JP2007512335A - Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト Download PDF

Info

Publication number
JP2007512335A
JP2007512335A JP2006541295A JP2006541295A JP2007512335A JP 2007512335 A JP2007512335 A JP 2007512335A JP 2006541295 A JP2006541295 A JP 2006541295A JP 2006541295 A JP2006541295 A JP 2006541295A JP 2007512335 A JP2007512335 A JP 2007512335A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
ethyl
propyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2006541295A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007512335A5 (ja
JP4769728B2 (ja
Inventor
エルファティー・エルゼイン
ラオ・カラ
ティム・マーカート
ジェフ・ザブロッキ
リ・シャオフェン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Publication of JP2007512335A publication Critical patent/JP2007512335A/ja
Publication of JP2007512335A5 publication Critical patent/JP2007512335A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4769728B2 publication Critical patent/JP4769728B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline

Abstract

喘息および下痢を含む、種々の症状を治療に有用なＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストである新規化合物の合成法を開示する。

Description

発明の詳細な説明
（技術分野）
本発明は、例えば、細胞性の過剰増殖およびアポトーシスの両方による消化管障害、免疫障害、神経障害、および心血管疾病等のような種々の症状の哺乳類の治療に使用するＡ2Bアデノシンレセプターアンタゴニストに関する。本発明は、当該化合物の製造法およびそれらを含む医薬組成物にも関する。
（背景技術）
アデノシンは、全ての重要な生理的過程を調節する、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B、およびＡ3として、公知のアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによって、生物学的な効果を発揮する天然ヌクレオシドである。例えば、Ａ2Aアデノシンレセプターは、冠状動脈血管拡張を調節し、Ａ2Bレセプターは、肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌の調節に関係しているとされ（文献：Adenosine A2B receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198；Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153 を参照）、またＡ3アデノシンレセプターは、細胞増殖過程を調節する。
アデノシンＡ2Bレセプターは偏在し、多様な生物活性を調節する。例えば、アデノシンは、内皮細胞上のＡ2Bレセプターと結合し、それによって血管新生を刺激する。アデノシンは、血管で円滑に筋肉細胞群の成長も調節する。アデノシンは、肥満細胞上のＡ2Bレセプターを刺激し、それ故、Ｉ型高血圧反応を調節する。アデノシンは、腸内のＡ2Bと結紮する事によって胃分泌活性も刺激する。
その上、アデノシンのこれらの生物効果の多くは、その効果を調節するのが望ましい、特定の生理的変化において、正常組織の恒常性を維持するために必要である。例えば、Ａ2Bレセプターの結合は、内皮細胞の成長を促進することにより血管新生を刺激する。当該活性は、創傷治癒に必要であるが、該内皮細胞の過剰増殖は、糖尿病性網膜症を促進する。また、血管中での望まない増加は、異常増殖で生じる。従って、内皮におけるＡ2Bレセプターへのアデノシンの結合の阻害は、過剰な脈管構造を緩和または予防し、それ故、網膜症の予防および腫瘍形成を阻害する。
塩化物イオン分泌を増加するように作用する適当なリガンドによって作用するとき、Ａ2Bレセプターは、大腸における腸管の上皮細胞の基底外側部ドメインで見出され、それ故、コレラおよびチフスのような感染症の致命的な合併症の一般的および致死的な可能性がある下痢を引き起こす。Ａ2Bアンタゴニストは、それ故、腸の塩化物イオン分泌をブロックするのに使用され、下痢を含む炎症性の消化管障害の治療に有用である。
インスリンに対する非感受性は、糖尿病および肥満に悪影響を与える。インスリン感受性は、アデノシンとＡ2Bレセプターとの相互作用によって減少する。従って、糖尿病または肥満を有する個体のアデノシンＡ2Bレセプターを遮断することは、これらの障害を有する患者に有益である。Ａ2Bアンタゴニストが血液グルコースレベルの減少を引き起こし、それ故、ＩＩ型糖尿病の治療に特に有用であることも説明されてきた。
Ａ2Bレセプターで作用するアデノシンの他の生物学的副作用は、痴呆症およびアルツハイマー病に関連するサイトカインである大脳のＩＬ−６の過剰刺激である。アデノシンのＡ2Bレセプターへの結合を阻害することは、それ故、ＩＬ−６によって産生される神経障害を和らげる。
喘息、花粉症、およびアトピー性湿疹のようなＩ型過敏性障害は、肥満細胞のＡ2Bレセプターに結合することによって刺激される。それ故、これらのアデノシンレセプターを遮断することは、当該障害に対して治療的有用性を提供する。
現在、数個の化合物が喘息の治療に用いられている。例えば、テオフィリンは、弱いアデノシンレセプターアンタゴニストにもかかわらず、有効な抗喘息薬である。しかしながら、それを有効にするためには、重要な血漿レベルが必要である。さらに、テオフィリンは、多くの副作用があり、そのほとんどはＣＮＳ作用が原因であり、喘息に有用な効果を与えず、全てのアデノシンレセプターサブタイプを非特異的に遮断するという事実のためである。
さらに、アデノシン吸入（またはアデノシンモノホスフェート）のようなアデノシン治療は、喘息で気管支収縮を引き起こすが、通常の個体群では起こらない。この過程は、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘキソサミニダーゼおよびトリプターゼを含む肥満細胞メディエーターを放出し、特異的なヒスタミンＨ1遮断薬およびクロモグリク酸ナトリウムによって遮断されるので、肥満細胞の活性化を含むことが知られている。それ故、喘息患者におけるアデノシンと肥満細胞との相互作用の様式には本質的な違いがあり、従って、Ａ2Bアンタゴニストは、肥満細胞を調節する機能またはヒト肺細胞の活性化に、特に有用である。
従って、Ａ2Bレセプターの調節に関する、例えば、癌、喘息および下痢のような種々の病状の治療に有用であるＡ2Bレセプターに対して全体的または部分的に選択的であり、強力なＡ2Bアンタゴニスト（すなわち、Ａ2Bアデノシンレセプターを阻害する化合物）である化合物を提供するのが望ましい。
（発明の概要）
米国仮特許出願番号第１０／４３１１６７号は、新規なＡ2Bアデノシンレセプターアンタゴニストを開示する。
本発明の範囲内に含まれる好適な化合物のカテゴリーは、特定されてきた。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が独立して適宜置換された低級アルキルであり、とりわけＲ1およびＲ2は異なるそれらの化合物であって、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである化合物を含む。より好ましくは、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニル、とりわけトリフルオロメチルで置換されたフェニルである化合物である。さらにより好ましくは、Ｒ1およびＲ2がエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチル、またはイソブチルから選択される化合物であり、とりわけＲ1がｎ−プロピルであって、Ｒ2がエチルである化合物がよい。好適なＺは、３−トリフルオロメチルフェニルである。それ故、当該化合物の新規な製造法が開発されてきた。
従って、第１の態様において、本発明は、式：
Figure 2007512335
 （３）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは、後記と同義である］
の化合物を塩基と反応することを特徴とする、式：
Figure 2007512335
 式Ｉ
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して適宜置換されたアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたは適宜置換されたヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合または低級アルキレンであって；
Ｚは、適宜置換された単環アリールまたは適宜置換された単環ヘテロアリールである］
で示される化合物の製造法に関する。
好ましい態様として、式（３）の化合物は、好ましくはプロトン性溶媒中で塩基と反応させる。該塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウム ｔ−ブトキシドから選択され、好ましくは、水酸化ナトリウム水溶液がよく、該プロトン性溶媒は、好ましくはメタノールである。
第２の態様において、本発明は、式（２）：
Figure 2007512335
 ［Ｘ、ＹおよびＺが上と同義である］
の化合物を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応させることからなる
式（３）：
Figure 2007512335
 （３）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺが上と同義である］
の化合物の製造法に関する。
好ましい態様として、式（２）の化合物は、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの化合物と極性溶媒、好ましくはメタノール中で、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤、好ましくはカルボジイミド誘導体の存在下で反応させる。より好ましい態様として、該カルボジイミド誘導体は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。また、式（２）の化合物は、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの酸ハライド（Ｌは、クロロまたはブロモである）と反応させる。
第３の態様において、本発明は、式（１６）：
Figure 2007512335
 ［式中、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物を式Ｒ1Ｌ（Ｌは、脱離基である）の化合物と反応させることからなる
式（３）：
Figure 2007512335
 （３）
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物の製造法に関する。
好ましい態様において、式（１６）の化合物は、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下で極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルと反応させる。
第４の態様において、本発明は、式（１３）
Figure 2007512335
 （１３）
［Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物を式Ｒ2Ｌ（Ｌは、脱離基である）の化合物と反応させることからなる
式（３）：
Figure 2007512335
 （３）
［Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物の製造法に関する。
好ましい態様として、式（１３）の化合物は、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、塩化アルキル、好ましくはヨウ化アルキルと反応させる。
第５の態様において、本発明は、式（１５）：
Figure 2007512335
 （１５）
［Ｒ2は、上と同義である］
の化合物と式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈ（Ｘ、ＹおよびＺは上と同義である）のカルボン酸との反応からなる
式（１６）：
Figure 2007512335
 （１６）
［式中、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物の製造法に関する。
好ましい態様として、式（１５）の化合物を、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤、好ましくはカルボジイミド誘導体の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール中で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの化合物と反応させる。より好ましい態様として、該カルボジイミド誘導体は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。また、式（１５）の化合物を、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌはクロロまたはブロモである）の酸ハライドと反応させる。
第６の態様において、本発明は、式（１２）：
Figure 2007512335
 （１２）
の化合物（Ｒ1は上と同義である）を、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈ（Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である）のカルボン酸と反応することからなる
式（１３）：
Figure 2007512335
 ［Ｒ1、Ｘ、ＹおよびＺは、上と同義である］
の化合物の製造法に関する。
好ましい態様として、式（１２）の化合物を、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤、好ましくはカルボジイミド誘導体の存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール中で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの化合物と反応させる。より好ましい態様として、該カルボジイミド誘導体は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである。また、式（１２）の化合物を、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌは、クロロまたはブロモである）の酸ハライドと反応させる。
第７の態様において、本発明は、
１）式（４）：
Figure 2007512335
 （４）
の化合物をプロトン性溶媒中、塩基存在下で、好ましくはエタノール／ナトリウムエトキシド中にて、シアノ酢酸エチルと反応させ；
２）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （５）
を酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
３）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （１４）
をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる工程からなる
式（１５）：
Figure 2007512335
 （１５）
の化合物（Ｒ2は上と同義である）の製造法に関する。
第８の態様において、本発明は、
１）式：
Figure 2007512335
 の化合物をａ）ヘキサメチルジシラザンと反応させ、続いてｂ）Ｒ1Ｌ（Ｒ1は、上と同義であって、Ｌは、脱離基である）と反応させ、
２）上で生成した化合物：
Figure 2007512335
 （１０）
を酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
３）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （１１）
をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる工程からなる
式（１２）：
Figure 2007512335
 （１２）
の化合物（Ｒ1は、上と同義である）の製造法に関する。
第９の態様において、本発明は、
１）式：
Figure 2007512335
 の化合物をプロトン性溶媒中、塩基存在下、好ましくはエタノール／ナトリウムエトキシド中で、シアノ酢酸エチルと反応させ；
２）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （５）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させ；
３）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （６）
を塩基、好ましくは炭酸カリウム存在下、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で式Ｒ1Ｌの化合物（Ｌは、脱離基、好ましくはヨウ化物である）と反応させ；
４）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （７）
をアンモニア水溶液と反応させ；
５）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （８）
を酢酸／水中で亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
６）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 （１）
をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる工程からなる
式（２）：
Figure 2007512335
 （２）
の化合物（Ｒ1およびＲ2は、上と同義である）の製造法に関する。
第１０の態様において、本発明は、
１）式：
Figure 2007512335
 （１０）
の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させ；
２）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 を塩基、好ましくは炭酸カリウム存在下で、極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式Ｒ2Ｌの化合物（Ｌは、脱離基、好ましくはヨウ化物である）と反応させ；
３）上で生成した生成物：
Figure 2007512335
 をアンモニア水溶液と反応させる工程からなる
式（７）：
Figure 2007512335
 （７）
の化合物の製造法に関する。
第１１の態様において、本発明は、式：
Figure 2007512335
 の新規中間体（Ｒ1がｎ−プロピル、２−メチルプロピル、またはシクロプロピルメチルであって、Ｒ2がメチルまたはエチルである）に関する。
とりわけ好ましくは、Ｒ1がｎ−プロピルであって、Ｒ2がエチルである化合物：
Figure 2007512335
 であり、すなわち６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである。
第１２の態様において、本発明は、式：
Figure 2007512335
 の新規中間体（Ｒ1がｎ−プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、好ましくはｎ−プロピルである）、すなわち、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド：
Figure 2007512335
 に関する。
第１３の態様において、本発明は、式：
Figure 2007512335
 の新規中間体（Ｒ2がメチルまたはエチルであり、好ましくはエチルである）、すなわち、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド：
Figure 2007512335
 に関する。
第１４の態様として、本発明は、式：
Figure 2007512335
 の新規中間体（Ｒ1がｎ−プロピル、２−メチルプロピル、またはシクロプロピルメチルおよびＲ2がメチルまたはエチルである）に関する。
とりわけ好ましくは、Ｒ1がｎ−プロピルおよびＲ2がエチルである、すなわち、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド：
Figure 2007512335
 である中間体がよい。
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の治療上の有効量および少なくとも一つの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に関する。
さらに本発明の態様は、式Ｉの化合物の治療上の有効量をその必要な哺乳類に投与することを含む、Ａ2Bとして特徴づけられるアデノシンレセプターを阻害することによって、治療可能である哺乳類における疾病または症状の治療において、式Ｉの化合物を用いる方法に関する。当該疾病は、これに限らないが、少なくとも一つの喘息、下痢を含む炎症性消化管障害、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾病、老人性痴呆症のような神経障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病、および例えば糖尿病性網膜症および癌のような血管新生に関する疾病を含む。
式Ｉの化合物のある好ましい群は、Ｒ1およびＲ2が異なって、独立してシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである化合物である。この群において、化合物の第一の好ましいクラスは、Ｒ1がシクロプロピルで適宜置換された２〜４個の炭素原子の低級アルキルであって、Ｒ2が２〜４個の炭素原子の低級アルキルであり、とりわけＲ1およびＲ2がエチルおよびｎ−プロピルから選択され、Ｘが適宜置換されたピラゾレン−１，４−イルである化合物を含む。このクラスにおいて、化合物の好ましいサブクラスは、Ｙが低級アルキレンであり、好ましくはメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルであり、好ましくは３−トリフルオロメチルフェニルである。最も好ましくは、Ｒ1がｎ−プロピルおよびＲ2がエチルである式Ｉの化合物である。
現在のところ、好ましい化合物は、
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−（フェニルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル］ピラゾリル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル；
８−［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−シクロプロピルメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
である。
とりわけ好ましくは、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである。
（定義および一般パラメーター）
本明細書で用いられるとき、下記の語および語句は、それらが特に指示なく使用される範囲および状況を除いて、以下に説明されるとおりの意味を有することを一般的に意味する。
用語「アルキル」とは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子を有する分枝または非分枝飽和炭化水素鎖の一価基を意味する。本用語は、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等のような基である。
用語「置換されたアルキル」とは、
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する上と同義であるアルキル基である。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒがアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎが０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基でさらに適宜置換されうるか、または
２）酸素、硫黄およびＮＲa−（Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１〜１０個の原子によって連結される。すべての置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０、１または２）によって、さらに適宜置換されうる上と同義であるアルキル基；または
３）上と同義である１，２，３，４または５個の置換基および上と同義である１〜１０個の原子によっても連結される両方を有する上と同義であるアルキル基
を意味する。
用語「低級アルキル」とは、１，２，３，４，５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝飽和炭化水素の一価基を意味する。本用語は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等のような基である。
用語「置換された低級アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基を有する上と同義である低級アルキルであり、置換されたアルキルまたは低級アルキル基は、上と同義で定義され、上と同義である置換されたアルキルまたは低級アルキル基で定義される１，２，３，４または５個の原子で連結され、両方ともに上と同義である１，２，３，４または５個の置換基を有して、また上と同義である１，２，３，４または５個の原子で連結されることを意味する。
用語「アルキレン」とは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９または２０個の炭素原子を有し、好ましくは１〜１０個の炭素原子であり、より好ましくは１，２，３，４，５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝飽和炭化水素の二価基を意味する。本用語は、具体的にはメチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−）等のような基である。
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１，２，３，４，５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝飽和炭化水素の二価基を意味する。
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１，２，３，４，５または６個の炭素原子を有する分枝または非分枝飽和炭化水素の二価基を意味する。
用語「置換されたアルキレン」とは、
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基を有する上と同義であるアルキレンである。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１，２または３個の置換基でさらに適宜置換されうるか；または
（２）酸素、硫黄およびＮＲa−（Ｒaは、水素、適宜置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される基）から独立して選択される１〜２０個の原子で連結される上と同義であるアルキレン基であるか；または
（３）上と同義である１，２，３，４または５個の置換基を有し、上と同義である１〜２０個の原子でも連結される上と同義であるアルキレン基である。置換されたアルキレンの具体例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ2−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＯ2Ｈ）ＣＨ2−）、エトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシエトキシ）エタン（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ2ＣＨ2−）等である。
用語「アラルキル」とは、アリールおよびアルキレンは本明細書で定義される、アルキレン基と共有結合されるアリール基を意味する。「適宜置換されたアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基で共有結合される適宜置換されたアリール基を意味する。当該アラルキル基は、具体的にはベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等である。
用語「アルコキシ」とは、Ｒが適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキル、またはＲが−Ｙ−Ｚ基であり、Ｙは、適宜置換されたアルキレンであって、Ｚは、適宜置換されたアルケニル、適宜置換されたアルキニルであるか、または適宜置換されたシクロアルケニルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは本明細書で定義されるＲ−Ｏ−基を意味する。好ましくはアルコキシ基が適宜置換されたアルキル−Ｏ−であって、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ（またはイソブトキシ）、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシ等を含む。
用語「アルキルチオ」とは、Ｒがアルコキシで定義される、Ｒ−Ｓ−基を意味する。
用語「アルケニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を有して、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、１〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する分枝または非分枝飽和炭化水素の一価基を意味する。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロピレンまたはアリール（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン等を含む。アルケニルが窒素と結合している場合には、該二重結合は、窒素のα位には存在できない。
用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有する上と同義であるアルケニルを意味する。
用語「置換されたアルケニル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基を有し、好ましくは１，２または３個の置換基を有する上と同義であるアルケニル基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒがアルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎが０，１または２）から選択される１，２または３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜２０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子を有し、さらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１個および好ましくは１〜６個のアセチレン（三重結合）不飽和部位を有する、不飽和炭化水素の一価基を意味する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）等を含む。アルキニルが窒素と結合する場合、三重結合は、窒素のα位には存在できない。
用語「置換されたアルキニル」とは、１，２，３，４または５個の置換基を有し、好ましくは１，２または３個の置換基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される、上と同義であるアルキニル基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１，２または３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「アミノカルボニル」とは、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたは両方のＲ基がヘテロ環状基（例えば、モルホリノ）を形成するように結合する、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２から選択される、１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「アシルアミノ」とは、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「アシルオキシ」とは、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリル基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）でさらに適宜置換されうる。
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または多環（例えば、ビフェニル）、または多縮合された環（縮環）（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールは、フェニル、ナフチル等を含む。
用語「アリーレン」とは、上と同義であるアリール基の二価基を意味する。本用語は、具体的には、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレン等のような基である。
アリールまたはアリーレン基のようなアリールまたはアリーレン置換基について、特に定義しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で適宜置換されうる。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「アリールオキシ」とは、アリール基は、上と同義であって、上と同義でもある適宜置換されたアリール基を含む、アリール−Ｏ−基を意味する。用語「アリールチオ」とは、Ｒは、アリールとして定義されるＲ−Ｓ−基を意味する。
用語「アミノ」とは、−ＮＨ2基を意味する。
用語「置換されたアミノ」とは、各Ｒが独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択される−ＮＲＲ基を意味し、但し、両方のＲ基は、水素ではないか、または−Ｙ−Ｚ基（Ｙは、適宜置換されたアルキレンおよびＺは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニル）である。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「カルボキシアルキル」とは、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）でさらに適宜置換されうる−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、単環または多縮環を有する３〜２０個の炭素原子の炭素環基を意味する。当該シクロアルキル基は、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルオクチル等のような単環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）、または例えば、インダン等のようなアリール基で縮合される炭素環基のような多環構造を含む。
用語「置換されたシクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１，２，３，４または５個の置換基を有し、好ましくは１，２，または３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１，２または３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードを意味する。
用語「アシル」とは、Ｒは、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたヘテロシクリル、適宜置換されたアリール、および適宜置換されたヘテロアリールである、Ｃ（Ｏ）Ｒを意味する。
用語「ヘテロアリール」とは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４または１５個の炭素原子、および少なくとも一つの環内に酸素、窒素および硫黄から選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を有する芳香環基（すなわち、完全に不飽和）から生じる基を意味する。当該ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有することができる。ヘテロアリールの具体例は、これに限らないが、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、ならびに例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体のようなヘテロアリール化合物を含む窒素のＮ−オキシドおよびＮ−アルコキシ誘導体を含む。
用語「ヘテロアリーレン」とは、上と同義であるヘテロアリール基の二価基を意味する。本用語は、具体的には２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレン等のような基である。例えば、１，４−ピラゾレンは、
Figure 2007512335
 であり、Ａは、結合点を示す。
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基のようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基について、特に定義しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で適宜置換されうる。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書で定義されるアルキレン基で共有結合されるヘテロアリール基を意味する。「適宜置換されたヘテロアラルキル」とは、適宜置換されたアルキレン基と共有結合される適宜置換されたヘテロアリール基を意味する。当該ヘテロアラルキル基は、具体的には３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピル等である。
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール−Ｏ−基を意味する。
用語「ヘテロシクリル」とは、１〜４０個の炭素原子および環内に窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１，２，３または４個のヘテロ原子を有する単環または多縮環を有する飽和または部分的に不飽和基の一価基を意味する。ヘテロ環基は、単環または多縮環を有することができ、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノ等を含む。
ヘテロ環基のようなヘテロ環置換基について、特に定義しない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリールおよび−ＳＯ2−ヘテロアリールからなる群から選択される１，２，３，４または５個、好ましくは１，２または３個の置換基で適宜置換されうる。特に定義しない限り、すべての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ3、アミノ、置換されたアミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）nＲ（Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであって、ｎは、０，１または２である）から選択される１〜３個の置換基でさらに適宜置換されうる。
用語「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
用語「置換されたアルキルチオ」とは、−Ｓ−置換されたアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアリールチオール」とは、ヘテロアリール基が上と同義である適宜置換されたヘテロアリール基を含む、上で定義される−Ｓ−ヘテロアリール基を意味する。
用語「スルホキシド」とは、Ｒがアルキル、アリール、またはヘテロアリールである−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を意味する。「置換されたスルホキシド」とは、Ｒが本明細書で定義される置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を意味する。
用語「スルホン」とは、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基を意味する。「置換されたスルホン」とは、Ｒは、本明細書で定義される置換されたアルキル、置換されたアリール、または置換されたヘテロアリールである−Ｓ（Ｏ）2Ｒ基を意味する。
用語「ケト」とは、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。用語「チオカルボニル」とは、−Ｃ（Ｓ）−基を意味する。用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を意味する。
用語「アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤」とは、カルボン酸およびアミンの反応によって、アミド結合の形成を容易にするために従来用いられるこれらの化合物を意味する。当該カップリング剤の具体例は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジ−ｔ−ブチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等がある。
用語「脱離基」とは、従来通り使用されて、交換または置換反応において、求核剤によって置換されることができる部分を意味する。脱離基の具体例は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレート、トシレート等である。
「任意の」または「適宜」とは、起こりうるか、または起こりえない後に記載した出来事または状況、および該記載が当該出来事または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
用語「式Ｉの化合物」とは、開示される発明の化合物、および医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物および該化合物の結晶多形を含むことを意味する。さらに、本発明の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を有し、ラセミ混合物または個別のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成されうる。立体異性体数は、式Ｉの化合物の与えられるいずれかにおいて、存在する不斉中心の数（ｎが不斉中心の数であるとき、２ｎ個の立体異性体が可能である）に依存して存在する。個々の立体異性体は、合成のある適当な段階で中間体のラセミ体または非ラセミ体混合物を光学分割することによって、または従来法を用いる式Ｉの化合物の光学分割によって得られうる。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミ体および非ラセミ体混合物は、本発明の範囲に含まれ、すべての立体異性体は、特に指示しない限り、本明細書の構造によって記載されることを意味する。
「異性体」とは、同一の分子式を有する異なった化合物である。
「立体異性体」とは、該原子が空間に配置される方向のみが異なる異性体である。
「エナンチオマー」とは、お互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の一対である。エナンチオマーは、「ラセミ」混合物の一対の１：１の混合物である。用語「（±）」は、適当なラセミ混合物を指定するために使用される。
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも二つの不斉原子を有するが、お互いが鏡像ではない。
絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれ不斉炭素における立体化学は、ＲまたはＳのどちらかに特定されうる。絶対配置が未知である光学分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、それらが偏光面を回転する方向(右旋性または左旋性）に依存する（＋）または（−）を指定する。
用語「治療上の有効量」とは、当該治療の必要な哺乳類に投与するとき、以下で定義される治療を有効にするために充分である、式Ｉの化合物の量を意味する。治療上の有効量は、患者および治療される症状、患者の体重および年齢、症状の重症度、当該技術分野における通常の技術を有する者によってすぐに決定されうる投与等の様式に依存して変化する。
用語「治療」または「治療すること」とは、
（ｉ）疾病の予防、すなわち、疾病の臨床的な症状が発現させないこと；
（ｉｉ）疾病の阻害、すなわち、臨床的な症状の進行を停止すること；および／または
（ｉｉｉ）疾病の軽減、すなわち、臨床的な症状の対抗を引き起こすこと
を含む、哺乳類における疾病のいずれかの治療を意味する。
多くの場合において、本発明化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成することができる。用語「医薬的に許容される塩」とは、生物学的有効性および式Ｉの化合物の性質を保持する塩を意味し、生物学的または望まないものではない。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製されうる。無機塩から生じる塩は、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。有機塩基から生じる塩は、これに限らないが、アミン上の少なくとも二つの置換基が異なって、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環状等からなる群から選択されるアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換されたアルキルアミン、ジ(置換されたアルキル）アミン、トリ（置換されたアルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換されたアルケニルアミン、ジ（置換されたアルケニル）アミン、トリ（置換されたアルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、ジ置換されたシクロアルキルアミン、トリ置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、ジ置換されたシクロアルケニルアミン、トリ置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合ジおよびトリアミンのような１級、２級および３級アミンの塩を含む。また、アミノ窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロアリール基を形成する２または３個の置換基を有するアミンも含む。
適当なアミンの具体例は、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等を含む。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製されうる。無機酸から生じる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を含む。有機酸から生じる塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等を含む。
本明細書において、「医薬的に許容される担体」とは、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤等を含む。医薬活性物質における媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。従来の媒体または薬剤のいずれかの範囲を除いて、活性成分と不適合であり、治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分は、組成物中にも導入され得る。
命名法
本発明化合物の命名および番号付けは、Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾレニル、Ｙが−ＣＨ2−であって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニル）である代表的な式Ｉの化合物：
Figure 2007512335
 で示され、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンと命名される。
合成反応パラメーター
用語「溶媒」「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、それらと組み合わせて記載される反応条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む］。特に指定しない限り、本発明の反応中で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であって、該反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で実施される。
用語「適量（q.s.）」とは、規定された機能に達するため、例えば溶液を所望の量（すなわち、１００％）にさせるようにするために充分な量を加えることを意味する。
式Ｉの化合物の製造法
式Ｉの化合物を製造する一つの好ましい方法を反応スキームＩに示す。
反応スキームＩ
Figure 2007512335
工程１−式（２）の製造
式（２）の化合物を、式（１）の化合物の還元工程によって製造した。例えばアンモニア水溶液中、亜ジチオン酸ナトリウムのような従来の還元技術を用い、好ましくは、還元は、水素および金属触媒を用いて実施される。該反応は、例えばメタノールのような不活性溶媒中、例えば１０％パラジウム炭素触媒のような触媒存在下、水素雰囲気下で、好ましくは例えば約３０ｐｓｉ、約２時間のような圧力下で実施される。反応が実質的に完結したとき、式（２）の生成物を従来法によって単離し、式（２）の化合物を与えた。
工程２−式（３）の製造
次いで、式（２）の化合物を、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミド存在下で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応させた。該反応を、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒中で、約２０〜３０℃、好ましくはおよそ室温で、約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（３）の生成物を、例えば減圧下で溶媒を除去するような従来の方法で単離し、生成物を洗浄した。また、次工程はさらに精製することなく、実施することが可能である。
式（３）の化合物の代替的な製造法
また、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸は、最初に、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニル、好ましくは塩化チオニルのようなハロゲン化剤と反応することによって、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌは、クロロまたはブロモである）の酸ハライドに変換した。あるいは、塩化オキサリル、五酸化二リンまたはオキシ塩化リンが使用され得る。該反応を、好ましくは例えば約６０〜８０℃、好ましくは約７０℃の温度で、約１〜８時間、好ましくは約４時間、過剰量のハロゲン化剤を用いて、無溶媒で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、例えば減圧下で過剰量のハロゲン化剤を除去するような従来の方法で単離した。
次いで、該生成物を、例えばアセトニトリルのような不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような三級塩基の存在下で、式（２）の化合物と反応した。該反応を最初約０℃の温度で、次いで２０〜３０℃、好ましくはおよそ室温まで昇温させて、約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（３）の生成物を、例えば反応混合物を水で希釈し、該生成物を濾過し、生成物を水に続いてエーテルで洗浄するような従来の方法で単離した。
工程３−式Ｉの製造
次いで、式（３）の化合物を環化反応によって、式Ｉの化合物に変換した。該反応を、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等、好ましくはメタノールのようなプロトン性溶媒中、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液のような塩基存在下で、約５０〜８０℃、好ましくは約８０℃の温度にて、約１〜８時間、好ましくは約３時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式Ｉの生成物を、例えば減圧下で溶媒を除去し、酸水溶液で残渣を酸性にし、該生成物を濾過し、次いで該生成物を洗浄し乾燥するような従来の方法で単離した。
式（１）の化合物は、種々の方法で製造され得る。一つの好ましい方法を反応スキームＩＩに示す。
反応スキームＩＩ
Figure 2007512335
工程１−式（５）の製造
式（４）の化合物は、市販品として入手可能であるか、または当該技術分野で周知の方法によって製造される。例えばエタノールのようなプロトン性溶媒中、例えばナトリウムエトキシドのような強塩基存在下で、シアノ酢酸エチルと反応させる。該反応を、およそ還流温度で、約４〜約２４時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（５）の化合物を従来の方法で単離した。
工程２および３−式（７）の製造
式（５）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応した。該反応を約４０℃で約１時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、このようにして生成した式（６）の化合物を、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下で、式Ｒ1Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物と反応した。該反応を約８０℃で、約４〜２４時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（７）の生成物を、例えば減圧下で溶媒をエバポレートし、該残渣をさらに精製することなく使用するような従来の方法で単離した。
工程４−式（８）の製造
式（７）の化合物を、例えばメタノール中に懸濁しているような極性溶媒中、アンモニア水溶液を反応した。該反応を約室温で約１〜３日間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（８）の生成物を、例えばジクロロメタン／メタノールの混合液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによるような従来の方法で単離した。
工程５−式（１）の製造
次いで、式（８）の化合物を、好ましくは酢酸および水、例えば５０％酢酸／水のような酸性水溶液中で、亜硝酸ナトリウムと混合した。該反応を、約５０〜９０℃、好ましくは約７０℃の温度で約１時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１）の生成物を従来の方法によって単離した。
また、該反応を、例えばジメチルホルムアミドおよび水のような水溶性溶媒中で実施し、例えば塩酸のような強酸で反応した。
式（８）の化合物を、反応スキームＩＩＡで示される同様の方法を用いて、式（１０）の化合物から製造されうる。
反応スキームＩＩＡ
Figure 2007512335
工程２および３−式（７）の製造
式（１０）の化合物を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応した。該反応を約４０℃で約１時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、このようにして生成した式（６ａ）の化合物を、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下で、式Ｒ2Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物と反応した。該反応を、約８０℃で約４〜２４時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（７）の生成物を、例えば減圧下で溶媒をエバポレートし、該残渣をさらに精製することなく次反応に使用するような従来の方法で単離した。
工程４−式（８）の製造
式（７）の化合物を、例えばメタノール中で懸濁しているような極性溶媒中で、アンモニア水溶液と反応した。該反応を、およそ室温で約１〜３日間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（８）の生成物を、例えばジクロロメタン／メタノール混合液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーのような従来の方法で単離した。
式（３）の化合物は、種々の方法によっても製造され得る。一つの好ましい方法を反応スキームＩＩＩに示す。
反応スキームＩＩＩ
Figure 2007512335
工程１−式（１０）の製造
市販品として入手可能な化合物である６−アミノウラシルを、例えば硫酸アンモニウムのような触媒存在下、溶媒として過剰量のヘキサメチルジシラザンを用いる反応によって、まずシリル化した。該反応を、およそ還流温度で約１〜１０時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、このようにして生成したシリル化化合物を、従来の方法で単離し、次いで好ましくは無溶媒で、式Ｒ1Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物と反応した。該反応を、およそ還流温度で約４〜４８時間、好ましくは約１２〜１６時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１０）の生成物を従来の方法で単離した。
工程２−式（１１）の製造
次いで、式（１０）の化合物を、例えば酢酸水溶液のような酸水溶液で溶解し、亜硝酸ナトリウムと反応した。該反応を約２０〜５０℃、好ましくは約３０℃の温度で、約３０分以上かけて実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１１）の生成物を、例えば濾過のような従来の方法によって単離した。
工程３−式（１２）の製造
次いで、式（１１）の化合物をジアミノ誘導体に還元した。一般に、式（１１）の化合物をアンモニア水溶液で溶解し、次いで、例えば亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤を加えた。該反応を、約７０℃の温度で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１２）の生成物を、例えば冷却した反応混合物の濾過のような従来の方法で単離した。
工程４−式（１３）の製造
次いで、式（１２）の化合物を、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドの存在下で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応した。該反応を、約２０〜３０℃の温度で約１２〜４８時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１３）の生成物を、例えば冷却した反応混合物の濾過のような従来の方法で単離した。
また、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸を、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルのようなハロゲン化剤あるいは五酸化二リンまたはオキシ塩化リンも使用され得る反応によって、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌは、クロロまたはブロモである）の酸ハライドに変換した。該反応は、例えば約６０〜８０℃の温度、好ましくは約７０℃で約１〜８時間、好ましくは約４時間で、過剰量のハロゲン化剤を用いて、好ましくは無溶媒で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、例えば減圧下で過剰量のハロゲン化剤の除去のような従来の方法で単離した。
次いで、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、例えばアセトニトリルのような不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような三級塩基の存在下、式（１２）の化合物と反応した。該反応は、最初約０℃の温度で実施し、次いで２０〜３０℃、好ましくはおよそ室温で約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間で昇温させた。該反応が実質的に完結したとき、式（１３）の生成物を、例えば反応混合物を水で希釈し、該生成物を濾過し、該生成物を水、続いてエーテルで洗浄するような従来の方法で単離した。
工程５−式（３）の製造
式（１３）の化合物を、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下で、式Ｒ2Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物と反応した。該反応を、およそ室温で約４〜２４時間、好ましくは約１６時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（３）の生成物を、例えば減圧下で溶媒をエバポレートするような従来の方法で単離し、該残渣を従来の方法で精製されうるか、またはさらに精製することなく次反応に使用され得る。
式（３）の化合物を製造する他の方法を反応スキームＩＶに示す。
反応スキームＩＶ
Figure 2007512335
工程１−式（１４）の製造
次いで、式（５）の化合物を酸性水溶液、好ましくは酢酸および水、例えば５０％酢酸／水中で、亜硝酸ナトリウムと混合した。該反応を約５０〜９０℃、好ましくは約７０℃の温度で約１時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１４）の生成物を従来の方法によって単離した。
また、該反応を、例えばジメチルホルムアミドおよび水のような水溶性溶媒中で実施し、例えば塩酸のような強酸と反応した。
工程３−式（１５）の製造
次いで、式（１４）の化合物をジアミノ誘導体に還元した。一般に、式（１４）の化合物をアンモニア水溶液で溶解し、次いで、例えば亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤を加えた。該反応を約７０℃の温度で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１５）の生成物を、例えば冷却した反応混合物の濾過のような従来の方法で単離した。
工程４−式（１６）の製造
次いで、式（１５）の化合物を、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のようなカルボジイミドの存在下で、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸と反応した。該反応を、約２０〜３０℃の温度で約１２〜４８時間、例えばメタノールのような不活性溶媒中で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（１６）の生成物を、例えば冷却した反応混合物の濾過のような従来の方法で単離した。
また、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈのカルボン酸を、例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルのようなハロゲン化剤、あるいは五酸化二リンまたはオキシ塩化リンも使用され得る反応によって、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌ（Ｌは、クロロまたはブロモである）の酸ハライドに変換した。該反応は、好ましくは例えば約６０〜８０℃、好ましくは約７０℃の温度で約１〜８時間、好ましくは約４時間で過剰量のハロゲン化剤を用いて、無溶媒で実施した。該反応が実質的に完結したとき、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、例えば減圧下で過剰量のハロゲン化剤を除去するような従来の方法で単離した。
次いで、式Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｌの生成物を、例えばアセトニトリルのような不活性溶媒中で、例えばトリエチルアミンのような三級塩基の存在下、式（１５）の化合物と反応した。該反応は、最初約０℃の温度で実施し、次いで２０〜３０℃、好ましくはおよそ室温で約１２〜４８時間、好ましくは約１６時間で昇温させた。該反応が実質的に完結したとき、式（１６）の生成物を、例えば反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過し、生成物を水で続いてエーテルで洗浄するような従来の方法で単離した。
工程５−式（３）の製造
式（１６）の化合物を、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下で、式Ｒ1Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロ、ブロモ、またはヨードである）の化合物と反応した。該反応を約８０℃で約４〜２４時間、好ましくは約１６時間実施した。該反応が実質的に完結したとき、式（３）の生成物を、例えば減圧下で溶媒をエバポレートするような従来の方法で単離し、該残渣を従来の方法で精製され得るか、またはさらに精製することなく次反応に使用され得る。
Ｘがピラゾール−１，４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの化合物の合成の実施例を反応スキームＶに示す。
反応スキームＶ
Figure 2007512335
エチル ピラゾール−４−カルボキシレートを、炭酸カリウム存在下、アセトン中で、１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応した。次いで、該生成物であるエチル １−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボキシレートは、メタノール中で、水酸化カリウムを用いて加水分解し、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を与えた。
（有用性、試験および投与）
一般的有用性
式Ｉの化合物は、Ａ2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの投与に応答する症状の治療に有効である。当該症状は、これに限らないが、少なくとも一つの下痢、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、癌、老人性痴呆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、および喘息、アトピー性湿疹、および花粉症を含むＩ型過敏症反応を含む。
試験
活性試験は、以上を参照にして、これらの特許および特許出願に記載のとおり、以下の実施例、および当該技術分野における当業者によって明らかな方法によって実施される。
医薬組成物
式Ｉの該化合物は、通常、医薬組成物の様式において投与される。それ故、本発明は、該活性成分、１またはそれ以上の式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩またはエステル、および１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤、不活性な個体の賦形剤および増量剤を含む担体、無菌水溶液および種々の有機溶媒、透過促進剤、溶解剤および補助剤を含む希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。当該組成物は、当該医薬技術分野における周知の方法で製造され得る（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker、Inc. 3rd Ed. （G.S. Banker & C.T. Rhodes、Eds.）を参照）。
投与
式Ｉの化合物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所的、吸入として、または例えば、ステントのように含浸されるかまたはコーティングされた道具、もしくは動脈に挿入された円筒型ポリマーを用いることによって、経腸、口腔、鼻腔内および経皮経路を含む、例えば、参照によって引用される特許および特許出願に記載されるような同様の有用性を有する薬剤の許容される投与形態のいずれかによる、単独または多段階投与で投与され得る。
投与のための第一の様式は、非経口であり、特に注射による。本発明の新規な組成物における該様式は、ゴマ油、トウモロコシ油、菜種油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ベヒクルを用いる水溶性または油性懸濁液、または乳濁液を含む注射による投与として組み込まれ得る。生理食塩水の水溶液も注射に使用されるのが一般的であるが、本発明の内容ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール（およびその適当な混合物）等、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、分散の場合における必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の該作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等のような種々の抗細菌および抗真菌剤によってもたらされ得る。
無菌注射溶液は、上で列挙される種々の他の成分を用いて、適当な溶媒中に必要量の式Ｉの化合物を入れて調製され、必要なら滅菌濾過を行う。一般に、分散液は、上で列挙されたものの塩基性分散媒体および必要な他の成分を含む、無菌ベヒクルに種々の滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の製造における無菌粉末の場合、好適な製造法は、前に調製したその滅菌濾過溶液から付加的な所望の成分のいずれかを加えて、該活性成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性のコーティングされた錠剤等を経由され得る。少なくとも一つの式Ｉの化合物を含む医薬組成物の製造において、該活性成分は、通常カプセル、サシェット（小袋）、紙または他の容器の様式で用いられる賦形剤および／またはそのような担体内に封入されることによって希釈される。該賦形剤が希釈液として提供するとき、活性成分のベヒクル、担体または媒体として作用する希釈剤は、固形、半固形、または液体材料（上述）である。従って、該組成物は、例えば、活性化合物、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、無菌注射溶液、および無菌包装粉体の重量の１０％まで含む錠剤、丸薬、粉剤、トローチ剤、サシェット（小袋）、カプセル（cachets）、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固形または液体媒体として）、軟膏の様式である。
適当な賦形剤のいくつかの具体例は、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。該製剤はさらに、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような潤滑剤、湿潤剤、乳濁および懸濁する薬剤、メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシのような保存剤、甘味料、および香味剤を補助的に含むことができる。
該発明組成物は、当該技術分野における公知の手順を用いることによって、患者に投与後、該活性成分の放出を素早くさせるか、持続させるか、または遅延させるために製剤化され得る。経口投与のための放出制御薬物送達システムは、ポリマーコーティングされた容器または薬剤−ポリマー基質製剤を含んだ浸透ポンプシステムおよび不溶システムを含む。放出制御システムの具体例は、米国特許第３８４５７７０号、第４３２６５２５号、第４９０２５１４号、および第５６１６３４５号で得られる。本発明の方法を使用する他の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を用いる。当該経皮パッチは、連続的または非連続的に制御された量の本発明化合物の注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための構成および経皮パッチの使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５０２３２５２号、第４９９２４４５号および第５００１１３９号を参照する。当該パッチは、連続的、脈動的、または薬剤の送達要求のために構成されうる。
該組成物は、好ましくは単位投与形態で製剤化される。用語「単位投与形態」とは、適当な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）と関連して、所望の治療効果を生ずるために計算された活性材料の所定量を含む各単位をヒトに対して、および他の哺乳類における単位投与として適当である物理的に個別の単位を意味する。式Ｉの化合物は、広い投与範囲において有効であり、一般的に医薬的な有効量で投与される。好ましくは、経口投与において、式Ｉの化合物を１０ｍｇ〜２ｇ含む各投与単位であり、より好ましくは、１０〜７００ｍｇであり、非経口投与において、好ましくは、式Ｉの化合物の１０〜７００ｍｇであり、より好ましくは、約５０〜２００ｍｇである。しかしながら、式Ｉの化合物の実際に投与される量が治療される症状、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、年齢、体重、および個々の患者における応答、患者の症状の重症度などを含む、相対的な状況を考慮して医師によって決定されることが理解されるだろう。
錠剤のような固形組成物の製造において、主要な活性成分は、本発明化合物の均一混合物を含む固形製剤の組成物を形成するために医薬的な賦形剤と混合される。均一である、これらの製剤組成物を比較するとき、該組成物が錠剤、丸薬およびカプセルのような有効な単位投与形態ですぐに均等に分布されるように、該活性成分は、該組成物の至る所に均等に分散されることを意味する。
本発明の錠剤または丸薬は、コーティングされるか、または他の持続作用の有利性を与える投与形態を提供するためか、または胃における酸性状態から保護するために調合され得る。例えば、該錠剤または丸薬は、内側の製剤および外側の製剤成分を含み、後者は、前者を覆う形態である。該二つの成分は、胃の中での分解に抵抗する役目をし、該内側の成分が十二指腸をそのまま通過するため、または放出を遅延させるために許容される腸溶性の層によって分離され得る。多様な材料は、そのような腸溶性の層またはコーティング、多くの高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料と混合させることを含む、当該材料のために使用され得る。
吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される溶液および懸濁液、水溶性または有機溶媒、もしくはその混合液、および粉末を含む。該液体または固形組成物は、上記の適当な医薬的に許容される賦形剤を含み得る。好ましくは、該組成物は、局所または浸透性の効果のために経口または経鼻で呼吸器経路によって投与される。好ましい医薬的に許容される溶媒の組成物は、不活性ガスの使用によって、ネブライザーで投与され得る。ネブライザーで投与される溶液は、該ネブライザー装置から直接吸入されうるか、または該ネブライザー装置は、フェイスマスクテントに取り付けられるか、または一時的に人工呼吸器により正の圧力を与えうる。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、投与され得て、好ましくは適当な形態で、該製剤を送達させる装置から経口または経鼻的が良い。
以下の実施例は、該発明の好適な態様を説明するのに含まれる。本技術に従う実施例で開示される技術を該発明の実行において、充分機能することを発明者によって見出され、それ故、その具体例が、その実行のための好適な様式を構成すると考えられることは、当該技術分野における当業者によって理解される。しかしながら、当該技術分野における当業者は、本開示を考慮して、多くの変化が開示される具体的態様で実施され、さらに発明の精神と範囲から逸脱することなく、類似または同様の結果を得ることを理解する。
実施例１
式（５）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 2 がエチルである式（５）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム（４．８ｇ，２２６ｍｍｏｌ）および乾燥エタノール（１５０ｍｌ）から調製した。この溶液に、アミノ−Ｎ−エチルアミド（１０ｇ，１１３ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（１２．８ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、還流下で６時間攪拌し、冷却し、減圧下で反応混合物から溶媒を除去した。該残渣を、水（５０ｍｌ）で溶解して、ｐＨを塩酸で７に調整した。該混合液を終夜、０℃で静置させて、沈殿を濾過し、水で洗浄し、風乾して、式（５）の化合物である、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.29 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 155.98 (M+), 177.99 (M++Na).
Ｂ．Ｒ 2 がメチルである式（５）の化合物の製造
同様に、実施例１Ａの手順に従うが、アミノ−Ｎ−エチルアミドをアミノ−Ｎ−メチルアミドに換えて、６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
Ｃ．Ｒ 2 を変更する式（５）の化合物の製造
同様に、実施例１Ａの手順に従うが、アミノ−Ｎ−エチルアミドを式（４）の他の化合物に換えて、式（５）を製造した。
実施例２
式（６）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 2 がエチルである式（６）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（０．７７ｇ，５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．７ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を４０℃で９０分間温めた。次いで、溶媒を減圧下で除去して、該残渣をエタノールでトリチュレートし、濾過し、エタノールで洗浄し、式（６）の化合物である、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ10.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); MS m/z 210.86 (M+), 232.87 (M++Na).
Ｂ．Ｒ 2 がメチルである、式（６）の化合物の製造
同様に、実施例２Ａの手順に従うが、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに換えて、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
Ｃ．Ｒ 2 を変更する式（６）の化合物の製造
同様に、実施例２Ａの手順に従うが、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを他の式（５）の化合物に換えて、式（６）の他の化合物を製造した。
実施例３
式（７）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであって、Ｒ 2 がエチルである、式（７）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液、炭酸カリウム（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−プロピル（１．５４ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合液を８０℃で５時間攪拌した。該反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、溶媒をエバポレートし、式（７）の生成物である、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを次反応にそのまま使用した。
Ｂ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（７）の化合物の製造
同様に、実施例３Ａの手順に従うが、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の他の化合物に換えて、下記の式（７）の化合物：
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（７）の化合物の製造
同様に、実施例３Ａの手順に従うが、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（６）の他の化合物に換えて、式（７）の他の化合物を製造した。
実施例４
式（８）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであって、Ｒ 2 がエチルである式（８）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．１ｇ）の溶液をメタノール（１０ｍｌ）および２８％アンモニア水溶液（２０ｍｌ）の混合液に溶解し、室温で７２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下除去し、該残渣をジクロロメタン／メタノール（１５／１）の混合液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、式（８）の化合物である、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ6.80 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 197.82 (M+).
Ｂ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（８）の化合物の製造
同様に、実施例４Ａの手順に従うが、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の他の化合物に換えて、下記の式（８）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（７）の化合物の製造
同様に、実施例４Ａの手順に従うが、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（７）の他の化合物に換えて、式（８）の他の化合物を製造した。
実施例５
式（１）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであって、Ｒ 2 がエチルである、式（１）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１．４ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の５０％酢酸／水（３５ｍｌ）の混合溶液に、亜硝酸ナトリウム（２ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて、分割して加えた。該混合液を７０℃で１時間攪拌し、次いで反応混合液を減圧下で低量になるまで濃縮した。該固体を濾過し、水で洗浄し、式（１）の化合物である、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
MS m/z 227.05 (M+), 249.08 (M++Na)．
Ｂ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（１）の化合物の製造
同様に、実施例５Ａの手順に従うが、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の他の化合物に置換し、下記の式（１）の化合物：
６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（１）の化合物の製造
同様に、実施例５Ａの手順に従うが、６−アミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（８）の他の化合物に換えて、式（１）の化合物を製造した。
実施例６
式（２）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであって、Ｒ 2 がエチルである、式（２）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素触媒（５０ｍｇ）を加えて、該混合液を３０ｐｓｉで２時間、水素雰囲気下で水素化した。該混合液をセライト濾過し、溶媒を減圧下で濾液から除去し、式（２）の化合物である、５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
MS m/z 213.03 (M+), 235.06 (M++Na)．
Ｂ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（２）の化合物の製造
同様に、実施例６Ａの方法に従うが、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の他の化合物に換えて、下記の式（２）の化合物：
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−メチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；
５，６−アミノ−１−メチル−３−（２−メチルプロピル)−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−１−エチル−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する式（２）の化合物の製造法
同様に、実施例６Ａの製造に従うが、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１）の他の化合物に換えて、式（２）の他の化合物を製造した。
実施例７
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（３）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（０．１５１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）混合溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合物を室温で終夜攪拌した。該溶媒を減圧下で除去し、該残渣を１０％メタノール／塩化メチレンで溶離するビスタグ（Bistag）を用いて精製し、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.42 Hz).
Ｂ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（３）の化合物の製造
同様に、実施例７Ａまたは７Ｂの方法に従うが、適宜、５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の他の化合物に換えて、適宜、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの他の化合物に換えて、下記の式（３）の化合物：
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 およびＲ 2 を変更する、式（２）の化合物の製造
同様に、実施例７Ａの方法に従うが、適宜、５，６−ジアミノ−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（２）の他の化合物に換えて、適宜、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの他の化合物に換えて、式（３）の他の化合物を製造した。
実施例８
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉの化合物の製造
Figure 2007512335
 Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、およびメタノール（５ｍｌ）の混合液を１００℃で２時間攪拌した。該混合液を冷却し、メタノールを減圧下で除去し、該残渣を水で希釈し、塩酸で酸性にした。該沈殿を濾去し、水、次いでメタノールで洗浄し、式Ｉの化合物である、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+)．
Ｂ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する式Ｉの化合物の製造
同様に、実施例８Ａの方法に従うが、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の他の化合物に換えて、下記の式Ｉの化合物：
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−［１−（フェニルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−シクロプロピルメチル−３−エチル−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−（｛４−［１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル］ピラゾリル｝メチル）ベンゼンカルボニトリル；
８−［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−３−メチル−１−シクロプロピルメチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−エチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル）−３−メチル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−（２−メチルプロピル)−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
３−エチル−１−（２−メチルプロピル）−８−（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；
１−エチル−３−メチル−８−｛１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン；および
３−エチル−１−プロピル−８−［１−（２−ピリジルメチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン
を製造した。
Ｃ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式Ｉの化合物の製造
同様に、実施例８Ａの方法に従うが、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（３）の他の化合物に換えて、式Ｉの他の化合物を製造した。
実施例９
式（１０）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルである、式（１０）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノウラシル（５．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（５０ｍｌ）、および硫酸アンモニウム（２６０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の混合液を１２時間還流した。冷却後、該固体を濾去し、溶媒を減圧下で濾液から除去し、６−アミノウラシルのトリメチルシリル化された誘導体を得た。
該生成物をトルエン（１．５ｍｌ）で溶解し、ヨードプロパン（７．８ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）と１２０℃で２時間、油浴で加熱した。次いで、該反応混合物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えた。生じた沈殿を濾去し、水、トルエンおよびエーテルで順次洗浄し、式（１０）の化合物である、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得て、さらに精製することなく次反応に使用した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.34 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.43 Hz).
Ｂ．Ｒ 1 を変更する、式（１０）の化合物の製造
同様に、実施例９Ａの方法に従うが、式Ｒ1Ｈａｌのヨードプロパンを他のアルキルハライドに換えて、
６−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む、式（１０）の他の化合物を製造した。
実施例１０
式（１１）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルである、式（１０）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．６ｇ）の５０％酢酸／水（１６０ｍｌ）の混合溶液に、７０℃で亜硝酸ナトリウム（４．５ｇ）を１５分以上かけて、分けて加えた。該混合液を７０℃で４５分間攪拌し、次いで、該反応混合物を減圧下で低量になるまで濃縮した。該固体を濾去し、水で洗浄して、式（１１）の化合物である、６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ11.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 198.78 (M+), 220.78 (M++Na).
Ｂ．Ｒ 1 を変更する、式（１１）の化合物の製造
同様に、実施例１０Ａの方法に従うが、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１０）の他の化合物に換えて、
６−アミノ−５−ニトロソ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
６−アミノ−５−ニトロソ−３−（２−メチルプロピル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む、式（１１）の他の化合物を製造した。
実施例１１
式（１２）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルである、式（１２）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−５−ニトロソ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．４ｇ，２７ｍｍｏｌ）の１２．５％アンモニア水溶液（１３５ｍｌ）に、７０℃で、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4，９．４５ｇ，５４ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて分けて加え、該混合液を２０分間攪拌した。該溶液を減圧濃縮し、５℃まで冷却し、該沈殿を濾去し、冷却水で洗浄し、式（１２）の化合物である、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ0.81 (t, 3H, J = 7.43 Hz), 1.43-1.52 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 5.56 (s, 2H); MS m/z 184.95 (M+), 206.96 (M++Na)．
Ｂ．Ｒ 1 を変更する、式（１２）の化合物の製造
同様に、実施例１１Ａの方法に従うが、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１１）の他の化合物に換えて、
５，６−ジアミノ−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン；および
５，６−ジアミノ−３−(２−メチルプロピル)−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン
を含む、式（１２）の他の化合物を製造した。
実施例１２
式（１３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾリル、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（１３）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）および１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．７９ｇ，１４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）混合溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合液を室温で３日間（より短い時間でも許容される）攪拌した。該沈殿を濾去し、水およびメタノールで順次洗浄した。該生成物を真空乾燥し、式（１３）の化合物である、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.43 Hz); MS m/z 458.92 (M++Na)．
Ｂ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（３）の化合物の代替的な製造
１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１ｍｌ）溶液を７０℃で４時間加熱した。過剰量の塩化チオニルを留去し、該残渣を塩化メチレン／ヘキサンで処理した。該溶媒を減圧除去し、該残渣をアセトニトリルで溶解した。本溶液を、５，６−ジアミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２．３ｇ，１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）懸濁液を０℃で加えて、１６時間攪拌した。該反応混合液を水（５ｍｌ）でクエンチし、塩酸で酸性にし、３０分間攪拌し、該沈殿を濾去した。該生成物をエーテルで洗浄し、式（１３）の化合物である、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
Ｃ．Ｒ 1 ，Ｘ，ＹおよびＺを変更する、式（１３）の化合物の製造
同様に、実施例１２Ａまたは１２Ｂの方法に従うが、適宜、６−アミノ−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１２）の他の化合物に換えて、適宜、１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈの他の化合物に換えて、
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−［１−ベンジル］ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル｝カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；および
Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−（２−メチルプロピル）（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を含む、式（１３）の他の化合物を製造した。
実施例１３
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（３）の化合物の製造
Figure 2007512335
 Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８７２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．２４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合溶液を室温で終夜攪拌した。該反応混合液を濾過し、該溶媒を濾液から減圧下でエバポレートした。該残渣を室温で２時間、水と攪拌し、該沈殿を濾去し、水で洗浄し、次いで、メタノールで溶解した。次いで、該溶媒を減圧下で除去し、式（３）の化合物である、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M-)．
Ｂ．Ｒ 1 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（１３）の化合物の製造
同様に、実施例１３Ａの方法に従うが、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の他の化合物に換えて、
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−エチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−シクロプロピルメチル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−シアノフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
［１−（２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラアゾール−５−イル）エチル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（シクロプロピルメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−プロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛（２−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−ベンジルピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］［１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］カルボキサミド；および
Ｎ−［６−アミノ−３−（２−メチルプロピル）−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル）］（１−｛［６−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミド
を含む、式（３）の他の化合物を製造した。
実施例１４
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉの化合物の製造
Figure 2007512335
 Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（８５０ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合液を１００℃で１８時間攪拌した。該混合液を冷却し、メタノールを減圧下で除去して、該残渣混合物を塩酸でｐＨ２に調整した。該沈殿を濾去し、水／メタノール混合液で洗浄し、式Ｉの化合物である、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+)．
Ｂ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変化する、式Ｉの化合物の製造
同様に、実施例１４Ａの方法に従うが、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１３）の他の化合物に換えて、実施例８に挙げたものを含む式Ｉの他の化合物を製造した。
実施例１５
式（１４）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 2 がエチルである、式（１４）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（５．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の５０％酢酸／水（５０ｍｌ）の混合溶液に、７０℃で亜硝酸ナトリウム（４．４５ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて分けて加えた。該混合液を７０℃で、さらに３０分間攪拌した。該反応混合物を冷却し、該沈殿を濾去し、水、次いでメタノールで洗浄し、式（１４）の化合物である、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 3.83 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz). MS m/z 184.8 (M+), 206.80 (M++Na)．
Ｂ．Ｒ 2 を変更する、式（１４）の化合物の製造
同様に、実施例１５Ａの方法に従うが、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに換えて、６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
Ｃ．Ｒ 2 を変更する、式（１４）の化合物の製造
同様に、実施例１５Ａの方法に従うが、６−アミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（５）の他の化合物に換えて、式（１４）の他の化合物を製造した。
実施例１６
式（１５）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 2 がエチルである、式（１５）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（３．９ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）の１４．５％アンモニア水（５０ｍｌ）溶液に、５０℃で、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ4，７．３７ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を１５分以上かけて、分けて加え、該混合液を２０分間攪拌した。該溶液を３０ｍｌの量まで減圧濃縮し、５℃まで冷却し、該沈殿を濾去し、冷却水で洗浄し、式（１５）の化合物である、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.58 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.83 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.82 (s, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz).
Ｂ．Ｒ 2 を変更する、式（１５）の化合物の製造
同様に、実施例１６Ａの方法に従うが、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを６−アミノ−１−メチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに換えて、５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを製造した。
Ｃ．Ｒ 2 を変更する式（１５）の化合物の製造
同様に、実施例１６Ａの方法に従うが、６−アミノ−１−エチル−５−ニトロソ−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１４）の他の化合物に換えて、式（１５）の他の化合物を製造した。
実施例１７
式（１６）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（１６）の化合物の製造
Figure 2007512335
 ５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン（２ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）および１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）混合溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４７ｇ，１２．９４ｍｍｏｌ）を加えて、該反応混合液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、該残渣を水およびメタノールで洗浄した。該生成物を真空乾燥し、式（１６）の化合物である、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz); MS m/z 421 (M-)．
Ｂ．Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（１６）の化合物の製造
同様に、実施例１７Ａの方法に従うが、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを５，６−ジアミノ−１−メチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンに換えて、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを製造した。
Ｃ．Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（１６）の化合物
同様に、実施例１６Ａの方法に従うが、５，６−ジアミノ−１−エチル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンを式（１４）の他の化合物に換えて、式（１５）の他の化合物を製造した。
実施例１８
式（３）の化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリル、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式（３）の化合物の製造
Figure 2007512335
 Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（１．５ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（９８０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化プロピル（７２４ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の混合溶液を室温で終夜攪拌した。水を加えて、該沈殿を濾去し、式（３）の化合物である、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを得て、さらに精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); MS m/z 462.9 (M-)．
Ｂ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（３）の化合物の製造
同様に、実施例１８Ａの方法に従うが、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−(トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドをＮ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））に換えて、Ｎ−（６−アミノ−１−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドを製造した。
Ｃ．Ｒ 1 ，Ｒ 2 ，Ｘ，Ｙ，およびＺを変更する、式（３）の化合物の製造
同様に、実施例１８Ａの方法に従うが、適宜、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミドを式（１５）の他の化合物に換えて、適宜、ヨウ化プロピルを式Ｒ1Ｈａｌの他の化合物に換えて、式（３）の他の化合物を製造した。
実施例１９
式Ｉの化合物の製造
Ａ．Ｒ 1 がｎ−プロピルであり、Ｒ 2 がエチルであり、Ｘが１，４−ピラゾリルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉの化合物の製造
Figure 2007512335
 Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−３−イル）カルボキサミド（３００ｍｇ，４６４ｍｍｏｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、およびメタノール（１０ｍｌ）の混合液を８０℃で３時間攪拌した。該混合液を冷却し、メタノールを減圧下で除去して、該残渣混合物を塩酸でｐＨ２に酸性とした。該沈殿を濾去し、水およびメタノールで洗浄し、式Ｉの化合物である、３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); MS m/z 447.2 (M+)．
実施例２０
下記の成分を含むハードゼラチンカプセルを製造した：
Figure 2007512335
上記の成分を混合し、ハードゼラチンカプセルに注入した。
実施例２１
錠剤は、以下の成分を用いて製造した：
Figure 2007512335
該成分は混合され、圧縮されて錠剤を形成する。
製造される乾燥粉末の吸入製剤は、下記の成分を含む：
実施例２２
Figure 2007512335
活性成分を乳糖と混合し、該混合物を乾燥粉末の吸入装置に加えた。
実施例２３
活性成分の３０ｍｇをそれぞれ含む錠剤は、下記の通り調製した。
Figure 2007512335
活性成分、デンプンおよびセルロースを米国規格Ｎｏ．２０メッシュのふるいにかけて、充分に混合した。ポリビニルピロリドンの溶液を生じた粉末と混合し、次いで、米国規格１６メッシュのふるいにかけた。そのようにして生じた顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、米国規格１６メッシュのふるいにかけた。次いで、前に米国規格Ｎｏ．３０メッシュのふるいにかけたデンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合した後、各重量が１２０ｍｇの錠剤を得るために、錠剤機で圧縮した。
実施例２４
それぞれ活性成分を２５ｍｇ含む坐薬は、下記の通り調製した：
Figure 2007512335
活性成分を米国規格Ｎｏ．６０メッシュのふるいにかけて、必要最小限の熱で予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中で懸濁した。次いで、該混合物を名目上の２．０ｇ容量の坐薬の流し込み型に注ぎ、冷却させた。
実施例２５
５．０ｍＬの投与量あたり５０ｍｇの活性成分を含む懸濁液は、下記の通り調製した：
Figure 2007512335
活性成分、ショ糖およびキサンタンガムを混合し、米国規格Ｎｏ．１０メッシュのふるいにかけて、次いで、予め調製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色料を少しの水で希釈し、攪拌しながら加えた。次いで、充分な水を加えて、必要量を形成した。
実施例２６
皮下製剤を下記の通り、調製されうる：
Figure 2007512335
実施例２７
下記の組成物を有する注射製剤を製造した：
Figure 2007512335
実施例２８
下記の組成物を有する局所製剤を調製する：
Figure 2007512335
水を除いた上記の成分のすべてを併せて、攪拌しながら６０℃まで加熱した。次いで、６０℃で充分な量の水を激しく攪拌しながら、成分が乳状になるまで加えて、次いで水を適量（１００ｇ）加えた。
実施例２９
持続放出組成物
Figure 2007512335
本発明の持続放出製剤は、下記の通り製造される：
化合物およびｐＨ依存性の結合剤および任意の賦形剤は、密接に混合した（乾燥混合した）。次いで、乾燥混合した混合物を強塩基水溶液の存在下で顆粒化し、混合粉末に噴霧した。該顆粒を乾燥し、ふるいにかけ、任意の潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）を混合して、錠剤に圧縮した。好ましい強塩基水溶液は、水（適宜、低級アルコールのような水溶性溶媒を２５％まで含む）中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属がよい。
生じた錠剤は、識別、味を隠す目的および容易な燕下を改良するために、任意のフィルム形成剤でコーティングされ得る。該フィルム形成剤は、具体的には錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在されうる。適当なフィルム形成剤は、当該技術分野において周知であって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体（ジメチルアミノエチルメタクリレート／メチルブチルメタクリレート共重合体−オイドラギット（Eudragit）（登録商標）Ｅ、レームファーマ社）等を含む。これらのフィルム形成剤は、適宜着色剤、可塑剤および他の補助成分を含みうる。
圧縮錠剤は、好ましくは８Ｋｐの圧縮に耐えるのに充分な堅さを有するのがよい。該錠剤の大きさは、主として、錠剤中の化合物の量に依存する。該錠剤は、化合物の遊離塩基の３００〜１１００ｍｇ含む。好ましくは、該錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇ、および９００〜１１００ｍｇの範囲の化合物の遊離塩基の量を含む。
分解速度に影響するために、粉末を含む化合物を湿式混合される時間を制御する。好ましくは、粉末混合時間の合計、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶液にさらす時間は、１〜１０分であり、好ましくは２〜５分の範囲である。下記の顆粒、該粒子を造粒機から除去し、約６０℃で乾燥するために流動床乾燥機に置いた。
実施例３０
Ａ 2B アデノシンレセプターアッセイ
方法
Ａ 2B アデノシンレセプターのための放射性リガンド結合
ヒトＡ2BアデノシンレセプターのｃＤＮＡをＨＥＫ−２９３細胞に安定な遺伝子導入（ＨＥＫ−Ａ2B細胞を意味する）を行った。ＨＥＫ−Ａ2B細胞の単層をＰＢＳで一度洗浄し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだ緩衝液で回収した。これらの細胞をポリトロンでセッティング４にて、１分間ホモジナイズし、２９０００ｇで４℃にて、１５分間遠心分離した。該細胞ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤を含んだ緩衝液で一度洗浄し、１０％ショ糖を加えた同じ緩衝液で再懸濁した。凍結させたアリコートを−８０℃で保存した。競合アッセイを１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを加えたＴＥ緩衝液中（５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）中で、１０ｎＭの3Ｈ−ＺＭ２１４３８５（トクリス クックソン社）と種々の濃度の試験化合物および５０μｇの膜蛋白質を混合することによって開始した。該アッセイを９０分間インキュベートし、パッカードハーベスターを用いて濾過することにより停止させて、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的な結合は、１０μＭのＺＭ２１４３８５存在下で定量した。化合物の親和性（すなわち、Ｋｉ値）をグラフパッド（GraphPad）ソフトを用いて計算した。
他のアデノシンレセプターに結合する放射性リガンド
ヒトＡ1、Ａ2A、Ａ3アデノシンレセプターのｃＤＮＡをＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３細胞（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３を意味する）のいずれかに遺伝子導入した。膜を上述の通り、同一のプロトコルを用いて、これらの細胞から調製した。競合アッセイは、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを加えたＴＥ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａに対して、５０ｍＭのトリスおよび１ｍＭのＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ３に対して、５０ｍＭのトリス、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ2）中で、０．５ｎＭの3Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１に対して）、２ｎＭの3Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）または０．１ｎＭの125Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）を種々の濃度の試験化合物および該所望の膜と混合することにより開始した。該アッセイは、９０分間インキュベートし、パッカードハーベスターを用い、濾過することにより停止させて、氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭのトリス、１ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）で４回洗浄した。非特異的結合は、１μＭのＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭのＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭのＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）存在下で定量した。化合物の該親和性（すなわち、Ｋｉ値）は、グラフパッドソフトを用いて計算した。
ｃＡＭＰ測定
遺伝子導入された細胞の単層を５ｍＭのＥＤＴＡを含んだＰＢＳ中で回収した。細胞をＤＭＥＭで１回洗浄して、１ユニット／ｍＬのアデノシンデアミナーゼを含んだＤＭＥＭ中、１０００００〜５０００００細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬの細胞懸濁液を種々のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む２５μＬと混合して、該反応液を３７℃で１５分間維持した。１５分後、該反応を停止するために、１２５μＬの０．２ＮのＨＣｌを加えた。細胞を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。１００μＬの上清を除去して、アセチル化した。上清中のｃＡＭＰの濃度をアッセイデザインで直接的なｃＡＭＰアッセイを用いて測定した。
Ａ2AおよびＡ2Bアデノシンレセプターは、Ｇｓ蛋白質とカップリングすることにより、Ａ2Aアデノシンレセプター（例えば、ＣＧＳ２１６８０）またはＡ2Bアデノシンレセプター（例えば、ＮＥＣＡ）に対するアゴニストが、これらのレセプターに対する該アンタゴニストが該アゴニストによるｃＡＭＰ蓄積誘発による該増加を妨げるためにｃＡＭＰ蓄積を増加する。Ａ1およびＡ3アデノシンレセプターは、Ｇｉ蛋白質とカップリングすることにより、Ａ1アデノシンレセプター（例えば、ＣＰＡ）に対するまたはＡ3アデノシンレセプター（例えば、ＩＢ−ＭＥＣＡ）に対するアゴニストが、フォルスコリンによってｃＡＭＰ蓄積誘発される増加を阻害する。Ａ1およびＡ3レセプターに対するアンタゴニストは、ｃＡＭＰの蓄積の阻害を防ぐ。
該発明化合物は、上記の試験により、Ａ2Bアンタゴニストであることが示された。
該発明化合物は、米国特許第６３８７９１３号で開示された手順を用いて、喘息におけるマウスモデルでも試験され、参照によって関連部分が引用され、有効であることを示す。

Claims (55)

  1. 式（３）：
    Figure 2007512335
     （３）
    ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、およびＺは後記と同義である］
    の化合物を閉環することを特徴とする、式Ｉ：
    Figure 2007512335
     式Ｉ
    ［式中、
    Ｒ1およびＲ2は、独立して適宜置換されたアルキルであり；
    Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたは適宜置換されたヘテロアリーレンであり；
    Ｙは、共有結合または低級アルキレンであって；
    Ｚは、適宜置換された単環アリールまたは適宜置換された単環ヘテロアリールである］
    で示される化合物の製造法。
  2. 式（３）の化合物を塩基存在下、不活性溶媒中で閉環させる、請求項１の方法。
  3. 該不活性溶媒がメタノールであって、塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、請求項２の方法。
  4. Ｒ1およびＲ2が独立して低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項３の方法。
  5. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４の方法。
  6. 式（３）：
    Figure 2007512335
     （３）
    の化合物が、
    式（２）：
    Figure 2007512335
     （２）
    の化合物を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2ＨまたはＺ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ（Ｈａｌは、クロロまたはブロモである）の化合物と反応させる方法で製造される、請求項１の方法。
  7. 式（３）の化合物を、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤の存在下、メタノール中でＺ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈと反応させる請求項６の方法。
  8. アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである、請求項７の方法。
  9. 式（３）の化合物をＺ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させる、請求項６の方法。
  10. 該反応が三級塩基存在下、不活性溶媒中で実施される、請求項９の方法。
  11. 該不活性溶媒がアセトニトリルであって、該三級塩基がトリエチルアミンである、請求項１０の方法。
  12. Ｒ1およびＲ2が独立して低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項６の方法。
  13. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルであり、すなわち３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである、請求項１２の方法。
  14. 式：
    Figure 2007512335
     （３）
    の化合物が、式：
    Figure 2007512335
     （１６）
    の化合物を式Ｒ1Ｌ（Ｌが脱離基である）の化合物と反応させる方法で製造される、請求項１の方法。
  15. Ｒ1がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、Ｌがヨードである、請求項１４の方法。
  16. 該反応が不活性溶媒中で、塩基の存在下で実施される、請求項１５の方法。
  17. 該塩基が炭酸カリウムであって、該不活性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１６の方法。
  18. Ｒ1およびＲ2が独立して、低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項１７の方法。
  19. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリトリフルオロメチルフェニルである、請求項１８の方法。
  20. 式：
    Figure 2007512335
     （３）
    の化合物が、式：
    Figure 2007512335
     （１３）
    の化合物を式Ｒ2Ｌ（Ｌが脱離基である）の化合物と反応させる方法で製造される、請求項１の方法。
  21. Ｒ2がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであって、Ｌがヨードである、請求項２０の方法。
  22. 該反応が不活性溶媒中、塩基の存在下で実施される、請求項２１の方法。
  23. 該塩基が炭酸カリウムであって、該不活性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項２２の方法。
  24. Ｒ1およびＲ2が独立して低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項２３の方法。
  25. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２４の方法。
  26. 式：
    Figure 2007512335
     （１６）
    の化合物が、式：
    Figure 2007512335
     （１５）
    の化合物を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2ＨまたはＺ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ（Ｈａｌがクロロまたはブロモである）の化合物と反応させる方法で製造される、請求項１４の方法。
  27. 式（１５）の化合物を、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤の存在下、メタノール中で、Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈと反応させる、請求項２６の方法。
  28. 該アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである、請求項２７の方法。
  29. 式（１５）の化合物を、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させる、請求項２６の方法。
  30. 該反応が三級塩基の存在下、不活性溶媒中で実施される、請求項２９の方法。
  31. 該不活性溶媒がアセトニトリルであって、該三級塩基がトリエチルアミンである、請求項３０の方法。
  32. Ｒ1およびＲ2が独立して低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項３１の方法。
  33. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項３２の方法。
  34. 式：
    Figure 2007512335
     （１３）
    の化合物が、式：
    Figure 2007512335
     （１２）
    の化合物を式Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2ＨまたはＺ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｈａｌ（Ｈａｌがクロロまたはブロモである）の化合物と反応させる方法で製造される、請求項１９の方法。
  35. 式（１２）の化合物を、アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤の存在下、メタノール中で、Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ2Ｈと反応させる、請求項３４の方法。
  36. アミド結合を形成するために使用されるカップリング剤が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドである、請求項３５の方法。
  37. 式（１２）の化合物を、Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌと反応させる、請求項３４の方法。
  38. 該反応が三級塩基の存在下、不活性溶媒中で実施される、請求項３７の方法。
  39. 該不活性溶媒がアセトニトリルであって、該三級塩基がトリエチルアミンである、請求項３８の方法。
  40. Ｒ1およびＲ2が独立して低級アルキルであり、Ｘがピラゾール−４−イルであり、Ｙがメチレンであって、Ｚが適宜置換されたフェニルである、請求項３９の方法。
  41. Ｒ1がｎ−プロピルであり、Ｒ2がエチルであって、Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４０の方法。
  42. 式：
    Figure 2007512335
     （１２）
    の化合物が、
    ａ）式：
    Figure 2007512335
     の化合物を酸触媒存在下、ヘキサメチルジシラザンと反応させ；
    ｂ）上で生成した生成物をＲ1Ｌ（Ｌが脱離基である）と反応させ、
    続いて、
    ｃ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     （１０）
    を酢酸／水中で、亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
    ｄ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     （１１）
    をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる
    工程からなる方法で製造される、請求項３４の方法。
  43. 工程ａ）において、Ｒ1が低級アルキルであり、Ｌがヨードであって、該酸触媒が硫酸アンモニウムである、請求項４２の方法。
  44. 式：
    Figure 2007512335
     （１５）
    の化合物が、
    ａ）式：
    Figure 2007512335
     の化合物をプロトン性溶媒中、塩基存在下でエチルシアノアセテートと反応させ；
    ｂ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     を酢酸／水中で、亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
    ｃ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる
    工程からなる方法で製造される、請求項２６の方法。
  45. 該塩基がナトリウムエトキシドであって、該プロトン性溶媒がエタノールである、請求項４４の方法。
  46. 式：
    Figure 2007512335
     （２）
    の化合物が、
    ａ）式：
    Figure 2007512335
     の化合物をプロトン性溶媒中、塩基存在下でエチルアセテートと反応させ；
    ｂ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタールと反応させ；
    ｃ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     を式Ｒ1Ｌ（Ｌが脱離基である）の化合物と反応させ；
    ｄ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     をアンモニア水溶液と反応させ；
    ｅ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     を酢酸／水中で、亜硝酸ナトリウムの混合物と反応させ；
    ｆ）上で生成した生成物：
    Figure 2007512335
     をアンモニア水溶液および亜ジチオン酸ナトリウムの混合物と反応させる
    工程をからなる方法で製造される、請求項６の方法。
  47. 該塩基がナトリウムエトキシドであって、該プロトン性溶媒がエタノールである、請求項４６の方法。
  48. 式：
    Figure 2007512335
     ［式中、Ｒ1およびＲ2が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択される］
    の中間体。
  49. Ｒ1がｎ−プロピルであって、Ｒ2がエチルである：
    Figure 2007512335
     すなわち、６−［２−（ジメチルアミノ）−１−アザビニル］−１−エチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオンである、請求項４８の中間体。
  50. 式：
    Figure 2007512335
     ［式中、Ｒ1がｎ−プロピルまたはシクロプロピルメチルである］
    の中間体。
  51. Ｒ1がｎ−プロピルである：
    Figure 2007512335
     すなわち、Ｎ−（６−アミノ−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドである、請求項５０の中間体。
  52. 式：
    Figure 2007512335
     ［式中、Ｒ2がメチルまたはエチルである］
    の中間体。
  53. Ｒ2がエチルである：
    Figure 2007512335
     すなわち、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドである、請求項５２の中間体。
  54. 式：
    Figure 2007512335
     ［式中、Ｒ1およびＲ2が独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル、およびシクロプロピルメチルから選択される］
    の中間体。
  55. Ｒ1がｎ−プロピルであって、Ｒ2がエチルである：
    Figure 2007512335
     すなわち、Ｎ−（６−アミノ−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル（１，３−ジヒドロピリミジン−５−イル））（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）カルボキサミドである、請求項５４の中間体。
JP2006541295A 2003-11-21 2004-11-15 Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト Expired - Fee Related JP4769728B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/719,102 2003-11-21
US10/719,102 US7125993B2 (en) 2001-11-09 2003-11-21 A2B adenosine receptor antagonists
PCT/US2004/038136 WO2005051951A1 (en) 2003-11-21 2004-11-15 A2b adenosine receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007512335A true JP2007512335A (ja) 2007-05-17
JP2007512335A5 JP2007512335A5 (ja) 2007-12-13
JP4769728B2 JP4769728B2 (ja) 2011-09-07

Family

ID=34633233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006541295A Expired - Fee Related JP4769728B2 (ja) 2003-11-21 2004-11-15 Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト

Country Status (16)

Country Link
US (3) US7125993B2 (ja)
EP (1) EP1685132B1 (ja)
JP (1) JP4769728B2 (ja)
KR (1) KR101140186B1 (ja)
CN (1) CN100415748C (ja)
AU (1) AU2004292529B2 (ja)
CA (1) CA2546733C (ja)
ES (1) ES2391178T3 (ja)
HK (1) HK1093736A1 (ja)
IL (1) IL175759A0 (ja)
MX (1) MXPA06005637A (ja)
NZ (1) NZ547357A (ja)
RU (1) RU2374247C2 (ja)
TW (1) TWI365879B (ja)
WO (1) WO2005051951A1 (ja)
ZA (1) ZA200604046B (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
USRE47351E1 (en) 1999-06-22 2019-04-16 Gilead Sciences, Inc. 2-(N-pyrazolo)adenosines with application as adenosine A2A receptor agonists
AU2001238665A1 (en) 2000-02-23 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of identifying partial agonists of the a2a receptor
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US20080318983A1 (en) * 2001-11-09 2008-12-25 Rao Kalla A2b adenosine receptor antagonists
US7205403B2 (en) * 2002-02-01 2007-04-17 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. 8-Heteroaryl xanthine adenosine A2B receptor antagonists
EP1524984A1 (en) * 2002-07-29 2005-04-27 Cv Therapeutics, Inc. Myocardial perfusion imaging using a2a receptor agonists
US20050020915A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-27 Cv Therapeutics, Inc. Myocardial perfusion imaging methods and compositions
US8470801B2 (en) 2002-07-29 2013-06-25 Gilead Sciences, Inc. Myocardial perfusion imaging methods and compositions
EP1799221A1 (en) * 2004-10-15 2007-06-27 Cv Therapeutics, Inc. Method of preventing and treating airway remodeling and pulmonary inflammation using a2b adenosine receptor antagonists
KR20070083714A (ko) 2004-10-20 2007-08-24 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 Ａ2ａ 아데노신 수용체 작용제의 용도
CN101198608B (zh) * 2005-06-16 2011-04-27 吉利德帕洛阿尔托股份有限公司 A2b腺苷受体拮抗剂的前药
ES2270715B1 (es) * 2005-07-29 2008-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de pirazina.
ES2274712B1 (es) * 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
PL1989214T3 (pl) 2006-02-03 2017-07-31 Gilead Sciences, Inc. Proces otrzymywania agonisty receptora adenozynowego a2a i jego polimorfów
MX2008011828A (es) * 2006-03-17 2008-09-29 Cv Therapeutics Inc Metodo para la prevencion y el tratamiento de enfermedad hepatica utilizando antagonistas del receptor de adenosina a2b.
WO2008028140A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Cv Therapeutics, Inc. Methods and compositions for increasing patient tolerability during myocardial imaging methods
US20090081120A1 (en) * 2006-09-01 2009-03-26 Cv Therapeutics, Inc. Methods and Compositions for Increasing Patient Tolerability During Myocardial Imaging Methods
JP2011502101A (ja) * 2006-09-29 2011-01-20 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 肺疾患の病歴を有する患者における心筋画像化法
ES2303776B1 (es) * 2006-12-29 2009-08-07 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 5-fenil-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2h-imidazo(4,5-b)piridin-2-ona utiles como antagonistas del receptor de adenosina a2b.
JP2010515081A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 心筋灌流画像化
US20110118276A1 (en) * 2008-07-16 2011-05-19 Edward Leung Methods of treating atherosclerosis
JP2012504147A (ja) * 2008-09-29 2012-02-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 多検出器型コンピュータ断層撮影法において使用するための心拍数コントロール薬およびＡ−２−α受容体作動薬の組み合わせ
CA2802891A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. Use of a2b adenosine receptor antagonists for treating pulmonary hypertension
CN112218867B (zh) 2018-03-05 2023-11-21 泰昂治疗公司 腺苷受体拮抗剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0956855A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-17 K.U. Leuven Research & Development Immunosuppressive effects of 8-substituted xanthine derivatives
WO2003042214A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452788A (en) 1982-04-21 1984-06-05 Warner-Lambert Company Substituted 8-phenylxanthines
US4539707A (en) * 1982-06-01 1985-09-03 Aerotron, Inc. Compressed single side band communications system and method
US4593095A (en) 1983-02-18 1986-06-03 The Johns Hopkins University Xanthine derivatives
US4558051A (en) 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
GB8510758D0 (en) 1985-04-27 1985-06-05 Wellcome Found Compounds
DE8817122U1 (ja) 1988-12-22 1993-02-04 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
IT1229195B (it) 1989-03-10 1991-07-25 Poli Ind Chimica Spa Derivati xantinici ad attivita' broncodilatatrice e loro applicazioni terapeutiche.
DE4019892A1 (de) 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
DE19535504A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Substituierte Xanthine
GB9703044D0 (en) 1997-02-14 1997-04-02 Glaxo Group Ltd Phenyl xanthine esters and amides
US6117878A (en) 1998-02-24 2000-09-12 University Of Virginia 8-phenyl- or 8-cycloalkyl xanthine antagonists of A2B human adenosine receptors
US6060481A (en) 1998-05-28 2000-05-09 The Penn State Research Foundation Method for improving insulin sensitivity using an adenosine receptor antagonist
CA2333947C (en) 1998-06-01 2010-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
GB9817623D0 (en) 1998-08-13 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
US7125993B2 (en) * 2001-11-09 2006-10-24 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists
US6977300B2 (en) * 2001-11-09 2005-12-20 Cv Therapeutics, Inc. A2B adenosine receptor antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0956855A1 (en) * 1998-04-24 1999-11-17 K.U. Leuven Research & Development Immunosuppressive effects of 8-substituted xanthine derivatives
WO2003042214A2 (en) * 2001-11-09 2003-05-22 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
US20030139428A1 (en) * 2001-11-09 2003-07-24 Rao Kalla A2B adenosine receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
KR101140186B1 (ko) 2012-05-23
AU2004292529B2 (en) 2011-04-14
RU2006117349A (ru) 2007-11-27
EP1685132B1 (en) 2012-08-29
US20090137802A1 (en) 2009-05-28
NZ547357A (en) 2009-08-28
WO2005051951A1 (en) 2005-06-09
RU2374247C2 (ru) 2009-11-27
ES2391178T3 (es) 2012-11-22
ZA200604046B (en) 2007-11-28
US20040176399A1 (en) 2004-09-09
JP4769728B2 (ja) 2011-09-07
US7521554B2 (en) 2009-04-21
MXPA06005637A (es) 2006-08-17
KR20060100434A (ko) 2006-09-20
TW200530237A (en) 2005-09-16
TWI365879B (en) 2012-06-11
IL175759A0 (en) 2006-09-05
EP1685132A1 (en) 2006-08-02
HK1093736A1 (en) 2007-03-09
CN1882588A (zh) 2006-12-20
US20060281921A1 (en) 2006-12-14
AU2004292529A1 (en) 2005-06-09
US7125993B2 (en) 2006-10-24
CA2546733C (en) 2015-03-17
CA2546733A1 (en) 2005-06-09
CN100415748C (zh) 2008-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4769728B2 (ja) Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト
JP4350517B2 (ja) Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト
JP4335000B2 (ja) Ａ２ｂアデノシン・レセプタ拮抗剤
JP4863876B2 (ja) Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト
CA2644996A1 (en) A2a adenosine receptor antagonists
AU2002359365A1 (en) A2B adenosine receptor antagonists
JP2008543860A (ja) Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ
JP2006515316A (ja) Ａ２ｂアデノシンレセプターアンタゴニストであるキサンチン誘導体
AU2011202523B2 (en) A2B adenosine receptor antagonists
RU2318825C2 (ru) Производные ксантина в качестве антагонистов a2b аденозинового рецептора
Kalla et al. Substituted pyrrolo [3, 2-d] pyrimidin-2, 4-diones as A 2b adenosine receptor antagonists
KR20060055453A (ko) Ａ2ｂ 아데노신 수용체 길항제로서의 크산틴 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071026

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20071026

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20101130

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110228

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110307

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110310

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110317

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110418

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20110418

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110524

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110620

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4769728

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees