MXPA06005637A - Antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Antagonistas del receptor de adenosina a2b.

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Abstract

Se describen procesos para la sintesis de compuestos novedosos que son antagonistas del receptor de adenosina AZB, utiles para el tratamiento de diversos estados de enfermedad, incluyendo asma y diarrea.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A 2B Campo de la Invención La presente ¡nvención se relaciona con antagonistas del receptor de adenosina A2B, y a su uso en el tratamiento de mamíferos de diversos estados de enfermedad, tales como trastornos gastrointestinales, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, y enfermedades cardiovasculares debido tanto a la hiperproliferación celular como a la apoptosis, y similares. La invención también se relaciona con métodos para la preparación de tales compuestos, y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes de la Invención La adenosina es un nucleósido que se presenta naturalmente, que ejerce su efecto biológico al interactuar con una familia de receptores de adenosina caracterizados como A-i, A2A, A2B y A3, todos de los cuales modulan procesos fisiológicos importantes. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan vasodilatación coronaria, los receptores A2B han estado implicados en la activación de mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal, y modulación de la neurosecreción (Véase Receptores de Adenosina A2B como Objetivos Terapéuticos, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19:148-153), y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. Los receptores de la adenosina A2B son ubicuos, y regulan la actividades biológicas múltiples. Por ejemplo, la adenosina enlaza a los receptores A2B en células endoteliales, estimulando así la angiogénesis. La adenosina también regula el crecimiento de poblaciones celulares del músculo liso en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores A2B en mastocitos, modulando así las reacciones de hipersensibilidad del Tipo I. La adenosina también estimula la actividad gastrosecretora mediante ligación con A2B en el intestino. Mientras que muchos de estos efectos biológicos de adenosina son necesarios para mantener la homeostasis tisular normal, bajo ciertos cambios fisiológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, el enlace de los receptores A2B estimula la angiogénesis al promover el crecimiento de células endoteliales. Tal actividad es necesaria en curación de heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve la retinopatía diabética. También, un aumento indeseable en los vasos sanguíneos ocurre en la neoplasia. Por consiguiente, la inhibición del enlace de adenosina a los receptores A2B en el endotelio aliviará o prevendrá la hipervasculación, previniendo así la retinopatía e inhibiendo la formación tumoral Los receptores A2B se encuentran en el colon dentro de los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales, y cuando se someten al ligando apropiado actúan para incrementar la secreción de cloruro, provocando así diarrea, la cual es común y complicación de enfermedades infecciosas potencialmente fatales tales como cólera y tifus. Los antagonistas A2B pueden por lo tanto ser utilizados para bloquear la secreción del cloruro intestinal, y son de esta forma útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluyendo diarrea. La insensibilidad a la insulina exacerba la diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina es disminuida por la interacción de la adenosina con los receptores A2B- De esta forma, bloqueando los receptores de adenosina A2B de individuos con diabetes u obesidad beneficiaría a pacientes con estos trastornos. También se ha demostrado que los antagonistas A2B provocan una reducción de los niveles de glucosa en la sangre, y de esta forma podrían ser particularmente útiles en el tratamiento de la diabetes tipo II.
Otro efecto biológico adverso de la adenosina que actúa en el receptor A2B es la sobre-estimulación de IL-6 cerebral, una citocina asociada con demencias y la enfermedad de Alzheimer. Inhibiendo el enlace de adenosina a receptores A2B mitigaría por lo tanto aquellos trastornos neurológicos que son producidos por IL-6. Trastornos de hipersensibilidad Tipo I, tal como asma, fiebre del heno, y eczema atópica, son estimulados al enlazar a los receptores A2B de mastocitos. Por lo tanto, bloqueando estos receptores de adenosina proporcionaría un beneficio terapéutico contra tales trastornos. Existen diversos compuestos actualmente utilizados en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático efectivo, aun cuando es un antagonista del receptor de adenosina pobre. Sin embargo, son necesarios niveles de plasma considerables para que sea efectivo. Adicionalmente, la teofilina tiene efectos secundarios substanciales, la mayoría de los cuales son debido a su acción en el SNC, que no proporciona efectos benéficos en el asma, y a pesar de todo no bloquea específicamente todos los subtipos del receptor de adenosina. Adicionalmente el tratamiento de adenosina, tal como una adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina), provoca broncoconstricción en asmáticos, pero no en la población normal. Este proceso es conocido por implicar la activación de mastocitos, porque libera los mediadores de mastocitos, incluyendo histamina, PGD2-ß-hexosaminidasa y triptasa, y debido a que puede ser bloqueado por bloqueadores de histamina H-i específicos y cromolina sódica. Por consiguiente, existe una diferencia intrínseca en la forma de adenosina que interactúa con mastocitos a partir de asmáticos, y de esta forma los antagonistas A2B son particularmente útiles en la modulación de la función de mastocitos o en la activación de células de pulmón humano. Por consiguiente, se desea proporcionar compuestos que sean antagonistas de A2B potentes (es decir, compuestos que inhiban el receptor de adenosina A2B), selectivos completa o parcialmente para el receptor A2B, útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados con la modulación del receptor A2B, por ejemplo cáncer, asma y diarrea. Sumario de la Invención La Solicitud de Patente No Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 10/431,167 describe nuevos antagonistas del receptor de adenosina A2B. Se ha identificado una categoría de compuestos preferidos que caen dentro del alcance de esta invención. Compuestos preferidos de Fórmula I incluyen aquellos en los cuales R1 y R2 son alquilo inferior opcionalmente sustituido de manera independiente, especialmente aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son diferentes, y son alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo. Más preferidos son aquellos compuestos en los cuales X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo sustituido con trifluorometilo. Aún más preferidos son aquellos compuestos en los cuales R1 y R2 son elegidos entre etilo, n-propil ciclopropilmetilo, o isobutilo, especialmente aquellos en los cuales R1 es n-propilo y R2 es etilo. Un compuesto Z preferido es 3-trifluorometilfenilo. Por consiguiente, se han desarrollado nuevos procesos para la preparación de tales compuestos. Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula: Fórmula I en donde: R1 y R2 son alquilo opcionalmente sustituido de manera independiente; X es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; Y es un enlace covalente o alquileno inferior; y Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; que comprende; poner en contacto un compuesto de la fórmula: en donde R1, R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; con una base. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (3) se pone en contacto con una base, de preferencia en un solvente prótico. La base se elige de preferencia entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, y t-butóxido de potasio, de preferencia una solución acuosa de hidróxido de sodio, y el solvente prótico es de preferencia metanol. En un segundo aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3): en donde R1, R2 Y y Z son como se definieron anteriormente; que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula (2); con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H; en donde X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (2) se pone en contacto con un compuesto de la fórmula Z-Y-X-CO2H en un solvente polar, de preferencia metanol, en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida, de preferencia un derivado de carbodiimida. En una modalidad más preferida el derivado de carbodiimida es 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Alternativamente, el compuesto de fórmula (2) se pone en contacto con un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo. En un tercer aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3): (3) en donde R1, R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; que comprende: poner en contacto un compuesto de la fórmula (16); en donde R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; con un compuesto de la fórmula R1L, en donde L es un grupo saliente. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (16) se pone en contacto con un haluro de alquilo, de preferencia un yoduro de alquilo, en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio, en un solvente polar, de preferencia N,N-dimetil formamida. En un cuarto aspecto, la ¡nvención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (3): en donde R1, R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (13); (13) en donde R1, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; con un compuesto de la fórmula R2L, en donde L es un grupo saliente. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (13) se pone en contacto con un haluro de alquilo, de preferencia un yoduro de alquilo, en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio, en un solvente polar, de preferencia N,N-dimetil formamida. En un quinto aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (16): en donde R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (15); (15) en donde R2 es como se definió anteriormente; con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H; en donde X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (15) se pone en contacto con un compuesto de la fórmula Z.-Y-X-CO2H en un solvente polar, de preferencia metanol, en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida, de preferencia un derivado de carbodiimida. En una modalidad más preferida el derivado de carbodiimida es 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (15) se pone en contacto con un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo. En un sexto aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (13): (13) en donde R1, X, Y y Z son como se definieron anteriormente; que comprende: poner en contacto un compuesto de fórmula (12) (12) en donde R1 es como se definió anteriormente; con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H; en donde X, Y y Z son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (12) se pone en contacto con un compuesto de la fórmula Z- Y-X-CO2H en un solvente polar, de preferencia metanol, en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida, de preferencia un derivado de carbodiimida. En una modalidad más preferida el derivado de carbodiimida es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Alternativamente, el compuesto de fórmula (12) se pone en contacto con un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo. En un séptimo aspecto, la ¡nvención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (15): (15) en donde R2 es como se definió anteriormente; que comprende las etapas de: 1) poner en contacto un compuesto de fórmula (4): (4) con cianoacetato de etilo en presencia de una base en un solvente prótico, de preferencia etanol/etóxido de sodio; 2) poner en contacto el producto formado así: (5) con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua; y 3) poner en contacto el producto formado así: (14) con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio. En un octavo aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (12): en donde R1 es como se definió anteriormente; que comprende las etapas de: 1) poner en contacto un compuesto de la fórmula: con a) hexametildisilazano seguido por b) R1L, donde R1 es como se definió anteriormente y L es un grupo saliente; 2) poner en contacto el compuesto formado así: (10) con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua: y 3) poner en contacto el producto formado así: (11) con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio. En un noveno aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (2): en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente; que comprende las etapas de: 1) poner en contacto un compuesto de la fórmula: (4) con cianoacetato de etilo en presencia de una base en un solvente prótico, de preferencia etanol/etóxido de sodio; 2) poner en contacto el producto formado así: (5) con el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida; 3) poner en contacto el producto formado así: (6) con un compuesto de fórmula R1L, en donde L es un grupo saliente, de preferencia un yoduro, en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio, en un solvente polar, de preferencia N,N-dimetil formamida; 4) poner en contacto el producto formado así: (7) con amoniaco acuoso; 5) poner en contacto el producto formado así (8) con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua; y 6) poner en contacto el producto formado así: (i) con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio. En un décimo aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (7) que comprende las etapas de: 1) poner en contacto un compuesto de la fórmula: con el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida; 2) poner en contacto el producto formado así: con un compuesto de fórmula R2L, en donde L es un grupo saliente, de preferencia un yoduro, en presencia de una base, de preferencia carbonato de potasio, en un solvente polar, de preferencia N,N-dimetilformam¡da; y 3) poner en contacto el producto formado así: con amoníaco acuoso. En un onceavo aspecto, la invención se relaciona con un intermediario novedoso de la fórmula: en donde R1 es n-propilo, 2-metilpropilo, o ciclopropilmetilo y R2 es metilo o etilo. Particularmente preferido es el compuesto en donde R es n-propilo y R es etilo: a saber 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1 -etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona. En un doceavo aspecto, la invención se relaciona con un intermediario novedoso de la fórmula: en donde R1 es n-propilo o ciclopropilmetilo, de preferencia n-propilo a saber N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-iI)(1-{[3-(trifluorometM)fenil]-metil}pirazol-4-il)carboxamida. En un treceavo aspecto, la invención se relaciona con un intermediario novedoso de la fórmula: en donde R2 es metilo o etilo, de preferencia etilo; a saber N-(6-amino-1 -etil-2,4-dioxo(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirazol-4-il)carboxamida. En un catorceavo aspecto, la invención se relaciona con un intermediario novedoso de la fórmula: en donde R1 es n-propilo, 2-metilpropilo, o ciclopropilmetilo y R2 es metilo o etilo. Particularmente preferido es el intermediario en donde R1 es n-propilo y R2 es etilo; a saber N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimid¡n-5-il))(1 -{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida. Otros aspectos de la invención se relacionan con formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I y en al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un aspecto adicional de esta invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos de Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero que es tratable al inhibir un receptor de adenosina como A2B, que comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula I. Tales enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, al menos una del asma, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluyendo diarrea, enfermedades cardiovasculares tales como aterosclerosis, trastornos neurológicos tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, y enfermedades relacionadas con la angiogénesis, por ejemplo retinopatía diabética y cáncer. Un grupo preferido de compuestos de Fórmula I son aquellos en donde R1 y R2 son diferentes y son independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo. Dentro de este grupo, una primera clase preferida de compuestos incluyen aquellos en donde R1 es alquilo inferior de 2-4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por ciclopropilo y R2 es alquilo inferior de 2-4 átomos de carbono, particularmente donde R1 y R2 se eligen entre etilo y n-propilo, y X es pirazolen-1 ,4-iIo opcionalmente sustituido. Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos es donde Y es alquileno inferior, de preferencia metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido, de preferencia 3-trifluorometilfenilo. Los más preferidos son aquellos compuestos de Fórmula I en donde R1 es n-propilo y R2 es etilo. En la presente, los compuestos preferidos son: 3-etil-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3t7-trihidropurin-2,6-diona; 1-ciclopro pilme ti l-3-metil-8-[1-(fe nilmetil)pirazol-4-il]- 1,3,7-trih¡dropupn-2,6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-tri fluoro metil fe nil)metil]pirazol-4-il}-1, 3,7 -trihidropurin-2, 6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3- tr¡fluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-cicloprop¡lmetil-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol- 4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-etil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-pirid¡l)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 3-({4-[1-(ciclop ropilmetil)-3-m etil -2, 6-dioxo -1,3,7-trihidropurin-8-il]pirazoliI}metil)-bencencarbonitrilo; 8-[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)etil)pirazol-4-il]-3-metil-1-c¡clopropilmetil-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-(2-metilpropil)-3-metil-8-[1-bencilpirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-(2-metilpropil)-3-etil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol- 4-il}-1,3,7-tri idropurin-2,6-diona; 1 -(2-m etil propil )-3-metil-8-{1 -[(3-tri fluoro metil fe nil)metil]pirazol-4-il}-1, 3,7 -trih i dropurin-2,6-diona; 1-(2-metilpropil)-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 3-etil-1-(2-metilpropil)-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-d¡ona; 1-etil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; y 3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona. Particularmente preferido es 3-et i I- 1 -propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona. Definiciones v Parámetros Generales Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases están generalmente destinadas por tener los significados como se establecen más adelante, excepto hasta el punto que el contexto en el cual son utilizados indican de otra manera. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, monorradical ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo como se define anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloálquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO- heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1, 2 ó 3 \ sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y - S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 2) un grupo alquilo como se define anteriormente que es interrumpido por 1-10 átomos independientemente elegidos entre oxígeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o - S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o 3) un grupo alquilo como se define anteriormente que tiene los sustituyentes 1, 2, 3, 4 ó 5 como se define anteriormente y también es interrumpido por 1-10 átomos como se define anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, monorradical ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 átomos de carbono.
Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ¡so-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares. El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior como se define anteriormente que tiene 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1, 2 ó 3 sustituyentes, como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que es interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos como se define para alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior como se define anteriormente que tiene los sustituyentes 1, 2, 3, 4 ó 5 como se define anteriormente y también es interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos como se define anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 átomos de carbono, de preferencia 1-10 átomos de carbono, de más preferencia 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, de preferencia que tiene de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturada, ramificada o no ramificada, de preferencia que tiene de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2- alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o (2) un grupo alquileno como se define anteriormente que es interrumpido por 1-20 átomos independientemente elegidos entre oxígeno, azufre y NRa-, donde Ra se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno como se define anteriormente que tiene los sustituyentes 1, 2, 3, 4 ó 5 como se define anteriormente y también es interrumpido por 1-20 átomos como se define anteriormente. Ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (- CH(CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH2-), isómeros de 2- carboxi-propileno (-CH2CH(CO2H)CH2-), etoxietilo (- CH2CH2O-CH2CH2-), etilmetilaminoetilo (- CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-), y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo covalentemente enlazado a un grupo alquileno, donde arilo y alquileno son definidos en la presente. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido covalentemente enlazado a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos aralquilo se ejemplifican por bencilo, fenileti lo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, donde R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definen en la presente. Grupos alcoxi preferidos son alquil-O-opcionalmente sustituido e incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butox¡, ter-butoxi, sec-butoxi (o isobutoxi), n-pentoxi, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi, y similares. El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado, ramificado o no ramificado, de preferencia que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, de más preferencia de 2 a 10 átomos de carbono y aún de más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1-6, de preferencia 1, doble enlace (vinilo). Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno o alilo (-CH2CH = CH2), isopropileno (-C(CH3) = CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, y similares. En el caso que alquenilo esté unido a nitrógeno, el doble enlace puede no ser alfa para el nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo como se define anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, de preferencia que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, de más preferencia de 2 a 10 átomos de carbono y aún de más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y de preferencia 1-6 sitios de insaturación de acetileno (triple enlace). Grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo, (-C=CH), propargilo (o prop-1-in-3-ilo, -CH2C=CH), y similares. En el caso que alquinilo está unido a nitrógeno, el triple enlace puede no ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo como se define anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y - SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o donde ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "aciloxi" de refiere a los grupos -O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo, y -O(O)C-heterociclilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo), o anillos condensados (fusionados) múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "arileno" se refiere a un dirradical de un grupo arilo como se define anteriormente. Este término se ejemplifica por grupos tales como 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 1 ,2-fenileno, 1 ,4'-bifenileno, y similares. A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente arilo o arileno, tales grupos arilo o arileno pueden opcionalmente ser sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y - S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- donde el grupo arilo es como se define anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos como también se define anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, donde R es como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo — NH2. El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo, con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en donde Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo o -C(O)O-cicloalquilo, donde alquilo y cicloalquilo, son como se definen en la presente, y pueden ser opcionalmente además sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(O)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos desde 3 a 20 átomos de carbono que tienen. un anillo cíclico simple o anillos condensados múltiples. Tales grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillo múltiple tales como adamantanilo, biciclo[2.2.1]heptano, 1,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), o grupos carbocíclicos a los cuales se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y de preferencia 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, ti o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro, y yodo. El término "acilo" significa un grupo -C(O)R, en donde R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido. El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente ¡nsaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo simple (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, indolizinilo, benzotiazolilo, o benzotienilo). Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no están limitados a, [1 ,2,4]oxadiazoI, [1 ,3,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol, [1 ,3,4]tiadiazol, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, ¡soindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, ¡midazolidina, imidazolina, y similares, así como también derivados de N-alcoxi y N-óxido de compuestos heteroarilo que contienen nitrógeno, por ejemplo derivados de piridin-N-óxido. El término "heteroarileno" se refiere a un dirradical de un grupo heteroarilo como se define anteriormente. Este término se ejemplifica por grupos tales como 2,5-imidazoleno, 3,5-[1 ,2,4]oxadiazoleno, 2,4-oxazoleno, 1 ,4-pirazoleno, y similares. Por ejemplo, 1 ,4-pirazoleno es: donde A representa el punto de unión. A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente heteroarilo o heteroarileno, tales grupos heteroarilo o heteroarileno pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, de preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo covalentemente unido a un grupo alquileno, donde heteroarilo y alquileno son definidos en la presente. "Heteroaralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido covalentemente unido a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Tales grupos heteroaralquilo son ejemplificados por 3-pirid i Imetilo, quinoIin-8-iletiIo, 4-metoxitiazol-2-iIpropilo, y similares. El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril- O-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que tiene un anillo simple o anillos condensados múltiples, que tienen de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, de preferencia 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno dentro del anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un anillo simple o anillos condensados múltiples, e incluyen tetrahídrofuranilo, morfolino, piperidinilo, piperazino, dihidropiridino, y similares.
A menos que se restrinja de otra manera por la definición para el sustituyente heterocíclico, tales grupos heterocíclicos pueden ser opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5, y de preferencia 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, . heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo. A menos que se restrinja de otra manera, por la definición, todos los sustituyentes pueden opcionalmente ser además sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(O)nR, donde R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S-sustituido. El término "heteroariltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en donde el grupo heteroarilo es como se define anteriormente incluyendo grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos como se definen también anteriormente. El término "sulfóxido" se refiere1 a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(O)R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. El término "sulfona" se refiere a un grupo — S(O)2R, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(O)2R, en donde R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, como se define en la presente. El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH. El término "agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida" se refiere a aquellos compuestos que son empleados convencionalmente para facilitar la formación de enlaces de amida a través de la reacción de un ácido carboxílico y una amina. Ejemplos de tales agentes de acoplamiento son 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1 ,3-di-t-butilcarbodiimida, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, y similares. El término "grupo saliente" se utiliza en la forma convencional, y se refiere a una porción que es capaz de ser desplazada por un nucleófilo en un reemplazamiento o reacción de sustitución. Ejemplos de grupos salientes son cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, y similares. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o circunstancia subsecuentemente descrito puede o no puede ocurrir, y que la descripción incluye instancias donde el caso o circunstancia ocurre e instancias en los cuales no. El término "compuesto de Fórmula I" está destinado para abarcar los compuestos de la invención discutidos, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres farmacéuticamente aceptables, profármacos, hidratos y polimorfos de tales compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden producirse como una mezcla racémica o como enantiómeros o diastereoisómeros individuales. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (existen 2" estereoisómeros posibles donde n es el número de centros asimétricos). Los estereoisómeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto de Fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diastereoisómeros individuales) así como también las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están abarcados dentro del alcance de la presente invención, todos de los cuales están destinados para ser representados por las estructuras de esta especificación a menos que se indica específicamente de otra manera. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no sobrepuestas entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(±)" se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero los cuales no son imágenes especulares entre sí. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por ya sea R o S. Compuestos resueltos cuya configuración absoluta es no conocida, están designados ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógiro o levógiro) que hacen girar el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la línea de sodio D. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto de Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, como se define más adelante, cuando se administra a un mamífero que necesita de tal tratamiento. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del sujeto y condición de enfermedad que es tratada, el peso y edad del sujeto, la severidad de la condición de la enfermedad, la forma de administración y similar, que puede fácilmente determinarse por un experto ordinario en la técnica. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier trabamiento de una enfermedad en un. mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad, es decir, provocar los síntomas clínicos de la enfermedad sin desarrollar; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, impedir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o (iii) mitigar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Sales derivadas de bases inorgánicos, incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no están limitados a, sales de aminas primaria, secundaria y terciaria, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, d i (alq u i I o sustituido)aminas, tri(alq uilo sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenil-aminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenilo sustituido)aminas, tri(alquenilo sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquilo)aminas, tri(ciclo-alquilo)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquil-aminas trisustituidas, cicloalquenilam'inas, di(cicloalquenilo)aminas, tri(cicloalquenilo)-aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenil-aminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroaril-aminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También se incluyen aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetiIaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Pueden prepararse sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido . salicílico, y similares. Como se utiliza en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y retardantes de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para substancias farmacéuticamente aceptables es bien conocido en la técnica. Excepto en lo que respecta a cualquier medio o agente convencional es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticos es contemplado. También pueden incorporarse ingredientes complementarios activos en la composición. Nomenclatura El nombre y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I, en donde R1 es n-propilo, R2 es etilo, X es 1,4-pirazolenilo, Y es -CH2-, y Z es 3-trifluorometilfenilo); el cual es nombrado: 3-et¡I-1-propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona. Parámetros de Reacción Sintética Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significa un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que se describen en unión con las mismas [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, de preferencia nitrógeno. Ei término "c.s" significa agregar una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%). PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE FÓRMULA I Un método preferido para preparar compuestos de Fórmula I se muestra en el Esquema de Reacción I. ESQUEMA DE REACCIÓN I Etapa 1 - Preparación de Fórmula (2) El compuesto de fórmula (2) se hace a partir del compuesto de fórmula (1) mediante una etapa de reducción. Pueden utilizarse técnicas de reducción convencionales, por ejemplo utilizando ditionita de sodio en solución de amoníaco acuoso; de preferencia se lleva a cabo la reducción con hidrógeno y un catalizador de metal. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo metanol, en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador de paladio sobre carbón al 10%, bajo una atmósfera de hidrógeno, de preferencia bajo presión, por ejemplo a aproximadamente 2.1092 kg/cm2 (30 psi), durante aproximadamente 2 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (2) se aisla por medios convencionales para proporcionar un compuesto de fórmula (2). Etapa 2 - Preparación de Fórmula (3) El compuesto de fórmula (2) se hace reaccionar luego con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H en presencia de una carbodiimida, por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se conduce en un solvente prótico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, y similares, de preferencia metanol, a una temperatura de aproximadamente 20-30°C, de preferencia aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12-48 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción se completa sustancialmente, el producto de fórmula (3) se aisla convencionalmente, por ejemplo por eliminación del solvente bajo presión reducida, y lavando el producto. Alternativamente, puede llevarse a cabo la siguiente etapa sin ninguna otra purificación. Preparación Alternativa de un Compuesto de Fórmula (3) Alternativamente, el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H es primero convertido a un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo, al hacerse reaccionar con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo, de preferencia cloruro de tionilo. Alternativamente, puede utilizarse cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo u oxicioruro de fósforo. La reacción se conduce de preferencia en ausencia de un solvente, utilizando un agente halogenante en exceso, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 4 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula Z-Y-X-C(O)L se aisla convencionalmente, por ejemplo por eliminación del agente halogenante en exceso bajo presión reducida. El producto se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula (2) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base terciaria, por ejemplo trietilamina.
La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, luego se deja calentar a 20-30°C, de preferencia aproximadamente temperatura ambiente, durante aproximadamente 12-48 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (3) se aisla convencionalmente, por ejemplo diluyendo la mezcla de reacción con agua, filtrando el producto, y lavando el producto con agua seguido por éter. Etapa 3 - Preparación de Fórmula I El compuesto de fórmula (3) se convierte luego a un compuesto de Fórmula I por una reacción de ciclización. La reacción se conduce en un solvente prótico, por ejemplo metanol, etanol, propanol, y similares, de preferencia metanol, en presencia de una base, por ejemplo hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio, de preferencia hidróxido de sodio acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50-80°C, de preferencia aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 1-8 horas, de preferencia aproximadamente 3 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de Fórmula I se aisla convencionalmente, por ejemplo por eliminación del solvente bajo presión reducida, acidificando el residuo con un ácido acuoso, filtrando el producto, luego lavando y secando el producto.
El compuesto de fórmula (I) puede prepararse por diversos métodos. Un método preferido se muestra en el Esquema de Reacción II. ESQUEMA DE REACCIÓN II (8) (1) Etapa 1 - Preparación de Fórmula (5) El compuesto de fórmula (4) es ya sea comercialmente disponible o preparado por medios bien conocidos en la técnica. Se hace reaccionar con cianoacetato de etilo en un solvente prótico, por ejemplo etanol, en presencia de una base fuerte, por ejemplo etóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el compuesto de fórmula (5) producido así se aisla convencionalmente. Etapa 2 y 3 - Preparación de Fórmula (7) El compuesto de fórmula (5) se hace reaccionar con el dimetilacetal de N.N-dimetilformamida en un solvente polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente 40°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el compuesto de fórmula (6) producido así se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1Hal, donde Hal es cloro, bromo o yodo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4-24 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (7) se aisla convencionalmente, por ejemplo por evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. Etapa 4 — Preparación de Fórmula (8) El compuesto de fórmula (7) se hace reaccionar con amoníaco acuoso en un solvente polar, por ejemplo suspendido en metanol. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 1-3 días. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (8) se aisla convencionalmente, por ejemplo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo, por ejemplo, con una mezcla de diclorometano/metanol. Etapa 5 - Preparación de Fórmula (1) El compuesto de fórmula (8) se mezcla luego con nitrito de sodio en un solvente ácido acuoso, de preferencia ácido acético y agua, por ejemplo 50% de ácido acético/agua. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50-90°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (1) se aisla por medios convencionales. Alternativamente, la reacción puede conducirse en un solvente acuoso, por ejemplo dimetilformamida y agua, y se hace reaccionar con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico. Un compuesto de fórmula (8) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (10) utilizando un método similar, como se muestra en el Esquema de Reacción HA.
ESQUEMA DE REACCIÓN NA (fia) Etapa 2 y 3 - Preparación de Fórmula (7) El compuesto de fórmula (10) se hace reaccionar con el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida en un solvente polar, por ejemplo N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente 40°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el compuesto de fórmula (6a) producido así se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R2Hal, donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4-24 horas. Cuando se. completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (7) se aisla convencionalmente, por ejemplo por evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. Etapa 4 - Preparación de Fórmula (8) El compuesto de fórmula (7) se hace reaccionar con amoníaco acuoso en un solvente polar, por ejemplo suspendido en metanol. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 1-3 días. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (8) se aisla convencionalmente, por ejemplo por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo, por ejemplo, con una mezcla de diclorometano/metanol. El compuesto de fórmula (3) también puede prepararse por varios métodos. Un método preferido se muestra en el Esquema de Reacción III.
ESQUEMA DE REACCIÓN III [9) (3) Etapa 1 - Preparación de Fórmula (10) El compuesto 6-aminouracil comercialmente disponible primero es primero sililado, por ejemplo mediante la reacción con hexametildisilazano en exceso como un solvente en presencia de un catalizador, por ejemplo sulfato de amonio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 1-10 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el compuesto sililado producido así se aisla convencionalmente, y luego se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1Hal, donde Hal es cloro, bromo, o yodo, de preferencia en ausencia de un solvente. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura de reflujo, durante aproximadamente 4-48 horas, de preferencia aproximadamente 12-16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (10) se aisla por medios convencionales. Etapa 2 - Preparación de Fórmula (11) El compuesto de fórmula (10) se disuelve luego en un ácido acuoso, por ejemplo ácido acético acuoso, y se hace reaccionar con nitrito de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 20-50°C, de preferencia aproximadamente 30°C, durante aproximadamente 30 minutos. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (11) se aisla por medios convencionales, por ejemplo por filtración. Etapa 3 - Preparación de Fórmula (12) El compuesto de fórmula (11) se reduce luego a un derivado diamino. En general, el compuesto de fórmula (11) se disuelve en amoníaco acuoso, y luego se agrega un agente de reducción, por ejemplo hidrosulfito de sodio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 70°C. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (12) se aisla convencionalmente, por ejemplo por filtración de la mezcla de reacción enfriada. Etapa 4 - Preparación de Fórmula (13) El compuesto de fórmula (12) se hace reaccionar luego con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H en presencia de una carbodiimida, por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 20-30°C, durante aproximadamente 12-48 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (13) se aisla convencionalmente, por ejemplo por filtración de la mezcla de reacción enfriada. Alternativamente, el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H se convierte a un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo, reaccionando con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo; alternativamente, puede utilizarse pentacloruro de fósforo u oxicioruro de fósforo. La reacción se conduce de preferencia en ausencia de un solvente, utilizando un agente halogenante en exceso, por ejemplo á una temperatura de aproximadamente 60-80°C, de preferencia aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1-8 horas, de preferencia aproximadamente 4 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula Z-Y-X-C(O)L se aisla convencionalmente, por ejemplo por eliminación del agente halogenante en exceso bajo presión reducida. El producto de la fórmula Z-Y-X-C(O)L se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula (12) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base terciaria, por ejemplo trietilamina. La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, y luego se deja calentar a 20-30°C, de preferencia aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12-48 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (13) se aisla convencionalmente, por ejemplo diluyendo la mezcla de reacción con agua, filtrando el producto, y lavando el producto con agua seguido por éter. Etapa 5 - Preparación de Fórmula (3) El compuesto de fórmula (13) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R2Hal, donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 4-24 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (3) se aisla convencionalmente, por ejemplo por evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo puede purificarse convencionalmente, o puede utilizarse en la siguiente reacción sin otra purificación. Otro método de preparación de un compuesto de fórmula (3) se muestra en el Esquema de Reacción IV.
ESQUEMA DE REACCIÓN IV Etapa 1 - Preparación de Fórmula (14) El compuesto de fórmula (5) se mezcla luego con nitrito de sodio en un solvente ácido acuoso, de preferencia ácido acético y agua, por ejemplo 50% de ácido acético/agua. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 50-90°C, de preferencia de aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1 hora. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (14) se aisla por medios convencionales. Alternativamente, la reacción puede conducirse en un solvente acuoso, por ejemplo dimetilformamida y agua, y se hace reaccionar con un ácido fuerte, por ejemplo ácido clorhídrico.
Etapa 3 - Preparación de Fórmula (15) El compuesto de fórmula (14) se reduce luego a un derivado diamino. En general, el compuesto de fórmula (14) se disuelve en amoníaco acuoso, y luego se agrega un agente de reducción, por ejemplo hidrosulfito de sodio. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 70°C. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (15) se aisla convencionalmente, por ejemplo por filtración de la mezcla de reacción enfriada. Etapa 4 - Preparación de Fórmula (16) El compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar luego con un ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H en presencia de una carbodiimida, por ejemplo clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La reacción se conduce a una temperatura de aproximadamente 20-30°C, durante aproximadamente 12-48 horas, en un solvente inerte, por ejemplo metanol. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (16) se aisla convencionalmente, por ejemplo por filtración de la mezcla de reacción enfriada. Alternativamente, el ácido carboxílico de la fórmula Z-Y-X-CO2H se convierte a un haluro de ácido de la fórmula Z-Y-X-C(O)L, donde L es cloro o bromo, reaccionando con un agente halogenante, por ejemplo cloruro de tionilo o bromuro de tionilo; alternativamente, puede utilizarse pentacloruro de fósforo u oxicioruro de fósforo. La reacción se conduce de preferencia en ausencia de un solvente, utilizando un agente halogenante en exceso, por ejemplo a una temperatura de aproximadamente 60-80°C, de preferencia aproximadamente 70°C, durante aproximadamente 1-8 horas, de preferencia aproximadamente 4 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula Z-Y-X-C(O)L se aisla convencionalmente, por ejemplo por eliminación del agente halogenante en exceso bajo presión reducida. El producto de la fórmula Z-Y-X-C(O)L se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula (15) en un solvente inerte, por ejemplo acetonitrilo, en presencia de una base terciaria, por ejemplo trietilamina. La reacción se conduce a una temperatura inicial de aproximadamente 0°C, y luego se deja calentar a 20-30°C, de preferencia aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 12-48 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (16) se aisla convencionalmente, por ejemplo diluyendo la mezcla de reacción con agua, filtrando el producto, y lavando el producto con agua seguido por éter. Etapa 5 - Preparación de Fórmula (3) El compuesto de fórmula (16) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R1Hal, donde Hal es cloro, bromo, o yodo, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo en aproximadamente 80°C, durante aproximadamente 4-24 horas, de preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando se completa la reacción sustancialmente, el producto de fórmula (3) se aisla convencionalmente, por ejemplo por evaporación de los solventes bajo presión reducida, y el residuo puede purificarse convencionalmente, o puede utilizarse en la siguiente reacción sin otra purificación. Un ejemplo de una síntesis de un compuesto de Z-Y-X-CO2H en donde X es pirazol-1 ,4-ilo, Y es metileno, y Z es 3-trifluorometilfenilo, se muestra en el Esquema de Reacción V. ESQUEMA DE REACCIÓN V V/ r Se hace reaccionar pirazol-4-carboxilato de etilo con 1-(bromometil)-3-(trifluorometil)benceno en acetona en presencia de carbonato de potasio. El producto, 1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxilato de etilo, se hidroliza luego con hidróxido de potasio en metanol, para proporcionar ácido 1-{[3-(trifIuorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxílico. Utilidad, Prueba v Administración Utilidad General Los compuestos de Fórmula I son efectivos en el tratamiento de condiciones que responden a la administración de antagonistas del receptor de adenosina A2B. Tales condiciones incluyen, pero no están limitados a, al menos uno de diarrea, aterosclerosis, restenosis, artritis reumatoide, diabetes, en particular diabetes tipo II, degeneración macular, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, lesión cerebral traumática, y reacciones de hipersensibilidad Tipo I, incluyendo asma, eczema atópica, y fiebre del heno. Prueba La prueba de actividad se conduce como se describe en aquellas patentes y solicitudes de patente referenciadas anteriormente, y en los Ejemplos más adelante, y por métodos aparentes para un experto en la técnica.
Composición Farmacéuticas Los compuestos de Fórmula I se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que contienen, como el ingrediente activo, uno o más de los compuestos de Fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más excipientes, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y. agentes de relleno, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, intensificadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solamente o en combinación con otros agentes terapéuticos. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17th Ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.). Administración Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse en cualquier dosis simple o múltiple por cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo como se describe en aquellas patentes y solicitudes de patente incorporadas por referencia, incluyendo la rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, oralmente, tópicamente, como un inhalante, o por medio de un dispositivo de impregnación o de revestimiento tales como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria. Un modo para la administración es parental, particularmente por inyección. Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o aceitosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, o aceite de maní, así como también elíxires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también son utilizadas convencionalmente para inyección, pero menos preferidas en el contexto de la presente invención. También pueden emplearse etanol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y mezclas adecuados de los mismos), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso_de un revestimiento, tal como lecitina, por el mantenimiento del tama.ño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de surfactantes (tensioactivos). La prevención de la acción de microorganismos puede originarse por diversos agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, y similares. Son preparadas soluciones inyectables estériles al incorporar el compuesto de Fórmula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios ingredientes distintos como se enumera anteriormente, según sea requerido, seguido por esterilización filtrada. En general, se preparan dispersiones al incorporar los diversos ingredientes activos esterilizados dentro de un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los ingredientes distintos requeridos a partir de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de la preparación son técnicas de secamiento al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución filtrada previamente estéril de los mismos. La administración oral es otra vía de administración del compuesto de Fórmula I. La administración puede ser por medio de una cápsula o tabletas revestidas entéricas, o similares. En la elaboración de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente activo se diluye normalmente por un excipiente y/o se encierra dentro de tal portador que puede estar en la forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como en lo anterior), que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta forma, las composiciones pueden estar en" la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobrecitos, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, prolongada y retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de suministro del fármaco de liberación controlada para la administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas disolucionales que contienen recipientes revestidos con polímero o formulaciones matriciales de droga y polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se dan en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514; y 5,616,345. Otra formulación para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o en demanda de agentes farmacéuticos. Las composiciones son formuladas de preferencia en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos de Fórmula I son efectivos sobre un intervalo de dosificación amplia y en general se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. De preferencia, para la administración oral, cada unidad de dosificación contiene de 10 mg a 2 g de un compuesto de Fórmula I, de más preferencia de 10 a 700 mg, y para la administración parenteral, de preferencia de 10 a 700 mg de un compuesto de Fórmula I, de más preferencia de aproximadamente 50-200 mg. Será entendido, sin embargo, que la cantidad del compuesto de Fórmula I administrada actualmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a ser tratada, la ruta elegida de administración, el compuesto actual administrado y su actividad relativa, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Haciendo referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa equitativamente en toda la composición de modo que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser revestidas o de otra manera compuestas para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de acción prolongada, o para protección de las condiciones acidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora pueden comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando la última en forma de una cubierta o capa sobre la anterior. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en do duodeno o que se retarde en liberarse. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, tales materiales incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tal material como goma laca, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables como se describe supra. De preferencia las composiciones se administran por vía respiratoria nasal u oral para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables de preferencia pueden nebulizarse por uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas puede ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una tienda o cámara de cubierta trasparente (tent) de máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Pueden administrarse composiciones en solución, suspensión o en polvo, de preferencia en forma oral o nasal, a partir de dispositivos que suministran la formulación en una forma apropiada. Los siguientes ejemplos son incluidos para demostrar modalidades preferidas de la invención. Debe ser apreciado por aquellos de experiencia en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la práctica de la invención, y pueden considerarse de esta forma que constituyen modos preferidos para su práctica. Sin embargo, aquellos de experiencia en la técnica, deben, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden hacerse muchos cambios en las modalidades específicas que se describen y todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. EJEMPLO 1 Preparación de un Compuesto de Fórmula (5) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (5) en donde R2 es Etilo Una solución de etóxido de sodio se preparó a partir de sodio (4.8 g, 226 mmol) y etanol seco (150 ml). A esta solución se agregó amino-N-etilamida (10 g, 113 mmol) y cianoacetato de etilo (12.8 g, 113 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas, se enfrió, y se eliminó el solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (50 ml), y se ajustó el pH a 7 con ácido clorhídrico. La mezcla se dejó reposar durante la noche a 0°C, y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó con aire, para proporcionar 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (5). RMN-1H (DMSO-d6) d 10.29 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.51 (s, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); EM m/z 155.98 (M + ), 177.99 (M+ + Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (5) en donde R2 es Metilo De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A, pero, reemplazando la amino-N-etilamida con amino-N-metilamida, se preparó la 6-amino-1-metil- ,3-dihidropir¡midin-2,4-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (5) variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1A, pero reemplazando la amino-N-etilamida con otros compuestos de fórmula (4), se prepararon otros compuestos de fórmula (5). EJEMPLO 2 Preparación de un Compuesto de Fórmula (6) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (6) en donde R2 es Etilo Una suspensión de 6-amino-1 -etil- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (0.77 g, 5 mmol) en N,N-dimetilacetamida anhidra (25 ml) y se agregó N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2.7 ml, 20 mmol) se calentó a 40°C durante 90 minutos. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida, y el residuo se trituró con etanol, se filtró, y se lavó con etanol, para proporcionar 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (6). RMN-1H (DMSO-d6) d 10.62 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J = 7.03 Hz); EM m/z 210.86 (M + ), 232.87 (M+ +Na) B. Preparación de un compuesto de Fórmula (6) en donde R2 es Metilo De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con 6-amino-1-metil-1 ,3-dihidrop¡rimidin-2,4-d¡ona, se preparó la 6-[2-(dimetilamino)-1-azaviniI]-1-metil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (6) variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2A, pero reemplazando la 6-amino-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (5), se prepararon otros compuestos de fórmula (6). EJEMPLO 3 Preparación de un Compuesto de Fórmula (7) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (7) en donde R1 es n-Propilo y R2 es Etilo Una mezcla de una solución de 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (1.5 g, 7.1 mmol) en dimetilformamida (25 ml), carbonato de potasio (1.5 g, 11 mmol) y yoduro de n-propilo (1.54 g, 11 mmol) se agitó a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, los solventes se evaporaron y el producto de fórmula (7), 6-[2-(dimetilamino)-1 -azavinil]-1-eti l-3-pro pi I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, se utilizó como tal en la siguiente reacción. B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (7). variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetiIamino)-1-azavinil]-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona con otros compuestos de fórmula (6), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (7): 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-metil-3-ciclopropiImetil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-metil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (7). variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetiIamino)-1-azavinil]-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona con otros compuestos de fórmula (6), se prepararon otros compuestos de fórmula (7). EJEMPLO 4 Preparación de un Compuesto de Fórmula (8) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (8) en donde R1 es n-Propilo v R2 es Etilo Una solución de 6-[2-(dimetilamino)-1-azaviniI]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (2.1 g) se disolvió en una mezcla de metanol (10 ml) y 28% de solución de amoníaco acuoso (20 ml), y se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (15/1), para proporcionar 6-amino-1-etil-3-propiI- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (8). RMN-1H (DMSO-d6) d 6.80 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.09 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.80 (t, 3H, J = 7.42 Hz); EM m/z 197.82 (M + ) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (8). variando R v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (8): 6-amino-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-ciclopropilmetiI-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-etil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 6-amino-1-etil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4- diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (7) variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 4A, pero reemplazando la 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon otros compuestos de fórmula (8). EJEMPLO 5 Preparación de un Compuesto de Fórmula (1) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (1) en donde R1 es n-Propilo v R2 es Etilo A una solución de 6-amino-1 -eti l-3-propi I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (1.4 g, 7.1 mmol) en una mezcla de 50% de ácido acético/agua (35 ml) se agregó nitrito de sodio (2 g, 28.4 mmol) en porciones durante un período de 10 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 1 hora, luego se concentró la mezcla de reacción a un volumen inferior bajo presión reducida. El sólido se filtró, y se lavó con agua, para proporcionar 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1,3- dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (1). EM m/z 227.05 (M + ), 249.08 (M+ +Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (1), variando R1 y R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento . del Ejemplo 5A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (8), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (1): 6-amino-1-metil-5-nitroso-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-metii-3-ciclopropilmetil-5-nitroso-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-etil-3-ciclopropilmetil-5-nitroso-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-1-metil-3-(2-metilpropil)-5-nitroso-1,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona; y 6-amino-1-etil-3-(2-metilpropil)-5-nitroso-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (1) variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (8), se prepararon otros compuestos de fórmula (1).
EJEMPLO 6 Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) en donde R1 es n-Propilo y R2 es Etilo A una solución de 6-amino-1 -etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (300 mg) en metanol (10 ml) se agregó 10% de catalizador de paladio sobre carbón (50 mg), y la mezcla se hidrogenó bajo hidrógeno a 30 psi durante 2 horas. La mezcla se filtro a través de celita, y el solvente se eliminó a partir del filtrado bajo presión reducida, para proporcionar 5,6-diamino-1 -etil-3-prop?l- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (2). EM m/z 213.03 (M + ), 235.06 (M+ +Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2). variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando la 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (1), se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (2): 5,6-diamino-1-metil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 5,6-diamino-1-metil-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 5,6-diamino-1-etil-3-cicloprop¡lmetil-1,3-dih¡dropirimidin- 2,4-diona; 5,6-diamino-1-metil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 5,6-diamino-1-etil-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6A, pero reemplazando la 6-amino-1 -etil-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (1), se prepararon otros compuestos de fórmula (2). EJEMPLO 7 Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) en donde R es n-Propilo, R2 es Etilo. X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, y Z es 3-Trifluorometilfenilo A una mezcla de 5,6-diamino-1-etiI-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (100 mg, 0.47 mmol) y ácido 1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxílico (0.151 g, 0.56 mmol) en metanol (10 ml) se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida (0.135 g, 0.7 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y se purificó el residuo utilizando un aparato Bistag, eluyendo con 10% de metanol/cloruro de metileno, para proporcionar N-(6-amino-1 -etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirim¡din-5-il))(1-{[3-(tri fluoro metil)fenil]metil}pirazol -4-¡l)carboxamida. RMN-1H (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.91-3.96 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 2H), 1.14 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.42 Hz). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3), variando R1. R2. X. Y y Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A o 7B, pero reemplazando opcionalmente la 5,6-diamino-1-etil-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (2), y opcionalmente reemplazando el ácido 1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazoI-4-carboxílico con otros compuestos de fórmula Z-Y-X-CO2H, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (3): N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidrop¡rimidin-5-¡l))(1-{[3-(tr¡fluorometil)-fenil]metil}-p¡razol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-¡l))(1-{[3-(tri fluoro metil)-fenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-etil(1,3-dihidropirimidin- 5-il))(1-{[3-fIuorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetiI(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-fluoro fe ni I] metil}- pirazol -4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-iI)][1-bencilpirazol-4-il]carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-cianofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; [1 -(2-(1H- 1,2,3, 4-tetraazol-5-il )etil)pi razol-4-¡ l]-N-[6-amino-3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2,4-dioxo(1 ,3-dihidropirimidin-5-il)]carboxamida; N-[6-amino-3-(cicIopropilmetil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)](1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-propil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirim¡din-5-il)](1-{(2-piridil]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-met¡l-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-¡l)][1-bencilpirazol-4-il]carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)][1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-¡Ijcarboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilprop¡l)-1-etiI-2,4-dioxo(1,3-dihidropir¡midin-5-¡l)][1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-iljcarboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropir¡m¡din-5-il)][1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-iljcarboxamida; y N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)][1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (2) variando R1 v R2 De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 7A, pero reemplazando opcionalmente la 5,6-diamino-1 -eti I -3-p ropi I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona con otros compuestos de fórmula (2), y reemplazando opcionalmente el ácido 1-{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}pirazol-4-carboxílico con otros compuestos de fórmula Z-Y-X-CO2H, se prepararon otros compuestos de fórmula (3). EJEMPLO 8 Preparación de un Compuesto de Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de Fórmula I, en donde R1 es n-Propilo, R2 es Etilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, y Z es 3-Trifluorometilfenilo Una mezcla de N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(tri fluoro metil)fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida (80 mg, 0.17 mmol), hidróxido de sodio acuoso al 10% (5 ml), y metanol (5 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó metanol bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado se filtró, se lavó con agua, luego metanol, para proporcionar la 3-eti I- 1 -propil-8-(1 -{[3-(trifluorometil)fenil]met¡I}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona, un compuesto de Fórmula I.
RMN-1H (DMSO-d6) d 8.57 (s,.1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55- 1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); EM m/z 447.2 (M + ). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula I, variando R1. R2. X. Y y Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-d¡hidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]-metil}pirazol-3-il)carboxamida con otros compuestos de fórmula (3), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I: 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-[1-(fenilmetil)pirazol-4-il]-1,3,7-tphidropur¡n-2,6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-d i o n a ; 1-ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3-trifluorometilfenil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropurin-2,6-d i o n a ; 1-ciclopropilmetil-3-metil-8-{1-[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-¡l}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1-ciclopropilmetil-3-etil-8-{1-[(3 -fluoro fe nil)metil]pirazol-4-il}-1,3,7-trihidropur¡n-2,6-diona; . 1-ciclopropilmetil-3-etil-8-(1-{[6-(trifluorometil)(3- piridil)]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-d¡ona; 3-({4-[1-(ciclopropilmet¡l)-3-metil-2,6-dioxo-1,3,7-trihidropurin-8-il]pirazolil}metil)-bencencarbonitrilo; 8-[1-(2-(1H- 1,2,3, 4-tetraazol-5-iI)eti I )pi razo l-4-il]-3-metil-1-ciclopropilmetil-1,3,7-trih¡dropurin-2,6-diona; 1 -(2-meti I propil )-3-metil-8-[1 -bencil pirazol-4-i I]- 1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1 -(2-meti I propil)-3-etil-8-{1 -[(3-f luorof enil )meti I] pi razól-4-iI}-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1 -(2-metil propil )-3-metil-8-{1 -[(3-tri fluoro metil fe nil)metil]pirazol-4-il}- 1,3, 7-trihidropurin-2, 6-diona; 1 -(2-meti I propil )-3-metil-8-{1 -[(3-fluorofenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 3-etil- 1 -(2-metil propil)-8-(1-{[6-(trifluorometi I )(3-piridil)]metil}pirazoI-4-il)-1,3,7-trihidropurin-2,6-diona; 1 -etil-3-metil-8-{1 -[(3-f luorof enil )meti I] pirazol-4-il}-1, 3,7-trihidropurin-2,6-diona; y 3-etil-1-propil-8-[1-(2-piridilmetil)pirazol-4-il]-1 ,3,7-trihidropurin-2,6-diona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula I, variando R1, R2. X. Y. v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etiI-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3- (trifluorometil)fenil]-met¡l}pirazol-3-il)carboxamida con otros compuestos de fórmula (3), se prepararon otros compuestos de Fórmula I. EJEMPLO 9 Preparación de un Compuesto de Fórmula (10) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (10) en donde R1 es n-Propilo Una mezcla de 6-aminouraciI (5.08 g, 40 mmol), hexametildisilazano (50 ml), y sulfato de amonio (260 mg, 1.96 mmol) se llevó a reflujo durante 12 horas. Después del enfriamiento, el sólido se filtró, y el solvente se eliminó del filtrado bajo presión reducida para proporcionar el derivado trimetilsililado de 6-aminouracil. El producto se disolvió en tolueno (1.5 mi), y yodopropano (7.8 ml, 80 mmol) y se calentó en un baño de aceite a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C, y se agregó lentamente bicarbonato de sodio acuoso, saturado. El precipitado resultante se filtró, y se lavó secuencialmente con agua, tolueno, y éter, para proporcionar la 6-amino-3-propil-1 ,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (10), que se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN-1H (DMSO-d6) d 10.34 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 2H), 0.80 (t, 3H, J = 7.43 Hz). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (10), variando l De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 9A, pero reemplazando yodopropano con otros haluros de alquilo de fórmula R1, se prepararon otros compuestos de fórmula (19, incluyendo: 6-amino-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-amino-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. EJEMPLO 10 Preparación de un Compuesto de Fórmula (11) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (10) en donde R1 es n-Propilo A una solución de 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (5.6 g) en una mezcla de ácido acético/agua al 50% (160 ml) a 70°C sé agregó nitrito de sodio (4.5 g) en porciones durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante 45 minutos, luego se concentró la mezcla de reacción a un bajo volumen bajo presión reducida. El sólido se filtró, y se lavó con agua, para proporcionar la 6-amino-5-nitroso-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (11). RMN-1H (DMSO-d6) d 11.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 3.77-3.81 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.43 Hz); EM m/z 198.78 (M+), 220.78 (M+ +Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (11), variando X De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10A, pero reemplazando la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (10), se prepararon otros compuestos de fórmula (11), incluyendo: 6-amino-5-nitroso-3-ciclopropilmetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 6-amino-5-nitroso-3-(2-metilpropil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona. EJEMPLO 11 Preparación de un Compuesto de Fórmula (12) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12) en donde R1 es n-Propilo A una solución de 6-amino-5-nitroso-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (5.4 g, 27 mmol) en 12.5% de amoníaco acuoso (135 ml) a 70°C se agregó ditionita de sodio (Na2S2O , 9.45 g, 54 mmol) en porciones durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida, se enfrió a 5°C, el precipitado se filtró, y se lavó con agua fría, para proporcionar 5,6-diamino-3-propil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (12). RMN-1H (DMSO-d6) d 0.81 (t, 3H, J = 7.43 Hz), 1.43-1.52 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 2H), 5.56 (s, 2H); EM m/z 184.95 (M + ), 206.96 (M+ +Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (12). variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11A, pero reemplazando la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (11), se prepararon otros compuestos de fórmula (12), incluyendo: 5,6-diamino-3-cicloprop¡lmet¡l-1,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; y 5,6-diam¡no-3-(2-metilpropil)-1,3-dih¡dropir¡midin-2,4-d i o n a . EJEMPLO 12 Preparación de un Compuesto de Fórmula (13) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (13) en donde R1 es n-Propilo. X es 1 ,4-Pirazolilo. Y es Metileno, y Z es 3- Trifluorometilfenilo A una mezcla de 5,6-diamino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (2.3 g, 126 mmol) y ácido 1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxílico (3.79 g, 14 mmol) en metanol (50 ml) se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.67 g, 14 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente (aunque menos tiempo es aceptable). El precipitado se filtró, y se lavó secuencialmente con agua, y metanol. El producto se secó bajo vacío para proporcionar N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida, un compuesto de fórmula (13). RMN-1H (DMSO-d6) d 10.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56-7.71 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 2H), 0.82 (t, 3H, J = 7.43 Hz); EM m/z 458.92 (M+ +Na). B. Preparación Alternativa de un Compuesto de Fórmula (3) en donde R es n-Propilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, v Z es 3-Trifluorometilfenilo Una solución de ácido 1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxílico (1 g, 3.7 mmol) en cloruro de tionilo (1 mi) se calentó a 70°C durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo se destiló, y el residuo se trató con cloruro de metileno/hexanos. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetonitrilo. Esta solución se agregó a una suspensión de 5,6-diamino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona (2.3 g, 126 mmol) y trietilamina (1 ml) en acetonitrilo (20 ml) a 0°C, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (5 ml), se acidificó con ácido clorhídrico, se agitó durante 30 minutos, y el precipitado se filtró. El producto se lavó con éter, para proporcionar N-(6-amino-2,4-d¡oxo-3-propil(1,3-d¡hidropirimidin-5-il))(1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-¡I)carboxamida, un compuesto de fórmula (13). C. Preparación de un compuesto de Fórmula (13), variando R1. X. Y. v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12A o 12B, pero reemplazando opcionalmente la 6-amino-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (12), y reemplazando opcionalmente ácido 1 -{[3-(trifluorometil)-feniI]metil}pirazol-4-carboxílico con otros compuestos de fórmula Z-Y-X-CO2H, se prepararon otros compuestos de fórmula (13), incluyendo: N-(6-amino-2,4-dioxo-3-c¡clopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropii)(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propiI(1,3-dihidropirim¡din-5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-iI)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimid¡n-5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropil)(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-fluorofen¡l]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-[benciI]pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-[1-bencil]pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropil)(1,3- d i h i d r o p i r i m i d i n - 5 - i I ) ) ( 1 -__1 -bencil] pirazol-4-il)carboxamid a; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidrop¡rimidin-5-il))(1-{[3~cianofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-cianofenil]-metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropil)(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-cianofenil]-metil}pirazol-4-iI)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimid¡n-5-il))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)etil)pirazol-4-il}carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)etil)pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropil)(1,3-dihidropirim¡din-5-¡l))(1-{[1-(2-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-il)etiI)pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida; y N-(6-amino-2,4-dioxo-3-(2-metilpropil)(1 ,3- dihidropirimid¡n-5-il))(1 -{[6- (tri fluoro metil) (3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida. EJEMPLO 13 Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) en donde R1 es n-Propilo, R2 es Etilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno. v Z es 3-Trifluorometilfenilo Una mezcla de una solución de N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)-fen¡l]metil}pirazol-3-il)carboxamida (872 mg, 2 mmol) en dimetil-formamida (10 ml), carbonato de potasio (552 mg, 4 mmol) y yoduro de etilo (0.24 ml, 3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, y se evaporó él solvente del filtrado bajo presión reducida. El residuo se agitó con agua durante dos horas a temperatura ambiente, y se filtró el precipitado, se lavó con agua, y luego se disolvió en metanol. El solvente se eliminó luego bajo presión reducida para proporcionar N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-prop¡l(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluoro-metil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida, un compuesto de fórmula (3). RMN-1H (DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM m/z 462.9 (M") B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (13), variando R1, X. Y. y Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13A, pero reemplazando la N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluoro-metil)-fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida con otros compuestos de fórmula (13), se prepararon otros compuestos de fórmula (3), incluyendo: N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1 -{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}-pirazoI- 4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetiI(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-p¡razol- 4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}-pirazol- 4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-etil(1,3-d¡hidrop¡r¡midin- 5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3- dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-fluorofenil]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropilmetil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)][1-bencilpirazol-4-il]carboxam¡da; N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-ciclopropilmetil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-cianofeniljmetil}-pirazol-4-il)carboxamida; [1-(2-(1H- 1,2,3, 4-tetraazol-5-il)etiI)pi razol-4-il]-N-[6-amino-3-(ciclopropiImetil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)]carboxamida; N-[6-amino-3-(ciclopropilmet¡l)-1-etil-2,4-d¡oxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)](1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metil}pirazol-4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-propil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)](1-{[2-piridil)]metil}-pirazol-4-il)carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)][1-bencilp¡razol-4-il]carboxam¡da; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-metil-2,4-dioxo(1 ,3-dihidropirimidin-5-il)][1-{[3-fluorofenil]metil}pirazol-4-iljcarboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-etil-2,4-dioxo(1 ,3- d i h i d r o p i r i m i d i n - 5 - i l ) ] [ 1 -{[3-f luorof enil] metil}pirazol-4-il]carboxamida; N-[6-amino-3-(2-metilprop¡l)-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il)][1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il]carboxamida; y N-[6-amino-3-(2-metilpropil)-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidrop¡rimidin-5-il)][1-{[6-(trifluorometil)(3-piridil)]metiI}pirazol-4-il]carboxamida. EJEMPLO 14 Preparación de un Compuesto de Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de Fórmula I en donde R1 es n-Propilo, R2 es Etilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, y Z es 3-Trifluorometilfenilo Una mezcla de N-(6-amino-1 -etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]met¡I}pirazoI-3-il)carboxamida (850 mg, 2.34 mmol), 10% de hidróxido de sodio acuoso (10 ml), y metanol (10 ml) se agitó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó metanol bajo presión reducida, y la mezcla restante se acidificó con ácido clorhídrico a pH 2. El precipitado se filtró, se lavó con una mezcla de agua/metanol, para proporcionar 3-eti I- 1 -propil-8-(1-{[3-(trifluorometil)f enil] metil}p¡razol-4-il)-1 , 3,7-trihidro-purin-2,6-diona, un compuesto de Fórmula I. RMN-1H (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H9, 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); EM m/z 447.2 (M + ) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula I. variando R1. R2. X. Y, v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 14A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida con otros compuestos de fórmula (13), se prepararon otros compuestos de Fórmula I, incluyendo aquellos listados en el Ejemplo 8. EJEMPLO 15 Preparación de un Compuesto de Fórmula (14) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (14) en donde R2 es Etilo A una solución de 6-amino-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (5.0 g, 32.3 mmol) en una mezcla de ácido acético/agua al 50% (50 ml) a 70°C se agregó nitrito de sodio (4.45 g, 64.5 mmol) en porciones durante un período de 30 minutos. La mezcla se agitó a 70°C durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, y el precipitado se filtró, y se lavó con agua, luego metanol, para proporcionar 6-amino-1-etil-5-nitroso-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (14). RMN-1H (DMSO-d6): d 11.52 (s, 1H), 9.16 (s, 1H9, 3.83 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz), EM m/z 184.8 (M + ), 206.80 (M+ +Na) B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (14), variando EL De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15A, pero reemplazando la 6-am¡no-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con 6-amino-1-metil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, se preparó la 6-amino-1 -metil-5-nitroso-1,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (14), variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15A, pero reemplazando la 6-amino-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (5), se prepararon otros compuestos de fórmula (14). EJEMPLO 16 Preparación de un Compuesto de Fórmula (15) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (15) en donde R2 es Etilo A una solución de 6-amino-1 -etil-5-nitroso-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (3.9 g, 21.2 mmol) en 14.5% de amoníaco acuoso (50 ml) a 50°C se agregó ditionita de sodio (Na2S2O4, 7.37 g, 42.4 mmol) en porciones durante 15 minutos, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La solución se concentró bajo presión reducida a un volumen de 30 ml, se enfrió a 5°C, se filtró el precipitado, y se lavó con agua fría, para proporcionar 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, un compuesto de fórmula (15). RMN-1H (DMSO-d6): d 10.58 (s, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.83 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.82 (s, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (15), variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 6-amino-1 -etil-5-nitroso-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con 6-amino-1 -metil-5-nitroso-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, se preparó la 5,6-diamino-1-metil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.
C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (15), variando El De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 6-amino-1 -et¡I-5-nitroso-1 ,3-dihidropir¡midin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (14), se prepararon otros compuestos de fórmula (15). EJEMPLO 17 Preparación de un Compuesto de Fórmula (16) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (16) en donde R2 es Etilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, y Z es 3- Trifluorometilfenilo A una mezcla de 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (2 g, 11.76 mmol) y ácido 1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-carboxílico (3.5 g, 12.94 mmol) en metanol (50 ml) se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (2.47 g, 12.94 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, y el residuo se lavó con agua y metanol. El producto se secó bajo vacío para proporcionar N-(6-amino-1 - etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida, un compuesto de fórmula (16). RMN-1H (DMSO-d6): d 10.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.69 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz); EM m/z 421 (M") B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (16), variando R2. X. Y. v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17A, pero reemplazando la 5,6-diamino-1 -etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con 5,6-diamino-1-metil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona, se preparó la N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida. O. Preparación de un Compuesto de Fórmula (16), variando R2, X, Y, Y Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 16A, pero reemplazando la 5,6-diamino-1-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona con otros compuestos de fórmula (14), se prepararon otros compuestos de fórmula (15). EJEMPLO 18 Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) A. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3) en donde R1 es n-Propilo, R2 es Etilo, X es 1 ,4-Pirazolilo, Y es Metileno, v Z es 3-Trifluorometilfenilo Una mezcla de una solución de N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)feniI]metil}pirazol-3-il)carboxamida (1.5 g, 3.55 mmol) en dimetil-formamida (30 ml), carbonato de potasio (980 mg, 7.1 mmol) y yoduro de propilo (724 mg, 4.26 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua, y se filtró el precipitado, para proporcionar N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dih¡dropir¡midin-5-il))(1-{[3- (trifluorometil)fen¡l]metil}pirazol-4-íl)carboxamida, un compuesto de fórmula (3), que se utiliza en la siguiente reacción sin otra purificación. RMN-1H (DMSO-d6): d 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72-7.50 (m, 4H), 6.71 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.0-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); EM m/z 462.9 (M~). B. Preparación de un Compuesto de Fórmula (3), variando R1. R2, X. Y, v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, pero reemplazando la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropiridimin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida con N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo(1 ,3-dihidropirimidin-5-¡lo)), se preparó la N-(6-amino-1-metil-2,4-dioxo-3-propil(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida. C. Preparación de un Compuesto de Fórmula (16), variando R2. X, Y, v Z De manera similar, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18A, pero reemplazando opcionalmente la N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropiridimin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida con otros compuestos de fórmula (15), y reemplazando opcionalmente yoduro de propilo con otros compuestos de fórmula R1Hal, se prepararon otros compuestos de fórmula (3). EJEMPLO 19 Preparación de un Compuesto de Fórmula I A. Preparación de un Compuesto de Fórmula I en donde R1 es n-Propilo, R2 es Etilo, X es ,4-Pirazolilo, Y es Metileno. y Z es 3-Trifluorometilfenilo Una mezcla de N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(tr¡ fluoro metil)fenil]metil}pirazol-3-il)carboxamida (300 mg, 464 mmol), 20% de hidróxido de sodio acuoso (5 ml), y metanol (10 ml) se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se eliminó metanol bajo presión reducida, y la mezcla restante se acidificó con ácido clorhídrico a pH 2. El precipitado se filtró, se lavó con agua y metanol, para proporcionar 3-etil-1-propil-8-(1-{[3- (trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)-1,3,7-trih¡dropurin-2,6-diona, un compuesto de Fórmula I. RMN-1H (DMSO-d6) d 8.57 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.60-7.75 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 4.05-4.50 (m, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 7.03 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 7.42 Hz); EM m/z 447.2 (M + ). EJEMPLO 20 Se prepararon cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mq/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclaron y cargaron en cápsulas de gelatina dura.
EJEMPLO 21 Se preparó una fórmula de tableta utilizando los ingredientes a continuación: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes se mezclaron y comprimieron para formar tabletas. EJEMPLO 22 Se preparó una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % en Peso Ingrediente Activo 5 Lactosa 95 El ingrediente se mezcló con la lactosa y se agregó la mezcla a un dispositivo de inhalación en polvo seco. EJEMPLO 23 Tabletas, cada una conteniendo 30 mg de ingrediente activo, se prepararon como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Ingrediente Activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como 10% de solución en agua estéril) 4.0 mg Almidón de carboximetilo sódico 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 20 y se mezclaron completamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcló con los polvos resultantes, que luego se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla 16. Los granulos producidos así se secaron de 50°C a 60°C y se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla 16. El almidón de carboximetilo sódico, estearato de magnesio y talco, se hicieron pasar previamente a través de un tamiz U.S. de malla No. 30, se agregaron luego a los granulos que, después de mezclar, se comprimieron en una máquina de compresión para producir tabletas pesando cada una 120 mg. EJEMPLO 24 Supositorios, conteniendo cada uno 25 mg de ingrediente activo se elaboraron como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados 2,000 mg El ingrediente activo se hizo pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 60 y se suspendió en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vertió luego en un molde de supositorio de 2.0 g de capacidad nominal y se dejó enfriar. EJEMPLO 25 Suspensiones, conteniendo cada una 50 mg de ingrediente activo por 5.0 ml de dosis se elaboraron como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma xantano 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sucrosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y Color c.b. Agua purificada para 5.0 ml El ingrediente activo, sucrosa y goma xantano se mezclaron, se hicieron pasar a través de un tamiz U.S. de malla No. 10, y luego se mezclaron con una solución hecha previamente de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor, y color se diluyeron con algo del agua y se agregó con agitación. Se agregó luego suficiente agua para producir el volumen requerido. EJEMPLO 26 Una formulación subcutánea puede prepararse como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 5.0 mg Aceite de Maíz 1.0 ml EJEMPLO 27 Se preparó una preparación inyectable que tiene la siguiente composición: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 2.0 mg/ml Manitol, USP 50 mg/ml Ácido glucónico, USP c.s. (pH 5-6) Agua (destilada, estéril) c.s. para 1.0 ml Gas Nitrógeno, NF c.s EJEMPLO 28 Se preparó una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Ingrediente gramos Ingrediente Activo 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolato 0.10 Metilparabeno 0.15 Propilparabeno 0.05 BHA (hidroxi-anisol butilado) 0.01 Agua c.s. para 100 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y calentaron a 60°C con agitación. Se agregó luego una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y luego se agregó agua, c.s. 100 g. EJEMPLO 29 Composición de Liberación Prolongada (%) de Proporción en (%) de Proporción Más Preferido Peso Preferido Ingrediente Ingrediente Activo 50-95 70-90 75 Celulosa microcristalina (carga) 1-35 5-15 10,6 Copolímero de ácido metacrílico 1-35 5-12,5 10,0 Hidróxido de sodio 0,1-1,0 0,2-0,6 0,4 Hidroxipropilmetilcelulosa 0,5-5,0 1-3 2,0 Estearato de magnesio 0,5-5,0 1-3 2,0 Las formulaciones de liberación prolongada de esta invención se preparan como sigue: compuesto y aglutinante dependiente del pH y cualesquiera excipientes opcionales son mezclados íntimamente (mezclado seco). La mezcla de mezclado seco se granula luego en presencia de una solución de una base fuerte que se rocía en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza y se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido de sodio o potasio, de preferencia hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta 25% de solventes miscibles en agua tales como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden ser recubiertas con un agente formador de película, para propósitos de identificación y enmascaramiento del sabor y para mejorar con facilidad la deglución. El agente formador de película típicamente estaría presente en una cantidad que varía de entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónico (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E-Rohm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes, y otros ingredientes complementarios. Las tabletas comprimidas de preferencia tienen un dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño de la tableta dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de. compuesto. De preferencia, las tabletas incluirán cantidades de base libre de compuesto que varían de 400-600 mg, 650-850, y 900-1100 mg. Para influenciar la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el polvo que contiene el compuesto es mezclado en húmedo. De preferencia el tiempo de mezclar polvo en total, es decir el tiempo durante el cual se expone el polvo a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 minutos y de preferencia de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, se eliminan las partículas del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para secar en aproximadamente 60°C. EJEMPLO 30 Ensayos del receptor de adenosina A?^ Métodos Unión del radioligando para el receptor de adenosina A?R. El cDNA de receptor de adenosina A2B humano fue transfectado establemente en células HEK-293 (referido como células HEK-A2B). Las monocapas de células HEK-A2B se lavaron con PBS una vez y se recolectó en un regulador que contiene HEPES 10 mM (pH 7.4), EDTA 10 mM e inhibidores de proteasa. Estas células se homogeneizaron en polytron durante 1 minuto en ajuste 4 y se centrifugó a 29000 g durante 15 minutos a 4°C. Los pellets celulares se lavaron una vez con un regulador que contiene HEPES 10 mM (pH 7.4), EDTA 1 mM e inhibidores de proteasa, y se resuspendieron en el mismo regulador complementado con sucrosa al 10%. Las alícuotas congeladas se mantuvieron a -80°C. Se iniciaron los ensayos de competición al mezclar 3H-ZM241385 10 nM (Tocris Cookson) con varias concentraciones de compuestos de prueba y proteínas de membrana de 50 µg en un regulador TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM) complementado con adenosina deaminasa de 1 Unidad/mL. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se interrumpieron por filtración utilizando un Recolector Packard y se lavaron cuatro veces con un regulador TM enfriado con hielo (Tris 10 mM, MgCI2 1 M, pH 7.4). Ningún enlace específico se determinó en presencia de ZM241385 10 µM. Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, valores Ki) utilizando el software GraphPad. Unión del radioliqando para otros receptores de adenosina. Los cDNA de receptor de adenosina A-i, A2A, A3 humanos fueron transfectados establemente en células CHO o HEK-293 (referidos como CHO-A1, HEK-A2A, CHO-A3). Se prepararon membranas a partir de éstas células utilizando el mismo protocolo como se describió anteriormente. Se iniciaron los ensayos de competición al mezclar 3H-CPX 0.5 nM (para CHO-A1), 3H-ZM241385 2 nM (HEK-A2A) o 25I-AB-MECA 0.1 nM (CHO-A3) con varias concentraciones de compuestos de prueba las membranas perspectivas en un regulador TE (Tris 50 mM y EDTA 1 mM para CHO-A1 y HEK-A2A) o regulador TEM (Tris 50 mM, EDTA 1 mM y MgCI2 10 mM para CHO-A3) complementado con adenosina deaminasa de 1 Unidad/mL. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se interrumpieron por filtración utilizando un Recolector Packard y se lavaron cuatro veces con un regulador TM enfriado con hielo (Tris 10 mM, MgCI2 1 mM, pH 7.4). Ningún enlace específico se determinó en presencia de CPX 1 µM (CHO-A1), ZM214385 1 µM (HEK-A2A) y IB-MECA 1 µM (CHO-A3). Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, valores Ki) utilizando el software GraphPad. Mediciones de cAMP. Se recolectaron monocapas de células transfectadas en PBS que contiene EDTA 5 mM. Las células se lavaron una vez con DMEM y se resuspendieron en DMEM que contiene adenosina deaminasa de 1 Unidad/mL a una densidad de 100,000-500,000 células/ml. 100 µl de la suspensión celular se mezcló con 25 µl que contiene varios agonistas y/o antagonistas y la reacción se mantuvo a 37°C durante 15 minutos. En el término de 15 minutos, se agregaron 125 µl de HCl 0.2N para interrumpir la reacción. Se centrifugaron las células durante 10 minutos a 1000 rpm. 100 µl del sobrenadante se eliminaron y acetilaron. Las concentraciones de cAMP en los sobrenadantes se midieron utilizando el ensayo de cAMP directo del Diseño de Ensayo. Se acoplaron receptores de adenosina A2A y A2B a proteínas Gs y de esta forma agonistas para el receptor de adenosina A2A (tal como CGS21680) o para el receptor de adenosina A2B (tal como ÑECA) aumentan las acumulaciones de cAMP mientras que los antagonistas para estos receptores previenen el aumento en acumulaciones de cAMP inducidos por los agonistas. Los receptores de adenosina A-i y A3 son acoplados a proteínas Gi y de esta forma los agonistas para el receptor de adenosina A! (tal como CPA) o para el receptor de adenosina A3 (tal como IB-MECA) inhiben el aumento en acumulaciones de cAMP inducido por forskolin. Los antagonistas para los receptores A-i y A3 previenen la inhibición en acumulaciones de cAMP. Son mostrados los compuestos de la invención por ser antagonistas A2B por las pruebas anteriores. Los compuestos de la ¡nvención también fueron probados en un modelo de ratón para el asma, utilizando los procedimientos descritos en la patente de los Estados Unidos 6,387,913, la parte relevante de la cual se incorpora por la presente como referencia, y demuestra que es eficaz.

Claims (55)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula I:
  2. Fórmula I caracterizado porque: R1 y R2 son alquilo opcionalmente sustituido de manera independiente; X es arileno opcionalmente sustituido o heteroarileno opcionalmente sustituido; Y es un enlace covalente o alquileno inferior; y Z es arilo monocíclico opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido; que comprende; poner en contacto un compuesto de la fórmula (3): (3) en donde R1, R2, X, Y y Z son como se definieron anteriormente. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (3) se cicliza en un solvente inerte en presencia de una base.
  3. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el solvente inerte es metanol y la base es una solución de hidróxido de sodio acuoso.
  4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo.
  6. 6. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (3): se prepara por un método que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula (2); (2) con un compuesto de la fórmula Z-Y-X-CO2H o Z-Y-X-C(O)Hal, donde Hal es cloro o bromo.
  7. 7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (3) se hace reaccionar con Z-Y-X-CO2H en metanol en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida.
  8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida es 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
  9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (3) se hace reaccionar con Z-Y-X-C(O)CI.
  10. 10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte en presencia de una base terciaria.
  11. 11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el solvente inerte es acetonitrilo y la base terciaria es trietilamina.
  12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo, a saber 3-etil-1-propil-8-{1-[(3-trifluoro-metilfenil)metil]pirazol-4-il}-1 ,3,7-trihidropurin-2,6-diona.
  14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: se prepara por un método que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula; con un compuesto de la fórmula R L, en donde L es un grupo saliente.
  15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R1 es alquilo inferior sustituido opcionalmente por cicloalquilo, y L es yodo.
  16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
  17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la base es carbonato de potasio y el solvente inerte es N,N-dimetilformamida.
  18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  19. 19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo.
  20. 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: (3) se prepara por un método que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula; (13) con un compuesto de la fórmula R2L, en donde L es un grupo saliente.
  21. 21. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente por cicloalquilo, y L es yodo.
  22. 22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una base en un solvente inerte.
  23. 23. El proceso de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la base es carbonato de potasio y el solvente inerte es N,N-dimetilformamida.
  24. 24. El proceso de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  25. 25. El proceso de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo.
  26. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: se prepara por un método que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula; (15) con un compuesto de la fórmula Z-Y-X-CO2H o Z-Y-X-C(O)Hal, donde Hal es cloro o bromo.
  27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar con Z-Y-X-CO2H en metanol en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida.
  28. 28. El proceso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida es 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
  29. 29. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de fórmula (15) se hace reaccionar con Z-Y-X-C(O)CI.
  30. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte en presencia de una base terciaria.
  31. 31. El proceso de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente inerte es acetonitrilo y la base terciaria es trietilamina.
  32. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  33. 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo.
  34. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: (13) se prepara por un método que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula: (12) con un compuesto de la fórmula Z-Y-X-CO2H o Z-Y-X-C(O)Hal, donde Hal es cloro o bromo.
  35. 35. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto de fórmula (12) se hace reaccionar con Z-Y-X-CO2H en metanol en presencia de un agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida.
  36. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el agente de acoplamiento utilizado para formar enlaces de amida es 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-eti I carbodiimida.
  37. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto de fórmula (12) se hace reaccionar con Z-Y-X-C(O)CI.
  38. 38. El proceso de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte en presencia de una base terciaria.
  39. 39. El proceso de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el solvente inerte es acetonitrilo y la base terciaria es trietilamina.
  40. 40. El proceso de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo inferior, X es pirazol-4-ilo, Y es metileno, y Z es fenilo opcionalmente sustituido.
  41. 41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R1 es n-propilo, R2 es etilo, y Z es 3-trifluorometilfenilo.
  42. 42. El proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: 02) se prepara por un método que comprende las etapas de: a) poner en contacto un compuesto de la fórmula: con hexametildisilazano en presencia de un catalizador de ácido; b) poner en contacto el producto formado así con R L, donde L es un grupo saliente, seguido por; c) poner en contacto el producto formado así: (10) con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua: y d) poner en contacto el producto formado así: (11) con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio.
  43. 43. El proceso de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque en la etapa a) R1 es alquilo inferior, L es yodo, y el catalizador de ácido es sulfato de amonio.
  44. 44. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto de la fórmula: se prepara por un método que comprende las etapas de: a) poner en contacto un compuesto de la fórmula: con cianoacetato de etilo en presencia de una base en un solvente prótico; b) poner en contacto ei producto formado así: con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua; y c) poner en contacto el producto formado así: con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio.
  45. 45. El proceso de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la base es etóxido de sodio y el solvente prótico es etanol.
  46. 46. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula: (2) se prepara por un método que comprende las etapas de: a) poner en contacto un compuesto de la fórmula: (4) con cianoacetato de etilo en presencia de una base en un solvente prótico; b) poner en contacto el producto formado así: con el dimetilacetal de N,N-dimetilformamida; c) poner en contacto el producto formado así con un compuesto de fórmula R1L, en donde L es un grupo saliente; d) poner en contacto el producto formado así: con amoníaco acuoso; e) poner en contacto el producto formado así: con una mezcla de nitrito de sodio en ácido acético/agua; y f) poner en contacto el producto formado así: con una mezcla de amoníaco acuoso y ditionita de sodio.
  47. 47. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la base es etóxido de sodio y el solvente prótico es etanol.
  48. 48. Un intermediario de la fórmula: caracterizado porque: R1 y R2 son independientemente elegidos entre metilo, etilo, n-propilo, 2-metilpropilo, y ciclopropilmetilo.
  49. 49. El intermediario de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R1 es n-propilo y R2 es etilo: a saber 6-[2-(dimetilamino)-1-azavinil]-1 -etil-3-propil- 1 ,3- dihidropirimidin-2,4-diona.
  50. 50. Un intermediario de la fórmula: caracterizado porque R1 es n-propilo o ciclopropilmetilo.
  51. 51. El intermediario de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R1 es n-propilo: a saber N-(6-amino-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il)(1-{[3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-metil}pirazol-4-¡l)carboxam¡da.
  52. 52. Un intermediario de la fórmula: caracterizado porque R2 es metilo o etilo.
  53. 53. El intermediario de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque R es etilo: N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo(1,3-dihidropirimidin-5-il))(1-{[3-(trifluorometil)fenil]metil}pirazol-4-il)carboxam¡da.
  54. 54. Un intermediario de la fórmula: caracterizado porque R1 y R2 son independientemente elegidos de metilo, etilo, n-propilo, 2-metilpropilo, y ciclopropilmetilo.
  55. 55. El intermediario de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R1 es n-propilo y R2 es etilo: a saber N-(6-amino-1-etil-2,4-dioxo-3-propil(1 ,3-dihidropirimidin-5-il))(1 -{[3-(trifluorometil)-fenil]metil}pirazol-4-il)carboxamida.
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