CN1161356C - 依赖细胞周期蛋白的激酶2和IKB-α的嘌呤抑制剂 - Google Patents

依赖细胞周期蛋白的激酶2和IKB-α的嘌呤抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1161356C
CN1161356C CNB971983860A CN97198386A CN1161356C CN 1161356 C CN1161356 C CN 1161356C CN B971983860 A CNB971983860 A CN B971983860A CN 97198386 A CN97198386 A CN 97198386A CN 1161356 C CN1161356 C CN 1161356C
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
propyl
sec
alkyl
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB971983860A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1231611A (zh
Inventor
�޲��ء�T��¬ķ
罗伯特·T·卢姆
L����¬ķ
彻里·L·布卢姆
理查德·麦克曼
M
迈克尔·M·威克
R����
史蒂文·R·肖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Palo Alto Inc
Original Assignee
CV Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CV Therapeutics Inc filed Critical CV Therapeutics Inc
Publication of CN1231611A publication Critical patent/CN1231611A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1161356C publication Critical patent/CN1161356C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

用于抑制细胞增殖疾病和用作抗真菌剂的2，6，9-三取代嘌呤组合物。

Description

依赖细胞周期蛋白的激酶2和 IкB-α的嘌呤抑制剂
                       发明背景
本发明是1996年8月2日提交的未决的美国专利申请08/692,012的部分继续。
(1)发明领域
本发明涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现它是细胞周期激酶(cell cyclekinase)的选择性抑制剂并且该化合物也是细胞增殖的抑制剂。例如，2，6，9-三取代嘌呤可用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、狼疮、I型粮尿病、多发性硬化等；治疗癌症、心血管疾病如再狭窄、宿主-移植物疾病、痛风、多囊性肾病和其它发病机理涉及异常性细胞增殖的增殖性疾病。
本发明也涉及2，6，9-三取代嘌呤，已发现它是有效的和特异性IкB-α激酶抑制剂，它抑制体内和体外NF-кB激活和细胞因子(cytokines)合成。预期该抑制剂可抑制细胞因子和粘蛋白的合成，该合成在转录时受NF-кB的调节。促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)如IL-1、IL-6、TNF和粘蛋白(例如ICAM、VCAM和选择蛋白)属于该类分子并且与炎性疾病的发病机理有关。因此，有效的IкB-α激酶抑制剂可用于临床治疗那些需要激活NF-кB来诱导的疾病。
(2)现有技术的描述
在过去的几年中，分子和细胞生物学的发展已有助于我们理解细胞在有丝分裂进展过程中发生的细胞增殖和特定活动的机理。例如，“Progressin Cell Cycle Research”第1卷，L.Meijer，S.Guidet和H.Y.L.Tung编；PlenumPress，New York，1995。这些研究表明，通过称作依赖细胞周期蛋白激酶的一类丝氨酸/苏氨酸激酶来控制细胞周期的渐进。这些酶包含(a)催化蛋白，利用ATP作为底物的称作依赖细胞周期蛋白激酶(CDK)；和(b)调节蛋白，称为细胞周期蛋白(cyclin)。不同的cyclin-CDK的结合控制如生长、DNA复制和细胞分裂的发生。CDK类酶的一个重要成员是CDK2。已表明CDK2活性是哺乳动物细胞周期渐进在G1/S边界上所必须的。注射微量直接抗CDK2抗体能阻断人二倍体成纤维细胞进入细胞周期的S阶段。人的骨肉瘤细胞中CDK2显性失活突变的表达具有类似的作用。总之，这些研究表明抑制细胞CDK2活性将防止细胞通过有丝分裂周期的发展并诱导在S阶段前生长的停止。与这种观点相一致，用olomoucine(2-(羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤)进行的体外研究表明它是CDK2的一种特异性抑制剂，其IC50大约为2.1μg/ml，J.Vesely等人，Eur.J.Biochem 224，771-786(1994)，L.Meijer“Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”，351-356页，在“Progress in Cell Cycle Reserch，第1卷，L.Meijer，S.Guidet和H.Y.L.Tung编；Plenum Press，New York，1995”中。在使用哺乳动物细胞培养物的体内研究中显示olomoucine在大约50μg/ml浓度时抑制细胞增殖。
在本发明中，我们开发了一些生物活性明显比olomoucine强的化合物。在使用哺乳动物细胞的体内研究中显示本发明公开的化合物以明显低于olomoucine的浓度抑制细胞增殖。
近来，在研究刺激人的脐静脉内皮细胞的细胞质中反映了IкB-α激酶的活性(Bennett等(1996)，J.Biol.Chem 271，19680-19688)。确定本发明的某些化合物作为强的和特异的IкB-α激酶抑制剂防止体内和体外诱导NF-кB激活和细胞因子的合成。杂二聚体转录因子NF-кB的激活是一个复杂的过程。在未受刺激的细胞中，NF-кB(p50/p65)杂二聚体位于胞质溶胶中，在那里与抑制剂亚单位IкB-α复合，IкB-α与NF-кB结合，屏蔽其核定位信号并防止向核易位。细胞受各种信号(如脂多糖)刺激时，IкB-α通过蛋白酶体快速磷酰化、单一化(uniquitinated)和降解。降解的IкB-α允许NF-кB易位到核中，在那里它激活各种炎症反应基因转录。
这些观察结果表明IкB-α激酶是一种很吸引人的研究目标，用于鉴定一些抑制剂是否可用于治疗那些需要激活NF-кB来诱导的炎症疾病。
                        发明概要
本发明的目的是提供能抑制依赖于细胞周期蛋白激酶2的2，6，9-三取代嘌呤化合物。
本发明的另一目的是提供用于抑制细胞增殖的2，6，9-三取代嘌呤化合物。
本发明也提供一种包含2，6，9-三取代嘌呤化合物和可药用载体的药物组合物。
本发明还提供一种抑制细胞增殖的方法，它包括给予需要该化合物的哺乳动物有效量2，6，9-三取代嘌呤化合物。
在一个实施方案中，本发明是具有下式结构的2，6，9-三取代嘌呤组合物：
Figure C9719838600071
其中X为NH、O、硫代、或砜部分；
R1为卤素或R1′-X其中X为NH、O、硫代、或砜部分。优选地X为氨基。
R1′为低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、或烷基环杂烷基，每个取代基都具有1-20个碳原子；
R2为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、或烷基环杂烷基；
R3为卤素、羟基、硫代、烷氧基、烷基硫代、低级烷基、-NR4R5或具有下式结构的组成部分：
Figure C9719838600072
其中m＝1-3，n＝1-3，并且o＝1-3；Y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟、烷氧基、烷基硫代，并且其中R4和R5各(独立地)选自氢、代级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、环杂烷基、取代的环杂烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、烷基环杂烷基或氰基；具有1-20个碳原子，并且优选2-6个碳原子。此外，组合物中Y和R4′一同可以是单个氧原子。R4″和R5″可以是单个氧原子并且R4和R5可以是单个氧原子。优选地，R4和R5是具有2-6个碳原子相同或不同的取代低级烷基并且优选CH2CH2OH、CH2HC(CH3)OH及其混合物。对于R1、R1′、R2、R3的范围有某些限制，其中R3为2-羟基乙氨基并且R2为甲基，R1′-X不能是-R1′NH、3-甲基-2-丁烯基氨基、苄氨基或3-羟基苄氨基。当R3为2-羟基乙氨基并且R2为异丙基时，R1′-X不为苄氨基、3-羟基苄氨基或3-甲基丁氨基。当R3为2-羟基乙氨基并且R2为2-羟乙基时，R1′-X不能为苄氨基。当R3选自2-甲基-2-羟基丙氨基和2-二甲基氨基乙氨基并且R2为甲基时，R1′-X不能为苄氨基。
在另一实施方案中，本发明是一种抑制哺乳动物细胞增殖的方法，它包括给予哺乳动物治疗有效量的权利要求1组合物。该方法用于治疗细胞增殖快疾病如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、癌症、再狭窄宿主移植疾病和痛风。
在另一实施方案中，本发明是药物组合物，它包含上述和一种或多种可药用赋形剂混合的组合物。
在另一实施方案中，本发明是用于治疗人类、动物和植物真菌感染的组合物。
                      附图的说明
图1是用盐水治疗和用实施例2制备的化合物3治疗的鼠颈动脉的平均新内膜面积图，其中，非阴影条形图代表未进行治疗的颈动脉截面而阴影条形图中代表经治疗的颈动脉截面。
                   本发明实施方案的说明
本发明涉及具有下式结构的2，6，9-三取代嘌呤化合物；
Figure C9719838600091
其中：
R1为卤素或R1′-X其中X为NH、O、硫代、或砜部分。优选地X为氨基。
R1′为低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、或烷基环杂烷基，每个取代基都具有1-20个碳原子；R1′优选为CH2-芳基、CH2-取代的芳基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、4-硝基苄基、4-(2-吡啶基)苄基、芳基、取代的芳基、3-硫代甲氧基苯基或4-硫代甲氧基苯基。
R2可以为氢、低级烷基、取代的低级烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、或烷基环杂烷基，其中的碳氢化合物具有1-20个碳原子。R2优选为异丙基。
R3为氢、羟基、硫代、烷氧基、烷基硫代、低级烷基、-NR4R5或具有下式结构的组成部分：
其中m＝1-3，n＝1-3，o＝1-3；Y＝羰基、-NR4R5、羟基、硫羟、烷氧基、烷基硫代，并且其中R4和R5各自选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、环杂烷基、取代的环杂烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、烷基环杂烷基或氰基，它们具有1-20个碳原子，并且优选2-6个碳原子。此外，组合物中Y和R′4可以一同是单个氧原子。R4″和R5″可以一同是单个氧原子并且R4和R5可以是单个氧原子。优选地，R4和R5是具有2-6个碳原子的相同或不同的取代低级烷基，包括-CH2CH2OH和-CH2HC(CH3)OH。
对于R1、R1′、R2和R3的范围有某些限制。当R3为2-羟基乙氨基并且R2为甲基，R1′-X不能是-R1′NH、3-甲基-2-丁烯基氨基、苄氨基或间-羟基苄氨基。当R3为2-羟基乙氨基并且R2为异丙基时，R1′-X不为苄氨基、间-羟基苄氨基、或3-甲基丁氨基。当R3为2-羟基乙氨基并且R2为2-羟乙基时，R1′-X不能为苄氨基。当R3为2-甲基-2-羟基丙氨基或2-二甲基氨基乙氨基并且R2为甲基时，R1′-X不能为苄氨基。
下面是本文所使用的某些术语的定义。
“卤素”是指氟、溴、氯和碘原子。
“羟基”是指-OH基。
“硫羟”或“巯基”是指-SH基。
“低级烷基”是指环状、直链或支链、1-10个碳原子的烷基。该术语可进一步解释为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)、环丙基甲基、异戊基、正戊基、己基等。
“取代的低级烷基”是指刚刚描述的低级烷基，它包括一个或多个基团如羟基、硫羟基、烷基硫羟基、卤素、烷氧基、氨基、酰氨基、羧基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、环杂烷基、取代的环杂烷基、酰基、羧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、烷基链烯基、烷基链炔基、烷基环烷基、烷基环杂烷基、氰基。这些基团可以连接到低级烷基部分的任何碳原子上。
“烷基链烯基”是指-R-CR′＝CR R，其中R为低级烷基或取代的低级烷基、R′、R，R可独立地为氢、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基或在此所述的取代的杂芳基。
“烷基链炔基”是指-RC≡CR′其中R为低级烷基或取代的低级烷基，R′为氢、低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的在此所述的杂芳基。
“烷氧基”代表-OR，其中R为低级烷基、取代的低级烷基、酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂烷基、杂芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、或取代的环杂烷基。
“烷基硫代”代表-SR，-S(O)n＝1-2-R，其中R为低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或取代的芳烷基。
“酰基”代表-C(O)R，其中R为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基等。
“芳氧基”代表-OAr，其中Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或在此所述的取代的杂芳基。
“氨基”代表NRR′，其中R和R′可独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基或酰基。
“酰氨基”代表-C(O)NRR′其中R和R′可独立地为氢、低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的在此所述的杂芳基。
“羧基”代表-C(O)OR，其中，R为氢，低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和在此所述的取代的杂芳基。
“芳基”是指至少具有一个芳环(例如苯基或二苯基)或多个稠合环，其中至少一个环为芳环(例如1，2，3，4-四氢萘基，萘基，蒽基或菲基)的芳族碳环基。
“取代的芳基”是指未取代或由一个或多个功能基取代的芳基，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂环基”是指饱和的、不饱和的或芳族碳环基，具有一个环(例如吗啉代、吡啶基或呋喃基)或多个稠合环(例如萘萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基或苯并[b]噻吩基)并且在环内至少具有一个杂原子如N、O或S，它可以是未取代的或取代的，取代基团如卤素、低级烷基、代级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂芳基”是指一个杂环，其中至少一个杂环是芳环。
“取代的杂芳基”是指由一个或多个功能基一取代或多取代的杂环，其中所述功能基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“芳烷基”是指-R-Ar，其中Ar为芳基并且R为低级烷基或取代的低级烷基。芳基可以是未取代的或由基团取代的，取代基团如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂烷基”是指-R-Het，其中Het为杂环基并且R为低级烷基。杂烷基可以是未取代的或由基团取代的，取代基团如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“杂芳烷基”是指-R-HetAr，其中HerAr为杂芳基并且R为低级烷基或取代的低级烷基。杂芳烷基可以是未取代的或由基团取代的，取代基团如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“环烷基”是指含3-15个碳原子的二价环或多环烷基。
“取代的环烷基”是指含一个或多个取代基的环烷基，所述取代基如卤素、低级烷基、取代的低级烷基、烷氧基、烷基硫代、乙炔基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“环杂烷基”是指环烷基，其中一个或多个环上碳原子被杂原子(例如N、O、S或P)取代。
“取代的环杂烷基”是指含一个或多个取代基的环杂烷基，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代，乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“烷基环烷基”代表-R-环烷基，其中环烷基为环烷基并且R为低级烷基或取代的低级烷基。环烷基可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基如卤素、代级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
“烷基环杂烷基”代表-R-环杂烷基，其中R为低级烷基或取代的低级烷基。环杂烷基可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基如卤素、低级烷基、低级烷氧基、烷基硫代、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羟基、芳基、芳氧基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、硝基、氰基、硫羟基、磺酰氨基等。
如果本发明最终2，6，9-三取代嘌呤化合物含碱性基团，那么，可制备该组合物的酸加成盐。按照标准方法，在适宜的溶剂中，从母体化合物和过量的酸，如包括但不限制于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、马来酸、琥珀酸或甲磺酸制备本发明化合物所酸加成盐。盐酸盐形式是特别有用的。
如果最终2，6，9-三取代嘌呤化合物含酸性基团，那么，可制备该组合物的阳离子盐。典型地，将酸性母体化合物用过量的碱性试剂处理，所述碱性试剂包括但不限制于含适宜的阳离子如包括但不限制于Na+，K+，Ca2+和NH4 +的氢氧化物、碳酸盐或醇盐。某些化合物形成内盐或两性离子，它们也是适宜的。
本发明化合物用于抑制哺乳动物包括人的细胞增殖。例如，2，6，9-三取代嘌呤用于治疗自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化等，治疗癌症、心血管疾病如再狭窄、宿主-移植物疾病、痛风、多囊性肾病和其它发病机理涉及异常性细胞增殖的增殖性疾病。
治疗方法包括通过非肠道或口服一种有效量的本发明所选择的化合物，优选分散在可药用载体中。本发明组合物的治疗有效量通常为约0.001-约100mg/kg哺乳动物重量，优选为大约0.01-大约100mg/kg哺乳动物重量，不过，本领域技术人员将依赖给药途径和病人的年龄和疾病状况很容易地确定。对于急性和慢性疾病来说，可以将本发明组合物的治疗有效量以每天1-10次或多次给予。当按照本发明服用本发明化合物时，没有不适宜的毒理学作用。
本发明化合物也用作抗炎剂和抗真菌剂。因此，本发明组合物用于治疗人、动物和植物的炎症和真菌感染。
包括本发明化合物，和/或其衍生物的药物组合物可配制成用于非肠道给药的溶液剂或冻干粉剂。粉剂可在使用前通过加入适宜的稀释剂或其它可药用载体再配制。如果以液体形式使用，优选将本发明组合物配制成缓冲、等渗的水溶液。适宜的稀释剂的实例为生理等渗盐水溶液，标准5％葡萄糖水溶液和缓冲钠或铵醋酸盐溶液。该液体真菌适用于非肠道给药，但也可以用于口服给药。
可将赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠、枸橼酸钠或其它任何本领域技术人员已知的赋形剂加到含有本发明化合物的药物组合物中。或者，可将药物组合物包在胶囊中、压片或制备成乳剂或糖浆剂用于口服给药。可加入可药用固体或液体载体来增强或稳定组合物，或者便于组合物的制备。液体载体包括但不限制于糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇和水。固体载体包括但不限制于淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、teffa alba、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体也可以包括缓释物质，如包括但不限制于单一的或与蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体载体的量可改变，但优选每剂量单位大约20mg-大约1g。
用常规技术来确定药物剂量，如对于片剂形式来说，所述技术包括但不限制于磨碾、混合、制粒和压片(如果需要)；或者对于硬明胶胶囊形式来说，所述技术包括但不限制于磨碾、混合和填充。当使用液体载体时，制剂将为糖浆、酏剂、乳剂或含水或不含水的悬乳液形式。该液体制剂可以直接给予或填充到软明胶胶囊中。
下列实施例用于说明本发明。这些实施例不以任何形式限制本发明范围，而用于显示怎样制备和使用本发明化合物。在实施例中，所有的温度为摄氏度。RT代表室温。
                       实施例1
通过常规有机化学方法制备本发明化合物。在下列合成图解中概括的反应顺序是用于合成本发明化合物的一般方法。将2，6-二氯嘌呤溶解在丁醇中并加入适宜的R1胺。加热几小时后，将反应混合物冷却，得到化合物1。向化合物1中加入氢化钠，然后加入R2，并且分离得到化合物2。向化合物2中加入R3和N-甲基吡咯烷酮的溶液。将该混合物加热适宜的时间，然后纯化得到所需要的化合物。
按照上述方法制备以下化合物
制备2-氯-6-(4-甲氧基苄氨基)嘌呤(1)
将2，6-二氯嘌呤(4.06g，21.5mmol)悬浮在正丁醇(150ml)中并加入4-甲氧基苄胺(3.4ml，26mmol)。该溶液变澄清，几分钟后浑浊。将该溶液在120℃下加入2小时，然后冷却。将正丁醇蒸发掉，然后将残渣悬浮在水和乙醚的混合物中。加入2N NaOH(1.3ml，26mmol)溶液并将该溶液在过滤前搅拌10分钟。将过滤出的沉淀用水和少量乙醚洗涤，然后真空干燥。将残渣液体放置过夜，第二天收集得到更多的结晶并用乙醚洗涤。产率＝71/％。
制备2-氯-6-(4-甲氧基苄氨基)-9-异丙基嘌呤(2)
将2-氯-6-(4-甲氧基苄氨基)嘌呤悬浮在无水DMF(5ml)中并用氢化钠，60％悬浮液(82mg，2.06mmol)处理。将该悬浮液搅拌30分钟，在该过程中，溶液变成澄清的黄/绿色。用5分钟的时间加入2-吲哚丙烷(0.280ml，1.7当量)并将得到的溶液搅拌2天。加入水并将溶液用乙酸乙酯提取。将有机层蒸发得到产品异丙基嘌呤(产量＝508mg，89％)。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-甲氧基苄氨基)-9-异丙基嘌呤(3)
将嘌呤(1.65g，4.98mmol)溶解在DMSO(12ml)和二乙醇胺(4ml)中，然后在140℃下加热2-3天，然后在160℃下加热1天。将该溶液冷却并加入水饱和的丁醇(100ml)。然后在蒸发前，将该溶液用水(3×50ml)洗涤，得到棕色油状物。将残渣用硅胶色谱层析，用乙酸乙酰洗脱，然后用3％甲醇的乙酸乙酯液洗脱，得到产品(产量＝730mg，37％)的淡黄色油状物。产率＝37％。1H-NMR(δCDCl3)：7.29(br s，1H)，7.25(d，2H)，6.94(br s.1H)，6.83(d.2H)，5.43(br s.＜2H)，4.63(br s.2H)，4.53(m 1H)，3.86(t.4H)，3.76(m，7H)，1.47(d6H).
表1鉴定按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
                    表1
         通过实施例1方法制备的化合物
    R1′-X       R2     R3
    4-甲氧基苄氨基   3-氰基丙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   3-氯丙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   苄基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   4-羧基苄基甲酯     Cl
    4-甲氧基苄氨基   N-邻苯二甲酰基乙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   异丙基     乙醇胺
    4-甲氧基苄氨基   异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄氨基   3-甲基丁基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   2-甲基丙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   环戊基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   3-硝基苄基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   4-硝基苄基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   乙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   丙基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   3-甲基苄基     Cl
    4-甲氧基苄氨基   3-甲基苄基     Cl
    庚胺   H     Cl
    N-苄基羟胺   H     Cl
    丙胺   H     Cl
    降金刚烷胺   H     Cl
    环丁胺   H     Cl
    3-甲氧基丙胺     H     Cl
    2-甲氧基丙胺     H     Cl
    环戊胺     H     Cl
    2-氨基-2-甲基-1-丙醇     H     Cl
    4-氨基-1-苄基哌啶     H     Cl
    庚胺     Me     Cl
    N-苄基羟胺     Me     Cl
    丙胺     Me     Cl
    降金刚烷胺     Me     Cl
    环丁胺     Me     Cl
    3-甲氧基丙胺     Me     Cl
    2-甲氧基乙胺     Me     Cl
    环戊胺     Me     Cl
    2-氨基-2-甲基-1-丙醇     Me     Cl
    4-氨基-1-苄基哌啶     Me     Cl
    2，4-二甲氧基苄胺     Me     Cl
    2-甲氧基苄胺     H     Cl
    2-(氨基甲基)吡啶     H     Cl
    3，4-二甲氧基苯乙胺     H     Cl
    3-(氨基甲基)吡啶     H     Cl
    4-(氨基甲基)吡啶     H     Cl
    6-氨基-1-己醇     H     Cl
    苯乙胺     H     Cl
    2-氨基苯并噻唑     H     Cl
    2，4-二甲氧基苄胺     H     Cl
    2-甲氧基苄胺     Me     Cl
    2-(氨基甲基)吡啶     Me     Cl
    3，4-二甲氧基苯乙胺     Me     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     Me     Cl
    3-(氨基甲基)吡啶     异丙基     乙二胺
    4-(氨基甲基)吡啶     H     Cl
    6-氨基-1-己醇     H     Cl
    苯乙胺     H     Cl
    2-氨基苯并噻唑     H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     H     Cl
    3-苯基-1-丙胺     异丙基     3-吡咯
    2-氨基-1，2-二氢化茚     H     Cl
    4-甲氧基苯乙胺     H     Cl
    4-硝基苄胺     H     Cl
    2，6-二氟苄胺     H     Cl
    3-苯基-1-丙胺     H     Cl
    2-氨基-1，2-二氢化茚     Me     Cl
    4-甲氧基苯乙胺     Me     Cl
    4-硝基苄胺     Me     Cl
    2，6-二氟苄胺     Me     Cl
    氨基甲基环丙烷     Me     Cl
    胡椒胺     H     Cl
    1-氨基甲基苯磺酰胺     H     Cl
    氨基甲基环己醇     H     Cl
    2-氨基甲基苯并咪唑     H     Cl
    环己基甲胺     H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     丝氨醇
    氨基甲基环丙烷     异丙基     1，3-二氨基-2-羟基丙烷
    胡椒胺     Me     Cl
    1-氨基甲基苯磺酰胺     Me     Cl
    氨基甲基环己醇     Me     Cl
    2-氨基甲基苯并咪唑     Me     Cl
    环己基甲胺     Me     Cl
    3-(氨基甲基)吡啶     Me     Cl
    4-(氨基甲基)吡啶     2-甲基丙基     Cl
    6-氨基-1-己醇     环戊基     Cl
    苯乙胺     丙基     Cl
    2-氨基苯并噻唑     乙基     Cl
    3-苯基-1-丙胺     异丙基     Cl
    2-氨基-1，2-二氢化茚     2-甲基丙基     Cl
    4-甲氧基苯乙胺     环戊基     Cl
    4-硝基苄胺     丙基     Cl
    2，6-二氟苄胺     乙基     Cl
    4-甲氧基苄胺     异丙基     Cl
    苯丙基氨基     异丙基     4-羟基哌啶
    2-氨基-1，2-二氢化茚     H     Cl
    2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基     H     Cl
    4-硝基苄基氨基     H     Cl
    2，6-二氟苄基氨基     H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     3-(苄基氨基)丙腈
    苯丙基氨基     异丙基     (R/S)-亮氨醇
    2-氨基-1，2-二氢化茚     异丙基     Cl
    2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基     异丙基     Cl
    4-硝基苄基氨基     异丙基     Cl
    2，6-二氟苄基氨基     异丙基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     哌啶
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     3-羟基哌啶
    苯丙基氨基     异丙基     L-组氨醇
    2-氨基-1，2-二氢化茚     异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (S)-(-)-2-吡咯烷甲醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     吗啉
    4-甲氧基苄基氨基     苄基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     3-甲基丁基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     2-甲基丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     环戊基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     3-硝基苄基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     4-硝基苄基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     乙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     3-甲基苄基     二乙醇胺
    庚胺     4-甲基苄基     二乙醇胺
    N-苄基羟胺     Me     二乙醇胺
    丙胺     Me     二乙醇胺
    降金刚烷胺     Me     二乙醇胺
    环丁胺     Me     二乙醇胺
    3-甲氧基丙胺     Me     二乙醇胺
    2-甲氧基乙胺     Me     二乙醇胺
    环戊胺     Me     二乙醇胺
    2-氨基-2-甲基-1-丙醇     Me     二乙醇胺
    4-氨基-1-苄基哌啶     Me     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     Me     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     2-吡咯烷醇
    2，4-二甲氧基苄基氨基     异丙基     色胺
    2-甲氧基苄基氨基     Me     二乙醇胺
    2-(氨基甲基)吡啶     Me     二乙醇胺
    3，4-二甲氧基苯乙胺     Me     二乙醇胺
    3-(氨基甲基)吡啶     Me     二乙醇胺
    4-(氨基甲基)吡啶     Me     二乙醇胺
    6-氨基-1-己醇     Me     二乙醇胺
    苯乙胺     Me     二乙醇胺
    2-氨基苯并噻唑     Me     二乙醇胺
    3-苯基-1-丙胺     Me     二乙醇胺
    2-氨基-1，2-二氢化茚     Me     二乙醇胺
    4-甲氧基苯乙胺     Me     二乙醇胺
    4-硝基苄胺     Me     二乙醇胺
    2，6-二氟苄胺     Me     二乙醇胺
    氨基甲基环丙烷     Me     二乙醇胺
    胡椒胺     Me     二乙醇胺
    1-氨基甲基苯磺酰胺     Me     二乙醇胺
    氨基甲基环己醇     Me     二乙醇胺
    2-氨基甲基苯并咪唑     Me     二乙醇胺
    环己基甲胺     Me     二乙醇胺
    3-(氨基甲基)吡啶     Me     二乙醇胺
    4-(氨基甲基)吡啶     2-甲基丙基     二乙醇胺
    6-氯基-1-己醇     环庚基     二乙醇胺
    苯乙胺     丙基     二乙醇胺
    2-氨基苯并噻唑     乙基     二乙醇胺
    3-苯基-1-丙基     异丙基     二乙醇胺
    2-氨基-1，2-二氢化茚     2-甲基丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苯乙胺     环戊基     二乙醇胺
    4-硝基苄胺     丙基     二乙醇胺
    2，6-二氟苄胺     乙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     1-氨基-1-环庚烷甲醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (+-)-2-哌啶甲醇
    环丙基     异丙基     (+-)-3-氨基-1，2-丙二醇
    胡椒基氨基     异丙基     Cl
    4-磺酰氨基苄基氨基     异丙基     Cl
    环己醇甲基氨基     异丙基     Cl
    2-氨基苯并咪唑     异丙基     Cl
    环己基甲基氨基     异丙基     Cl
    3-苯基丙基氨基     异丙基     Cl
    环丙基甲基氨基     环庚基     Cl
    胡椒基氨基     异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     二异丙胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     反式-2-氨在环己醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (4S，5S)-(+)-5-氨基-2，2-二甲基-4
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     1-(3-氨基丙基)咪唑
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     4-羟基-4-苯基哌啶
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     S-苄基-L-光胱氨醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (+-)-肾上腺素
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     二烯丙胺
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     哌嗪
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (+-)-(甲基氨基甲基)苄醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     (S)-(+)-2-(苯胺基甲基)吡咯烷
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     4-(烯丙基氨基)-4-甲基-2-戊醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     3-(2-羟乙胺)丙-1-醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     1，1′-二甲基-1，1′-二丙基-2，2′-亚氨二乙醇
    4-甲氧基苄基氨基     异丙基     3，3′-亚氨二-2-丁醇
    4-甲氧基苄基氨基     Me     Cl
    4-氯苄氧基     H     Cl
    4-氯苄氧基     Me     Cl
    4-氯苄基氨基     三氟甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     三氟甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     苄基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     2-氨基乙基氨基
    4-甲氧基苄基氨基   2-O-TBDS-乙基     二乙醇氨基
    4-甲氧基苄基氨基   全氟异丙基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   全氟导丙基     二乙醇氨基
    4-甲氧基苄基氨基   2-羟基乙基     二乙醇氨基
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     1，3-二氨基-2-羟基丙烷
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     N-(4-羟基哌啶子基)
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     N-吡咯烷基
    3-苯基丙基氨基   H     Cl
    2-氨基-2，3-二氢化茚基   H     Cl
    2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基   H     Cl
    4-硝基苄基氨基   H     Cl
    2，6-二氟苄基氨基   H     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     N-(2-氰基丙基)-N-(3-吡啶基甲基)-氨基
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     2-(羟甲基)-3-甲基丁-2-氨基
    3-苯基丙基氨基   异丙基     Cl
    2-氨基-2，3-二氢化茚基   异丙基     Cl
    2-(4-甲氧基苄基)乙基氨基   异丙基     Cl
    4-硝基苄基氨基   异丙基     Cl
    2，6-二氟苄基氨基   异丙基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     2-(5-咪唑甲基)乙醇氨基
    3-苯基丙基氨基   异丙基     二乙醇氨基
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     N-(3-羟基吡咯烷基)
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     2-(3-吲哚)乙基氨基
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     2，3-二羟基丙基氨基
    3-苯基丙基氨基   环戊基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     N-苄基-N-2-羟基乙基氨基
    4-甲氧基苄基氨基   油酰基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   2-萘基甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   4-苯基苄基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   1-萘基甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   4-甲基芪     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   环氧甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基   2，3-二羟基丙基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   4-苯基苄基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   2-苯基苄基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   2-萘基甲基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   1-萘基甲基     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   4-甲基芪     二乙醇胺
    4-甲氧基苄基氨基   油酰基     二乙醇胺
    4-苯基苄基氨基   异丙基     3-氨基-1，2-丙二醇
    4-苯基苄基氨基   异丙基     己醇氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     二(甲氧基乙基)氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     糠基氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     二乙基氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     乙醇氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     吗啉代
    4-苯基苄基氨基   异丙基     2，4-二甲氧基苄基氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     4-三氟甲氧基苄基氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     二异丙醇氨基
    4-苯基苄基氨基   异丙基     2-氨基-1，3-丙二醇
    4-苯基苄基氨基   异丙基     二烯丙基氨基
    4-溴苄基氨基   异丙基     Cl
    4-溴苯胺基   异丙基     Cl
    4-溴苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基
    4-溴苯胺基   异丙基     二乙醇氨基
    N-甲基-4-苯基苄基氨基   异丙基     Cl
    4-苯基苯胺基   异丙基     二异丙醇氨基
    N-甲基-4-苯基苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    苄基氨基     乙基     乙醇氨基
    4-甲基苄基氨基     甲基     乙醇氨基
    4-乙基苄基氨基     甲基     乙醇氨基
    4-溴苄胺基     异丙基     4-溴苯胺基
                       实施例2
该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅仅是将实施例1中所公开的合成方法略加修改。
按照上述方法制备下列化合物。
制备2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(4)
在室温下，向0.67g 2，6-二氯嘌呤在5ml无水DMF的溶液中加入0.16g(1.1当量)50％氢化钠/油粉剂。当停止放出氢气时，将大量过量(2ml)的2-碘丙烷加到该阴离子溶液中。将该反应溶液在室温下搅拌3天。将反应用30ml水骤冷并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并有机提取液并再用3×50ml水和20ml盐水洗涤。将乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并蒸发。将该化合物在硅胶上，用己烷/乙酸乙酯混合物进行各种梯度的闪式色谱层析并得到0.37g所需N-9产物(45)％和0.08g N-7异构体(10％)。
制备2-氯-6-苯胺基-9-异丙基嘌呤(5)
将2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(0.019g，0.081mmol)溶解在丁醇(0.5ml)中并加入苯胺(0.044ml，0.244mmol)。将反应混合物加热到120℃10小时，冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤3次。将该混合物用MgSO4干燥并浓缩至灰白色固体。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯胺基)-9-异丙基嘌呤(6)
将67mg 2，6-二氯-N-9-异丙基嘌呤和100mg 4-苯基苯胺在1ml正辛醇中的溶液加热至80℃24小时。真空除掉正辛醇并用1ml40％二乙醇胺的MDSO溶液代替。将该溶液在130℃下加热48小时。将反应物冷却至室温，然后用10ml水小时并接着用乙酸乙酯(3×30ml)提取。合并有机提取液并再用3×20ml水和10ml盐水洗涤。将该乙酸乙酯溶液用无水硫酸镁干燥并过滤，然后将溶剂蒸发。将65mg粗品从THF-乙醚溶液中结晶得到28mg纯品(23％)。
下表2鉴定按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
                           表2
               通过实施例2方法制备的化合物
    R1′-X     R2     R3
    8-氨基喹啉     异丙基     Cl
    6-氨基喹啉     异丙基     Cl
    3-氨基喹啉     异丙基     Cl
    苯胺基     异丙基     Cl
    3，5-二硝基苯胺     异丙基     Cl
    4-丁基苯胺     异丙基     Cl
    8-氨基喹啉     异丙基     二乙醇胺
    6-氨基喹啉     异丙基     二乙醇胺
    3-氨基喹啉     异丙基     二乙醇胺
    苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3，5-二硝基苯胺     异丙基     二乙醇胺
    4-丁基本胺     异丙基     二乙醇胺
    2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑     异丙基     Cl
    4-(2-氨基甲基)吗啉     异丙基     Cl
    4-(1-氨基甲基)苯磺酰胺     异丙基     Cl
    4-溴苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3，4-二氯苯胺     异丙基     二乙醇胺
    2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷     异丙基     二乙醇胺
    3-溴苯胺     异丙基     Cl
    4-茴香胺     异丙基     二乙醇胺
    4-碘苯胺     异丙基     Cl
    3-碘苯胺     异丙基     Cl
    间-茴香胺     异丙基     Cl
    1-(2-氨基乙基)哌啶     异丙基     二乙醇胺
    1-(2-氨基乙基)吡咯烷     异丙基     二乙醇胺
    1-氨基-1，2-二氢化茚     异丙基     二乙醇胺
    2-氨基-6-乙氧基苯并噻唑     异丙基     二乙醇胺
    4-(2-氨基乙基)吗啉     异丙基     二乙醇胺
    4-(1-氨基甲基)苯磺酰胺     异丙基     二乙醇胺
    4-溴苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3，4-二氯苯胺     异丙基     二乙醇胺
    2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷     异丙基     二乙醇胺
    3-溴苯胺     异丙基     二乙醇胺
    4-茴香胺     异丙基     二乙醇胺
    4-吲哚苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3-吲哚苯胺     异丙基     二乙醇胺
    间-茴香胺     异丙基     二乙醇胺
    1-(2-氨基乙基)哌啶     异丙基     二乙醇胺
    1-(2-氨基乙基)吡咯烷     异丙基     二乙醇胺
    1-氨基-1，2-二氢化茚     异丙基     二乙醇胺
    3-碘苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3-碘苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3-苯氧基苯胺     异丙基     二乙醇胺
    4-碘苯胺     异丙基     二乙醇胺
    4-苯氧基苯胺     异丙基     二乙醇胺
    3-苯氧基苯胺     异丙基     二乙醇胺
    4-碘苯胺     异丙基     二乙醇胺
    2-芴基氨基     异丙基     二乙醇胺
    1-芴基氨基     异丙基     二乙醇胺
    2-蒽基氨基     异丙基     二乙醇胺
    1-蒽基氨基     异丙基     二乙醇胺
    2-(6-乙氧基苯并噻唑)氨基     异丙基     二乙醇胺
    2-苯基苄基氨基     异丙基     二乙醇胺
    4-苯基苄基氨基     异丙基     二乙醇胺
    2-萘基甲基氨基     异丙基     二乙醇胺
    1-萘基甲基氨基     异丙基     二乙醇胺
                        实施例3
该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅仅是将实施例1中所公开的合成方法略加修改。
Figure C9719838600281
按照上述方法制备下列化合物
制备2，6-二氢-9-异丙基嘌呤(4)
在室温下，将2，6-二氯嘌呤(5.00g，26.4mmol)悬浮在55ml无水DMF中并用氢化钠处理，分次加入60％的分散液(1.27g，31.75mmol)。搅拌1小时后，加入2-碘丙烷(4.5ml，44.98mmol)，将反应物搅拌2天。将反应物倾入乙醚中并用饱和碳酸氢钠洗涤1次，用水洗涤1次。将该混合物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将该浓缩液在硅胶上色谱层析，用10％丙酮的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需N-9烷基化产物的白色固体，产率＝47％。
制备2-氯-6-(4-甲基巯基)苯胺基-9-异丙基嘌呤(5A)
将2，6-二氯-9-异丙基嘌呤(0.15g，0.649mmol)溶解在正丁醇(4ml)中并加入4-(甲基巯基)苯胺(0.089ml，0.714mmol)和三乙胺(0.20ml，1.43mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。将冷却的反应物用乙酸乙酯稀释并在用无水硫酸钠干燥前用1×1M HCl，1×饱和碳酸氢钠，和1×盐水洗涤并真空浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析并用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到所需产物的白色固体。产率＝83％。
制备2-二乙醇胺-6-(4-甲基巯基)苯胺-9-异丙基嘌呤(6A)
将嘌呤(0.18g，539mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3ml)和二乙醇胺(1ml)中，然后在120℃下加热过夜。将冷却的反应物倾入乙醚中并在用无水硫酸钠干燥前用水洗涤3次并真空浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到所需产物的灰白色固体。产率＝82％。
1H-NMR(δ，CDCl3)：8.08(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(s，1H)，7.18(d，2H)，4.95(brs，＜2H)，4.52(m，1H)，3.94(m，4H)，3.83(m，4H)，2.43(s，3H)，1.47(d，6H).
制备4-(2-噻吩基)苄腈
在与2，6-二氯-9-异丙基嘌呤反应前，首先必须合成某些R1′基。可通过各种偶联方法和有机合成领域技术人员已知的其它合成方法来合成这些基团。
向耐压管中加入4-溴苄腈(0.2g，1.10mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.127g，0.1当量)和2-苯硫基硼酸(0.211g，1.65mmol)。将反应物真空冲洗并用氮气冲洗3次。冲洗后，将乙二醇二甲醚(5.5ml)和碳酸钠水溶液(2.53ml，1M)加到该耐压管中。然后，将该耐压管密封并在80℃下加热过夜。将冷却的反应物用乙醚稀释并在用硫酸钠干燥前用水洗涤2次，然后真空浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需产物的白色固体。产率＝84％。
制备4-(2-噻吩基)苄胺
将4-(2-噻吩基)苄腈(0.086g，0.464mmol)溶解在无水四氢呋喃(1.6m)中，然后滴加氢化锂铝(0.46ml，0.464mmol，1M的THF液)。将反应物在室温下搅拌过夜。TCL(5％甲醇的二氯甲烷液)显示仍然存在起始物质。再加入1当量LAH。1小时后，通过Fieser和Fieser方法通过将水(17.46μl)，氢氧化钠水溶液(17.46μl，15％的溶液)和水(52.37μl)按顺序相继加到反应物中，将反应物骤冷。然后将反应物用乙醚和水稀释并在用硫酸钠干燥前用乙醚提取2次，然后真空浓缩。含粗品的残渣不必进一步纯化。产率＝89％。
下表3鉴定按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
                           表3
                通过实施例3方法制备的化合物
    R1′-X     R2     R3
    Cl     Me     Cl
    乙醇氨基     Me     乙醇氨基
    环丙基甲基氨基     异丙基     Cl
    环丙基甲基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    3，5-二硝基苯胺基     异丙基     Cl
    3-苯氧基苯胺基     异丙基     Cl
    4-碘苯胺基     异丙基     Cl
    3-氨基喹啉并     异丙基     Cl
    3，5-二硝基苯胺基     异丙基     二乙醇氨基
    Cl     环氧甲基     Cl
    4-甲氧基苄基氨基     2，3-二羟基丙基     二乙醇氨基
    4-苯基苯胺基     异丙基     二乙醇氨基
    4-苯基苄基氨基     异丙基     Cl
    2-萘基甲基氨基     异丙基     Cl
    1-萘基甲基氨基     异丙基     Cl
    2-萘基苄基氨基     异丙基     Cl
    3-喹啉基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    5-喹啉基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    6-喹啉基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    8-喹啉基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    正丁基氨基     异丙基     Cl
    4-(2-苯硫基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(2-苯硫基)苄基氨基     异丙基     Cl
    3-硫代甲氧基苯胺基     异丙基     Cl
    4-硫代甲氧基苯胺基     异丙基     Cl
    3-硫代甲氧基苯胺基     异丙基     二乙醇氨基
    4-硫代甲氧基苯胺基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(2-吡啶基)苄基氨基     异丙基     Cl
    3-甲氧基苄基氨基     异丙基     Cl
    3，4-二甲氧基苄基氨基     异丙基     Cl
    3，4，5-三甲氧基苄基氨基     异丙基     Cl
    3-甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    3，4-二甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    3，4，5-三甲氧基苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(3-苯硫基)苄基氨基     异丙基     Cl
    4-(4-甲氧基苯基)苄基氨基     异丙基     Cl
    4-(4-溴苯基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(3-甲氧基苯基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(4-甲氧基苯基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(3-苯硫基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(3-甲基苯基)苄基氨基     异丙基     Cl
    4-(4-甲基苯基)苄基氨基     异丙基     Cl
    4-(4-三氟甲基苯基)苄基氨基     异丙基     Cl
    3-(4-次氮基苯基)苯胺基     异丙基     Cl
    3-(4-次氮基苯基)苯胺基     异丙基     二乙醇氨基
    4-(2-吡啶基)苄基氨基     异丙基     Cl
    4-(2-吡啶基)苄基氨基     异丙基     二乙醇氨基
                         实施例4
该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅仅是将实施例1中所公开的合成方法略加修改。
按照上述方法制备下列化合物。
制备2-氢基-6-氯-9-甲基嘌呤(7)
将2-氨基-6-氯嘌呤(1.08g，6.4mmol)悬浮在无水DMF(75ml)中并用氢化钠的60％悬浮液(0.28g，7mmol)处理。在加入碘甲烷(0.44ml，7.06mmol)前，将该悬浮液搅拌15分钟并将得到的黄色溶液搅拌1小时45分钟。将固体过滤并在加入水之前，将滤液蒸发10分钟。将得到的固体过滤并干燥过夜得到N-7和N-9烷基化产物的混合物。将残留的母液放置过夜并在第二天收集得到更多的结晶并干燥。产率＝77％。
制备6-氯-2-(2-甲氧基乙酰氨基)-9-甲基嘌呤(8)
将上述异构体混合物溶解在二氯甲烷和吡啶(2当量)中，然后用甲氧基乙酰氯(4当量)处理。将反应物在室温下搅拌直至完全反应。将反应物蒸发并通过硅胶管过滤，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，分离得到所需产物。产率＝31％。
表4鉴定按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
             表4
   通过实施例4方法制备的化合物
    R1     R2     R3
    Cl     Me     H
    Cl     Me     2-甲氧基乙酰氨基
                     实施例5
该实施例描述了制备本发明化合物的方法。该实施例中所公开的合成方法仅仅是将实施例1中所公开的合成方法略加修改。
按照上述方法制备下列化合物。
制备2-氯-6-(4-苯基苄基氨基)嘌呤(9)
将2.6-二氯嘌呤(5.0g，26.45mmol)悬浮在正丁醇(50ml)中加入4-苯基苄胺(6.61g，29.1mmol)和三乙胺(4.1ml，29.1mmol)。将该溶液在120℃下加热过夜然后冷却。用过量的正丁醇将产物滤出并用100ml 1M HCl和200ml水洗涤沉淀。将该固体在70℃下真空干燥过夜，得到所需产物的淡黄色固体。产率＝99％。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄基氨基)嘌呤(10)
将2-氯-6-(4-苯基苄基氨基)嘌呤(2.0g，5.96mmol)和二乙醇胺(11.4ml，119.2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)一起加入并在120℃下加热过夜。将冷却的反应物倾入二氯甲烷中并用水洗涤2次。将有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到所需产物的淡绿色固体，将其在70℃烘箱中进一步真空干燥2天。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄基氨基)-9-(甲基嘌呤(11)
将2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苄基氨基)-9-甲基嘌呤(0.05g，0.124mmol)溶解在无水DMF中并用氢化钠的60％悬浮液(5.5g，0.136mmol)处理1小时。加入碘甲烷90.009ml，0.148mmol)并将得到的溶液在室温下搅拌过夜。将反应物倾入乙醚中并在用无水硫酸钠干燥前用饱和碳酸氢钠洗涤2次并真空浓缩。将残渣在硅胶上色谱层析，用5％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到产物的白色固体。产率＝63％。
1H-NMR(δ，CDCl3)：7.55(m，4H)，7.41(m，4H)，7.35(m，4H)，6.41(br s，＜1H)，5.10(br s，＜2H)，4.72(br s，2H)，3.86(m，4H)，3.74(m，4H)，3.59(s，3H).
表5鉴定按照本实施例所阐述的合成方法制备的本发明化合物。
                        表5
             通过实施例5方法制备的混合物
    R1′-X     R2     R3
   4-苯基苄基氨基     甲基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     环戊基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     烯丙基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     苄基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     3-甲基丁基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     异丁基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     乙酸叔丁基酯     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     乙酸甲基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     环丁基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     乙基     二乙醇氨基
   4-苯基苄基氨基     丙基     二乙醇氨基
                        实施例6
在下列测试中评估本发明组合物。
CDK2测定：
测定本发明组合物CKD2抑制活性。该测定系统(总体积50μl)包含50mMTris-Cl，pH7.4，10mM MgCl2，5mM DTT，1μg组蛋白H1，30μM ATP(1μCiγ32P标记的ATP)，10μg BSA和1ng纯CDK2。在30℃下孵育30分钟后，通过加入10μl 10％TCA将反应终止并将样品在硝基纤维素滤纸上吸干。将这些滤纸在10％TCA中彻底洗涤并测定放射性。空白不含酶。为了确定本发明各种化合物的效力，将化合物以100-0.02μg/ml的浓度加到上述测定中。孵育30分钟后，将测定管如上操作。在全部测定过程中，加入各种浓度的olomoucine并将其用作为一种标准的阳性对照。表6中所列出的IC50(酶)定义为50％抑制CDK2活性时所需要的化合物的浓度。
细胞增殖测定：
将早期鼠主动脉平滑肌细胞(CV疗法细胞库)以每ml含5％加热灭活牛血清的DME中含20,000个细胞的密度加到48孔盘(Falcon，ml/孔)中。将细胞在标准组织培养孵化箱中孵化48小时。将培养基吸出并将各孔中再充满新鲜的培养基。将本发明化合物以100-0.37μl/ml的浓度加入。孵化48小时后，将培养基吸出并将培养物用0.2ml盐水和0.25μl含MTS(Cell Titer96含水的非放射活性的细胞增殖测定试剂盒，Catalog#G 5430，Promega，2800 Woods Hollow Road，Madison，WI 53711-5399)的phenozine甲磺酸盐溶液。表6中所列出的IC50定义为50％抑制细胞增殖时所需要的化合物的浓度。加入各种浓度的olomoucine并将其作为标准的阳性对照。
                                      表6
                          本发明选择性代表物的生物活性
     R1′-X     R2     R3 IC50(μl/ml)酶  IC50(μl/ml)细胞
    苄基氨基   Me     乙醇氨基     7     70
    4-甲氧基苄基氨基   H     Cl     60     NA
    4-甲氧基苄基氨基   Me     Cl     6     ＞70
    4-甲氧基苄基氨基   Me     乙醇氨基     4     48
    4-氯苄氧基   H     Cl     60     NA
    4-氯苄氧基   Me     Cl     60     NA
    4-氯苄氧基   三氟甲基     Cl     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     Cl     4     77
    4-甲氧基苄基氨基   异丙基     乙醇氨基     4     43
    4-甲氧基苄基氨基   Me     二乙醇氨基     4     48
    4-甲氧基苄基氨基   2-甲基丙基     Cl     60     ＞70
    乙醇氨基   Me     乙醇氨基     ＞60     ＞70
    4-甲氧基苄基氨基   三氟甲基     Cl     ＞60     ＞70
    4-甲氧基苄基氨基   苄基     Cl     ＞60     ＞70
    乙醇氨基   H     苄基氨基     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     二乙醇氨基     0.2     2.1
    4-甲氧基苄基氨基  全氟异丙基     Cl     ＞45     NA
    4-甲氧基苄基氨基  全氟异丙基     二乙醇氨基     40     ＞NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     3-吡咯啉     1     ＞12.5
    4-甲氧基苄基氨基  羟乙基     二乙醇氨基     0.5     62
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     丝氨酸     0.4     15
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     1，3-二氯基-2-羟基丙烷     0.6     25
    4-甲氧基苄基氨基  3-氰基丙基     Cl     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基  2-氯丙基     Cl     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基  苄基     Cl     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基  4-羧酸苄基甲酯     Cl     ＞60     NA
    4-甲氧基苄基氨基  Naphthaloylethyl     Cl     ＞60     NA
    4-氯苄基氨基  三氟甲基     Cl     1     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     N-(2-氰基丙基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基     1     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     N-(2-羟甲基)-3-甲基丁-2-烷氨基     1     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     3-羟基哌啶子基     1     NA
    环己基甲基氨基  异丙基     Cl     1     NA
    胡椒基氨基  异丙基     二乙醇氨基     0.8     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     二异丙醇氨基     0.8     NA
    苯胺基  异丙基     Cl     1     NA
    4-甲氧基苄基氨基  异丙基     N-苄基-N-2-羟乙基氨基     1     NA
    4-苯基苯胺基  异丙基     二乙醇氨基     0.6     NA
    4-苯基苄基氨基  异丙基     二乙醇氨基     0.6     NA
   4-苯基苄基氨基   异丙基     3-氨基-1，2-丙二醇   0.6   NA
   4-(2-苯硫基)苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.5   NA
   4-(4-甲基苯基)苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.6   NA
   4-(4-三氟甲基苯基)苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.6   NA
   4-硫甲氧基苯胺基   异丙基     Cl   0.6   NA
   3-(4-次氮基苯基)苯胺基   异丙基     二乙醇氨基   0.5   NA
   3-硫甲氧基苯氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.1   NA
   4-硫甲氧基苯胺基   异丙基     二乙醇氨基   0.07   NA
   3-甲氧基苄基氨基   异丙基     Cl   0.9   NA
   4-(2-吡啶基)苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.16   NA
   3-甲氧基苄基氨基   异丙基     二乙醇氨基   0.5   NA
本发明化合物通过抑制细胞增殖的能力大约在0.5μg/ml-100μg/ml，优选低于0.5μg/ml来证明其抑制细胞增殖的特性。
                      实施例7
利用Murine Leukemia Model来评估本发明化合物的效力。MurineLeukemia Model是评估抗肿瘤剂中所使用的标准模型。经CDF1鼠皮下注射L1210细胞(1×103个细胞/鼠)。24小时后，用各种剂量(ip)实施例1中化合物3的盐水溶液处理这些鼠。在该研究中所使用的剂量方案列于下表7中。将化合物3每天或每隔一天给予鼠一次。对照鼠给予盐水。7天后，停止给药并监测死亡率。
                             表7
  治疗剂   N  平均死亡时间天   T/C×100
盐水对照   7     10(9-10)     100
化合物3   0.5mg/kg bid   7     11(10-15)     110
  1.0mg/kg bid   7     13(11-13)     130
  2mg/kg bid   7     12(10-14)     120
  4mg/kg-1，3，5，7天   7     13(10-15)     130
  8mg/kg-1，3，5，7，天   7     13(12-16)     130
结果表明，给予化合物3的鼠比对照鼠存活时间长。
                        实施例8
该实施例测定鼠颈动脉模型球囊血管成形术后，急性局部释放实施例1中化合物3来减少新内膜形成的作用。在该实施例中，利用Fogarty动脉栓子切除术导管，通过外科手术损伤成年雄性鼠(每个试验组中n＝10)左颈总动脉。损伤后立即用血管夹将该颈总动脉一分为二，由此建立未处理部分和处理部分。然后，将输药导管插入颈总动脉的远半端。输药后，将导管撤出并通过除掉血管夹和在关闭动脉前重新产生的血流来洗提少量的药物。在采集颈总动脉前，让动物恢复14天。将采集到的组织切开并将新内膜区域数字化，用计算机求积系统测定。对于每个动物来说，未处理和处理部分各平均测定15次。
在图1中可见该实施例的结果。按照图1，将实施例1中化合物3用到受损的颈动脉中使得该颈动脉新内膜区域减少大约88％，相比之下，单独用盐水处理的颈动脉新内膜区域减少6％。
                     实施例9
IкB-α激酶的测定：
测定本发明组合物IкB-(α激酶的抑制活性。在这些试验中所使用的人脐静脉内皮细胞系(HUVEC)购于Clonetics(San Diego，CA)并在37℃组织培养孵化器中的内皮细胞生长基质中保存，所述基质中补充了2％胎牛血清，10ng/ml人重组表皮生长因子，1μg/ml氢化可的松，50μg/ml庆大霉素，50ng/ml两性霉素B和12μg/ml牛脑提取物。所有生长基质和补充物购于Clonetics(San Diego，CA)。E.coli脂多糖(LPS)血清型0111:B4购于Sigma(Saint Louis，MI)。所有其它化学药品为试剂纯。
细胞溶解产物的制备：将单层(75cm2)HUVEC细胞用LPS(100ng/ml)处理5分钟，然后快速除掉基质并将该单层HUVEC细胞用冰冷PBS洗涤3次。将该细胞层刮到10mlPBS中并通过离心(3000rpm，5分钟，4℃)使细胞成团。通过在37℃涡流下，将细胞团在0.2ml溶解缓冲剂(20mM HEPES，PH7.3，50mM NaCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，1mM EGTA，1mM原钒酸钠，10mM β-甘油磷酸盐，1mM苯甲基磺酰氟，1mM二硫苏糖醇，0.5％Nonidet P-40)中孵育15分钟来制备细胞溶解产物。通过微量离心(10,000×g，15分钟，4℃)从样品中除掉细胞碎片并通过在溶解缓冲剂中加入100ml琼脂糖4B的悬浮液，将上清液“预澄清”并在4℃下轻轻地混合1小时。通过微量离心将琼脂糖4B颗粒除掉并将上清液等分和在80℃下贮存。
固相IкB-α激酶的测定：室温下，在反应缓冲剂(20mM HEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mM β-甘油磷酸盐,0.5mM原钒酸钠，0.5mM EGTA)中，将1μg GST-IкB-α(与人器官的全长IкB-α相对应(Santa CruzBiotechnology))和20μl 50％谷胱甘肽S琼脂糖4B(Pharmacia)一起孵育30分钟。通过再悬浮和微量离心，将GST-IкB-颗粒配合物用0.5ml反应缓冲剂洗涤3次。然后将在100μl反应缓冲剂中的10μg HUVEC细胞溶解产物蛋白加到该GST-IкB-颗粒配合物中并将该混合物在4℃轻轻混合下孵育1小时。然后，将该颗粒配合物用含0.2M NaCl的反应缓冲剂洗涤3次和用单一的反应缓冲剂洗涤一次。最后，将该颗粒配合物悬浮在20μl含5μCi[y-32P]ATP(＞5000ci/mmol，New England Nuclear Corp.Boston，MA)的反应缓冲剂中并在室温下孵育15分钟。通过加入10μl SDS-PAGE样品缓冲剂并在用SDS-PAGE(10-20％梯度Readygel，BioRad)分离前煮沸3分钟。在电泳后，将凝胶固定(50％甲醇10％乙酸)15分钟，用蒸馏水洗涤3次，每次5分钟并在干燥成膜用于放射性自显影(X-OMAT XAR-5 Kodak)之前，用5％甘油处理15分钟。
在凝胶中的激酶测定：利用改良的先前所公开的方法(11，19，20)测定IкB-α同功酶的活性。简而言之，按上文所述方法制备IкB-谷胱甘肽琼脂糖4B颗粒配合物的复制样品并通过在12％的15μg/mlGST-IкB-α存在下聚合的SDS-PAGE凝胶上电泳进行分离。电泳之后，用50mM Tris-HCl pH8.0、5mMβ-氢硫基乙醇；20％异丙醇将凝胶轻轻洗涤两次，每次30分钟，以便除去SDS。然后通过在100ml 50mM Tris-HCl pH8.0、5mM β-氢硫基乙醇；0.04％吐温40中保温45分钟来使凝胶中的蛋白质变性。之后，将凝胶切成两半以获得两份相同的样品。一半在10ml反应缓冲液中培养而另一半在10ml含有10μg/ml的2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-异丙基嘌呤(实施例2的化合物6)的10ml反应缓冲液中在室温下培养1小时，加入10μCi[y-32P]ATP并且再在室温下培养1小时。分别用100ml 5％的三氯乙酸(其中含有1％的焦磷酸钠)多次洗涤凝胶，每次15分钟，直到1ml的洗涤溶液与本底放射活性接近。然后将凝胶干燥并进行放射自显影。
制备2-二乙醇氨基-6-(4-苯基苯氨基)-9-异丙基嘌呤环氧化物活化的琼脂糖 6B亲和性材料：选择冷冻干燥的环氧化物活化的琼脂糖6B(PharmaciaLKB Piscataway，NJ)进行偶合反应，是由于其在含有羟基的配体和琼脂糖上的环氧化物基团之间具有形成醚键的能力，按制造商的说明书，将凝胶溶胀，将100mg的实施例2的化合物6溶解在1ml偶合溶液(1.2∶1 v/v二甲基甲酰胺∶0.1N氢氧化钠)中并在室温和轻轻搅拌下与0.5ml膨胀的凝胶在pH10-11下混合72小时。在50℃温度下，用1M乙醇胺将过量的反应基团阻滞4小时并将凝胶淤浆倾入1ml注射柱中。用三次交替的循环活化树脂，即，各自为20柱体积的pH4.0(0.1M乙酸盐、0.5M氯化钠)和pH8.0(0.1M Tris-HCl、0.5M氯化钠)缓冲液和20柱体积的反应缓冲液(20mM HEPES，PH7.3，10mM MgCl2，15mM β-甘油磷酸盐，0.5mM原钒酸钠，1mM EDTA，0.5mM EGTA)。在4℃下与含有0.5％叠氮化钠的反应缓冲液中储存所得柱并在使用前按上文所述的低和高pH交替循环来再生。
活化的HUVEC细胞溶解产物(500μg蛋白质在1ml反应缓冲液中)连续5次通过CVT-1545琼脂糖材料并储存通过的液体(未结合的材料)。然后用1ml反应缓冲液将材料洗涤3次(洗涤液1-3)，再用含有0.5M氯化钠的反应缓冲液洗涤3次(洗脱液1-3)。测定各样品等分试样(20μl到1ml)在GST-IкB-琼脂糖颗粒配合物下的磷酰化的能力并通过SDS-PAGE按上文所述方法来分析。
富含IкB-α激酶亲和性的测定：由亲和性材料获得的大量0.5M氯化钠洗脱液用作进行IкB-α激酶滤过测定的酶原。每个反应物在20μl反应缓冲液中都含有富含IкB-α激酶(1μg蛋白质)、10ng GST-IкB-α激酶和0.5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New England Nuclear Corp，Boston，MA)的亲和性。反应物在室温下培养15分钟并通过加入20μl 0.5M EDTA中止反应。将反应混合物点在磷酸纤维素盘(Gibco BRL Life Technologies，Gaithersburg，MD)并在轻轻振摇下用0.15M磷酸洗涤滤液三次15分钟(用300ml 0.15M磷酸洗涤多达10个滤液)。洗涤3次之后，将滤液空气干燥，加到闪烁液中并通过液体闪烁光谱测定法测定。
电泳流动性位移测定：使用高盐缓冲液提取方法制备核提取物。通过在37℃下用T4多核苷酸激酶培养1小时，用5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol，New England Nuclear Corp，Boston，MA)标记10pmol双股NF-кB共有基序的寡核苷酸(5’-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3’，Promega)。未结合的核苷酸通过使反应混合物经过1ml交联葡聚糖G-5-spin柱来除去。结合测定在室温下进行1小时，其组成为10μg核提取物、1μg鲑精子DNA、和5×104cpmd的在50倍未标记的寡核苷酸存在和不存在下32p标记的共有基序的寡低聚核苷酸。通过8％非变性的聚丙烯酰胺凝胶电泳解析DNA-蛋白质复合物，凝胶在滤纸上干燥并通过放射自显影法显色。
                             表8
               选择的本发明代表性化合物的酶活性
    R′1-X     R2     R3  IC50(μM)酶
    4-苯基苄基氨基   异丙基 二乙醇氨基     1.1
    4-苯基苄基氨基   异丙基   二乙氨基     ＞2.4
    4-苯基苄基氨基   异丙基 二乙醇氨基     2.5
    4-溴苯胺基   异丙基 二乙醇氨基     14
    4-(3-甲氧基苯基)苄基氨基   异丙基 二乙醇氨基     ＞10
    4-(4-甲氧基苯基)苄基氨基   异丙基 二乙醇氨基     11
    3-(4-次氨基苯基)苯胺基   异丙基 二乙醇氨基     2.2
    4-硫代甲氧基苯胺基   异丙基 二乙醇氨基     12.4
    4-(2-吡啶基)苄基氨基   异丙基 二乙醇氨基     4.5

Claims (28)

1.下式结构的嘌呤化合物或其可药用的盐：
Figure C971983860002C1
其中
R1为-NHR1′，其中R1′为芳烷基、芳基或喹啉基，其中芳基是苯基，其中烷基具有1-3个碳原子，所述苯基为未取代的或被1-2个独立地选自卤代、CF3、苯基、OR20和R22的取代基取代；
R2为C1-6烷基；
R3为-NR4R5，其中R4和R5各自独立地为氢或具有1-6个碳原子的烷基，该烷基为未取代的或被1-2个独立地选自芳基、NR20R23、R22和OR20的取代基取代，其中芳基是苯基或萘基；
R20选自H和C1-4烷基；
R21选自C1-4烷基；
R22选自C1-4烷基；和
R23是R21或H。
2.权利要求1的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R1′为芳烷基，其中烷基具有1个碳原子，所述苯基为未取代的或被1-2个独立地选自卤素、CF3、OR20和R22的取代基取代。
3.权利要求2的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R4和R5各自独立地为氢或具有1-2个碳原子的烷基，所述烷基为未取代的或被1-2个独立地选自芳基、NR20R23、R22和OR20的取代基取代。
4.权利要求3的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R1′为芳烷基，其中苯基被1个卤素取代基取代。
5.权利要求4的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R4为氢且R5是烷基，其中烷基具有2个碳原子，所述烷基为未取代的或被NR20R23取代。
6.权利要求5的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R20和R23均为氢。
7.权利要求6的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R2为异丙基。
8.权利要求3的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中R4和R5各自独立地为具有2个碳原子的烷基，所述烷基为未取代的或被1个独立选自OR20的取代基取代。
9.权利要求8的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中每个R20为氢。
10.权利要求1的嘌呤化合物或其可药用的盐，选自：
2-[(2-羟基乙基)(6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-9-(甲基乙基)嘌呤-2-基)氨基]乙-1-醇；
2-((2-羟基乙基){9-(甲基乙基)-6-[(4-苯基苯基)氨基]嘌呤-2-基}氨基)乙-1-醇。
11.权利要求1的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中所述可药用盐是阳离子盐。
12.权利要求1的嘌呤化合物或其可药用的盐，其中所述可药用盐是酸加成盐。
13.一种用于抑制哺乳动物细胞增殖病或治疗人和哺乳动物真菌感染的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
14.权利要求13的药物组合物，其中治疗有效量是0.001-100毫克/千克哺乳动物重量。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述细胞增殖病被IκB-α所介导，其选自类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、癌症、再狭窄、宿主-移植物疾病和痛风。
16.权利要求15的药物组合物，其中细胞增殖病为再狭窄。
17.权利要求15的药物组合物，其中细胞增殖病为多囊性肾病。
18.权利要求15的药物组合物，其中哺乳动物为人。
19.权利要求13的药物组合物，包含权利要求1的化合物或其可药用盐以及一种或多种药物赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中该药物组合物为溶液剂形式。
21.权利要求19的药物组合物，其中该药物组合物为片剂形式。
22.权利要求1的嘌呤化合物或其可药用的盐在制备抑制哺乳动物IκB-α所介导的细胞增殖的药物组合物中的应用。
23.权利要求22的应用，其中嘌呤化合物或其可药用的盐的用量为0.001-100毫克/千克哺乳动物。
24.权利要求22的应用，其中所述细胞增殖病选自类风湿性关节炎、狼疮、I型糖尿病、多发性硬化、癌症、再狭窄、宿主-移植物疾病和痛风。
25.权利要求22的应用，其中细胞增殖病为再狭窄。
26.权利要求22的应用，其中细胞增殖病为癌症。
27.权利要求22的应用，其中细胞增殖病为多囊性肾病。
28.权利要求22的应用，其中哺乳动物为人。
CNB971983860A 1996-08-02 1997-08-01 依赖细胞周期蛋白的激酶2和IKB-α的嘌呤抑制剂 Expired - Fee Related CN1161356C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/692,012 US5866702A (en) 1996-08-02 1996-08-02 Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US08/692,012 1996-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1231611A CN1231611A (zh) 1999-10-13
CN1161356C true CN1161356C (zh) 2004-08-11

Family

ID=24778922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971983860A Expired - Fee Related CN1161356C (zh) 1996-08-02 1997-08-01 依赖细胞周期蛋白的激酶2和IKB-α的嘌呤抑制剂

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5866702A (zh)
EP (1) EP1021186B1 (zh)
JP (1) JP2000515550A (zh)
KR (1) KR100403336B1 (zh)
CN (1) CN1161356C (zh)
AT (1) ATE298572T1 (zh)
AU (1) AU731778B2 (zh)
BR (1) BR9710801A (zh)
CA (1) CA2262454C (zh)
CZ (1) CZ299381B6 (zh)
DE (1) DE69733674T2 (zh)
DK (1) DK1021186T3 (zh)
ES (1) ES2242981T3 (zh)
GE (1) GEP20022786B (zh)
HK (1) HK1020884A1 (zh)
HU (1) HUP9902414A3 (zh)
IL (1) IL128323A (zh)
NO (1) NO323775B1 (zh)
NZ (1) NZ334061A (zh)
PL (1) PL189775B1 (zh)
PT (1) PT1021186E (zh)
RU (1) RU2220968C2 (zh)
SI (1) SI1021186T1 (zh)
TR (1) TR199900683T2 (zh)
UA (1) UA71890C2 (zh)
WO (1) WO1998005335A1 (zh)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1066147C (zh) * 1995-11-01 2001-05-23 诺瓦提斯公司 嘌呤衍生物及其制备方法
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US6790958B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
US6153618A (en) * 1996-10-11 2000-11-28 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase 3 kinase
DE19653646A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Substituierte Purinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Mittel und deren Verwendung
DE69832715T2 (de) * 1997-07-12 2007-01-11 Cancer Research Technology Ltd. Cyclin-abhängige-kinase inhibierende purinderivate
AU735127B2 (en) 1997-08-07 2001-06-28 Regents Of The University Of California, The Purine inhibitor of protein kinases, G proteins and polymerases
US6573044B1 (en) * 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
EP1418244A1 (en) * 1997-12-19 2004-05-12 Affymetrix, Inc. Exploiting genomics in the search for new drugs
AU1926899A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Affymetrix, Inc. Exploiting genomics in the search for new drugs
US6642231B2 (en) * 1998-02-26 2003-11-04 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
AU753015B2 (en) 1998-03-04 2002-10-03 Cyclacel Limited Cyclin dependent kinase inhibitor
US6703395B2 (en) 1998-03-04 2004-03-09 Institute Of Experimental Botany Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Cyclin dependent kinase inhibitor
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
CA2335115C (en) * 1998-06-16 2009-01-27 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fused azepinone cyclin dependent kinase inhibitors
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
US6559152B2 (en) 1998-10-13 2003-05-06 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
KR100377138B1 (ko) * 1998-11-10 2003-06-12 주식회사 엘지생명과학 퓨린구조를갖는싸이클린의존키나아제저해제,그제조방법및그를함유하는항암제조성물
CZ27399A3 (cs) * 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AU2004200192B2 (en) * 1999-02-01 2006-11-16 Gilead Palo Alto, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 and 1k-Aa
TR200102714T2 (tr) * 1999-02-01 2002-01-21 Cv Therapeutics, Inc. Sikline bağımlı kinaz 2 ve IkB-&'nın pürün inhibitörleri
KR20000055080A (ko) * 1999-02-03 2000-09-05 성재갑 싸이클린 의존 키나아제 저해제 및 그의 제조 방법
KR100368515B1 (ko) * 1999-02-03 2003-01-24 주식회사 엘지생명과학 싸이클린 의존 키나아제 저해제 및 그의 제조 방법
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6969720B2 (en) 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
FR2793794B1 (fr) * 1999-05-21 2001-07-27 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
HU228466B1 (en) 1999-06-23 2013-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Substituted benzimidazole
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2583901A (en) * 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
CA2396276A1 (en) * 2000-01-07 2001-07-12 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
KR20010077073A (ko) * 2000-01-31 2001-08-17 박호군 Ｃ-２,６,９ 위치에 치환된 이소프로필퓨린 유도체 및그의 제조 방법
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6861524B2 (en) 2000-10-31 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Acyl and sulfonyl derivatives of 6,9-disubstituted 2-(trans-1,4-diaminocyclohexyl)-purines and their use as antiproliferative agents
CA2432417A1 (fr) * 2000-12-20 2002-06-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R .A.S.) Inhibiteurs de kinases dependantes des cylines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
FR2818278B1 (fr) * 2000-12-20 2003-02-28 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de kinases dependantes des cyclines (cdk) et de la glycogene synthase kinase-3 (gsk-3)
FR2818642B1 (fr) * 2000-12-26 2005-07-15 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilistion
US7605175B2 (en) 2001-03-02 2009-10-20 Gpc Biotech Ag Inhibitors of cyclin-dependent kinases, compositions and uses related thereto
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6812232B2 (en) 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
WO2003031406A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US7189730B2 (en) 2001-12-18 2007-03-13 Cv Therapeutics, Inc. A2A adenosine receptor antagonists
MXPA04007898A (es) * 2002-02-15 2005-06-20 Cv Therapeutics Inc Recubrimiento de polimero para aparatos medicos.
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
WO2003076401A1 (en) 2002-03-13 2003-09-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0219052D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
GB0219054D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
GB0219746D0 (en) * 2002-08-23 2002-10-02 Inst Of Ex Botany Ascr Azapurine derivatives
CA2501999A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Irm Llc Compositions and methods for inducing osteogenesis
JP5064795B2 (ja) 2003-04-07 2012-10-31 アジェニックス ユーエスエー インク． サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、組成物及びそれに関連する使用
KR100573861B1 (ko) * 2003-07-18 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법
CN100447143C (zh) * 2003-08-15 2008-12-31 Irm责任有限公司 作为rtk抑制剂的6-取代的苯胺基嘌呤
MXPA06001758A (es) * 2003-08-15 2006-08-11 Irm Llc Anilino purinas sustituidas en la posicion 6 utiles como inhibidores de rtk.
ES2361835T3 (es) * 2003-09-25 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de purina inhibidores de la replicación del hiv.
MXPA06007399A (es) 2003-12-23 2007-01-26 Gpc Biotech Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, composiciones y usos relacionados con ellos.
JP2006056879A (ja) * 2004-07-21 2006-03-02 Kobe Univ インスリン抵抗性の改善剤、及びそのスクリーニング方法
WO2006010750A1 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
JP5117189B2 (ja) 2004-08-27 2013-01-09 サイクラセル リミテッド プリン及びピリミジンｃｄｋ阻害剤、並びに自己免疫疾患の治療のためのそれらの使用
GB0419175D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Cyclacel Ltd Method of treatment and compositions
KR100858262B1 (ko) 2004-10-13 2008-09-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ2 및 혈관신생에 대한 저해제로서 유용하고, 유방암,대장암, 폐암 및 전립선암의 치료용으로 유용한이중치환된 피라졸로벤조디아제핀
JPWO2006051951A1 (ja) * 2004-11-12 2008-05-29 一仁 富澤 Ｃｄｋ５阻害剤を含む糖尿病治療薬
KR100677396B1 (ko) * 2004-11-20 2007-02-02 엘지전자 주식회사 음성인식장치의 음성구간 검출방법
WO2006136005A1 (en) * 2005-05-16 2006-12-28 Prometic Biosciences Inc. Purine derivatives and their use for treatment of autoimmune diseases
WO2007021937A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated heterocyclic derivatives
JP2009516753A (ja) * 2005-11-22 2009-04-23 ザ スクリップス リサーチ インスティテュート 高度に効力を持つエポチロンの化学合成
DK1979326T3 (da) 2006-01-19 2013-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridin- og pyrimidinderivater som inhibitorer af histondeacetylase
AU2007209689B2 (en) 2006-01-27 2012-03-15 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
GB0606283D0 (en) * 2006-03-29 2006-05-10 Cyclacel Ltd Process
CA2678577A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
UA99459C2 (en) * 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
WO2008138232A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés pyrrolo-azotés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
FR2920776B1 (fr) * 2007-09-12 2012-09-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de purine pour la fabrication d'un medicament
US20110230464A1 (en) * 2007-10-26 2011-09-22 Paul Goldsmith Purine derivatives useful as p13 kinase inhibitors
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
EP2229368A1 (en) 2007-12-11 2010-09-22 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009094169A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5734666B2 (ja) * 2008-02-11 2015-06-17 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の１，３−オキサアゼパン−２−オン及び１，３−ジアゼパン−２−オン阻害剤
EP2254872A2 (en) * 2008-02-15 2010-12-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl lactame derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2009117109A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8592410B2 (en) 2008-05-01 2013-11-26 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11BETA-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2010011935A (es) * 2008-05-01 2011-05-19 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores ciclicos de 11 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
EP2291373B1 (en) * 2008-05-01 2013-09-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2723039A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8158624B2 (en) 2008-05-30 2012-04-17 Genetech, Inc. Purine PI3K inhibitor compounds and methods of use
WO2010003048A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
CA2730499A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2324017B1 (en) 2008-07-25 2014-12-31 Boehringer Ingelheim International GmbH INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
AU2009314631B2 (en) 2008-11-12 2014-07-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
CZ302122B6 (cs) * 2009-01-28 2010-10-20 Univerzita Palackého v Olomouci Substituované deriváty 6-(2-aminobenzylamino)purinu, jejich použití jako léciva a prípravky tyto slouceniny obsahující
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8592415B2 (en) 2009-02-11 2013-11-26 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
WO2010103473A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Chu De Brest Method of treatment of polycystic diseases and chronic lymphocytic leukemia
MX2011010332A (es) * 2009-04-03 2011-11-29 S Bio Pte Ltd Compuestos de purina sustituidos con pirimidina como inhibidores de cinasa(s).
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
GEP20156309B (en) * 2009-04-30 2015-07-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
UA109255C2 (ru) 2009-04-30 2015-08-10 Берінгер Інгельхайм Інтернешнл Гмбх Циклические ингибиторы 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1
WO2011011123A1 (en) 2009-06-11 2011-01-27 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3 -oxazinan- 2 -one structure
PE20120493A1 (es) 2009-06-29 2012-05-20 Incyte Corp Pirimidinonas como inhibidores de pi3k
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8759359B2 (en) * 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
US8680108B2 (en) * 2009-12-18 2014-03-25 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
WO2011106168A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Dcam Pharma Inc Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases
CA2796311A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation Fused derivatives as pi3k.delta. inhibitors
US9376664B2 (en) 2010-06-14 2016-06-28 The Scripps Research Institute Reprogramming of cells to a new fate
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
MX2013000389A (es) 2010-07-14 2013-03-08 Hoffmann La Roche Compuestos de purina selectivos para fosfatidilinositol 3-cinasa p110 delta, y metodods de uso.
US8969556B2 (en) * 2010-10-12 2015-03-03 Case Western Reserve University Purine-based triazoles
EP2635268A1 (en) 2010-11-02 2013-09-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
TW201500358A (zh) 2010-12-16 2015-01-01 Hoffmann La Roche 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
WO2012125629A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
KR101982475B1 (ko) 2011-09-02 2019-05-27 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
KR20140059246A (ko) * 2011-09-22 2014-05-15 화이자 인코포레이티드 피롤로피리미딘 및 퓨린 유도체
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
WO2013113762A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and kits for predicting the risk of having a cutaneous melanoma in a subject
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
EP2664619B1 (en) * 2012-05-16 2017-07-12 Manros Therapeutics Purine derivatives as tools for screening anti-Alzheimer compounds
FR3011240A1 (fr) * 2013-10-01 2015-04-03 Centre Nat Rech Scient Inhibiteurs de 5'-nucleotidases et leurs utilisations therapeutiques
CN105849099B (zh) 2013-10-18 2020-01-17 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN104086551B (zh) * 2014-06-06 2016-09-21 人福医药集团股份公司 化合物及其制备方法和用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
MY187502A (en) 2015-02-27 2021-09-24 Incyte Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US10550121B2 (en) 2015-03-27 2020-02-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
EP3347018B1 (en) 2015-09-09 2021-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
EP3388432A1 (en) 2017-04-10 2018-10-17 Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives Purine derivatives for use as medicament and for use in treating neurodegenerative or neuro-inflammatory disorders
WO2023140640A1 (ko) * 2022-01-21 2023-07-27 한양대학교 산학협력단 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도
CN117659016A (zh) * 2022-08-26 2024-03-08 嘉兴优博生物技术有限公司 细胞周期蛋白调节剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4028353A (en) * 1971-07-29 1977-06-07 Polaroid Corporation Novel chemical compounds
US4028358A (en) * 1973-09-04 1977-06-07 Liotta Charles L 6-Fluoro-9-perfluorobutyl purine
US4405781A (en) * 1981-03-02 1983-09-20 Polaroid Corporation Method for preparing salts of 6-chloropurine
FI94133C (fi) * 1985-04-19 1995-07-25 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten griseoliinihapon johdannaisten valmistamiseksi
GB9204015D0 (en) * 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
FR2699176B1 (fr) * 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CN1066147C (zh) * 1995-11-01 2001-05-23 诺瓦提斯公司 嘌呤衍生物及其制备方法
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques

Also Published As

Publication number Publication date
ATE298572T1 (de) 2005-07-15
EP1021186B1 (en) 2005-06-29
UA71890C2 (en) 2005-01-17
EP1021186A1 (en) 2000-07-26
NO323775B1 (no) 2007-07-02
HK1020884A1 (en) 2000-05-26
PL189775B1 (pl) 2005-09-30
NO990466D0 (no) 1999-02-01
HUP9902414A3 (en) 2002-04-29
EP1021186A4 (en) 2000-07-26
JP2000515550A (ja) 2000-11-21
BR9710801A (pt) 2001-11-27
ES2242981T3 (es) 2005-11-16
RU2220968C2 (ru) 2004-01-10
IL128323A (en) 2001-11-25
DE69733674T2 (de) 2006-05-04
CA2262454A1 (en) 1998-02-12
CZ299381B6 (cs) 2008-07-09
DK1021186T3 (da) 2005-10-17
IL128323A0 (en) 2000-01-31
WO1998005335A1 (en) 1998-02-12
KR20000029781A (ko) 2000-05-25
US5866702A (en) 1999-02-02
CN1231611A (zh) 1999-10-13
NZ334061A (en) 2000-08-25
HUP9902414A2 (hu) 2001-04-28
GEP20022786B (en) 2002-09-25
PT1021186E (pt) 2005-11-30
SI1021186T1 (sl) 2005-12-31
CZ33899A3 (cs) 2000-03-15
NO990466L (no) 1999-03-25
DE69733674D1 (de) 2005-08-04
AU731778B2 (en) 2001-04-05
CA2262454C (en) 2006-02-07
TR199900683T2 (xx) 2002-01-21
KR100403336B1 (ko) 2003-10-30
AU3900097A (en) 1998-02-25
PL331408A1 (en) 1999-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1161356C (zh) 依赖细胞周期蛋白的激酶2和IKB-α的嘌呤抑制剂
CN1353713A (zh) 依赖细胞周期蛋白的激酶2和IκB－α的嘌呤抑制剂
CN1033701C (zh) 9-(2-羟基乙氧基甲基)鸟嘌呤衍生物的制备方法
CN1222523C (zh) 作为amp－特异性磷酸二酯酶抑制剂的3－噻唑－4－基－吡咯烷衍生物
US5807862A (en) Therapeutic compounds containing pyrimidinyl moieties
CN1284077A (zh) 具有磷酸二酯酶iv抑制活性的嘌呤衍生物
US20120157442A1 (en) Heteroaryl btk inhibitors
CN1652784A (zh) 取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途
CN1784410A (zh) 蛋白激酶抑制剂
US20020032327A1 (en) Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IkappaBalpha
CN1671695A (zh) 用作pde4抑制剂的吡咯烷二酮取代的哌啶－2,3－二氮杂萘酮化合物
CN1849310A (zh) 作为大麻素受体调制剂的噻唑衍生物
CN1990486A (zh) N－氨基乙酰基－吡咯烷－2－腈和它们作为ddp－iv抑制剂的用途
CN1633431A (zh) 喹唑啉衍生物类激酶抑制剂
CN1219131A (zh) 作为tnf抑制剂和pdc－iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1897948A (zh) 烷氧基取代的咪唑并喹啉
CN1726192A (zh) 3－氨基－哌啶衍生物及其制备方法
CN1348453A (zh) 嘧啶并[6,1－a] 异喹啉－4－酮衍生物
CN1173130A (zh) 2－杂环基氧和巯甲基－1,2,5－噻二唑烷－3－酮1,1－二氧化物和组合物及其使用方法
CN1068566A (zh) 用作抗缺血剂的2-(4-羟基哌啶子基)-1-烷醇
CN1434817A (zh) 吡唑环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
CN1039996C (zh) N－取代氮杂双环庚烷衍生物及其用途
CA2151617A1 (en) Hydroxyl-containing compounds
CN1268625C (zh) 环腺苷酸－特异性磷酸二酯酶抑制剂
CN1451004A (zh) 7－氧代吡啶并嘧啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1020884

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040811

Termination date: 20100801