ES2242981T3 - Inhibidores purina de la cinasa 2 e ikappab-alfa dependientes de la cilina. - Google Patents

Inhibidores purina de la cinasa 2 e ikappab-alfa dependientes de la cilina.

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ES2242981T3
ES2242981T3 ES97936297T ES97936297T ES2242981T3 ES 2242981 T3 ES2242981 T3 ES 2242981T3 ES 97936297 T ES97936297 T ES 97936297T ES 97936297 T ES97936297 T ES 97936297T ES 2242981 T3 ES2242981 T3 ES 2242981T3
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Cheri Lynn Blum
Richard Mackman
Michael M. Wick
Steven R. Schow
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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula general: o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que R1 es halógeno; R2 es alquilo C2 a C10 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno y - C(O)R; R y R¿ independientemente representan hidrógeno, o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltio, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O- alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano; y R3 es halógeno, -NR4R5 o un grupo que presenta la fórmula general: en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3; Y es -NR4R5, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y R4, R4¿, R4¿¿, R4¿¿¿, R5, R5¿¿ y R5¿¿¿ son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, NRR¿ o arilo, heteroarilo o arilalquilo; o Y y R4¿ conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o R4¿¿ y R5¿¿ conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o R4¿¿¿ y R5¿¿¿ conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.

Description

Inhibidores purina de la cinasa 2 e I\kappaB-\alpha dependientes de la ciclina.
La presente invención se refiere a purinas 2,6,9-trisustituidas que son inhibidores selectivos de las cinasas del ciclo celular e inhibidores de la proliferación celular. Las purinas son útiles por ejemplo en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, p. ej., artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, etc., en el tratamiento del cáncer, enfermedad cardiovascular, tales como la restenosis, enfermedad injerto contra huésped, gota, poliquistosis renal y otras enfermedades proliferantes cuya patogénesis implica la proliferación anómala de células.
La presente invención se refiere además a purinas 2,6,9-trisustituidas que se ha descubierto que son inhibidores potentes y específicos de I\kappaB-\alpha cinasa que impiden la activación de NF-\kappaB producida por la señal y la síntesis de citocinas in vitro e in vivo. Dichos inhibidores es de esperar que inhiban la síntesis de citocinas y la adherencia de proteínas cuya síntesis está regulada mediante transcripción por NF-\kappaB. Las citocinas proinflamatorias tales como IL-1, IL-6, TNF y las proteínas de adherencia (p. ej., ICAM, VCAM y selecciones) pertenecen a esta clase de moléculas y han estado implicadas en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. Por tanto un potente inhibidor de la I\kappaB-\alpha cinasa es útil en el tratamiento clínico de enfermedades en las que se requiere la activación de NF-\kappaB para la producción de la enfermedad.
En los últimos años, los avances en biología molecular y celular han contribuido a la comprensión de los mecanismos de proliferación celular y de los sucesos específicos que tienen lugar durante la evolución de las células a través de la mitosis. P. ej., "Progress in Cell Cycle Research" Vol. 1, Eds. L. Meijer, S. Guidet y H.Y.L. Tung; Plenum Press, Nueva York, 1995. Estos estudios han demostrado que la evolución a través del ciclo celular está controlada por una familia de serina/treonina cinasas denominada cinasas dependientes de ciclina. Estas enzimas contienen (a) una proteína catalítica denominada cinasa dependiente de ciclina (CDK) que utiliza ATP como sustrato y (b) una proteína reguladora denominada ciclina. Diferentes combinaciones de ciclina-CDK controlan sucesos tales como el crecimiento, la replicación del ADN y la división celular. Un miembro clave de la familia CDK de enzimas es CDK2. Se ha demostrado que la actividad de CDK2 es esencial para la evolución del ciclo celular de los mamíferos en el límite de G1/S. La microinyección de anticuerpos dirigidos contra CDK2 bloquea la evolución de los fibroblastos diploides humanos en la fase S del ciclo celular. La expresión de un mutante dominante negativo de CDK2 en las células del osteosarcoma humano presenta un efecto similar. Estos estudios indican conjuntamente que la inhibición de la actividad celular de CDK2 impedirá la evolución de las células en todo el ciclo mitótico y producirá la detención del crecimiento antes de la fase S. De acuerdo con este punto de vista, los estudios in vitro con olomucina (2-(hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina), han demostrado que es un inhibidor específico de CDK2 con un IC_{50} de aproximadamente 2,1 \mug/ml J. Vesely, et al.; Eur. J. Biochem 224, 771-786 (1994), L. Meijer "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases" págs. 351-356 en "Progress in Cell Cycle Research" Vol. 1, Eds. L. Meijer, S. Guidet y H.Y.L. Tung; Plenum Press, Nueva York, 1995. Los estudios in vivo que utilizan células de mamífero en cultivo han demostrado que la olomucina inhibe la proliferación celular a una concentración aproximada de 50 \mug/ml.
En la presente invención se han desarrollado varios compuestos cuya actividad biológica es considerablemente más potente que la de la olomucina. Los estudios in vivo que utilizan células de mamífero indican que algunos de los compuestos dados a conocer inhiben la proliferación celular a concentraciones que son significativamente inferiores a las de la olomucina.
Recientemente se ha descrito una actividad de la I\kappaB-\alpha cinasa en el citoplasma de las células endoteliales estimuladas de la vena umbilical humana (Bennett et al. (1996) J. Biol. Chem. 271, 19680-19688). Algunos de los compuestos de la presente invención se han identificado como inhibidores potentes y específicos de I\kappaB-\alpha cinasa que impiden la activación de NF-\kappaB producida por la señal y la síntesis de la citocina in vitro e in vivo. La activación del factor NF-\kappaB de transcripción heterodimérico es un proceso complejo. En las células no estimuladas, el heterodímero NF-\kappaB (p50/p65) está situado en el citosol en que está acomplejado con una subunidad inhibidora I\kappaB-\alpha. I\kappaB-\alpha se une a NF-\kappaB enmascarando de este modo su señal de localización nuclear e impidiendo la transposición al núcleo. En la estimulación de las células con una variedad de señales (p. ej. lipopolisacárido) I\kappaB-\alpha es rápidamente fosforilada, desquitinizada y degradada por el proteasoma. La degradación de I\kappaB-\alpha permite el traslado de NF-\kappaB al núcleo donde activa la transcripción de numerosos genes con respuesta inflamatoria.
Estas observaciones sugieren que la I\kappaB-\alpha cinasa es una diana atractiva para la identificación de inhibidores que pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias cuando se requiere la activación de NF-\kappaB para la producción de la enfermedad.
Veselý et al., European Journal of Biochemistry, vol. 224, 771-786, da a conocer un estudio relacionado con la inhibición de las cinasas dependientes de ciclina por análogos de purina. Esta referencia da a conocer entre otros 2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metilpurina.
El documento US-A-5.508.277 se refiere a los compuestos de pirimidina para su utilización como fármacos, cuyos compuestos y las sales fisiológicamente tolerables de los mismos se pueden utilizar en productos terapéuticos, particularmente para suprimir la resistencia de las células tumorales a los agentes antineoplásicos.
El documento US-A-5.498.819 se refiere a derivados del ácido griseólico con varios grupos acoplados a la parte del azúcar en lugar del grupo adenina del propio ácido griseólico. Todos estos grupos son derivados de purina o análogos con anillo abierto. Los compuestos son útiles como inhibidores de las fosfodiesterasas.
El documento WO-A-93/17020 se refiere a determinados análogos del nucleósido de purina que contienen un anillo carbocíclico en lugar del resto de azúcar, sales, ésteres y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, a los procedimientos para su preparación, a las formulaciones farmacéuticas que los contienen y a la utilización de dichos compuestos en terapia, particularmente al tratamiento o la profilaxis de determinadas infecciones.
Sumario de la invención
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos de purina 2,6,9-trisustituidos, que inhiben la cinasa 2 dependiente de ciclina.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos de purina 2,6,9-trisustituidos, que son útiles para inhibir la proliferación celular.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de purina 2,6,9-trisustituido y un portador farmacéuticamente aceptable adecuado para inhibir la proliferación celular en los mamíferos.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula general:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que
R_{1} es halógeno;
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno y -C(O)R;
R y R' representan independientemente hidrógeno, o
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltio, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano; y
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
2
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo; o
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 7, que presenta la fórmula general:
3
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
R_{1} es -NHR_{1}';
R_{1}' es quinolin-3-ilo o quinolin-6-ilo; o
R_{1}' es bencilo en el que la fracción del anillo está sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, nitro, piridilo o piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano; o
R_{1}' es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre bromo, yodo, -OR'', tienilo, piridilo o piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano;
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno y -C(O)R;
R y R' independientemente representan hidrógeno, o
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltiol, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano;
R'' representan hidrógeno, o
alquilo inferior C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltiol, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano;
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo;
o
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.
Las formas de realización preferidas de los compuestos según la reivindicación 1 están indicadas en las reivindicaciones 2 a 6. Además, las formas de realización preferidas del compuesto según la reivindicación 7, están indicadas en las reivindicaciones 8 a 23.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25 para la preparación de una composición farmacéutica adecuada para inhibir la proliferación celular en mamíferos. Los trastornos de la proliferación celular son p. ej., artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, cáncer, restenosis, enfermedad injerto contra huésped y gota.
En otro aspecto todavía, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25 mezclado con uno o más excipientes farmacéuticos.
En aún otro aspecto todavía, la presente invención proporciona una composición antimicótica para el tratamiento de las infecciones micóticas en el hombre, animales y plantas que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25.
Descripción de la figura
La Figura 1 es una representación del área media de la neoíntima de una arteria carótida de rata tratada con un vehículo salino y tratada con el compuesto 3 preparado según el Ejemplo 2, en la que la barra no ensombrecida representa la sección no tratada de la arteria carótida y la barra ensombrecida representa la sección tratada de la arteria carótida.
Las definiciones siguientes son de determinados términos utilizados en la presente memoria.
"Halógeno" se refiere a los átomos de flúor, bromo, cloro y yodo.
"Hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
"Tiol" o "mercapto" se refiere al grupo -SH.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo cíclico, con cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada además por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo (ó 2-metilpropilo), ciclopropilmetilo, i-amilo, n-amilo, hexilo y similares.
"Alquilo inferior sustituido" se refiere al alquilo inferior recién descrito incluyendo uno o más grupos tales como hidroxilo, tiol, alquiltiol, halógeno, alcoxi, amino, amido, carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, acilo, carboxilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, hetarilo, hetarilo sustituido, aralquilo, heteroaralquilo, alquil alquenilo, alquil alquinilo, alquil cicloalquilo, alquil cicloheteroalquilo, y ciano. Estos grupos pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del grupo alquilo inferior.
"Alquil alquenilo" se refiere a un grupo -R-CR'=CR''' R''', en el que R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R', R''', R'''' pueden ser independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido tal como se define a continuación.
"Alquil alquinilo" se refiere a grupos -RC=CR' en el que R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido, R' es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, hetarilo o hetarilo sustituido tal como se definió anteriormente.
"Alcoxi" significa el grupo -OR, en el que R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido tal como se definió.
"Alquiltio" significa el grupo -SR, -S(O)_{n=1-2}-R, en el que R es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido tal como se define en la presente memoria.
"Acilo" significa grupos -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido y similares tal como se define en la presente memoria.
"Ariloxi" significa grupos -OAr, en el que Ar es un grupo arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido tal como se define en la presente memoria.
"Amino" significa el grupo NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido tal como se define en la presente memoria o acilo.
"Amido" significa el grupo -C(O)NRR', en el que R y R' pueden ser independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo, o hetarilo sustituido tal como se define en la presente memoria.
"Carboxilo" significa el grupo -C(O)OR, en el que R es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, arilo, arilo sustituido, hetarilo y hetarilo sustituido tal como se define en la presente memoria.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene por lo menos un anillo aromático (p. ej., fenilo o bifenilo) o múltiples anillos condensados y de los que por lo menos un anillo es aromático (p. ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo).
"Arilo sustituido" se refiere a un arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos funcionales, p. ej., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heterociclo" se refiere a un grupo carbocíclico saturado, insaturado o aromático con un solo anillo (p. ej., morfolino, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., naftpiridilo, quinoxalilo, quinolinilo, indolicinilo o benzo[b]tienilo) y que tiene por lo menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en el anillo, que puede estar opcionalmente insustituido con p. ej., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Heteroarilo" o "hetar" se refiere a un heterociclo en el que por lo menos un anillo heterocíclico es aromático.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a un heterociclo opcionalmente mono o polisustituido con uno o más grupos funcionales, p. ej., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y
similares.
"Aralquilo" se refiere al grupo -R-Ar, en el que Ar es un grupo arilo y R es alquilo inferior o un grupo alquilo inferior sustituido. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con, p. ej., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heteroalquilo" se refiere al grupo -R-Het, en el que Het es un grupo heterociclo y R es un grupo alquilo inferior. Los grupos heteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con, p. ej., halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere al grupo -R-HetAr en el que HetAr es un grupo heteroarilo y R alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. Los grupos heteroalquilo pueden estar opcionalmente insustituidos o sustituidos con, p. ej., halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico o policíclico divalente que contiene 3 a 15 átomos de carbono.
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que comprende uno o más sustituyentes, p. ej., con halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alcoxi, alquiltio, acetileno, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Cicloheteroalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo, en el que uno o más de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo (p. ej., N, O, S o P).
"Heterocicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloheteroalquilo tal como el definido en la presente memoria que contiene uno o más sustituyentes, tales como halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Alquil cicloalquilo" significa el grupo -R-cicloalquilo, en el que cicloalquilo es un grupo cicloalquilo y R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente insustituido o sustituido, p. ej., con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, acetileno, amino, amido, carboxilo, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
"Alquil cicloheteroalquilo" significa el grupo -R-cicloheteroalquilo, en el que R es un alquilo inferior o un alquilo inferior sustituido. Los grupos cicloheteroalquilo puede estar opcionalmente insustituidos o sustituidos, p. ej., con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio, amino, amido, carboxilo, acetileno, hidroxilo, arilo, ariloxi, heterociclo, heterociclo sustituido, hetarilo, hetarilo sustituido, nitro, ciano, tiol, sulfamido y similares.
Si el compuesto de purina 2,6,9-trisustituido de la presente invención contiene un grupo básico, se puede preparar entonces una sal de adición de ácido de la composición. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención se preparan de manera habitual en un disolvente adecuado a partir del compuesto precursor y un exceso de ácido, tal como, pero no a título limitativo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, maleico, succínico o metansulfónico. La forma de la sal del clorhídrico es especialmente útil.
Si el compuesto final de purina 2,6,9-trisustituido contiene un grupo ácido, entonces se pueden preparar las sales catiónicas de la composición. Normalmente el compuesto precursor ácido se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como, pero no a título limitativo, hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene el catión apropiado, tal como, pero no a título limitativo, Na^{+}, K^{+}, Ca^{2+} y NH_{4}^{+}. Determinados compuestos forman sales internas o iones bipolares que también son aceptables.
Los compuestos de la presente invención son útiles para la inhibición de la proliferación celular en mamíferos incluyendo el hombre. Las purinas 2,6,9-trisustituidas son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, p. ej., artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, etc., en el tratamiento del cáncer, enfermedad cardiovascular, tales como la restenosis, enfermedad injerto contra huésped, gota, poliquistosis renal y otras enfermedades proliferantes cuya patogénesis implica la proliferación anómala de células.
La utilización de los compuestos de la presente invención comprende la administración por vía parenteral y oral de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención seleccionado, preferentemente dispersado en un portador farmacéutico. Las cantidades terapéuticamente útiles de los compuestos de la presente invención oscilarán generalmente entre 0,01 y 100 mg/kg, pero serán determinadas fácilmente por un experto en la materia dependiendo de la vía de administración, de la edad y de la enfermedad del paciente. Las cantidades terapéuticamente útiles de los compuestos de la presente invención se pueden administrar desde una a diez veces al día o más para enfermedades agudas o crónicas. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la invención se administran según la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son también útiles como agentes antiinflamatorios y antimicóticos. Como tales, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de infecciones antiinflamatorias y fúngicas en el hombre, animales o infecciones micóticas en plantas.
Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención y/o derivados de los mismos, se pueden formular en soluciones o polvos liofilizados para su administración parenteral. Los polvos se pueden redisolver mediante la adición de un diluyente adecuado o de otro portador farmacéuticamente aceptable antes de su utilización. Si se utilizan en forma líquida los compuestos de la presente invención se incorporan preferentemente en una solución acuosa, tamponada e isotónica. Ejemplos de diluyentes adecuados son la solución salina isotónica normal, la dextrosa 5% estándar en agua y la solución tamponada de acetato de sodio o de amonio. Dichas formulaciones líquidas son adecuadas para la administración parenteral, pero se pueden también utilizar para la administración oral.
Puede ser deseable añadir excipientes tales como polivinilpirrolidona, gelatina, hidroxicelulosa, acacia, polietilenglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido por un experto en la materia a las composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de la presente invención. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden estar encapsuladas, en comprimidos o preparadas en una emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden añadir portadores sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para aumentar o estabilizar la composición o para facilitar la preparación de la composición. Los portadores líquidos incluyen, pero a título no limitativo a jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los portadores sólidos incluyen, pero no se limitan a, almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, teffa alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar-agar o gelatina. El portador puede incluir además un material de liberación lenta tales como, pero a título no limitativo, monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera. La cantidad de portador sólido varía, preferentemente, pero estará comprendido aproximadamente entre 20 mg y aproximadamente 1 gramo por unidad de dosi-
ficación.
Las dosis farmacéuticas se preparan utilizando técnicas convencionales tales como, pero a título no limitativo, molienda, mezclado, granulación y compresión, cuando sea necesario, para las formas en comprimido; o molienda, mezclado y rellenado para las fórmulas en cápsulas de gelatina dura. Cuando se utiliza un portador líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente o rellenar en una cápsula de gelatina blanda.
Los Ejemplos que siguen sirven para ilustrar la presente invención. Se pretende que los Ejemplos no limiten en modo alguno el alcance de la presente invención, pero se proporcionan para demostrar cómo preparar y utilizar los compuestos de la presente invención. En los Ejemplos, todas las temperaturas están en grados centígrados. RT indica temperatura ambiente.
Ejemplo 1
Los compuestos de la presente invención se preparan por procedimientos convencionales de química orgánica. La secuencia de reacción resumida a continuación en el esquema de síntesis es un procedimiento general útil para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Se disuelve 2,6-dicloropurina en butanol y se añade la R_{1} amina apropiada. Tras calentamiento durante varias horas, la mezcla de reacción se enfría y se obtiene el compuesto 1. Se añade al compuesto 1, hidruro de sodio seguido de R_{2} y se aísla el compuesto 2. Se añade al compuesto 2, R_{3} en solución con N-metilpirrolidinona. Se calienta la mezcla durante un periodo apropiado seguido de purificación que conduce al compuesto deseado.
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El siguiente compuesto se preparó según el procedimiento anterior.
Preparación de 2-cloro-6-(4-metoxibencilamino) purina (1)
Se puso en suspensión 2,6-dicloropurina (4,06 g, 21,5 mmol) en n-butanol (150 ml) y se añadió 4-metoxibencilamina (3,4 ml, 26 mmol). La solución se volvió clara y a continuación turbia después de unos pocos minutos. Se calentó la solución a 120ºC durante 2 h y a continuación se enfrió. Se evaporó el n-butanol seguido de suspensión del residuo en agua y mezcla con éter dietílico. Se añadió una solución de NaOH 2N (1,3 ml, 26 mmol) y se agitó la solución durante 10 min antes de la filtración. Se lavó el precipitado filtrado con agua y una pequeña parte de éter y a continuación se secó al vacío. El líquido residual se dejó reposar durante la noche y se recogieron más cristales al día siguiente y se lavaron con éter dietílco. Rendimiento = 71%.
Preparación de 2-cloro-6-(4-metoxibencilamino)-9-isopropilpurina (2)
Se puso en suspensión 2-cloro-6-(4-metoxibencilamino) purina en DMF anhidro (5 ml) y se trató con hidruro de sodio, dispersión a 60% (82 mg, 2,06 mmol). Se agitó la suspensión durante 30 min durante cuyo periodo se volvió una solución amarilla/verde transparente. Se añadió 2-yodopropano (0,280 ml, 1,7 eq.) durante 5 min y la solución resultante se agitó durante 2 días. Se añadió agua y se extrajo la solución con acetato de etilo. Se evaporó la capa orgánica para obtener el producto isopropilpurina (rendimiento = 508 mg, 89%).
Preparación de 2-dietanolamino-6-(4-metoxibencilamino)-9-isopropilpurina, (3)
Se disolvió la purina (1,65 g, 4,98 mmol) en DMSO (12 ml) y dietanolamina (4 ml) y a continuación se calentó a 140ºC durante 2 ó 3 días y a continuación a 160ºC durante 1 día. Se enfrió la solución y se añadió butanol saturado con agua (100 ml). Se lavó a continuación la solución con agua (3 \times 50 ml), antes de evaporarse para dar un aceite marrón. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo, seguido de metanol al 3% en acetato de etilo para obtener el producto (rendimiento = 730 mg, 37%) como un aceite amarillo pálido, rendimiento = 37%.
^{1}H-RMN (\delta CDCl_{3}): 7,29 (br s 1H), 7,25 (d, 2H), 6,94 (br s. 1H), 6,83 (d. 2H), 5,43 (br s. <2H), 4,63 (br s. 2H), 4,53 (m 1H), 3,86 (t. 4H), 3,76 (m, 7H), 1,47 (d, 6H).
La Tabla 1 identifica los compuestos que se prepararon según el procedimiento de síntesis indicado en este Ejemplo. Aquellos compuestos, que no están comprendidos por las reivindicaciones adjuntas, se proporcionan únicamente a título comparativo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Compuestos preparados por el procedimiento del ejemplo 1 
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Ejemplo 2
Este Ejemplo describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención. El procedimiento de síntesis expuesto en este Ejemplo está sólo ligeramente modificado con respecto al que se expone en el Ejemplo 1.
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Se preparó el siguiente compuesto según el procedimiento anterior.
Preparación de 2,6-dicloro-9-isopropilpurina (4)
A una solución de 0,67 g de 2,6-dicloropurina en 5 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente se añadió 0,16 g (1,1 eq.) de hidruro de sodio al 50%/aceite en polvo. En el momento de la interrupción de la evolución del hidrógeno, se añadió un gran exceso (2 ml) de yoduro de isopropilo a la solución aniónica. Se agitó esta solución de reacción durante tres días a temperatura ambiente. Se enfrió la reacción con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se contralavaron con 30 \times 50 ml de agua seguido de 20 ml de salmuera. Se secó la solución de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó. Se sometió el compuesto a cromatografía de flash de gradiente variable sobre gel de sílice con mezclas de hexano/acetato de etilo y dio 0,37 g del producto N-9 deseado (45%) y 0,08 g del isómero N-7 (10%).
Preparación de 2-cloro-6-anilino-9-isopropilpurina (5)
Se disolvió 2,6-dicloro-9-isopropilpurina (0,019 g, 0,081 mmol) en butanol (0,5 ml) y se añadió anilina (0,044 ml, 0,244 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante 10 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con agua. Se secó la mezcla sobre MgSO_{4} y se concentró hasta un sólido blanco desvahído.
Preparación de 2-dietanolamino-6-(4-fenilanilino)-9-isopropilpurina (6)
Se calentó a 80ºC durante 24 horas una solución de 67 mg de 2,6-dicloro-N-9-isopropilpurina y 100 mg de 4-fenilanilina en 1 ml de n-octanol. Se eliminó el n-octanol al vacío y a continuación se sustituyó con 1 ml de dietanolamina al 40% en DMSO. Se calentó la solución a 130ºC durante 48 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y a continuación se diluyó con 10 ml de agua y posteriormente se extrajo con acetato de etilo (3 \times 30 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y contralavaron con 3 \times 20 ml de agua seguido de 10 ml de salmuera. Se secó la solución de acetato de etilo sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y se evaporó el disolvente. Los 65 mg de producto en bruto se cristalizaron en solución de THF-éter para dar 28 mg de producto en bruto (23%).
La Tabla 2 identificó a continuación los compuestos que se prepararon según el procedimiento general de síntesis indicado en este Ejemplo. Aquellos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas, se proporcionan únicamente a título comparativo.
TABLA 2 Compuestos preparados por el procedimiento del ejemplo 2
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Ejemplo 3
Este Ejemplo describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención. El procedimiento de síntesis expuesto en este Ejemplo está sólo ligeramente modificado con respecto al que se expone en el Ejemplo 1.
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El siguiente compuesto se preparó según el procedimiento anterior.
Preparación de 2,6-dicloro-9-isopropilpurina (4)
Se puso en suspensión la 2,6-dicloropurina (5,00 g, 26,46 mmol) en 55 ml de DMF anhidro a temperatura ambiente y se trató con hidruro de sodio, se añadió en porciones la dispersión al 60% (1,27 g, 31,75 mmol). Tras agitación durante 1 h, se añadió 2-yodo-propano (4,5 ml, 44,98 mmol) y se agitó la reacción durante 2 días. Se vertió la reacción en éter dietílico y se lavó una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio y una vez con agua. Se secó la mezcla sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se cromatografió el concentrado sobre gel de sílice eluyendo con acetona al 10% en solución de diclorometano para obtener el producto de alquilación N-9 deseado como un sólido blanco. Rendimiento = 47%.
Preparación de 2-cloro-6-(4-metilmercapto) anilino-9-isopropilpurina (5A)
Se disolvió 2,6-dicloro-9-isopropilpurina (0,15 g, 0,649 mmol) en n-butanol (4 ml) y se añadieron 4-(metilmercap-
to)anilina (0,089 ml, 0,714 mmol) y trietilamina (0,20 ml, 1,43 mmol). Se calentó a 80ºC la mezcla de reacción durante la noche. Se diluyó la reacción enfriada con acetato de etilo y se lavó 1 \times HCl 1M, 1 \times bicarbonato de sodio saturado y 1 \times salmuera antes de secarse con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para obtener el producto deseado como un sólido blanco. Rendimiento = 83%.
Preparación de 2-dietanolamina-6-(4-metilmercapto) anilino-9-isopropilpurina (6A)
Se disolvió la purina (0,18 g, 539 mmol) en N-metilpirrolidinona (3 ml) y dietanolamina (1 ml) y a continuación se calentó a 120ºC durante la noche. Se vertió la reacción enfriada en éter dietílico y se lavó tres veces en agua antes de secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para obtener el producto deseado como un sólido blanco desvahído. Rendimiento =
82%. ^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,95 (br s, <2H), 4,52 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,47 (d, 6H).
Preparación de 4-(2-tienil) benzonitrilo
Algunos grupos R_{1}' se pueden sintetizar en primer lugar antes de reaccionar con la 2,6-dicloro-9-isopropilpurina. Estos grupos se pueden sintetizar por varios procedimientos de acoplamiento y otros procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
Se añadió a un tubo a presión 4-bromobenzonitrilo (0,20 g, 1,10 mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,127 g, 0,1 eq.) y ácido 2-tiofenobórico (0,211 g, 1,65 mmol). Se arrastró la reacción al vacío y se arrastró tres veces con nitrógeno anhidro. Después de los arrastres, se añadieron al tubo éter dimetílico de etilenglicol (5,5 ml) y una solución acuosa de carbonato de sodio (2,53 ml, 1M). Se selló el tubo a continuación y se calentó a 80ºC durante la noche. La reacción enfriada se diluyó con éter dietílico y se lavó dos veces con agua antes de secar sobre sulfato de sodio y de concentrar al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% para obtener el producto deseado como un sólido blanco. Rendimiento = 84%.
Preparación de 4-(2-tienil)bencilamina
Se disolvió el 4-(2-tienil)benzonitrilo (0,086 g, 0,464 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1,6 ml) antes de que se añadiese gota a gota hidruro de litio y aluminio (0,46 ml, 0,464 mmol, 1 M en THF). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante la noche. La TLC (metanol al 5% en diclorometano) presentaba todavía material de partida restante. Se añadió otro eq. de LAH. Tras otra hora, se enfrió la reacción por el procedimiento de Fieser y Fieser utilizando agua (17,46 \mul), solución acuosa de hidróxido de sodio (17,46 \mul, solución al 15%) y se añadió agua (52,37 \mul) sucesivamente a la reacción. Se diluyó a continuación la reacción con éter dietílico y agua y se extrajo dos veces con éter dietílico antes de secar sobre sulfato de sodio y de concentrar al vacío. Se llevó el residuo en bruto sin purificación adicional. Rendimiento = 89%.
La Tabla 3 identificó a continuación los compuestos que se prepararon según el procedimiento general de síntesis indicado en este Ejemplo. Aquellos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas, se proporcionan únicamente a título comparativo.
TABLA 3 Compuestos preparados por el procedimiento del ejemplo 3
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Ejemplo 4
Este ejemplo describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención. El procedimiento de síntesis expuesto en este Ejemplo está sólo ligeramente modificado con respecto al que se expone en el Ejemplo 1.
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El siguiente compuesto se preparó según el procedimiento anterior.
Preparación de 2-amino-6-cloro-9-metilpurina (7)
Se puso en suspensión la 2-amino-6-cloropurina (1,08 g, 6,4 mmol) en DMF anhidro (75 ml) y se trató con hidruro de sodio, dispersión al 60% (0,28 g, 7 mmol). Se agitó la suspensión durante 15 minutos antes de añadir yodometano (0,44 ml, 7,06 mmol) y se agitó la solución amarilla resultante durante 1 h 45 min. Se filtró el sólido y se evaporó el filtrado antes de la adición de agua durante 10 min. Se filtró el sólido resultante y se secó durante la noche para obtener el producto como una mezcla de productos de alquilación N-7 y N-9. Se dejó reposar el líquido residual durante la noche y se recogieron más cristales al día siguiente y se secaron. Rendimiento = 77%.
Preparación de 6-cloro-2-(2-metoxiacetilamino)-9-metilpurina (8)
La mezcla de isómeros anterior se disolvió en diclorometano y piridina (2 eq.) seguido de tratamiento con cloruro de metoxiacetilo (4 eq.). Se agitó la reacción a temperatura ambiente hasta completarse. Se evaporó la reacción y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano seguido de purificación en un comatotrón utilizando gel de sílice y eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para aislar el producto deseado. Rendimiento = 31%.
La Tabla 4 identifica los compuestos que se prepararon según el procedimiento de síntesis indicado en este Ejemplo.
TABLA 4 Compuestos preparados por el procedimiento del ejemplo 4
R_{1} R_{2} R_{3}
Cl Me H
Cl Me 2-metoxiacetilamino
Ejemplo 5
Este Ejemplo describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención. El procedimiento de síntesis expuesto en este Ejemplo está sólo ligeramente modificado con respecto al que se expone en el Ejemplo 1.
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El siguiente compuesto se preparó según el procedimiento anterior.
Preparación de 2-cloro-6-(4-fenil bencilamino) purina (9)
Se puso en suspensión la 2,6-dicloropurina (5,0 g, 26,45 mmol) en n-butanol (50 ml) y se añadieron la 4-fenilbencilamina (6,61 g, 29,1 mmol) y trietilamina (4,1 ml, 29,1 mmol). Se calentó la solución a 120ºC durante la noche, a continuación se enfrió. Se filtró el producto utilizando n-butanol en exceso y se lavó el precipitado con 100 ml de HCl 1M y 200 ml de agua. Se secó el sólido al vacío durante la noche a 70ºC para obtener el producto deseado como un sólido amarillo pálido. Rendimiento = 99%.
Preparación de 2-dietanolamino-6-(4-fenil bencilamino) purina (10)
Se añadió la 2-cloro-6-(4-fenil bencilamino) purina (2,0 g, 5,96 mmol) junto con dietanolamina (11,4 ml, 119,2 mmol) y N-metilpirrolidinona (10 ml) y se calentó a 120ºC durante la noche. Se vertió la reacción enfriada en diclorometano y se lavó dos veces con agua. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener el producto deseado como un sólido verde pálido que se secó más en una estufa al vacío a 70ºC durante 2 días.
Preparación de 2-dietilamino-6-(4-fenil bencilamino)-9-metilpurina (11)
Se disolvió la 2-dietilamino-6-(4-fenil bencilamino) purina (0,050 g, 0,124 mmol) en DMF anhidro y se trató con hidruro de sodio, dispersión al 60% (5,5 mg, 0,136 mmol) durante 1 h. Se añadió yodometano (0,009 ml, 0,148 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la reacción en éter dietílico y se lavó dos veces con solución saturada de bicarbonato de sodio antes de secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 5% en diclorometano para obtener el producto como un sólido blanco. Rendimiento = 63%.
^{1}H-RMN (\delta, CDCl_{3}): 7,55 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,35 (m, 4H), 6,41 (br s, <1H), 5,10 (br s, <2H), 4,72 (br s, 2H), 3,86 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 3,59 (s, 3H).
La Tabla 5 identificó a continuación los compuestos que se prepararon según el procedimiento general de síntesis indicado en este Ejemplo. Aquellos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas, se proporcionan únicamente a título comparativo.
TABLA 5 Compuestos preparados por el procedimiento del ejemplo 5
R_{1} R_{2} R_{3}
4-fenilbencilamino metilo dietanolamino
4-fenilbencilamino ciclopentilo dietanolamino
4-fenilbencilamino alilo dietanolamino
4-fenilbencilamino bencilo dietanolamino
4-fenilbencilamino 3-metilbutilo dietanolamino
4-fenilbencilamino isobutilo dietanolamino
4-fenilbencilamino t-butilacetato dietanolamino
4-fenilbencilamino metilacetato dietanolamino
4-fenilbencilamino ciclobutilo dietanolamino
4-fenilbencilamino etilo dietanolamino
4-fenilbencilamino propilo dietanolamino
Ejemplo 6
Se evaluaron los compuestos de la presente invención en los análisis siguientes.
Análisis de CDK2
Se analizaron los compuestos de la presente invención para determinar su actividad inhibidora de CDK2. El sistema de análisis (volumen total de 50 \mul) contenía Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, DTT 5 mM, 1 \mug de histona H1, ATP 30 \muM (1 \muCi de ATP marcado con gamma^{32}P), 10 \mug de BSA y 1 ng de CDK2 purificado. Tras la incubación a 30ºC durante 30 min, se terminó la reacción mediante la adición de 10 \mul de TCA al 10% y se transfirieron las muestras a los filtros de nitrocelulosa. Se lavaron abundantemente los filtros en TCA al 10% y se analizó la radioactividad. Los blancos no contenían enzima. Para determinar la potencia de varios compuestos de la presente invención, se añadieron los compuestos al análisis anterior en concentraciones que oscilan entre 100 y 0,02 \mug/ml. Tras la incubación en 30 min., se procesaron los tubos de ensayo como anteriormente. En todos los análisis, se añadieron varias concentraciones de olomucina y se utilizaron como referencia positiva patrón. El IC_{50} (enzima) enumerado en la Tabla 6 se define como la concentración necesaria para inhibir la actividad de CDK2 el 50%.
Ejemplo 7 Ensayos de proliferación celular
Se sembraron células del músculo liso aórtico de la rata del paso inicial (repuesto celular de CV Therapeutics) en placas de 48 pocillos (Falcon, ml/pocillo) a una densidad de 20.000 células/ml de DME que contenía suero bovino inactivado térmicamente al 5%. Se incubaron las células en un incubador de cultivo de tejidos estándar durante 48 h. Se aspiró el medio y se volvieron a llenar los pocillos con 0,2 ml de medio reciente. Los compuestos de la presente invención se añadieron en concentraciones que oscilaban entre 100 y 0,37 \mug/ml. Tras 48 h de incubación se aspiró el medio y se trataron los cultivos con 0,2 ml de 0,25 \mul en solución salina de solución de metosulfato de fenozina que contenía MTS (kit Cell Titer 96® de análisis de proliferación celular no radioactivo acuoso, nº de catálogo G 5430, promega, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI 53711-5399). El IC_{50} de las células enumeradas en la Tabla 6 se define como la concentración necesaria para inhibir la proliferación celular el 50%. Se añadió olomucina a varias concentraciones y se utilizó como una referencia patrón positiva.
La Tabla 6 indica la bioactividad de los representantes seleccionados de la invención, en la que aquellos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas, fueron analizados a título comparativo.
TABLA 6
19 
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de las propiedades de proliferación celular de los compuestos de la presente invención se demuestra por su capacidad para inhibir la proliferación celular en el intervalo comprendido entre aproximadamente 0,05 \mug/ml y 100 \mug/ml, preferentemente menos de 0,5 \mug/ml.
Ejemplo 7
Se evaluó la eficacia de un compuesto de la presente invención utilizando el modelo de leucemia murina. El modelo de leucemia murina es un modelo típico utilizado en la evaluación de agentes antitumorales. Se inyectaron ratones CDF1 por vía intraperitoneal (ip) con células L1210 (1 \times 10^{3} células/ratón). Veinticuatro horas después, estos ratones se trataron con varias dosis (ip) de compuesto 3 del Ejemplo 1 en solución salina. El régimen de dosificación utilizado en este estudio se resume en la Tabla 7, a continuación. Se administraron dosis a los ratones del compuesto 3 a diario o en días alternos. Los ratones de referencia recibieron solución salina. Después de 7 días, se suspendió la dosificación y se controló la supervivencia.
TABLA 7
Tratamiento N Tiempo medio de supervivencia T/C \times 100
Días
solución salina de referencia 7 10 (9-13) 100
Compuesto 3 0,5 mg/kg 2 v. al día 7 11 (10-15) 110
1,0 mg/kg 2 v. al día 7 13 (11-13) 130
2 mg/kg 2 v. al día 7 12 (10-14) 120
4 mg/kg – días 1,3,5,7 7 13 (10-15) 130
8 mg/kg – días 1,3,5,7 7 13 (12-16) 130
Los resultados indican que las ratas a las que se administró el compuesto 3 sobrevivieron más que las ratas de referencia.
Ejemplo 8
Este ejemplo midió el efecto de una administración local aguda del compuesto 3 del Ejemplo 1 en la reducción de la formación de la neoíntima tras la angioplastia con globo en el modelo de la arteria carótida de la rata. En este ejemplo, se practicaron heridas quirúrgicas en las arterias carótidas comunes izquierdas de ratas macho adultas (n=10 por grupo experimental) utilizando un catéter de embolectomía arterial de Fogarty. Inmediatamente después de la herida, se biseccionó la arteria carótida común con una pinza vascular, creando de este modo un segmento no tratado y tratado. Se insertó a continuación un catéter de administración de fármacos en la mitad distal de la carótida común. Tras la administración del fármaco, se retiró el catéter y se lavó el fármaco en exceso retirando las pinzas vasculares y reestableciendo la circulación sanguínea antes de cerrar la arteria. Se dejaron recuperar los animales durante 14 días antes de recoger la arteria carótida común. Se seccionó el tejido recogido y se digitalizó y midió el área de la neoíntima con un sistema de planimetría por ordenador. Para cada animal, se promediaron 15 mediciones para el segmento no tratado y 15 para el tratado.
Los resultados de este Ejemplo se encuentran en la Figura 1. Según la Figura 1, la administración del compuesto 3 del Ejemplo 1 a una arteria carótida dañada redujo el área de la neoíntima aproximadamente el 88% en comparación con la reducción del 6% producida por el vehículo salino solo.
Ejemplo 9 Análisis de I\kappaB-\alpha
Se analizaron los compuestos de la presente invención para determinar su actividad inhibidora por I\kappaB-\alpha cinasa. La línea de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) utilizada en estos estudios se adquirió en Clonetics (San Diego, CA) y se mantuvo en medio de cultivo de células endoteliales enriquecido con suero bovino fetal al 2%, 10 ng/ml de factor de crecimiento epidérmico recombinante humano, 1 \mug/ml de hidrocortisona, 50 \mug/ml de gentamicina, 50 ng/ml de anfotericina B y 12 \mug/ml de extracto de cerebro bovino a 37ºC en un incubador de cultivo de tejido. Todos los medios de cultivo y los complementos se adquirieron en Clonetics (San Diego, CA). El serotipo 0111:B4 de lipopolisacárido (LPS) de E. coli se adquirió en Sigma (San Luis, MI). Todos los demás productos químicos eran de calidad reactivo.
Preparación del lisado celular: Se trataron monocapas (75 cm^{2}) de células HUVEC con LPS (100 ng/ml) durante 5 minutos tras los cuales el medio celular se eliminó rápidamente y la monocapa se lavó tres veces con PBS enfriado en hielo. Se rascó la capa celular en 10 ml de PBS y se sedimentaron las células por centrifugación (3000 rpm, 5 min, 4ºC). Se preparó el lisado celular incubando el sedimento celular en 0,2 ml de tampón de lisis (HEPES 20 mM, pH 7,3, NaCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM, fenilmetilsulfonilfluoruro 1 mM, ditiotreitol 1 mM, Nonidet P-40 al 0,5% durante 15 minutos a 37ºC para agitación frecuente. Se eliminó el residuo celular de la muestra por microcentrifugación (100.000 \times g, 15 minutos, 4ºC) y el sobrenadante se "prepurificó" mediante la adición de 100 ml de una suspensión de sefarosa 4B en tampón de lisis y mezclando suavemente durante 1 hora a 4ºC. Se eliminaron las perlas de sefarosa por 4B por microcentrifugación y se tomaron alícuotas del sobrenadante y se almacenaron a 80ºC.
Análisis de I\kappaB-\alpha en fase sólida: Se incubó 1 \mug de GST-I\kappaB-\alpha, correspondiente al I\kappaB-\alpha completo de origen humano (Santa Cruz Biotechnology) con 20 \mul de una lechada al 50% de glutatión S sefarosa 4B (Pharmacia) en tampón de reacción (HEPES 20 mM, pH 7,3, MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 15 mM, ortovanadato de sodio 0,5 mM, EGTA 0,5 mM) durante 30 minutos a temperatura ambiente. El complejo de perlas de GST-I\kappaB se lavó tres veces con 0,5 ml de tampón de reacción mediante resuspensión y microcentrifugación. Se añadió a continuación 10 \mug de proteína de lisado celular HUVEC en 100 \mul de tampón de reacción al complejo de perlas de GST-I\kappaB y la mezcla se incubó con mezclado suave a 4ºC durante 1 hora. El complejo de perlas se lavó a continuación tres veces con tampón de reacción que contenía NaCl 0,2 M y una vez con tampón de reacción solo. Por último se volvió a poner en suspensión el complejo de perlas en 20 \mul de tampón de reacción que contenía 5\muCi de [y-^{32}P]ATP (>5000 ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA) y se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se terminó la reacción por adición de 10 \mul de tampón de muestra SDS-PAGE y se hirvió durante 3 minutos antes de la separación por SDS-PAGE (10 a 20% de gradiente Readygel, BioRad): Después de la electroforesis se fijó el gel (50% de metanol, 10% de ácido acético) durante 15 minutos, se lavó tres minutos durante 5 minutos cada uno con H_{2}O y se trató con glicerol al 5% durante 15 minutos antes de secar y exponer a la película para la autorradiografía (X-OMAT XAR-5 Kodak).
Análisis de cinasa en gel: Se analizó la actividad de las isozimas de I\kappaB-\alpha utilizando una modificación de los procedimientos publicados anteriormente (11, 19, 20). En resumen, se prepararon muestras duplicadas del complejo de perlas I\kappaB-glutatión sefarosa 4B tal como se describió anteriormente y se separaron por electroforesis a través de un gel de SDS-PAGE al 12% que había sido polimerizado en presencia de 15 \mug/ml de GST-I\kappaB-\alpha. Después de la electroforesis se lavó el gel con cuidado dos veces durante 30 minutos cada uno con Tris-HCl 50 mM pH 8,0, \beta-mercaptoetanol 5 mM; isopropanol al 20% para eliminar el SDS. Se desnaturalizaron a continuación las proteínas dentro del gel por incubación durante 45 minutos en 100 ml de Tris-HCl 50 mM pH 8,0; \beta-mercaptoetanol 5 mM; Tween 40 al 0,04%. Se cortó a continuación el gel por la mitad para separar muestras duplicadas, se incubó una mitad en 10 ml de tampón de reacción solo y la otra en 10 ml de tampón de reacción que contenía 10 \mug/ml de 2-dietanolamino-6-(4-fenilanilino)-9-isopropil purina (compuesto 6 del Ejemplo 2) durante 1 hora a temperatura ambiente al cual se añadió 10 \muCi de [y-^{32}P]ATP y se continuaron las incubaciones durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se sometieron a continuación los geles a múltiples lavados de 15 minutos de 100 ml cada uno de ácido tricloroacético al 5% que contenía pirofosfato de sodio al 1% y 1 ml de solución de lavado dio próximo a radioactividad de fondo. Los geles se secaron a continuación y se expusieron para presentar para autorradiografía.
Preparación de la matriz de afinidad de sefarosa 6B activada por 2-dietanolamino-6-(4-fenilbencilamino)-9-isopropil purina Epoxi. Se seleccionó Sepharose 6B liofilizada activada por epoxi (Pharmacia LKB, Piscataway, NJ) para la reacción de acoplamiento debido a su capacidad para formar un enlace éter entre un ligando que contiene hidroxilo y el grupo epóxido de la sefarosa. Se hinchó el gel según las instrucciones del fabricante, se disolvieron (100 mg) del compuesto 6 del Ejemplo 2 en 1 ml de solución de acoplamiento (dimetilformamida: NaOH 0,1N 1,2:1 v/v) y se mezclaron con 0,5 ml de gel hinchado a pH entre 10 y 11 durante 72 horas a temperatura ambiente con agitación suave. Se bloquearon los grupos reactivos en exceso con etanolamina 1M durante 4 horas a 50ºC y se vertió la lechada de gel en la columna de una jeringuilla de 1 ml. Se activó la resina con tres ciclos alternos de veinte volúmenes de columna cada uno de tampones de pH 4,0 (acetato 0,1M, NaCl 0,5M) y pH 8,0 (Tris-HCl 0,1M, NaCl 0,5M) seguido de veinte volúmenes de columna de tampón de reacción (HEPES 20 mM, pH 7,3, MgCl_{2} 10 mM, \beta-glicerofosfato 15 mM, ortovanadato de sodio 0,5 mM, EGTA 0,5 mM). Se almacenó la columna a 4ºC en tampón de reacción que contenía azida de sodio al 0,5% y se regeneró antes de cada utilización con ciclos alternos de pH bajo y alto tal como se describió anteriormente.
El lisado de las células HUVEC activado (500 \mug de proteína en 1 ml de tampón de reacción) se pasó sobre la matriz de sefarosa CVT-1545 sucesivamente cinco veces y se reservó el flujo a través (material no ligado). Se lavó a continuación la matriz tres veces con 1 m de tampón de reacción (lavados 1 a 3) a continuación tres veces cada uno con tampón de reacción que contenía NaCl 0,5 M (eluídos 1 a 3). Se analizó la capacidad de las alícuotas (20 \mul de 1 ml) de cada muestra para fosforilar al complejo de perlas de GST-I\kappaB-sefarosa y se analizó por SDS-PAGE tal como se describió anteriormente.
Análisis de I\kappaB-\alpha cinasa enriquecida por afinidad. Se utilizaron la mayor parte de los eluídos de NaCl 0,5 M de la matriz de afinidad como fuente de enzimas para el desarrollo de un análisis en filtro de I\kappaB-\alpha cinasa. Cada reacción contenía I\kappaB-\alpha cinasa (1 \mug de proteína) enriquecida por afinidad, 10 ng de GST I\kappaB-\alpha cinasa y 0,5 \muCi de [y-^{32}P]ATP (>5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp., Boston, MA) en 20 \mul de tampón de reacción. Se incubó la reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente y se terminó mediante la adición de 2 \mug de EDTA 0,5 M. Se transfirieron las mezclas de reacción a placas de fosfocelulosa (Gibco BRL Life Technologies, Gaithersburg, MD) y se lavaron los filtros tres veces con ácido fosfórico 0,15 M con agitación suave durante 15 minutos (se lavaron hasta diez filtros con 300 ml de ácido fosfórico 0,15 M). Tras un tercer lavado se secaron los filtros con aire, se añadió fluido de centelleo y se analizó por espectrometría de centelleo líquida.
Análisis por desplazamiento de movilidad electroforética: Se prepararon extractos nucleares utilizando un procedimiento de extracción de tampón con alto contenido en sales. 10 pmol del oligonucleótido (5'-AGTTGAGGG
GACTTTCCCAGGC-3') (Promega) de consenso con NF-\kappaB de dos cadenas se marcó en el extremo 5' con 5 \muCi de [y-^{32}P]ATP (>5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp, Boston, MA) mediante incubación con T4 polinucleótido cinasa durante 1 h a 37ºC. Se eliminaron los nucleótidos no incorporados pasando la mezcla de reacción sobre una columna de 1 ml de Sephadex G-5-spin. Se realizaron los análisis de enlace a temperatura ambiente durante 1 h y estaban constituidos por 10 \mug de proteína de extracto nuclear, 1 \mug de ADN de esperma de salmón y 5 \times 10^{4} cpm de consenso de oligonucleótido marcado con ^{32}P en presencia y ausencia de cincuenta veces de oligonucleótido no marcado. Se resolvieron los complejos ADN-proteína mediante electroforesis en gel de poliacrilamida no desnaturalizante al 8%, se secaron los geles en papel de filtro y se observaron por autorradiografía.
La Tabla 8 indica la actividad enzimática de los representantes seleccionados de esta invención, en la que aquellos compuestos, que no están comprendidos en las reivindicaciones adjuntas, fueron analizados a título comparativo.
TABLA 8
R_{1} R_{2} R_{3} IC_{50} (\muM) de enzimas
4-fenilbencilamino isopropilo dietanolamino 1,1
4-fenilbencilamino isopropilo dietanolamino >2,4
4-fenilbencilamino isopropilo dietanolamino 2,5
4-bromoanilino isopropilo dietanolamino 14
4-(3-metoxifenil)bencilamino isopropilo dietanolamino >10
4-(4-metoxifenil)bencilamino isopropilo dietanolamino 11
3-(4-nitrilofenil)anilino isopropilo dietanolamino 2,2
4-tiometoxianilino isopropilo dietanolamino 12,4
4-(2-piridinil)bencilamino isopropilo dietanolamino 4,5

Claims (33)

1. Compuesto que presenta la fórmula general:
20
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que
R_{1} es halógeno;
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno y -C(O)R;
R y R' independientemente representan hidrógeno, o
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltio, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano; y
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
21
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo; o
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es cloro.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{3} es halógeno o -NR_{4}R_{5}.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{3} es cloro.
6. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R_{3} es -NR_{4}R_{5}.
7. Compuesto que presenta la fórmula general:
22
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que
R_{1} es -NHR_{1}';
R_{1}' es quinolin-3-ilo o quinolin-6-ilo; o
R_{1}' es bencilo en el que la fracción del anillo está sustituida con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, nitro, piridilo o piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano; o
R_{1}' es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre bromo, yodo, -OR'', tienilo, piridilo o piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano;
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, halógeno y -C(O)R;
R y R' independientemente representan hidrógeno, o
alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo,
-C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltiol, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano;
R'' representan hidrógeno, o
alquilo inferior C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -O-alquilo, halógeno, amino, mono- o dialquilamino, mercapto, alquiltiol, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, ciano, ariloxi, alquenilo, alquinilo, -C(O)alquilo, o
arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre alquilo inferior, alcoxi, halógeno, mercapto, alquiltiol, acetileno, amino, mono- o dialquilamino, -C(O)NH-alquilo, -C(O)N-dialquilo, -C(O)O-alquilo, -C(O)alquilo, hidroxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, nitro o ciano;
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
23
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo; o
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es NHAr; y Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre
bromo, yodo, -OR'', tienilo, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi y halógeno;
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R'' representa hidrógeno o alquilo C_{2} a C_{10};
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
24
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo;
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno.
10. Compuesto según la reivindicación 8, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R'' representa hidrógeno o alquilo C_{2} a C_{10};
R_{3} es halógeno o -NR_{4}R_{5}, en el que
R_{4} y R_{5}, independientemente son hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo.
11. Compuesto según la reivindicación 8, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R'' representa hidrógeno o alquilo C_{2} a C_{10};
R_{3} es halógeno o NR_{4}R_{5} en el que
R_{4} y R_{5} independientemente son hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o heteroarilo o arilalquilo; y
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre bromo, yodo, -OR'', tienilo, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, nitro o ciano.
12. Compuesto según la reivindicación 8, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R'' representa hidrógeno o alquilo C_{2} a C_{10};
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} en el que
R_{4} y R_{5} independientemente son hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilalquilo; y
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre bromo, yodo, -OR'', tienilo, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, nitro o ciano.
13. Compuesto según la reivindicación 7,
en el que R es NHCH_{2}Ar;
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, nitro, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi o halógeno;
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno, -NR_{4}R_{5} o un grupo que presenta la fórmula general:
25
en la que m, n y o representan independientemente 1, 2 ó 3;
Y es -NR_{4}R_{5}, hidroxi, mercapto, -OR, alquiltiol; y
R_{4}, R_{4}', R_{4}'', R_{4}''', R_{5}, R_{5}'' y R_{5}''' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo; o
Y y R_{4}' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}'' y R_{5}'' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; o
R_{4}''' y R_{5}''' conjuntamente pueden ser un solo átomo de oxígeno; y
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, nitro, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, mercapto, alquiltio, nitro o ciano.
15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno o -NR_{4}R_{5} en el que
R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilo, heteroarilo o arilalquilo.
16. Compuesto según la reivindicación 13, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno o -NR_{4}R_{5} en el que
R_{4} y R_{5} independientemente son hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o heteroarilo o arilalquilo; y
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, nitro o ciano.
17. Compuesto según la reivindicación 13, en el que
R_{2} es alquilo C_{2} a C_{10};
R y R' independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior;
R_{3} es halógeno o -NR_{4}R_{5} en el que
R_{4} y R_{5} independientemente representan hidrógeno o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre hidroxi, -NRR' o arilalquilo; y
Ar es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de entre halógeno, -OR, tienilo, piridilo, piperonilo, o
fenilo, en el que el fenilo está insustituido o sustituido con trifluormetilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, nitro o ciano.
18. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R_{1} es NHR_{1}' y R_{1}' es quinolin-3-ilo.
19. Compuesto según la reivindicación 8, en el que Ar es 3-yodofenilo, 4-bromofenilo o 4-bifenilo.
20. Compuesto según la reivindicación 13, en el que CH_{2}Ar es 4-fenilbencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-(2-tienil)bencilo, 4-(4-metil)fenilbencilo, 4-(4-trifluormetil)fenilbencilo, 3-(4-cianofenilbencilo), 4-(4-cianofenilbencilo), 4-(2-piridil)bencilo, 3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,5-difluorbencilo y 4-nitrobencilo.
21. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el R_{3} es cloro, dietanolamino, diisopropanolamino, 2-aminoetilamino, 2-aminopropilamino, 2-(metilamino)etilamino, 1-hidroximetil-2-metilpropilamina o 3-amino-1,2-propanodiol y R_{2} es isopropilo.
22. Compuesto según la reivindicación 21, en el que el R_{3} es cloro, dietanolamino, diisopropanolamino, 2-aminoetilamino, 2-aminopropilamino, 1-hidroximetil-2-metilpropilamina o 3-amino-1,2-propanodiol y R_{2} es isopropilo.
23. Compuesto según la reivindicación 7, que es
2-{(2-hidroxietil)-[9-isopropil-6-(4-metoxibencilamino)-9-H-purina-2-il]-amino}-etanol; o
2-[[6-(4-bromobencilamino)-9-isopropil-9-H-purina-2-il]-(2-hidroxietil)-amino]-etanol].
24. Sal catiónica de un compuesto según la reivindicación 1 ó 7.
25. Sal de adición de ácido de un compuesto según la reivindicación 1 ó 7.
26. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25 para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la inhibición de la proliferación celular en un mamífero.
27. Utilización según la reivindicación 26, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto está comprendida entre 0,001 y 100 mg/kg del peso del mamífero.
28. Utilización según la reivindicación 26 ó 27, en la que la composición es adecuada para la administración a un mamífero que padece un trastorno de proliferación celular seleccionado de entre el grupo constituido por artritis reumatoide, lupus, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, cáncer, restenosis, enfermedad injerto contra huésped, gota y poliquistosis renal.
29. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en el que el mamífero es el hombre.
30. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25 y uno o más excipientes farmacéuticos.
31. Composición farmacéutica según la reivindicación 30 en forma de solución.
32. Composición farmacéutica según la reivindicación 30 en forma de comprimido.
33. Agente antimicótico útil para el tratamiento de infecciones micóticas en seres humanos, animales y plantas que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 25.
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