KR100403336B1 - 시클린 의존 키나아제 2 및 ＩκＢ-α의 푸린 억제제 - Google Patents
시클린 의존 키나아제 2 및 ＩκＢ-α의 푸린 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 세포 증식성 질환을 치료하는데 유용하며 항진균제로 유용한 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물을 제공하고 있다.
Description
지난 수년동안, 분자 및 세포 생물학에서의 발전은 유사분열을 통한 세포의 프로그레션(progression) 동안에 유발되는 세포 증식 및 특정 과정의 메카니즘을 이해하는데 기여하고 있다[참조예: "Progress in Cell Cycle Research" Vol 1, Eds. L. Meijer, S. Guidet and H.Y.L. Tung; Plenum Press, New York, 1995]. 이러한 연구는 세포 사이클을 통한 프로그레션이 시클린 의존 키나아제로 일컬어지는 세린/트레오닌 키나아제계에 의해 조절된다는 것을 입증하고 있다. 이러한 효소는 (a) 기질로서 ATP를 사용하는 시클린 의존 키나아제(CDK)로 일컬어지는 촉진 단백질 및 (b) 시클린으로 일컬어지는 조절 단백질을 함유한다. 상이한 시클린-CDK 조합물은 성장, DNA 복제 및 세포분화와 같은 기능을 조절한다. CDK계 효소중의 한가지 중요한 요소는 CDK2이다. CDK2 활성은 G1/S 경계에서의 포유동물 세포 사이클 프로그레션에 필수적인 것으로 밝혀졌다. CDK2에 대하여 유도된 항체의 미세주입은 사람 디플로이드 섬유아세포가 세포 사이클의 S 상으로 프로그레션되는 것을 차단한다. 사람 골육종 세포에서의 CDK2 우성 네가티브 돌연변이의 발현이 유사한 효과이다. 또한, 이러한 연구는 세포 CDK2 활성의 억제가 유사분열 사이클을 통한 세포의 프로그레션을 억제할 수 있으며, S 상 이전에 성장을 정지시킬 수 있다는 것을 나타내고 있다. 이러한 관점에 부합되게, 올로모우신 (2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸푸린)으로 시험관내 연구한 결과는 IC50이 약 2.1㎍/㎖임을 보이면서 CDK2의 특이적 억제제라는 것을 나타내고 있다[문헌: J. Vesely, et al.,; Eur. J. Biochem 224, 771-786(1994), L. Meijer "Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases" pp 351-356 in "Progress in Cell Cycle Research Vol 1, Eds. L. Meijer, S. Guidet and H.Y.L. Tung; Plenum Press, New York, 1995]. 배양을 통해 포유동물 세포를 사용한 생체내 연구는 올로모우신이 약 50㎍/㎖의 농도에서 세포증식을 억제한다는 것을 설명하고 있다.
본 발명에서는, 생물학적 활성이 올로모우신 보다 현저하게 더 효능적인 몇가지 화합물을 개발하였다. 포유동물 세포를 사용한 생체내 연구는 개시된 몇가지 화합물이 올로모우신의 농도 보다 현저하게 낮은 농도에서 세포증식을 억제하고 있음을 나타낸다.
최근 IκB-α 키나아제 활성은 자극된 사람 제대 정맥 내피세포의 세포질에서의 활성이 기재되어 있다[문헌: Bennett et al (1996) J. Biol.Chem 271, 19680-19688]. 본 발명의 어떠한 화합물은 시험관내 및 생체내에서의 시그날 유도된 NF-κB 활성과 시토킨 합성을 억제하는 IκB-α 키나아제의 효능적이며 특이적인 억제제로서 확인되었다. 헤테로디머 전사인자 NF-κB의 활성화는 복잡한 과정이다. 자극되지 않은 세포에서, NF-κB(p50/p65) 헤테로디머는 사이토솔에 편재되며, 이러한 사이토솔에서 억제성 서브단위 IκB-α, IκB-α와 복합되어 NF-κB에 결합됨으로써, 이의 핵 편재화 시그날을 차단하고 핵으로의 전위를 억제한다. 세포를 다양한 시그날(예, 리포폴리사카라이드)로 자극하면, IκB-α가 프로테아솜에 의해 신속하게 포스포릴화되고, 단일화되고, 분해된다. IκB-α의 분해는 NF-κB가 핵으로 전위되게 하며, 여기서, 다수의 염증성 반응 유전자의 전사를 활성화시킨다.
이러한 연구는 IκB-α 키나아제가 질환의 유발에 NF-κB 활성화가 요구되는 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 억제제를 확인하는 유용한 표적이라는 것을 제시하고 있다.
본 발명은 세포 사이클 키나아제의 선택적인 억제제인 것으로 밝혀진 2,6,9-삼치환된 푸린에 관한 것이며, 상기 화합물은 세포 증식 억제제이다. 2,6,9-삼치환된 푸린은, 예를 들어, 자가면역질환, 예컨대, 류머티스 관절염, 루푸스, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증 등을 치료하는데 유용하며, 암, 심혈관질환, 예컨대, 재발성협착증, 숙주 대 이식편 질환, 통풍, 다낭성 신장질환, 및 병인이 비정상적인 세포증식과 관련이 있는 그 밖의 증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 또한 시험관내 및 생체내 시그날 유도된 NF-κB 활성화를 억제하며 시토킨 합성을 억제하는 효능적이며 특이적인 IκB-α 키나아제 억제제인 것으로 밝혀진 2,6,9-삼치환된 푸린에 관한 것이다. 이러한 억제제는 NF-κB에 의해 전사적으로 조절되는 시토킨과 유착 단백질의 합성을 억제하는 것으로 기대된다. IL-1, IL-6, TNF 및 유착 단백질(예, ICAM, VCAM 및 선택 단백질)과 같은 전염증성 시토킨이 이러한 부류의 분자에 속하며 염증성 질환의 발병에 관련되어 있다. 따라서, 질환의 유도에 NF-κB 활성화가 요구되는 질환을 임상치료하는데 IκB-α 키나아제의 효능적인 억제제가 유용하다.
본 발명의 목적은 시클린 의존 키나아제 2를 억제하는 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 세포 증식을 억제하는데 유용한 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명은 또한 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 세포 증식의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물을 투여하는 것을 포함하는 세포증식 억제 방법에 관한 것이다.
한가지 구체예로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물을 제공하고 있다:
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 R'1-X이고, X는 -NH, -O-, 티오 또는 술폰 잔기이며, X는 바람직하게는 -NH이고,
R'1은 탄소수가 1 내지 20인 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 또는 알킬 시클로헤테로알킬이며, 치환기는 할로, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며;R2는 수소, 또는 탄소수가 1 내지 20인 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 또는 알킬 시클로헤테로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 탄화수소이고, 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며;
R3은 할로겐, 히드록실, 티오, 알콕시, 알킬티오, 저급알킬, -NR4R5또는 하기 화학식의 화합물이며;
m은 1 내지 3이고,
n은 1 내지 3이며,
o는 1 내지 3이고,
Y는 카르보닐, -NR4R5, 히드록실, 티올, 알콕시, 또는 알킬티오이며,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 20의 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 알킬 시클로헤테로알킬 또는 시아노를 포함하는 군으로부터 선택된 탄화수소이고, 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며,단, Y가 카르보닐일 경우에는, Y 및 R'4는 함께 단일의 산소 원자일 수 있으며, R"4및 R"5는 함께 단일의 산소 원자일 수 있으며, R"'4및 R"'5는 함께 단일의 산소 원자일 수 있고, R3가 2-히드록시에틸아미노이고, R2가 메틸인 경우에, R'1-X는 아미노, 3-메틸-2-부테닐아미노, 벤질아미노, 또는 m-히드록시벤질아미노가 아니며, R3가 2-히드록시에틸아미노가 아니고, R2가 이소프로필인 경우에, R'1-X는 벤질아미노, m-히드록시벤질아미노, 또는 3-메틸부틸아미노가 아니며, R3가 2-히드록시 에틸아미노이고, R2가 2-히드록시에틸인 경우에, R'1-X는 벤질아미노가 아니고, R3가 2-메틸-2-히드록시프로필아미노 및 2-디메틸아미노에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고 R2가 메틸인 경우에, R'1-X는 벤질아미노가 아니다.상기 화합물에서,R20은 H, C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-C6알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,R21은 C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OR20을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며,R22은 C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-C6알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,R23는 R21또는 H이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 청구범위 제 1항의 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는 포유동물에서의 세포증식 억제 방법을 제공한다. 이러한 방법은 류머티스 관절염, 루푸스, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발성협착증, 숙주 대 이식편 질환, 및 통풍과 같은 세포 증식 질환을 치료하는데 유용하다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적 부형제와의 혼합물로 존재하는 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 사람, 동물 및 식물의 진균성 감염증(진균)을 치료하는데 유용한 조성물을 제공하고 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 염수 비히클로 처리된 래트 경동맥과 실시예 2에 따라 제조된 화합물 3으로 처리된 래트 경동맥의 평균 신혈관내막 면적을 플롯팅한 도면이고, 여기서, 검은 칠이 없는 막대는 비처리된 경동맥 부분을 나타내며, 검게 칠한 막대는 처리된 경동맥 부분을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물에 관한 것이다:
(화학식 I)
상기 식에서,
R1은 할로겐 또는 R'1-X이고, X는 -NH, -O-, 티오 또는 술폰 잔기이며, X는 바람직하게는 -NH이고,
R'1은 탄소수가 1 내지 20인 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 또는 알킬 시클로헤테로알킬이며, 치환기는 할로, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며;
R2는 수소, 또는 탄소수가 1 내지 20인 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 또는 알킬 시클로헤테로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 탄화수소이고, 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며;
R3은 할로겐, 히드록실, 티오, 알콕시, 알킬티오, 저급 알킬, -NR4R5또는 하기 화학식의 화합물이며;
m은 1 내지 3이고,
n은 1 내지 3이며,
o는 1 내지 3이고,
Y는 카르보닐, -NR4R5, 히드록실, 티올, 알콕시, 또는 알킬티오이며,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 20의 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 알킬 알케닐, 알킬 알키닐, 알킬 시클로알킬, 알킬 시클로헤테로알킬 또는 시아노를 포함하는 군으로부터 선택된 탄화수소이고, 치환기는 할로, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, R22, SR20, S(O)R21, SO2R21, SO2NR20R23, SO2NR20COR21, SO2NR20CONR20R23, SO2NR20CO2R21, NR20R23, NR20COR21, NR20CO2R21, NR20CONR20R23, N(R20)C(NR20)NHR23, NR20SO2R21, OR20, OCONR20R23, OCONR20SO2R21, OCONR20R23, CN, CO2R20, CONR20R23, CONR20SO2R21및 COR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 임의의 치환기를 포함하며,단, Y가 카르보닐일 경우에는, Y 및 R'4는 함께 단일의 산소 원자일 수 있으며, R"4및 R"5는 함께 단일의 산소 원자일 수 있으며, R"'4및 R"'5는 함께 단일의 산소 원자일 수 있고, R3가 2-히드록시에틸아미노이고, R2가 메틸인 경우에, R'1-X는 아미노, 3-메틸-2-부테닐아미노, 벤질아미노, 또는 m-히드록시벤질아미노가 아니며, R3가 2-히드록시에틸아미노가 아니고, R2가 이소프로필인 경우에, R'1-X는 벤질아미노, m-히드록시벤질아미노, 또는 3-메틸부틸아미노가 아니며, R3가 2-히드록시 에틸아미노이고, R2가 2-히드록시에틸인 경우에, R'1-X는 벤질아미노가 아니고, R3가 2-메틸-2-히드록시프로필아미노 및 2-디메틸아미노에틸아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고 R2가 메틸인 경우에, R'1-X는 벤질아미노가 아니다.상기 화합물에서,R20은 H, C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-C6알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되며,R21은 C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, CF3, CN, OR20, SR20, N(R20)2, S(O)R22, SO2R22, SO2N(R20)2, NR20CO2R22, NR20CON(R20)2, COR20, CO2R20, CON(R20)2, NR20SO2R22, OR20을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되며,R22은 C1-8알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 임의로 할로, 알킬, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 아미드, CN, O-C1-C6알킬, CF3, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고,R23는 R21또는 H이다.
R1, R'1, R2, R3의 범위에는 약간의 제한이 있는데, R3가 2-히드록시에틸아미노이고 R2가 메틸인 경우에는, R'1-X가 -R'1NH, 3-메틸-2-부테닐아미노, 벤질아미노, 또는 m-히드록시벤질아미노일 수 없으며, R3이 2-히드록시에틸아미노이고 R2가 이소프로필인 경우에는, R'1-X는 벤질아미노, m-히드록시벤질아미노, 또는 3-메틸부틸아미노일 수 없고, R3이 2-히드록시에틸아미노이고 R2가 2-히드록시에틸인 경우에는, R'1-X는 벤질아미노일 수 없으며, R3이 2-메틸-2-히드록시프로필아미노 또는 2-디메틸아미노에틸아미노이고 R2가 메틸인 경우에는, R'1-X는 벤질아미노일 수 없다.
이하 본원에 사용된 특정의 용어에 대하여 정의하고자 한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 조합하여 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 요오도(I)를 의미한다.
용어 "히드록실"은 -OH 기를 나타낸다.
용어 "티올" 또는 "메르캅토"는 -SH 기를 나타낸다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수가 (특별하게 명시하지 않는 한) 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 15인 알칸 유도된 라디칼을 의미한다. 이는 직쇄 알킬, 분지된 알킬 또는 시클로알킬이 있다. 바람직하게는, 직쇄 또는 분지된 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수가 1 내지 15, 보다 바람직하게는 1 내지 8, 더욱 바람직하게는 1 내지 6, 매우 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 내지 2이다. 바람직하게는, 시클로알킬기는, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등과 같이 고리당 고리원이 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6개인 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계이다. 알킬은 또한, 시클로알킬 부분을 함유하거나 이에 의해 중단되는 직쇄 또는 분지된 알킬을 포함한다. 직쇄 또는 분지된 알킬기는 이용가능한 지점에 결합되어 안정한 화합물을 생성시킨다. 이러한 예로는, 이로 제한되는 것은 아니지만, 4-(이소프로필)-시클로헥실에틸 또는 2-메틸-시클로프로필펜틸이 포함된다. 치환된 알킬은, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 일 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 임의로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 치환된 우레아, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환된, 상기 정의된 직쇄 알킬, 분지된 알킬 또는 시클로알킬기이다."알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수가 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 17, 보다 바람직하게는 2 내지 10, 매우 바람직하게는 2 내지 8, 가장 바람직하게는 2 내지 4이고, 탄소 대 탄소 이중 결합이 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3, 보다 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 하나인 직쇄, 분지된 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알킬기의 경우에, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합의 컨쥬게이션은 고리에 방향성을 부여하지 않도록 된다. 탄소 대 탄소 이중 결합은 시클로프로필의 경우를 제외하고, 시클로알킬 부분내 포함되거나, 직쇄 또는 분지된 부분내에 포함될 수 있다. 알케닐기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬 등이 포함된다. 치환된 알케닐은 안정한 화합물을 생성시키기에 가능한 지점에 결합된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 일 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 임의로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 치환된 우레아, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환된, 상기 정의된 직쇄 알케닐, 분지된 알케닐 또는 시클로알케닐기이다."알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 탄소수가 2 내지 20, 바람직하게는 2 내지 17, 보다 바람직하게는 2 내지 10, 매우 바람직하게는 2 내지 8, 가장 바람직하게는 2 내지 4이고, 탄소 대 탄소 삼중 결합이 하나 이상, 바람직하게는 하나인 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이 포함된다. 치환된 알키닐은 안정한 화합물을 생성시키기에 가능한 지점에 결합된, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 일 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 임의로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 치환된 우레아, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환된, 상기 정의된 직쇄 알키닐 또는 분지된 알키닐이다.용어 "알킬 알케닐"은 -R-CR'=CR'"R"" 기를 나타내며, 여기서, R이 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R'", R""은 독립적으로 하기 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급알킬, 치환된 저급알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
용어 "알킬 알키닐"은 -RC≡CR'기를 나타내며, 여기서 R은 저급알킬 또는 치환된 저급알킬이고, R'는 하기 정의된 바와 같은 수소, 저급알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴이다.
용어 "알콕시"는 -OR기를 나타내며, 여기서 R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
용어 "알킬티오"는 -SR, 또는 -S(O)n=1-2-R기를 나타내며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 저급알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 또는 치환된 아르알킬이다.
용어 "아실"은 -C(O)R기를 나타내며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 및 치환된 아릴 등이다.
용어 "아릴옥시"는 -OAr기를 나타내며, 여기서 Ar은 본원에 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아미노"는 NRR'기를 나타내며, 여기서 R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴, 또는 아실일 수 있다.
용어 "아미도"는 -C(O)NRR'기를 나타내며, R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 또는 치환된 헤타릴일 수 있다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OR기를 나타내며, 여기서 R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤타릴, 및 치환된 헤타릴이다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 조합하여, 고리원이 바람직하게는 5 내지 7, 보다 바람직하게는 5 또는 6인 시클로알킬과 임의로 카르보시클릭 축합되고/축합되거나, 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 일 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 임의로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 치환된 우레아, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
용어 "치환된 아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클"은 단일 고리(예, 모르폴리노, 피리딜, 또는 푸릴) 또는 다중 축합된 고리(예, 나프트피리딜, 퀴녹살릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)를 지니며, 고리내에 N, O 또는 S와 같은 헤테로 원자를 하나 이상지니고, 비치환되거나, 예를들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 술파미도 등으로 임의로 치환되는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 3, 매우 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하고, 임의로 할로, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 일 또는 이치환된 아미노, 아미디노, 임의로 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기로 치환된 우레아, 임의로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기로 N-일- 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노 등의 1 내지 3개의 기 또는 치환기에 의해 치환될 수 있는 고리 원자수가 5 또는 6인 모노시클릭 방향족 고리 구조, 또는 원자수가 8 내지 10 인 비시클릭 방향족기를 의미한다. 또한, 헤테로아릴은 술피닐, 술포닐 및 3차 고리 질소의 N-산화물과 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 함유되는 헤테로아릴 고리 구조의 결합 지점이다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등이 포함된다. 치환된 헤테로아릴은 안정한 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있는 탄소 또는 질소에 결합된 치환기를 포함한다."헤테로시클릴"은 단독으로 또는 조합하여, 원자수가 5 내지 10이고, 고리내 1 내지 3개의 탄소 원자가 O, S 또는 N의 헤테로원자에 의해 대체되고, 임의로 5 또는 6 고리원의 벤조 축합되거나 축합된 헤테로아릴이고/이거나 시클로알킬의 경우에서와 같이 임의로 치환된 비방향족 시클로알킬기를 의미한다. 헤테로시클릴은 술피닐, 술포닐 및 3차 고리 질소의 N-산화물과 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것으로 의도된다. 결합 지점은 탄소 또는 질소 원자이다. 헤테로시클릴 기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴 등이 있다. 치환된 헤테로시클릴에는 안정한 화합물을 제조하기 위해 이용가능한 탄소 또는 질소에 결합된 치환 질소가 포함된다.
용어 "치환된 헤테로아릴"은 하나 이상의 작용기, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임의로 단일 또는 다수 치환된 헤테로사이클을 나타낸다.
용어 "아르알킬"은 단독으로 또는 조합하여 상기 정의된 아릴기가 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼에 결합되어 있는 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예에는 벤질, 페닐프로필, 나프틸메틸, 4-플루오로벤질 등이 포함된다.
용어 "헤테로알킬"은 -R-Het기를 나타내며, 여기서, Het는 헤테로사이클기이며, R은 저급 알킬기이다. 헤테로알킬기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 -R-HetAr을 나타내며, 여기서 HetAr은 헤테로아릴기이며, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 헤테로아릴알킬기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임으로 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬"은 탄소수 3 내지 15의 2가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기이다.
용어 "치환된 시클로알킬"은, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등의 하나 이상의 치환기를 포함하는 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 고리탄소 원자가 헤테로원자(예, N, O, S 또는 P)로 치환된 시클로알킬기를 나타낸다.
용어 "치환된 시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등을 함유하는 본원에서 정의된 바와 같은 시클로헤테로알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬 시클로알킬"은 -R-시클로알킬기를 나타내며, 여기서, 시클로알킬은 시클로알킬기이며, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬 시클로헤테로알킬"은 -R-시클로헤테로알킬기를 나타내며, 여기서, R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬기는 비치환되거나, 예를 들어, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아미노, 아미도, 카르복실, 아세틸렌, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤타릴, 치환된 헤타릴, 니트로, 시아노, 티올, 또는 술파미도 등으로 임으로 치환될 수 있다.용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 통상적인 방법에 의해 제조되는 염이며, 당해 기술자들에게 널리 공지되어 있다. "약제학적으로 허용되는 염"에는 이로 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하는 무기 및 유기산의 염기성 염이 포함된다. 화학식(I-III)의 화합물이 카르복시기와 같은 산성 작용기를 포함하는 경우, 카르복시기에 대해 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온쌍은 당해 기술자들에게는 널리 공지되어 있으며, 이에는 알칼리, 알칼리 토류, 암모늄, 4차 암모늄 양이온 등이 포함된다. "약제학적으로 허용되는 염"의 추가의 예는 버지(Berge) 등의 문헌(J. Pharm. Sci. 66, 1(1977))을 참조한다.
본 발명의 최종 2,6,9-삼치환된 푸린 화합물이 염기성 기를 함유하는 경우, 화합물의 산부가염이 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 산부가염은 표준 방법으로 적합한 용매중에서 모화합물과 과량의 산, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 숙신산, 또는 메탄술폰산으로부터 제조된다. 염산염 형태가 특히 유용하다.
최종 2,6,9-삼치환된 화합물이 산성 기를 함유하는 경우, 화합물의 양이온 염이 제조될 수 있다. 전형적으로는, 산성의 모화합물은 적합한 양이온, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, Na+, K+, Ca+ 2, 및 NH4 +를 함유하는 과량의 알칼리성 시약, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 히드록시드, 카르보네이트, 또는 알콕시드로 처리된다. 특정 화합물은 허용될 수 있는 내부염(inner salt) 또는 쯔비터이온(zwitterion)을 형성한다.
본 발명의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에서의 세포증식을 억제하는데 유용하다. 2,6,9-삼치환된 푸린은, 예를들어, 자가면역질환, 예컨대, 류머티스성 관절염, 루푸스, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증 등을 치료하는데 유용하며, 암, 심혈관질환, 예컨대, 재발성협착증, 숙주 대 이식편 질환, 통풍, 다낭성 신장질환, 및 병인이 비정상적인 세포증식과 관련이 있는 그 밖의 증식성 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 치료방법은 유효량의 소정의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 약제학적 담체중에 분산된 본 발명의 화합물을 경구 및 비경구로 투여함을 포함한다. 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏의 범위일 수 있지만, 본 분야의 전문가라면 투여 경로, 환자의 연령 및 상태에 따라 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 치료학적으로 유용한 양의 본 발명의 화합물은 급성 또는 만성의 질환에 대해서 일일 1회 내지 10회 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 본 발명에 따라서 투여되는 경우에 허용될 수 없는 독성 효과는 예측되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 항염증제 및 항진균제로서 유용하다. 그로 인해서, 본 발명의 화합물은 사람 및 동물에서의 항염증성 감염증 및 진균성 감염증, 및 식물에서의 진균성 감염증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체를 함유하는 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 용액 또는 동결 건조된 분말로 제형될 수 있다. 분말은 사용전에 적합한 희석제 또는 그밖의 약제학적으로 허용되는 담체를 첨가함으로써 재구성될 수 있다. 액체 형태로 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 완충된 등장성 수용액에 혼입된다. 적합한 희석제의 예로는 표준 등장성 염수용액, 물중의 표준 5% 덱스트로스, 및 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이 있다. 이러한 액체 제형은 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여에도 사용될 수 있다.
폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트 또는 당업자에게는 공지된 그 밖의 어떠한 부형제가 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 첨가되는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해서 캡슐화되거나, 타정되거나, 에멀션 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체가 첨가되어 조성물을 증진시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 용이하게 할 수 있다. 액체 담체에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 시럽, 낙화생유, 올리브유, 글리세린, 염수, 알코올, 및 물이 포함된다. 고체 담체에는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 전분, 락토오스, 황산칼슘, 이수화물, 테파 알바(teffa alba), 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천, 또는 젤라틴이 포함된다. 담체에는 또한 서방성 물질, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 포함될 수 있다. 고체 담체의 양은 다양하지만, 바람직하게는 단위 용량당 약 20 ㎎ 내지 약 1g일 수 있다.
약제학적 용량형은 통상의 기술, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 정제형이 요구되는 경우, 밀링, 혼합, 과립화, 및 압축에 의해서 제조되고; 경질 젤라틴 캡슐형이 요구되는 경우, 밀링, 혼합 및 충전에 의해서 제조된다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 그러한 액체 제형은 직접 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니라, 본 발명의 화합물을 제조하고 사용하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도이며, RT는 실온을 나타낸다.
실시예 1
본 발명의 화합물은 통상적인 유기화학방법으로 제조한다. 하기 합성 도식에서 개괄된 반응순서는 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 일반적인 방법이다. 2,6-디클로로푸린을 부탄올에 용해시키고, 적절한 R1아민을 첨가한다. 수시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 냉각시켜, 화합물 1을 수득한다. 화합물 1에 수소화나트륨을 첨가한 다음, R2를 첨가하고 화합물 2를 분리한다. 화합물 2에 R3이 N-메틸피롤리디논과 함께 용액으로 첨가된다. 혼합물을 적절한 시간 동안 가열한 다음, 정제하여 바람직한 화합물을 유도한다:
하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
2-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)푸린 (1)의 제조
2,6-디클로로푸린(4.06g, 21.5mmol)을 n-부탄올(150㎖)에 현탁시키고 4-메톡시벤질아민(3.4㎖, 26mmol)을 가하였다. 용액은 투명하게 되었으며, 수분후에 탁해졌다. 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하고 냉각시켰다. n-부탄올을 증발시킨 후에, 잔류물을 물과 디에틸 에테르 혼합물에 현탁시켰다. 2N NaOH 용액(1.3㎖, 26mmol)을 가하고, 용액을 10분 동안 교반시킨 후에, 여과하였다. 여과된 침전물을 물과 소량의 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류 액제를 밤새 정치시키고, 다음날 결정을 수거하여 디에틸 에테르로 세척하였다. 수율=71%.
2-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)-9-이소프로필푸린 (2)의 제조
2-클로로-6-(4-메톡시벤질아미노)푸린을 무수 DMF(5㎖)에 현탁시키고, 수소화나트륨 60% 분산액(82㎎, 2.06mmol)으로 처리하였다. 현탁액을 30분 동안 교반시켰는데, 그 때, 투명한 황색/녹색 용액이 되었다. 2-요오도프로판(0.280㎖, 1.7당량)을 5분에 걸쳐 가하고, 수득한 용액을 2일동안 교반시켰다. 물을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 생성물 이소프로필 푸린을 수득하였다(수율=508㎎, 89%).
2-디에탄올아미노-6-(4-메톡시벤질아미노)-9-이소프로필푸린 (3)의 제조
푸린(1.65g, 4.98mmol)을 DMSO(12㎖) 및 디에탄올아민(4㎖)에 용해시키고 140℃에서 2 내지 3일 동안 가열한 다음, 160℃에서 1일 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 부탄올 포화된 물을 가하였다(100㎖). 용액을 물(3 x 50㎖)로 세척하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 다음에, 에틸 아세테이트중의 3% 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 생성물(수율=730㎎, 37%)을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 37%.
표 1은 이러한 실시예에 기재된 합성방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 나타낸다.
(표 1)
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실시예 2
본 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시하는 실시예이다. 본 실시예에 기재된 합성방법은 실시예 1에 기재된 합성방법을 단지 약간 변형시키고 있다.
하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
2,6-디클로로-9-이소프로필푸린 (4)의 제조
5㎖의 무수 DMF중의 0.67g의 2,6-디클로로푸린의 용액에 실온에서 0.16g(1.1 당량)의 50% 수소화나트륨/오일 분말을 가하였다. 수소발생이 중지되는 경우, 다량(2㎖)의 이소프로필 요오디드를 음이온 용액에 가하였다. 이러한 반응 용액을 주위온도에서 3일 동안 교반시켰다. 반응을 30㎖의 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 3x50㎖의 물로 세척한 다음, 20㎖의 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 화합물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 이용하는 실리카겔상에서 다양한 구배의 플래쉬 크로마토그래피하여, 0.37g의 목적 N-9 생성물(45%) 및 0.08g의 N-이성체(10%)를 수득하였다.
2-클로로-6-아닐리노-9-이소프로필푸린 (5)의 제조
2,6-디클로로-9-이소프로필푸린(0.019g, 0.081mmol)을 부탄올(0.5㎖)에 용해시키고, 아닐린(0.044㎖, 0.244mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 10 시간 동안 가열하고, 냉각하여, EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 혼합물을 MgSO4상에서 건조시키고, 회색의 고형물로 농축시켰다.
2-디에탄올아미노-6-(4-페닐아닐리노)-9-이소프로필푸린 (6)의 제조
1㎖의 n-옥탄올중의 67㎎의 2,6-디클로로-N-9-이소프로필푸린 및 100㎎의 4-페닐아닐린의 용액을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. n-옥탄올을 진공하에 제거하고, 이어서 DMSO중의 1㎖의 40% 디에탄올아민으로 대체하였다. 용액을 130℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고, 10㎖의 물로 희석하여, 에틸 아세테이트(3 X 30㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 3 X 20㎖의 물로 세척한 다음, 10㎖의 염수로 세척하였다. 에틸아세테이트 용액을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켜, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 65㎎의 조생성물을 THF 에테르 용액으로 결정화하여 28㎎의 순수한 생성물을 수득하였다(23%).
표 2는 이러한 실시예에 기재된 일반적인 합성방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 나타낸다.
(표 2)
실시예 3
본 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고자 하는 실시예이다. 본 실시예에 기재된 합성 방법은 실시예 1에 기재된 실시예에서 단지 약간 변형되고 있다.
다음 화합물을 상기 방법으로 제조하였다.
2,6-디클로로-9-이소프로필푸린 (4)의 제조
2,6-디클로로푸린(5.00g, 26.46mmol)을 실온에서 55㎖의 무수 DMF에 현탁시키고, 수소화나트륨 60% 분산액(1.27g, 31.75mmol)을 소량씩 첨가하여 처리하였다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, 2-요오도프로판(4.5㎖, 44.98mmol)을 가하고, 반응물을 2일 동안 교반시켰다. 반응물을 디에틸 에테르에 붓고, 중탄산나트륨 포화용액으로 1회 세척하고 물로 1회 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 농축물을 디클로로메탄 용액중의 10% 아세톤으로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적하는 N-9-알킬화 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 수율=47%.
2-클로로-6-(4-메틸메르캅토)아닐리노-9-이소프로필푸린(5A)의 제조
2,6-디클로로-9-이소프로필푸린(0.15g, 0.649mmol)을 n-부탄올(4㎖)에 용해시키고, 4-(메틸메르캅토)아닐린(0.089㎖, 0.714mmol) 및 트리에틸아민(0.20㎖, 1.43mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 x 1M HCl, 1 x 중탄산나트륨 포화용액, 및 1 x 염수로 세척한 후에, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 2% 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 수율=83%.
2-디에탄올아민-6-(4-메틸메르캅토)아닐리노-9-이소프로필푸린 (6A)의 제조
푸린(0.18g, 539mmol)을 N-메틸피롤리디논(3㎖) 및 디에탄올아민(1㎖)에 용해시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 디에틸 에테르에 붓고, 물로 3회 세척한 후에, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 회색 고형물로 수득하였다. 수율=82%.
4-(2-티에닐)벤조니트릴의 제조
약간의 R'1기를 먼저 합성한 후에, 2,6-디클로로-9-이소프로필푸린과 반응시켜야 한다. 이러한 기는 유기 합성분야의 전문가에게는 공지된 다양한 커플링 방법 및 그 밖의 합성 공정을 통해 합성될 수 있다.
압력 튜브에 4-브로모벤조니트릴(0.20g, 1.10mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.127g, 0.1 당량) 및 2-티오펜붕산(0.211g, 1.65mmol)을 가하였다. 반응물을 진공하에서 플러쉬시키고, 무수 질소로 3회 플러쉬시켰다. 플러쉬 후에, 에틸렌글리콜 디메틸 에테르(5.5㎖)와 탄산나트륨 수용액(2.53㎖, 1M)을 튜브에 가하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 2회 세척한 후에, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산중의 10% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 수율=84%.
4-(2-티에닐)벤질아민의 제조
4-(2-티에닐)벤조니트릴(0.086g, 0.464mmol)을 무수 테트라히드로푸린(1.6㎖)에 용해시키고, 수소화알루미늄 리튬(0.46㎖, 0.464mmol, THF중의 1M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. TLC(디클로로메탄중의 5% 메탄올)에서는 여전히 출반물질이 잔류함을 나타냈다. 추가의 1당량의 LAH를 가하였다. 추가로 한 시간 후에, 반응물에 연속적으로 첨가된 바거(wager: 17.46㎕), 수산화나트륨 수용액(17.46㎕, 15% 용액), 및 물(52.37㎕)를 사용한 피셔 앤드 피셔 방법(Fieser and Fieser method)으로 급냉시켰다. 반응물을 디에틸 에테르 및 물로 희석시키고 디에틸 에테르로 2회 추출한 후에, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물은 추가의 정제가 수행되지 않은 미정제 상태이다. 수율=89%.
표3은 상기 실시예에 기재된 일반적인 합성 방법에 따라 제조된 본 발명의화합물을 나타낸다.
(표 3)
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있는 실시예이다. 본 실시예에 기재된 합성 방법은 실시예 1에 기재된 방법에서 단지 약간 변형된 방법이다.
2-아미노-6-클로로-9-메틸퓨린 (7)의 제조
2-아미노-6-클로로-9-메틸푸린 (7)의 제조
2-아미노-6-클로로푸린(1.08g, 6.4mmol)을 무수 DMF(75㎖)에 현탁시키고, 수소화나트륨 60% 분산액(0.28g, 7mmol)로 처리하였다. 현탁액을 15분 동안 교반시킨 후에, 요오도메탄(0.44㎖, 7.06mmol)을 가하고, 생성되는 황색 용액을 1시간 45분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 여액을 증발시킨 후에, 물을 10분 동안 가하였다. 생성되는 고형물을 여과하고, 밤새 건조시켜 생성물을 N-7 및 N-9 알킬화 생성물의 혼합물로 수득하였다. 잔류 액제를 밤새 정치시키고, 결정을 다음날 수거하고 건조시켰다. 수율=77%.
6-클로로-2-(2-메톡시아세틸아미노)-9-메틸푸린 (8)의 제조
상기 수득한 생성물의 이성체 혼합물을 디클로로메탄 및 피리딘(2 당량)에 용해시킨 다음, 메톡시아세틸 클로라이드(4 당량)로 처리하였다. 반응이 완결될때 까지 실온에서 교반시켰다. 반응물을 증발시키고, 디클로로메탄중의 2% 메탄올로 용리되는 실리카겔 플러그를 통해 여과한 다음, 디클로로메탄중의 2% 메탄올로 용리시키며 실리카겔을 사용하는 크로마토트론(chromatotron)상에서 정제하여, 목적 생성물을 분리하였다. 수율=31%.
(표 4)
실시예 5
본 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 설명하는 실시예이다. 본 실시예에 기재된 합성 방법은 실시예 1에 기재된 방법에서 단지 약간 변형된 방법이다.
2-클로로-6-(4-페닐벤질아미노)퓨린 (9)의 제조
2-클로로-6-(4-페닐벤질아미노)푸린 (9)의 제조
2,6-디클로로푸린(5.0g, 26.45mmol)을 n-부탄올(50㎖)에 현탁시키고, 4-페닐벤질아민(6.61g, 29.1mmol) 및 트리에틸아민(4.1㎖, 29.1mmol)을 가하였다. 용액을 120℃에서 밤새 가열한 후 냉각시켰다. 과량의 n-부탄올을 사용하여 생성물을 여과해내고, 침전물을 100㎖ 1M HCl 및 200㎖ 물로 세척하였다. 고형물을 70℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 목적 생성물을 엷은 황색 고형물로 수득하였다. 수율=99%.
2-디에탄올아미노-6-(4-페닐 벤질아미노)푸린 (10)의 제조
2-클로로-6-(4-페닐벤질아미노)푸린(2.0g, 5.96mmol)을 디에탄올아민(11.4㎖, 119.2mmol) 및 N-메틸피롤리디논(10㎖)과 함께 가하고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응물을 디클로로메탄에 붓고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적 생성물을 엷은 녹색 고형물로 수득하고 진공 오븐에서 70℃로 2일 동안 추가로 건조시켰다.
2-디에탄올아미노-6-(4-페닐벤질아미노)-9-메틸푸린 (11)의 제조
2-디에탄올아미노-6-(4-페닐벤질아미노)푸린(0.050g, 0.124mmol)을 무수 DMF에 용해시키고, 수소화나트륨 60% 분산액(5.5㎎, 0.136mmol)로 1시간 동안 처리하고, 요오도메탄(0.009㎖, 0.148mmol)을 가하고, 생성 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르에 붓고, 중탄산나트륨 포화용액으로 2회 세척한 후에, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여, 생성물을 백색 고형물로 수득하였다. 수율=63%.
표 5는 본 실시예에 기재된 합성 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물을 나타낸다.
(표 5)
실시예 6
본 발명의 조성물을 다음 검정법으로 평가하였다.
CDK2 검정
:
본 발명의 조성물을 검정하여 CDK2 억제활성을 평가하였다. 검정 시스템(전체 용적 50㎕)은 50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 5mM DTT, 1㎍의 히스톤 H1, 30μM ATP(1μCi의 감마32P 표지된 ATP), 10㎍의 BSA 및 1ng의 정제된 CDK2를 함유한다. 30℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 반응을 10㎕의 10% TCA를 가함으로써 종료시키고, 샘플을 니트로셀룰로오스 필터상에 블롯팅하였다. 이러한 필터를 10% TCA중에서 광범위하게 세척하고, 방사성 활성에 대하여 검정하였다. 블랭크는효소를 함유하지 않는다. 본 발명의 다양한 화합물의 효능을 확인하기 위해서, 화합물을 100 내지 0.02㎍/㎖의 농도범위로 상기 검정물에 가하였다. 30분 동안 인큐베이션한 후에, 검정 튜브를 상기와 같이 처리하였다. 모든 검정에서, 다양한 농도의 올로모우신을 첨가하고, 표준 양성 대조군으로 사용하였다. 표 6에 수록된 IC50(효소)는 50%까지 CDK2 활성을 억제하는데 요구되는 농도로서 정의된다.
본 발명의 조성물을 검정하여 CDK2 억제활성을 평가하였다. 검정 시스템(전체 용적 50㎕)은 50mM 트리스-Cl, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 5mM DTT, 1㎍의 히스톤 H1, 30μM ATP(1μCi의 감마32P 표지된 ATP), 10㎍의 BSA 및 1ng의 정제된 CDK2를 함유한다. 30℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에, 반응을 10㎕의 10% TCA를 가함으로써 종료시키고, 샘플을 니트로셀룰로오스 필터상에 블롯팅하였다. 이러한 필터를 10% TCA로 철저히 세척하고, 방사성 활성에 대하여 검정하였다. 블랭크는 효소를 함유하지 않는다. 본 발명의 다양한 화합물의 효능을 확인하기 위해서, 화합물을 100 내지 0.02㎍/㎖의 농도범위로 상기 검정물에 가하였다. 30분 동안 인큐베이션한 후에, 검정 튜브를 상기와 같이 처리하였다. 모든 검정에서, 다양한 농도의 올로모우신을 첨가하고, 표준 양성 대조군으로 사용하였다. 표 6에 수록된 IC50(효소)는 50%까지 CDK2 활성을 억제하는데 요구되는 농도로서 정의된다.
세포 증식 검정
:
래트 대동맥 평활근 세포(씨브이 쎄러퓨틱스 세포 저장소)를 5% 열 불활성화된 소 혈청을 함유하는 DME중에 20,000세포/㎖의 밀도로 48웰 디쉬(팔콘: Falcon, ㎖/웰)에 시이딩하였다. 세포를 표준 조직배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡출하고, 웰에 0.2㎖의 신선한 배지를 보충하였다. 본 발명의 화합물을 100 내지 0.37㎍/㎖의 농도 범위로 가하였다. 48 시간 동안 인큐베이션한 후에, 배지를 흡출하고, 배양물을 MTS를 함유하는 염수 0.25㎕의 페노진 메토술페이트 용액 0.2㎖로 처리하였다[참조: Cell Titer 96Aqueous Non-radioactive cell proliferation assay kit, Catalog # G 5430, Promega, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI53711-5399]. 표 6에 수록된 IC50세포는 50%까지 세포증식을 억제하는데 요구되는 농도로 정의된다.
초기 통과 래트 대동맥 평활근 세포(씨브이 쎄러퓨틱스 세포 저장소)를 5% 열 불활성화된 소 혈청을 함유하는 DME 의 20,000세포/㎖ 밀도로 48웰 디쉬(팔콘: Falcon, ㎖/웰)에 시이딩하였다. 세포를 표준 조직배양 인큐베이터에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡출하고, 웰에 0.2㎖의 신선한 배지를 보충하였다. 본 발명의 화합물을 100 내지 0.37㎍/㎖의 농도 범위로 가하였다. 48 시간 동안 인큐베이션한 후에, 배지를 흡출하고, 배양물을 MTS를 함유하는 염수 0.25㎕의 페노진 메토술페이트 용액 0.2㎖로 처리하였다[참조: Cell Titer 96Aqueous Non-radioactive cell proliferation assay kit, Catalog # G 5430, Promega, 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI53711-5399]. 표 6에 수록된 IC50세포는 50%까지 세포증식을 억제하는데 요구되는 농도로 정의된다. 여러 농도로 올로모우신을 첨가하고, 표준 포지티브 대조군으로서 사용하였다.
본 발명의 화합물의 세포 증식성의 억제효과가 약 0.05㎍/㎖ 내지 100㎍/㎖ 범위, 바람직하게는 0.5㎍/㎖ 미만에서 세포증식을 억제하는 능력에 의해 입증되었다.
실시예 7
본 발명의 화합물을 쥐 백혈병 모델(Murine Leukemia Model)을 사용한 효과에 대하여 평가하였다. 쥐 백혈병 모델은 종양 억제제의 평가에 사용되는 표준 모델이다. CDF1 마우스에 L1210 세포(1 x 103세포/마우스)를 복강내 주입하였다. 24 시간 후에, 이들 마우스를 염수중의 다양한 투여용량(ip)의 실시예 1의 화합물 3으로 처리하였다. 본 연구에 이용된 투여 섭생이 하기 표 7에 개괄된다. 마우스에 매일 또는 이틀에 한번 화합물 3을 투여하였다. 대조 마우스에는 염수를 투여하였다. 7일 후에, 투여를 중지하고 생존율을 모니터링하였다.
(표 7)
결과는 화합물 3이 투여된 래트가 대조 래트 보다 더 장기간 동안 생존함을 나타낸다.
실시예 8
본 실시예에서는 래트 경동맥 모델에서 기구 혈관성형술 후에 신맥관내막 형성을 감소시키는데 있어서의 실시예 1의 화합물 3의 신속한 국소전달 효과를 측정하였다. 본 실시예에서, 성숙한 숫컷 래트(실험 그룹당 n=10)의 좌측의 총경동맥을 포가티 동맥 색전적출 카테테르(Fogarty arterial embolectomy catheter)를 사용하여 수술로 상처나게 하였다. 상처 직후에, 총경동맥을 혈관 클램프로 절개하여, 비처리된 단편과 처리된 단편을 형성시켰다. 약제 전달 카테테르를 총경동맥의 후위 절반내로 삽입하였다. 약물을 전달한 후에, 카테테르를 제거하고, 과량의 약제를 혈관 클램프를 제거하고 혈류를 다시 흐르게 한 다음 동맥을 밀봉함으로써세척하였다. 동물을 14일 동안 회복시킨 후에, 총경동맥을 절제해냈다. 절제된 조직을 절단하고, 신맥관내막 면적을 컴퓨터 면적 측정 시스템을 사용하여 디지탈화하여 측정하였다. 각각의 동물에 있어서, 15개 측정치를 비처리된 단편에 대해서 평균을 구하고, 처리된 단편에 대해서 15개를 평균하였다.
본 실시예에서는 래트 경동맥 모델에서 기구 혈관성형술 후에 신맥관내막 형성을 감소시키는데 있어서의 실시예 1의 화합물 3의 신속한 국소전달 효과를 측정하였다. 본 실시예에서, 성숙한 숫컷 래트(실험 그룹당 n=10)의 좌측의 총경동맥을 포가티 동맥 색전적출 카테테르(Fogarty arterial embolectomy catheter)를 사용하여 수술로 상처나게 하였다. 상처 직후에, 총경동맥을 혈관 클램프로 절개하여, 비처리된 단편과 처리된 단편을 형성시켰다. 약제 전달 카테테르를 총경동맥의 후위 절반내로 삽입하였다. 약물을 전달한 후에, 카테테르를 제거하고, 과량의 약제를 혈관 클램프를 제거하고 혈류를 다시 흐르게한 다음 동맥을 밀봉함으로써 세척하였다. 동물을 14일 동안 회복시킨 후에, 총경동맥을 절제해냈다. 절제된 조직을 절단하고, 신맥관내막 면적을 컴퓨터 면적 측정 시스템을 사용하여 디지탈화하여 측정하였다. 각각의 동물에 있어서, 15개 측정치를 비처리된 단편에 대해서 평균을 구하고, 처리된 단편에 대해서 15개를 평균하였다.
실시예 9
IκB-α 키나아제 검정:
본 발명의 조성물을 검정하여 IκB-α 키나아제 억제 활성을 측정하였다. 본 연구에 사용된 사람 제대 정맥 내피 세포주(HUVEC)를 클로네틱스(Clonetics: San Diego, CA)로부터 구매하고, 2% 소 태아 혈청, 10ng/㎖ 사람 재조합 외피 성장인자, 1㎍/㎖ 하이드로코르티손, 50㎍/㎖ 젠타마이신, 50ng/㎖ 암포테리신 B 및 12㎍/㎖ 소의 뇌 추출물이 보충된 내피세포 성장배지를 함유하는 조직 배양 인큐베이터에서 37℃로 유지시켰다. 모든 성장 배지 및 보충물은 클로네틱스(San Diego, CA)에서 구매하였다. 이.콜라이(E. coli) 리포폴리사카라이드(LPS) 세포형 0111:B4는 시그마(Sigma: Saint Louis, MI)로부터 구매하였다. 모든 그밖의 약품은 시약등급이다.
본 발명의 조성물을 검정하여 IκB-α 키나아제 억제 활성을 측정하였다. 본 연구에 사용된 사람 제대 정맥 내피 세포주(HUVEC)를 클로네틱스(Clonetics: San Diego, CA)로부터 구매하고, 2% 소 태아 혈청, 10ng/㎖ 사람 재조합 외피 성장인자, 1㎍/㎖ 하이드로코르티손, 50㎍/㎖ 젠타마이신, 50ng/㎖ 암포테리신 B 및 12㎍/㎖ 소의 뇌 추출물이 보충된 내피세포 성장배지를 함유하는 조직 배양 인큐베이터에서 37℃로 유지시켰다. 모든 성장 배지 및 보충물은 클로네틱스(San Diego, CA)에서 구매하였다. 이.콜라이(E. coli) 리포폴리사카라이드(LPS) 세로형 (serotype)0111:B4는 시그마(Sigma: Saint Louis, MI)로부터 구매하였다. 모든 그밖의 약품은 시약등급이다.
세포 용해질의 제조: 단일층(75㎠)의 HUVEC 세포를 LPS(100ng/㎖)로 5분 동안 처리한 후에, 세포 배지를 신속하게 제거하고, 단일층을 빙냉 PBS로 3회 세척하였다. 세포층을 10㎖ PBS내로 스크래핑하고, 세포를 원심분리(3000rpm, 5분, 4℃)하여 펠릿화하였다. 세포 용해액은 세포 펠릿을 0.2㎖ 용해 완충액(20mM HEPES, pH 7.3, 50mM NaCl, 10mM MgCl2, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 10mM β-글리세로포스페이트, 1mM 페닐메틸술포닐플루오라이드, 1mM 디티오트레이톨, 0.5% 노니데트 P-40(Nonidet P-40))에서 15분동안 37℃에서 종종 와동(vortexing)하면서 인큐베이션함으로써 제조된다. 세포 조각을 미세원심분리 방법(10,000xg, 15분, 4℃)으로 샘플로부터 제거하고, 상청액은 용해 완충액중의 세파로스 4B(sepharose 4B)의 현탁액 100㎖를 가하고 1시간 동안 4℃에서 온화하게 혼합함으로써 "에비투명화(precleared)"시켰다. 세파로스 4B 비드를 미세원심분리하여 제거하고, 상청액을 취하여 80℃에서 저장하였다.
고형상 IκB-α 키나아제 검정: 사람 기관의 전장 IκB-α에 상응하는 1㎍의 GST-IκB-α(산타 크루즈 바이오테크놀로지: Santa Cruz Biotechnology)를 반응 완충액(20mM HEPES, pH7.3, 10mM MgCl2, 15mM β-글리세로포스페이트, 0.5mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.5mM EGTA)중의 글루타티온 S 세파로스 4B(파마시아: Pharmacia)의 50% 슬러리 20㎕와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. GST-IκB-비드 복합체를 0.5㎖의 반응 완충액으로 재현탁 및 미세 원심분리하여 3회 세척하였다. 100㎕의 반응 완충액중의 10㎍의 HUVEC 세포 용해 단백질을 GST-IκB-비드 복합체에 가하고, 혼합물을 4℃에서 온화하게 혼합하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 비드 복합체를 이어서 0.2M NaCl을 함유하는 반응 완충액으로 3회 세척하고, 반응 완충액 단독으로 1회 세척하였다. 최종적으로, 비드 복합체를 5μCi[y-32P]ATP(＞5000ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA)를 함유하는 20㎕의 반응 반충액에 재현탁시키고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 10㎕의 SDS-PAGE 샘플 완충액을 첨가함으로써 종결시키고, 3분 동안 비등시킨 후에, SDS-PAGE(10-20% 구배 래디겔(Readygel, BioRad))로 분리하였다. 전기영동시킨 후에, 겔을 15분 동안 고정(50% 메탄올 10% 아세트산)시키고, 5분 동안 증류수로 각각 3회 세척하고, 5% 글리세롤로 15분 동안 처리한 후에, 건조시키고, 자동방사선사진(X-OMAT XAR-5 Kodak)을 위한 필름에 노출시켰다.
겔상 키나아제 검정: 이미 공지된 방법을 변화시켜 IκB-α 이소자임의 활성에 대하여 검정하였다(11, 19, 20). 요약하면, IκB-글루타티온 세파로스 4B 비드 복합체의 두 샘플을 상기 정의된 바와 같이 제조하고, 15㎍/㎖ GST-IκB-α의 존재하에 중합된 12% SDS-PAGE 겔을 통해 전기영동시켜 분리하였다. 전기 영동시킨 후에, 겔을 30분 동안 각각 50mM 트리스-HCl pH8.0, 5mM β-메르캅토에탄올, 20% 프로판올로 2회 온화하게 세척하여 SDS를 제거하였다. 단백질을 100㎖ 50mM 트리스-HCl pH8.0; 5mM β-메르캅토에탄올; 0.04% 트윈 40(Tween 40)중에서 45분 동안 인큐베이션시킴으로써 겔내에서 변성시켰다. 겔을 이어서 반으로 절단하여 샘플을 이중으로 분리하고, 반을 단독의 10㎖ 반응 완충액중에서 인큐베이션하고 다른 반은 10㎍/㎖의 2-디에탄올아미노-6(4-페닐아닐리노)-9-이소프로필 푸린(실시예 2의 화합물 6)을 함유하는 10㎖의 반응 완충액에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하고, 10μCi[y-32P]ATP를 가하고, 추가로 1시간 동안 실온에서 인큐베이션을 계속하였다. 겔을 이어서 1㎖의 세척용액이 바탕 방사성활성에 가까울 때까지 1% 나트륨 피로포스페이트를 함유하는 각각 5% 트리클로로아세트산 100㎖로 다수의 15분 세척을 수행하였다. 겔을 이어서 건조시키고 자동방사선사진용 필름에 노출시켰다.
2-디에탄올아미노-6-(4-페닐벤질아미노)-9-이소프로필 푸린 에폭시 활성화된 세파로스 6B 친화성 매트릭스의 제조:동결 건조된 에폭시 활성화된 세파로스 6B(파마시아 LKB, Piscataway, NJ)를 결합 반응에 선택하였는데, 그 이유는 세파로스상의 에폭시드 기와 히드록실 함유 리간드 사이의 에테르 결합을 형성하는 능력 때문이다. 겔을 제조자의 지시에 따라서 팽윤시키고, (100㎎)의 실시예 2의 화합물 6을 1㎖ 결합 용액(1.2:1 v/v 디메틸포름아미드: 0.1N NaOH)에 용해시키고, 온화하게 진탕시키면서 실온에서 72 시간 동안 pH 10 내지 11의 팽윤된 겔 0.5㎖와 혼합하였다. 과량의 반응성 기를 50℃에서 4시간 동안 1M 에탄올아민으로 차단하고, 겔 슬러리를 1㎖ 주사기 컬럼에 부었다. 수지를 각각 pH 4.0(0.1M 아세테이트, 0.5M NaCl) 및 pH8.0(0.1M 트리스-HCl, 0.5M NaCl)완충액의 20 컬럼 용적 및 반응 완충액(20mM HEPES, pH7.3, 10mM MgCl2, 15mM β-글리세로포스페이트, 0.5mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.5mM EGTA) 20 컬럼 용적으로 3 교대 사이클을 이용하여 활성화시켰다. 컬럼을 0.5% 나트륨 아지드를 함유하는 반응 완충액중에서 4℃로 저장하고, 재생시킨 다음, 상기 정의된 바와 같은 낮고 높은 pH의 교대 사이클로 각각 사용하였다.
친화성 부화 IκB-α 키나아제의 검정: 친화성 매트릭스로부터의 벌크화된 0.5M NaCl 용리액을 IκB-α 키나아제 필터 검정의 진행을 위한 효소 공급원으로 사용하였다. 각각의 반응물은 20㎕ 반응 완충액중의 친화성 부화 IκB-α(1㎍ 단백질), 10ng GST IκB-α 키나아제 및 0.5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA)를 함유하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션시키고, 2㎕ 0.5M EDTA를 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 포스포셀룰로오스 디스크(Gibco BRL Life Technologies, Gaithersburg, MD)상에 블롯팅하고, 필터를 15분동안 온화하게 교반시키면서 0.15M 인산으로 3회 세척하였다(10 회 미만으로 필터를 300㎖의 0.15M 인산으로 세척한다). 제 3회 세척후에, 필터를 공기 건조시키고, 신틸레이션 유체에 가하여, 액체 신틸레이션 분광분석으로 검정하였다.
친화성 강화 IκB-α 키나아제의 검정: 친화성 매트릭스로부터의 벌크화된 0.5M NaCl 용리액을 IκB-α 키나아제 필터 검정의 진행을 위한 효소 공급원으로 사용하였다. 각각의 반응물은 20㎕ 반응 완충액중에 친화성 강화 IκB-α키나아제 (1㎍ 단백질), 10ng GST IκB-α 키나아제 및 0.5μCi[y-32P]ATP(＞5000Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA)를 함유하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 인큐베이션시키고, 2㎕ 0.5M EDTA를 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 포스포셀룰로오스 디스크(Gibco BRL Life Technologies, Gaithersburg, MD)상에 블롯팅하고, 필터를 15분동안 온화하게 진동(shaking)시키면서 0.15M 인산으로 3회 세척하였다(10 회 이하로 필터를 300㎖의 0.15M 인산을 사용하여 세척한다). 제 3 회 세척후에, 필터를 공기 건조시키고, 신틸레이션 유체에 가하여, 액체 신틸레이션 분광분석으로 검정하였다.
전기영동 이동성 쉬프트 검정: 핵 추출물을 고농도 염 완충액 추출 과정으로 제조하였다. 10pmol의 이중 가닥 NF-κB 컨센서스(consensus) 올리고누클레오티드 ((5'-AGTTGAGGGGACTTTCCCAGGC-3')프로메가)를 T4 폴리누클레오티드 키나아제와 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시킴으로써 5μCi[y-32P]ATP(＞5000 Ci/mmol, New England Nuclear Corp. Boston, MA)로 5' 말단 표지화시켰다. 혼입되지 않은 누클레오티드는 반응 혼합물을 1㎖ 세파덱스 G-5-스핀 컬럼상에 통과시킴으로써 제거하였다. 결합 검정은 실온에서 1시간 동안 수행되며, 50 폴드(fold) 비표지된 올리고누클레오티드의 존재 및 부재하에 10㎍ 핵 추출 단백질, 1㎍ 연어 정액 DNA, 및 5x104cpm의32P 표지된 컨센서스의 올리고누클레오티드로 구성되었다. DNA-단백질 복합체를 8% 비변성된 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 용해시키고, 겔을 필터 페이퍼상에서 건조시키고, 자동방사선사진으로 가시화시켰다.
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- 하기 화학식(I)의 푸린 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:[화학식 I](상기 식에서,R1은 -NHR'1이고, R'1은 아르알킬 (여기에서, 아릴은 페닐이며, 알킬은 탄소수 1 내지 3 이고, 페닐은 할로, CF3, OR20및 R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환될 수 있다), 브로모로 치환될 수 있는 페닐, 또는 퀴놀리닐이며;R2는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이고;R3은 -NR4R5(여기에서, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬이며, 이 알킬은 페닐, 나프틸, NR20R23, R22, OR20, 및 고리내의 1 내지 3 개의 탄소 원자가 O, S 또는 N 의 헤테로 원자로 대체된 고리 원자수 5 내지 10 의 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환될 수 있다)이며;R20은 H 및 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되고;R21은 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되며;R22은 C1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되고;R23는 R21또는 H 이다)
- 제 48항에 있어서, R'1은 아르알킬 (여기에서, 아릴은 페닐이며, 알킬은 탄소수가 1 이고, 페닐은 할로, CF3, OR20및 R22로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환될 수 있다.) 임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
- 제 49 항에 있어서, R4및 R5는 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 2 의 알킬이며, 이 알킬은 페닐, 나프틸, NR20R23, R22, 및 OR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 의 치환기로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
- 제 50 항에 있어서, R'1은 페닐이 하나의 할로 치환기로 치환된 페닐알킬임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
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- 제 51 항에 있어서, R4는 H 이고, R5는 NRR20R23으로 치환될 수 있는 탄소수 2 의 알킬임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
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- 제 56 항에 있어서, R20및 R23이 모두 H 임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
- 제 50 항에 있어서, R4및 R5는 각기 독립적으로 OR20으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 2 의 알킬임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
- 제 61 항에 있어서, 각각의 R20은 H 임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
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- 제 60 항에 있어서, R2가 이소프로필임을 특징으로 하는 푸린 화합물.
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- 제 48항에 있어서, 2-{(2-히드록시에틸)[9-(메틸에틸)-6-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)푸린-2-일]아미노}에탄-1-올, {((2S-옥솔란-2-일)메틸](6-{[(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아민, [((2R)옥솔란-2-일)메틸](6-{[4-플루오로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아민, (2-아미노에틸)(6-{[3,5-디클로로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아민, (2-아미노에틸)[6-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)-9-(메틸에틸)푸린-2-일]아민, 2-[(6-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아미노]-3-메틸부탄아미드, (2-아미노-2-메틸프로필)(6-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아민, 3-(2-[비스(2-히드록시에틸)아미노]-6-{[4-클로로로페닐)메틸]아미노}푸린-9-일)부탄-2-온, 2-[(6-{[(4-클로로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아미노]-3-메틸부탄-1-올, 4-[({2-[(2-아미노에틸)아미노]-9-(메틸에틸)푸린-6-일}아미노)메틸]벤젠술폰아미드, 2-[(2-히드록시에틸)(6-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아미노]에탄-1-올, 2-((2-히드록시에틸) {9-(메틸에틸)-6-[(4-페닐페닐)아미노]푸린-2-일}아미노)에탄-1-올, {2-[(2-아미노 -2-프로필)아미노]-9-(메틸에틸)푸린-6-일}[(4-클로로페닐)메틸]아민, {2-[(2-아미노에틸)아미노]-9-(메틸에틸)푸린-6-일}[(4-클로로페닐)메틸]아민, {2-[(2-아미노프로필)아미노]-9-(메틸에틸)푸린-6-일}[(4-클로로페닐)메틸]아민 및 2-[(2-아미노에틸)(6-{[4-클로로페닐)메틸]아미노}-9-(메틸에틸)푸린-2-일)아미노]에탄-1-올로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 푸린 화합물.
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- 제 48항, 제 49 항, 제 50 항, 제 51 항, 제 56 항, 제 60 항, 제 61 항, 제 62 항, 제 75 항, 또는 제 80 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 양이온 염.
- 제 48항, 제 49 항, 제 50 항, 제 51 항, 제 56 항, 제 60 항, 제 61 항, 제 62 항, 제 75 항, 또는 제 80 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 산부가염.
- 세포 증식 억제용 약학 조성물에서 유효 성분으로 이용되는 것을 특징으로하는 제 48항, 제 49 항, 제 50 항, 제 51 항, 제 56 항, 제 60 항, 제 61 항, 제 62 항, 제 75 항, 또는 제 80 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용 방법.
- 제 87 항에 있어서, 치료 유효량이 포유동물 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100mg 임을 특징으로 하는 방법.
- 제 87 항에 있어서, 화합물이 류머티스 관절염, 루푸스, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발성 협착증, 숙주 대 이식편 질환, 통풍, 및 다낭성 신장질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정상적인 세포 증식에 의해 야기된 질환 치료용 약학 조성물의 유효 성분으로 사용되는 방법.
- 제 89항에 있어서, 화합물이 재발성 협착증 치료용 약학 조성물의 유효 성분으로 사용되는 방법.
- 제 89 항에 있어서, 화합물이 암 치료용 약학 조성물의 유효 성분으로 사용되는 방법.
- 제 89항에 있어서, 화합물이 다낭성 신장 질환 치료용 약학 조성물의 유효 성분으로 사용되는 방법.
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- 제 48항, 제 49 항, 제 50 항, 제 51 항, 제 56 항, 제 60 항, 제 61 항, 제 62 항, 제 75 항, 또는 제 80 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적 부형제를 함유하는 류머티스 관절염, 루푸스, 제 I형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발성 협착증, 숙주 대 이식편 질환, 통풍, 및 다낭성 신장질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 비정상적인 세포 증식에의해 야기된 세포 증식 질환의 치료에 사용되는 약학 조성물.
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- 제 94 항에 있어서, 치료 유효량이 포유동물 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100mg 임을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 94 항에 있어서, 세포 증식 질환이 재발성 협착증인 약학 조성물.
- 제 94 항에 있어서, 세포 증식 질환이 암인 약학 조성물.
- 제 94 항에 있어서, 세포 증식 질환이 다낭성 신장 질환인 약학 조성물.
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