KR20090130102A - 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 - Google Patents

고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

남성 및 여성 모두에서 다양한 성 호르몬 관련 상태의 치료에 유용성을 갖는 GnRH 수용체 길항제가 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 가지며, 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112009068011481-PCT00139
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, 및 A는 본 명세서에서 정의한 바와 같다. 또한, 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 그를 필요로 하는 대상체에서 고나도트로핀-방출 호르몬을 길항시키기 위해 그를 사용하는 방법이 개시되어 있다.
고나도트로핀-방출 호르몬, 성 호르몬 관련 상태

Description

고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 길항제 및 그와 관련된 방법{Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Antagonists And Methods Relating Thereto}
본 발명은 일반적으로 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 길항제, 및 이를 필요로 하는 온혈동물에게 상기 길항제를 투여함으로써 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
황체형성호르몬-방출 호르몬 (LHRH)으로도 알려져 있는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH)은 인간의 생식에서 중요한 역할을 하는 데카펩티드 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)이다. GnRH는 시상하부로부터 방출되며, 뇌하수체에 작용하여 황체형성호르몬 (LH) 및 여포자극호르몬 (FSH)의 생합성 및 방출을 자극한다. 뇌하수체로부터 방출된 LH는 남성 및 여성 모두에서 생식선 스테로이드 생산의 조절을 담당하며, FSH는 남성에서는 정자형성 및 여성에서는 여포 발생을 조절한다.
그의 생물학적 중요성으로 인하여 GnRH에 대한 합성 길항제 및 효능제는 특히 전립선암, 유방암, 자궁내막증, 자궁평활근종 (섬유종), 난소암, 전립선 비대 증, 보조 생식 요법 및 사춘기 조숙증과 관련하여 상당한 관심이 집중되었다 (문헌 [The Lancet 358:1793-1803, 2001; Mol . Cell . Endo . 166:9-14, 2000]). 예를 들어, 류프로렐린 (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)과 같은 펩티드성 GnRH 효능제가 이러한 상태를 치료하기 위해서 사용되어 왔다. 이러한 효능제는 뇌하수체 고나도트로핀에서 GnRH 수용체에 결합함으로써, 고나도트로핀의 합성 및 방출을 유도하는 기능을 하는 것으로 보인다. GnRH 효능제의 만성적 투여는 고나도트로핀을 고갈시키고, 이어서 수용체를 하향-조절하여, 얼마간의 기간 후에 (예를 들어, 만성적 투여를 개시한 지 2 내지 3주 후에) 스테로이드성 호르몬의 억제를 일으킨다.
이와는 반대로, GnRH 길항제는 작용개시 때부터 고나도트로핀을 억제하는 것으로 믿어지며, 따라서 지난 20년에 걸쳐서 가장 큰 주목을 받아왔다. 현재까지, 이러한 길항제의 임상적 사용에 대한 주요 장애물 중의 일부는 히스타민 방출에 의해 야기되는 그들의 비교적 낮은 생체이용률 및 유해한 부작용이었다. 그러나, 낮은 히스타민 방출 특성을 갖는 몇 가지 펩티드성 길항제가 보고되었지만, 이들은 여전히 제한된 생체이용률로 인하여 서방형 전달 경로 (예컨대, 피하 주사 또는 비강내 스프레이)를 통해서 전달되어야만 한다.
펩티드성 GnRH 길항제와 연관된 제한성에 비추어, 수많은 비펩티드성 화합물들이 제안되었다. GnRH 길항제인 화합물 및 그들의 용도를 기술한 최근에 공개된 PCT 출원으로는 WO 00/69859, WO 01/29044, WO 01/55119, WO 03/013528, WO 03/011870, WO 03/011841, WO 03/011839, WO 03/011293, WO 05/007164, WO 05/007165 및 WO 05/007633이 있다.
이 분야에서 상당한 진보가 이루어졌지만, 당업계에서는 효과적인 소분자 GnRH 수용체 길항제에 대한 요구가 남아 있다. 또한, 이러한 GnRH 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 예를 들어 성 호르몬 관련 상태를 치료하기 위해 이들을 사용하는 것에 관한 방법 또한 요구된다. 본 발명은 이러한 요구들을 충족시키며, 다른 관련된 이점을 제공한다.
<간단한 요약>
간략하게, 본 발명은 일반적으로 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 길항제, 뿐만 아니라 그의 제조 및 사용 방법, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물, 또는 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009068011481-PCT00001
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R2, R2a, 및 A는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 광범위한 치료학적 적용분야에 걸쳐서 유용성을 가질 수 있으며, 일반적인 포유동물 (본원에서 "대상체"로도 지칭함) 뿐만 아니라 남성 및 여성 모두에서 다양한 성 호르몬 관련 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료학적 적용분야로는 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증, 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상 (LUTS), 피임 및 불임 (예를 들면, 보조 생식 요법, 예컨대 체외 수정)이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 성장호르몬 결핍 및 저신장의 치료에 대한 보조제로서, 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 유용할 수 있다. 이 화합물은 또한 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스토겐, 안지오텐신-전환효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제, 레닌 억제제, 비스포스포네이트, 및 칼슘, 포스페이트 및 골 대사의 교란의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 작용제, 아로마타제 억제제, 진통제, 예컨대 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAIDS), 다른 COX 억제제, 및 항-NGF 작용제와의 조합으로 유용할 수 있다.
본 발명의 방법은 유효량의 GnRH 수용체 길항제를 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 GnRH 수용체 길항제 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유하는 제약 조성물이 개시된다.
본 발명의 이들 측면 및 다른 측면은 이하의 상세한 설명을 참고로 하여 명백해질 것이다. 이를 위해서, 특정의 배경기술 정보, 방법, 화합물 및/또는 정보 를 더 상세하게 기술한 다양한 문헌들이 본원에 언급되어 있으며, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 길항제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 및 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물, 및 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 I>
Figure 112009068011481-PCT00002
상기 식에서,
A는 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 티에노피리미디닐, 또는 2-옥소-피리미디닐이고, 여기서 상기 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 티에노피리미디닐 또는 2-옥소-피리미디닐은 0 내지 5개의 R4로 치환되고;
R1a는 H, 할로겐, C1 - 4알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, 할로C1 -4알킬, -C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p이고;
R1d는 Cl, F, 메틸, CF3 또는 시아노이고;
R2는 -C1 - 4알킬-(R5)p이고;
R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 C1 - 6알킬, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 아릴-C1 - 4알킬, 또는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴-C1 - 4알킬이고;
R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1 - 6알킬 -(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 -6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p이고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, 시아노, 티오C1 - 6알킬, -C(O)NR7R8 또는 5원 헤테로아릴이고;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 히드록시, -OC(O)-C1 - 6알킬, -OC(O)O-C1 - 6알킬, -OC(O)-C1 - 6알킬-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-C1-4알킬, -NR7R8, C1 - 6알콕시, -O-헤테로사이클, 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클 및 상기 -O-헤테로사이클은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 히드록시, 옥소, 티오, -NH2, -S(O)2C1 - 4알킬 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-O-C(O)-C1 - 6알킬, 또는 C1-4알킬-O-C(O)-O-C1 - 6알킬이고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 히드록시, 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록시, 케토, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, -C(O)-C1 - 4알킬, -C(O)-할로C1 - 4알킬, -S(O)m-할로C1 - 4알킬 또는 -S(O)m-C1 - 4알킬이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 또는 -C(O)C1- 4알킬이고;
m은 0 내지 2이고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3이다.
본원에 사용된 상기 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비시클릭 또는 시클릭, 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미한다. 용어 "C1 - 4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것 외에는 알킬에서와 동일한 의미를 가지며, 용어 "C1 - 6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 것 외에는 알킬에서와 동일한 의미를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있고, 포화 분지형 알킬로는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등이 있다. 대표적인 포화 시클릭 알킬로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 등이 있고, 불포화 시클릭 알킬로는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 있다. "호모시클릭 고리"로도 지칭되는 시클릭 알킬로는 디- 및 폴리-호모시클릭 고리, 예컨대 데칼린 및 아다만틸이 있다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (각각, "알케닐" 또는 "알키닐"이라고 지칭함). 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐로는 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등이 있고, 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 있다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 수소 원자가 아릴 잔기로 교체된 알킬, 예컨대 -CH2-페닐 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 (여기서, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있음)를 가지며, 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는, 5원 내지 10원 방향족 헤테로사이클 고리, 예컨대 모노- 및 바이시클릭 고리계 둘 다를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴로는 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐이 있다 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다).
"헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로아릴 잔기로 교체된 알킬, 예컨대 -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등을 의미한다.
"헤테로사이클" ("헤테로사이클 고리"로도 지칭됨)은 포화, 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자 (여기서, 상기 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)를 함유하는, 5원 내지 7원 모노시클릭, 또는 7원 내지 14원 폴리시클릭, 헤테로사이클 고리, 예컨대 상기 임의의 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 바이시클릭 고리, 뿐만 아니라 트리시클릭 (및 보다 고급) 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기 열거된 방향족 헤테로아릴 이외에도, 헤테로사이클로는 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리지닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 있다 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다).
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 교체된 알킬기, 예컨대 트리플루오로메틸 등을 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 전형적으로는 플루오로 또는 클로로를 의미한다.
"히드록시"는 -OH를 의미한다.
"옥소"는 탄소에 이중 결합된 산소 (수단 C=O)를 의미한다.
"티오"는 탄소에 이중 결합된 황 (수단 C=S)을 의미한다.
"알콕시"는 산소 브릿지를 통해 부착된 알킬 잔기 (즉, -O-알킬)을 의미하며, 메톡시 및 에톡시와 같은 기가 있다.
"알킬티오"는 황 브릿지를 통해 부착된 알킬 잔기 (즉, -S-알킬)를 의미하며, 메틸티오 및 에틸티오와 같은 기가 있다.
본 발명의 실시양태에서, R2a는 하기 화학식 Ia에 도시된 바와 같이 n개의 R3 기로 치환된 페닐이다.
Figure 112009068011481-PCT00003
본 발명의 실시양태에서, 하기 화학식 II에 도시된 바와 같이 화학식 I에서 A는 R4 기로 치환된 2-피리딜일 수 있고, R2a는 n개의 R3 기로 치환된 페닐이고, 하 기 화학식 III에 도시된 바와 같이 A는 4 및 6 위치에서 R4로 치환된 3-피리딜일 수 있고, R2a는 n개의 R3 기로 치환된 페닐이다.
Figure 112009068011481-PCT00004
Figure 112009068011481-PCT00005
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 하기 화학식 IV에 도시된 바와 같이 2개의 R4로 치환될 수 있는 퀴놀린-2-일이거나, 하기 화학식 V에 도시된 바와 같이 티에노피리미디닐, 예컨대 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일이거나, 또는 하기 화학식 VI에 도시된 바와 같이 2-옥소-피리미디닐일 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00006
Figure 112009068011481-PCT00007
Figure 112009068011481-PCT00008
한 실시양태에서, 화학식 I에서 R2a는 화학식 VII에 도시된 바와 같이 R3으로 치환되고, 여기서 R3은 -O-C1 - 4알킬-(R5)p이다. 화학식 VIII는 화학식 I에서 R2a가 페닐이고, n이 1이고, R3이 -O-알킬-(R5)p이고, 여기서 상기 알킬이 3개의 탄소이고, p가 2인 것을 도시한다. 상기 2개의 R5는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 IX는 R1a 및 R1c가 H이고, R1d가 Cl이고, R1b가 -O-알킬-(R5)p인 화학식 I의 실시양태를 도시한다.
Figure 112009068011481-PCT00009
Figure 112009068011481-PCT00010
Figure 112009068011481-PCT00011
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된 2-피리딜이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 3 및 5 위치에서 2개의 R4 기로 치환된 2-피리딜이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된 3-피리딜이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 4 및 6 위치에서 2개의 R4 기로 치환된 3-피리딜이다.
추가의 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 4-시아노-6-트리플루오로메틸피리딘-3-일이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 3-시아노-[1,5]나프티리딘-2-일이다.
한 실시양태에서, 화학식 I에서 A는 0 내지 4개의 R4로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R4는 할로겐, 할로알킬, 알킬 및 시아노로부터 선택된다.
한 실시양태에서, A는 2개의 R4 기로 치환되고, 여기서 각각의 R4는 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R1a 및 R1c는 둘 다 H이다.
한 실시양태에서, R1d는 Cl, F, CF3 또는 메틸이다.
한 실시양태에서, R1d는 Cl이다.
한 실시양태에서, R1b는 H, 히드록시, -C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이다.
한 실시양태에서, R1b는 H, 히드록시, 또는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 각각의 경우에 H이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 -C1 - 6알킬-은 -C2 - 4알킬-이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 -C1 - 6알킬-은 -CH2CH2CH2-이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 히드록시 또는 -COOH이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 H이고, p는 1이다.
한 실시양태에서, R2는 -C1 - 4알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 각각의 경우에 H이다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 아릴-C1 - 4알킬, 또는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴-C1 - 4알킬이다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐, 또는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐이고, 여기서 R3은 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1-6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R3은 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1-6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 피리딜이고, 여기서 R3은 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1-6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 벤조옥사졸, 또는 벤즈이미다졸, 또는 벤조티아졸이고, 여기서 R3은 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1-6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1-6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 헤테로사이클-(R5)p이다.
한 실시양태에서, R3은 할로겐, 시아노, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 헤테로사이클-(R5)p이다.
한 실시양태에서, R3은 하나의 경우에 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 H, 히드록시, -COOH 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로알킬, 히드록시, 옥소, 티오, -NH2, -S(O)2C1 - 4알킬 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환된다.
한 실시양태에서, R3은 하나의 경우에 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 OH 또는 -COOH이다.
한 실시양태에서, R3은 하나의 경우에 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 -C1 - 6알킬-은 -C2 - 3알킬-이다.
한 실시양태에서, R3은 하나의 경우에 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 -C1 - 6알킬-은 -CH2CH2-이다.
한 실시양태에서, R1b 및 R3 중 하나는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 OH, -COOR6 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 할로겐, C1 - 4알킬, C1-4할로알킬, 히드록시, 옥소, 티오, -NH2, -S(O)2C1 - 4알킬 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환된다.
한 실시양태에서, R1b 및 R3 중 하나는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 OH 또는 -COOH이다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, 여기서 R5는 OH 또는 -COOH이 고, R2a는 1 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐이고, 여기서 R3은 할로겐, 시아노, CF3, 메톡시, 메틸, 또는 CO2R6이다.
한 실시양태에서, R1b는 수소이고, R2a는 1 내지 2개의 R3으로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 R3은 O-C1 - 6알킬-(R5)p로부터 선택되고, 또다른 R3은 수소, 할로겐, 시아노, CF3, 메톡시, 또는 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1b는 -O-CH3이고, R2a는 1 내지 2개의 R3으로 치환된 페닐이고, 여기서 하나의 R3은 O-C1 - 6알킬-(R5)p로부터 선택되고, 또다른 R3은 수소, 할로겐, 시아노, CF3, 메톡시, 또는 메틸로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는 헤테로사이클이며 하기의 기일 수 있다:
Figure 112009068011481-PCT00012
대표적인 본 발명의 화합물로는
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메탄술포닐-페 닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(2-히드록시-에톡시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(2-메톡시-에톡시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드;
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-6-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산;
아세트산 2-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-에틸 에스테르;
3-(5-클로로-2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-프로피온산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메톡시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메톡시-페닐)-부티르산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메톡시-페닐)-부티르산;
4-클로로-2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-5- (4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤즈아미드;
4-[5-클로로-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-부티르산 에틸 에스테르;
4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산;
3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로피온산;
{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-아세트산;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-히드록시-프로폭시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-에톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-히드록시-프로필)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-히드록시-프로필)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페 닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-프로피온산;
3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-프로피온산;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-에틸술파닐)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-에틸술파닐)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐술파닐}-아세트산;
{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐술파닐}-아세트산;
4-클로로-5-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-에톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-(2-히드록시-에톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-(3-히드록시-프로폭시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-(3-히드록시-프로폭시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드;
4-{5-클로로-4-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바 모일]-페녹시}-부티르산;
4-{5-클로로-4-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산;
[5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-프로프-1-이닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-아세트산;
3-[5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-프로프-1-이닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-프로피온산;
4-[5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-프로프-1-이닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-부티르산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-프로프-1-이닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-에티닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-프로프-1-이닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-에티닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4,6-디시아노-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-에티닐-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메 틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐아미노)-프로피온산;
4-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐아미노)-부티르산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 1-이소프로폭시카르보닐옥시-에틸 에스테르;
3-(2-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산;
3-(3-클로로-2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(3-클로로-2-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-시아노-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤 조일]-메틸-아미노}-3-시아노-페녹시)-프로피온산;
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-플루오로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-플루오로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노- 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-플루오로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-플루오로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-클로로-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드;
4-클로로-N-{2-시아노-6-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-벤 즈아미드;
4-[5-클로로-2-[(2-클로로-6-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-부티르산;
4-[5-클로로-2-[(2-시아노-6-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-부티르산;
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드;
4-클로로-N-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드;
4-{5-클로로-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산;
4-{5-클로로-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산;
4-[5-클로로-2-[(2-클로로-6-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-페녹시]-부티르산;
3-(2-{[4-클로로-5-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-3-플루오로-페녹시)-프로피온산;
3-(3-클로로-2-{[4-클로로-5-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-5-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-2-메톡시-벤 조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
3-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르;
2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-플루오로-벤조산 에틸 에스테르;
3-클로로-2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
3-클로로-2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-벤조산 에틸 에스테르;
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-2-히드록시-프로피온산;
2-아미노-3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산;
(7-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-벤조옥사졸-2-일)-아세트산;
(7-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-벤조옥사졸-2-일)-아세트산;
3-(7-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메 틸-아미노}-벤조옥사졸-2-일)-프로피온산;
3-(7-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-벤조옥사졸-2-일)-프로피온산;
3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-2-히드록시-프로피온산;
2-아미노-3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로피온산; 및
4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-3-히드록시-부티르산이 있다.
상기 열거된 대표적인 화합물은 상기 열거된 화합물의 제약상 허용되는 염 또한 포함하는 것을 의미한다
본 발명의 화합물은 실시예에서 더욱 상세히 기재된 방법을 비롯하여, 공지된 유기 합성 기술에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 이하의 반응식에 의해서 제조될 수 있으며, 여기에서 모든 치환기는 달리 언급하지 않는 한 상기한 바와 같이 정의된다.
Figure 112009068011481-PCT00013
3-브로모벤조산 (I)을 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨 다음, HN(R2)R2a (II)와 커플링시켜 아미드 (III)를 형성한다. 대안적으로, 화합물 (III)은 활성화 시약, 예컨대 HBTU의 존재하에 화합물 (I)과 화합물 (II)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (II)의 R2가 수소인 경우, 추가의 N-알킬화 단계를 DMF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 및 R2X (X=Br, I)를 이용하여 수행할 수 있다. 그 후, 팔라듐 (0) 촉매된 반응을 통해 화합물 (III)을 보론산 에스테르 (IV)로 변형시킨다. 화합물 (IV)와 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물 (A-X)의 스즈끼(Suzuki) 반응에 의해 바람직한 생성물 (V)을 수득한다. 적합한 아릴 또는 헤테로아릴기의 예는 반응식 1에서 A에 대해 기재된 것이다.
Figure 112009068011481-PCT00014
추가로, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 기재된 화학을 변형하여 제조된다. 반응식 2에 따르면, R3 중 하나가 메톡시인 아미드 (III)은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 메톡시페닐기의 탈알킬화에 의해 페놀 (VI)을 생성한다. 치환된 브로모알칸 (Br-알킬-R5), 예를 들면 브로모-알킬 에스테르 (Br(CH2)nCO2R6)에 의한 알킬화를 통해 치환된 에테르 (VII)를 수득한다. 이 중간체를 다시 팔라듐 (0) 촉매된 반응을 통해 보론산 에스테르 (VIII)로 전환시킨다. 화합물 (VIII)과 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물의 후속적인 스즈끼 반응에 의해 화합물 (IX)를 수득한다. 대안적으로, 적절한 아릴 또는 헤트아릴 보론산을 스즈끼 조건하에 화합물 (VII)과 커플링시켜, 화합물 (IX)를 수득할 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00015
치환기 R5가 카르복실산 에스테르 (X)로 제시되는 경우, 반응식 3에 도시된 바와 같이 산 또는 염기 조건을 이용한 에스테르의 탈보호를 이용하여 유리 카르복실산 (XI)을 수득한다. 화학식 X의 화합물은 반대로 필요에 따라 산 (XI)의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00016
대안적으로, 화학식 IX의 화합물은 또한 페놀 (VI)로부터 제조될 수 있다. 반응식 4에 도시된 바와 같이, 먼저 팔라듐 (0) 반응을 수행하여, 붕소 에스테르 (XII)를 생성한다. 이 중간체를 다시 다양한 아릴 브롬화물과의 스즈끼 조건에 가하여, 페놀 (XIII)을 수득한다. 후속적으로, 페놀기의 알킬화에 의해 화학식 IX의 화합물을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00017
화학식 IX의 화합물의 대안적인 합성은 반응식 5에 기재되어 있다. 이 경우에는, 3-브로모프로판올을 이용하여 페놀 (XIII)을 알킬화시켜 화합물 (XIV)를 수득한다. 상기 알코올을 산화시켜 카르복실산 (XV)을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00018
대안적으로, 반응식 6에 기재된 바와 같이 화합물 (VI)은 산 (I)으로부터 동일계 내에서 생성되는 아실 클로라이드와 N-치환된 히드록시아닐린의 반응에 의해 수득될 수 있다. 중간체 (VI)을 상응하는 치환된 알킬 브롬화물, 예컨대 브로모-알킬 에스테르 (Br-알킬-COOR6)에 의해 알킬화시켜, 에테르 (VII)를 수득하고, 이를 추가로 합성하여 반응식 2에 이미 기재된 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 6에서, 아미드 (VI)는 기재된 바와 같이 제조될 수 있거나, 또는 적합하게 치환된 2-아미노크레졸 (R2=H)로부터 합성될 수 있다. 아미드 질소의 알킬화는 이 반응 순서에서 더 이후의 단계에서 수행될 수 있다. 전형적으로, R2 기가 수소인 경우, 이 반응 순서에서 추가의 단계를 완료하기 전에, 중간체 (VII)에 대해 추가 의 N-알킬화 단계를 DMF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 및 R2X (X=Br, I)를 이용하여 수행한다.
Figure 112009068011481-PCT00019
중간체 페놀 (VI)을 3-브로모프로판올에 의해 알킬화시킨다. 중간체 브롬화물 (XVI)을 상응하는 보론산 에스테르 (XVII)로 전환시킨다. 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과의 스즈끼 반응을 통해 알코올 (XVIIa)을 수득한다. 이 유도체를 후속적으로 산화시켜, 산 (XVIII)을 수득할 수 있다. 임의로, 상기 산을 그로부터 직접적으로 그의 알킬 에스테르 (XIX)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00020
반응식 3의 추가의 합성에서, 에스테르 (여기서, R6은 예를 들면 메틸 또는 에틸임)를 가아민 분해하여, 아미드 (XX)를 수득할 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00021
α-테트라론 (XXI)을 상응하는 락탐 (XXII)으로 전환시킨 후, 이를 개환시켜 아닐린 메틸 에스테르 (XXIII)를 형성한다. 이 아닐린을 산 (I, 또한 반응식 1 참조)으로부터 형성된 염화벤조일과 커플링시켜, 아미드 (XXIV, R2=H)를 생성한다. 후속적인 N-알킬화 단계를 DMF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 및 R2X (X=Br, I)을 이용하여 수행하여, 완전히 치환된 화합물 (XXIV, R2=알킬, R6=메틸)을 수득한다. 그 후, 브롬화물 (XXIV)을 팔라듐 (0) 촉매된 반응을 통해 보론산 에스테르 (XXV)로 변형시킨다. 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과의 스즈끼 반응에 의해 에스테르 (XXVI)를 수득한다. 상기 에스테르를 필요에 따라 산 (XXVII)으로 전환시킨다. 도입된 "A" 기가 메틸 에스테르를 제거하기 위해 필요한 탈보호 조건에 민감한 경우, 에스테르 치환기 R6을 필요에 따라 변경시킬 수 있다. 이와 관련하여, 먼저 에스테르 (XXIV)를 염기성 가수분해 조건하에 탈보호시킨 후, 적합한 알코올을 이용하여 다시 에스테르화시킨다 (예를 들어, R6=tert-부틸). 반응식 9에서의 최종 단계는 두 중간체에 대해 일정하게 유지된다.
Figure 112009068011481-PCT00022
반응식 1의 변형예에서, 아미드 질소의 알킬화를 지연시켜서, 이 위치에서 치환의 다양화를 용이하게 할 수 있다. 따라서, 반응식 10에 기재된 바와 같이, 먼저 아미드 (III)를 스즈끼 프로토콜을 통해 붕소 에스테르 (XXVIII)에 이어 중간체 (XIV)로 전환시킬 수 있다. 강염기의 존재하에 적합한 친전자성 시약과 반응시켜 상기 아미드 질소의 알킬화를 달성함으로써, 완전히 치환된 생성물 (V)을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00023
반응식 1의 변형예에서, 팔라듐 커플링 반응을 이 반응 순서에서 더 먼저 수행할 수 있다. 따라서, 먼저 벤조산 (I)을 그의 카르복실 에스테르로 변형시킨 다음, 붕소 에스테르 (XXX)로 전환시킨다. 이 중간체를 스즈끼 커플링 조건에 가하고, 에스테르 가수분해 이후 화합물 (XXXI)이 생성된다. 대안적으로, 시판되는 화합물 (XXX.a)를 이용하여 스즈끼 커플링 반응을 통해 한 단계로 화합물 (XXXI)을 수득할 수 있다. 산 (XXXI)을 동일계 내에서 산 클로라이드로서 활성화시키고, 화학식 II의 아닐린과 커플링시켜, 아미드 (V)를 수득한다. R2가 수소인 경우, 후속 적인 N-알킬화 단계를 DMF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨 및 R2X (X=Br, I)를 이용하여 수행하여 화합물 (V)을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00024
적절하게 치환된 아닐린 (II)의 합성은 카르보닐 등가물, 예컨대 알데히드, 케톤 또는 치환된 케탈을 이용하여, 또는 직접적인 아실화와 관련된 2-단계 경로를 통해, 1급 아닐린 (XXXII)의 환원성 아민화에 의해 바로 달성될 수 있다. 이 경우, 중간체 (XXXIII, R은 H, 알킬 또는 치환된 알킬임)를 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시켜, 바람직한 생성물을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00025
4-치환된-2-플루오로 3-니트로-벤조산 (XLI)을 상응하는 아실 클로라이드로 전환시키고, 치환된 아닐린 (II)과 커플링시켜, 아미드 (XLII)를 수득한다. 대안적으로, 화합물 (XLII)은 활성화 시약, 예컨대 HBTU의 존재하에 화합물 (XLI)과 화합물 (II)의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 화합물 (II)의 R2 기가 수소인 경우, 알킬 할로겐화물 [R2X (X=Br, I)]을 이용한 추가의 N-알킬화를 DMF 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨을 이용하는 것과 같은 조건하에 수행한다. 그 후, 화합물 (XLII)을 니트로 관능기의 초기 환원에 이어 구리 (II) 브롬화물의 존재하에 아닐린의 디아조화에 의해 브롬화물 (XLIII)로 변형시킨다. 화합물 (XLV)은 적절하게 치환된 알코올을 이용하여 알킬 측쇄를 직접 삽입함으로써 화합물 (XLIII)의 플루오로기를 치환시키는 것을 비롯한 여러 방법으로 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 치환을 나트륨 메톡시드를 이용하여 수행하여 메톡시 유도체를 생성할 수 있다. 이 메톡시 화합물의 탈메틸화는 일반적으로 BBr3를 이용하여 수행하여, 페놀의 제조를 용이하게 하고, 치환된 알킬 브롬화물 (예를 들어, Br-알킬-R5)을 이용하여 이를 후속적으로 알킬화시켜 중간체 (XLV)를 수득할 수 있다. 브롬화물 (XLV)을 팔라듐 (0) 촉매된 반응에 이용하여 붕소 에스테르 (XLVI)를 수득할 수 있다. 스즈끼 조건하에, 이 에스테르를 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 반응시켜 화합물 (XLVII)을 수득할 수 있다. 화합물 (XLVII, R5는 -COOR6임)을 산성 또는 염기성 조건하에 에스테르의 탈보호에 의해 화합물 (XLVIII)로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 상응하는 알코올 (XLVII, R5는 히드록시임)을 산화시켜 화합물 (XLVIII) 또한 수득할 수 있다. 모든 경우, 필요에 따라, 상기 기재된 바와 같이 산을 적합한 에스테르로 다시 전환시킬 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00026
A가 치환된 피리딘인 경우, 몇몇 추가의 합성 변형법이 가능하며, 일부는 본원에 도시된다. 예를 들면, 치환된 피리딘 (XLIX)을 산화시켜 생성물로서 N-옥사이드 (L)를 수득한다. 추가로, 피리딘 고리가 활성화 위치 (피리딘 질소에 대해 오르토 또는 파라)에 하나 이상의 할로겐, 예컨대 염소를 함유하는 경우, 화합물 (LI) 중 할로겐을 적합한 친핵체로 교체시켜 생성물 (LII)을 수득할 수 있다. 이러한 친핵체로는 대표적으로 머캅탄 또는 친핵성 헤테로사이클, 예컨대 피라졸 또는 이미다졸이 있다. 피리딘 내의 다른 치환 패턴은 또한 헤테로아릴 또는 아릴 고리에 부착된 관능기의 변형에 대해 공지된 일반적인 과정에 따라 변형될 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 니트릴 (LIII)의 가수분해가 있으며, 상기 화합물을 수성 염기로 처리함으로써 화학식 LIV의 아미드를 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00027
중간체 페놀 (VI)을 염기성 조건하에 알킬화시켜, 알킬 니트릴 (LV)을 생성한다. 이 중간체를 활성화된 아지드와 커플링시켜, 테트라졸 (LVI)을 합성할 수 있다. 이 단계에서, 테트라졸 잔기는 적합한 치환된 알킬 할로겐화물 (예컨대, 트리메틸실릴에톡시 메틸 클로라이드)과의 반응에 의해 보호시켜, 가능하게는 이성질체의 혼합물을 생성한다. 그 후, 생성된 알킬 테트라졸 (LVII)을 상기 기재된 바와 같이 붕소 에스테르 (LVIII)로 전환시킨 후, 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 반응시켜, 보호된 중간체 (LIX)를 수득한다. 이 종의 후속적인 탈보호에 의해 테트라졸 (LX)을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00028
고온의 아세트산 중에서 아미노벤조산 (LXI)을 우레아와 축합시킨다. 생성된 우레아 (LXII)를 강산의 존재하에 적합하게 치환된 1,3-디케톤과의 제2 축합을 수행하여, 아릴 에스테르 (LXIII)를 수득한다. 산성 가수분해를 통해 에스테르 관능기를 제거하여, 산 (LXIV)을 수득하고, 이어서 이를 적합하게 치환된 아닐린 (II)과 커플링시켜 아미드 (LXV)를 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00029
반응식 13으로부터의 변형법으로서, 먼저 브롬화물 (XLIII)을 보론산 에스테르 (LXVI)로 전환시킨 다음, 스즈끼 커플링에 의해 화합물 (LXVII)을 수득한다. 그 후, 화합물 (LXVII) 상의 플루오라이드를 알코올 (R5-알킬-OH)로 교체하여, 최종 화합물 (LXVIII)을 수득한다. R5 기는 교체 반응 동안에 보호될 수 있으며, 따라서 최종 화합물 (LXVIII)이 생성되기 전에 필요에 따라 탈보호를 수행할 수 있다
Figure 112009068011481-PCT00030
대안적으로, 시판되는 화합물 (LXIX)를 페놀 및 산기에서 선택적으로 알킬화 시켜 화합물 (LXX)를 수득할 수 있다. 보호기 (prot)를 제거한 후, 아미드를 형성하여 화합물 (LXXI)을 수득할 수 있다. 이 공정 동안, R5 상의 관능기는 보호될 수 있으며, 따라서 필요에 따라 탈보호를 수행할 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00031
반응식 11에 대한 변형법으로서, 아미노페놀 (LXXIII)을 아크릴로니트릴과 반응시켜, 화합물 (LXXIV)을 형성하고, 이를 테트라졸 중간체 (LXXV)로 전환시킬 수 있다. 후속적으로, 화합물 (XXXI)을 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킴으로써 활성화시킨 후, 이를 수용액 중에서 화합물 (LXXV)과 반응시켜, 바람직한 생성물 (LXXVI)을 수득한다.
Figure 112009068011481-PCT00032
5-브로모-4-R1d-2-히드록시-벤조산을 P2O5의 존재하에 치환된 아닐린 (II)과 커플링시켜, 아미드 (LXXVII)를 형성한다. 대안적으로, 화합물 (LXXVII)은 활성화 시약, 예컨대 HBTU의 존재하에 화합물 (II)과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 아미드 (LXXVII)를 팔라듐 (0) 촉매된 반응에 이용하여 붕소 에스테르 (LXXVIII)를 수득할 수 있다. 스즈끼 조건하에 이 보론산 에스테르를 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 반응시켜 화합물 (LXXIX)을 수득할 수 있고, 이를 알킬 할로겐화물 또는 메실레이트를 이용한 알킬화에 의해 또는 알킬 알코올과의 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 알킬화시켜 화합물 (LXXX)로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 유리 산 또는 유리 염기로 이용될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 아미노 화합물의 산 부가염은 당업계에서 널리 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있으며, 무독성 염을 형성하는 유기산 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산이 있다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산이 있다. 염기 부가염은 카르복실레이트 음이온에 의해서 형성되는 염이 포함되며, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘) 및 암모늄 이온 및 그의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)로부터 선택된 것과 같은 유기 및 무기 양이온에 의해서 형성된 염을 포함한다. 따라서, 용어 화학식 I의 "제약상 허용되는 염"은 임의의 모든 허용가능한 염 형태를 포함 하는 것으로 의도된다.
또한, 전구약물도 본 발명과 관련하여 포함된다. 전구약물은 이러한 전구약물을 환자에게 투여한 경우에 생체내에서 화학식 I의 화합물을 방출하는, 공유 결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로, 일상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 변형체가 분해되어 모 화합물이 수득되도록 하는 방식으로 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물에는 예를 들어 환자에게 투여하였을 때에 절단되어 히드록시, 아민 또는 산기를 형성하는 기에 상기 히드록시, 아민 또는 산기가 결합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 따라서, 전구약물의 대표적인 예로는 화학식 I의 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 있다 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다). 또한, 카복실산 (-COOH)의 경우에는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 이용될 수 있다.
입체이성질체와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 형태는 그의 혼합물을 비롯하여 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형에서부터 완전 결정형에까지 이르는 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 결정 형태의 일부는 본 발명에 포함되는 다형체로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 또한 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 용어 용매화물은 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합 체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 용매화물도 마찬가지로 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 교체된 모든 제약상 허용되는 방사성 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 그 예로는 수소의 경우 2H 및 3H, 탄소의 경우 11C, 13C 및 14C, 염소의 경우 36Cl, 불소의 경우 18F, 요오드의 경우 123I 및 125I, 질소의 경우 13N 및 15N, 및 황의 경우 35S가 있다.
본 발명의 화합물은 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 모든 다형체, 전구약물, 이성질체 (광학이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 포함), 염, 용매화물 및 동위원소를 포함한다.
GnRH 수용체 길항제로서 화합물의 유효성은 다양한 검정 기술에 의해서 측정될 수 있다. 당업계에서 널리 알려진 검정 기술은 GnRH 활성의 측정을 위한 배양된 뇌하수체 세포의 사용 (문헌 [Vale et al., Endocrinology 91:562-572, 1972]), 및 래트 뇌하수체 막에 대한 (문헌 [Perrin et al., Mol . Pharmacol . 23:44-51, 1983]) 또는 이하에 기술하는 바와 같은 클로닝된 수용체를 발현하는 세포로부터의 막에 대한 방사성 리간드 결합의 측정을 포함한다. 다른 검정 기술로는 GnRH-자극된 칼슘 유출의 억제, 포스포이노시톨 가수분해의 조절, ERK1/2의 활성화, 비만 세포 히스타민 방출, 및 거세된 동물에서 고나도트로핀의 순환 농도에 대한 GnRH 수용체 길항제의 효과의 측정이 포함된다 (그러나, 이들로 제한되지는 않는다). 이 들 기술, 방사성 표지된 리간드의 합성, 방사성면역검정에서 방사성 표지된 리간드의 사용, 및 GnRH 수용체 길항제로서 화합물의 유효성에 대하여는 후술한다.
GnRH 수용체의 클로닝 및 발현
인간, 붉은털 짧은꼬리원숭이, 토끼, 개 및 래트 GnRH 수용체의 cDNA를 pcDNA3.1 (+) (인비트로겐(Invitrogen))에 클로닝한다. 모든 수용체의 전장 서열을 DNA 서열분석에 의해 확인한다. HEK 293, CHO, COS-7, 또는 래트 호염기성 백혈병 (RBL) 세포를 인간, 래트, 또는 짧은꼬리원숭이 GnRH 수용체에 안정하게 트랜스펙션시키고, 고 발현 단일 세포 클론 (Bmax ≥ 0.4 pMol/mg 막 단백질)을 단리하여, 하기 보충성분들을 갖는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagles Medium; DMEM) 중에 유지시킨다: 10 mM 헤페스; 2 mM L-글루타민; 1 mM 나트륨 피루베이트; 50 U/mL 페니실린, 50 ㎍/mL 스트렙토마이신; 10％ 열-불활성화된 태아 소 혈청 및 200 ㎍/mL 제네티신 (G-418-술페이트). 비필수 아미노산 (0.1 mM) (이르빈 사이언티픽(Irvine Scientific); 캘리포니아주 산타 애나)은 RBL 세포 배지에 포함되어 있다.
일반적으로, 초기 펩티드 방사성 리간드 결합 검정은 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포로부터의 막을 이용하여 수행한다. RBL 안정한 클론은 높은 수준의 GnRH 수용체를 더욱 일관되게 발현하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 후속적인 결합 연구뿐 아니라 Ca++ 유출 및 이노시톨 포스페이트 축적 검정에 이용된다. 일시적으로 트랜스펙션된 COS-7 세포는 여러 수용체를 신속히 분석하는 편리함 때문에 여러 종 으로부터의 GnRH 수용체 (뿐만 아니라 다른 연구를 위한 돌연변이체 수용체)를 함유하는 막의 제조에 사용된다. 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포는 이 검정에서 탁월한 신호/노이즈 특성을 갖기 때문에 ERK1/2 자극 검정을 위해 사용된다.
막 제조
인간 GnRH 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 HEK293 세포를 2일 동안 성장시키고, 전면생장을 달성한 후, 고정면에 대하여 조직 배양 플라스크를 부딪치게 함으로써 수거하였다. 세포를 5분 동안 1000g에서 원심분리하여 수집한다. 세포 펠렛을 5％ 수크로즈에 재현탁시키고, 2회의 15초 균질화 단계 동안에 폴리트론 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 그 후, 세포 균질물을 3000g에서 5분 동안 원심분리하여 핵을 제거하고, 이어서 상청액을 44,000g에서 30분 동안 원심분리하여 막 분획을 수집한다. 막 펠렛을 GnRH 결합 완충액 (10 mM 헤페스, pH 7.5, 150 mM NaCl 및 0.1％ BSA)에 재현탁시키고, 분취액을 즉시 액체 질소 중에서 순간-동결시켜 -80℃에서 저장한다. 막 현탁액의 단백질 함량은 바이오-래드(Bio-Rad) 단백질 검정 키트 (바이오-래드)를 사용하여 측정한다.
인간 GnRH 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포를 수거하기 전에 80％ 전면생장까지 성장시킨다. 세포를 0.5 mM EDTA/PBS (Ca++, Mg++ 무함유) 중에서 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하고, 플라스크를 가볍게 두드려서 플레이트로부터 제거한다. 세포를 수집하고, 800g에서 5분 동안 원심분리함으로써 펠렛화시킨다. 그 후, 세포 펠렛을 완충액 (10 mM MgCl2, 2 mM EGTA가 보충된 DPBS, pH=7.4)에 재 현탁시키고, 세포 용해는 압력 셀을 사용하고, 4℃에서 30분 동안 900 psi의 압력으로 N2를 인가하여 수행한다. 4℃에서 10분 동안 1200g에서 원심분리하여 파괴되지 않은 세포 및 더 큰 파편을 제거한다. 그 후, 세포막 상청액을 45,000g에서 원심분리하고, 생성된 막 펠렛을 검정 완충액에 재현탁시키고, 얼음 상에서 조직 균질화기를 사용하여 균질화시킨다. 단백질 농도는 쿠마시 플러스 단백질 시약 키트(Coomassie Plus Protein Reagent kit)를 사용하여 측정한다. 막을 분취하고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다.
여러 종 (인간, 짧은꼬리원숭이, 개, 토끼, 래트)으로부터의 GnRH 수용체 또는 돌연변이 GnRH 수용체로 일시적으로 트랜스펙션된 COS-7 세포를 대량 전기천공에 의해 제조한다. COS-7 세포는 아메리칸 타입 셀 컬쳐(American Type Cell Culture, 버지니아주 마나사스)로부터 입수하고, 이를 10％ 태아 소 혈청, 10 mM 헤페스, 2 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 50 U/mL 페니실린, 50 ㎍/mL 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (미디어테크 인크.(MediaTech Inc.), 버니지아주 헌돈) 중에 유지시킨다. COS-7 세포를 500 cm2 조직 배양 플레이트에 시딩하고, 세포 트랜스펙션 이전에 전면생장까지 성장시킨다. 5 x 107 세포를 하기 설정을 이용하여 BTX 일렉트로셀 매니풀레이터 ECM 600(BTX ElectroCell Manipulator ECM 600, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 펜실베니아주 피츠버그) 중에서 전기천공에 의해 적절한 GnRH 수용체 DNA 제조물 50 ㎍으로 트랜스펙션시킨다: 1000 μF 전기용량, 48 □ 저항, 및 300 V/cm 충전 전압. 트랜스펙션된 세포를 막 제조 이전에 36 내지 48시간 동안 배양한다. 일시적으로 트랜스펙션된 COS-7 세포를 수거하고, 세척하고, 막 완충액 (20 mM 헤페스 pH 7.2, 6 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에 재현탁시킨다. 세포를 원심분리하고, 세포 펠렛을 적은 부피의 막 완충액에 재현탁시킨다. 질소 챔버에서 900 psi하에 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 압력을 제거하여 세포를 용해시킨다. 균질물을 4℃에서 10분 동안 1000g에서 원심분리하여, 핵 및 세포 파편을 제거한다. 4℃에서 45분 동안 44,000g에서 원심분리하여 상청액으로부터 막을 수집한다. 막을 1 mg/mL 농도의 막 완충액에 재현탁시키고, 액체 질소 중에서 급랭시키고, 사용할 때까지 -80℃에서 저장한다.
방사성 리간드 결합 검정
펩티드 방사성 리간드를 이용한 방사성 리간드 결합 전위 검정은 10 mM 헤페스, 150 mM NaCl 및 0.1％ BSA, pH = 7.5를 함유하는 완충액 중에서 수행한다. [3H]-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-[(2R)-아미노-2-페네틸]-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메틸우라실 (여기서, 3-메톡시기가 삼중수소화됨)를 사용하는 방사성 리간드 결합 검정은 50 mM 트리스, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.01％ 사포닌 및 0.5 mM EDTA, pH = 7.5를 함유하는 완충액 중에서 작업한다. 방사성 리간드 전위 검정은 방사성 리간드 ([125I-Tyr5,DLeu6,NMeLeu7, Pro9-NEt]GnRH (0.1 nM), [His5, 125I-DTyr6]GnRH (0.2 nM) (31) 또는 [3H]-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-[(2R)-아미노-2-페 네틸]-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메틸우라실 (1 nM)), 0.3 pM 내지 10 μM 농도의 표지되지 않은 경쟁자, 및 막을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션함으로써 수행한다. 인간, 원숭이 및 토끼 GnRH 수용체에 대한 막 제조물로부터 10 내지 20 ㎍ 단백질/웰을 사용한다. 래트 및 개 GnRH 수용체에 대해 각각 5 ㎍/웰 및 60 ㎍/웰의 막을 사용한다. 결합 검정은 밀리포어(Millipore) 96-웰 GF/C 여과 플레이트에서 ([125I-Tyr5,DLeu6,NMeLeu7, Pro9-NEt]GnRH 검정의 경우), 또는 96 웰 저 결합 플레이트에서 수행하고, 후속적으로 GF/C 유니필터(Unifilter)에서 여과한다. 필터를 사용하기 전에 0.5％ PEI로 30분 동안 전처리한다. 신속한 진공 여과에 의해 반응을 종결시키고, 필터를 빙온의 PBS (pH=7.4) 250 ㎕로 2회 세척한다 (0.01％ 트윈-20은 [His5, 125I-DTyr6]GnRH 및 [3H]-1-(2,6-디플루오로벤질)-3-[(2R)-아미노-2-페네틸]-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메틸우라실 방사성 리간드에 대한 세척 배지에 함유되어 있음). 필터를 건조시키고, 코브라(Cobra) II 감마 계수기 (퍼킨 엘머 라이프 사이언시즈(Perkin Elmer Life Sciences))를 이용하여 방사성 활성에 대해 밀리포어 필터를 모니터링한다. GF/C 유니필터 플레이트 상에서 여과된 검정을 위해, 섬광 유체 50 ㎕를 각 필터에 첨가하고, 방사성 활성을 탑카운트(TopCount) NXT를 이용하여 모니터링한다. 요오드화 방사성 리간드의 경우에는 전체 방사성 리간드를 감마 계수기 상에서 모니터링하고, 삼중수소화 방사성 리간드의 경우에는 전체 방사성 리간드를 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 1600TR 액체 섬광 계수기 상에서 모니터링한다. 결합된 전체 방사성 리간드는 첨가된 전체 방사성 리간드의 10％를 넘지 않으며, 고갈 수준은 Ki 측정에 감지할 수 있을 정도의 영향을 미치지 않는다. 비특이적 결합은 전위 검정의 어디에서도 첨가된 전체 방사성 리간드의 2％를 넘지 않는다. 방사성 리간드 결합의 억제값은 한 자리 및 두 자리 경쟁 결합식에 대입되고, 최상의 대입은 F-테스트를 이용하여 결정한다. 모든 전위 결합 실험의 경우, 단일 자리 결합 모델이 최상의 대입이다 (p < 0.05). Ki 값은 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 방법 (문헌 [Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973])을 이용하여 IC50 값으로부터 계산하며, 이를 pKi 값 (Ki 값의 음의 로그)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009068011481-PCT00033
상기 식에서, L은 방사성 리간드이고, KD는 수용체에 대한 방사성 리간드의 친화성이다. 본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 10 μM 또는 그 미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 다른 실시양태에서, GnRH 수용체 길항제는 1 μM 미만의 Ki를 갖고, 여러 예에서 0.1 μM (즉, 100 nM) 미만의 Ki를 갖는다.
하나 이상의 펩티드 경쟁 인간 수용체 결합 검정으로 시험한 하기 실시예 2 내지 52에 도시된 본 발명의 화합물 (화학적 중간체는 포함하지 않음)은 1 μM 또는 그 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났다. 추가로, 하나 이상의 펩티드 경쟁 인간 수용체 결합 검정으로 시험한 하기 실시예 2 내지 52에 도시된 하기 본 발명의 화합물 (화학적 중간체는 포함하지 않음)은 100 nM 또는 그 미만의 Ki 값을 갖는 것으로 나타났지만, 하기 밑줄친 화합물은 10 nM 또는 그 미만의 Ki 값을 갖는다:
Figure 112009068011481-PCT00034
Figure 112009068011481-PCT00035
맥아 아글루티닌 (WGA)-커플링된 폴리스티렌 (PS) 영상화 비드 (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences), 뉴욕주 피스카타웨이)를 본 발명자들의 섬광 근접 검정에 사용하며, 이는 뷰룩스(Viewlux, 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈, 메사추세츠주 보스톤)에 의해 이용되는 바와 같이, CCD 영상화 시스템을 이용하여 전체 플레이트 광 영상화를 허용한다. 수용체 및 방사성 표지의 보전은 매 시점마다 측정한 포화 분석에 의해 모니터링하여, 일관된 Kd를 보장한다. 일반적으로, GnRH SPA 검정은 인큐베이션 16시간까지 신뢰할만한 결합 데이타를 제공하였다. 최적의 막/SPA 비드 비율은 각각의 막 제조물에 대해 측정되며, 전형적으로 웰 당 40 ㎍ 막/0.5 mg 비드이다. 전형적으로, 상기 장비는 영상화 비드의 적색 편이 방출을 캡쳐하기 위해 613-nm 필터를 이용하여 300초 동안 발광을 측정하도록 설정되고, 11시간 동안 60분 간격으로 기록하도록 프로그래밍된다.
전형적으로, 반응은 다양한 농도의 표지되지 않은 화합물 50 ㎕; 방사성 표지된 [125I]-His5, D-Tyr6 GnRH 리간드 50 ㎕ (~300 pM, 2200 Ci/mmol; 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈); 및 막/SPA 비드 100 ㎕를 검정 완충액 (10 mM 헤페스, 150 mM NaCl, 0.1％ 소 혈청 알부민 [BSA; 분획 V], pH 7.5) 중에서 순차적으로 저 결합 96-웰 플레이트 (코닝(Corning), 캘리포니아주 팔로 알토)에 첨가하는 것으로 이루어진다. 세포 막 분획을 상기 기재한 바와 같이 제조하고, 검정 완충액에 재현탁시킨다.
화합물 및 방사성 표지를 첨가하기 전에, SPA 비드 및 막 (인간 GnRH-R을 안정하게 발현하는 래트 호염기성 백혈병 [RBL] 세포)을 2시간 동안 예비 인큐베이션한다. 완료된 반응물을 간단히 진탕시키고, 뷰룩스 장비에서 실온에서 정치시킨다. 결합된 방사성 리간드의 양을 상기 지정된 시간 간격으로 측정한다.
부분 F 테스트에 의해 측정되는 바와 같이 (p > 0.05), 단일 자리 결합 모델은 모든 전위 결합 실험에 적용된다. 시험한 모든 화합물의 두 시점에 대한 투여량-반응 곡선을 0 및 100％ 특이적 결합으로 정규화하고, Ki 값은 포화 결합 실험에 서 측정된 바와 같이 [125I]-His5, D-Tyr6 GnRH에 대한 0.2 nM의 Kd 값을 이용하는 프리즘(Prism) 4.0 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software), 캘리포니아주 샌 디에고)를 사용하여 S자형 투여량-반응 대입에 의해 쳉-프루소프 식을 이용하여 계산한다. 모든 곡선에 대한 언덕 경사(Hill slope)는 일반적으로 -0.8 내지 -1.1의 범위이다.
본 발명의 화합물의 친화성을 추정하기 위한 방사성 리간드 회합 실험은 소정 범위의 농도를 갖는 화합물의 부재 및 존재하에 적절한 양의 방사성 표지된 추적자를 함유하는 웰에 세포 막을 첨가함으로써 개시될 수 있다 (문헌 [Sullivan et al., Biochemical Pharmacology, 72, 2006, 838-849]). 모든 완충액을 실험을 개시하기 전에 37℃로 예열하고, 검정 플레이트를 실험하는 내내 이 온도에서 유지시킨다. 검정 혼합물 (전체 부피 200 ㎕)을 37℃에서 1분 내지 3시간 동안 (15 시점) 인큐베이션하고, 증류수 중 0.5％ 폴리에틸렌이민으로 30분 동안 전처리한 유니필터 GF/B 필터 플레이트 상에서 세포 수거기 (유니필터-96 필터메이트(UniFilter-96 Filtermate); 팩커드(Packard), 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈)를 통해 신속히 진공 여과하여 검정을 종료한다. 여과한 후에, 막을 세척 완충액 (둘베코 포스페이트-완충된 식염수, 0.01％ 트윈-20, pH 7.5) 400 ㎕로 2회 세척한다. 필터 플레이트를 건조시키고, 섬광 유체 50 ㎕를 첨가하고 (마이크로신트(Microscint) 20; 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈), 30％ 효율의 탑카운트 NXT (퍼킨엘머 라이프 사이언시즈)를 이용하여 방사성 활성에 대해 플레이트를 모니터링한 다. 검정에 첨가된 전체 방사성 리간드의 양은 47％ 효율의 1600TR 액체 섬광 계수기 (퍼킨엘머 라이프 사이언시즈)를 이용하여 측정한다. 프리즘 4.1 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 샌 디에고)를 이용하여 분석을 수행한다.
Ca ++ 유출 측정
인간 GnRH 수용체를 발현하는 세포에서 GnRH-자극된 칼슘 유출의 억제를 측정하기 위하여, 96-웰 플레이트를 인간 GnRH 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포로 50,000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 부착되도록 한다. 세포를 하기 배지 중에서 37℃에서 1시간 동안 로딩한다: 20 mM 헤페스, 10％ FBS, 2 μM 플루오-4, 0.02％ 플루론산 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 DMEM. 세포를 로딩한 후에 세척 완충액 (행크스 평형화 염(Hanks balanced salt), 20 mM 헤페스, 2.5 mM 프로베네시드)으로 4회 세척하고, 마지막 세척 후에 웰 내에 150 ㎕를 남긴다. GnRH를 FLIPR 완충액 (행크스 평형화 염, 20 mM 헤페스)을 함유하는 0.1％ BSA에 20 nM의 농도로 희석하고, 저 단백질 결합 96-웰 플레이트 내에 분배시킨다. 다양한 농도의 길항제는 세번째 96-웰 플레이트에서 0.1％ BSA/FLIPR 완충액 내에서 제조된다. 세포, 효능제, 및 길항제 함유 플레이트를 제조자의 지시에 따라 액체 취급 및 형광 측정을 위한 형광측정 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR) (몰레큘라 디바이시즈(Molecular Devices), FLIPR384 시스템, 캘리포니아주 서니베일)에 로딩한다. 상기 장비는 길항제 (다양한 농도의 50 ㎕)를 세포 플레이트에 첨가하여, 효능제 (50 ㎕, 또는 4 nM 최종 농도의 GnRH)를 첨가하기 전에 1분 동안 예비 인큐베 이션하도록 프로그래밍된다.
[ 3 H] IP 생성의 측정
이 과정은 공개된 프로토콜 (문헌 [Zhou et al., J Biol Chem 270:18853-7])을 변형시킨 것이다. 간략하게, 인간 GnRH 수용체로 안정하게 트랜스펙션된 RBL 세포를 24시간 동안 24 웰 플레이트에 200,000 세포/웰의 밀도로 시딩한다. 세포를 10％ 투석된 FBS를 함유하는 이소니톨-무함유 배지로 한번 세척한 다음에, 1 μCi/㎖의 [myo-3H]-이노시톨로 표지한다. 20 내지 24시간 후에, 세포를 완충액 (140 nM NaCl, 4 mM KCl, 20 mM 헤페스, 8.3 mM 글루코스, 1 mM MgCl2, 1 mM CaCl2 및 0.1％ BSA)으로 세척하고, 다양한 농도의 길항제 및 10 mM LiCl이 존재 또는 부재하는 동일한 완충액 중에서 1시간 동안 37℃에서 천연 GnRH 펩티드로 처리한다. 세포를 4℃에서 30분 동안 10 mM 포름산으로 추출하고, 다우엑스(Dowex) AG1-X8 컬럼 상에 로딩하여 세척하고, 1M 포름산암모늄 및 0.1M 포름산으로 용리시킨다. 용리액을 섬광계수기에서 계수한다. PI 가수분해 검정으로부터의 데이타를 프리즘 프로그램 (그래프패드 소프트웨어, 미국 캘리포니아주 샌 디에고)에 의해서 비-선형 최소자승 회귀법을 사용하여 플롯하고, 이것으로부터 투여량 비율 또한 계산한다. 쉴드 선형 플롯(Schild linear plot)은 4개의 독립적인 실험에서 얻어진 투여량 비율로부터 선형 회귀법에 의해서 생성시키며, X-절편을 사용하여 길항제의 친화성을 측정한다.
ERK1 /2의 활성화
GnRH 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 1시간 동안 혈청-기아(serum starvation)시키고, 다양한 투여량의 길항제와 함께 5분 동안 인큐베이션하고, 1 nM GnRH로 37℃에서 5분 동안 자극시킨다. 세포를 PBS로 1회 세척하고, 2X SDS 샘플 완충액으로 바로 수거한다. 세포 추출물을 초음파 처리하고, 55℃에서 5분 동안 가열하고, SDS-PAGE에 가한다. 분할된 단백질을 니트로셀룰로스 막 상에 옮긴다. ERK1/2의 활성화된 포스포릴화 형태는 TBST (20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 137 mM NaCl, 0.1％ 트윈20) 중 1％ 무지방 분유로 1:3000 희석된 항-포스포MAPK p42/44 항체 (셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology), 메사추세츠주 댄버스)를 이용하여 검출한다. 전체 ERK1/2는 항-ERK2 항체 (K23, 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology), 캘리포니아주 산타 크루즈)를 이용하여 검출한다. 화학발광 검출은 수퍼시그널 웨스트 피코(SuperSignal West Pico) 시약 (피어스(Pierce), 일리노이주 락포드)를 이용하여 수행하고, 베르사독3000(VersaDoc3000, 바이오-래드) 영상화 시스템 상에서 정량화한다. 투여량-반응 데이타를 플롯하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어를 이용하여 분석한다.
히스타민 방출
인간 및 실험실 동물의 윤리적 사용 및 동물 복지에 대한 현행 NIH 지침에 따라 IACUC 승인된 프로토콜하에 래트 복막 비만 세포를 입수한다. 펩티드 GnRH 길항제에 의한 비만 세포 히스타민 방출의 평가를 위한 방법이 이미 기재되어 있다 (문헌 [Sundaram et al., Agents Actions 25:307-13]). 간략히, 6 마리의 수컷 스 프라구 돌리(Sprague Dawley) 래트 (240-300 g)를 CO2 질식에 의해 희생시키고, 저온의 PIPES 완충액 40 mL (25 mM PIPES, 110 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mg/mL 글루코스, 1 mg/mL BSA 및 20 U/mL 헤파린, pH 7.4)를 복망각에 주사하고, 복부를 부드럽게 마사지한다. 복막 세척액을 회수하고, 얼음 상에 저장한다. 복막 세척액으로부터의 세포를 PIPES 완충액 5 mL로 3회 세척하고, 이를 모아서, 퍼콜(Percoll) 구배 상에서 정제한다 (문헌 [Wells and Mann, Biochem Pharmacol 32:837-42]). 자극 검정을 위해, PIPES 완충액 300 ㎕ 중 대략 2 x 105 세포를 1.5 mL 에펜도르프 튜브에 넣고, 시험 화합물 (100 ㎕)을 세포 현탁액에 첨가한다. 이 튜브를 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하고, 빙온의 PIPES 완충액 600 ㎕를 이용하여 반응을 중단시킨다. 4℃에서 원심분리한 후, 상청액 중 히스타민 수준을 SPI-BIO로부터의 히스타민 EIA 키트 (케이만 케미컬(Cayman Chemical), 미시건주 앤 아버)에 의해 제조자의 지침에 따라 측정한다.
거세된 짧은꼬리원숭이에서 LH 억제
짧은꼬리원숭이에서의 이 연구는 인간 및 실험실 동물의 윤리적 사용 및 동물 복지에 대한 현행 NIH 지침에 따라 IACUC 승인된 프로토콜하에 수행한다. 대략 3.7 내지 6.5세의 수컷 시아노몰구스 원숭이 (3.7 내지 4.8 kg)에게 첫번째 투여하기 대략 4주 전에 완전한 고환절제술 (양쪽 고환)을 수행한다. 고환 부피 및 수술하기 전 테스토스테론 수준에 의해 성적 성숙도를 확인한다. 테스토스테론, FSH 및 LH의 측정을 위해 수술후 4주 회복 기간 동안 매주 혈액 샘플을 수집하여, 고나 도트로핀의 상승을 확인한다. 길항제를 비위장관 가비지에 의해 위로 또는 정맥내 주입에 의해 (대략 15분에 걸쳐) 투여한다. 혈청 LH 및 혈장 길항제 농도의 분석을 위해 각각의 투여 전후에 혈액 샘플을 수집한다. 정맥내 주입 투여의 경우에는, 주입 개시후 0.25, 0.33, 0.5, 1, 1.5, 4, 8, 및 24시간에 샘플을 수집한다. 경구 투여의 경우에는, 투여후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 8, 및 24시간에 샘플을 수집한다. 혈청 샘플 중 생활성 LH 농도는 이전에 보고된 마우스 라이디히(Leydig) 세포 생물검정을 이용하여 오레곤 지방 영장류 센터(Oregon Regional Primate Center, 오레곤주 비버톤)에서 또는 에모리 유니버시티(Emory University)의 여크스 영장류 연구 센터(Yerkes Primate Research Center)에서 측정하며, 이는 참고 제제로서 시아노몰구스 LH RP-1을 이용하여 3 ng LH/mL만큼 적은 양을 검출한다 (문헌 [Ellenwood and Resko, Endocrinology 107:902-7]).
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 광범위한 치료학적 적용분야에 걸쳐서 유용성을 가질 수 있으며, 일반적인 포유동물뿐 아니라 남성 및 여성 모두에서 다양한 성 호르몬 관련 상태를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료학적 적용분야로는 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상 (LUTS), 피임 및 불임 (예를 들면, 보조 생식 요법, 예컨대 체외 수정)이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 성장호르몬 결핍 및 저신장의 치료에 대한 보조제로서, 및 전신성 홍반성 루푸스의 치료에 유용할 수 있다.
이 화합물은 또한 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스테론, 안티에스트로겐, 안티프로게스토겐, 안지오텐신-전환효소 억제제, 안지오텐신 II-수용체 길항제, 레닌 억제제, 비스포스포네이트, 및 칼슘, 포스페이트 및 골 대사의 교란의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 작용제, 아로마타제 억제제, 진통제, 예컨대 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAIDS), 다른 COX 억제제, 및 항-NGF 작용제와의 조합으로 유용할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태로는 하나 또는 그 이상의 GnRH 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물은 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 GnRH 수용체 길항제 및 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. GnRH 수용체 길항제는 특정한 질환을 치료하는데 효과적인 양으로, 즉 GnRH 수용체 길항제 활성을 달성하고, 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성을 갖는데 충분한 양으로 조성물 내에 존재한다. 적절한 농도 및 투여량은 당업자에 의해서 용이하게 결정될 수 있다.
제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 널리 알려져 있다. 액체 용액으로 제제화된 조성물의 경우에 허용되는 담체 및/또는 희석제로는 식염수 및 멸균수가 있으며, 임의로 항산화제, 완충제, 정균제 및 다른 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한, GnRH 수용체 길항제 이외에도 희석제, 분산제 및 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐제, 과립제 또는 정제로 제제화될 수 있다. 당업자는 또한, GnRH 수용체 길항제를 적절한 방식으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990])에 기술된 것과 같은 허용되는 방법에 따라서 제제화할 수 있다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 논의한 바와 같은 성 호르몬 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 상기 상태를 치료하는데 충분한 양으로 온혈동물에게 투여하는 것을 포함한다. 이와 관련하여 "치료"에는 예방적 투여가 포함된다. 이러한 방법은 본 발명의 GnRH 수용체 길항제를 바람직하게는 상기 논의한 바와 같은 제약 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 전신 투여에는 경구 및 비경구 투여 방법이 포함된다.
경구 투여의 경우에, GnRH 수용체 길항제의 적합한 제약 조성물로는 분말, 과립제, 환제, 정제, 로젠지, 츄잉제, 겔, 및 캡슐, 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁제, 엘릭시르, 및 에멀젼이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 신속 용해, 신속 붕해 투여 형태로 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 항산화제, 방향제, 보존제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 착색제, 향미제, 및 다른 제약상 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 제제는 즉시 방출 또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있고, 변형 방출로는 지연형, 서방형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그래밍형 방출이 있다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 정맥내, 동맥내, 복막내, 근육내, 피하 또는 다른 주사 또는 주입을 통해 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여된다. 비경구 제제는 GnRH 수용체 길항제 외에도, 완충액, 항산화제, 정균제, 염, 탄수화물, 및 이러한 용액에 흔히 이용되는 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있다. 비경구 투여는 즉시 방출 또는 변형 방출 (예컨대, 주사된 또는 이식된 저장소)될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 피부(내)로, 또는 경피로 투여될 수 있다. 전형적인 제제로는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 드레싱, 포움, 피부 패치, 웨이퍼, 이식편 및 미세에멀젼이 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 비강내 투여를 통해, 예컨대 건조 분말, 에어로졸 스프레이 또는 점적약을 이용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여를 위한 추가의 경로로는 질내 및 직장 (좌약, 페서리 또는 관장제를 이용하여), 및 눈 및 귀가 있다.
인간 환자 (또는 대상체)에 대한 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 전체 1일 투여량은, 대상체의 연령, 성별 및 체중, 및 투여 방식을 비롯한 수많은 인자에 따라, 1 내지 500 mg, 전형적으로 5 내지 300 mg, 보다 전형적으로 25 내지 250 mg일 수 있다. 전체 1일 투여량은 단일 투여되거나 나누어져 투여될 수 있다.
이하의 실시예는 제한하는 것이 아닌 설명을 목적으로 제시된 것이다. 요약하면, 본 발명의 GnRH 수용체 길항제는 상술한 일반적 방법에 의해 검정될 수 있고, 이하의 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 합성을 개시한다.
샘플을 분석하기 위한 HPLC 방법
체류 시간, tR, 분
방법 1: 컬럼: 시너지(Synergi) 4 μ, 맥스-RP(Max-RP) 80A, 50 x 2 mm; 구배: 3분에 걸쳐 95％ H2O + 0.025％ TFA/MeCN에서 95％ MeCN + 0.025％ TFA/H2O;
유속: 1 mL/분; UV: 222 및 254 nM
방법 2: 컬럼: 시너지 4 μ, 맥스-RP 80A, 50 x 2 mm; 구배: 13분에 걸쳐 95％ H2O + 0.025％ TFA/MeCN에서 95％ MeCN + 0.025％ TFA/H2O;
유속: 1 mL/분; UV: 222 및 254 nM
방법 3: 컬럼: 페노메넥스(Phenomenex) 5 μ, 제미니(Gemini) C18 110A, 150 x 4.6 mm
구배: 9.86분에 걸쳐 95％ H2O + 0.04％ NH4OH에서 90％ MeCN + 0.04％ NH4OH
유속: 2.5 mL/분; UV: 222 및 254 nM
방법 4: 컬럼: 페노메넥스 4 μ, RP 80A, 50 x 2 mm
구배: 6.43분에 걸쳐 95％ [H2O + 10 mM NH4CHO]; 5％ [MeOH 중 25％ MeCN]에서 5％ [H2O + 10 mM NH4CHO]
유속: 1 mL/분; UV: 222 및 254 nM
방법 5: 컬럼: 워터스 엑스테라(Waters Xterra) RP, 250 x 3 mm
구배: 46분에 걸쳐 90％ [H2O + 0.025％ TFA]에서 95％ [MeCN + 0.025％ TFA]
유속: 0.8 mL/분; UV: 222 및 254 nM
실시예 1
5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴
Figure 112009068011481-PCT00036
단계 1A: 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴산
고무 셉텀 및 질소 주입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5 g (22.1 mmol)의 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘을 충전하였다. 상기 고체에 30 mL의 무수 THF를 질소 분위기하에 충전하였다. 용액이 균일해진 후, -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조로 냉각하였다. 고무 셉텀 및 질소 주입구가 구비된 별개의 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 3.4 mL (24.2 mL, 1.1 eq)의 무수 디이소프로필 아민을 충전하였다. 상기 용액에 16.9 mL의 무수 THF를 충전하고, 질소 분위기하에 두고, 빙조로 냉각하였다. 상기 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸 리튬 9.7 mL (24.3 mmol, 1.1 eq)를 조심스럽게 첨가하였다. 담황색 LDA 용액을 -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조로 냉각하였다. 고무 셉텀, 질소 주입구, 교반 막대, 열전쌍 및 양두 캐뉼라 바늘이 구비된 100 mL 배(pear) 모양 플라스크를 질소 분위기하에 두고, -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조로 냉각하였다. 고무 셉텀, CO2 주입구, 침상 배출구 및 교반 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 30 mL의 무수 THF를 충전하였다. 용 액을 -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조로 냉각하고, 무수 CO2를 상기 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다.
빈 100 mL 플라스크에 5 mL의 LDA 용액을 충전하였다. 여기에, 5 mL의 5-브로모-2-트리플루오로메틸피리딘 용액을 용액 온도가 -60 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 충전하였다. 첨가 후, 혼합물을 1분 동안 교반하고, 이어서 질소 양압하에 캐뉼라를 통해 CO2 포화 용액으로 옮겼다. 이로써 밝은 밤색 용액을 수득하였다. 모든 출발 물질이 CO2 용액으로 옮겨질 때까지 상기 과정을 반복하였다. CO2 용액을 -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조에서 1시간 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 주위 온도로 가온하였다.
반응 혼합물에 150 mL의 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 500 mL 분별 깔때기로 옮겼다. 저부의 수성상을 분리하고, 유기상을 100 mL의 1 N 수산화나트륨 용액으로 추출하였다. 합한 수성상을 100 mL의 MTBE로 추출하였다. 진한 염산을 사용하여 수성상을 약 pH 1로 산성화하였다. 흐린 수성 혼합물을 200 mL의 MTBE로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 100 mL의 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴산 (4.7 g)을 회백색 고체로 수득하였다 (78％ 수율).
단계 1B: 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴아미드:
교반 막대, 응축기 및 질소 주입구가 구비된 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 38.9 g (144 mmol)의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴산을 충전하였다. 상기 고체에 250 mL의 무수 디클로로메탄, 이어서 13.2 mL (151 mmol, 1.05 eq)의 옥살릴 클로라이드를 충전하였다. 상기 혼합물에 0.5 mL의 무수 디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 증명되었다 (분취액의 메탄올 켄칭). 용매를 진공하에 제거하여 호박색 오일을 수득하였다.
빙조에서 교반 막대가 구비된 1 L 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에 500 mL의 수성 수산화암모늄을 충전하였다. 냉각된 용액에 조질의 산 클로라이드를 적가하였다. 잔류물을 소량의 아세토니트릴과 함께 옮겼다. 상기 혼합물을 첨가 후 20분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 필터 케이크를 진공하 45 ℃에서 건조하여 31.8 g의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴아미드를 회백색 고체로 수득하였다 (82％ 수율). 또한, 에테르 슬러리를 이용하고, 고체를 수집하여 화합물을 정제할 수 있었다.
단계 1C: 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴
교반 막대, 응축기 및 질소 주입구가 구비된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5.2 g (19.3 mmol)의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코틴아미드를 충전하였다. 고체를 12 mL의 옥시염화인으로 희석하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 얼음에 부었다. 50％ 수산화나트륨을 조심스럽게 첨가하여 혼합물을 중성화하였다. 생성된 회백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하 50 ℃에서 18시간 동안 건조하였다. 이로써 4.5 g의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 1-1을 회백색 고체로 수득하였다 (94％ 수율).
Figure 112009068011481-PCT00037
5-브로모-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure 112009068011481-PCT00038
단계 1E: 5-브로모-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘
교반기 막대, 온도계가 설비되고, 질소 플러싱된 건조 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (16 mL, 알드리치(Aldrich), 억제제 무함유), 이어서 N,N-디이소프로필아민 (0.895 g, 8.85 mmol, 알드리치, 99.95％ 순도로 재증류됨)을 두었다. 교반 용액을 -70 ℃로 냉각한 후, -60 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액 3.54 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 -70 ℃에서 10분 더 교반한 후, -20 ℃로 가온한 직후 -90 ℃로 냉각하였다. 무수 THF (8 mL, 알드리치, 억제제 무함유) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (2 g, 8.85 mmol)의 용액을 -85 ℃ 미만의 반응 온도를 유지하면서 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -90 ℃에서 40분 동안 교반하였다.
교반기 막대, 온도계가 설비되고, 질소로 플러싱된 별도의 건조 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (5 mL, 알드리치, 억제제 무함유), 이어서 메틸 요오다이드 (5 mL, 80 mmol)를 두었다. 용액을 -90 ℃로 냉각하였다. 여기에, 미리 형성된 리튬화 피리딘의 용액을, 공급받는 플라스크의 반응 온도가 -80 ℃ 미만을 유지하도록 속도를 제어하면서 (캐뉼라를 통해) 첨가하였다. 생성된 어두운 색의 용액을 -90 ℃에서 15분 더 교반하였다 (LCMS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타남). 반응물을 포화 NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 켄칭한 후, 서서히 실온으로 가온하였다. 유기물을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출한 후, 합한 유기층을 물 (50 mL), 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 여과하였다. 진공하에 농축하여 1.68 g의 갈색 오일을 수득하고, 이를 단경로 진공 증류 (45-46 ℃, 약 5 mmHg)를 통해 정제하여 5-브로모-4-메틸-2-(트리플루오로메틸)피리딘 1-2 (0.289 g, 14％)를 황색 오일로 수득하였다 (>97％ 순도).
Figure 112009068011481-PCT00039
5-브로모-2-시아노-4-메틸피리딘
Figure 112009068011481-PCT00040
단계 1F: 2,5-디브로모-4-메틸피리딘
2-아미노-5-브로모-4-메틸피리딘 (2.0 g, 10.7 mmol)을 48％ 수성 HBr (14 mL, 123 mmol)에 용해하고, 염/얼음 조에서 2 ℃로 냉각하였다. 2 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 브롬 (1.65 mL, 32.1 mmol)을 적가하였다. 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (3.69 g, 53.5 mmol)의 용액을 5 ℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 첨가 하고, 0 ℃ 내지 5 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 50％ NaOH (aq)를 냉각하면서 서서히 첨가하여 pH를 약 13으로 조정하였다. 실온으로 가온한 후, 반응물을 에테르로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 5％ 에테르/헥산으로 용리하는 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (1.83 g, 7.29 mmol, 68％). MS [M+H]+: 251.9; tR=2.3분 (방법 1)
단계 1G: (5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)-N-t-부틸 카르복실산 아미드
2,5-디브로모-4-메틸피리딘 (1.83 g, 7.29 mmol)을 톨루엔 (100 mL)에 용해하고, -78 ℃로 냉각하고, nBuLi의 용액 (4.4 mL, 8.8 mmol, 펜탄 중 2.0 M)을 적가하고, -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (3 mL) 중 tBuNCO (1.1 mL, 9.5 mmol)의 용액을 적가하고, -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, -10 ℃로 가온하고, NH4Cl (aq)을 첨가하여 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 반응물을 에테르로 추출하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. MS [M+H]+: 271.0; tR=2.44분 (방법 1)
단계 1H: 5-브로모-2-시아노-4-메틸피리딘
상기 물질을 톨루엔 (10 mL)에 용해하였다. POCl3 (10 mL)을 첨가하고, 상기 용액을 5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하 고, 2 M NaOH (aq)를 첨가하여 반응물을 염기성화하고, 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 20％ EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 5-브로모-2-시아노-4-메틸피리딘 1-3을 회백색 결정성 고체로 수득하였다 (920 mg, 4.7 mmol, 2단계에 걸쳐 64％).
Figure 112009068011481-PCT00041
2-브로모-3,5-디클로로-6-메틸피리딘
Figure 112009068011481-PCT00042
단계 1I: 2-브로모-3,5-디클로로-6-메틸피리딘
2-아미노-3,5-디클로로-6-메틸피리딘 (3.54 g, 20 mmol)을 실온에서 48％ HBr 수용액에 현탁하고, 혼합물을 -20 ℃로 냉각하였다. 상기 현탁액을 -20 ℃에서 유지시키면서 브롬 (2.87 mL, 56 mmol)을 적가하였다. 생성된 페이스트를 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, 물 (5 mL) 중 아질산나트륨 (3.59 g, 52 mmol)의 냉각 용액을 적가하였다. 이 시점에 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 60분 더 교반한 후, 혼합물을 다시 -20 ℃로 냉각하고, 물 (20 mL) 중 수산화나트륨 (16 g, 0.4 mol)의 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 [용리액: 헥산 중 10％ 에틸 아세테이트]를 이용해 정제하였다. 2-브로모-3,5-디클로로 -6-메틸피리딘 1-4 (2.14 g, 45％)를 고체로 수득하였다.
5-브로모-4-클로로-2-메틸-피리딘
Figure 112009068011481-PCT00043
단계 1J: 5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 옥시드
아세트산 (28 mL) 중 5-브로모-2-메틸-피리딘 (10.0 g, 58.0 mmol), 과산화수소 (28 mL, 물 중 30％)의 혼합물을 2일 동안 90 ℃로 가열한 후, 추가의 과산화수소 (14 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 하루 더 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, CHCl3으로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조하고, 농축하여 조질의 피리딘 옥시드를 수득하였다. MS: 187.7 (M+H)+; tR=2.22분 (방법 1)
상기 피리딘 옥시드를 0 ℃에서 HNO3 (18 mL) 및 H2SO4 (16 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 48시간 동안 90 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부어 침전 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조하여 5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 옥시드를 수득하였다 (7.32 g). MS: 232.7 (M+H)+; tR=1.94분 (방법 1)
단계 1K: 5-브로모-4-클로로-2-메틸피리딘
5-브로모-2-메틸-4-니트로피리딘 옥시드 (7.0 g, 30 mmol)를 진한 HCl (80 mL)에서 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 부분 농축시킨 후 NaOH (10 N)를 이용해 pH 7로 중성화하였다. 조 물질을 CHCl3 및 물 사이에 분배하였다. 유기 용액을 분리하고, 건조하고, 농축하여 5-브로모-4-클로로-2-메틸피리딘 옥시드를 백색 고체로 수득하였다 (6.71 g). MS [M+H]+: 223.7; tR=1.91분 (방법 1)
0 ℃에서 CHCl3 (60 mL) 중 상기 고체 (6.71 g, 30 mmol)에 POCl3 (7.85 mL, 90 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 생성물을 CHCl3으로 추출하였다. 추출된 용액을 포화 NaHCO3, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 이어서, 여과물을 농축하여 5-브로모-4-클로로-2-메틸피리딘 1-5를 황색 오일로 수득하였다 (5.9 g). MS [M+H-Cl]+: 171.9; tR=2.13분 (방법 1)
실시예 2
4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00044
단계 2A: 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드
건조 DCM (100 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조산 (9.4 g, 40 mmol)에 DMF (0.5 mL)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (22.5 mL, 55 mmol, DCM 중 2 M)를 서서 히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드를 회백색 고체로 수득하였다.
단계 2B: 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드
DCM (200 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드를 빙조에서 냉각하고, 트리에틸아민 (11.1 mol, 80 mmol)을 서서히 첨가한 후, DCM (50 mL) 중 o-아니시딘 (4.5 mL, 40 mmol)을 적가하였다. 이 시점에 빙조를 제거하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 핑크색 고체로 수득하였다 (13.5 g).
단계 2C: 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
0-5 ℃에서 DMF (100 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (13.5 g, 39 mmol)에 NaH (1.9 g, 46.8 mmol, 광유 중 60％)를 여러 번 나누어서 첨가한 후, 요오도메탄 (3.15 mL, 50.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 실리카겔 패드 상에서 여과한 후, 농축하고, 에테르/헥산으로부터 결정화하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (10.9 g)를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112009068011481-PCT00045
단계 2C.1: 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (또다른 합성)
빙조로 냉각한 DCM (100 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드 (5.4 g, 21.4 mmol)에 메톡시-N-메틸아닐린 (3.2 g, 23.4 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4/1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (5.1 g)를 고체로 수득하였다.
단계 2D: 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드
디옥산 (150 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (9.7 g, 27.4 mmol)에 비스(피나콜레이토)디보론 (10.4 g, 41.1 mol), 아세트산칼륨 (8.05 g, 82.2 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (1.1 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 N2로 버블링한 후, N2하 80 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카겔 패드를 통해 여과한 후, 농축하였다. 생성된 오일을 헥산 중 에틸 아세테이트 20％ 내지 30％로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다 (10.7 g).
Figure 112009068011481-PCT00046
단계 2E: 4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-1
4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (60 mg, 0.15 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (29 mg, 0.15 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol), Na2CO3 (2 N, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 함유하는 톨루엔 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 후, 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-1을 수득하였다 (22.6 mg). MS: 386.7 (M+H)+; tR=7.77분 (방법 2)
단계 2E.1: 4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (또다른 합성)
디옥산 (1 mL) 중 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (60 mg, 0.15 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (29 mg, 0.15 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.01 mmol), K2CO3 (41 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-클로로-3-(6-클로로-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-1을 수득하였다.
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00047
Figure 112009068011481-PCT00048
Figure 112009068011481-PCT00049
Figure 112009068011481-PCT00050
Figure 112009068011481-PCT00051
유사하게, 출발 물질로서 3-브로모-4-플루오로-벤조산을 사용하여 3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-4-플루오로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸 벤즈아미드 2-82를 제조하였다. MS: 430.0 (M+H)+; tR=5.73분 (방법 2)
실시예 3
(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00052
단계 3A: 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (또다른 합성)
빙조에서 냉각한 DCM (70 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드 (단계 2A, 14.4 mmol)에 DCM (10 mL) 중 메톡시-N-메틸아닐린 (2 g, 14.6 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (3.4 mL, 18.95 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 고체로 수득하였다 (5.1 g, 96％). MS [M+H]+: 355.7; tR=2.89분 (방법 1)
유사하게, 2-메톡시-6-메틸-페닐아민 (4.2 g, 30.3 mmol)으로부터 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 9.2 g (88％)을 제조하였다. MS [M+H]+: 355.9; tR=2.80분 (방법 1)
실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산= 1/4)를 이용해 정제하였다는 점을 제외하고는 유사하게 3-플루오로-2-메톡시-페닐아민 (1 g, 7.08 mmol)으로부터 3-브로모-4-클로로-N-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 2.35 g (93 ％)을 제조하였다. MS [M+H]+: 359.9; tR=2.56분 (방법 1)
단계 3A.1: 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
단계 3A에서 사용된 아닐린이 N-메틸화되지 않은 경우에만 이 단계를 이용하였다.
단계 2C의 절차를 이용하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 (4 g, 11.3 mmol)로부터 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (4.2 g)를 제조하였다. MS [M+H]+: 369.9; tR=2.89분 (방법 1)
유사하게, 3-브로모-4-클로로-N-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (2.3 g, 6.4 mmol)로부터 3-브로모-4-클로로-N-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2.3 g (98％)을 제조하였다. 정제하기 위해 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산= 1/4에서 2/3까지의 구배)를 이용하였다. MS [M+H]+: 373.9; tR=2.44분 (방법 1)
단계 3B: 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
DCM (20 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (2 g, 5.64 mmol)의 냉각 (-70 ℃) 용액에 BBr3 (1.7 mL, 18 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 온도를 12시간에 걸쳐 실온으로 증가시켰다. 진공하에 농축한 후, 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배하였다. 1 N NaOH를 첨가하 여 pH를 약 5로 증가시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4/1에서 3/2까지의 구배)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (1.78 g, 93％). MS [M+H]+: 341.9; tR=2.56분 (방법 1)
유사하게, 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (2 g, 5.4 mmol)로부터 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 1.9 g (100％)을 제조하였다. MS [M+H]+: 355.9; tR=2.60분 (방법 1)
유사하게, 3-브로모-4-클로로-N-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (1.9 g, 5.1 mmol)로부터 3-브로모-4-클로로-N-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 1.65 g (90％)을 제조하였다. MS [M+H]+: 359.9; tR=2.22분 (방법 1)
단계 3C: {2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르
3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (442 mg, 1.3 mmol), 메틸브로모아세테이트 (0.247 mL, 2.6 mmol) 및 K2CO3 (717 mg, 5.2 mmol)의 혼합물을 DMF (8 mL)에서 5시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 {2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다 (495 mg). MS [M+H]+: 413.9; tR=2.75분 (방법 1)
4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-부티르산 메틸 에스테르 (0.41 g)를 유사하게 72％ 수율로 제조하였다. MS [M+H]+: 441.9; tR=2.87분 (방법 1)
5-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-펜탄산 메틸 에스테르 (0.53 g)를 유사하게 99％ 수율로 제조하였다. MS [M+H]+: 456.0; tR=2.94분 (방법 1)
4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-3-메틸-페녹시}-부티르산 메틸 에스테르 (0.54 g)를 유사하게 85％ 수율로 제조하였다. MS [M+H]+: 456.0; tR=2.94분 (방법 1)
4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-6-플루오로-페녹시}-부티르산 메틸 에스테르 (0.93 g)를 유사하게 93％ 수율로 제조하였다. MS [M+H]+: 460.0; tR=2.45분 (방법 1)
4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-3-메틸-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (0.78 g)를 유사하게 79％ 수율로 제조하였다. MS [M+H]+: 498.1; tR=2.75분 (방법 1)
단계 3D: (2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
디옥산 (10 mL) 중 {2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-아세트산 메틸 에스테르 (495 mg, 1.2 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (457 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (70 mg, 2.4 mmol), 아세트산칼륨 (352 mg, 3.6 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하에 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (3/7)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다 (0.61 g, 100％ 수율). MS [M+H]+: 460.1; tR=2.56분 (방법 1)
유사하게, 상응하는 아릴 브로마이드로부터 하기 화합물을 제조하였다:
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (0.47 g, 100％ 수율). MS [M+H]+: 488; tR=2.99분 (방법 1)
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (0.6 g, 100％ 수율). MS [M+H]+: 502.0; tR=2.74분 (방법 1)
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-6-플루오로-페녹시)-부티르산 메틸 에스테르 (0.6 g, 100％ 수율). MS [M+H]+: 506.2; tR=2.59분 (방법 1)
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (0.39 g, 91％ 수율). MS [M+H]+: 544.2; tR=2.81분 (방법 1)
단계 3D.1: 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르의 또다른 합성
2-아미노-m-크레졸 (4.9 g, 40 mmol)을 격렬히 교반하면서 NaHCO3 (6.7 g, 80 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 (90 mL) 및 물 (80 mL)의 혼합물에 용해하였다. 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드 (10.1 g, 40 mmol, 단계 2A)을 여러 번 나누어 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척한 후, 건조하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다 (11.3 g). MS (M+H)+: 339.7/341.7; tR=2.36분 (방법 1)
3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 (11.3 g, 33.2 mmol), t-부틸 4-브로모부티레이트 (8.2 g, 36.6 mmol) 및 K2CO3 (9.2 g, 66.5 mmol)의 혼합물을 DMF (100 mL)에서 14시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 적색 고체를 수득하고, 이를 에테르로 추가 세척하여 4-[2-(3-브로모-4-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르로서 백색 분말을 생성하였다 (10.2 g). MS [M-(t-Bu)+H]+: 425.8/427.8; tR=2.79분 (방법 1)
N2하 0 ℃에서 건조 DMF (100 mL) 중 4-[2-(3-브로모-4-클로로-벤조일아미노)-3-메틸-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (10.2 g, 21.3 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60％, 1.7 g, 42.6 mmol)를 교반하면서 여러 번 나누어 첨가하였다. 10분 후, 요오도메탄 (2.0 mL, 32.1 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하여 혼합물 을 실온으로 가온하고,1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축한 후, 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-3-메틸-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (9.5 g).
디옥산 (80 mL) 중 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-3-메틸-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (6.1 g, 12.3 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.7 g, 18.5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0.73 g, 1.0 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.6 g, 36.9 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 상기 셀라이트를 에틸 아세테이트로 추가 세척하였다. 합한 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (6.5 g)를 담황색 오일로 수득하였다.
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르를 유사하게 제조하였다. MS [M+H-이소-부텐]+: 474.2; tR=2.72분 (방법 1)
단계 3E: (2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르
디옥산 (600 μl) 중 (2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (45 mg, 0.11 mmol), 5-브로모-2-클로로-4-메틸-피리딘 (25 mg, 0.12 mmol), Pd(PPh3)4 (6.5 mg, 0.0056 mmol) 및 K2CO3 (38 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 정제용 LCMS로 여과한 후, 혼합물을 정제하여 (2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 3-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 459.0; tR=7.70분; (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00053
Figure 112009068011481-PCT00054
실시예 4
(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산
Figure 112009068011481-PCT00055
단계 4A: (2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산
(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (10 mg, 0.02 mmol)를 THF (300 μL)에 용해하고, 1 M LiOH (100 μL)를 첨가하였다. LCMS 결과 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl로 산성화하였다. 유기층을 농축하고, MeOH에 용해하고, 정제용 LCMS로 정제하여 (2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 4-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 445.0; tR=6.75분, (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다. 분자가 시아노기로 치환된 경우, 수산화리튬을 90분에 걸쳐 3번 나누어 첨가한다는 점에 주의해야 한다. 전형적으로, THF 200 μL 중 출발 에스테르 0.04 mmol에서 LiOH의 1 N 용액 (60 μL)을 30분 마다 20 μL씩 3회 첨가하였다. 반응을 4시간 동안 진행시켰다.
Figure 112009068011481-PCT00056
실시예 5
4-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00057
단계 5A: 4-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산
4-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (60 mg, 0.12 mmol)를 DCM (400 μL) 및 TFA (400 μL)의 혼합물에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 5-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 463.7; tR=3.46분 (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00058
실시예 6
N-(2-카르바모일메톡시-페닐)-4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00059
단계 6A: N-(2-카르바모일메톡시-페닐)-4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드
(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (28 mg, 0.06 mmol)를 MeOH 중 7 N 암모니아 (1 mL)에 용해하고, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해하고, 여과하고, 메탄올로 세척하여 N-(2-카르바모일메톡시-페닐)-4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드 6-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 444.0; tR=6.25분; (방법 2)
유사하게, N-[2-(3-카르바모일-프로폭시)-페닐]-4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드 6-2, MS [M+H]+: 472.0; tR=6.51분; (방법 2) 및 N-[2-(4-카르바모일-부톡시)-페닐]-4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드 6-3, MS [M+H]+: 485.9; tR=6.87분; (방법 2)을 제조하였다.
실시예 7
4-클로로-3-(4,6-디클로로-피리딘-3-일)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00060
단계 7A: 3-브로모-4-클로로-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (404 mg, 1.18 mmol, 단계 3B), β-디메틸아미노브로마이드 히드로브로마이드 (553 mg, 2.38 mmol) 및 K2CO3 (655 mg, 4.75 mmol)의 혼합물을 DMF (7 mL)에서 14시간 동안 80 ℃ 로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, DCM/MeOH (95/5에서 9/1의 구배)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (97 mg). MS [M+H]+: 412.7; tR=2.24분 (방법 1)
단계 7B: 4-클로로-3-(4,6-디클로로-피리딘-3-일)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸 벤즈아미드
3-브로모-4-클로로-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 (44.0 mg, 0.11 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.01 mmol), P(t-Bu)3HBF4 (7 mg, 0.022 mmol), KF (22 mg, 0.38 mmol) 및 2,4 디클로로피리딘-5-보론산 (21 mg, 0.11 mmol)을 함유하는 디옥산 (1.0 mL)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉하고, 밤새 110 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-클로로-3-(4,6-디클로로-피리딘-3-일)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸 벤즈아미드 7-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 478.0; tR=5.26분 (방법 2)
실시예 8
4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00061
단계 8A: 4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드
디옥산 (10 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (485 mg, 1.42 mmol, 단계 3B), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.543 g, 2.1 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (83 mg, 0.11 mmol) 및 아세트산칼륨(419 mg, 4.3 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하에 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4에서 2/3)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다 (540 mg). MS [M+H]+: 388.1; tR=2.74분 (방법 1)
단계 8B: 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
디옥산 (1.2 mL) 중 4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (100 mg, 0.26 mmol), 5-브로모-4-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (61 mg, 0.31 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, 0.013 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 95 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헥산 (1/4에서 4/1))하여 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 8-1을 수득하였다 (68 mg).
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00062
실시예 9
4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00063
단계 9A: 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
DMF (0.4 mL) 중 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 8-1 (50 mg, 0.13 mmol), 4-브로모프로판올 (18 μL, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (2/3)에서 100％ EtOAc로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (30 mg). 실시예 1. MS [M+H]+: 436.1; tR=2.19분 (방법 1)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00064
실시예 10
4-클로로-3-(2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00065
단계 10A: 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
3-브로모-1-프로판올 (2.48 mL, 27.3 mmol)을 DMF (80 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (6.47 g, 18.3 mmol, 단계 3B)의 용액에 첨가하였다. 여기에 K2CO3 (3.3 g, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대략 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에 1 N 염산을 사용하여 반응물을 중성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 먼저 물로, 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 여과물을 증발시키고, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트에서 60％ 에틸 아세테이트의 구배로 컬럼 크로마토그래피를 이용해 잔류물을 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (5.7 g, 76％). MS [M+H]+: 413.9; tR=2.29분 (방법 1)
유사하게, 상응하는 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (단계 3B)로부터 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 제조하였다. MS [M+H]+: 399.6; tR=2.21분 (방법 1)
단계 10B: 4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드
디옥산 (70 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 (5.5 g, 13.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.1 g, 20.0 mmol), PdCl2(dppf)2 (781.7 mg, 1.1 mmol) 및 KOAc (3.92 g, 40.1 mmol)의 혼 합물을 질소 스트림으로 용매를 탈기한 후, 95 ℃에서 대략 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 상기 패드를 EtOAc로 추가 세척하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 이로부터의 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다 (5.5 g). MS [M+H]+: 460.1; tR=2.47분 (방법 1)
유사하게, 4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 제조하였다. MS [M+H]+: 446.0; tR=2.42분 (방법 1)
단계 10C: 4-클로로-3-(2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
디옥산/물 (9/1, 1.5 mL) 중 4-클로로-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (206 mg, 0.45 mmol), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 (75 mg, 0.3 mmol), Pd(PPh3)4 (34.7 mg, 0.03 mmol), K2CO3 (190.8 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 질소 스트림으로 용매를 탈기한 후 95 ℃에서 대략 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온 으로 냉각하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC [용리액: 헥산 중 40％ 아세톤]로 정제하여 4-클로로-3-(2-시아노-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메틸-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 10-1을 수득하였다 (120 mg). MS [M+H]+: 502.9; tR=8.15분 (방법 2)
유사하게, 4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 10-2를 제조하였다. MS [M+H]+: 471.9; tR=6.89분 (방법 2)
실시예 11
3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산
Figure 112009068011481-PCT00066
단계 11A: 3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산
아세토니트릴 (0.25 mL) 및 디클로로메탄 (0.25 mL) 중 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 9-1 (30 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 물 (0.4 mL) 중 과요오드산나트륨 (40 mg, 0.19 mmol)의 용액, 및 이어서 염화루테늄 (III) (2 mg, 0.0096 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, MeOH로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 정제용 LCMS로 정제하여 3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 449.8; tR=6.76분 (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00067
실시예 12
5-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-펜탄산 메틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00068
단계 12A: 4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
디옥산 (2.5 mL) 중 4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (100 mg, 0.26 mmol, 단계 8A), 5-브로모-2-클로로-4-메틸-피리딘 (200 mg, 0.52 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol), K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카겔의 존재하에 진공에서 건조하고, 실리카겔 (용리액: 에틸 아세테이트/헥산 (1/4에서 2/3)) 상에서 바로 크로마토그래피하여 4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (120 mg). MS [M+H]+: 387.0; tR=2.27분 (방법 1)
단계 12B: 5-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-펜탄산 메틸 에스테르
DMF (1 mL) 중 4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (108 mg, 0.28 mmol), 브로모 메틸발레레이트 (60 μL, 0.42 mmol) 및 K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4에서 1/3)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-펜탄산 메틸 에스테르 12-1을 수득하였다 (50 mg). MS [M+H]+: 501; tR=8.52분 (방법 1)
실시예 13
4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00069
단계 13A: 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온
무수 MeOH (175 mL) 중 α-테트랄론 (10 g, 68.5 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (7.6 g, 109.6 mmol) 및 트리에틸아민 (15.3 mL, 109.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 조질의 3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심을 수득하 였다 (12 g). MS [M+H]+: 162.1; tR=2.03분 (방법 1)
3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 옥심 (5 g, 31 mmol)에 PPA (50 g)를 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 고온의 혼합물을 얼음 및 물의 슬러리에서 켄칭하면서, 침전물이 형성될 때까지 격렬히 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세정하여 1,3,4,5-테트라히드로벤조[b]아제핀-2-온을 수득하였다 (3.1 g). MS [M+H]+: 162.0; tR=1.76분 (방법 1)
단계 13B: 4-(2-아미노-페닐)-부티르산 메틸 에스테르
MeOH (8 mL) 중 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]아제핀-2-온 (1 g, 6.2 mmol)에 진한 황산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 및 70 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM 및 물을 첨가하였다. 유기층을 제거하고, 포화 NaHCO3으로 수성층을 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공하에 농축하여 4-(2-아미노-페닐)-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다 (0.93 g). MS [M+H]+: 194.1; tR=1.49분 (방법 1)
단계 13C: 4-[2-(3-브로모-4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르
빙조에서 냉각한 DCM (30 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드 (1.09 g, 4.3 mmol)에 4-(2-아미노-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 (0.85 g, 4.4 mmol)를 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (1 mL, 5.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추가 희석하고, 포화 NaHCO3, 1 N HCl, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 4-[2-(3-브로모-4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다 (1.8 g). MS [M+H]+: 411.7; tR=2.45분 (방법 1)
단계 13D: 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 메틸 에스테르
0-5 ℃에서 DMF (10 mL) 중 4-[2-(3-브로모-4-클로로-벤조일아미노)-페닐]-부티르산 메틸 에스테르 (1.04 g, 2.54 mmol)에 NaH (152 mg, 3.81 mmol, 광유 중 60％)를 두 번 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0 ℃에서 및 15분 동안 실온에서 교반하였다. 요오도메탄 (316 μl, 5.08 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 시트르산 사이에 분배하였다. 이어서, 분리된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4/1)에서 헥산/에틸 아세테이트 (3/2)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 메틸 에스테르를 수득하였다 (1.0 g). MS [M+H]+: 426.0; tR=2.46분 (방법 1)
단계 13E: 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르
디옥산 (10 mL) 중 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.18 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (448 mg, 1.76 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (69 mg, 0.094 mmol) 및 아세트산칼륨 (347 mg, 3.54 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하에 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4에서 2/3)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르를 오일로 수득하였다 (601 mg). MS [M+H]+: 472.2; tR=2.57분 (방법 1)
단계 13F: 4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르
디옥산 (0.6 mL) 중 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.11 mmol), 5-브로모-2-클로로-피리딘 (26 mg, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (6 mg, 0.005 mmol), K2CO3 (36 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 LCMS로 여과한 후 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 메틸 에스테르 13-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 470.9; tR=8.41분 (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00070
실시예 14
4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00071
단계 14A: 4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산
4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페 닐)-부티르산 메틸 에스테르 13-1 (9 mg, 0.019 mmol)을 THF (0.2 mL)에 용해하고, 1 M LiOH (0.15 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 여분의 1 N LiOH (0.15 mL)를 첨가하고, LCMS 결과 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 pH 약 5가 될 때까지 혼합물을 산성화하고, MeOH를 첨가하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 14-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 456.9; tR=7.33분 (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00072
실시예 15
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00073
단계 15A: 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산
THF (8 mL) 중 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 메틸 에스테르 (1.11 g, 2.6 mmol, 단계 13D)의 용액에 2 N LiOH (6.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N HCl을 반응 혼합물에 첨가하여 pH 약 2가 되게 한 후, EtOAc로 추출하였다 (2X). 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공하에 농축하여 1.1 g의 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+: 411.7; tR=2.57분, (방법 1)
단계 15B: 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 tert-부틸 에스테르
무수 DCM (10 mL) 중 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 (1.07 g, 2.60 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.34 mL, 3.90 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 재용해하였다. 무수 DCM (5 mL) 중 t-부탄올 (960 mg, 13 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM으로 희석한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/4에서 EtOAc/헥산 1/3의 구배)로 정제하여 1.1 g의 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다. MS [M+H]+ (분획): 411.7 (f; tR=3.10분, (방법 1))
단계 15C: 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (20 mL) 중 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페닐}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 2.14 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (816 mg, 3.21 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (125 mg, 0.1117 mmol) 및 아세트산칼륨 (629 mg, 6.42 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하에 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이어서, 여과물을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.1 g). MS [M+H]+: 514.0; tR=3.24분 (방법 1)
단계 15D: 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (70 mg, 0.14 mmol), 2-클로로- 3-메틸퀴놀린 (24 mg, 0.125 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol), P(t-Bu)3HBF4 (7 mg, 0.024 mmol) 및 KOH (28 mg, 0.5 mmol)를 함유하는 THF (0.5 mL) 및 물 (0.133 mL)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 후, 70 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산 1/4에서 EtOAc/헥산 1/1의 구배)로 정제하여 20 mg의 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 539.9 (M+H)+; tR=2.99분 (방법 1)
단계 15E: 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (20 mg, 0.037 mmol)를 DCM (0.2 mL) 및 TFA (0.2 mL)의 혼합물에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, MeOH에 용해하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페닐)-부티르산 15-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 483.9; tR=7.05분, (방법 2)
실시예 16
3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-6-메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00074
단계 16A: 3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-6-메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르
DCM (15 mL) 중 3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-6-메틸-페녹시)-프로피온산 (160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (45.2 μL, 0.52 mmol) 및 1 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반한 후, 에탄올 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 30분 더 교반하여 이 시간에 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 TLC [용리액: 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트]로 정제하여 3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-6-메틸-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 16-1을 수득하였다 (125 mg). MS [M+H]+: 492.4; tR=5.45분 (방법 4)
유사하게, 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 에틸 에스테르 16-2를 제조하였다. MS [M+H]+: 532.2; tR=30.78분 (방법 5)
실시예 17
[[4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조일]-(2-메톡시-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00075
단계 17A: 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드
디옥산 (40 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (2 g, 5.85 mmol, 단계 2B), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.23 g, 8.78 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (342 mg, 0.47 mmol), 아세트산칼륨 (1.72 g, 17.6 mmol)의 혼합물을 N2를 통해 5분 동안 버블링하여 탈기한 후, 밀봉 조건하에 14시간 동안 95 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (2/3)으로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다 (2.3 g). MS [M+H]+: 387.8; tR=3.15분 (방법 1)
단계 17B: 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드
2 N Na2CO3 (5.85 mL) 및 Pd(PPh3)4 (340 mg, 0.29 mmol)의 용액을 톨루엔 (30 mL) 및 EtOH (6 mL) 중 4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (2.2 g, 5.85 mmol) 및 2-브로모-3,5-디클 로로-피리딘 (1.47 g, 6.44 mmol)의 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 혼합물을 EtOAc에 용해하고, 여과하고, EtOAc (3x), MeOH 및 에테르로 세척하여 1.6 g의 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드를 수득하였다. MS [M+H]+: 406.9; tR=3.03분 (방법 1)
단계 17C: [[4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조일]-(2-메톡시-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
0-5 ℃에서 DMF (0.6 mL) 중 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 (40 mg, 0.1 mmol)에 NaH (8 mg, 0.2 mmol, 광유 중 60％)를 첨가하고, 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반하였다. 브로모메틸아세테이트 (21 μL, 0.2 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH (0.3 mL)를 첨가한 후, 여과하고, 정제용 HPLC 상에서 정제하여 [[4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조일]-(2-메톡시-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 17-1을 수득하였다.
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00076
실시예 18
4-클로로-N-시클로프로필-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00077
단계 18A: 3-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르
빙조에서 냉각한 MeOH (100 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조산 (10 g, 42.6 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (30.4 mL, 0.43 mol)를 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하여 3-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체로 수득하였다 (10.6 g).
Figure 112009068011481-PCT00078
단계 18B: 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
DMF (50 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (3.13 g, 12.6 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.79 g, 18.8 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.74 g, 1.0 mmol), KOAc (3.69 g, 37.7 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 95 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (3.5 g).
Figure 112009068011481-PCT00079
단계 18C: 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔/에탄올 (30 mL/6 mL) 중 2-브로모-3,5-디클로로피리딘 (2.72 g, 12 mmol), 4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.78 g, 6 mmol), 2 N Na2CO3 (9.0 mL, 18 mmol), Pd(PPh3)4 (0.35 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 밀봉하고, 90 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 에틸 아세테이트/헥산 (5/95)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (1.8 g). MS (M+H)+: 315.6, tR=8.505분 (방법 2)
단계 18D: 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산
4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.7 g, 5.4 mmol) 및 LiOH.H2O (0.68 g, 16.1 mmol)를 함유하는 THF (15 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수 및 물로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 농축하여 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산을 백색 고체로 수득하였다 (1.4 g). MS (M+H)+: 301.6, tR=7.048분 (방법 2)
단계 18E: 시클로프로필-(2-메톡시-페닐)-아민
2-메톡시아닐린 (3 g, 24.3 mmol), HOAc (100 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물에 [(1-에톡시시클로-프로필)옥시]-트리메틸실란 (5.6 mL, 28.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 3시간 동안 환류한 후, 진공하에 농축하였다.
무수 THF (25 mL) 중 NaBH4 (1.84 g, 48.6 mmol)의 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, BF3. Et2O (6.1 mL, 50 mmol)를 N2 분위기하에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 5 ℃에서 교반한 후, THF (12 mL)에 용해된 이전 단계의 조질의 오일을 5-10 ℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 및 환류 온도에서 2시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다 (3x). 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 4.1 g의 시클로프로필- (2-메톡시-페닐)-아민을 오일로 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS [M+H]+: 164.0; tR=2.46분 (방법 1)
단계 18F: 4-클로로-N-시클로프로필-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드
건조 DCM (0.6 mL) 중 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산 (60 mg, 0.2 mmol)에 DMF (1 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (30 μL, 0.34 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 농축하여 상응하는 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조일 클로라이드를 수득하고, 이를 DCM (1 mL)에 용해하였다. 시클로프로필-(2-메톡시-페닐)-아민 (55 mg, 0.34 mmol), 이어서 디이소프로필에틸아민 (71 μL, 0.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제용 LCMS로 정제하여 4-클로로-N-시클로프로필-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-벤즈아미드 18-1을 수득하였다. MS (M+H)+: 446.9, tR=8.59분 (방법 2)
실시예 19
4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00080
단계 19A: 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N- 메틸-벤즈아미드
건조 DCM (1 mL) 중 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조산 (100 mg, 0.33 mmol)에 DMF (1 방울)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (35 μL, 0.40 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 후, 농축하여 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-벤조일 클로라이드를 수득하고, 이를 DCM (1 mL)에 용해하였다. 2-메틸아미노-페놀 (45 mg, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민 (88 μL, 0.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축하고, 정제용 TLC (DCM/MeOH = 9/1), 이어서 정제용 LCMS로 정제하여 4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 19-1을 수득하였다. MS (M+H)+: 409.0, tR=7.55분 (방법 2)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00081
실시예 20
4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00082
단계 20A: 4-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드
건조 DCM (60 mL)에 현탁한 4-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤조산 (5.0 g, 22.8 mmol)에 DMF (0.5 mL)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (2.4 mL, 27.3 mmol, DCM 중 2 M)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 농축하여 4-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드를 황색 고체로 수득하였다.
단계 20B: 4-클로로-2-플루오로-N-메틸-5-니트로-N-o-톨릴-벤즈아미드
빙조에서 냉각한 DCM (60 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤조일 클로라이드에 트리에틸아민 (6.3 mol, 45.5 mmol)을 서서히 첨가하고, N-메틸-o-톨루이딘 (3.8 mL, 27.3 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 4-클로로-2-플루오로-N-메틸-5-니트로-N-o-톨릴-벤즈아미드를 황색 고체로 수득하였다 (6.6 g). MS: 322.8 (M+H)+:, tR=2.42분 (방법 1)
단계 20C: 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드
4-클로로-2-플루오로-N-메틸-5-니트로-N-o-톨릴-벤즈아미드 (6.6 g, 20.3 mmol)를 Na2S2O4 (17.6 g, 101.2 mmol)를 함유한 물 (30 mL) 및 THF (30 mL)의 혼합물에서 12시간 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 물 층을 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 농축하여 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드를 조질의 고체로 수득하고, 이를 에테르로 세척하여 담황색 생성물을 수득하였다 (3.3 g). MS: 292.9 (M+H)+:, tR=1.90분 (방법 1)
단계 20D: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드
65 ℃에서 교반하면서 가열한, CuBr2 (3.2 g, 14.3 mmol) 및 n-부틸니트릴 (1.7 mL, 14.3 mmol)을 함유하는 아세토니트릴 (45.0 mL)의 용액에 아세토니트릴 (10.0 mL) 중 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드 (3.2 g, 11.0 mmol)를 적가하였다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 농축하여 오일을 수득하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (1/5)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드를 담황색 오일로 수득 하였다 (3.1 g). MS: 355.8 (M+H)+; tR=2.61분 (방법 1)
단계 20E: 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드 (2.5 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 MeONa/MeOH (20 mL, 25％)에서 12시간 동안 55 ℃로 가열한 후, 농축하고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 3 N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 헥산 중 에틸 아세테이트 (1/4)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드를 수득하였다 (2.75 g). MS: 367.8 (M+H)+; tR=2.51분 (방법 1)
단계 20F: 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드
-78 ℃에서 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드 (2.75 g, 7.5 mmol)를 함유하는 DCM (15.0 mL)의 용액에 BBr3 (38.0 mL, DCM 중 1 M)을 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 고체를 수득하고, 이를 에테르로 세척하여 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드를 수득하였다 (2.6 g). MS: 353.8 (M+H)+; tR=2.50분 (방법 1)
단계 20G: 4-[4-브로모-5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티 르산 tert-부틸 에스테르
건조 DMF (30 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-메틸-N-o-톨릴-벤즈아미드 (2.6 g, 7.3 mmol)에 K2CO3 (2.0 g, 7.6 mmol), 및 이어서 t-부틸 4-브로모부티레이트 (2.0 g, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 12시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과한 후, 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (3/7)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-브로모-5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (3.0 g). MS: 496.3 (M+H)+; tR=2.81분 (방법 1)
단계 20H: 4-[5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (30 mL) 중 4-[4-브로모-5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 6.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.3 g, 9.1 mmol), PdCl2(dppf)2 (354.0 mg, 0.48 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.78 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 버블링한 후 밀봉하고, 95 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 합한 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (1/5)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (3.0 g). MS: 544.0 (M+H)+; tR=2.90분 (방법 1)
단계 20I: 4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르
디옥산 (9 mL) 및 물 (1 mL) 중 4-[5-클로로-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (444.0 mg, 0.8 mmol), 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 (171.0 mg, 0.7 mmol), Pd(Ph3P)4 (78.6 mg, 0.07 mmol), Na2CO3 (432.0 mg, 4.1 mmol)을 N2로 5분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 100 ℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (2/3)로 용리하는 TLC 플레이트로 정제하고, 아세토니트릴/디클로로메탄 (1/9)으로 용리하는 TLC 플레이트로 재정제하여 4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (410 mg). MS: 588.7 (M+H)+; tR=11.05분 (방법 3)
단계 20J: 4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메 틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산
4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (410 mg, 0.7 mmol)를 DCM 중 트리플루오로아세트산의 혼합물 (1/1, 3 mL)에서 2시간 동안 교반하였다. 농축한 후, HPLC로 정제하여 4-[5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(메틸-o-톨릴-카르바모일)-페녹시]-부티르산 20-1을 수득하였다 (62 mg).
Figure 112009068011481-PCT00083
하기 화합물을 실시예 20-1과 유사하게 제조하였다:
Figure 112009068011481-PCT00084
실시예 21-1
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00085
단계 21A: 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
SOCl2 (10.0 mL, 137.0 mmol)를 MeOH (200 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-3-니트로-벤조산 (25.0 g, 114.2 mmol)의 빙조 냉각 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 가열한 후, 농축하여 4-클로로-2-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (24.9 g, 0.11 mmol)를 수득하고, 이를 THF (200 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물에 재용해하였다. Na2S2O4 (139.4 g, 0.80 mol)를 격렬히 교반하면서 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하여 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (15.1 g). MS: 203.9 (M+H)+; tR=1.67분 (방법 1)
단계 21B: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
이소아밀 니트리트 (12.7 mL, 94.8 mmol)를 아세토니트릴 (280 mL) 중 5-아미노-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (14.8 g, 72.9 mmol)에 첨가한 후, CuBr2 (21.1 g, 94.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 65 ℃에서 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 이어서, 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고, 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다 (14.0 g). MS: GC-MS로부터 268.0 (M+); tR=2.53분 (방법 1)
단계 21C: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (14.0 g, 52.4 mmol)를 THF (250 ml) 및 1 N NaOH (200 ml)의 혼합물에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 6 N HCl을 사용해 pH 3으로 산성화하고, 부분적으로 농축하여 THF를 제거한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하여 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산을 수득하였다 (13.3 g).
단계 21D: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드
5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조산 (13.3 g, 52.6 mmol)을 단계 2A의 절차를 이용해 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (14.0 g)로 전환하였다.
단계 21E: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드
단계 2B의 절차를 이용해 상응하는 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (7.0 g, 25.8 mmol)로부터 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 (9.1 g)를 백색 고체로 수득하였다. MS: 373.8 (M+H)+, tR=2.54분 (방법 1)
단계 21F: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
단계 2C의 절차를 이용해 상응하는 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 (9.1 g, 24.5 mmol)로부터 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (9.0 g)를 수득하였다. MS: 387.8 (M+H)+, tR=2.60분 (방법 1)
단계 21G: 5-브로모-4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
NaH (373 mg, 9.3 mmol, 광유 중 60％)를 건조 DMF (50 mL) 중 1,4-부탄디올 (3.5 g, 38.9 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF (25 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-벤즈아미드 (3.0 g, 7.8 mmol)를 서서히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, DCM 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1H HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트에서 100％ 에틸 아세테이트의 구배를 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (2.3 g). MS: 457.9 (M+H)+, tR=2.38분 (방법 1)
단계 21H: 4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드
단계 2D의 절차를 이용해 상응하는 5-브로모-4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (2.3 g, 5.0 mmol)로부터 4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드 (2.0 g)를 수득하였다. MS: 504.1 (M+H)+, tR=2.54분 (방법 1)
단계 21I: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
단계 2E1의 스즈끼(Suzuki) 절차를 이용해 4-클로로-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤즈아미드로부터 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 21-1을 수득하였다. MS: 548.0 (M+H)+, tR=2.46분 (방법 1)
상기 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00086
실시예 22
4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00087
단계 22A: 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산
단계 11A에 주어진 절차에 따른 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(4-히드록시-부톡시)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 22-1 (40.0 mg, 0.07 mmol)의 산화로부터 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 (12.6 mg)을 수득하였다. MS: 561.9 (M+H)+, tR=7.84분 (방법 2)
상기 절차에 따라 하기 실시예를 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00088
실시예 23
2-(3-아미노-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00089
단계 23A: 2-(3-아미노-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
트리에틸아민 (22 μL, 0.157 mmol) 및 디포스포릴아지드 (33.9 μL, 0.157 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐) 메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 22-1 (80 mg, 0.157 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 6 N HCl (1 mL)과 함께 1시간 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고, 농축하고, 잔류물을 MeOH에 용해하고, HPLC-MS로 정제하여 2-(3-아미노-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 23-1을 TFA 염으로 수득하였다 (40 mg). MS: 533.0 (M+H)+, tR=5.38분 (방법 4)
실시예 24
5-{2-클로로-5-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112009068011481-PCT00090
단계 24A: 5-{2-클로로-5-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-피리딘-2-카르복실산 아미드
THF (0.5 mL) 중 4-클로로-3-(6-시아노-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-2 (29 mg, 0.077 mmol)의 용액에 1 N LiOH (0.5 mL) 및 K2CO3 (10 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성층을 제거하고, 유기층을 농축하고, MeOH에 용해하고, 정제용 LCMS로 정제하여 5-{2-클로로-5-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-피리딘-2-카르복실산 아미드 24-1을 수득하였다. MS (M+H)+: 396.0, tR=5.93분 (방법 2)
유사하게, 5-{2-클로로-5-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-4-메틸-피리딘-2-카르복실산 아미드 24-2를 상응하는 4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-10으로부터 제조하였다. MS (M+H)+: 410.0, tR=6.12분 (방법 2)
실시예 25
4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00091
단계 25A: 4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-벤즈아미드
4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-31 (66.0 mg, 0.16 mmol) 및 피라졸 (12.9 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 디옥산 (1 mL) 중 CuI (6.0 mg, 0.032 mmol), K2CO3 (43.9 mg, 0.32 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.4 mg, 0.016 mmol)에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 130 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, HPLC로 정제하여 4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-피라졸-1-일-피리딘-3-일)-벤즈아미드 25-1을 수득하였다 (4.5 mg). MS (M+H)+: 446.8, tR=8.60분 (방법 2)
유사하게, 4-클로로-3-(6-이미다졸-1-일-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 25-2를 제조하였다. MS (M+H)+: 446.8, tR=5.24분 (방법 2)
실시예 26
4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-메틸-술파닐피리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00092
단계 26A: 4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-메틸-술파닐피리딘-3-일)-벤즈아미드
DMSO (1 mL) 중 4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 2-31 (20.0 mg, 0.048 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (3.3 mg, 0.048 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, HPLC로 정제하여 4-클로로-N-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-N-메틸-3-(4-메틸-6-메틸-술파닐피리딘-3-일)-벤즈아미드를 수득하였다 (4.3 mg). MS (M+H)+: 426.9; tR=7.92분 (방법 2)
실시예 27
4-클로로-3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00093
단계 27A: 4-클로로-3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-3-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 19-2 (30.0 mg, 0.066 mmol), 과산화수소 (10 μL, 물 중 33％) 및 아세트산 (0.2 mL)의 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열한 후, 추가량의 과산화수소 (10 μL, 물 중 33％)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 또다른 24시간 동안 환류하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 4-클로로-3-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-2-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다 (12.3 mg). MS (M+H)+: 436.6; tR=6.52분 (방법 2)
실시예 28
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00094
단계 28A: 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
CsCO3 (5.17 g, 15.87 mmol)을 DMF (20 mL) 중 4-브로모-부티로니트릴 (0.63 mL, 6.35 mmol) 및 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (1.80 g, 5.29 mmol, 단계 3B)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 유기 여과물을 증발시켜 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 담황색 고체로 수득하였다 (2.0 g). MS [M+H]+: 408.9; tR=2.39분 (방법 1)
단계 28B: 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드
톨루엔 (25 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-[2-(3-시아노-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 (2.0 g, 4.9 mmol), 아지도트리부틸주석 (4.03 mL, 14.7 mmol) 및 트리에틸알루미늄 (7.74 mL, 14.7 mmol, 톨루엔 중 25％)의 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N HCl로 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: DCM 중 3％ MeOH)로 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드를 수득하였다 (1.93 g). MS [M+H]+: 451.9; tR=2.26분 (방법 1)
단계 28C: 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-(2-{3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 및 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-(2-{3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드
DMF (20 mL) 중 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드 (1.90 g, 4.2 mmol)에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라 이드 (0.89 mL, 5.1 mmol)를 한 번에 첨가한 후, K2CO3 (1.16 g, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 이어서, 여과물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-(2-{3-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 및 3-브로모-4-클로로-N-메틸-N-(2-{3-[2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드를 2종의 위치이성질체로 수득하였다 (상부 스폿: 736 mg 및 하부 스폿: 785 mg). 상부 스폿에 대한 MS [M+H]+: 582.0; tR=2.92분 (방법 1) 및 하부 스폿에 대한 MS [M+H]+: 582.0; tR=2.75분 (방법 1).
단계 28D: 4-클로로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드
단계 28C로부터의 상부 스폿에 상응하는 위치이성질체 (736 mg, 1.27 mmol)를 단계 2D의 절차를 이용해 상응하는 4-클로로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 (800 mg)로 전환하였다. MS [M+H]+: 628.1; tR=2.98분(방법 1)
단계 28E: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드
4-클로로-N-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 (400 mg)를 단계 2E1의 스즈끼 절차를 이용해 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 (278 mg)로 전환하였다. MS [M+H]+: 672.0; tR=2.90분 (방법 1)
단계 28F: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-(2-{3-[1 또는 2-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일]-프로폭시}-페닐)-벤즈아미드 (150 mg, 0.22 mmol)를 진한 HCl (0.1 mL)을 함유하는 에탄올 (1.0 mL)에서 30분 동안 70 ℃로 가열하였다. 농축하고, HPLC로 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-페닐}-벤즈아미드를 수득하였다 (72 mg). MS [M+H]+: 542.0; tR=4.83분 (방법 4)
실시예 29
5-{2-클로로-5-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-피리딘-2-카르복실산 아미드
Figure 112009068011481-PCT00095
단계 29A: N-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-포름아미드
아세트산 무수물 (10 mL, 106 mmol) 및 포름산 (30 mL, 795 mmol)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-클로로-3-플루오로아닐린 (2.9 g, 20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM (100 mL)에 재용해하고, 수성상이 pH 8로 측정될 때까지 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 물 (2 × 100 mL)로 추가 세척하고, 분리하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 진공하에 농축하여 N-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-포름아미드 (3.3 g, 95％)를 무색 고체로 수득하였고, 이는 추가 정제가 필요하지 않았다. MS (M+H)+: 173.9, tR=2.04분 (방법 1)
단계 29B: N-메틸-2-클로로-3-플루오로아닐린
0 ℃에서 무수 THF (10 mL) 중 95％ 수소화리튬알루미늄 (2.19 g, 58 mmol)의 교반 현탁액에 무수 THF (20 mL) 중 N-(2-클로로-3-플루오로 페닐)-포름아미드 (2.3 g, 13.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 40분 동안 추가 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (4 mL), 15％ 수 성 NaOH (2 mL), 이어서 물 (4 mL)을 연속 첨가하여 켄칭하였다. 유기물을 3:1 DCM:IPA의 혼합물 (100 mL)로 추출하고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과한 후, 진공하에 농축하여 N-메틸-2-클로로-3-플루오로아닐린 29-1 (2.07 g, 99％)을 황색 오일로 수득하였다. MS (M+H)+: 160.1, tR=2.21분 (방법 1)
상기에서 약술한 2 단계 절차에 따라 상응하는 시판 아닐린을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00096
실시예 30
4-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-N-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로 메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00097
단계 30A: 4-클로로-3-우레이도-벤조산
빙초산 (200 mL) 중 3-아미노-4-클로로벤조산 (34.2 g, 200 mmol) 및 우레아 (24 g, 400 mmol)의 교반 용액을 100 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하여 분리하고, 물 (2 × 100 mL) 및 디에틸 에테르 (2 × 100 mL)로 세척한 후, 공기 건조하여 35 g의 4-클로로-3-우레이도-벤조산을 회색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 30B: 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산 에틸 에스테르
에탄올 (375 mL) 중 4-클로로-3-우레이도-벤조산 (26 g, 121 mmol)의 교반 현탁액에 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온 (28 g, 182 mmol) 및 진한 (95％) 황산 (50 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물 (500 mL) 및 DCM (1 L) 사이에 분배하고, 여기에 6 N 수성 NaOH를 pH 9-10에 도달할 때까지 첨가하였다. DCM 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 10％에서 25％ EtOAc의 구배로 용리)를 통해 정제하였다. 생성된 오렌지색 고체를 디에틸 에테르로 추가 처리하여 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 (3.77 g, 9％)를 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009068011481-PCT00098
단계 30C: 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산
12 N HCl 수용액 (10 mL) 중 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산 에틸 에스테르 (3.34 g, 9.26 mmol)의 교반 현탁액을 85 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 유기물을 DCM (3 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였다. 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 5％에서 10％ MeOH, 이어서 DCM 중 9％ MeOH 및 1％ AcOH의 구배로 용리)를 통해 정제하여 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산 (1.0 g, 33％)을 크림색 고체로 수득하였다.
Figure 112009068011481-PCT00099
단계 30D: 4-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-N-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤즈아미드
실온에서 무수 1,2-디클로로에탄 (0.5 mL) 중 4-클로로-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤조산 (50 mg, 0.151 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 클로라이드 (23 mg, 0.181 mmol), 이어서 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 1,2-디클로로에탄 (0.5 mL) 중 N-메틸-2-클로로-3-플루오로아닐린 29-1 (30 mg, 0.188 mmol)의 용액, 이어서 4-(디메틸아미노)피리딘 (22 mg, 0.179 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 역상 정제용 LCMS를 통해 바로 정제하여 4-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-N-메틸-3-(6-메틸-2-옥소-4-트리플루오로메틸-2H-피리미딘-1-일)-벤즈아미드 30-1 (18 mg, 25％)을 무색 고체로 수득하였다.
Figure 112009068011481-PCT00100
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00101
실시예 31
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00102
단계 31A: N'-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르
EDCI (19.9 mg, 0.104 mmol)를 DMF (1 mL) 및 디클로로메탄 (4 mL)의 혼합물 중 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-4 (36.3 mg, 0.069 mmol), t-부틸 카르바제이트 (13.7 mg, 0.104 mmol), HOBt (14.0 mg, 0.104 mmol) 및 Na2CO3 (8.7 mg, 0.104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 유기 여과물을 증발시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (1/1)로 용리하는 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 N'-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (40.1 mg, 94％). MS [M+H]+: 619.0; tR=2.40분 (방법 1)
단계 31B: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸- N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
N'-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐]-히드라진카르복실산 tert-부틸 에스테르 (40.1 mg, 0.065 mmol)를 디옥산 중 4 N HCl (5 mL)에서 2시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 DIPEA (25.2 mg, 0.19 mmol)를 함유하는 톨루엔 (5 mL)에 현탁하였다. 포스겐 (톨루엔 중 20％, 8.2 μL, 0.077 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드 31-1을 수득하였다 (17 mg). MS [M+H]+: 544.1; tR=5.11분 (방법 3)
실시예 32
2-클로로-5-플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴
Figure 112009068011481-PCT00103
단계 32A: (2-아미노-6-플루오로-페닐)-메탄올
LAH (987 mg, 26 mmol)를 0 ℃에서 건조 THF (20 mL) 중 2-아미노-6-플루오로-벤조산 (2.69 g, 17.3 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 대략 1시간 동안 교반하고, 다시 0 ℃로 냉각하였다. Na2SO4.10H2O (10 g)를 20분 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 THF로 세척하였 다. 용액을 농축하여 (2-아미노-6-플루오로-페닐)-메탄올로서 황색 고체를 수득하였다 (2.49 g). MS [M-OH]+: 124.1; tR=0.57분 (방법 1)
단계 32B: 2-아미노-6-플루오로-벤즈알데히드
디클로로메탄 (30 mL) 중 (2-아미노-6-플루오로-페닐)-메탄올 (2.49 g, 17.3 mmol)에 MnO2 (3.01 g, 34.7 mmol, 활성화됨)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류한 후, 셀라이트 상에서 여과하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 2-아미노-6-플루오로-벤즈알데히드를 황색 고체로 수득하였다 (1.23 g). tR=2.20분 (방법 1)
단계 32C: 5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴
2-아미노-6-플루오로-벤즈알데히드 (1.19 g, 8.6 mmol) 및 메틸 시아노아세테이트 (0.91 mL, 10.3 mmol)를 함유하는 MeOH (60 mL)의 용액에 나트륨 메톡시드 (2.93 mL, 12.8 mmol, MeOH 중 25％)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 침전물을 여과하고, MeOH로 세척한 후, 1 N HCl (75 mL)에서 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (1.2 g)을 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+: 189.1; tR=2.00분 (방법 1)
단계 32D: 2-클로로-5-플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴
5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.80 g, 4.3 mmol) 을 POCl3 (10 mL)에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 결정화하여 2-클로로-5-플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴 32-1을 백색 고체로 수득하였다 (0.83 g).
Figure 112009068011481-PCT00104
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00105
실시예 33
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00106
단계 33A: 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (단계 3B에 대한 또다른 합성)
아세토니트릴 (300 mL) 중 3-브로모-4-클로로-벤조일 클로라이드 (단계 2A, 106.9 mmol)를 아세토니트릴 (200 mL) 및 물 (200 mL) 중 2-메틸아미노-페놀 (15.1 g, 122.9 mmol) 및 NaHCO3 (18.0 g, 213.7 mmol)의 격렬히 교반한 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 고체를 여과하고, HCl (1 N, 600 mL) 및 물 (500 mL)로 세척하고, 건조하였다. 고체를 디클로로메탄 (500 mL)에 용해하고, n-부틸아민 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 내지 35％ 에틸 아세테이트로 용리)를 통해 부분 정제한 후, 헥산/에틸 아세테이트 (75/25)로부터 결정화하여 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (20.5 g)를 백색 고체로 수득하였다. MS [M+H]+: 339.7/341.8; tR=2.19분 (방법 1)
단계 33B: 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르
4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (6.24 g)를 3-브로모-4-클로로-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (7.9 g, 23.2 mmol)로부터 단계 3C에 따라 유사하게 담황색 고체로 제조하였다. MS [M-tert-but]+: 426.0/428.0; tR=2.69분 (방법 1)
단계 33C: 4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르
4-(2-{[4-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일] -메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (5.36 g)를 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (6.23 g, 12.9 mmol)로부터 단계 2D에 따라 유사하게 제조하였다. MS [M+H]+: 530.2; tR=2.72분 (방법 1)
단계 33D: 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (80.2 mg)를 4-{2-[(3-브로모-4-클로로-벤조일)-메틸-아미노]-페녹시}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (106.4 mg, 0.2 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로-퀴놀린-3-카르보니트릴 32-1 (41.5 mg, 0.2 mmol)로부터 단계 15D에 따라 유사하게 제조하였다. MS [M+H]+: 574.3; tR=2.97분 (방법 1)
단계 33E: 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산
4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (80.2 mg)를 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산 (2 mL)에서 2시간 동안 교반하고, 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-(2-{[4-클로로-3-(3-시아노-5-플루오로-퀴놀린-2-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-부티르산 33-1을 수득하였다 (22.9 mg). MS [M+H]+: 518.4; tR=3.47분 (방법 3)
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00107
실시예 34
4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]페녹시}-부티르산
Figure 112009068011481-PCT00108
단계 34A: 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 3-tert-부톡시카르보닐-프로필 에스테르
DMF (100 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-벤조산 (5 g, 19.9 mmol), 4-브로모-부티르산 tert-부틸 에스테르 (13.2 g, 59.7 mmol) 및 K2CO3 (11.1 g, 79.6 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2일 동안 가열하였다. 고체를 여과 제거하였다. 용액을 농축하고, 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트 로 용리)를 통해 정제하여 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 3-tert-부톡시카르보닐-프로필 에스테르 (8.2 g)를 수득하였다. MS [M-이소-부텐+H]+: 480.9; tR=3.32분 (방법 1)
단계 34B: 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산
THF (150 mL) 중 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 3-tert-부톡시카르보닐-프로필 에스테르 (8.2 g, 15.3 mmol) 및 LiOH (19.1 mL, 4 N, 76.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHSO4 (50 mL)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제한 후, 헥산/에틸 아세테이트 (10/1)에서 결정화하여 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산을 백색 결정으로 수득하였다 (2.5 g). MS [M-(이소-부텐+OH)]+: 320.8; tR=2.38분 (방법 1)
단계 34C: 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 (2.3 g, 5.9 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)-에탄올 (1.8 g, 8.9 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 교반 용액 (40 mL)에 디시클로헥실-카르보디이미드 (1.83 g, 8.9 mmol) 및 DMAP (108 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리)를 통해 정제하여 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (3.2 g)를 수득하였다. MS 이온 (APCI): 482.0, 441.0, 410.9. tR=3.61분 (방법 1)
단계 34D: 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산-2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일-벤조산-2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (2.7 g)를 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (3.2 g)로부터 단계 2D에 따라 유사하게 제조하였다. MS 이온 (APCI): 513.2, 459.1; tR=3.62분 (방법 1)
단계 34E: 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (1.3 g)를 5-브로모-2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (2.2 g)로부터 단계 2E.1 또는 단계 3E에 따라 유사하게 제조하였다. MS 이온 (APCI): 501.1; tR=3.59분 (방법 1)
단계 34F: 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산
THF (20 mL) 중 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (1.3 g, 2.2 mmol) 및 테트라부틸-암모늄 플루오라이드 (6.6 mL, 6.6 mmol, THF 중 1 M)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 에테르로 희석하였다. 에테르 층을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 (0.8 g)을 수득하였다. MS [M+H]+: 485.1; tR=2.96분 (방법 1)
단계 34G: 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산
DMF (0.1 mL)를 함유하는 디클로로메탄 (1 mL) 중 2-(3-tert-부톡시카르보닐-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 (30 mg, 0.06 mmol), 2-메톡시-N-메틸아닐린 (9.4 mg, 0.07 mmol), 트리에틸아민 (12.5 mg, 0.12 mmol) 및 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 35 mg, 0.09 mmL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조하고, 농축하여 조질의 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 t-부틸 에스테르를 수득하였다.
대안적으로, 2-메톡시아닐린을 아미드 형성에 사용한 후, 단계 2C에 따른 N-메틸화를 수행하여 동일한 중간체를 수득하였다.
상기 조 물질을 디클로로메탄 중 50％ 트리플루오로아세트산 (1 mL)에서 2시간 동안 교반하고, 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 34-1 (4.5 mg)을 수득하였다.
상기 기재된 절차에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112009068011481-PCT00109
실시예 35
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00110
단계 35A: 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
5-브로모-4-클로로-2-히드록시벤조산 (2.0 g, 8.0 mmol)을 함유한 디클로로메탄 (40 mL)의 교반 용액에 트리에틸아민 (2.2 mL, 16.0 mmol), HATU (4.5 g, 12 mmol) 및 2-메톡실-N-메틸아닐린 (1.19 g, 8.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (300 mg)를 수득하였다. MS [M+H]+: 371.9; tR=2.60분 (방법 1)
대안적으로, 무수 크실렌 중 5-브로모-4-클로로-2-히드록시벤조산 (5 g, 19.9 mmol), 2-메톡시-N-메틸아닐린 (3.13 g, 22.9 mmol) 및 P2O5 (5.36 g, 37.8 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 가열한 후, 17시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％)로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-(2-메톡시-페 닐)-N-메틸-벤즈아미드 (3.3 g)를 수득하였다.
단계 35B: 5-브로모-4-클로로-2-(3-시아노-프로폭시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
5-브로모-4-클로로-2-히드록시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (300 mg, 0.81 mmol)를 함유하는 DMF 교반 용액 (6 mL)에 4-브로모-부티로니트릴 (0.096 mL, 0.97 mmol) 및 K2CO3 (223 mg, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 4-브로모부티로니트릴 추가 0.5 당량 및 K2CO3 0.5 당량을 첨가하고, 혼합물을 또다른 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-(3-시아노-프로폭시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (241 mg)를 수득하였다. MS [M+H]+: 439.1; tR=2.62분 (방법 1)
단계 35C: 5-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드
5-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드 (226 mg)를 상응하는 5-브로모-4-클로로-2-(3-시아노-프로폭시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (241 mg)로부터 단계 28B에 따라 유사하게 제조하였다. MS [M+H]+: 482.1; tR=2.48분 (방법 1)
단계 35D: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드 35-1을 5-브로모-4-클로로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드로부터 단계 28C, D, E 및 F의 단계적 반응을 통해 제조하였다. MS [M+H]+: 572.2; tR=7.48분 (방법 2)
실시예 36
2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐옥시메틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00111
단계 36A: 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐옥시메틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-4 (500 mg, 0.95 mmol), 클로로메틸 피발레이트 (276.4 μL, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (399 μL, 2.85 mmol), NaI (142.5 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐옥시메틸 에스테르 36-1을 백색 포움으로 수득하였다. MS [M+H]+: 618.2; tR=32.7분 (방법 5)
유사하게, 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸 에스테르 36-2를 34-1로부터 제조하였다. MS [M+H]+: 662.2; tR=6.87분 (방법 3)
실시예 37
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00112
단계 37A: 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)- 벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르
DMF (5 mL) 중 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-4 (500 mg, 0.95 mmol), 탄산 1-클로로에틸 시클로헥실 에스테르 (393 mg, 1.9 mmol), 트리에틸아민 (399 μL, 2.85 mmol) 및 NaI (142.5 mg, 0.95 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 1일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥시-에틸 에스테르 37-1을 수득하였다. MS [M+H]+: 674.2; tR=35.7분 (방법 5)
유사하게, 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 1-이소프로폭시카르보닐옥시-에틸 에스테르 37-2를 11-4 및 탄산 1-클로로에틸 이소프로필 에스테르로부터 제조하였다. MS [M+H]+: 634.2; tR=32.5분 (방법 5)
유사하게, 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 1-시클로헥실옥시카르보닐옥 시-에틸 에스테르 37-3을 34-1로부터 제조하였다. MS [M+H]+: 718.3; tR=7.23분 (방법 3)
유사하게, 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 1-이소프로폭시카르보닐옥시-에틸 에스테르 37-4를 34-1로부터 제조하였다. MS [M+H]+: 678.3; tR=6.73분 (방법 3)
실시예 38
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00113
단계 38A: 4-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (9.8 g)를 5-브로모-4-클로로-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g)로부터 단계 2D의 절차에 따라 제조하였다. MS [M+H]+: 327.1; tR=2.96분 (방법 1)
단계 38B: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (5.5 g)를 단계 2E.1에 따라 4-클로로-2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (9.8 g) 및 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 1-1 (7.6 g)로부터 제조하였다. MS [M+H]+: 371.0; tR=2.83분 (방법 1)
단계 38C: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산
1,2-디클로로에탄 (50 mL) 중 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.2 mmol) 및 트리메틸주석 히드록시드 (1.75 g, 9.7 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 4시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 추가 0.5 당량의 트리메틸주석 히드록시드를 첨가하고, 혼합물을 총 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, HCl (2 N, 40 mL)로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올 (9:1)로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 (723 mg)을 수득하였다.
Figure 112009068011481-PCT00114
단계 38C.1: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 (또다른 합성)
N2를 5-카르복시-2-클로로-4-메톡시-페닐보론산 (460.8 mg, 2.0 mmol) 및 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 1-1 (478 mg, 1.9 mmol)을 함유하는 THF (8 mL) 및 물 (2 mL)의 용액을 통해 10분 동안 버블링하였다. K3PO4 (1.2 g, 5.7 mmol), t-Bu3P.HBF4 (82.7 mg, 0.28 mmol) 및 Pd2dba3 (91.0 mg, 0.1 mmol)을 N2 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10％ MeOH로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 (301 mg)을 수득하였다.
유사하게, 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산을 5-카르복시-2-클로로-페닐보론산 및 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 1-1로부터 상기 절차에 따라 제조하였다.
단계 38D: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
N2 분위기하 50 ℃에서 10분 동안 미리 가열된 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중 2-메톡실-N-메틸아닐린 (27.7 mg, 0.2 mmol) 및 Et3Al (196 μL, 톨루엔 중 1.9 M, 0.2 mmol)의 혼합물에 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기에서 밀봉하고, 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 2 N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 1,2-디클로로에탄으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 38-1 (4.9 mg)을 수득하였다. MS [M+H]+ 475.9; tR=5.91분 (방법 3)
실시예 39
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00115
단계 39A: 4-클로로-2-메톡시-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일 클로라이드
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조산 (단계 38C 또는 38C.1, 436 mg, 1.2 mmol)을 함유하는 디클로로메탄의 교반 용액 (5 mL)에 2 방울의 DMF, 및 이어서 옥살릴 클로라이드 (128 μL, 1.5 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하여 4-클로로-2-메톡시-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일 클로라이드를 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
유사하게, 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일 클로라이드를 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조산 (단계 38C.1)으로부터 제조하였다.
단계 39B: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
DCM (0.5 mL) 중 4-클로로-2-메톡시-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일 클로라이드 (70 mg, 0.19 mmol)에 트리에틸아민 (39 μL, 0.28 mmmol) 및 2,6-디메틸아닐린 (28 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (30％)로 용리하는 정제용 TLC 플레이트를 통해 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (55.0 mg)를 수득하였다. MS [M+H]+ 460.2; tR=2.85분 (방법 1)
단계 39C: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드
건조 DMF (0.5 mL) 중 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3- 일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드 (55.0 mg, 0.12 mmol)에 NaH (9.6 mg, 0.32 mmol) 및 요오도메탄 (0.15 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.5 mL의 MeOH 및 2 방울의 트리플루오로아세트산으로 켄칭하고, 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2,6-디메틸-페닐)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 39-1 (8.3 mg)을 수득하였다. MS [M+H]+ 471.1; tR=6.25분 (방법 3)
상기 기재된 절차에 따라 (일부 경우, N-메틸 아민의 이용가능성으로 인해 단계 39C가 필요하지 않음) 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00116
실시예 40
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00117
단계 40A: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸피리딘3-일)-N-[2-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 9-4 (304.0 mg, 0.62 mmol)를 함유하는 디클로로메탄의 교반 용액 (5.0 mL)에 데스-마틴 페리오디난 (263.2 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 생성된 용액을 농축하여 알데히드 중간체를 수득하고, 이를 t-BuOH (9.0 mL)에 재용해한 후, 물 (3 mL) 및 NH2NH2 (20.5 μL, 0.65 mmol)를 0 내지 5 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 추가 교반한 후, 혼합물을 10 ℃에서 NaOCN (64.5 mg, 0.99 mmol) 및 아세트산 (71.7 μL, 1.24 mmol)으로 처리하고, 동일한 온도에서 2시간 더 교반하였다. 10％ 표백 용액 (0.37 mL, 0.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 디클로로메탄 중 5％ MeOH로 용리하는 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드 40-1 (63.4 mg)을 수 득하였다. MS [M+H]+ 543.2; tR=6.46분 (방법 2)
실시예 41
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-[2-(3-메틸술포닐-우레이도)-에톡시]-페닐}-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00118
단계 41A: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-[2-(3-메틸술포닐-우레이도)-에톡시]-페닐}-N-메틸-벤즈아미드
디옥산 (4.0 mL) 중 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-4 (272.9 mg, 0.54 mmol), CH3SO2NH2 (51.5 mg, 0.54 mmol) 및 K2CO3 (224.4 mg, 1.63 mmol)의 혼합물에 디페닐포스포릴 아지드 (141 μL, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, NaHSO4 수용액을 이용해 pH 3으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 용액을 건조하고, 농축하고, 디클로로메탄 중 4％ MeOH로 용리하는 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-{2-[2-(3-메틸술포닐-우레이도)-에톡시]-페닐}-N-메틸-벤즈아미드 41-1 (20.5 mg)을 수득하였다. MS [M+H]+ 596.3; tR=7.29분 (방법 2)
실시예 42
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00119
단계 42A: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈아미드
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에톡시]-벤즈아미드 42-1을 실시예 21의 단계 21A에서 단계 21G에 따라 제조하였다. MS: 573.3 (M+H)+, tR=5.36분 (방법 3)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
Figure 112009068011481-PCT00120
실시예 43
4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르
Figure 112009068011481-PCT00121
단계 43A: 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르
에탄올 (1 mL) 중 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산에 SOCl2 10 방울을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 조 물질을 역상 정제용 LCMS를 통해 정제하여 4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산 에틸 에스테르 43-1 (12.2 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ 576.3; tR=6.33분 (방법 3).
실시예 44
{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산
Figure 112009068011481-PCT00122
단계 44A: 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아 미드
2-메톡시-N-메틸아닐린 (7.4 g, 53.8 mmol) 및 트리에틸아민 (10.9 g, 107.7 mmol)을 0 ℃에서 DCM (200 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (단계 21D, 11.7 g, 43.1 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 분리하고, NaHSO4 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 (50％)로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (12.5 g)를 수득하였다. MS: [M+H]+ 374.0/372.0; tR=2.70분 (방법 1)
단계 44B: 2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-말론산 디메틸 에스테르
t-BuOK (7.23 g, 64.5 mmol)를 건조 DMF (60 mL) 중 디메틸 말로에이트 (8.52 g, 7.3 mL, 64.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 10분 동안 가열하여 상응하는 나트륨 염을 형성하고, 이를 N2하에 5-브로모-4-클로로-2-플루오로-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (3.0 g, 8.1 mmol)를 함유하는 DMF (40 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-말론산 디메틸 에스테르 (1.4 g)를 담황색 오일로 수득하였다. MS: [M+H]+ 487.9/486.0; tR=2.82분 (방법 1)
단계 44C: 2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산
2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-말론산 디메틸 에스테르 (1.4 g, 2.8 mmol) 및 LiOH.H2O (0.7 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 THF (20 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물에서 24시간 동안 60 ℃에서 교반한 후, 1 N HCl를 이용해 pH 4로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 이어서, 여과물을 농축하고, DCM 중 10％ MeOH로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 (427 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ 413.9/412.0; tR=2.60분 (방법 1)
단계 44D: {4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
2-{4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 (427 mg, 1.0 mmol) 및 2-트리메틸실릴에탄올 (183 mg, 1.5 mmol)을 함유하는 DCM (10 mL)의 용액에 DMAP (18.9 mg, 0.15 mmol) 및 DCC (320 mg, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축한 후, 헥산 중 에틸 아세테이트 (20％)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 바로 정제하여 {4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (520 mg)를 수득하였다. MS: (M-CH2CH2)+ 487.9/486.0; tR=3.34분 (방법 1)
단계 44E: [5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르
[5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (570 mg)를 실시예 2의 단계 2D에 따라 상응하는 {4-브로모-5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (520 mg)로부터 수득하였다. MS: [M+H]+ 560.2; tR=3.45분 (방법 1)
단계 44F: {5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산
{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (615 mg)를 실시예 38의 단계 38C.1에 따라 [5-클로로-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]- 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르 (570 mg) 및 5-브로모-2-트리플루오로메틸-이소니코티노니트릴 1-1 (305 mg)로부터 수득하였다. 조 물질을 THF (10 mL)에 재용해하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1 M, 3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 1 N HCl (2 mL)로 산성화하고, 에테르로 추출하였다. 이어서, 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과물을 농축하고, DCM 중 10％ MeOH로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 {5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페닐}-아세트산 44-1 (246 mg)을 수득하였다. MS: [M+H]+ 504.0; tR=7.54분 (방법 2)
실시예 45
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00123
단계 45A: 3-(2-메틸아미노-페녹시)-프로피오니트릴
2-메틸아미노페놀 (0.74 g, 6.0 mmol), 트리톤 B (60 μL, 물 중 40％) 및 아크릴로니트릴 (4.0 mL, 60 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 헥산 중 20％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 3-(2-메틸아미노-페녹시)-프로피오니트릴 (4.0 g)을 갈색 오일로 수득하였다. [M+H]+ 177.1; tR=0.715분 (방법 1)
단계 45B: 메틸-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-아민
톨루엔 (30 mL) 중 3-(2-메틸아미노-페녹시)-프로피오니트릴 (1.55 g, 8.8 mmol) 및 아지도트리부틸주석 (3.6 mL, 13.2 mmol)의 용액에 트리에틸알루미늄 (9.3 mL, 17.6 mmol, 톨루엔 중 1.9 M)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 제거하였다. 생성된 메틸-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-아민이 수용액으로 존재하였고, 이를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다. [M+H]+ 220.1; tR=0.388분 (방법 1)
단계 45C: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
메틸-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-아민의 교반 수용액을 포화 NaHCO3으로 염기성화하고, 아세토니트릴 (40 mL)로 희석하였다. 아세토니트릴 (20 mL) 중 4-클로로-5-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일 클로라이드 (단계 39A, 2.9 g, 8.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 산성화하고, 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 농축한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축한 후, 잔류물을 DCM 중 2％ MeOH로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토드래피를 통해 정제한 후, 헥산 중 50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드 45-1 (3.2 g)을 생성하였다. [M+H]+ 528.2; tR=3.43분 (방법 3)
유사하게, 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-N-메틸-N-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드 45-2를 제조하였다. [M+H]+ 558.1; tR=7.82분 (방법 2)
실시예 46
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-이속사졸-4-일-프로폭시)-N-(2-메톡시 페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00124
단계 46A: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-이속사졸-4-일-프로폭시)-N-(2-메톡시페닐)-N-메틸-벤즈아미드
THF (700 μL) 중 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-히드록시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (30 mg, 0.065 mmol)의 용액에 3-이속사졸-4-일-프로판-1-올 (9 mg, 0.071 mmol), 트리페닐포스핀 (26 mg, 0.089 mmol) 및 DIAD (20 μL, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1 mL MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(3-이속사졸-4-일-프로폭시)-N-(2-메톡시페닐)-N-메틸-벤즈아미드 46-1를 수득하였다. MS: 571.2 (M+H)+, tR=6.12분 (방법 3)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00125
실시예 47
2-(2-아세틸아미노-에톡시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3- 일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00126
단계 47A: 2-(2-아세틸아미노-에톡시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
DCM (1 mL) 중 2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (11 μL, 0.12 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1 mL의 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 2-(2-아세틸아미노-에톡시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 547.1 (M+H)+, tR=7.48분 (방법 2)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00127
실시예 48
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-메탄술포닐아미노-에톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00128
단계 48A: 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-메탄술포닐아미노-에톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드
DCM (1 mL) 중 2-(2-아미노-에톡시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 메탄술포닐클로라이드 (7 μL, 0.09 mmol) 및 DIPEA (16 μL, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1 mL의 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-(2-메탄술포닐아미노-에톡시)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 48-1을 수득하였다. MS: 583.0 (M+H)+, tR=7.61분 (방법 2)
4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[2-(메탄술포닐-메틸-아미노)-에톡시]-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 48-2를 유사하게 제조하였다. MS: 597.1 (M+H)+, tR=7.91분 (방법 2)
실시예 49
(S)-1-(3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112009068011481-PCT00129
단계 49A: (S)-1-(3-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH3CN (5 mL) 중 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 2.04 mmol)의 용액에 3-브로모-프로판-1-올 (268 μL, 3.06 mmol) 및 K2CO3 (844 mg, 6.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하고, 농축하고, 실 리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 95/5)로 정제하여 444 mg의 (S)-1-(3-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS: 230.2 (M+H)+, tR=0.99분 (방법 1)
단계 49B: (S)-1-(3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산
THF (700 μL)에 용해된 4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-히드록시-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 알코올 (30 mg, 0.065 mmol)에 (S)-1-(3-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (18 mg, 0.078 mmol), 트리페닐포스핀 (26 mg, 0.1 mmol) 및 DIAD (20 μL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1 mL의 MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 (S)-1-(2-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM 중 50％ TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하여 (S)-1-(3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 48-1을 수득하였다. MS: 617.4 (M+H)+, tR=4.44분 (방법 3)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00130
실시예 50
(S)-1-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112009068011481-PCT00131
단계 50A: (S)-1-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산
THF (700 μL)에 용해된 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (30 mg, 0.069 mmol)에 (S)-1-(3-히드록시-프로필)-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (18 mg, 0.078 mmol), 트리페닐포스핀 (26 mg, 0.1 mmol) 및 DIAD (20 μL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼 합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하고, 1 mL MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성된 (S)-1-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM 중 50％ TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축하여 (S)-1-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 50-1을 수득하였다. MS: 587.4 (M+H)+, tR=4.34분 (방법 3)
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
Figure 112009068011481-PCT00132
실시예 51
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00133
단계 51A: 메탄술폰산 2-(피리딘-2-일옥시)-에틸 에스테르
2-(피리딘-2-일옥시)-에탄올 (100 mg, 0.72 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하고, MsCl (72 μL, 0.94 mmol) 및 DIPEA (192 μL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축하여 114 mg의 메탄술폰산 2-(피리딘-2-일옥시)-에틸 에스테르를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
단계 51B: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드
DMF (500 μL)에 용해된 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (50 mg, 0.12 mmol)에 메탄술폰산 2-(피리딘-2-일옥시)-에틸 에스테르 (30 mg, 0.14 mmol) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 40 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 여과 및 MeOH로 희석한 후, 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드 51-1을 수득하였다. MS: 553.2 (M+H)+, tR=5.2분 (방법 3)
실시예 52
3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산
Figure 112009068011481-PCT00134
단계 52A: 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드
4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-히드록시-페닐)-N-메틸-벤즈아미드 (200 mg, 0.46 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해하고, 3-브로모-2,2-디메틸-프로판-1-올 (72 μL, 0.94 mmol) 및 K2CO3 (192 μL, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 1％ MeOH에서 DCM 중 5％ MeOH의 구배), 이어서 정제용 HPLC로 정제하여 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드를 수득하였다. MS: 518.3 (M+H)+, tR=6.16분 (방법 3)
단계 52B: 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)- 벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산
0 ℃에서 CH3CN (200 μL) 중 과요오드산에 산화크롬(VI) (0.7 mg, 0.0073 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하였다. CH3CN (200 μL)에 용해된 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(3-히드록시-2,2-디메틸-프로폭시)-페닐]-N-메틸-벤즈아미드 (29 mg, 0.056 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 후, 혼합물을 여과하고, CH3CN으로 세정하고, 농축하고, MeOH에 용해하고, 정제용 HPLC로 정제하여 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-2,2-디메틸-프로피온산 52-1을 수득하였다. MS: 532.3 (M+H)+, tR=3.65분 (방법 3)
실시예 53
N-{2-[2-(2-아미노-에틸카르바모일)-에톡시]-페닐}-4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드
Figure 112009068011481-PCT00135
단계 52A: N-{2-[2-(2-아미노-에틸카르바모일)-에톡시]-페닐}-4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸벤즈아미드
DMF (500 μL) 중 3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘- 3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산 11-4 (50 mg, 0.10 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51.5 mg, 0.54 mmol)의 혼합물에 EDCI (22 mg, 0.12 mmol), HOBt (16 mg, 0.12 mmol) 및 DIPEA (34 μl, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, MeOH (500 μL)로 희석하고, 정제용 HPLC로 정제하여 {2-[3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피오닐아미노]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. DCM 중 50％ TFA (1 mL)로 2시간 동안 처리한 후, 진공하에 농축하여 N-{2-[2-(2-아미노-에틸카르바모일)-에톡시]-페닐}-4-클로로-3-(4-시아노-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-벤즈아미드 53-1을 수득하였다. MS [M+H]+ 546.1; tR=5.66분 (방법 2)
유사하게 4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-[2-(3-옥소-3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-벤즈아미드 53-2를 제조하였다. MS [M+H]+ 572.1; tR=5.89분 (방법 2)
본 발명의 구체적인 실시양태가 예시의 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 가능함을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009068011481-PCT00136
    상기 식에서,
    A는 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 나프티리디닐, 티에노피리미디닐, 또는 2-옥소-피리미디닐이고, 여기서 상기 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 티에노피리미디닐 또는 2-옥소-피리미디닐은 0 내지 5개의 R4로 치환되고;
    R1a는 H, 할로겐, C1 - 4알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, 할로C1 -4알킬, -C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p이고;
    R1d는 Cl, F, 메틸, CF3 또는 시아노이고;
    R2는 -C1 - 4알킬-(R5)p이고;
    R2a는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 페닐, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 C1 - 6알킬, 0 내지 4개의 R3으로 치환된 아릴-C1 - 4알킬, 또는 0 내지 4개의 R3으로 치환된 헤테로아릴-C1 - 4알킬이고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 시아노, 할로-C1 - 4알킬, R5, -C1 - 6알킬 -(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 헤테로사이클-(R5)p이고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1 - 6알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 6알콕시, 히드록시, 시아노, 티오C1 - 6알킬, -C(O)NR7R8 또는 5원 헤테로아릴이고;
    R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 히드록시, -OC(O)-C1 - 6알킬, -OC(O)O-C1 - 6알킬, -OC(O)-C1 - 6알킬-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)m-C1-4알킬, -NR7R8, C1 - 6알콕시, -O-헤테로사이클, 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클 및 상기 -O-헤테로사이클은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 4할로알킬, 히드록시, 옥소, 티오, -NH2, -S(O)2C1 - 4알킬 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환되고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-O-C(O)-C1 - 6알킬, 또는 C1-4알킬-O-C(O)-O-C1 - 6알킬이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 히드록시, 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 헤테로사이클은 할로겐, C1 - 6알킬, 히드록시, 케토, -NH2 및 -COOH로부터 선택된 0 내지 4개의 기로 치환되고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 할로C1 - 4알킬, -C(O)-C1 - 4알킬, -C(O)-할로C1 - 4알킬, -S(O)m-할로C1 - 4알킬 또는 -S(O)m-C1 - 4알킬이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 또는 -C(O)C1- 4알킬이고;
    m은 0 내지 2이고;
    p는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 에스테르, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009068011481-PCT00137
    상기 식에서,
    A는 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 티에노피리미디닐, 또는 2-옥소-피리미디닐이고, 여기서 상기 피리딜, 페닐, 퀴놀리닐, 티에노피리미디닐 또는 2-옥소-피리미디닐은 0 내지 4개의 R4로 치환되고;
    R1a는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R1b 및 R1c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, 할로C1 -4알킬, -C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, 또는 -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p이고;
    R1d는 Cl, 메틸, CF3 또는 시아노이고;
    R2는 C1 - 4알킬-(R5)p이고;
    R3은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 할로C1 - 4알킬, 히드록시, -C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p, -O-C1 - 6알킬-(R5)p, -NR7-C1 - 6알킬-(R5)p, -S(O)m-C1 - 6알킬-(R5)p, -CO2R6, -C(O)NR7R8이고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, 히드록시, 시아노, 티오C1 - 4알킬, -C(O)NR7R8 또는 5원 헤테로아릴이고;
    R5는 각각의 경우에 독립적으로 H, 히드록시, -OC(O)-C1 - 6알킬, -OC(O)O-C1 - 6알킬, -OC(O)-C1 - 6알킬-NR7R8, -COOR6, -C(O)NR7R8, -S(O)2NR9R9, -S(O)mC1- 4알킬, -NR7R8, C1 - 6알콕시, 또는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클이고
    Figure 112009068011481-PCT00138
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬-O-C(O)-C1 - 6알킬, 또는 C1-4알킬-O-C(O)-O-C1 - 6알킬이고;
    R7은 H, C1 - 4알킬 또는 히드록시이고;
    R8은 H, C1 - 4알킬, -C(O)-C1 - 4알킬, -C(O)NR7-C1 - 4알킬, 또는 -S(O)m-C1 - 4알킬이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 - 4알킬, 또는 -C(O)C1- 4알킬이고;
    m은 0 내지 2이고;
    n은 0 내지 4이고;
    p는 각각의 경우에 독립적으로 1 내지 3이다.
  3. 제1항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 피리딜인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 2-피리딜인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 3-피리딜인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 퀴놀리닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 티에노피리미디닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 0 내지 4개의 R4로 치환된 2-옥소-피리미디닐인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1a 및 R1c가 H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1b가 -C1 - 6알킬-(R5)p 또는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, p가 1이고, R5가 H, 히드록시 또는 COOR6인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R2a가 1 또는 2개의 R3으로 치환된 페닐이고, 여기서 R3 중 하나가 -O-C1 - 6알킬-(R5)p이고, p가 1이고, R5가 H, 히드록시 또는 COOR6인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3이 -C1 - 6알킬-(R5)p, -C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬-(R5)p 또는 -O-C1 - 6알킬-(R5)p인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    3-(2-{[4-클로로-3-(6-클로로-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산,
    3-(2-{[4-클로로-3-(4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산,
    3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-페녹시)-프로피온산,
    3-(2-{[4-클로로-3-(4-메틸-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-프로피온산,
    3-(2-{[4-클로로-3-(6-시아노-4-메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-프로피온산,
    3-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-3-메틸-페녹시)-프로피온산,
    4-(2-{[4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메 틸-아미노}-페닐)-부티르산,
    2-{[4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-메톡시-벤조일]-메틸-아미노}-벤조산 메틸 에스테르,
    4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-2-메톡시-N-메틸-벤즈아미드, 또는
    그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산,
    3-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-6-메틸-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-프로피온산,
    4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산,
    4-[5-클로로-2-[(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-페녹시]-부티르산,
    2-{[2-(3-카르복시-프로폭시)-4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-벤조일]-메틸-아미노}-벤조산 메틸 에스테르,
    4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[메틸-(2-옥사졸-5-일-페닐)-카르바모일]-페녹시}-부티르산,
    4-{5-클로로-4-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-2-[(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-메틸-카르바모일]-페녹시}-부티르산,
    4-클로로-5-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-페닐)-N-메틸-2-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로폭시]-벤즈아미드,
    4-클로로-3-(4-시아노-6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-N-메틸-N-{2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에톡시]-페닐}-벤즈아미드, 또는
    그의 제약상 허용되는 염인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 유효량의 제16항의 제약 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 성 호르몬 관련 상태를 치료하는 방법.
  18. 유효량의 제16항의 제약 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증, 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 피임 또는 불임인 상태를 치료하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 상태가 자궁내막증, 월경곤란증, 다낭성 난소 질환 또는 자궁 섬유종인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 상태가 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 자궁 근종, 전립선암, 자궁암, 유방암 또는 뇌하수체 고나도트로프 선종인 방법.
  21. 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증, 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 피임 또는 불임의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 자궁내막증, 월경곤란증, 다낭성 난소 질환 또는 자궁 섬유종의 치료를 위한 용도.
  23. 제21항에 있어서, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 자궁 근종, 전립선 암, 자궁암, 유방암 또는 뇌하수체 고나도트로프 선종의 치료를 위한 용도.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증, 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 피임 또는 불임 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  25. 제24항에 있어서, 자궁내막증, 월경곤란증, 다낭성 난소 질환 또는 자궁 섬유종 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제24항에 있어서, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 자궁 근종, 전립선암, 자궁암, 유방암 또는 뇌하수체 고나도트로프 선종 치료용 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증, 자궁 섬유종, 다낭성 난소 질환, 월경곤란증, 성교통증, 월경과다, 무월경성 골반 동통, 골반 압통, 경화, 월경 주기의 일반 장애, 화학요법 또는 조기 폐경으로 인한 조기 난소 부전 증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선 스테로이드-의존성 신생물, 예컨대 전립선암, 유방암 및 난소암, 고나도트로프 뇌하수체 선종, 선근증, 수면 무호흡증, 과민성 장 증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 피임 또는 불임의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  28. 제27항에 있어서, 자궁내막증, 월경곤란증, 다낭성 난소 질환 또는 자궁 섬유종의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, 양성 전립선 비대증, 하부 요로 증상, 자궁 근종, 전립선암, 자궁암, 유방암 또는 뇌하수체 고나도트로프 선종의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8084614B2 (en) * 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
AR065947A1 (es) 2007-04-06 2009-07-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadodropina (gnrh)
EP2607348B8 (en) 2009-03-31 2021-04-21 Renascience Inc. Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitor
JP2011057661A (ja) * 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
CA2803009A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of pi3k activity
US20140057953A1 (en) * 2011-03-03 2014-02-27 Rolf Hartmann Biaryl derivatives as selective 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 inhibitors
AU2012307527B2 (en) 2011-09-16 2017-07-20 Sanofi Aniline derivatives,their preparation and their therapeutic application
CN102924452B (zh) * 2012-11-16 2015-01-21 苏州施亚生物科技有限公司 5,6,7,8-四氢-2H-吡啶并[3,4-c]哒嗪-3-酮的合成方法
EP2990057B1 (en) 2013-04-15 2019-03-20 Renascience Co., Ltd. Pai-1 inhibitor for use in enhancing the antitumor effect of an antitumor agent in a patient
WO2015143653A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143654A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2015143652A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
KR102456088B1 (ko) 2014-04-04 2022-10-19 델 마 파마슈티컬스 폐의 비소세포 암종 및 난소암을 치료하기 위한 디안하이드로갈락티톨 및 이의 유사체 또는 유도체
EP3140298A1 (en) 2014-05-07 2017-03-15 Pfizer Inc. Tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2016161572A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2018019755A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019721A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
BR112019006227A2 (pt) 2016-09-30 2019-06-18 Myovant Sciences Gmbh métodos de tratamento de leiomioma uterino e endometriose
TWI778979B (zh) 2016-09-30 2022-10-01 瑞士商麥歐文科學有限公司 治療女性不孕症之方法
IL308528A (en) 2016-09-30 2024-01-01 Takeda Pharmaceuticals Co Prostate cancer treatment
JP7278854B2 (ja) 2019-04-24 2023-05-22 株式会社ニューフレアテクノロジー ステージ機構及びテーブル高さ位置の調整方法

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826833A (en) 1984-01-30 1989-05-02 Pfizer Inc. 6-(Substituted)methylene-penicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof
KR890701567A (ko) * 1987-09-23 1989-12-21 쟝-쟈크 오가이, 프리돌린 클라우스너 헤테로사이클릭 화합물
JPH03173865A (ja) 1988-11-11 1991-07-29 Banyu Pharmaceut Co Ltd 置換アリルアミン誘導体、その製造法及びその用途
US5082849A (en) 1989-07-13 1992-01-21 Huang Fu Chich Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
DK0489877T3 (da) 1990-06-29 1996-02-05 Upjohn Co Antiatherosklerotiske og antithrombotiske 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-oner
GB9125515D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3173865B2 (ja) 1992-05-19 2001-06-04 多摩川精機株式会社 照明付トラックボール構造
US5719147A (en) 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
ES2102195T3 (es) 1992-12-28 1997-07-16 Eisai Co Ltd Derivados heterociclicos de acido carbonico que se fijan en receptores de retinoides.
DE4323916A1 (de) 1993-07-16 1995-01-19 Basf Ag Substituierte 2-Phenylpyridine
WO1996007667A1 (de) 1994-09-02 1996-03-14 Novartis Ag Oligonukleotidkonjugate, zusammensetzungen und verfahren zur spaltung von ribonukleinsäuren
DE4439332A1 (de) 1994-11-04 1996-05-09 Bayer Ag Substituierte Azolylsulfonylphenyluracile
PT971878E (pt) 1997-02-27 2008-07-08 Takeda Pharmaceutical Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta
GB9707830D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HUP0003073A3 (en) 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
AU3665199A (en) 1998-04-29 1999-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
FR2779963A1 (fr) 1998-06-22 1999-12-24 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un compose possedant une affinite pour le recepteur mitochondrial des benzodiazepines en therapie du cancer
WO2000039118A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Aromatic amides
CA2372044A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Imidazo- and pyrrolo[1,2-a]pyrimid-4-ones as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2003512379A (ja) 1999-10-15 2003-04-02 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法
MXPA02006848A (es) 2000-01-25 2002-12-13 Neurocrine Bioscience Inc Antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina.
EP1276726A2 (en) 2000-04-27 2003-01-22 Abbott Laboratories Substituted phenyl farnesyltransferase inhibitors
DE60141871D1 (de) 2000-05-05 2010-06-02 Wallac Oy Oligonukleotidmarkierungsstoffe und ihre Verwendung
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
HUP0303497A3 (en) 2000-10-18 2006-02-28 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions containing combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
DK1383731T3 (da) 2000-10-20 2009-12-07 Biocryst Pharm Inc Biarylforbindelser som serinproteaseinhibitorer
JP2004514670A (ja) * 2000-11-22 2004-05-20 ビーエーエスエフ　アクチェンゲゼルシャフト ２−アリール−５−トリフルオロメチルピリジン類
DE10059418A1 (de) 2000-11-30 2002-06-20 Aventis Pharma Gmbh Ortho, meta-substituierte Bisarylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
ATE438615T1 (de) 2001-04-06 2009-08-15 Biocryst Pharm Inc Biarylverbindungen als serinproteaseinhibitoren
JP2002338537A (ja) 2001-05-16 2002-11-27 Mitsubishi Pharma Corp アミド化合物およびその医薬用途
AU2002324586B2 (en) 2001-08-02 2008-04-24 Neurocrine Biosciences, Inc. 1,3,5-triazine-2,4,6-triones, preparation and use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US6939883B2 (en) 2001-08-02 2005-09-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1412363A1 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
GB0215650D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Cyclacel Ltd Bisarylsufonamide compounds
CA2492593A1 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc. Compounds, compositions, and methods employing same
JP2006512314A (ja) 2002-11-01 2006-04-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｊａｋインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用
WO2004052370A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 7Tm Pharma A/S Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
CA2520255C (en) 2003-04-09 2014-07-08 Exelixis, Inc. Tie-2 modulators and methods of use
MXPA05011503A (es) 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US7056927B2 (en) 2003-07-07 2006-06-06 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
ATE428427T1 (de) 2003-07-07 2009-05-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrimidin-2,4-dion-derivate als gonadotropin freisetzende hormon-rezeptor-antagonisten
US7015226B2 (en) 2003-07-07 2006-03-21 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EP1687284B1 (en) 2003-07-25 2008-10-29 Novartis AG p-38 KINASE INHIBITORS
JP2005097276A (ja) * 2003-08-22 2005-04-14 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
WO2005019188A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AR046698A1 (es) 2003-11-11 2005-12-21 Ishihara Sangyo Kaisha Derivado bifenilo o su sal, y pesticida que lo contienen como un ingrediente activo
JP2005225860A (ja) * 2003-11-11 2005-08-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ビフェニル誘導体又はその塩、それらを有効成分として含有する有害生物防除剤
EP1692141A1 (en) 2003-12-05 2006-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Substituted 3-amino-thieno¬2,3-b| pyridine-2-carboxylic acid amide compounds as ikk inhibitors
US20070117797A1 (en) 2004-01-02 2007-05-24 Goble Stephen D Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
GB0402137D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JP2008503446A (ja) 2004-05-06 2008-02-07 プレキシコン，インコーポレーテッド Ｐｄｅ４ｂ阻害剤及びその使用
US7683097B2 (en) 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
EP1761516B1 (de) 2004-06-25 2007-11-28 Basf Aktiengesellschaft 2, 4, 5, 6-substituierte pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
AU2005271841A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US20070010537A1 (en) 2004-08-20 2007-01-11 Kazumasa Hamamura Fused pyramidine derivative and use thereof
EA017262B1 (ru) 2004-09-02 2012-11-30 Дженентек, Инк. Соединения 2-(2-галоген-4-аминофенил)пиридиновых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog (варианты), способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
MX2007004480A (es) 2004-10-15 2007-05-08 Astrazeneca Ab Quinoxalinas como inhibidores b raf.
US20090018145A1 (en) 2004-10-19 2009-01-15 Compass Pharmaceuticals Llc Compositions and their use as anti-tumor agents
WO2006083005A1 (ja) * 2005-02-03 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20090069301A1 (en) 2005-03-03 2009-03-12 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and Quinoline Derivatives as Sirtuin Modulators
WO2006118155A1 (ja) * 2005-04-27 2006-11-09 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. ビフェニル誘導体又はその塩、並びにそれらを有効成分として含有する農園芸用殺菌剤
EP1893562A4 (en) 2005-06-14 2010-04-28 Merck Frosst Canada Ltd REVERSIBLE INHIBITORS OF MONOAMINES OXIDASES A AND B
DE102005046118A1 (de) * 2005-09-27 2007-03-29 Robert Bosch Gmbh Piezoaktor mit Schutzwiderstand
WO2007046392A1 (ja) * 2005-10-19 2007-04-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
AR065947A1 (es) 2007-04-06 2009-07-15 Neurocrine Biosciences Inc Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadodropina (gnrh)
US8084614B2 (en) * 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
TW201224410A (en) 2010-12-14 2012-06-16 Mesure Technology Co Ltd Temperature display device of a mercury-free non-electronic clinical thermometer

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