FI116219B - Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina - Google Patents

Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina Download PDF

Info

Publication number
FI116219B
FI116219B FI970261A FI970261A FI116219B FI 116219 B FI116219 B FI 116219B FI 970261 A FI970261 A FI 970261A FI 970261 A FI970261 A FI 970261A FI 116219 B FI116219 B FI 116219B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
benzyloxy
ethylamino
bromobenzyl
alkyl
pyridine
Prior art date
Application number
FI970261A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI970261A (fi
FI970261A0 (fi
Inventor
Howard Tucker
John Oldfield
Peter Warner
Gloria Anne Breault
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9414924A external-priority patent/GB9414924D0/en
Priority claimed from GBGB9501288.6A external-priority patent/GB9501288D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI970261A publication Critical patent/FI970261A/fi
Publication of FI970261A0 publication Critical patent/FI970261A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116219B publication Critical patent/FI116219B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

116219
Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina Tämä keksintö koskee uusia, aromaattisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka 5 omaavat hyödyllisiä farmakologisia ominaisuuksia. Tarkemmin keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kipua voimistavien E-tyypin prostaglandiinien antagonisteja. Keksintö koskee myös näitä aromaattisia yhdisteitä sisältäviä uusia farmaseuttisia koostumuksia.
10 Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoi dettaessa kipua, kuten niveltiloihin liittyvää kipua (kuten reumaattista niveltulehdusta ja luu-niveltulehdusta), leikkauksen jälkeistä kipua, synnytyksen jälkeistä kipua, hampaiden tilaan liittyvää kipua (kuten hammasmätää ja ientu-15 lehdusta) , palovammoihin liittyvää kipua (mukaan luettuna päivetys), luusairauksia (kuten osteoporoosia, pahanlaatuista hypercalcaemiaa ja Pagetin tautia), urheiluvammoihin liittyviä vammoja ja nyrjähdyksiä ja kaikkia muita kiputiloja, joissa E-tyypin prostaglandiineillä on kokonaan tai 20 osittain patofysiologinen rooli.
Ei-steroidiset tulehduksenvastaiset lääkeaineet (NSAIDS) ja opiaatit muodostavat lääkeaineiden pääluokan . kivun lievittämisessä. Molemmilla on kuitenkin ei toivottu- • » * ja sivuvaikutuksia. Tiedetään, että NSAIDSrt aiheuttavat h.* 25 ruuansulatuskanavan ärsytystä ja että opiaatit aiheuttavat • · [···' riippuvuutta.
• · • “ Me olemme nyt löytäneet luokan yhdisteitä, jotka v * ovat rakenteeltaan erilaisia kuin NSAIDSrt ja opiaatit ja jotka ovat hyödyllisiä kivun lievittämisessä, jj j 30 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi myös olla tu- lehduksenvastaisia, kuumeenvastaisia ja ripulinvastaisia ominaisuuksia, ja ne voivat olla tehokkaita muissa tilois-sa, joissa E2~tyypin prostaglandiineillä (PGE2) kokonaan **;·’ tai osittain on patofysiologinen rooli.
: : 35 Keksinnön mukaisesti annetaan käyttöön kaavan (I) mukainen yhdiste, jolla on kaava (I) • * 2 116219 R3 R2
l I
CH—N—B—R1 a;
OCH—D
i* (I) j ossa A on fenyyli, naftyyli, pyratsinyyli, tienyyli, 5 tiadiatsolyyli, jossa on vähintään kaksi vierekkäistä ren-gashiiliatomia, edellyttäen että -CH (R3) N (R2) B-R1- ja -OCH (R4)-D-sidosryhmät sijaitsevat 1,2-asemissa toisiinsa nähden rengashiiliatomeissa ja rengasatomi, joka on orto-asemassa -OCHR4-sidosryhmän suhteen (ja siten 3-asemassa 10 -CHR3NR2-sidosryhmän suhteen), ei ole substituoitu, jolloin A on joko substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, aminolla, syaanilla, Ci-6-alkoksilla, S (O) pCi-6-alkyylillä, jossa p on 0, 1 tai 2, Ci-6-alkyylillä, fenyylisulfonyylimetyylillä 15 tai bentseenisulfonamidolla; B on fenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, oksatsolyy-li, tienyyli, tiadiatsolyyli, imidatsolyyli, pyratsinyyli, • · , pyridatsinyyli tai pyridoni, jolloin B on joko substituoi- maton tai substituoitu aminolla, halogeenilla, nitrolla, '· 20 hydroksilla, Ci-6-alkoksilla tai Ci-6-alkyylillä; • · * # « D on pyridyyli, tienyyli, furyyli, tiatsolyyli tai • ’·· fenyyli, jolloin D on joko substituoimaton tai substituoi- *·,’· : tu halogeenilla, syaanilla, Ci-6-alkyylillä, Ci-6-alkok- silla, trifluorimetyylillä tai trifluorimetoksilla; ja • 25 R1 sijaitsee renkaassa B 1,3- tai 1,4-suhteessa -CH (R3) N (R2)-sidosryhmään nähden 6-jäsenisissä renkaissa ja 1,3-suhteessa -CH(R3) N (R2)-sidosryhmään nähden 5-jäse- • ” nisissä renkaissa ja on karboksi, karboksi-Ci-3-alkyyli, 3-okso-l, 2-dihydro-3H-pyratsolyyli, tetratsolyyli tai tet-30 ratsolyyli-Ci-3-alkyyli tai 3 116219 R1 on -CONRaRal, jossa Ra on vety tai Ci-6-alkyyli ja Ral on Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, Ci-4-alkoksilla, karboksilla, syaanilla, C1-4-alkoksikarbonyylillä tai tetratsolyylillä, C2-io-alkenyyli, 5 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli-Ci-6-alkyyli tai 5- tai 6- jäseninen heterosyklyyli; tai
Ra ja Ral muodostavat yhdessä amiditypen kanssa, johon ne ovat sitoutuneet (NRaRal) , aminohappotähteen -NH-CH (Rc) -COORd, jossa Rc on Ci-6-alkyyli, joka on mahdol-10 lisesti substituoitu hydroksilla, ja Rd on vety tai C1-6-alkyyli, tai R1 on -C0NHS02Rb, jossa Rb on Ci-10-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai Ci-6-alkoksilla, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, 15 fenyyli-Ci-6-alkyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-4-alkanoyyliaminolla, C1-4-alkyylillä, halogeenilla tai pyridyylillä, tai 5- tai 6-jäseninen tyydyttynyt heterosyklyyli, tai R1 on -CONRaN (Rc) Rd, jossa Ra ja Rc ovat kumpikin 20 vety ja Rd on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli, R2 on vety, Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu trifluorimetyylillä, C2-6-alkenyyli, C2-6-alky- • * , nyyli, Ci-4-alkanoyyli C3-6_sykloalkyyli-Ci-3-alkyyli, fenyy- li-Ci-3-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli-Ci_3-y 25 alkyyli; '···' R3 on vety tai Ci-4-alkyyli; : * R4 on vety; V ’· ja -NR2:n N-oksidit mikäli kemiallisesti mahdolli sia; 30 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai in vivo hydrolysoitava esteri tai amidi.
5- tai 6-jäseninen heteroaryylirengassysteemi on * ’ monosyklinen aryylirengassysteemi, jossa on 5 tai 6 renga- • t *···' satomia, jolloin 1, 2 tai 3 rengasatomia on valittu types- ;Y: 35 tä, hapesta ja rikistä.
4 116219 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen (heterosyklyyli) rengas on rengassysteemi, jossa on 5 tai 6 rengasatomia, jolloin 1, 2 tai 3 rengasatomia on valittu typestä, hapesta ja rikistä.
5 Erityisiä 5- tai β-jäsenisiä monosyklisiä hetero- aryylirenkaita ovat pyrrolyyli, imidatsolyyli, pyratsolyy- li, isotiatsolyyli, isoksatsolyyli, pyridyyli, pyratsinyy- li, pyrimidinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, tiadiatso-lyyli, tienyyli, furyyli ja oksatsolyyli.
10 Erityisiä 5- tai 6-jäsenisiä heterosyklisiä rengas- systeemejä ovat pyrrolidinyyli, pyrrolinyyli, imidatsolidi-nyyli, pyratsolidinyyli, piperidyyli, piperatsinyyli ja morfolinyyli.
Tässä käytettynä termi alkyyli tarkoittaa suoraket-15 juisia ja haarautuneita substituentteja, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä ja isobutyyliä ja funktionaaliset ryhmät alkyyliketjuissa voivat olla missä tahansa ketjussa, esimerkiksi hydroksi-imino-Ci-6-alkyyli käsittää 1-(hydroksi-imino)propyylin ja 20 2-(hydroksi-imino)propyylin.
Esimerkkejä Ci-4-alkoksikarbonyylistä ovat metoksi-karbonyyli, etoksikarbonyyli ja t-butosikarbonyyli; esi- « · merkkejä karboksi-Ci-3-alkyylistä ovat karboksimetyyli, 2-karboksietyyli, 1-karboksietyyli ja 3-karboksipropyyli;
• I I
25 esimerkkejä tetratsolyyli-Ci-3-alkyylistä ovat tetratsolyy- ’··*' limetyyli ja 2-tetratsolyylietyyli; esimerkkejä Ci-4-al- .' " koksista ovat metoksi, etoksi, propoksi ja isopropoksi; · esimerkkejä C2-6-alkenyylistä ovat vinyyli ja allyyli; esi merkkejä C2-6_alkynyylistä ovat etynyyli ja propynyyli; esi- i 30 merkkejä Ci-4-alkanoyylistä ovat formyyli, asetyyli, propio-» » * · nyyli ja butyryyli; esimerkkejä halogeenista ovat fluori, kloori, bromi ja jodi; esimerkkejä S (O)pCi-4-alkyylistä ovat 1 * *it’’ metyylitio, metyylisulfinyyli ja metyylisulfonyyli; esi- *·;·' merkkejä Ci-g-alkyylistä ovat metyyli, etyyli, propyyli ja :Y; 35 isopropyyli; esimerkkejä C3-7-sykloalkyyli-Ci-3-alkyylistä 5 116219 ovat syklopropyylimetyyli ja sykloheksyylimetyyli; esimerkkejä Ci-4-alkanoyyliaminosta ovat asetamido ja propionamido.
A on edullisemmin mahdollisesti substituoitu fenyy-li, naftyyli, tiadiatsolyyli tai tienyyli.
5 A on edullisimmin mahdollisesti substituoitu fenyy- li tai tienyyli.
A on erityisesti mahdollisesti substituoitu fenyy-li.
B on edullisesti mahdollisesti substituoitu pyri-10 dyyli, fenyyli, tiatsolyyli, tienyyli, pyridatsinyyli, tia diatsolyyli, imidatsolyyli, pyratsinyyli, pyrimidyyli tai oksatsolyyli.
B on edullisemmin mahdollisesti substituoitu pyri-dyyli, fenyyli, tiatsolyyli, tienyyli, pyridatsinyyli tai 15 oksatsolyyli.
B on edullisimmin mahdollisesti substituoitu pyri-dyyli, fenyyli, tienyyli, pyridatsinyyli tai tiatsolyyli.
B on erityisesti mahdollisesti substituoitu pyrid-2,5-diyyli, pyridatsin-3,6-diyyli, fen-1,4-diyyli tai tien-20 2,5-diyyli.
D on edullisemmin mahdollisesti substituoitu tie-nyyli, furyyli tai fenyyli.
D on edullisimmin mahdollisesti substituoitu fenyy- ϊ*! li.
· ·
• I I
25 Edullisimpia A: n rengashiiliatomien mahdollisia substituentteja ovat kloori, bromi ja metaanisulfonyyli.
·’ ** Erityisesti A on substituoitu rengashiiliatomilla V · bromilla.
Edullisesti, kun A on 6-jäseninen rengas, A on sub- : : : 30 stituoimaton tai substituoitu 4-asemassa -0-CH(R4) sitovan ryhmän suhteen.
Edullisempia B:n rengashiiliatomien mahdollisia • 1 * substituentteja ovat fluori, kloori, bromi, hydroksi, me-tyyli ja metoksi.
35 Edullisimpia D:n mahdollisia substituentteja ovat halogeeni, syaani, Ci-6-alkyyli ja Ci-6~alkoksi.
6 116219
Edullisimmin D on substituoimaton.
Edullisesti A on substituoimaton tai substituoitu yhdellä substituentilla.
Edullisesti B on substituoimaton tai substituoitu 5 yhdellä substituentilla.
Edullisesti R1 on karboksi, tetratsolyyli tai kaavan -CONRaRal tai -C0NHSC>2Rb mukainen.
Edullisemman näkökohdan mukaan Ral on Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla, syaanilla, karbok-10 silla tai Ci-4-alkoksikarbonyylilla) f pyridyyli-Ci-4-alkyyli, pyrimidyyli-Ci-4-alkyyli, pyratsinyyli-Ci-4-alkyyli, furyyli-Ci-4-alkyyli, pyridatsinyyli-Ci-4-alkyyli, tetratsolyyli-Ci-4-alkyyli tai C2-6_alkenyyli.
Edullisimmin Ral on Ci-4-alkyyli (mahdollisesti sub-15 stituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla valittuna joukosta hydroksi, karboksi ja Ci-4-alkoksikarbonyyli) , py-ridyyli-Ci-4-alkyyli ja furyyli-Ci-4-alkyyli.
Edullisemmin Rb on Ci-4-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai Ci-4-alkoksilla) tai mahdollisesti 20 substituoitu fenyyli-Ci-3-alkyyli, pyridyyli-Ci-4-alkyyli, fenyyli, tienyyli, tiadiatsolyyli, oksatsolyyli, isoksatso- ·;··· lyyli, pyratsolyyli tai 1,1-dioksidotetrahydrotienyyli .
. Edullisimmin Rb on Ci-4-alkyyli, hydroksi-Ci-4-alkyy- ,·. ; li, Ci-4-alkoksi-Ci-4-alkyyli, fenyyli (mahdollisesti substi- « * · 1
• I
tuoitu halogeenilla) bentsyyli, tiadiatsolyyli (mahdolli- • # sesti substituoitu Ci-4-alkanoyyliaminolla) , tienyyli (mah- * · 'iti dollisesti substituoitu halogeenilla tai pyridyylillä) , ·’ * isoksatsolyyli (mahdollisesti substituoitu Ci-4-alkyylillä tai halogeenilla), pyratsolyyli (mahdollisesti substituoitu · 30 Ci-4-alkyylillä tai halogeenilla) tai 1,1-dioksidotetrahyd- ro-2-tienyyli.
;·. Edullisemin Rd on pyridyyli.
Erään näkökohdan mukaan R1 on karboksi tai tetrat-solyyli, tai R1 on kaavan -CONRaRal mukainen, jossa Ra on 35 vety tai Ci-6-alkyyli ja Ral on Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla), C2-6~alkenyyli, 1-morfolinyyli, 7 116219 1-piperidinyyli, 1-pyrrolidinyyli, pyridyyli-Ci-3-alkyyli, tai R1 on kaavan -C0NHSC>2Rb mukainen, jossa Rb on C1-6-alkyyli tai fenyyli.
Toisen näkökohdan mukaan R1 on karboksi, tetratso-5 lyyli tai kaavan -CONRaRal mukainen, jossa Ra on vety ja Ral on Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla) tai pyridyylimetyyli, tai R1 on kaavan -CONHSCkR13 mukainen, jossa Rb on Ci-6-alkyyli tai fenyyli.
Edullisimmin R1 on karboksi.
10 Edullisemmin R2 on vety, metyyli, etyyli, allyyli tai 2-propynyyli.
Edullisimmin R2 on etyyli, allyyli tai 2-propynyyli.
Erityisesti R2 on etyyli.
15 Erään näkökohdan mukaan R2 on vety, Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu trifluorimetyylillä), C2-6~alke-nyyli, C2-6-alkynyyli, fenyyli-Ci-3-alkyyli tai pyridyyli-Ci-3-alkyyli.
Edullisesti R3 on vety, metyyli tai etyyli.
20 Edullisimmin R3 on vety tai metyyli.
Edullinen yhdisteluokka ovat seuraavan kaavan mu-kaiset yhdisteet, # e 1 2 3 4 5 6 jossa 2 >·'· · A on kuten on määritelty patenttivaatimuksessa 1, R1 on sitoutunut B-renkaaseen 1,3- tai 1,4-asemaan 3 -CH (R3) N (R2) sitovan ryhmän suhteen, ja se on karboksi, 4 .*··. karboksi-Ci-3-alkyyli, tetratsolyyli tai tetratsolyyli-Ci-3- 5 • > 6 alkyyli, tai R1 on kaavan -CONRaRal mukainen, jossa Ra on *·*·* vety tai Ci-6-alkyyli ja Ral on Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla, syaanilla, Ci-4-alkoksilla tai 8 116219
Ci-4-alkoksikarbonyylillä) , C2-6-alkenyyli (sillä edellytyksellä, että kaksoissidos ei ole 1-asemassa), 5- tai 6-jäse-ninen tyydytetty tai osittain tyydytetty heteroaryyli-Ci-3-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen tyydytetty tai osittain tyy-5 dytetty heterosyklyyli, tai R1 on kaavan -C0NHS02Rb mukainen, jossa Rb on Ci-6-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai Ci-4-alkoksilla), fenyyli-Ci-3-alkyyli, 5-tai 6-jäseninen tyydytetty heterosyklyyli, 5- tai 6-jäse-ninen heteroaryyli tai fenyyli.
10 R2 on vety, Ci-6-alkyyli, joka mahdollisesti on sub stituoitu trifluorimetyylillä, C2-6-alkenyyli (sillä edellytyksellä, että kaksoissidos ei ole 1-asemassa) , C2-6-alky-nyyli (sillä edellytyksellä, että kolmoissidos ei ole 1-asemassa) , fenyyli-Ci-3-alkyyli tai pyridyyli-Ci-3-alkyyli.
15 R3 4 on vety, metyyli tai etyyli.
R5 on halogeeni, trif luorimetyyli, syaani, C1-6-alkoksi tai Ci-4-alkyyli, joka mahdollisesti on substituoitu halogeenilla; ja n on 0, 1 tai 2; -NR2:n N-oksidit mikäli kemiallisesti mahdollisia; 20 ja rikkipitoisten renkaiden S-oksidit mikäli kemiallisesti mahdollisia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja in vivo , ,·. hydrolysoituvat esterit ja amidit.
• » ·
Toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mu- • «f !..* 25 kaiset yhdisteet, * · t * * 2 • '·· jossa 3 R1 ja R2 on määritelty edellä, R5 on määritelty 30 edellä D:n mahdollisten substituenttien kohdalla, n on 0 4 \ '. tai 1, R6 on vety tai on määritelty edellä A:n rengashii- 5 * » * 6 » » 9 116219 liatomien substituenttien kohdalla, ja B on fenyyli, tie-nyyli, pyridatsinyyli, pyridyyli tai tiadiatsolyyli.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa R1 on karboksi ja R2, R5, R6, 5 n ja B on määritelty edellä.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa R2 on etyyli ja R1, R5, R6, n ja B on määritelty edellä.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan 10 (IV) mukaiset yhdisteet, jossa n on 0 ja R1, R2, R6 ja B on määritelty edellä.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa R5 on kloori, bromi tai syaani ja R1, R2, R6, n ja B on määritelty edellä.
15 Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa R6 on bromi ja R1, R2, R5, n ja B on määritelty edellä.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa B on fenyyli, tienyyli, py-20 ridyyli tai pyridatsinyyli ja R1, R2, R5, R6 ja n on määritelty edellä.
Vielä toinen edullinen yhdisteluokka ovat kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, jossa B on pyridatsinyyli ja R1, ·,·,· 2 5 6· . . R , R , R ja n on määritelty edellä.
• t » • i · 25 Erityisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdis- ’;··* teitä ovat: • ” 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-metyyli- ’ amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli- • * : 30 amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; N-(3-pyridyylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro- ./ mibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; > · * 2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-prop-2- ·;·’ yn-l-yyli) amino] pyridiini-5-karboksyylihappo; 1.^: 35 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-allyyli- amino] pyridiini-5-karboksyylihappo; ίο 116219 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-klooribentsuyli)-N-etyyli-amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-metyylitiobentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 5 2-[N-(2-(4-metyylifenyylimetoksi)-5-bromibentsyy- li)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-(3-kloorifenyylimetoksi)-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-(4-kloorifenyylimetoksi)-5-bromibentsyyli)-10 N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-tienyylimetoksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] pyr idiini- 5- karboksyylihappo ; 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-amino]-2-etoksipyridiini-5-karboksyylihappo; 15 2-[N-(2-(4-bromibentsyylioksi)-5-bromibentsyyli)-N- etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 6-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] pyridatsiini-3-karboksyylihappo; 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-nitrobentsyyli)-N-etyyli-20 amino]bentsoehappo; N-bentseenisulfonyyli-5-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyli) -N-etyyliamino] tiofeeni-2-karboksiamidi; , N-propyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) - * t · !'*. N-etyyliamino] tiadiatsoli-5-karboksiamidi; 1 » t 5-[4-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy- * » 2"’ liamino)fenyyli]tetratsoli; i t ί ” N-bentseenisulfonyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro- li» · mibentsyyli]-N-etyyliamino]tiadiatsoli-5-karboksiamidi; N-(3-pyridyylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-: 30 mibentsyyli] -N-etyyliamino] tiadiatsoli-5-karboksiamidi; N-propyyll-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] pyridatsiini-3-karboksiamidi; 4- [N- (2-bentsyylioksi-4-bromibentsyyli) -N-etyyli- * · amino] bentsoehappo ; :V; 35 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli]-N-etyyli- amino] bentsoehappo; 11 116219 N-(bentseenisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; N-(propaanisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; 5 N-(2-hydroksietaanisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyyliok- si-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiami-di; N-(bentseenisulfonyyli)-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksiamidi; 10 N-(bentsyylisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-me- taanisulfonyylibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karbok-siamidi; N-(5-metyylikarbamoyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-sulfo-nyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliami-15 no]pyridiini-5-karboksiamidi; N- (3,5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonyyli)-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini- 3-karboksiamidi; N-(bentseenisulfonyyli)-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-me-20 taanisulfonyylibentsyyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksi- amidi; N- (3-hydroksi-l-karboksiprop-2-yyli) -2- [N- (2-bent- t · syylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-kar-boksiamidi; • * · 1 N-(l-karboksipent-2-yyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5- • · ’···’ bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; • · - “ N-bentsyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyy- ’*.* * li)-N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksiamidi; N- (tetratsol-5-yylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-
• I
: 30 5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; 2-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-amino] oksatsoli-4-karboksyylihappo; *,,, 4- [N- (2-bentsyylioksi-4-metyylibentsyyli) -N-etyyli- ‘•y’ amino] bentsoehappo; : : : 35 N-(2-hydroksietyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi- :*,· bentsyyli) -N-etyyliamino] tiatsoli-4-karboksiamidi; 116219 12 N-(2(S)-hydroksiprop-l-yyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi- 5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsoli-5-karboksiamidi; N-(2-hydroksietyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsoli-5-karboksiamidi; 5 5-[3-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy liamino) fenyyli]tetratsoli; 2-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)-N-etyyliamino]pyri-diini-5-karboksyylihappo; N-(bentseenisulfonyyli)-4-[N-(3-bentsyylioksi-2-ti-10 enyylimetyyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksiamidi; N-propyyli-4-[N-(3-bentsyylioksi-2-tienyylimetyy-li)-N-etyyliamino]bentseenikarboksiamidi; 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] -3-etoksibentsoehappo; 15 4-[N-(2-bentsyylioksi-2-tienyylimetyyli)-N-etyyli amino] bentsoehappo; 4- [N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-metyyli-amino]bentsoehappo; N-(3-pyridyylimetyyli)-4-[N-(2-bentsyylioksibent-20 syyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksiamidi; 5- [6-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy- ....: liamino) -3-pyridatsiini] tetratsoli; 5-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-amino]pyratsiini-2-karboksyylihappo; tai 25 N-(3, 5-dimetyyli-isoksatsol-4-yylisulfonyyli)-2-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini- • " 5-karboksiamidi; • · * '.· ’ tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit tai amidit.
• * jtj j 30 On ymmärrettävä, että koska tietyt edellä määritel- lyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä optisesti aktiivisessa tai raseemisessa muodossa, johtuen siitä, että *... kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät asymmetrisen hii- I t liatomin, keksinnön vaikuttavan aineosan määritelmään si-ii' 35 sältyy mikä tahansa tällainen optisesti aktiivinen tai ra-seeminen muoto, jolla on kipua lievittäviä ominaisuuksia.
13 116219
Optisesti aktiivisten muotojen synteesi voidaan suorittaa alalla hyvin tunnetuilla orgaanisen kemian menetelmillä, esimerkiksi synteesillä optisesti aktiivisista lähtöaineista tai raseemisen muodon erottamisella. Samoin kipua lie-5 vittävät ominaisuudet voidaan arvioida käyttäen standardi-laboratoriomenetelmiä, joihin jäljempänä viitataan.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen in vivo hydrolysoituva esteri, jossa on karboksiryhmä, on esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, joka hydrolysoituu ihmis-10 tai eläinruumiissa, jolloin muodostuu lähtöainehappo, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttävä esteri, joka on muodostunut Ci-6-alkoholin, kuten metanolin, etanolin, ety-leeniglykolin, propanolin tai butanolin, kanssa, tai fenolin tai bentsyylialkoholin, kuten fenolin tai bentsyyli-15 alkoholin, kanssa tai substituoidun fenolin tai bentsyylialkoholin, kuten fenolin tai bentsyylialkoholin, kanssa, jossa substituentti on esimerkiksi halogeeni- (kuten fluori tai kloori), Ci-4-alkyyli- (kuten metyyli) tai Ci-4-alkoksi-ryhmä (kuten metoksi).
20 Sopiva merkitys kaavan (I) mukaisen yhdisteen in vivo hydrolysoituvalle amidille, jossa on karboksiryhmä, on esimerkiksi N-Ci-6-alkyyli- tai N,N-di-Ci-6-alkyyliamidi, ku- . .·, ten N-metyyli-, N-etyyli-, N-propyyli-, N,N-dimetyyli-, N- . etyyli-N-metyyli- tai N,N-dietyyliamidi .
• » · !..* 25 Sopiva kaavan (I) mukaisen yhdisteen farmaseutti- • · sesti hyväksyttävä suola on esimerkiksi kaavan (I) mukaisen • t ’ ” yhdisteen happoadditiosuola, joka on tarpeeksi emäksinen, « » · V * esimerkiksi happoadditiosuola epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, ·.· j 30 trifluorietikkahapon, sitruunahapon tai maleiinihapon, : kanssa; tai esimerkiksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen suo- :·[ la, joka on tarpeeksi hapan, esimerkiksi alkali- tai maa- • »* *... alkalimetallisuola, kuten natrium-, kalsium- tai magne- • * ‘K siumsuola, tai ammoniumsuola tai suola orgaanisen emäksen,
• I
vV 35 kuten metyyliamiinin, dimetyyliamiinin, trimetyyliamiinin, :\i 2-hydroksietyyliamiinin, piperidiinin, morfoliinin tai 14 116219 tris-(2-hydroksietyyli)amiinin tai aminohapon, kuten lysii-nin tai arginiinin, kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tai in vivo hydrolysoituvia 5 amideja ja estereitä voidaan valmistaa siten, että suoja-ryhmä poistetaan kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä
AJC
(UtM - 6 A' xoc^jz> (VI) h 10 jossa R7 on R1 tai suojattu R1, R8 on R2 tai suojattu R2, ja R3, R4, A, B ja D on määritelty edellä, ja mikä tahansa substituentti on mahdollisesti substituoitu ja vähintään yksi suojaryhmä on läsnä; ja sen jälkeen mikäli välttämätöntä: 15 i) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suo la; . ii) muodostetaan in vivo hydrolysoituva esteri tai , amidi; • · · **·' iii) muutetaan mahdollinen substituentti toiseksi • · *· 20 mahdolliseksi substituentiksi.
« · *...· Suojaryhmät voidaan yleensä valita mistä tahansa • *·. kirjallisuudesta kuvatuista ryhmistä tai niistä, jotka tai- : tava kemisti tuntee sopiviksi kysymyksessä olevan ryhmän suojaamiseksi, ja ne voidaan viedä paikalleen tavanomaisin ' 25 menetelmin.
• · « f I · · .··*. Suojaryhmät voidaan poistaa millä tahansa sopivalla menetelmällä, joka on kuvattu kirjallisuudessa tai jota • ” taitava kemisti tuntee sopiviksi kysymyksessä olevan suoja- ryhmän poistamiseksi, kuten menetelmät, jotka on valittu vt. 30 aiheuttamaan mahdollisimman vähän häiriöitä muualla mole-.·, ; kyylissä oleville ryhmille.
11 ί 21 9 15
Sopiva suojaryhmä hydroksiryhmälle on esimerkiksi aryylimetyyliryhmä (erityisesti bentsyyli), tri-Ci-4-alkyy-lisilyyliryhmä (erityisesti trimetyylisilyyli tai tert-butyylidimetyylisilyyli) , aryyli-di-Ci-4-alkyylisilyyliryhmä 5 (erityisesti dimetyylifenyylisilyyli), diaryyli-Ci-4-alkyy- lisilyyliryhmä (erityisesti tert-butyylidifenyylisilyyli), Ci-4-alkyyliryhmä (erityisesti metyyli) , C2-4-alkenyyliryhmä (erityisesti allyyli), Ci-4-alkoksimetyyliryhmä (erityisesti metoksimetyyli) tai tetrahydropyranyyliryhmä (erityisesti 10 tetrahydropyran-2-yyli). Suojaryhmän poistamisolosuhteet edellä mainituille suojaryhmille vaihtelevat välttämättä suojaryhmän valinnan mukaan. Siten esimerkiksi aryylimetyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrogenoimalla katalyytillä kuten palladiumilla hiilellä.
15 Vaihtoehtoisesti trialkyylisilyyli- tai aryylidialkyylisi- lyyliryhmä, kuten tert-butyvlidimetyvlisilvyli- tai dime-tyylifenyylisilyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloorivety-, rikki-, fosfori- tai trifluorietikkahapolla, tai alkalimetalli- tai 20 ammoniumfluoridilla, kuten natriumfluoridilla tai, edulli sesti, tetrabutyyliammoniumfluoridilla. Vaihtoehtoisesti ....: voidaan alkyyliryhmä poistaa esimerkiksi käsittelemällä al- . ,·. kalimetalli-Ci-4-alkyylisulfidillä, kuten natriumetoksidil- la, tai esimerkiksi käsittelemällä alkalimetallidiaryy- I..’ 25 lifosfidillä, kuten litiumdifenyylifosfidillä, tai esimer- * · kiksi käsittelemällä boori- tai alumiinitrihalogenidilla, ; ” kuten booritribromidilla. Vaihtoehtoisesti voidaan Ci-4-al- ’ koksimetyyliryhmä tai tetrahydropyranyyliryhmä poistaa kä sittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloorivety- tai tri-·,· ; 30 fluorietikkahapolla.
: : Vaihtoehtoisesti sopiva suojaryhmä hydroksiryhmälle ;·* on esimerkiksi asyyliryhmä, esimerkiksi C2-4-alkanoyyliryhmä (erityisesti asetyyli) tai aroyyyliryhmä (erityisesti bent-;* soyyli). Poistamisolosuhteet edellä mainituille suojaryh- 35 mille vaihtelevat välttämättä suojaryhmän valinnan mukaan.
; Siten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten alkanoyyli- tai aroyy- 16 116219 liryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrolysoimalla sopivalla emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksidilla.
Sopiva suojaryhmä amino-, imino- tai alkyyliamino-5 ryhmälle on esimerkiksi asyyliryhmä esimerkiksi C2-4~alka-noyyliryhmä (erityisesti asetyyli), Ci-4-alkoksikarbonyyli-ryhmä (erityisesti metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli) , aryylimetoksikarbonyyliryhmä (erityisesti bentsyylioksikarbonyyli) tai aroyyliryhmä (erityi-10 sesti bentsoyyli). Poistamisolosuhteet edellä mainituille suojaryhmille vaihtelevat välttämättä suojaryhmän valinnan mukaan. Siten esimerkiksi asyyliryhmä, kuten alkanoyyli, alkoksikarbonyyli- tai aroyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrolysoimalla sopivalla emäksellä, kuten alkali-15 metallihydroksidilla, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksidilla. Vaihtoehtoisesti asyyliryhmä, kuten tert-butok-sikarbonyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloorivety-, rikki-, fosfori- tai trifluorietikkahapolla, ja aryylimetoksikarbonyy-20 liryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä, voidaan poistaa esimerkiksi hydrogenoimalla katalyytillä kuten palla-....: diumilla hiilellä.
. ,·. Sopiva suojaryhmä karboksirymälle on esimerkiksi • · · esteröivä ryhmä, esimerkiksi Ci-4-alkyyliryhmä (erityisesti • · · 25 metyyli tai etyyli), joka voidaan poistaa esimerkiksi hyd- * · ,"** rolysoimalla sopivalla emäksellä, kuten alkalimetallihyd- • · • ” roksidilla, esimerkiksi litium- tai natriumhydroksidilla; 1 1 » V ’ tai esimerkiksi tert-butyyliryhmä, joka voidaan poistaa esimerkiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten kloori-·,* j 30 vety-, rikki-, fosfori- tai trif luorietikkahapolla.
: : Toisen näkökohdan mukaan kaavan (I) tai (VI) mukai- ;·’ set yhdisteet voidaan valmistaa 1 » t 17 116219 a) pelkistämällä kaavan (VII) mukainen yhdiste c.z/J - £ " A1 (vi1) OCtf -J) t1 5 jossa A, B, D, R3, R4 ja R7 on määritelty edellä; b) kun B on aktivoitu heterosykli ja R8 on vety tai Ci-4-alkyyli, saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa A1
K x-i- S
v Ocs1 -J> 10 (IX) (X) . jossa A, B, D, R3, R4 ja R7 on määritelty edellä ja X on lähtevä ryhmä; ’··1 15 c) saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste rea- *· goimaan kaavan (Xl) mukaisen yhdisteen kanssa
iS
I .
, 1 ·1 < _ ** C4\rT>
. . I
:;i: & h;·'1 (VIII) (XI) 20 jossa A, B, D, R3 ja R4 on määritelty edellä ja X1 on lähtevä ryhmä; * 1 » » 18 116219 d) muuttamalla kaavan (XIII) mukainen yhdiste tl v , (XIII) ocβ-2> i ay 5 jossa A, B, D, R3, R4 ja R8 on määritelty edellä ja R10 on R7:n prekursori, kaavan (I) tai (VI) mukaiseksi yhdisteeksi; e) kun R8 on muu kuin vety, saattamalla kaavan R8X2 mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen 10 kanssa <XIV) jossa A, B, D, R3, R4 ja R7 on määritelty edellä ja X2 on . 15 lähtevä ryhmä; ’)··[ f) saattamalla kaavan (XV) mukainen yhdiste reagoi- » » » '· " maan kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen kanssa « « * * t "o cw-J> L**H-t-** . . / i & I · ·;·' 20 (xv) (xvi) • jossa R3, R4, R7, A, B ja D on määritelty edellä ja R11 on /. poistettavissa oleva aktivoiva ryhmä; 19 116219 g) saattamalla kaavan (XVII) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen kanssa a3 f
far -I
v oC/4 ~J> £ i3kjH ' ά - r- k* 5 (XVII) (XVIII) jossa R3, R4, R7, A, B ja D on määritelty edellä ja R12 on lähtevä ryhmä ja R13 on aktivoiva ryhmä; ja sen jälkeen mikäli välttämätöntä: 10 i) poistetaan mahdolliset suojaryhmät; ii) muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola; iii) muodostetaan in vivo hydrolysoituva esteri tai amidi; 15 iv) muutetaan mahdollinen substituentti toiseksi mahdolliseksi substituentiksi.
Erityisiä lähtevien ryhmien merkityksiä ovat halo- *;··: geeni, esimerkiksi kloori, bromi ja jodi, sulfonaatit, esi- : ;*j merkiksi tosylaatti, p-bromibentseenisulfonaatti, p-nit- : 20 robentseenisulfonaatti, metaanisulfonaatti ja triflaatti • · ,···, tai fosforihappoesterit, kuten diaryylifosforihappoesteri.
« *
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan pelkistää
• I I
käyttäen aineita kuten natriumboorihydridiä tai natriumsy- * » · * aaniboorihydridiä. Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan 1 :!0 (L* (XIX) valmistaa saattamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste rea- * » · : goimaan kaavan (XIX) mukaisen yhdisteen kanssa * * » * · * * ·
* O
·< 20 116219 jossa A, D, R3 ja R4 on määritelty edellä.
Kaavojen (VIII) ja (XIX) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suorittaa alalla tunnetuilla standar-diolosuhteilla imiinin muodostamiseksi (Schiffin emäs), jo-5 ka voidaan pelkistää in situ. Esimerkiksi imiininmuodostus ja pelkistys in situ voidaan suorittaa inertissä liuotti-messa, kuten tolueenissa tai tetrahydrofuraanissa, pelkis-timen, kuten natriumsyaaniboorihydridin (NaCNBHa), läsnä ollessa happamissa olosuhteissa (Synthesis 135, 1975; Org. 10 Prep. Proceed. Int. 11, 201, 1979).
Kaavojen (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan toistensa kanssa standardireaktio-olo-suhteissa esimerkiksi aproottisessa liuottimessa, kuten DMFrssa, heikon emäksen läsnä ollessa, lämpötilavälillä ym-15 päristön lämpötila - 180 °C. Sopivia emäksiä ovat Hunigin emäs, N-etyyli-N,N-di-isopropyyliamiini, tributyyliamiini tai 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU). Sopivia X:n merkityksiä ovat halogeeni, tosylaatti, mesylaatti ja tri-flaatti. Erityisesti X on kloori tai bromi. Edullisesti R7 20 on amidi tai happo.
Kaavojen (VIII) ja (XI) mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan toistensa kanssa aproottisessa liuotti- . .·. messa, kuten DMFrssa, emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai * * · natriumhydridin, läsnä ollessa ja lämpötilavälillä 0 - 25 100 °C. Sopivia X1:n merkityksiä ovat halogeeni, tosylaat- ,;** ti, mesylaatti ja triflaatti. Erityisesti X1 on bromi.
• «
Erityisiä R10:n merkityksiä ovat syaani-, karbamo- • * · '·’ * yyli-, alkoksikarbonyyli-, karboksi- ja aktivoidut karbok- siryhmät, kuten happokloridit, ja aktivoidut esterit.
t · ;,· · 30 Syaaniryhmä voidaan muuttaa tetratsolirenkaaksi < · * : : saattamalla se reagoimaan esimerkiksi ammonium- tai tina- ;·’ atsidin kanssa aproottisessa liuottimessa, kuten DMFrssa, lämpötilavälillä 100 - 130 °C. Tetratsolisynteesin lisäin- > t formaation suhteen katso S. J. Wittenberger ja B. J. Donner 0'.: 35 JOC, 1993, 58, 4139 - 4141; BE Huff et ai, Tet. Lett, 1993, • » * i * 21 116219 50, 8011 - 8014; ja J. V. Duncia et ai, JOC, 1991, 56, 2395 - 2400.
Alkoksikarbonyyliryhmä voidaan muuttaa karboksiryh-mäksi happamalla tai emäksisellä hydrolyysillä. Esimerkiksi 5 emäshydrolyysi voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai THF:ssä, lämpötilavälillä ympäristön lämpötila - 100 °C, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksi-din läsnä ollessa.
Hapan hydrolyysi voidaan esimerkiksi suorittaa lai-10 mentamattomassa muurahaishapossa tai laimentamattomassa trifluorietikkahapossa mahdollisesti orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa.
Alkoksikarbonyyli tai aktivoitu karboksiryhmä, kuten happokloridi tai aktivoitu esteri, tai asyyliryhmä, ku-15 ten alkanoyyliryhmä, voidaan muuttaa amidiryhmäksi saattamalla se reagoimaan vastaavan amiinin kanssa inertissä liuottimessa, kuten DMF:ssa tai dikloorimetaanissa, lämpötila-välillä 0 - 150 °C, edullisesti noin ympäristön lämpötilassa, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnä ollessa.
20 Kaavojen (XIV) ja R8X2 mukaiset yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan toistensa kanssa aproottisessa liuotti-messa, kuten DMF:ssa, emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai , .·. natriumhydridin, läsnä ollessa. Sopivia X2:n merkityksiä • » · ,·, ; ovat halogeeni, tosylaatti, mesylaatti ja triflaatti, eri- * * · 25 tyisesti halogeeni, kuten jodi.
• ·
Kaavojen (XV) ja (XVI) mukaisten yhdisteiden väli- •it" nen reaktio suoritetaan sopivasti lievissä olosuhteissa, * * * '** * jotka ovat tunnettuja Mitsunobo-reaktiolle, esimerkiksi di- (Ci-4-alkyyli) atsokarboksylaatin ja trifenyylifosfiinin tai * t |,|| 30 l1, l1- (atsokarbonyyli) diperidiinin ja tributyylifosfiinin läsnä ollessa (Tet. Lett, 3_4, 1993, 1639 - 1642) inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä, tetrahydro- » « * "... furaanissa tai dietyylieetterissä, erityisesti tolueenissa.
• » T Esimerkkejä poistettavissa olevista lähtevistä ryhmistä
I I
·,·,* 35 ovat tert-butyylioksikarbonyyli ja trifluoriasetyyli.
» * » * > * 22 116219
Kaavojen (XVII) ja (XVIII) mukaiset yhdisteet saatetaan yleensä reagoimaan toistensa kanssa voimakkaan emäksen, kuten natriumhydridin, litiumdi-isopropyyliamidin tai LiN(SiMe3)2, läsnä ollessa, lämpötilavälillä -78 °C - ympä-5 ristön lämpötila. Sopivia R12:n merkityksiä ovat halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai sulfonaatit, esimerkiksi metaanisulfonaatti tai tosylaatti. Esimerkkejä R13:n aktivoivista ryhmistä ovat tert-butyylioksikarbonyyli ja trif-luoriasetyyli.
10 Kaavan (IX), (XI), (XIII), (XV), (XVII) ja (XIX) mukaiset yhdisteet valmistetaan sopivasti saattamalla kaavan (XX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen kanssa . ?
-OH
15 (XX) (XXI) jossa A, D ja R4 on määritelty edellä, Z' on -C(0)R3 tai prekursoriryhmä (kuten esteri tai nitriili) -CH(R3) (NHR8) , . 20 -CH(R3) (X1) tai prekursoriryhmä (kuten hydroksialkyyli) tai * * 3 i · 3 . -CH(R )OH, niin kuin sopivasti on, ja X on lähtevä ryhmä • * · ja mahdolliset funktionaaliset ryhmät on mahdollisesti suo- • · « ’· " jattu ja mahdolliset prekursoriryhmät muutetaan tämän jäi- • c « keen tarpeen mukaan.
• '·· 25 Sopivia lähteviä ryhmiä ovat tosylaatti, mesylaatti · ja halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi. Kaavojen (XX) ja (XXI) mukaisten yhdisteiden välinen reaktio voidaan suo- rittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonis- • · · · .·*, sa tai DMF:ssa, lämpötilavälillä ympäristön lämpötila - 30 60 °C, heikon emäksen läsnä ollessa. Esimerkiksi kun X3 on • “ bromi, saattamalla (XX) ja (XXI) reagoimaan toistensa kans- » » sa DMF:ssa, ympäristön lämpötilassa emäksen, kuten kalium-:Y; karbonaatin läsnä ollessa. Vaihtoehtoisesti voitaisiin i · : käyttää faasinsiirtosysteemiä. Kun X3 on hydroksi, Mit- 23 116219 sunobo-reaktiota voitaisiin käyttää. (O. Synthesis, 1981, 1. )
Kaavan (XIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen menetelmiä a) , b) , c) , e) , f) tai g) vastaavasta 5 lähtöaineesta, joissa R7 on korvattu R10:llä.
Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa käyttäen mitä tahansa menetelmistä a), b) , c) , d) , f) tai g) vastaavista lähtöaineista, joissa R8 on vety.
Kaavojen (XVI) ja (XVIII) mukaiset yhdisteet voi-10 daan helposti valmistaa kaavan (VIII) mukaisista yhdisteistä .
Kaavojen (VIII), (X), (XX) ja (XXI) mukaiset yhdisteet tunnetaan yleisesti alalla tai ne voidaan valmistaa samanlaisin menetelmin kuin on käytetty esimerkeissä tai 15 jotka tunnetaan alalla vastaavien yhdisteiden valmistamiseksi. Tietyt kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa X on kloori tai bromi, voidaan valmistaa muuttamalla rengassys-teemin oksoryhmä klooriksi tai bromiksi saattamalla okso-rengassysteemi reagoimaan kloorausaineen, kuten sulfonyyli-20 kloridin, fosforitrikloridin, fosforipentakloridin tai P0Cl3:n kanssa, tai bromausaineen, kuten fosforitribromidin tai P(0)Br3:n kanssa, inertissä aproottisessa liuottimessa.
• · . ,·, On myös mahdollista syntetisoida tiettyjä välituot- • * * teitä ja jopa suojattuja yhdisteitä käyttäen primääristä • « i 25 rengassynteesiä. Tässä viitataan julkaisuihin 'The Chemist- • · t;··* ry of Heterocyclic Compounds', E. C. Taylor ja A. Weissber- • * : " ger (julkaisija John Wiley and Sons) ja 'Comprehensive He- V * terocyclic Chemistry', A. R. Katritzky ja C. W. Rees (jul kaisija Pergamon Press (Elsevier)).
• 30 Mahdolliset substituentit voidaan muuttaa toisiksi mahdollisiksi substituenteiksi. Esimerkiksi alkyylitioryhmä voidaan hapettaa alkyylisulfinyyli- tai alkyylisulfonyyli- > i * ryhmäksi, nitroryhmä voidaan pelkistää aminoryhmäksi, hyd- • i *;* roksiryhmä voidaan alkyloida metoksiryhmäksi tai bromiryhmä 35 voidaan muuttaa alkyylitioryhmäksi.
• · i s t 24 116219
Erilaisia substituentteja voidaan viedä kaavojen (I) ja (III) mukaisiin yhdisteisiin ja välituotteisiin valmistettaessa kaavojen (I) ja (III) mukaisia yhdisteitä, niin kuin sopivasti on, käyttäen alalla tunnettuja standar-5 dimenetelmiä. Esimerkiksi asyyliryhmä tai alkyyliryhmä voidaan viedä aktivoituun bentseenirenkaaseen käyttäen Frie-del-Crafts-reaktioita, formyyliryhmä formyloimalla titaani-tetrakloridilla ja dikloorimetyylietyylieetterillä, nitro-ryhmä nitraamalla konsentroidulla typpihapolla ja konsent-10 roidulla rikkihapolla ja bromaus voidaan suorittaa bromilla tai tetra(n-butyyli)ammoniumtribromidilla.
On ymmärrettävä, että kaavan (I) mukaisiin yhdisteisiin johtavassa reaktiokaavion tietyissä vaiheissa on välttämätöntä suojata välituotteiden tiettyjä funktionaali-15 siä ryhmiä, jotta sivureaktioilta vältyttäisiin. Suojaryh- mien poistaminen voidaan suorittaa reaktiokaavion tavanomaisen vaiheen yhteydessä, kun suojausta ei enää tarvita.
Kuten edellä on mainittu, kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat kipua voimistavien E-tyypin prostaglandiinien 20 antagonisteja ja ne ovat arvokkaita lievitettäessä kipua, joka vaihtelee lievästä keskivaikeaan ja joka liittyy tu-lehdustiloihin, kuten reumaattiseen niveltulehdukseen ja . .·. luu-niveltulehdukseen. Yhdisteiden tiettyjä ominaisuuksia t.’\ voidaan näyttää toteen käyttäen jäljempänä kuvattua testi- 25 menetelmää.
(a) In vitro marsun sykkyräsuolikoe, joka määrittää • ** testiyhdisteen esto-ominaisuudet sykkyräsuolen PGE2-indu- * soitujen supistusten suhteen; sykkyräsuoli upotettiin hape tettuun Krebs-liuokseen, jossa oli indometasiinia (4 yg/ml) ·.: | 30 ja atropiinia (1 μΜ) ja joka pidettiin 37 °C:ssa; sitten : sykkyräsuoli jännitettiin 1 g:n voimalla; saatiin sykky- • •j räsuolen PGE2-indusoitujen supistusten annosvastekontrolli- '... käyrä; testiyhdiste (liuotettuna dimetyylisulfoksidiin) li- • · • · *;· sättiin Krebs-liuokseen ja sykkyräsuolen PGE2-indusoitujen ·,·,! 35 supistusten annosvastekontrollikäyrä testiyhdisteen läsnä ollessa saatiin; laskettiin testattavan yhdisteen pÄ2-arvo; 25 116219 (b) In vivo -koe hiirellä, joka määrittää testiyh-disteen esto-ominaisuudet vatsaontelonsisäisesti myrkyllisellä aineella, kuten laimealla etikkahapolla tai fenyyli-bentsokinonilla (tämän jälkeen PBQ), aikaansaatuun kutistu-5 misvasteen suhteen käyttäen EP-patenttihakemuksessa nro 0 218 077 kuvattua menetelmää.
Vaikka kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmakologiset ominaisuudet vaihtelevat rakenteen muutosten mukaan kuten on odotettavissa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden 10 aktiivisuus voidaan yleensä esittää seuraavilla konsentraa- tioilla tai annoksilla yhdellä tai useammalla edellä mainitulla testillä (a) ja (b):
Testi (a): pÄ2 > 5,3;
Testi (b): ED30 välillä, esimerkiksi, 0,01 - 100 15 mg/kg suun kautta.
Mitään avointa myrkyllisyyttä tai muita ei toivottuja vaikutuksia ei havaittu testissä (b) kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annettiin moninkertaisesti verrattuna niiden minimiestoannokseen.
20 Prostaglandiinireseptoreita ja erityisesti PGE2-re- septoreita on alustavasti kuvannut Kennedy et ai. (Advance ....: in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, . .·. 1983, 11, 327) . Tunnetut PGE2-antagonistit SC-19220 blokee- • * 1 raa PGE2:n vaikutuksen tiettyihin kudoksiin, kuten marsun • « · 25 sykkyräsuoleen tai koiran vatsapohjukkaan, mutta ei muihin • · kudoksiin, kuten kissan henkitorveen tai kananpojan sykky- • · : '* räsuoleen. Niillä kudoksilla, joilla esiintyi SC-19220- • * * * · · v * herkkiä medioivia vaikutuksia, oli EPi-reseptoreita. Tämän perusteella ovat ne esillä olevan keksinnön mukaiset yhdis- ♦ * ·,· j 30 teet, joilla testissä (a) esiintyy aktiivisuutta, EPi-anta-: : gonisteja.
;·) Keksinnön toisen näkökohdan mukaan annetaan käyt- *... töön farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (I) mu kaisen yhdisteen tai sen in vivo hydrolysoituvan esterin •tv 35 tai amidin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, • » 26 116219 yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantajan kanssa.
Koostumus voi olla muodossa, joka sopii suun kautta tapahtuvaan käyttöön, esimerkiksi tabletin, kapselin, vesi-5 pitoisen tai öljypitoisen liuoksen, suspension tai emulsion muodossa; paikalliseen käyttöön, esimerkiksi voiteen, salvan, geelin, sprayn tai vesipitoisen tai öljypitoisen liuoksen tai suspension muodossa; nenän kautta tapahtuvaa käyttöä varten, esimerkiksi nuuskan, nenäsprayn tai nenä-10 tippojen muodossa; emättimen tai peräsuolen kautta tapahtuvaa käyttöä varten, esimerkiksi peräpuikon tai peräsuolis-prayn muodossa; annettavaksi inhaloimalla, esimerkiksi hienojakoisena jauheena tai nestemäisenä aerosolina; kielen alle tai poskeen tapahtuvaa käyttöä varten, esimerkiksi 15 tablettina tai kapselina; tai ruuansulatuskanavan ulkopuolella tapahtuvaa käyttöä varten (mukaan luettuna laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai infuusiona), esimerkiksi steriili vesipitoinen tai öljypitoinen liuos tai suspensio. Yleensä edellä maini-20 tut koostumukset voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan käyttäen tavanomaisia täyteaineita.
Vaikuttavan aineosan määrä (so. kaavan (I) mukainen * * yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola), joka • · · kombinoidaan yhden tai useamman täyteaineen kanssa yksit- I,,· 25 täisen annoksen muodostamiseksi, vaihtelee välttämättä • · *y* riippuen hoidettavasta potilaasta ja erityisestä antorei- % · ·’ '* tistä. Esimerkiksi koostumus, joka on tarkoitettu annetta- • * * v : vaksi suun kautta ihmisille, sisältää esimerkiksi 0,5 - 2 g vaikuttavaa ainetta yhdessä sopivan ja tavanomaisen täy- • * ! .* : 30 teainemäärän kanssa, joka voi vaihdella välillä noin 5 - noin 98 paino-% laskettuna koko koostumuksen perusteella.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen in vivo hyd- *,,, rolysoituvaa esteriä tai amidia tai sen farmaseuttisesti » · '•y* hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää menetelmässä, jolla : : ; 35 eläinruumista (mukaan lukien ihminen) hoidetaan terapialla.
• * 27 116219
Toisen näkökohdan mukaan kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen in vivo hydrolysoituvaa esteriä tai amidia tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää valmistettaessa lääkeaine käytettäväksi kivun lievityk-5 seen eläinruumiissa (mukaan lukien ihminen).
Kivun lievittämiseksi eläinruumiissa (mukaan lukien ihminen), joka on tällaisen hoidon tarpeessa, mainitulle ruumiille annetaan tehokas annos kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen in vivo hydrolysoituvaa esteriä tai amidia 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Kuten edellä on mainittu, on kaavan (I) mukainen yhdiste hyödyllinen hoidettaessa kipua, joka esimerkiksi liittyy tulehdustiloihin, kuten reumaattiseen niveltulehdukseen ja luu-niveltulehdukseen. Käytettäessä kaavan (I) 15 mukaista yhdistettä terapeuttisiin tai profylaktisiin tarkoituksiin, sitä annetaan yleensä siten, että saavutetaan päivittäinen annos välillä esimerkiksi 0,1 - 75 mg/kg ruumiinpainoa, tarvittaessa annettuna useana annoksena. Pienempiä annoksia annetaan yleensä kun vatsaontelonsisäistä 20 antotapaa käytetään. Siten esimerkiksi suonensisäistä antotapaa varten käytetään yleensä annosta välillä esimerkiksi ....; 0, 05 - 30 mg/kg ruumiinpainoa. Samoin inhaloimalla tapahtu- • · , ,·, vaa antotapaa varten käytetään yleensä annosta välillä esi- • * · merkiksi 0,05 - 25 mg/kg ruumiinpainoa.
• t · 25 Vaikka kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat primääri- );··’ sesti hyödyllisiä terapeuttisina aineina käytettäviksi läm- • " minverisillä eläimillä (mukaan lukien ihminen), ne ovat * myös hyödyllisiä aina kun testin a) perusteella on tarpeen antagonisoida PGE2:n vaikutuksia EPi-reseptorilla. Ne ovat jtj j 30 siten hyödyllisiä farmakologisina standardeina käytettävik-si kehitettäessä uusia biologisia testejä ja etsittäessä » « » uusia farmakologisia aineita.
• * ·
Johtuen niiden kipua lievittävästä kyvystä, kaavan » « (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita hoidettaessa tiettyni/ 35 jä tulehduksellisia ja ei-tulehduksellisia tiloja, jotka tällä hetkellä hoidetaan syklo-oksigenaasia estävillä ei- 28 116219 steroidisilla tulehduksenvastaisilla lääkeaineilla (NSAID), kuten indometasiinilla, ketorolakilla, asetyylisalisyylihapolla, ibrupofeenilla, sulindakilla, tolmetiinilla ja pi-roksikäämi11a, tai muilla analgeeteilla, kuten parasetamo-5 lilla, tramadolilla, kodeiinilla tai tietyissä olosuhteissa morfiinilla. Kaavan (I) mukaisen yhdisteen anto yhdessä NSAIDrn kanssa voi johtaa jälkimmäisen aineen tarvittavan määrän vähenemiseen, jotta saavutetaan terapeuttinen vaikutus. Tällöin NSAID:n haitallisten sivuvaikutusten, kuten 10 ruuansulatuskanavan vaikutusten, todennäköisyys vähenee.
Keksinnön toisen näkökohdan mukaan annetaan siten käyttöön farmaseuttinen koostumus, joka käsittää kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen in vivo hydrolysoituvan esterin tai amidin, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, yhdessä 15 syklo-oksigenaasia estävän ei-steroidisen tulehduksenvas- taisen lääkeaineen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän lai-mentimen tai kantajan kanssa.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää yhdessä muiden tulehduksenvastaisten aineiden kuten 5-20 lipoksigenaasientsyymin estäjän kanssa (kuten ne, jotka on kuvattu EP-patenttihakemuksissa nro 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 037 547, 0 381 375, 0 385 662, » · 0 385 663, 0 385 679, 0 385 680) .
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää • > 1 )..1 25 hoidettaessa tiloja, kuten reumaattista niveltulehdusta,
• I
yhdessä tulehduksenvastaisten aineiden, kuten kullan, me- • t " totreksaatin, steroidien ja penisillinamiinin, kanssa, ja • ? > V 1 tiloja, kuten luu-niveltulehdusta, yhdessä steroidien kans sa .
• 1
Jtj ; 30 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa rappeuttavien sairauksien, kuten luu-niveltulehduksen, yh-./ teydessä yhdessä kondroprotektiivisten, rappeutumista vas- • t · tustavien ja/tai korjaavien aineiden, kuten diakerheiinin, • » ’’l1’ hyaluroonihapon, ja koostumusten, kuten Hyalanin, Rumalo- ί; : 35 nin, Arteparonin, ja glukoosiamiinisuolojen, kuten Antri-
Iin, kanssa.
29 116219
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat lisäksi sisältää yhtä tai useampaa muuta terapeuttista tai profylaktista ainetta, jonka tiedetään olevan arvokas kivun hoitamisessa. Siten esimerkiksi tunnettu kipua lievittävä opi-5 aatti (kuten dekstropropoksifeeni, dehydrokodeiini tai kodeiini) tai muiden kivun tai tulehduksen välittäjien antagonisti, kuten bradykiniinin, neurokiniinin ja kalsitonii-nin geeniin liittyviä peptidejä (CGRP), tai alfa2-adreno-septoriagonisti, GABAB-reseptoriagonisti, kalsiumkanavasal-10 paaja, natriumkanavasalpaaja, CCKB-reseptoriantagonisti, tai NMDA-reseptorin glutamaattivaikutuksen antagonisti tai modulaattori voi hyödyllisesti myös olla läsnä keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa koostumuksessa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan 15 myös antaa luusairauksien kuten luuhaurauden yhteydessä sellaisinaan tai yhdessä kalsitoniinin ja bisfosfonaattien ja estrogeenien kanssa.
Keksintöä havainnollistetaan nyt seuraavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä, joissa, ellei toisin mainita: 20 (i) haihdutukset suoritettiin pyöröhaihdutuksella vakuumissa ja työskentelymenetelmät suoritettiin sen jäl- ....: keen kun jäljellä oleva kiinteä jäännös oli poistettu suo- < · . ,·, dattamalla; • i · (ii) saannot ilmoitetaan vain havainnollistamismie- • * · • * * I.,* 25 lessä, eivätkä ne ole välttämättä saavutettavia maksi- _··· misaantoja; • · : *' (iii) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden lopputuot- * teillä on tyydyttävä mikroanalyysi ja niiden rakenne var mistettiin yleensä NMRrllä ja massaspektroskopiatekniikoil-30 la; (iv) välituotteita ei yleensä karakterisoitu täysin ja puhtaus arvioitiin ohutkerroskromatografia-, infrapuna (IR)- tai NMR-analyysillä; • * (v) sulamispisteet ovat korjaamattomat ja ne määri- : 35 tettiin käyttäen Mettler SP62 automaattista sulamispiste- laitetta tai öljyhaudelaitetta; kaavan (I) mukaisten yhdis- 30 116219 teiden lopputuotteiden sulamispisteet määritettiin sen jälkeen kun ne oli kiteytetty uudelleen tavanomaisesta orgaanisesta liuottimesta, kuten etanolista, metanolista, asetonista, eetteristä tai heksaanista, yksin tai seoksena; 5 (vi) seuraavia lyhennyksiä on käytetty: DMF N,N-dimetyyliformamidi THF tetrahydrofuraani DMSO dimetyylisulfoksidi DIBAL di-isobutyylialumiinihydridi 10 DEAD dietyyliatsodikarboksylaatti.
Esimerkki 1 40-%:ista natriumhydroksidin vesiliuosta (100 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli metyyli-4-[N-(2-bentsyyli-oksibentsyyli)-N-etyyliamino]bentsoaattia (44,0 g) seokses-15 sa, jossa oli metanolia (200 ml) ja tetrahydrofuraania (100 ml), ja syntynyttä seosta kuumennettiin samalla refluksoi-den kuusi tuntia. Reaktioseos vähennettiin puoleen tilavuuteen rotavaporilla ja vettä (300 ml) lisättiin. Seos tehtiin happamaksi etikkahapolla, saostuma suodatettiin, pes-20 tiin kolme kertaa dietyylieetterillä (50 ml kulloinkin) ja kuivattiin vakuumiuunissa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 4-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli) -N-etyyliamino] bentsoehappoa, sp. 165 °C, saanto 38,0 g (89 %) .
1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,14 (t, 3H, J= 6,9 Hz); 3,51 · * 25 (q, 2H, J= 6,9 Hz); 4,58 (s, 2H) ; 5,2 (s, 2H) ; 6,59 - 7,72 |··*: (m, 13H) .
• * : " Esimerkki 2 V * Liitetyissä taulukoissa 1 - lg luetellut yhdisteet valmistettiin käyttäen vastaavia lähtöaineita käyttäen esi- : 30 merkin 1 mukaista menetelmää.
i » · »
Esimerkki 3 tert-butyyli-4- [N- (2-bentsyylioksibentsyyli) -N- • * ·_’* etyyliamino]-2-fluoribentsoaattia (1,81 g) muurahaishapossa ’*··' (5 ml) kuumennettiin höyruhauteella, kunnes saatiiin kirkas 35 liuos. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja saatu öljy ·/._> muuttui kiinteäksi trituroitaessa dietyylieetterillä, joi- * » 31 116219 loin saatiin 4-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)-N-etyyliami-no]-2-fluoribentsoehappoa, saanto 0,51 g, sp. 154 °C. Analyysi C23H22FNO3:
Teoreettinen: C: 72,8; H: 5,8; N: 3,7.
5 Saatu: C: 72,9; H: 5,9; N: 3,5.
Seuraavat yhdisteet valmstettiin edellä kuvatulla tavalla: 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino)]-2-fluoribentsoehappo, sp. 153 °C; 10 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli- amino]-2-fluoribentsoehappo, sp. 204 °C.
Lähtöaineina käytetyt t-butyyliesterit valmistettiin käyttäen vertailuesimerkin 1 mukaista menetelmää käyttäen t-butyyli-4-amino-2-fluoribentsoaattia lähtöaineena.
15 Esimerkki 4
Liuos, jossa oli [N-(2-bentsyylioksi-5-bromibent- syyli)-N-etyyliamino]bentsoyylikloridia (1,04 g) dikloori- metaanissa (20 ml), lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 3-aminometyylipyridiiniä (0,245 g) ja trietyyliamiinia 20 (1,14 g) dikloorimetaanissa (30 ml) jäähdytettynä 0° C:seen. Reaktioseos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan, se- koitettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia ja pestiin kyl- . ,·. lästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja kuivat- tiin. Liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kromatogra- 25 foitiin, eluoimalla seoksella, jossa oli metanolia ja etyy- ."· liasetaattia (3:97 til/til). Näin saatu materiaali kitey- • · • "* tettiin etanoliaista, jolloin saatiin 4-[N-(2-bentsyyli- * · * '·’ ' oksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]-N-(3-pyridyylimetyy- li)bentsamidia, saanto 0,36 g, sp. 119 - 121 °C.
·,· · 30 Analyysi C29H2sBrN302: : Teoreettinen: C: 65,7; H: 5,3; N: 7,9.
;·* Saatu: C: 65,8; H: 5,3; N: 7,7.
• ♦ · Lähtöaineena käytetty [N-(2-bentsyylioksi-5-bromi- • » *; bentsyyli)-N-etyyliamino]bentsoyylikloridi valmistettiin 1 • · seuraavasti: 32 116219
Oksalyylikloridia (1,14 g) lisättiin liuokseen, jossa oli [N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-amino]bentsoehappoa (4,0 g) dikloorimetaanissa (100 ml) ja sekoitettiin 20 tuntia. Liuotin haihdutettiin alennetussa 5 paineessa ja saatu jäännös käytettiin suoraan ilman eri puhdistusta tai karakterisointia.
Esimerkki 5
Taulukoissa 2 - 2g luetellut yhdisteet valmistettiin vastaavasta haposta ja amiinista käyttäen esimerkin 4 10 mukaista menetelmää.
Esimerkki 6
Difenyylifosforyyliatsidia (0,61 g) lisättiin jäähdytettyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 2-[N-(2-bentsyyli-oksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsolyyli-5-karbok-15 syylihappoa (1,0 g) DMFrssa (10 ml), ja seosta sekoitettiin jäähaudelämpötilassa 30 minuuttia. Puhdasta n-propyyliamii-nia (0,72 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 72 tuntia. Vettä (50 ml) lisättiin reaktio-seokseen ja tämä uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla 20 (20 ml kulloinkin). Etyyliasetaattiuutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös kromatografoitiin, fraktio, joka eluoitui seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja dikloorimetaania (20:80 til/til) haihdutettiin kui-l". viin ja trituroitaessa metanoliailla saatiin 2-[N-(2- 25 bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino] -N- (n-propyy- [;*·’ liamino) tiatsoli-5-karboksamidia, saanto 0,175 g, sp.
ί '** 163 °C.
* · · V * Analyysi C23H26BrN3C>2S:
Teoreettinen: C: 56,6; H: 5,4; N: 8,6.
30 Saatu: C: 56,4; H: 5,3; N: 8,4.
: Esimerkki 7
Taulukoissa 3 - 3a luetellut yhdisteet valmistet- • I · tiin vastaavasta haposta ja amiinista käyttäen samanlaista « » ·;* menetelmää kuin esimerkissä 6 ja vastaavia lähtöaineita.
:V; 35 33 116219
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli metyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)amino]bentsoaattia (1,0 g) ja etanoliaamii-nia (0,425 g), sekoitettiin ja kuumennettiin 150 °C:ssa 5 kuusi tuntia ja se sai jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Jäännös käsiteltiin keskipainekromatografiällä silikagee-lillä eluoimalla ensin etyyliasetaatilla ja sitten seoksella, jossa oli metanolia ja etyyliasetaattia (5/95 til/til), jolloin saatiin 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami-10 no]-N-(2-hydroksietyyliamino)bentsamidia, saanto (0,32 g), sp. 121 - 122 °C.
Analyysi C23H23BrN302:
Teoreettinen: C: 60,7; H: 5,1; N: 6,2.
Saatu: C: 61,0: H: 5,0; N: 5,9.
15 1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,28 (t, 2H, J= 5,8 Hz); 3,46 (t, 2H, J= 5,8 Hz); 4,32 (s, 1H) ; 5,2 (s, 2H) ; 6,64 (s, 1H); 6,51 - 7,62 (m, 12H) ; 7,94 (t, 1H J = 5 Hz) .
Käyttäen tätä samaa menetelmää vastaavilla lähtöaineilla valmistettiin: 20 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)amino]-N-(3- pyridyylimetyyli)bentsamidi, sp. 179 °C; ;·.· 2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli- , .·. amino]-N-(2-hydroksietyyli) tiofeeni-5-karboksamidi, sp. 95° C; !..* 25 4-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli) amino]-N-(2-hydrok- * · sietyyli)bentsamidi, sp. 134 °C; • * 4- [N- (2-bentsyylioksibentsyyli) -N-etyyliamino] -N- * * * ’·* ’ (2-hydroksietyyli)bentsamidi, sp. 95 - 97 °C.
Esimerkki 9 i.i : 30 1-(3-dimetyyliaminopropyyli) etyylikarbodi-imidii- • · · hydrokloridia (0,85 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, ;·. jossa oli 2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli- • * * amino] tiatsoli-5-karboksyylihappoa (1 g), bentseenisulfoni-amidia (0,35 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,27 g) ja ·,*, 35 trietyyliamiinia (0,225 g) N,N-dimetyyliformamidissa (100 •V>! ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tun- 34 116219 tia. Vettä (30 ml) lisättiin reaktioseokseen, joka uutettiin sitten kolme kertaa etyyliasetaatilla (20 ml kulloinkin) . Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräkkäin vesipitoisella 2 N HCl:llä (3 x 10 ml), vesipitoisella kyl-5 lästetyllä NaHCCh-liuoksella (3 x 10 ml) ja vedellä (10 ml) ja kuivattiin. Jäännös, joka saatiin haihduttamalla liuotin, suodatettiin silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaattia eluenttina. Liuotin haihdutettiin ja trituroitaessa jäännös dietyylieetterillä saatiin 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-10 bromibentsyyli)-N-etyyliamino]-N-(fenyylisulfonyyli)-tiat- soli-5-karboksamidia, saanto 0,358 g, sp. 140 - 145 °C. Analyysi C26H24BrN304S2 hemihydraatti:
Teoreettinen C: 52,4; H: 4,2; N: 7,0.
Saatu C: 52,1; H: 4,0; N; 6,7.
15 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,08 (t, 3H J = 6,2 Hz); 3,44 (q, 2H J = 6,2); 4,62 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,06 - 7,82 (m, 14H) .
Esimerkki 10
Taulukossa 4 luetellut yhdisteet valmistettiin 20 käyttäen esimerkin 9 mukaista menetelmää käyttäen vastaavaa happoa ja amiinia tai sulfoniamidia lähtöaineina.
• ••J Esimerkki 11 . ,·. Seosta, jossa oli 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-
• I I
* 4 t ; bentsyyli) -N-etyyliamino] bentsonitriiliä (3,79 g), natrium- • · · 25 atsidia (0,9 g) ja ammoniumkloridia (1,4 g) N,N-dimetyyli- • · h'· formamidissa (30 ml), kuumennettiin ja sekoitettiin 120° :t *’ C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä ja kaadettiin ve- '*’ * teen (100 ml) . Saostuma suodatettiin ja kuivattiin. Kiteyt tämällä etikkahaposta saatiin 5-[4-[N-(2- bentsyylioksi-5- • · i 30 bromibentsyyli)-N-etyyliamino) fenyyli] tetratsolia, saanto 1,2 g, sp. 206 - 208 °C.
Analyysi C23H22BrN50: |...i Teoreettinen: C: 59,5; H: 4,8; N: 15,1.
Saatu: C: 59,9; H: 4,8; N: 14,8.
• t t 35 116219 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,16 (t, 3H J = 6,8 Hz); 3,55 (d, 2H J = 6,8); 4,57 (s, 2H) ; 5,21 (s, 2H) ; 6,73 - 7,81 (m, 12H) .
Esimerkki 12 5 Taulukossa 5 ja 5a luetellut yhdisteet valmistet tiin käyttäen esimerkin 11 mukaista menetelmää käyttäen vastaavia nitriilejä lähtöaineina.
Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsalde-10 hydia (4,2 g) ja 2-amino-N-propyyli-l,3,4-tiadiatsoli-5- karboksamidia (2,7 g) tolueenissa (200 ml), kuumennettiin samalla refluksoiden kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etanoliaiin (100 ml) ja kuumennettiin samalla refluksoiden kolme tuntia ja sai sitten jäähtyä ym-15 päristön lämpötilaan. Natriumboorihydridiä (0,53 g) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia ja kaadettiin veteen (500 ml) . Vesipitoinen seos uutettiin neljä kertaa etyyliasetaatilla (50 ml kulloinkin), yhdistetyt uutteet pestiin kolme kertaa vedellä (100 ml kulloinkin) ja kuivat-20 tiin (MgS04) . Jäännös, joka saatiin poistamalla liuotin, kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla seoksella, jos-sa oli etyyliasetaattia ja dikloorimetaania (1/5 til/til), i · jolloin saatiin 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami- • * · !", no]-N-propyyli-1,3,4-tiadiatsoli-5-karboksamidia, saanto
I I I
]t>· 25 0, 81 g, sp. 154 °C.
• · ];··’ Analyysi C2oH2iBrN402S: • *’ Teoreettinen: C: 52,1; H: 4,6; N: 12,1.
V · Saatu: C: 52,0; H: 4,5; N: 12,2.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,86 (t, 3H J = 7,3 Hz); 1,51 : : : 30 (m, 2H) ; 3,17 (q, 2H) ; 4,55 (d, 2H J = 5,6 Hz, 5,18 (s, 2H) ; 7,04 - 7,47 (m, 8H) ; 8,55 (t, 1H J = 5,7 Hz); 8,69 (t, 1H J = 6 Hz) .
* * Lähtöaineena käytetty 2-amino-5- (N-propyyli)-1,3, 4- » * tiadiatsolikarboksamidi valmistettiin kuten on kuvattu jul- : : ; 35 kaisussa J. Prakt. Chem. 331, 243, 1989 ja J. Prakt. Chem.
I f J
36 116219 332, 55, 1990 käyttäen vertailuesimerkin 1 mukaista mene telmää. 1.
Esimerkki 14
Etyyli-2-[4-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliami-5 no)fenyyli]butanoaattia (4,2 g) laimennettiin liuokseen, jossa oli metanolia (20 ml) ja THF:ää (20 ml). 2 N vesipitoinen natriumhydroksidiliuos lisättiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Liuottimen tilavuus vähennettiin puoleen alkuperäisestä ja vettä (20 ml) 10 lisättiin. Seos tehtiin happamaksi 2 N HCl:llä pH-arvoon 3 ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin, ja jäännös kroma-tografoitiin eluoimalla 10-%:isella EtOAc/CH2Cl2-seoksella, jolloin saatiin 2-[4-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliami-15 no)fenyyli]butaanihappoa (saanto 1,31 g, kumi).
Esimerkki 15
Seosta, jossa oli 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksamidia (61,7 g) , natriumhydroksidia (28 g) ja isopropanolia (400 ml) , 20 kuumennettiin refluksointilämpötilassa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin 70 °C:seen ja vettä (800 ml) lisättiin 30 mi-nuutin aikana. Seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 3-4 liu-. oksella, jossa oli muurahaishappoa (41,5 ml) vedessä (200 ml) 30 minuutin aikana 25 - 30 °C:ssa. Seos jäähdytettiin t I · !..* 25 10 °C:seen, tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja ,;** kuivattiin, jolloin saatiin 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi- • · • ” bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksyylihappoa V ’ (60,2 g, 97,2 %:n saanto).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: ·,· · 30 Seosta, jossa oli 6-okso-l, 6-dihydropyridatsiini-3- : karboksyylihappoa (117,24 g) [Ref: gB-patentti 856 409], n-butyyliasetaattia (293 ml), n-butanolia (410 ml) ja kon- » · * sentroitua H2SC>4:ää (5,9 ml) kuumennettiin refluksointiläm-*;* Potilassa tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin ja jäännös 35 pestiin n-butyyliasetaatilla, jolloin saatiin n-butyyli-6- • * i 37 116219 okso-l,6-dihydropyridatsiini-3-karboksylaattia (130,6 g, 79,6 % saanto), sp. 79 - 80 °C.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,93 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 1,40 (sekstetti, 2H, J = 7,5 Hz); 1,67 (m, 2H); 4,28 (t, 2H, J = 5 6,5 Hz); 6,96 (d, 1H, J = 10 Hz); 7,83 (d, 1H, J = 10 Hz); 13,56 (leveä s, 1H).
Seokseeen, jossa oli fosforioksikloridia (20 ml) ja asetonitriiliä (40 ml) kuumennettuna refluksointilämpöti-laan, lisättiin liuos, jossa oli n-butyyli-6-okso-l,6-di-10 hydropyridatsiini-3-karboksylaattia (20 g) asetonitriilissä (80 ml) . Reaktioseosta kuumennettiin refluksointilämpöti-lassa 30 minuuttia, jäähdytettiin ja lisättiin jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli K2CC>3:ia (87,8 g) vedessä (600 ml) voimakkaasti sekoittaen. Tuote suodatettiin pois, 15 pestiin vedellä ja kuivattiin 60 °C:ssa, jolloin saatiin n-butyyli-6-klooripyridatsiini-3-karboksylaattia (17,5 g, 80 %:n saanto), sp. 110 - 111 °C.
1H-NMR (CDCls) δ: 0,99 (t, 3H, J= 7,5 Hz); 1,48 (sekstetti, 2H, J = 7,5 Hz); 1,84 (m, 2H); 4,49 (t, 2H, J = 20 6, 5 Hz); 7,71 (d, 1H, J= 8,3 Hz); 8,18 (d, 1H, J= 8,3
Hz) .
Ylimäärin kaasumaista ammoniakkia lisättiin jäähau- » · teella jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli n-butyyli-6-kloo- tl· ripyridatsiini-3-karboksylaattia (40 g) metanoliaissa (280 • » · 1 2 3 4 5 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä tun- 2 • · 3 ’···* tia ja syntynyt jäännös suodatettiin pois, pestiin me- i i : '* tanoliailla (20 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin 6- 4 » » · 5 V · klooripyridatsiini-3-karboksamidia (28,05 g, 95,5 %:n saan to) , sp. 243 - 5 °C.
: 30 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,96 (leveä, 1H) ; 8,07 (d, 1H, » t * * J = 8,3 Hz); 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 8,52 (leveä s, 1H) .
Bentsyylibromidia (71,4 ml) lisättiin tipoittain *itt seokseen, jossa oli 5-bromi-2-hydroksibentsaldehydia (100,5 « » g) ja K2CC>3:ia (207,5 g) l-metyyli-2-pyrrolidinonissa (500 ;Y: 35 ml) 30 °C:ssa tunnin aikana. Seosta sekoitettiin kolme tun- tia 35 - 40 °C:ssa. Liuos, jossa oli etyyliamiinihydroklo- 38 116219 ridia (57,1 g) metanoliaissa (250 ml), lisättiin 30 minuutin aikana 35 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin kolme tuntia 35 - 40 °C:ssa. Liuos, jossa oli natriumboorihydridiä (26,5 g) l-metyyli-2-pyrrolidinissa (300 ml), lisättiin kahden 5 tunnin aikana 35 - 40 °C:ssa, ja seosta sekoitettiin 40 -45 °C:ssa kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin (10 °C), laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja tehtiin happamaksi 2 N HClrllä (3,500 ml). Syntynyt saostuma suodatettiin pois, pestiin tolueenilla ja 40 - 60 petrolieetterillä ja kuivat-10 tiin vakuumissa 60 °C:ssa. Jäännös puhdistettiin sekoittamalla seoksessa, jossa oli asetonitriiliä (140 ml) ja tolu-eenia (700 ml) 80 °C:ssa 30 minuuttia, jäähdyttämällä 10° C:seen ja suodattamalla pois tuote, jolloin saatiin N-etyyli-N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)amiinihydroklo-15 ridisuolaa (13,6 g, 76,7 %:n saanto).
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,20 (t, 3H, J= 7,3 Hz); 2,97 (q, 2H, J= 7,3 Hz); 4,13 (s, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,22 - 7, 60 (m, 6H) ; 7,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 8,68 (leveä s, 1H).
20 Seosta, jossa oli N-etyyli-N-(2-bentsyylioksi-5- bromibentsyyli)amiinihydrokloridisuolaa (87 g), 6-klooripy-, ridatsiini-3-karboksamidia (35 g) ja NaHCCtra (41 g) 1-me- , ,·, tyyli-2-pyrrolidinonissa, kuumennettiin 115 °C:ssa 24 tun- i * · I]*. tia, jäähdytettiin 20 °C:seen ja lisättiin veteen (1 100 • · » !.,* 25 ml) samalla voimakkaasti sekoittaen, pitäen lämpötila alle 1 I i °C:ssa ulkoisella jäähdytyksellä. Etyyliasetaattia (725 » * • ’* ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 20 °C:ssa kaksi tun- V ' tia. Saostuma suodatettiin, kuivattiin, pestiin 40 - 60 petrolieetterillä ja kuivattiin vakuumissa 65 °C:ssa, jol-)fj | 30 loin saatiin 6-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N- etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksamidia (83 g, 84,7 %:n saanto), sp. 171 - 172 °C.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3H, J= 7,0 Hz); 3,66 • » *·;· (q, 2H, J= 7,0 Hz); 3,66 (q, 2H, J= 7,0 Hz); 4,85 (s, :V: 35 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 7,07 - 7,16 (m, 3H) ; 7,30 - 7,51 (m, 7H); 7,79 (d, 1H, J = 9 Hz); 8,10 (leveä s, 1H) .
39 116219
Esimerkki 16
Liuokseen, jossa oli 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappoa (0,89 g) dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin propaanisul-5 foniamidia (0,3 g), dimetyyliaminopyrimidiiniä (0,493 g) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)etyylikarbodi-imidihydroklori-dia (0,58 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja kaadettiin 2 N HCl:ään. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin 10 sitten (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Syntynyt öljy puhdistettiin kromatografiällä silikageelillä (eluoimal-la 5-%:isella etyyliasetaatti/dikloorimetaani-seoksella, jolloin saatiin N-(2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini-5-karbonyyli)propaanisulfoniamidia 15 (271 mg) valkoisena vaahtona.
Esimerkki 17
Taulukossa 5b luetellut yhdisteet valmistettiin käyttäen esimerkin 16 mukaista menetelmää käyttäen vastaavaa sulfoniamidia lähtöaineena.
20 Esimerkki 18 N-metyyli-N-propyyli 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidi valmis- • » tettiin N-propyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli]- • * * N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidista käyttäen vertai- • » · h*: 25 luesimerkin 5 mukaista menetelmää ja saatiin kumina.
MS (FAB) +: 496(MH) + « » : *’· 1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,80 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 1,10 V * (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,56 (sekstetti, 2H, J = 6,7 Hz); 2,93 (s, 3H) ; 3,31 (m, 2H) ; 3,58 (q, 2H, J= 6,7 Hz); 4,72 (s, h'.; 30 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 6,57 (d, 1H, J= 9,3 Hz); 7,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz); 7,10 (d, 1H, J = 9,3 Hz); 7,29 - 7, 56 (m, 7H) ; ./ 8,15 (d, 1H, J = 1,7 Hz).
• · > *,, t Esimerkki 19 • t *·;·* N- (1- (metoksikarbonyyli) -2-hydroksietyyli) -2- [N- (2- : : 35 bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini-5- karboksamidi valmistettiin 2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromi- 40 116219 bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihaposta käyttäen vertailuesimerkin 27 ensimmäisessä kappaleessa kuvattua menetelmää (paitsi että metyyli-2-jodi-3-hydroksi-propanoaattia käytettiin etyylijodidin sijaan) ja saatiin 5 kumina.
MS (FAB+) : 542 (MH) + 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 3,59 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,76 (t, 2H, J= 6,0 Hz); 4,50 (qd, 1H, J= 8,0 Hz); 4,77 (s, 2H) ; 4,99 (t, 1H, J= 6,0 Hz); 10 5,19 (s, 2H) ; 6,62 (d, 1H, J= 9,3 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2.7 Hz); 7,09 (d, 1H, J= 8,3 Hz); 7,29 - 7,51 (m, 6H) ; 7,93 (dd, 1H, J= 9,3, 3,0 Hz); 8,28 (d, 1H, J= 6,3 Hz); 8, 60 (d, 1H, J = 3,0 Hz).
Esimerkki 20 15 N-(1-metoksikarbonyylibutyyli)-2-[N-(2-bentsyyliok- si-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidi valmistettiin käyttäen esimerkin 19 mukaista menetelmää paitsi että metyyli-2-jodipentanoaattia käytettiin metyyli-2-jodi-3-hydroksipropanoaatin sijaan (sp. 54 - 55 °C) .
20 Esimerkki 21 N-(l-karboksi-2-hydroksietyyli)-2-[N-(2-bentsyyli-oksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5-karboks-. amidi valmistettiin N-(1-(metoksikarbonyyli)-2-hydroksi- etyyli) -2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli-25 amino] pyridiini-5-karboksamidista käyttäen esimerkin 1 mu- • · kaista menetelmää paitsi että tuote uutettiin etyyliasetaa- • · ·’ '* tiliä ja puhdistettiin trituroimalla heksaanissa (sp. 162,0 V : - 168,5 °C) .
MS (FAB+) : 528 (MH) + 30 ^-NMR (DMSO-de) δ: 1,09 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 3,62 (q, 2H, J = 6,7 Hz); 3,80 (d, 2H, J = 5,0 Hz); 4,45 (q, 1H, J= 5,0 Hz); 4,81 (s, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 6,94 (d, 1H, J = 9.7 Hz); 7,12 (d, 1H, J= 9,3 Hz); 7,25 - 7,50 (m, 7H) ; '·;·* 8,11 (dd, 1H, J= 9,7, 2,7 Hz); 8,48 (d, 1H, J= 2,7 Hz) ; :V: 35 8,56 (d, 1H, J = 6,7 Hz) .
» · t 41 116219
Esimerkki 22 N-(l-karboksibutyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidi valmistettiin käyttäen esimerkin 20 mukaista menetelmää (sp. 98 -5 115 °C).
MS (FAB+) : 540 (MH) + 1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,89 (t, 3H, J= 7,9 Hz); 1,10 (t, 3H, J = 7,9 Hz); 1,38 (septetti, 2H, J = 7,9 Hz); 1,75 (q, 2H, J = 7,9 Hz); 3,60 (q, 2H, J = 7,9 Hz); 4,34 (q, 1H, 10 J= 7,9 Hz); 4,75 (s, 2H) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz); 7,08 (d, 1H, J= 2,1 hz) ; 7,09 (d, 1H, J= 8,3
Hz); 7,30 - 7,49 (m, 6H) ; 7,94 (dd, 1H, J= 8,3, 2,1 hz) ; 8,29 (d, 1H, J= 7,9 Hz); 8,58 (d, 1H, J= 2,1 hz); 12,41 (bs, 1H).
15 Esimerkki 23 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-(syklo-propyylimetyyli)amino]pyridiini-5-karboksyylihappo valmistettiin etyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-(syklopropyylimetyyli)amino]pyridiini-5-karboksylaatista 20 käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi että tuote uutettiin etyyliasetaatilla ja puhdistettiin trituroimalla heksaanissa (sp. 212,5 - 213,0 °C) .
Etyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-. (syklopropyylimetyyliamino] pyridiini-5-karboksylaatti val- 25 mistettiin etyyli-2-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) - amino]pyridiini-5-karboksylaatista ja syklopropyylimetyyli-
• I
: ” bromidista vertailuesimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä * puhdistaen tuote MPLC:llä ja eluoimalla 80-%:isella dikloo- rimetaanilla heksaanissa.
|,| · 30 Esimerkki 24 6-[N-allyyli-N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)- I I t amino]pyridatsiini-3-karboksyylihappo valmistettiin butyy-li-6- [N-allyyli-N-(2-bentsyylioksi 5-bromibentsyyli)amino] -
• I
·;·’ pyridatsiini-3-karboksylaatista käyttäen esimerkin 1 mu- < 35 kaista menetelmää paitsi että tuote uutettiiin dikloorime- 42 116219 taanilla ja puhdistettiin kiteyttämällä dikloorimetaa-ni/heksaani-seoksesta (sp. 135 - 136 °C) .
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Butyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami-5 no]pyridatsiini-3-karboksylaatti trifluorietikkahapposuola- na butyyli-6-klooripyridatsiini-3-karboksylaatista käyttäen vertailuesimerkissä 23 kuvattua menetelmää etyyli-β-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)amiini]pyridatsiini-3-kar-boksylaatin valmistamiseksi paitsi että tuote puhdistettiin 10 muodostamalla sen trifluorietikkahapposuola ja se kiteytet tiin dietyylieetteristä (sp. 133 - 135 °C) .
Seokseen, jossa oli butyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi- 5-bromibentsyyli)amino]pyridatsiini-3-karboksylaattia (CF3CC>2H-suola) (1,2 g) THF:ssä (100 ml) argonin alla, li-15 sättiin kaliumdi-(trimetyylisilyyli)amidia [7,0 ml 0,67 M liuosta tolueenissa], jolloin saatiin keltainen liuos. Liuokseen lisättiin allyylibromidia (0,5 ml). Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, kaadettiin veteen ja uutettiin dietyyli-eetterillä. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) , haihdutet-20 tiin ja jäännös puhdistettiin HPLC:llä eluoimalla dikloori-metaanilla, jolloin saatiin butyyli-6-[N-allyyli-N-(2-bent-syylioksi-5-bromibentsyyli) amino]pyridatsiini-3-karboksy-,·. laattia (4 60 mg) kumina.
• t I
. Esimerkki 25 • » · 25 Seosta, jossa oli etyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5- • · bromibentsyyli) -N-etyyliamino] pyridatsiini-3-yylikarbonyy- t » : ’* li]asetaattia (600 mg) ja hydratsiinihydraattia (0,1 ml) V * etanolissa (50 ml), kuumennettiin refluksointilämpötilassa kaksi tuntia, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi pH-arvoon \ : : 30 3 1 N HCl:llä. Seos laimennettiin tipoittain vedellä, kun- nes muodostui saostuma, joka suodatettiin pois, jolloin ./ saatiin 3- [6- (N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy- liamino) pyridatsin-3-yyli]-5-hydroksipyratsolia (400 mg) I » (sp. 132 °C) .
• · · • * » 43 116219 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksyylihappoa (12,5 g) ja karbonyylidi-imidatsolia (6,0 g), kuumennettiin 5 50 °C:ssa tunnin ajan. Erikseen seosta, jossa oli kaliume- tyylimalonaattia (7,0 g), trietyyliamiinia (8,0 ml) ja vedetöntä magnesiumkloridia (5,0 g) asetonitriilissä (200 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Molemmat seokset yhdistettiin ja sekoitettiin 18 tuntia ympä-10 ristön lämpötilassa, sitten refluksointilämpötilassa tunnin ajan. Liuottimet haihdutettiin, ja jäännös jaettiin dikloo-rimetaanin ja 2 N HCl:n välillä. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Syntynyt jäännös puhdistettiin flashkromatografiällä, eluoimalla dietyylieetterillä, 15 jolloin saatiin etyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibent- syyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-yylikarbonyyli]asetaat-tia (12,5 g) keltaisena kumina.
Esimerkki 26 N-(tetratsol-5-yylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-20 5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsoli-5-karboksamidi valmistettiin N-syaanimetyyli2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli) -N-etyyliamino] tiatsoli-5-karboksamidista käyttä- * * en esimerkissä 11 kuvattua menetelmää paitsi että trietyy- • * · liammoniumkloridia käytettiin ammoniumkloridin sijaan ja 25 tuote puhdistettiin HPLC:llä eluoimalla metanolin ja di- [;··* kloorimetaanin seoksilla (5:95, 10:90): (sp. 232 - 236 °C) .
• ” Lähtöaineen suhteen katso taulukko 2b yhdiste 10.
V ‘ Esimerkki 27 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-·]: 30 amino]-2-okso-l,2-dihydropyridiini-3-karboksyylihappo val- mistettiin tert-butyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibent-syyli)-N-etyyliamino]-2-okso-l,2-dihydropyridiini-3-karbok- • » · sylaatista käyttäen esimerkissä 3 kuvattua menetelmää pait-
I I
si että reaktio suoritettiin ympäristön lämpötilassa tunnin 35 ajan ja tuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen ase- tonitriilistä (sp. 163 - 165 °C) .
• I
44 116219 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsal-dehydia (20 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridia (9,55 g) pyridiinissä (50 ml), kuumennettiin 75 °C:ssa 45 minuuttia.
5 Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatogra-fialla, eluoimalla dikloorimetaanilla, jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5-bromibentsaldehydioksiimia (30 g) (sp. 132 - 134 °C).
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsalde-10 hydioksiimia (10 g) dietyylieetterissä (150 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (2,73 g) dietyylieetterissä (200 ml) argonin alla noin 10 °C:ssa. Syntynyttä seosta kuumennettiin refluksointiläm-pötilassa 1,5 tuntia, siihen lisättiin seosta, jossa oli 15 vettä (2,7 ml) ja THF:ää (10 ml) 10 °C:ssa, sitten 15-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia (2,7 ml) ja vettä (8,2 ml). Syntynyttä seosta kuivattiin (Na2S04) ja suodatettiin. HCl-kaasua kuplitettiin suodoksen läpi 10 °C:ssa. Syntynyt valkoinen saostuma suodatettiin pois, pestiin di-20 etyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-bent- syylioksi-5-bromibentsyyliamiinihydrokloridia (10,27 g) (sp. 155 - 158 °C) .
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsyy- !**. liaminohydrokloridia (10 g) tolueenissa (75 ml) 4 °C:ssa, • * · 25 lisättiin liuokseen, jossa oli trimetyylialuminiumia tolu- *;·*" eenissa (2 M, 15,2 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön läm- • " pötilassa kaksi tuntia, asetonitriiliä (6,5 ml) lisättiin i t i V * ja seosta kuumennettiin 80 °C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdy tettiin ja kaadettiin lietteeseen, jossa oli silikageeliä » * • : j 30 (300 g) ja dikloorimetaania. Liuotin suodatettiin pois ja tuote eluoitiin silikageelistä metanolilla, jolloin saatiin ./ N1-[2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli]asetamidiinia (5,51 !·*·. g) ' ·;’* Seokseen, jossa oli NaH:ä (50-%:inen suspensio öl- : : 35 jyssä, 0,68 g) etanolissa (50 ml) 4 °C:ssa, lisättiin N1- [2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli] asetamidiinia (5,0 g) ja 45 116219 dimetyylimetoksimetyleenimalonaattia (2,4 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia ja kuumennettiin refluksointilämpötilassa kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja pestiin kyl-5 lästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen liu os kuivattiin (Na2S04) ja puhdistettiin kromatografiällä eluoimalla metanoli/dikloorimetaani-seoksilla (0:100, 0,5:99,5, 1:99, 1,5:98,5, 2:98), jolloin saatiin etyyli-6-[2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino]-2-okso-l,2-dihydro-10 pyridiini-3-karboksylaattia (2,78 g).
Seosta, jossa oli etyyli-6-[2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyliamino]-2okso-l,2-dihydropyridiini-3-karboksy-laattia (2,78 g), natriumkarbonaattia (0,97 g) ja allyyli-bromidia (0,77 ml) DMF:ssa (10 ml), sekoitettiin 5 vuoro-15 kautta, kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiluok-seen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos pestiin HCl-liuoksella, kyllästetyllä vesipitoisella natrium-vetykarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kroma-20 tografiällä eluoimalla 2,5-%:isella etyyliasetaatti/dikloo- rimetaani-seoksella, jolloin saatiin etyyli-6-[2-bentsyyli-....: oksi-5-bromibentsyyliamino] -2-allyylioksipyridiini-3-kar- , .·. boksylaattia (1,99 g) öljynä.
. Liuos, jossa oli etyyli-6-[2-bentsyylioksi-5-bromi- • ·« !..* 25 bentsyyliamino] -2-allyylioksipyridiini-3-karboksylaattia • · ,)'· (1/99 g) DMF:ssa (25 ml), lisättiin seokseen, jossa oli • ]’ natriumhydridiä (0,19 g, 50-%:inen suspensio öljyssä) » · · '·' * DMF: ssa (10 ml) -5 °C:ssa. 15 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, jossa oli jodietaania (0,32 ml) DMF:ssa *,*· 30 (10 ml) -5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti- : lassa tunnin ajan, kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ;·* NH4Cl:iin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos "... pestiin HCl:llä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumvety- ’;· karbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) , suo- ’/·/· 35 datettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodatta- maila silikageelin läpi, jolloin saatiin etyyli-6-[N-(2- 46 116219 bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino)-N-etyyliamino]-2-al-lyylioksipyridiini-3-karboksylaattia (2,07 g).
Seosta, jossa oli etyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino)-N-etyyliamino]-2-allyylioksipyridiini-5 3-karboksylaattia (2,0 g), n-butanolia (30 ml) ja natrium-hydroksidia (0,8 g), kuumennettiin refluksointilämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli vettä ja metanolia ja suodatettiin ce-liten läpi. Suodos tehtiin happamaksi etikkahapolla pH-10 arvoon 5, jolloin saatiin valkoinen emulsio. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, orgaaninen liuos pestiin (suolaliuos), kuivattiin (Na2SC>4), suodatettiin ja haihdutettiin. Syntynyt kumi kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]-2-al-15 lyylioksipyridiini-3-karboksyylihappo (sp. 129 - 131 °C) .
Liuokseen, jossa oli 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]-2-allyylioksipyridiini-3-karbok-syylihappoa (0,6 g) tolueenissa (9 ml) 80 °C, lisättiin N,N-dimetyyliformamididi-t-butyyliasetaalia (1,1 ml) tolu-20 eenissa (4 ml). Seosta kuumennettiin 80 °C:ssa kaksi tuntia, sekoitettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vesipitoi-sella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella.
, ,·, Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja haih- dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä eluoimal- • · · !..* 25 la l-%:isella etyyliasetaattia/dikloorimetaani-seoksella, • · //·" jolloin saatiin tert-butyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi- • » • ” bentsyyli)-N-etyyliamino]-2-allyylioksipyridiini-3-karbok-» · · V * sylaatti öljynä.
Argonia kuplitettiin seoksen läpi, jossa oli tert-j,j | 30 butyyli-β-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli- amino]-2-allyylioksipyridiini-3-karboksylaatti (0,53 g), 2,2-dimetyyli-l, 3-dioksaani-4,6-dionia (0,28 g) ja tetra- • ♦ ♦ kis (trifenyylifosf iini) palladiumia (0,11 g) DMF:ssa (5 ml) • · ;*’ tunnin ajan pimeässä. Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoni- 35 umkloridin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen liuos pestiin (kloorivetyhappo-, ammoniumklori- 47 116219 diliuokset) , kuivattiin (Na2SC>4) , suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä, eluoimalla 2-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella ja muutamalla tipalla jääetikkahappoa, jolloin saatiin tert-butyyli-6-[N-5 (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]-2-okso-1,2-dihydropyridiini-3-karboksylaattia (0,47 g) öljynä.
Esimerkki 28 n-butyyli-6-[N-(1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-et-l-yyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksylaattia 10 (180 mg) liuotettiin THF:ään (5 ml) ja metanolia (5 ml) ja natriumhydroksidiliuosta lisättiin (0,61 ml, 2 M). Seosta sekoitettiin tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, ja sitten liuottimet haihdutettiin pois. Syntynyt vaahto liuotettiin veteen (20 ml) ja pH säädettiin pH-arvoon 4-5 jääetikal-15 la. Muodostui valkoinen saostuma, joka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin 17 tuntia 50 °C:ssa, jolloin saatiin 6-[N-(1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)et-l-yyli) -N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksyylihappoa (134 mg, sp. 129, 2 °C) .
20 1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,80 (t, 3H, J= 4,8 Hz); 1,6 (d, 3H, J = 2,5 Hz); 3,4 (q, 2H, J = 4,8 Hz); 4,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 5,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,0 (m, 1H) ; 7,0 (d, 1H, J= 7,2 Hz); 7,2 (m, 6H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (d, 1H, J= I'h 6,7 Hz) 25 MS: 456 (M+H+) , 480 (M+Na+) .
> · ;·*’ Analyysi C22H22BrN303: : “ Teoreettinen: C: 57,9; H: 4,86; N: 9,21.
i » · V * Saatu: C: 57,4; H: 4,8; N: 9,0.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: j(j j 30 2-bentsyylioksi-5-bromibentsaldehydia (5 g) liuo- tettiin vedettömään dietyylieetteriin (20 ml) ja THF:ään • ♦ » (20 ml) ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa argonin alla, jona aikana lisättiin liuos, jossa oli metyylimagnesi-
» I
·;·’ umbromidia eetterissä (7,4 ml, 3 M liuosta eetterissä), ti- 35 poittain viiden minuutin aikana. Muodostui valkoinen saos-tuma. 30 minuutin kuluttua soes kaadettiin seokseen, jossa 48 116219 oli jäätä ja vettä (300 ml). Vesipitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 250 ml) , orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Kun liuotin oli poistettu, jäljelle jäänyt vaaleankeltainen öljy puh-5 distettiin MPLCrllä (eluoimalla dikloorimetaanilla silika-geelillä), jolloin saatiin 1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyy-li)-etanolia, (5,19 g, sp. 76,7 °C).
Analyysi CisHisBrCk:
Teoreettinen: C: 58,7; H: 4,92; N: 0 10 Saatu: C: 58,7; H: 4,8; N: 0.
1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)etanolia (3,74 g) liuotettiin pyridiiniin (15 ml) ja jäähdytettiin -10° C:seen argonin alla. Mesyylikloridia (0,95 ml) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin 17 15 tuntia, jona aikana se samalla sai lämmetä ympäristön lämpötilaan. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin sitten pestiin kloorivetyhapolla (IM, 3 x 70 ml) , kunnes orgaanisen faasin pH-arvo testattaessa oli 1. Etyy-liasetaattifraktiot pestiin sitten kyllästetyllä natriumve-20 tykarbonaattiliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Kun liuotin oli poistettu, öljymäinen jäännös puhdistettiin MPLC:llä (eluoimalla dikloorimetaanilla 75 % ja heksaanilla 25 %, silikageeli), jolloin saatiin 1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli) etanolimetaanisulfonaattia, joka käytettiin
* « I
25 nopeasti ilman eri puhdistusta, saanto 1,19 g.
* · n-butyyli-6- (2-aminoetyyli) -3-pyridatsiinikarboksy- • laattia (500 mg) liuotettiin kuivaan DMF:ään (15 ml) ja li- * sättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (90 mg 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) argonin alla ti- · 30 poittain 10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu tun- ί : nin ajan ympäristön lämpötilassa, lisättiin liuos, jossa :·[ oli 1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)etanolimetaanisulfo naattia (1,18 g) DMF:ssa (5 ml), ja seosta sekoitettiin 16 * · ‘F tuntia. Liuos kaadettiin veteen (200 ml) ja seos tehtiin • » V,: 35 happamaksi jääetikalla. Orgaaninen faasi uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 250 ml), pestiin vedellä (100 ml) ja 49 116219 suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgSO-a) . Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLC:llä (eluoimalla 5 - 40-%:isella etyyliasetaatillia dikloorimetaanissa, si-likageeli), jolloin saatiin kumi, n-butyyli-6-[N-l-(2-bent-5 syylioksi-5bromifenyyli)-etyyli]-N-(etyyli)amino-3-pyridat-siinikarboksylaattia. (190 mg).
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,85 (t, 3H, J= 3,6 Hz); 1,5 (q, 2H, J = 4,2 Hz); 1,6 (d, 3H, J = 3, 6 Hz); 1,75 (m, 2H) ; 3,4 (q, 2H, J= 4 Hz); 4,3 (t, 2H, J= 3,6 Hz); 6,05 (m, 10 1H); 7,0 (d, 1H, J= 6 Hz); 7,2 (m, 6H,) 7,5 (m, 3H).
Esimerkki 29
Metyyli-4-(N-(1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)et-1-yyli)-N-etyyliamino]bentsoaattia (410 g) liuotettiin THFrään (7 ml) ja metanolia (7 ml) ja natriumhydroksidiliu-15 osta lisättiin (1,4 ml, 2 M). Seosta sekoitettiin kaksi vuorokautta ympäristön lämpötilassa, kuumennettiin 60° C:ssa tunnin ajan, ja sitten liuottimet haihdutettiin pois. Syntynyt vaahto liuotettiin veteen (25 ml) ja pH säädettiin pH-arvoon 2-3 jääetikalla. Muodostui valkoinen saostuma, 20 joka suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin 17 tuntia 45 °C:ssa, jolloin saatiin metyyli-4-[N-(1-(2-bent-·· syylioksi-5-bromifenyyli)et-l-yyli)-N-etyyliamino]bentso- . aattihappoa (320 mg, sp. 173 °C (haj .) ) .
1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,9 (t, 3H, J= 3,2 Hz); 1,5 25 (d, 3H, J= 4,8 Hz); 5,1 (s, 2H) ; 5,4 (q, 1H, J= 4,8 Hz) ; !; ’ 6,7 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,1 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,3 (m, 5H) ; i » :it” 7,4 (m, 2H, ) , 7,7 (d, 2H, J = 6 Hz).
MS: 454 (M+H+) , 476 (M+Na+) .
Analyysi C22H22BrN303· 0,25 H20:
I I
i 30 Teoreettinen: C: 62,8; H: 5,34; N: 3,05.
!tt>: Saatu: C: 62,5; H: 5,2; N: 2,9.
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: • · · \..t 1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)-etanolia (3,69 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (80 ml) ja jäähdytettiin • » V.· 35 0 °C:seen argonin alla. Trifenyylifosfiinia 93,47 g) lisät- tiin sekä hiilitetrabromidia (7,36 g) ja seosta sekoitet- 50 116219 tiin sekä hiilitetrabromidia (7,36 g) ja seosta sekoitettiin 18 tuntia, jona aikana se samalla sai lämmetä ympäristön lämpötilaan. Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLCrllä (eluoimalla dikloorimetaanilla 50 %, hek-5 saanilla 50 %, silikageeli), jolloin saatiinl-(2-bentsyyli-oksi-5-bromifenyyli)etyylibromidia (2,9 g), joka käytettiin heti ilman eri puhdistusta.
Metyyli-4-(etyyliamino)bentsoaattia (1,67 g) liuotettiin kuivaan DMF:ään (15 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen 10 argonin alla, natriumhydridiä (373 mg 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) lisättiin ja sitten jäähdytyshaude poistettiin. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, liuos jäähdytettiin uudelleen 0 °C:seen, ja liuos, jossa oli 1-(2-bentsyylioksi-5-bromifenyyli)et-l-yy-15 libromidia (2,9 g) DMF:ssa (15 ml), lisättiin, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia, jona aikana se samalla sai lämmetä ympäristön lämpötilaan. Liuos kaadettiin veteen (200 ml), ja seos tehtiin happamaksi jääetikalla. Orgaaninen faasi uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 250 ml), pestiin 20 vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin ,MPLC:llä (eluoimalla 75-%:isella dikloorimetaanilla, hek- i * saani/dikloorimetaani-seoksessa, silikageeli), jolloin saa- • » » tiin vahamainen kiintoaine, metyyli-4-[N-(1-(2-bentsyyli-25 oksi-s-bromifenyyli) et-l-yyli) -N-etyyliamino] bentsoaattia • » (420 mg) .
Ϊ ’** 1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,8 (t, 3H, J= 4,8 Hz); 1,55 • < « V : (d, 3H, J= 4,8 Hz); 3,4 (q, 2H, J= 4,9 Hz); 3,8 (s, 3H, ), 5,1 (s, 2H) ; 5,4 (q, 1H, J= 5,2 Hz); 6,7 (d, 1H, J = :t;’: 30 6, 7 Hz); 7,3 (m, 5H) ; 7,4 (m, 2H, ) , 7,7 (m, 2H, ) .
MS: 468, (M+H+) i i *
Esimerkki 30 i i • I ·
Etyyli-4- (1- (2-bentsyylioksipyratsin-3-yyli) prop-1- » » ’’y* yyliamino)bentsoaattia (229 mg) liuotettiin THF:ään (7 ml) : ! ; 35 ja metanolia (7 ml) ja natriumhydroksidiliuosta lisättiin (1,5 ml, 2 M). Seosta sekoitettiin 17 tuntia ympäristön » * 51 116219 lämpötilassa, kuumennettiin sitten refluksointilämpötilassa kaksi tuntia, sai jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja sitten liuottimet haihdutettiin pois. Syntynyt vaahto liuotettiin veteen (25 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml), 5 vesipitoinen faasin säädettiin sitten pH-arvoon 4-5 jää-etikalla ja uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuottimet oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLC:llä (1 % etikkahappo, 24 % etyyliasetaattia hek- 10 saanissa, silikageeli), jolloin saatiin keltainen kumi, joka edelleen puhdistettiin kiteyttämällä edellä mainitusta liuotinsysteemistä, jolloin saatiin 4-(1-(2-bentsyylioksi-pyratsin-3-yyli)prop-l-yyliaminobentsoehappoa (138 mg, sp. 141,5 °C) .
15 1H-NMR (DMSO-de) δ: 0,9 (t, 3H, J= Hz); 1,9 (m, 2H) ; 4,8 (t, 1H J = Hz); 5,5 (d, 2H, J = Hz); 6,5 (d, 2H, J = Hz); 6,8 (bs, 1H, NH) ; 7,5 (m, 7H) ; 7,4 (m, 7H) ; 8,1 (m, 2H).
MS: 363 (M+H+) .
20 Analyysi C21H21N3O3:
Teoreettinen: C: 69.4; H 5,82; N: 11,6.
Saatu: C: 65,0; H: 5,5; N: 10,8.
♦ ·
Alaniiniamidihydrobromidia (55,69 g) liuotettiin ♦ ♦ · !**. metanoliin (670 ml) ja veteen (67 ml), jäähdytettiin • · · 25 -40 °C:seen ja glyoksaalia (50 ml, 40-%:ista vesipitoista ’;*·* liuosta) lisättiin nopeasti. Tämä seos pidettiin -30 °C:ssa • · • " ja sitä sekoitettiin voimakkaasti lisäten samalla vesipi- • · · *.* * toista natriumhydroksidiliuosta (76,6 ml, 10,8 M) tipoit- tain 20 minuutin aikana. Seosta pidettiin -30 °C:ssa 30 mi-
• I
;tj j 30 nuuttia kun natriumhydroksidiliuoksen lisäys oli mennyt loppuun, ja se sai sitten lämmetä ympäristön lämpötilaan 17 tunnin aikana. Reaktioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kon- • · » sentroitua kloorivetyhappoa (82 ml) lisättiin varovasti.
• · *;·’ Kiinteätä natriumvetykarbonaattia (66,3 g) lisättiin sitten 35 annoksittain (VAROVASTI: voimakas kupliminen). Seos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan, kiintoaines suodatettiin 52 116219 pois, vettä lisättiin suodokseen (67 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin uudelleen veteen (150 *·- ml) ja kiinteätä natriumvetykarbonaattia lisättiin, kunnes liuoksen pH-arvo oli 8. Dikloorimetaania (1 1) lisättiin ja 5 seosta sekoitettiin 17 tuntia. Orgaaninen faasi erotettiin pois ja kuivattiin (MgS04) . Poistamalla liuottimet ja kiteyttämällä kiintoaine uudelleen (etyyliasetaatti) saatiin 2-hydroksi-3-metyylipyratsiinia, saanto 14,96 g, sp. 154,1 °C.
10 Analyysi C5H6N2O:
Teoreettinen: C: 54,5; H: 5,49; N: 25,4.
Saatu: C: 54,s; H: 5,5; N: 25,5.
2-hydroksi-3-metyylipyratsiinia (14,94 g) lisättiin fosforioksikloridiin (55 ml), jossa oli kolme tippaa kon-15 sentroitua rikkihappoa, ja seosta kuumennettiin samalla refluksoiden tunnin ajan. Liuos sai jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin sitten jäihon (600 g) ja eetteriin (300 ml) . Seosta sekoitettiin fosforioksikloridiylimäärän hydrolyysin edesauttamiseksi. Konsentroitua ammoniakkia li-20 sättiin säätämään liuoksen pH arvoon 8, pitäen lämpötila alle 10 °C:ssa, pH säädettiin sitten arvoon 11 natriumhyd-roksidilla (2 M) ja uutettiin eetterillä (3 x 300 ml) . Yh- * · . /, distetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (MgSCh) . Kun liuot- • · « Γ’. timet oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLC:llä (di— i..· 25 kloorimetaani, silikageeli) , jolloin saatiin 2-kloori-3- [;··’ metyylipyratsiinia, (7,67 g).
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,6 (s, 3H) ; 8,4 (d, 1H, J= 2 V : Hz); 8,55 (d, 1H, J = 2 Hz).
MS: 129 (M+H+) • · IJj 30 Natriumhydridiä (2,38 g 60-%:ista dispersiota mine- :*’*; raaliöljyssä) pestiin kahdesti kuivalla THF:llä ja kuivat- ./ tiin kuivan argonvirran alla, sitten se suspendoitiin kui- vaan THF:ään (70 ml), ja sekoitettiin argonin alla lisäten *;· samalla bentsyylialkoholia (6,43 g) tipoittain 10 minuutin ί,·' : 35 aikana. Täydellisen lisäyksen jälkeen liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 2- 53 116219 kloori-3-metyylipyratsiinia, (7,65 g) THF:ssä (90 ml). Seosta kuumennettiin samalla refluksoiden 3,5 tuntia, se sai sitten jäähtyä 17 tuntia, kaadettiin seokseen, jossa oli jäätä ja vettä (500 ml) ja kuivattiin (MgSOa) . Kun liu-5 ottimet oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLC:llä (15 % etyyliasetaattia, heksaania), jolloin saatiin 2-bentsyyli-oksi-3-metyylipyratsiinia, saanto, 10,43 g.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 2,45 (s, 3H) ; 5,4 (s, 2H) ; 7,4 (m, 5H); 8,05 (m, 2H).
10 MS: 201 (M+H+) 2-bentsyylioksi-3-metyylipyratsiinia (600 mg) liuotettiin 1,4-dioksaaniin (12 ml), seleenidioksidia (1 g) ja vettä lisättiin (yksi tippa) ja seosta kuumennettiin ref-luksointilämpötilassa 17 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä 15 ympäristön lämpötilaan, suodatettiin ja liuottimet poistettiin. Jäännös liuotettiin veteen (30 ml), neutraloitiin vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella (10-%:ista) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 40 ml), orgaaninen faasi kuivattiin (MgSCh) . Kun liuottimet oli poistettu, öl-20 jy puhdistettiin MPLC:llä (15 % etyyliasetaattia, heksaania, silikageeli), jolloin saatiin 2-bentsyylioksipyrat-siini-3-aldehydia (460 mg, sp. 69,4 °C) .
1H-NMR (DMSO-de) δ: 5,6 (s, 2H) ; 7,4 (m, 3H) ; 7,55 Γ*. (m, 2H) ; 8,5 (d, 1H, J= 2 Hz); 8,6 (d, 1H, J= 2 Hz) ; 25 10,15 (s, 1H) .
';** 2-bentsyylioksipyratsiini-3-aldehydia (455 mg) se- • · ** ” koitettiin etyyli-4-aminobentsoaatin (321 mg) kanssa ja se- V · koitettiin 120 °C:ssa tunnin ajan. Kiintoaine atseotropoi- tiin sitten tolueenilla (20 ml) viimeisten vesirippeiden | 30 poistamiseksi. Jäännös liuotettiin etanoliin (10 ml) argo- nin alla, ja natriumboorihydridiä (81 mg) lisättiin samalla » * · sekoittaen ympäristön lämpötilassa. Seosta kuumennettiin • » » sitten ref luksointilämpötilassa tunnin ajan, ja se sai • · jäähtyä ympäristön lämpötilaan 16 tunnin aikana. Vettä (70 :: : 35 ml) lisättiin, ja seos tehtiin happamaksi pH-arvoon 3 etik- kahapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (4 x 100 • · 54 116219 ml), pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Jäännös puhdistettiin MPLC:llä (3 % etyyliasetaattia dikloorimetaanissa, silika-geeli), jolloin saatiin etyyli-4-[2-bentsyylioksipyratsin-5 3-ylmetyyliamino]bentsoaattia saanto, 460 mg, sp. 111,7 °C.
1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,25 (t, 3H, J= 4 Hz); 4,2 (q, 2H, J= 4 Hz); 4,5 (s, 2H) ; 5,5 (s, 2H) ; 6,7 (m, 2H) ; 7,0 (bs, 1H, ) , 7,4 (m, 3H) ; 7,5 (m, 2H) ; 7,7 (m, 2H) ; 8,2 (m, 2H) .
10 Etyyli-4-(2-bentsyylioksipyratsin-3-ylmetyyliami- no)bentsoaattia (455 mg) liuotettiin kuivaan DMF:ään (4 ml) ja lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli natriumhyd-ridiä (51 mg 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) DMFissa 4 ml) esijäähdytettynä 0 °C:seen argonin alla 15 15 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia 0 °C:ssa, etyylijodidia (0,12 ml) lisättiin, ja seosta se koitettiin 36 tuntia. Liuos kaadettiin veteen (50 ml) ja seos tehtiin happamaksi jääetikalla. Orgaaninen faasi uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 x 50 ml), pestiin ve-20 dellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Kun liuotin oli poistettu, jäännös puhdistettiin MPLC:llä (eluoimalla 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaa-. nissa, silikageeli) , jolloin saatiin etyyli-4-(1-(2-bent- syylioksipyratsin-3-yyli)prop-l-ylamino)bentsoaattia öljy- • · t 25 nä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman eri puhdis- • · ,"· tusta, (260 mg).
* · • ’* Pieni näyte puhdistettiin edelleen trituroimalla ‘ heksaanilla (x 3) (sp. 107 °C) .
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,9 (t, 3H, J= 3,2 Hz); 1,25 j.:’: 30 (t, 3H, J = 3,3 Hz); 1,9 (m, 2H) ; 4,2 (q, 2H, J = 4,9 Hz) ; 4,8 (q, 1H, J = 5,2 Hz); 5,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 5,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz); 6,1 (m, 2H) ; 6,6 (bd, 1H, J = 7,2 Hz, NH) ; 7,5 (m, 7H) .
MS: 392 (M+H+) .
• · · 55 116219
Esimerkki 31
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-[N-(2-(2-tienyyli-metoksi)-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-kar-boksylaattia (0,53 g, 1,15 mmol) metanolissa (25 ml) käsi-5 teltiin natriumhydroksidiliuoksella (2 N, 5 ml). Reaktio-seosta refluksoitiin yhdeksän tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin ja jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi etikkahapolla. Valkea kiintoaine suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-[N- (2-(2-tienyylimetok-10 si)-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyy-lihappoa (0,41 g, 91 %) .
MS (FAB+) : (M+H)+ 447.
Analyysi C2oHigBrN203S:
Teoreettinen: C: 53,7; H: 4,28; N: 6,26.
15 Saatu: C: 53,8; H: 4,6; N: 5,7.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,09 (t, J= 7H2, 3H); 3,56 (q, J= 7 Hz, 2H); 4,7 (s, 2H); 5,38 (s, 2H); 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,04 (m, 2H) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,43 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H) ; 7,56 (dd, J= 1,4, 6 Hz; 1H) ; 7,88 (dd, 20 2,5, 11 Hz, 1H); 8,6 (d, J = 2 Hz, 1H).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: ·;··; Metyyli-5-bromisalisylaattia [valmistettu käsitte- ; lemällä metyyli-5-bromisalisyylihappoa metanolilla ja rik- .·. : kihapolla] (4,62 g, 20 mmol) liuotettiin THF:ään (150 ml) • · · .··, 25 ja käsiteltiin tiofeenimetanollla (2,28 g, 20 mmol) ja tri- .!*’ fenyylifosfiinilla (10,4 g, 40 mmol). Reaktioseos jäähdy- • »· *... tettiin jäähauteessa ja käsiteltiin DEAD:llä (6,96 g, 20 *’ ’ mmol) . Syntynyt oranssinvärinen liuos sai sekoittua ympä ristön lämpötilassa argonin alla 18 tuntia. Reaktioseos : 30 haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin (eluentti: di-
t 1 I
·...· etyylieetteri/heksaani) , jolloin saatiin metyyli-5-bromi-2- (2-tienyylimetoksi)bentsoaattia vaalenpunaisena öljynä (3,6 !···. g, 55 %) . MS (EI+) : (M+) 326 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 3,79 (s, 3H) ; 5,38 (s, V.: 35 2H) ; 7,02 (m, 1H) ; 7,22 (m, 2H) ; 7,55 (dd, J= 1,5 Hz, 1H) ; 0·: 7,69 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H) ; 7,76 (d, J = 2,5, 1H) .
56 116219
Liuos, jossa oli metyyli-5-bromi-2-(2-tienyylime-toksi)bentsoaattia (1,6 g, 4,9 mmol) dikloorimetaanissa (20 ml), jäähdytettiin -85 °C:seen. Liuokseen, jossa oli DI- BAL:ia (5,8 ml, 1 N CH2Cl2:ssa), lisättiin tipoittain. Läm-5 pötila pidettiin alle -75 °C:n 30 minuutin ajan ja sitten lämmitettiin -50 °C:seen 2,5 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin 1 N HCl:ää, se pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin kromatografialla (eluentti: dietyylieetteri/-10 heksaani), jolloin saatiin 5-bromi-2-(2-tienyylimetok-si)bentsyylialkoholia värittömänä kumina (0,53 g, 36,4 %).
MS (EI + ) : (M+) 298 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,48 (d, J = 3 Hz, 2H) ; 5,17 (bt, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,2 (m, 15 1H); 7,38 (dd, J = 3,8 Hz, 1H); 7,52 (m, 2H).
Liuos, jossa oli 5-bromi-2-(2-tienyylimetoksi)bentsyylialkoholia (0,53 g, 1,77 mmol) dikloorimetaanissa (12 ml) jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin hiilitetra-bromidilla (0,73 g, 2,2 mmol) polymeerisidotulla trifenyy-20 lifosfiinilla (0,65 g, 1,95 mmol) ja sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 42 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin. Kromatografialla (eluentti: etyyliasetaat- . .·. ti/heksaani) saatiin 5-bromi-2-(2-tienyylimetoksi)bentsyy-
• < I
libromidia valkoisena kiintoaineena (0,29, 45 %).
25 MS (EI+) : (M+) 360 l;1** 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,6 (s, 2H) ; 5,4 (s, ; " 2H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,15 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 7,24 (d, J = • · t V : 4 Hz, 1H); 7,49 (dd, J= 2,5 Hz, 8 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,62 (d, J = 2,5).
·,· I 30 Suspensio, jossa oli natriumhydridiä (50-%:ista : dispersiota 0,8 mmol, 38 mg) DMF:ssa (2 ml) (seulakuivat- ;] tu) , jäähdytettiin -5 °C:seen ja käsiteltiin metyyli-2- (etyyliamino)pyridiini-5-karboksylaatilla (0,145 g, 0,8 » * ';· mmol). Reaktioseosta sekoitettiin -5 °C:ssa 30 minuuttia ja 35 käsiteltiin sitten 5-bromi-2-(2-tienyylimetoksi)bentsyyli-bromidilla (0,29 g, 0,8 mmol) DMFrssa (0,5 ml). Reaktioseos 57 116219 sai lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumklori-din vesiliuokseen. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kerran suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO-a) ja haihdutet-5 tiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä (eluentti: di-etyylieetteri/heksaani), jolloin saatiin metyyli-2-[N-(2-(2-tienyylimetoksi)-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyri-diini-5-karboksylaattia värittömänä öljynä (0,03 g, 8 %).
MS (FAB+) : (M+H)+ 461 10 1H-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 3,59 (q, J= 7 Hz, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,7 (s, 2H); 5,37 (s, 2H) ; 6,62 (d, J = 10 Hz, 1H) ; 7,04 (m, 2H) ; 7,19 (m, 2H) ; 7,4 (dd, J = 2,9 Hz, 1H) ; 7,55 (dd, J = 1,7, 5 Hz, 1H) ; 7,9 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H); 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H).
15 Esimerkki 32 4-kloorimetyyli-2-metyylitiatsolia (0,102 g, 0,69 mmol) käsiteltiin liuoksella, jossa oli metyyli-2-[N-(5- bromi-2-hydroksibentsyyli)-N-etyyliamino)pyridiini-5-kar- boksylaattia (0,2 g, 0,55 mmol) DMF:ssa (4 ml). Syntynyt 20 liuos käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (0,23 g, 1,7 mmol).
Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tun- . tia. DMF haihdutettiin. Jäännös laimennettiin vedellä ja , .·. uutettiin etyyliasetaatilla (3x3 ml) . Orgaaniset kerrok- * · set yhdistettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin me- • · · 25 tanoliin (3 ml) ja THF:ään (2 ml) ja käsiteltiin vesipitoi- • · .I" sella natriumhydroksidiliuoksella (1 N, 2,5 ml). Reak-
• I
tioseos lämmitettiin 40 °C:seen ja sitä sekoitettiin 18 I I » ’·’ ' tuntia. Orgaaniset liuottimet haihdutettiin ja jäljelle jäänyt vesipitoinen liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla ·,· · 30 (1 N, 2,6 ml). Saostumaa sekoitettiin tunnin ajan ja otet- 4 * * : : tiin sitten talteen suodattamalla ja pestiin vedellä (3 ;·] ml) . Kiintoaine kuivattiin vakuumissa Ρ2θ5:η yli, jolloin ‘... saatiin 2-[N-(5-bromi-2-(2-metyylitiatsol-4-yylimetoksi)- bentsyyli-N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksyylihappo.
• · · » · » 58 116219 Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 6-kloorinikotiinihappoa (100 g, 0,63 mol) käsiteltiin etyyliamiinilla (70 % vedessä, 500 ml) . Reaktioseos suljettiin autoklaaviin ja kuumennettiin 170 °C:ssa kuusi 5 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, neutraloitiin osittain konsentroidulla HClrllä ja pH säädettiin arvoon 5 jääeti-kalla. Kiinteä tuote suodatettiin pois ja kuivattiin vakuu-missa 18 tuntia, jolloin saatiin 6-(etyyliamino)nikotiini-happoa (87,8 g, 84 %) .
10 MS (CI+) = 167 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,25 (brt, 1H); 7,78 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H) ; 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 11,6 (brs, 1H) .
15 Suspensio, jossa oli 6-(etyyliamino)nikotiinihappoa (50 g, 0,3 mol) metanolissa (500 ml) käsiteltiin konsentroidulla H2SO4 (30 ml) . Reaktioseos kuumennettiin refluk-sointilämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin sitten, kaadettiin jääveteen (1 1) ja säädettiin pH-arvoon 20 8 kiinteällä natriumvetykarbonaatilla (vaahtoamista). Vesi pitoinen seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 300 ml) ja ··· orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgS0<j) ja . ,·. haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-6-(etyyliamino) niko- .·. ; tinoaattia valkeana kiintoaineena (45,5 g, 84 %) .
25 MS (CI+) : 181 (M+H) + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-ds) δ: 1,14 (t, J= 7 Hz, 3H) ; 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 6,46 (d, J= 9 Hz, 1H); 7,39 (brt, 1H) ; 7,80 (dd, J= 3,9 Hz, 1H) ; 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H).
· 30 Liuokseen, jossa oli 5-bromisalisyyliadehydia (12,0 g, 59,7 mmol) DMF:ssa (50 ml) käsiteltiin K2CC>3:lla (16,5 ;·’ g, 120 mmol) ja bentsyylibromidilla (11,2 g, 65,6 mmol).
"... Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tun- tia, laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suo-ν’,· 35 dos pestiin HClrllä (0,05 M), kyllästetyllä natriumvetykar- :/·: bonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen faa- 59 116219 si kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin ja jäännös tritu-roitiin heksaani/etyylieetteri-seoksella. Tuote suodatettiin pois, jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5-bromibentsal-dehydia valkoisena kiintoaineena (15,8 g, 90 %) sp. 70 -5 72 °C.
MS (CI+) : 291 (M+H) + XH-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 5,38 (s, 2H) ; 7,5 (m, 6H); 7,9 (m, 2H); 10,41 (s, 1H).
Suspensiota, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromi-10 bentsaldehydia (14,5 g, 50,2 nunol) absoluuttisessa etano lissa (250 ml) käsiteltiin natriumboorihydridillä (2,6 g, 68,8 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin ja lämpötila nousi hitaasti 33 °C:seen. Tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja kaadettiin 15 seokseen, jossa oli jäävettä (200 ml) ja 1 N HCl:ää (25 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5-bromibentsyylialkoholia vaaleankeltaisena öljynä (14,85 20 g, kvantitatiivinen).
MS (CI + ) 292 (M+) .
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 4,52 (d, J = 5 Hz, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 5,17 (t, J = 5 Hz, 1H) ; 6,98 (d, J= 9 Hz, 1H) ; 7,4 (m, 6H) ; 7,5 (d, . 2H, 1H) .
25 Liuos, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli- • · alkoholia (14,75 g, 50,2 mmol) vedettömässä etyylieetteris- t t • sä (150 ml), jäähdytettiin 4 °C:seen. Liuokseen, jossa oli * * · ’·' * PBr3:ää (13,68 g, 50 mmol) vedettömässä eetterissä (40 ml), lisättiin tipoittain pitäen lämpötila alle 10 °C. Reaktio-*,· · 30 seos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitet- • t · tiin tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin silikageelin lä-pi (200 g). Silikageeli pestiin etyylieetterillä kaiken ’... tuotteen poistamiseksi. Suodos pestiin vedellä (1 x 150 i · ‘M ml), kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (1 ·.·'.* 35 x 150 ml) ja suolaliuoksella (1 x 150 ml). Orgaaninen ker- : ros kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 60 116219 2-bentsyylioksi-5-bromibentsyylibromidia vaaleankeltaisena öljynä (15,2 g, 85 %), joka kiteytyi seistessään.
MS (EI + ) : 354 (M+) 1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ: 8:4,65 (s, 2H) ; 5,2 5 (s, 2H); 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,4 (m, 6H) ; 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H).
Liuos, jossa oli metyyli-6-etyyliaminonikotinoaat-tia (15,2 g, 84,4 mmol) DMFissa (50 ml), jäähdytettiin 0 °C:seen ja käsiteltiin natriumhydridillä (60 %, 75 mmol). 10 Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja liuos, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsyylibromidia (25 g, 70,2 mmol) DMF:ssa (50 ml) lisättiin. Reaktioseos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Reak-tioseokseen lisättiin vettä ja se uutettiin etyyliasetaa-15 tiliä (kolme kertaa). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-20 bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksylaattia (22,7 g, 71 %) .
MS (CI+) : 455/457 (M+H) + 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J= 7 Hz, 3H) ; 3,5 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,77 (s, 2H) ; 5,18 (s,
* * I
25 2H); 6,65 (d, J= 9 Hz, 1H) ; 7,08 (m, 2H) ; 7,4 (m, 6H) ; 7,9 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H) ; 8,62 (d, 1H) .
: “ Liuos, jossa oli metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5- V ·' bromibentsyyli) -N-etyyliamino] -5-pyridyylikarboksylaattia (10,0 g, 22 mM) dikloorimetaanissa (150 ml) käsiteltiin ; ;*; 30 booritriklorididimetyylisulfidikompleksilla (40 ml, 2 M, 80 Η". mM) . Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 48 tuntia. Kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta lisät-* tiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin dikloori- ’··' metaanilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin 35 (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkea kiintoai- | ne. Valkea kiintoaine kromatografoitiin (laimennettuna 61 116219 etyyliasetaatti/heksaani-seoksella), jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta metyyli-2-[N-(5-bromi-2-hydroksibent-syyli)-N-etyyliamino]-pyridiini-5-karboksylaattia (6,02 g, 75 %) .
5 MS (CI+) 365 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, DMS0-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H); 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 7,2 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H) ; 7,93 (dd, J = 2, 9 10 Hz, 1H); 8,64 (d, J= 2 Hz, 1H); 10,13 (s, 1H).
Esimerkki 33
Liuos, jossa oli metyyli-2-[N-(5-bromi-2-(3-metyy-li-fur-2-yylimetoksi)bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksylaattia (0,24 g, 0,52 mmol) THF:ssä (3 ml) ja me-15 tanolissa (3 ml) käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (1 N, 2,6 ml). Reaktioseosta kuumennettiin 40 °C:ssa seitsemän tuntia. Reaktioseos haihdutettiin osittain, jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin happamaksi etikkaha-polla. 2-[N-(5-bromi-2-(3-metyylifur-2-yylimetoksi)bentsyy-20 li-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksylaatti otettiin talteen suodattamalla valkoisena kiintoaineena (0,186 g, 80 %) , sp. 198,7 - 202,0 °C.
. .· 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 2,3 (s, 3H) ; 3,58 (q, J= 7 Hz, 2H) ; 4,69 (s, 2H) ; 4,98 (s, 25 2H); 6,50 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,04 !;·*’ (d, J = 2,7 Hz, 1H) ; 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,41 (dd, J = i « 2,7, 9 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,89 (dd, J = 2,7, 9 V : Hz, 1H); 8,59 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 12,36 (bs, 1H).
Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: j 30 Jäähdytettyyn (0 °C) suspensioon, jossa oli Li-
AlH4:ä (0,45 g, 12,4 mmol) THF:ssä (15 ml), lisättiin ti- poittain metyyli-2-metyylifuraani-3-karboksylaattia (1,395 ... g, 9,96 mmol). Reaktioseos sai lämmetä ympäristön lämpöti- * · 'F laan ja sitä sekoitettiin 24 tuntia. Vettä lisättiin reak- V.· 35 tion lopettamiseksi. Etyyliasetaattia lisättiin sitten ja seos suodatettiin celiten läpi. Kerrokset erotettiin ja ve- 62 116219 sipitoinen faasi uutettiin (2 x) . Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-metyyli-3-hydroksimetyylifuraania värittömänä öljynä (0,95 g, 85 %), joka käytettiin ilman puhdistusta. MS 5 (EI+) : (M+) 112 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 2,22 (s, 3H); 4,26 (s, 2H) ; 4,7 (bs, 1H) ; 6,34 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H).
Liuos, jossa oli metyyli-2-[N-(5-bromi-2-hydroksi-10 bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksylaattia (0,44 g, 1,21 mmol) THF:ssä (15 ml) käsiteltiin trifenyylifosfi-inilla (0,35 g, 1,34 mmol) ja dietyyliatsodikarboksylaa-tilla (0,42 g, 2,4 mmol). Liuos, jossa oli 2-metyyli-3-hydroksimetyylifuraania (0,202 g, 1,8 mmol) THFissä (12 15 ml), lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön läm pötilassa 72 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jaettiin etyyliasetaatin ja veden välillä. Vesipitoinen faasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x) ja orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-20 tettiin kromatografiällä (eluentti: etyyliasetaatti/heksaa- ni-seos), jolloin saatiin 2-[N-(5-bromi-2-(3-metyylifur-2- .,yylimetoksi) bentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksy- 1 · , laattia valkeana kiintoaineena (0,24 g, 29 %) .
• » · I". 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H) ; • * · 25 2,29 (s, 3H) ; 3,48 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 4,68 • · [;··* (s, 2H); 4,96 (s, 2H) ; 6,47 (d, J= 2 Hz, 1H) ; 6,6 (d, J = ί ’*· 9 Hz, 1H); 7,03 (d, J= 2,6 Hz, 1H) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, t t » V : 1H); 7,4 (dd, J= 2,6, 9 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J= 2 Hz, 1H) ; 7,89 (dd, J = 2,6, 9 Hz, 1H) ; 8,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H) .
f · j j : 30 Esimerkki 34
Liuosta, jossa oli metyyli-2-[N-(bromi-2-(4-pyri-dyylimetoksi) bentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksy-laattia (0,138 g, 0,3 mmol) THFissä (10 ml) ja metanolissa • · *;·’ (5 ml), käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (1,5 : :: 35 ml, 1 N). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilas- sa 18 tuntia. Lisäannos natriumhydroksidiliuosta (1,5 ml, 1 63 116219 N) lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin edelleen 24 tuntia. Liuottimet poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happamaksi etikkahapolla. 2-[N-(5-bromi-2-(4-pyridyylimetoksi) bentsyyli)-N-etyyliami-5 no]pyridiini-5-karboksyylihappo suodatettiin pois valkoisena kiintoaineena.
XH-NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ: 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 4,84 (s, 2H) ; 5,25 (s, 2H) ; 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,04 (m, 2H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,91 10 (dd, J - 2,4 Hz, 9 Hz, 1H) ; 8,60 (m, 3H) . MS (FAB+) : 442 (M+H)+ Lähtöaine valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli 4-kloorimetyylipyridiinihydro-kloridia (0,12 g, 0,73 mmol) DMF:ssa (3 ml), käsiteltiin 15 kaliumkarbonaatilla (0,29 g, 2,10 mmol). Liuosta, jossa oli metyyli-2-[N-(5-bromi-2-hydroksibentsyyli)-N-etyyliamino]-pyridiini-5-karboksylaattia (0,26 g, 0,71 mmol) DMF:ssa (4 ml), lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyy-20 liasetaatilla (x 3). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin vedellä ja suolaliuoksella kerran, kuivattiin (MgSOi) ,if; ja haihdutettiin. Kromatografiaeluentti: etyyliasetaat- , ti/heksaani-seos, jolloin saatiin metyyli-2-[N-(5-bromi-2- • » · (4-pyridyylimetoksi) bentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5- • » * 25 karboksylaattia valkoisena kiintoaineena (0,209 g, 65 %) . :···: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1,11 (t, J = 7 Hz,
I I
! '·· 3H) ; 3,61 (q, J= 7 Hz, 2H) ; 3,77 (s, 3H) ; 4,84 (s, 2H) ; v': 5,24 (s, 2H) ; 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,04 (m, 2H) ; 7,43 (m, 3H) ; 7,92 (dd, J= 2,9 Hz, 1H) ; 8,6 (m, 3H) .
; 30 Vertailuesimerkki 1
I I I I
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksibentsaldehydia (50 I I » g) ja metyyli-4-aminobentsoaattia (35,6 g), kuumennettiin t » *(i" höyruhauteella kolme tuntia. Jäähdytetty reaktioseos liuo-
» I
tettiin seokseen, jossa oli tetrahydrofuraania (300 ml) ja ;V; 35 etanolia (300 ml) ja natriumboorihydridiä (8,51 g) lisät- i t tiin annoksittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpöti- 64 116219 lassa 14 tuntia ja jäähdytettiin sitten O °C:seen jäähau-teella. Etikkahappoa lisättiin tipoittain, kunnes kupliminen loppui ja seos kaadettiin veteen (1 000 ml). Vesipitoinen osa uutettiin neljä kertaa etyylieetterillä (200 ml 5 kulloinkin). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella (200 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Jäännös, joka saatiin kun liuotin oli poistettu, liuotettiin metanoliin (200 ml) ja metyyli-[N-(2-bentsyylioksibentsyyliamino]bent-10 soaattia kiteytyi liuoksesta, saanto 42,66 g, sp. 95 °C. Analyysi: C22H21NO3
Teoreettinen, C: 76,1; H: 6,1; N: 4,0.
Saatu: C: 76,0; H: 6,0; N: 4,1.
1H-NMR (DMSO-ds) δ: 3,73 (s, 3H) ; 4,36 (s, 2H) ; 15 5,19 (s, 2H); 6,56 - 7,70 (m, 13H).
Vertailuesimerkki 2
Liitetyissä taulukoissa 6 - 6f luetellut yhdisteet valmistettiin vastaavista lähtöaineista käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää.
2 0 Vertailuesimerkki 3
Suspensiota, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-metaani-sulfonyylibentsaldehydia (10 g) ja metyyli-4-aminobentso-. ,·. aattia (5,2 g) tolueenissa (100 ml), kuumennettiin höyru- hauteella 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuo- • » · !.,* 25 tettiin seokseen, jossa oli metanolia (100 ml) ja tetrahyd- • * rofuraania (100 ml), ja ensimmäinen annos natriumboorihyd- » 4 • " ridiä (1,3 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja • · · V ‘ toinen annos natriumboorihydridiä (1,3 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös j 30 liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSCL) . Liuotin haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla ensin dikloori-metaanilla ja sitten seoksella, jossa oli etyyliasetaattia » * *;*’ ja dikloorimetaania (3/7 til/til), jolloin saatiin metyyli-
• I
35 4- [N- (2-bentsyylioksi-5-metaanisulfonyylibentsyyli) amino] - bentsoaattia, saanto 10,2 g, sp. 124 °C.
65 116219 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,06 (s, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 4,41 (s, 2H); 5,33 (s, 2H) ; 6,61 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,3 -7,55 (m, 6H) ; 7,68 (d, 2H, 8,5 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz).
5 Käyttäen tätä menetelmää vastaavilla lähtöaineilla valmistettiin:
Metyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-syaanibentsyyli)-amino]bentsoaatti, sp. 118 °C.
Etyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami-10 no]-l-metyyliimidatsoli-5-karboksylaatti, sp. 68 °C.
Metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-l-naftyylimetyyli)-amino]pyridiini-5-karboksylaatti sp. 129 °C.
Vertailuesimerkki 4
Liitetyissä taulukoissa 7 - 7c luetellut yhdisteet 15 valmistettiin vastaavista lähtöaineista käyttäen vertailu-esimerkin 3 mukaista menetelmää.
Vertailuesimerkki 5
Natriumhydridiä (5,9 g 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) suspendoitiin N,N-dimetyyliformamidiin (200 20 ml) ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen (jäähaude). Metyyli-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)amino]bentsoaattia (42,6 g) li-sättiin kiintoaineena 30 minuutin aikana ja seosta sekoi-
I I
, ,·. tettiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Etyylijodidia lisättiin ti-
I · I
poittain ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 25 tuntia ja kaadettiin sitten veteen (700 ml) . Vesipitoinen ,;·* seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (150 ml kul- • « ·_ ” loinkin), yhdistetyt uutteet pestiin kolme kertaa vedellä *·’ * (200 ml kulloinkin) ja kuivattiin vedettömällä magnesium- sulfaatilla. Kun liuotinjäännös oli haihdutettu, trituroi- ·.· | 30 tiin heksaanilla, jolloin saatiin metyyli-[N-(2-bentsyy- : lioksibentsyyli)-N-etyyliamino] bentsoaattia, saanto 44 g, sp. 83 - 85 °C.
XH-NMR (DMSO-ds) δ: 1,14 (t, 3H J = 6,9 Hz); 3,51 • · ‘K (q, 2H J = 6,9 Hz); 3,73 (s, 3H) ; 4,58 (s, 2H) ; 5,19 (s, 35 2H); 6,60 - 7,72 (m, 13H) .
• I
• t » * » * • · 66 116219
Edellä kuvatun menetelmän aikana sattui ajoittain satunnaista esterituotteen hydrolyysiä, jolloin saatiin karboksyylihappo. Siten saatiin seuraavat hapot.
4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-(3-pyri-5 dyylimetyyli)amino]bentsoehappo, sp. 215 °C.
4- [N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-amino]-3-etoksibentsoehappo, sp. 155 °C.
Vertailuesimerkki 6
Liitetyissä taulukoissa 8 - 8d luetellut yhdisteet 10 valmistettiin vastaavasta esteristä ja halogenidista käyttäen vertailuesimerkin 5 mukaista menetelmää.
Vertailuesimerkki 7
Etyyli-4-(N-etyyliamino)bentsoaattia (1,85 g) lisättiin suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,46 g 15 60-%:ista dispersiota mineraaliöljyssä) N,N-dimetyylifor- mamidissa (25 ml) 0 °C:ssa ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan. Kiinteätä 2-bentsyylioksi-5-kloo-ribentsyylibromidia lisättiin ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin alen-20 netussa paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml) ja pestiin kerran vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Jäännös, joka saatiin kun liuotin oli poistettu, kromato- . .·. grafoitiin silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla.
* · · ,·/; Haihduttamalla vastaa fraktio saatiin etyyli-4-[N-(2-bent- 25 syylioksi-5-klooribentsyyli)-N-etyyliamino]bentsoaatti ku- • · minä, saanto 1,6 g.
• · 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,13 (t, 3H J = 6,3 Hz); 1,25 V : (t, 3H J = 6,3 Hz); 3,52 (q, 2H = 6,3 Hz); 4,21 (q, 2H J = 6,3 Hz); 4,21 (q, 2H J = 6,3 Hz); 4,57 (s, 2H) ; 5,21 (s, 30 2H); 6, 62 - 7,74 (m, 12H) .
: Seuraamalla edellä kuvattua menetelmää ja käyttä- :*‘ mällä vastaavia lähtöaineita valmistettiin: • » »
Etyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami-no]-3-nitrobentsoaatti, sp. 101 °C; [etyyli-4-amino-3-nit-V,‘ 35 robentsoaatti (CA 98 143 133e) voidaan valmistaa 4-amino-3- • t » • » 67 1 1 62 1 9 nitrobentsoehaposta ja etanolista H2S04:n läsnä ollessa (Ind. J. Chem. Sect. B 27B, 1106, 1988)].
Etyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-nitrobentsyyli)amino] bentsoaatti; 5 Metyyli-5-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)amino]-2-py- ridiinikarboksylaatti.
Vertailuesimerkki 8
Metyylijodidia (2,7 g) lisättiin sekoitettuun suspensioon, jossa oli etyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-10 bentsyyli)amino]-3-hydroksibentsoaattia (6 g) ja kaliumkarbonaattia (2,6 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin kolme tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (200 ml) ja tämä uutettiin kolme kertaa dietyylieet-terillä (50 ml kulloinkin). Yhdistetyt dietyylieetteriuut-15 teet pestiin kolme kertaa vedellä (50 ml kulloinkin) ja kuivattiin (MgS04) . Jäännös, joka saatiin kun liuotin oli haihdutettu, trituroitiin petrolieetteri/eetteri-seoksella (kp. 60 - 80 °C) , jolloin saatiin etyyli-4-[N-(2-bentsyyli-oksi-5-bromibentsyyli)amino]-3-metoksibentsoaattia, saanto 20 5,3 g, sp. 78 °C.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,27 (t, 3H J = 7 Hz); 3,87 (s, 3H) ; 4,22 (q, 2H J = 7 Hz); 4,39 (s, 2H) ; 6,33 (bs, 1H) ; 6,39 (d, 1H); 7,07-7,51 (m, 10H).
Käyttäen samaa menetelmää vastaavalla lähtöaineella 25 valmistettiin etyyli-4-{N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyy- • · [;··’ li) amino]-3- etoksibentsoaatti, sp. 96 °C.
• » • " Vertailuesimerkki 9 V : Etyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)ami no] -3-nitrobentsoaattia (10 g) liuotettiin etikkahappoon ] | 30 (50 ml) (lämmittämistä tarvittiin) ja rautapulveria (6,92 g), minkä jälkeen lisättiin vettä (20 ml). Tapahtui ekso-terminen reaktio (70 °C:seen). Reaktioseosta sekoitettiin * > · ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, vettä (300 ml) lisättiin • * ja seos uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla (100 ml i l '. 35 kulloinkin) . Yhdistetyt uutteet pestiin peräkkäin vedellä (3 x 100 ml) ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-
• I
68 116219 liuoksella (2 x 100 ml) ja kuivattiin (MgSCh) . Jäännös, joka saatiin kun liuotin oli poistettu, suodatettiin silika-geelin läpi, eluoimalla ensin seoksella, jossa oli dikloo-rimetaania ja heksaania (1/1, til/til) ja sitten dikloori-5 metaanilla, jolloin saatiin etyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5- bromibentsyyli)amino]-3-aminobentsoaattia, saanto 8,78 g, sp. 135 °C.
Käyttämällä edellä kuvattua menetelmää valmistettiin metyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-aminobentsyyli)]-N-10 etyyliamino]bentsoaatti vastaavasta nitroyhdisteestä.
Vertailuesimerkki 10
Boraani-tetrahydrofuraani-kompleksia (2,7 ml 1,0 M liuosta THFrssä) lisättiin viiden minuutin aikana liuokseen, jossa oli etyyli-4-[N-(3-bentsyylioksi-2-tienoyyli)-15 N-(etyyli)amino]bentsoaattia (1,0 g) THFtssä (10 ml). Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten kuumennettiin samalla refluksoiden tunnin ajan. Ylimäärä vesipitoista 2 N HCl:ää lisättiin jäähdytettyyn reaktioseokseen, joka haihdutettiin kuiviin. Jäännös teh-20 tiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja tämä uutettiin dietyylieetterillä (50 ml). Eetteriuut-teet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin MgSCurlla. Öljy, t t , ,·, joka saatiin kun liuotin oli poistettu, kromatografoitiin f!’’. silikageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla, jolloin saa- 25 tiin etyyli-4- [N- (3-bentsyylioksi-2-tienyylimetyyli) -N- (etyyli) amino] bentsoaattia öljynä 32 %:n saannolla.
: " 1H-NMR (CDC13) δ: 1,18 (t, 3H) ; 1,35 (t, 3H) ; 3,46 : (q, 2H); 4,30 (q, 2H) ; 4,56 (s, 2H) ; 5,09 (s, 2H) ; 6,69 (d, 2H); 6,83 (d, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,36 - 7,39 (m, 5H); 7,84 30 (d, 2H) .
: ; Vertailuesimerkki 11 ./ Seosta, jossa oli metyyli-4-[N-(2-bentsoyylioksi-4- "... bromibentsyyli) -N-etyyliamino] bentsoaattia (5,64 g) ja kup- ·;*’ rosyanidia (1,28 g) N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml), se- 35 koitettiin ja kuumennettiin 140 °C:ssa 10 tuntia öljyhau- teessä. Seos sai jäähtyä ja kaadettiin liuokseen, jossa oli 69 116219 etyleenidiamiinia (10 ml) vedessä (240 ml). Syntynyttä seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja uutettiin sitten kolme kertaa EtOAc:lla (50 ml kulloinkin). Öljy, joka saatiin kun liuottimet oli poistettu, kromatografoitiin silikageelillä 5 eluoimalla dikloorimetaanilla, jolloin saatiin metyyli-4-[N-(2-bentsyylioksi-4-syaanibentsyyli)-N-etyyliamino]-bentsoaattia, saanto 3,9 g.
Vertailuesimerkki 12
Bentsyylibromidia (1,35 ml) lisättiin seokseen, 10 jossa oli 4-bromi-2-hydroksibentsaldehydia (2,07 g) ja kaliumkarbonaattia (1,38 g) DMF:ssa (20 ml), ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 10 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen (50 ml) , jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-4-bromibentsaldehydia kiintoaineena, joka suodatettiin ja 15 kuivattiin, saanto 2,88 g. Materiaali käytettiin seuraavis-sa reaktioissa ilman puhdistusta.
Käyttämällä edellä kuvattua menetelmää valmistettiin: 2-bentsyylioksi-6-bromibentsaldehydi 20 2-bentsyylioksi-4-metoksibentsaldehydi
2-bentsyylioksi-5-bromibentsaldehydi, [1H-NMR
(DMSO-de) δ: 5,29 (s, 2H) ; 7,3-7,5 (m, 6H) ; 7,80 (m, 2H) ; 10,33 (s, 1H)].
# · · .·. ; Metyyli-3-bentsyylioksi-2-tienyylikarboksylaatti 25 2-bentsyylioksi-5-klooribentsaldehydi 2-bentsyylioksi-5-metyylibentsaldehydi • " 2-bentsyylioksi-5-metoksibentsaldehydi *·* ’ 2-bentsyylioksi-5-trifluorimetyylibentsaldehydi 2-bentsyylioksi-5-jodibentsaldehydi • · : 30 Vertailuesimerkki 13 • t *
Tolueenia (70 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, ;·* jossa oli magnesiummetoksidia metanolissa (224 ml, 10,3 ‘... paino-%:ista liuosta), 3-bromifenolia (30 ml) lisättiin tä- hän seokseen 15 minuutin aikana. Seosta kuumennettiin sa- 35 maila refluksoiden tunnin ajan ja sitten tolueenia (110 ml) • · lisättiin. Liuotin tislattiin pois, kunnes reaktioseoksen 70 116219 lämpötila saavutti 87 - 94 °C:n lämpötilan (höyrylämpötila 64 °C) . Paraformaldehydia (24 g) tolueenissa (160 ml) lisättiin annoksittain tunnin aikana ja seosta kuumennettiin samalla refluksoiden edelleen kolme tuntia, ja sai sitten 5 jäähtyä. Tolueeni lisättiin ja seos pestiin kolme kertaa 2 N rikkihapon vesiliuoksella ja sitten kerran vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljy. Tämä öljy kromatografoitiin silikagee-lillä, eluoimalla dietyylieetterirheksaani-seoksella 10 (5:95). Kolme fraktiota eristettiin (lueteltu siinä järjes tyksessä, kun ne eluoituivat pylväästä) 6-bromi-2-hydroksi-bentsaldehydi, 4-bromi-2-hydroksibentsaldehydi ja lopuksi talteen saatu 3-bromifenoli.
Vertailuesimerkki 14 15 Oksalyylikloridia (3,6 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 2-bentsyylioksi-4-metyylibentsoehappoa (9,02 g) dikloorimetaanissa (20 ml), tippa DMFtää lisättiin ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännös liuotettiin diglyymiin (70 ml) ja jäähdytet-20 tiin -78 °C:seen argonin alla. Litium-tri-t-butoksialumii-nihydridiä (78 ml 0,5 M liuosta diglyymiissä) lisättiin si-ten ettei lämpötila ylittänyt -60 °C:n. Seosta sekoitettiin . .·, tämän lämpötilan alapuolella kaksi tuntia ja kaadettiin sitten varovasti jäihin ja tehtiin happamaksi konsent- • · · 25 roidulla HCl:llä. Seos uutettiin dietyylieetterillä (3 x » · 150 ml) ja käsittelyllä saatu kumi kromatografoitiin sili-: ** kageelillä eluoimalla dikloorimetaanilla, jolloin saatiin V' 2-bentsyylioksi-4-metyylibentsaldehydia (3,73 g).
Vertailuesimerkki 15 |f· · 30 Liuokseen, jossa oli bentsyyli-2-bentsyylioksi-4- : : metyylibentsoaattihappoa (25 g) seoksessa, jossa oli THF:ää ja metanolia, käsiteltiin vesipitoisella 2 N NaOHrlla (188 ml) ja kuumennettiin samalla refluksoiden 12 tuntia. Reak- • » ;· tioseos konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja laimennettiin 35 vedellä, uutettiin kerran EtOAc:lla ja vesikerros tehtiin happamaksi HCl:llä pH-arvoon 4. Kiintoaine, joka saostui 71 116219 suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-bentsyyliok-si-4-metyylibentsoehappoa (saanto 9,73 g).
Vertailuesimerkki 16
Seosta, jossa oli 4-metyylisalisyylihappoa (20 g), 5 bentsyylibromidia (33 ml) ja kaliumkarbonaattia (36,3 g) DMFrssa (100 ml), sekoitettiin 12 tuntia. Seos kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin kolme kertaa dietyylieetteril-lä (100 ml kulloinkin). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin 10 bentsyyli-2-bentsyylioksi-4-metyylibentsoaattihappoa kel taisena nesteenä, saanto 45 g.
Vertailuesimerkki 17
Seosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-bromibentsalde-hydia (102 g) etaanidiolia (21 g) ja p-tolueenisulfonihap-15 poa (1 g) tolueenissa (250 ml), kuumennettiin samalla ref-luksoiden neljä tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (500 ml) ja pestiin kolme kertaa kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-20 tiin 2-bentsyylioksi-5-bromibentsaldehydiasetaalia 126 g, sp. 85 °C.
Edellä kuvattua asetaalia (50 g) liuotettiin ,·. THFrään (550 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 °C:seen ja i * n-BuLi:ia (93,6 ml 1,6 M heksaanissa) lisättiin 30 minuutin • t 25 aikana. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 * · ,(’* minuuttia, ja liuos, jossa oli oli dimetyylisulfidia (10 g) i t '· “ THF:ssä (50 ml), lisättiin. Reaktioseos sai lämmetä ympä- • « · • i V * ristön lämpötilaan ja dietyylieetteriä (1 1) lisättiin.
Seos pestiin suolaliuoksella (2 x 200 ml) kuivattiin ja • » «,· · 30 haihdutettiin, jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5-metyyli- : tiobentsaldehydiasetaalia (36 g) , sp. 46 °C.
.·’ Asetaali muutettiin 2-bentsyylioksi-5-metyylitio- bentsaldehydiksi käyttäen vertailuesimerkin 19 mukaista me-‘F netelmää.
• · · * > ► 72 116219
Vertailuesimerkki 18
Kaupallista m-klooriperbentsoehappoa (20,6 g) liuotettiin dikloorimetaaniin, kuivattiin MgSC>4:lla ja suodatettiin. Liuos lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2-5 bentsyylioksi-5-metyylitiobentsaldehydiasetaalia (18 g) di- kloorimetaanissa (100 ml) 0 °C:ssa, kunnes kaikki lähtöaine oli kulunut (seurattiin TLCrllä). Reaktioseos pestiin 10-%:isella vesipitoisella natriumtiosulfaatilla (2 x 20 ml) , kyllästetyllä natriumvetykarbonaattia (5 x 100 ml) ja 10 kuivattiin. Käsittelyllä saatu jäännös kromatografoitiin silikageelillä, eluoimalla EtOAc:dikloorimetaani-seoksella (10:90), jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5-metyylisulfonyy-libentsaldehydietyleeniasetaalia, 6,4 g. Eluoimalla edelleen pylväs EtOAcrdikloorimetaani-seoksella (40:60) saatiin 15 2-bentsyylioksi-5-metyylisulfinylbentsaldehydiasetaalia (saanto 5,3 g).
Vertailuesimerkki 19
Liuosta, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-metyylisulfo-nyylibentsaldehydietyleeniasetaalia (28,6 g) THF:ssä (100 20 ml) ja MeOH:ssa (100 ml), jossa oli 2 N HCl:ää (50 ml), se koitettiin neljä tuntia. Reaktioseos konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja vettä (100 ml) lisättiin. Kiinteä tuote suo- . .·. datettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-bentsyylioksi-5- • » · ,·, : metyylisulfonyylibentsaldehydia, saanto 24 g sp. 129 °C.
25 1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,21 (s, 3H) ; 5,41 (s, 2H) ; • · !;·* 7,3 - 7,6 (m, 6H) ; 8,1 - 8,2 (m, 2H) ; 10,41 (s, 1H) .
• « * ’* Käyttäen tätä samaa menetelmää vastaavalla lähtöaineella * · · *·' ' saatiin 2-bentsyylioksi-5-metyylisulfinylbentsaldehydi, sp.
103 - 104 °C.
» · : 30 Vertailuesimerkki 20 • « t !tt>: Seosta, jossa oli metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5- ;·' nitrobentsyyli)-N-t-butoksikarbonyyliamino]pyridiini-5-kar- boksylaattia (5,2 g) ja muurahaishappoa (20 ml), kuumennet- i » tiin höyruhauteella, jolloin saatiin kirkas liuos. Seos v.: 35 haihdutettiin kuiviin ja saatu jäännös liuotettiin dietyy- lieetteriin (100 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumvety- 73 116219 karbonaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-nit-robentsyyli)amino]pyridiini-5-karboksylaattia, saanto 3,3 g. Tätä samaa menetelmää käytettiin valmistettaessa etyyli-5 2- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-amino]tiofeeni-5- karboksylaattia.
Lähtöaineena käytetty metyyli-2-[N-(2-bentsyyliok-si-5-nitrobentsyyli)-N-butoksikarbonyyliamino]pyridiini-5-karboksylaatti valmistettiin seuraavasti: 10 Liete, jossa oli metyyli-2-t-butoksikarbonyylipyri- diini-5-karboksylaattia (3,2 g) THF:ssä (25 ml), lisättiin kaikki kerralla suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,61 g 60-%:ista dispersiota öljyssä) DMF:ssa (25 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 30 minuut-15 tia, ja liuos, jossa oli 2-bentsyylioksi-5-nitrobentsyyli-bromidia (4,1 g) THF:ssä (20 ml), lisättiin 10 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 12 tuntia ja kaadettiin jäihin (200 g), ja kiintoaine suodatettiin ja kuivattiin. Kiintoaine liuotettiin dikloorimetaaniin ja 20 suodatettiin silikageelin läpi eluoimalla dikloorimetaanil-la, jolloin saatiin metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-nitro-bentsyyli) -N-t-butoksikarbonyyliamino] pyridiini-5-karboksy-, ,·, laattia, saanto 5,2 g. Tätä samaa menetelmää käytettiin valmistettaessa etyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibent- • * · !..* 25 syyli) -N-t-butoksikarbonyyliamino] tiofeeni-5-karboksylaat- • · tia.
* I
·' “ Vertailuesimerkki. 21 * ♦ * 1 I t ’·* ' 5-bromi-2-bentsyylioksibentsaldehydia (7,2 g) ja etyyli-2-[4-aminofenyyli]asetaattia (4,45 g) kuumennettiin • · ·,· · 30 höyruhauteella kaksi tuntia. Seos jäähdytettiin ja liuotet- tiin etanoliin (100 ml) ja NaBH4:ä (0,94 g) lisättiin. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, NaBH4:ä (0,5 g) lisättiin ja sekoitettiin ympäristön lämpö-'!* tilassa kaksi tuntia. Etikkahappoa (2 ml) lisättiin tipoit- v.: 35 tain ja liuotin haihdutettiin puoleen tilavuuteen. Seos ja-ettiin veden (100 ml) ja dietyylieetterin (3 x 75 ml) vä- 74 116219
Iillä ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin NaHCCdJlla (2 x 50 ml), kuivattiin (MgSCh) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin eluoimalla CH2Cl2:lla, jolloin saatiin etyyli-2-[4-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino)fenyy-5 li]asetaattia: (saanto 6,4 g, sp. 73 °C) .
Vertallueslmerkkl 22
Natriumhydridiä (422 mg) suspendoitiin DMFiään (25 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Etyyli-2-[4-(2-bentsyyli-oksi-5-bromibentsyyliamino)fenyyli]asetaattia (4 g) DMFrssa 10 (25 ml) lisättiin tipoittain ja reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia. Etyylijodidia (1,37 g) lisättiin ja seosta sekoitettiin yön yli ympäristön lämpötilassa. Liuotin haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) , pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 15 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin eluoi malla metyleenikloridilla, jolloin saatiin etyyli-2-[4-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamino)fenyyli]-2-butanoaat-tia: (saanto 4,2 g, kumi).
Vertailuesimerkki 23 20 Seosta, jossa oli etyyli-6-kloori-3-pyridatsiini- karboksylaattia (6,5 g) [GB-patentti nro 856 409], kalium- isosyanaattia (3,5 g), tert-butanolia (6,0 ml), tetrakis- , (trifenyylifosf iini) palladiumia (400 mg) ja diglyymiä (6 • » · ; ml) DMF:ssa (50 ml), kuumennettiin refluksointilämpötilassa * · · 25 kaksi tuntia, jäähdytettiin ja jaettiin dietyylieetterin ja • * veden välillä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , suoda- « » • ” tettiin silikageelin läpi ja haihdutettiin. Syntynyt kiin- • · · ’·' * toaine puhdistettiin kiteyttämällä iso-heksaanista, jolloin saatiin etyyli-6-(tert-butoksikarbonyyliamino)-3-pyridat-;,· · 30 siinikarboksylaattia (2,4 g), sp. 87 - 88 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 1,55 :·; (s, 9H) ; 4,52 (q, 2H, J= 6,7 Hz); 8,15 (d, 1H, J= 9,0
Hz); 8,30 (leveä, 1H) ; 8,35 (d, 1H, J= 9,0 Hz).
*!* Seosta, jossa oli etyyli-6-(tert-butoksikarbonyyli- V,: 35 amino)-3-pyridatsiini karboksylaattia (2,4 g), 1-(bentsyy- lioksi)-2-bromimetyyli-4-bromibentseeniä (3,2 g) ja natri- 75 116219 umhydridiä (0,5 g 50-%:ista p/p dispersiota öljyssä) DMFissa, sekoitettiin kaksi tuntia. Seos laimennettiin di-etyylieetterillä ja pestiin vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin. Etyyli-6-5 [N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-(tert-butoksikarbo- nyyli)amino]-3-pyridatsiinikarboksylaatti eristettiin flashkromatografialla, eluoimalla 2-%:isella etyyliasetaatilla CH2Cl2:ssa. Saanto: 1,7 g.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 1,47 (3H, t, 3 = 10 6,7 Hz); 4,50 (2H, q, J - 6,7 Hz); 4,98 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz) 7,20 7,40 (7H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz); 8,19 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Seos, jossa oli etyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-(tert-butoksikarbonyyli)amino]-3-pyridat-15 siinikarboksylaattia (2,0 g) ja trifluorietikkahappoa (25 ml) CH2Cl2:ssa (25 ml), sai seistä 18 tuntia. Liuottimet haihdutettiin, jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin ja pestiin laimealla vesipitoisella Na2C03-liuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin etyyli-6-[2-bent-20 syylioksi-5-bromibentsyyliamino]-3-pyridatsiinikarboksy- laattia kiintoaineena (1,5 g).
....: XH-NMR (CDCI3) δ: 1,44 (3H, t, J = 6,7 Hz); 4,46 » · .... (2H, q, J = 6,7 Hz); 4,70 (2H, J= 6,0, Hz); 5,08 (2H, s), I"! 5,78 (1H, t leveä), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz); 6,83 (1H, d, • » · *;,/ 25 J = 8,4 Hz); 7 3- 7,5 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz).
• ·
Seokseen, jossa oli etyyli-6- [2-bentsyylioksi-5- • « • '1 bromibentsyyliamino]-3-pyridatsiinikarboksylaattia (1,2 g) • 1 1 V1 ja jodietaania (0,25 ml) DMF:ssa (10 ml), lisättiin NaH:ä (0,15 g 50-%:ista p/p dispersiota öljyssä). Reaktioseosta |.j j 30 sekoitettiin 18 tuntia ja kaadettiin seokseen, jossa oli laimeata vesipitoista HCl:ää ja etyyliasetaattia. Orgaani- • · · ./ nen liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgS04), suodatettiin * t 1 ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla *·;·1 silikageelillä eluoimalla 5-%:isella etyyliasetaatilla t · : 35 CH2Cl2:ssa, jolloin saatiin etyyli-6-[N-2-bentsyylioksi-5- · » 76 116219 bromibentsyyli)-N-etyyliamino]-3-pyridatsiinikarboksylaat-tia (0,6 g) .
1H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 6,7 Hz); 1,44 (3H, t, J = 6,7 Hz); 3,75 (2H, q, J = 6,7 Hz); 4,46 (2H, q, 5 J = 6,7 Hz); 4,81 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,0 Hz); 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz); 7,20 - 7,40 (7H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz).
Vertailuesimerkki 24
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-5-(N-(2-10 bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)amino)pyratsiini-2-karboksy- laattia (7,0 g, 15,8 mM) DMFtssa (100 ml) 20 °C:ssa ar-gonatmosfäärissä, lisättiin natriumhydrididispersiota (50-%:ista öljyssä, 0,8 g, 16 mM) . Kun kupliminen loppui tunnin kuluttua, lisättiin jodietaania (1,3 ml, 16 mM) ja 15 sekoittamista jatkettiin argonin alla tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin (250 ml) ja veden (100 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä sili-20 kageelillä eluoimalla 5-%:isella etyyliasetaatilla dikloo- rimetaanissa, jolloin saatiin etyyli-5-(N-2(bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N- (etyyli) amino) pyratsiini-2-karboksy- , laattia: keltaisena kumina, 48 g.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz); 1,41 (t, 25 3H, J= 7 Hz); 3,65 (q, 2H, J=Hz) ; 4,42 (q, 2H, J= 7H) ; t 1 ;··’ 4,80 (s, 2H); 5,07 (s, 2H) ; 6,84 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,17 ! (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,3-7,4 (m, 6H) ; 7,97 (d, 1H, J = 1,25 i » t V * Hz); 8,79 (d, 1H, J = 1,5 Hz). Lähtöaine valmistettiin seu raavasti :
) I
jtj j 30 Liuokseen, jossa oli dietyyli-2,5-pyratsiinidi- karboksylaattia (J. Med Chem 28, 1232) (50, 0 g, 0,223 mol) I l s etanolissa (11) 20 °C:ssa, lisättiin tipoittain neljän tunnin aikana liuos, jossa oli hydratsiinimonohydraattia (9,5
* I
ml, 0,196 mol) etanolissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 12 M.: 35 tuntia 20 °C:ssa, sitten kiteinen tuote suodatettiin pois ja pestiin peräkkäin etanolilla ja dietyylieetterillä, joi- 77 116219 loin saatiin etyyli-2,5-pyratsiinidikarboksylaattimonohyd-ratsidia (34,0 g, sp. 142 - 143 °C) .
Suspensioon, jossa oli etyyli-2,5-pyratsiinidikar-boksylaattimonohydratsidia (34,0 g, 0,162 mol) vedessä (600 5 ml), jossa oli natriumnitriittiä (60,0 g, 0,87 mol), lisättiin dikloorimetaania (600 ml), ja seos jäähdytettiin 0 -5 °C:seen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti samalla kun siihen lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana 6 N HCl:ää (250 ml, 1,5 mol) siten ettei lämpötila ylittänyt 10 °C:n. 10 Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnessiumsulfaa-tilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, ympäristön lämpötilassa, jolloin saatiin raakaa happoatsidia (35 g) , joka suspendoitiin tolueeniin (500 ml), jossa oli tert-butanolia (50 ml). Seos kuumennettiin varovasti refluksoin-15 tilämpötilaan samalla sekoittaen tunnin ajan (typpeä kehittyi) . Seoksen jäähtyessä saostui etyyli-5-(tert-butoksi-karbonyyliamino)pyratsiini-2-karboksylaattikiteitä, (25,0 g, sp. 162 - 163 °C) .
Liuokseen, jossa oli etyyli-5-(tert-butoksikarbo- 20 nyyliamino)pyratsiini-2-karboksylaattia (10,7 g 0,04 mol) DMF:ssa (160 ml) 20 °C:ssa argonatmosfäärissä, lisättiin natriumhydrididispersiota (50-%:ista öljyssä, 1,85 g, 0,04 , ,·, mol), ja seosta sekoitettiin tunnin ajan, kunnes kupliminen • · · loppui. Seuraavaksi lisättiin 2-bentsyylioksi-5-bromibent- • * · 25 syylibromidia (14,3 g, 0,04 mol) ja sekoittamista jatket- ♦ · );·*' tiin 20 °C:ssa argonin alla kaksi tuntia. Liuotin haihdu- : “ tettiin alennetussa paineessa ja jäännös jaettiin dikloori- ♦ # ♦ V * metaanin (500 ml) ja veden (250 ml) välillä, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin • · jtj · 30 alennetussa paineessa, jolloin saatiin raakaa kiintoainetta (21 g) . Puhdistus suoritettiin kromatografialla silikagee-./ Iillä, eluoimalla 5-%:isella etyyliasetaatilla dikloorime- taanissa, jolloin saatiin etyyli-5-(N-(2-bentsyylioksi-5-·;*’ bromibentsyyli) -N-tert-butoksikarbonyyliamino)pyratsiini-2- 35 karboksylaattia valkoisena kiintoaineena (16 g, sp. 116 -:\\ 117 °C) .
78 116219
Liuokseen, jossa oli etyyli-N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-5(tert-butoksikarbonyyliamino)pyratsiini-2-karboksylaattia (10,0 g) dikloorimetaanissa (50 ml) 20 ° C:ssa, lisättiin trifluroretikkahappoa (50 ml). Liuosta se-5 koitettiin kaksi tuntia, kunnes kaasunkehitys loppui, sitten liuottimet haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin laimealla natriumkarbonaattiliuoksella, kuivattiin sitten magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös 10 kiteytettiin heksaani/dikloorimetaani-seoksesta (9:1), jol loin saatiin etyyli-5-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyy-li)amino)pyratsiini-2-karboksylaattia valkoisina neuloina (7,5 g, 123 - 123 °C) .
Vertailuesimerkki 25 15 Etyyli/metyyli-2-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)ami no] pyridiini-5-karboksylaatti valmistettiin 2-bentsyyliok-sibentsaldehydista ja metyyli-2-amino-5-pyridyylikarboksy-laatista käyttäen esimerkin 13 mukaista menetelmää paitsi että esteriä ja aldehydia kuumennettiin yhdessä tolueenissa 20 Dean-Stark-laitteessa veden erotuksella.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,29 (t,2H, 6,5 Hz); 3,76 (s, ....: 1H); 4,22 (q, 4/3H, 6,5 Hz); 4,57 (d, 2H, J = 6 Hz); 5,18 • · (s, 3H); 6,56 (d, 1H, J= 8,5 Hz); 6,88-7,5 (m, 9H) ; 7,70 #I"! (brt, 1H); 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz); 8,54 (d, 25 1H, J = 2,5 Hz) .
• ♦ • · ;·' Vertailuesimerkki 26 • · ; “ Metyyli-3-bentsyylioksi-2-tienyylikarboksylaatti • · « v : muutettiin 3-bentsyylioksi-2-tienyylikarboksyylihapoksi käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää. j| j 30 3-bentsyylioksi-2-tienyylikarboksyylihappo muutet- tiin vastaavaksi happokloridiksi, joka saatettiin reagoi-maan etyyli-4-etyyliaminobentsoaatin kanssa käyttäen esi-merkin 4 mukaista menetelmää, jolloin saatiin etyyli-4-[N- » · (3-bentsyylioksi-2-tienoyyli) -N-etyyliamino] bentsoaatti.
» » · • · · 79 116219
Vertailuesimerkki 27
Seosta, jossa oli 2-[N-(5-bromi-2-bentsyylioksi-bentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappoa (1,4 g) [taulukko la, yhdiste 2] ja 1,1-karbonyylidi-imidatsolia 5 (0,62 g), kuumennettiin DMFrssa 55 °C:ssa kolme tuntia.
Seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan, ammoniakin vesi-liuosta (20 ml) lisättiin ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin MPLCrllä eluoimalla metanoli:dikloorimetaani-seoksella (5:95), jol-10 loin saatiin 2-[N-(5-bromi-2-bentsyylioksibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidia (671 mg).
1H-NMR (amidin) (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 3,59 (q, 2H, J= 6,7 Hz); 4,74 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,58 (d, 1H, J= 9,7 Hz); 7,02 (d, 1H, J= 2,7 Hz); 7,09 15 (d, 1H, J= 9,7 Hz); 7,10 - 7,50 (m, 6H) ; 7,69 (bs, 1H) ; 7,91 (dd, J - 9,7, 1,7 Hz); 8,57 (d, J = 1,7 Hz). MS (CI+) : 440 (M+H)+.
Sp. (°C) : 169,5 - 170, 0.
Trifluorietikkahappoanhydridia (0,51 ml) lisättiin 20 tipoittain seokseen, jossa oli 2-[N-(5-bromi-2-bentsyyli-oksibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksamidia (1,05 g) pyridiinissä (0,58 ml) ja THF:ssä (20 ml) 20° C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tun-tia, laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä, kyl-25 lästetyllä NaHCC>3:n vesiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin (MgS04) . Liuotin haihdutettiin ja jäännös puh-" distettiin MPLCrllä, eluoimalla dikloorimetaani/metanoli- * seoksilla (100:0 - 95:5), jolloin saatiin 2-[N-(5-bromi-2- bentsyylioksibentsyyli)-N-etyyliamino]-5-syaanipyridiiniä ::: 30 (0,81 g) kumina.
Vertailuesimerkki 28
Butyyli-6- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N- • · (prop-2-yn-l-yyli) amino]pyridatsiini-3-karboksylaatti val-’·;·* mistettiin butyyli-6- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) - ::: 35 amino]pyridatsiini-3-karboksylaatista (trifluorietikkahap- posuola) käyttäen vertailuesimerkin 5 mukaista menetelmää
• I
80 116219 paitsi että käytettiin ylimääräinen ekvivalentti natrium-hydridiä suolan neutraloimiseksi.
Vertailuesimerkki 29
Liuokseen, jossa oli 1,1'-tiokarbonyylidi-imidat-5 solia (2,5 g) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin seosta, jossa oli N-etyyli-N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-amiinihydrobromidia (5,0 g) ja trietyyliamiinia (1,8 ml) dikloorimetaanissa (50 ml) 4 °C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, pestiin suolaliuoksella, 10 kuivattiin (Na2SC>4), suodatettiin ja haihdutettiin. Syntynyt jäännös puhdistettiin trituroimalla dietyylieetteri/-etanoli-seoksella, jolloin saatiin oranssinvärinen kiintoaine (5,02 g). Seosta, jossa oli kiintoainetta (2,5 g) ja hydratsiinihydraattia (0,31 ml) etanolissa (25 ml), kuumen-15 nettiin refluksointilämpötilassa kaksi tuntia. Hydratsiini hydraattia (0,31 ml) lisättiin ja seosta kuumennettiin ref-luksointilämpötilassa edelleen neljä tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja haih-20 dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografiällä eluoimal- la etyyliasetaatti/CH2Cl2-seoksilla (0:100, 2,5:97,5, 5:95), jolloin saatiin 4-[2-bentsyylioksi-4-bromibent- * · .... syyli]-4-etyylitiosemikarbatsidia (0,69 g). Seokseen, jossa !**. oli 4-[2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli]-4-etyylitiosemi- ,*.> 25 karbatsidia (0,67 g), pyridiiniä (0,15 ml) ja dikloorime- [;·' taania (10 ml), lisättiin etyylioksalyylikloridia (0,21 ml) • · • " 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 10 * * * *.· * minuuttia ja kromatografoitiin, eluoimalla 2,5-%:isella me- tanoli/dikloorimetaani-seoksella, jolloin saatiin ruskeata : : .* 30 vaahtoa (0,82 g). Seokseen, jossa oli vaahtoa (0,79 g) to- lueenissa (16 ml), kuumennettuna refluksointilämpötilaan, I t · ./ lisättiin tipoittain seosta, jossa oli metaanisulfonihappoa • »· (0,15 ml) tolueenissa (2 ml). Seosta kuumennettiin refluk-sointilämpötilassa 30 minuuttia, jäähdytettiin, laimennet-: : : 35 tiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumvetykarbonaatilla.
Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja haih- 81 116219 dutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografialla, eluoi-malla dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksilla (100:0, 97,5: 2,5, 95:5), jolloin saatiin etyyli-5-[N-(2-bent- syylioksi-s-bromibentsyyli)-N-etyyliamiini]-1,3,4-tiadiat-5 soli-2-karboksylaattia (0,61 g).
Vertailuesimerkki 30
Liuokseen, jossa oli metyyli-2-[N-(2-hydroksi-5-bromibentsyylioksi)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksylaat-tia DMF:ssa (4 ml) käsiteltiin 4-metoksibentsyylikloridilla 10 (0,086 g, 0,55 mmol) ja kaliumkarbonaatilla (0,23 g, 1,65 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 18 tuntia, laimennettiin vedellä (4 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3x3 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä (2x4 ml) ja suolaliuoksella (1x4 15 ml) ja haihdutetiin, jolloin saatiin metyyli-2-[N-(2-(4-metoksibentsyylioksi)-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyri-diini-5-karboksylaatti valkoisena kiintoaineena. MS (FAB+) : 485 (M+H)+ 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 20 3, 58 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H); 5,1 (s, 2H); 6,61 (d, J= 9 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H) ; 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H) ; . 7,40 (m, 3H); 7,88 (dd, J = 2,9 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J = 2 Hz, • 4 · • · : 1H).
• · !..* 25 Vertailuesimerkki 31 • ·
Taulukossa 9 luetellut yhdisteet valmistettiin • · " käyttäen vertailuesimerkin 30 mukaista menetelmää käyttäen ’·' * vastaavaa alkylointiainetta. Taulukossa 9 X ilmaisee mikäli käytetty alkylointiaine oli kloridi tai bromidi.
: 30 Lähtöaineen suhteen katso vertailuesimerkki 32.
Vertailuesimerkki 32
Liuos, jossa oli metyyli-2-[N- (2-bentsyylioksi-5- » * · bromibentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksylaattia 'F (10,0 g, 22 mmol) dikloorimetaanissa (150 ml) käsiteltiin • · :,*V 35 triklorididimetyylisulfidi-kompleksilla (40 ml, 2 M, 80 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 82 116219 28 tuntia. Kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta lisättiin ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin di-kloorimetaanilla, orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (MgSCh) ja haihdutetiin, jolloin saatiin valkea 5 kiintoaine. Tämä kromatografoitiin, jolloin saatiin metyy-li-2-[N-(2-hydroksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyri-diini-5-karboksylaattia (6,0 g, 75 %) .
MS (CI+) : 365 (M+H) + 1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ: 1,14 (t, J = 7 Hz, 10 3H); 3,61 (q, J= 7 Hz, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,66 (s, 2H) ; 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H); 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H) ; 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H); 7,20 (dd, J = 2,9 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H); 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H); 10,13 (s, 1H) .
Seuraavissa taulukoissa kun 'Het' or 'Ar' taulukos-15 sa tarkoittaa tiettyä rakennetta oikeanpuolinen sidos on kiinnittynyt typpeen ja vasemmanpuolinen sidos on kiinnittynyt tetratsoli-, karboksi-, esteri-, syaani-, amidi-, karboksialkyyli- tai asyylisulfoniamidiryhmään.
* · • · · • · · • · • » • « · • · · • · · * · # * # · * · » 1 • · · • 1 » t • · 83 116219
Taulukko 1
L
Yhdiste nro r R sp. (°C) Alaviite 1 5-Br Me 248 2 5-Br Et 225 4 5-MeS Et 177 5 H Et 165 6 5-MeSO H 177 7 5-N02 H 177-80 8 5-MeSO Et 208 9 5-MeSO^ H 205 a 10 S-CN H 42-4 11 5-MeS02 Et 154 12 5-N02 Et 254-8 13 S-NH2 Et 148-51 14 SPhS02NH- Et 68-70 15 S-Br Pr" 252 16 5 -Cl Et 218 I'*, 17 5-Me H 166-7 is 5-Me Et 174-6 19 5-Br CH3CO- 182 : ’* 20 5-PhSO^CH - H 130-42 ’.· * 21 5-MeO H 173-4 22 5-MeO Et 209-11 jfj j 23 5-Br H 155 24 4 -Br Et 183-5 ♦ * 84 116219 25 4-Br H 184-6 26 6-Br Et 197-9 27 5-CF H 190-1 28 5'CF3 EC 194-5 29 4-MeO Et 167-9 30 4-Me Et 161-4 31 4-CN Et 204-8 32 5-Br -CH^CaCH 195
Alaviite a) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,18 (t, 3H, J= 6,5 Hz); 3,03 (s, 5 3H); 3,56 (q, 2H, J= 6,5 Hz); 4,61 (s, 2H); 5,33 (s, 2H); 6,65 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,3 - 7,56 (m, 7H) ; 7,7 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,61 (dd, 1H, J = 2,5 Hz).
Taulukko la A’ OH* Ki - MtA- Coo^
iC
• · t * · • Yhdiste nro R R1 Het sp. (°C) Alaviite • » · * · . . , , Ai
1 5-ar Et 103-xQ
• * · *·* * 2 S-Br Et 220-3 a ; ,·, 3 H Et —<1 - 106-10 ;*t 4 S-Br H 182 IS* S 5-Br Et -o- 150 10 85 116219 6 S-Br Et 163 7 5-Br Me -o- 248-50 b a H Et — I» " 139-40 c 9 S-Br -CHjCaCH 148-50
10 S-Br H 1S2-S
11 5-NO^ EC 206-10 u s-! Et 20B-10 13 5-Br Et ^'ζ 93 14 5-Cl Et 204-6 * ' * « ♦ * 15 S-MeS Et - 143-6 • » t • · « * 16 S-MeS02 Et -1' ' 164-5 17 5-Br H |f 127 : s.
‘1’ 1Θ 5-Br EC 14S-146 d * » » » * * ^ -f' • 19 5-Br Et —(f ·] 164,5-165,5 e .'. * . O ^ f * t 86 116219 H—i 20 S-Br EC __// f 21 S-Br Me __V" 9 22 S-Br CH^ChCH ' h 23 S-Br CH2CF3 ~ 1 2Λ S-Br EC 76'78 3
*(- AJ
Alaviite a) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,10 (m, 3H) ; 3,57 (q, 2H, 5 J = 5,2 Hz); 4,75 (s, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,61 (d, 1H, J = 8
Hz); 7,05 - 7,11 (m, 2H); 7,3 - 7,51 (m, 6H); 7,89 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 3 Hz); 8,58 (d, 1H, J = 3 Hz).
Katso taulukko 8c, yhdiste 1.
b) Lopullinen happo: 1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,11 (s, 10 3H) ; 4,83 (s, 2H) ; 5,17 (s, 2H); 6,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz); 7,04 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,09 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,3 - 7,5 » · (m, 7H) ; 7,90 (dd, 1H, J = 9 Hz, J= 2,5 Hz); 8,61 (d, 1H, ‘r. J = 2,5 Hz) .
• * · t't>* Katso taulukko 8c, yhdiste 2.
|;··: 15 c) Lopullinen happo: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,11 (t, i ’·· 3H, 6,5 Hz); 3,63 (q, 2H, J= 6,5 Hz); 4,77 (s, 2H) ; 5,19 V : (s, 2H) ; 6,58 (d, 1H, J= 8,5 Hz); 6, 83 - 7,00 (m, 2H); 7,1 - 7,5 (m, 6H) ; 7,85 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz); i 8,59 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 12,38 (br s, 1H) .
• tl I
20 d) Etanolia käytettiin liuottimena hydrolyysissä ja tuote kiteytettiin CH2Cl2/dietyylieetteri/heksaani-seokses- * t :..Γ ta (1:1:1) .
I i ’**·' MS 442/444 [M+H]+ (bromikuviomikroanalyysi) :Y; Teoreettinen, C: 57,0; H: 4,6; N: 9,5.
25 Saatu: C: 57,0; H: 4,6; N: 9,4.
» » 87 116219
Yhdiste 18 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3H, J= 6,7 Hz); 3,67 (q, 2H, J= 6,7 Hz); 4,85 (s, 2H) ; 5,12 (s, 2H) ; 7,05 -7,18 (m, 3H); 7,3 - 7,5 (m, 6H); 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
5 Katso vertailuesimerkki 23.
e) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,06 (t, 3H, J= 6,5 Hz); 3,39 (q, 2H, J= 6,5 Hz); 4,57 (s, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,26 - 7,46 (m, 7H); 8,07 (s, 1H).
f) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3H, 7 Hz); 3,65 (q, 10 2H, J = 7 Hz); 4,82 (s, 2H); 6,17 (s, 2H); 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz); 7,3 - 7,45 (m, 6H) ; 8,18 (d, 1H, J = 1,25 Hz); 8,62 (d, 1H, J = 1,5 Hz); 12,78 (br s, 1H).
g) 1H-NMR (CDCla) δ: 3,25 (s, 3H) ; 4,87 (s, 2H) ; 15 5,04 (s, 2H) ; 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz); 6,88 (d, 1H, J = 8
Hz); 7,2 - 7,4 (m, 7H); 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz).
Lopputuote puhdistettiin kiteyttämällä CH2Cl2/hek-saani-seoksesta. Lähtöaine-esteri valmistettiin käyttäen vertailuesimerkin 23 mukaista menetelmää paitsi että jodi-20 metaania käytettiin jodietaaninsijaan alkylointivaiheessa.
h) Tuote uutettiin dikloorimetaanilla ja puhdistettiin kiteyttämällä dikloorimetaani/heksaani-seoksesta sekä 5*11# flashkromatografoimalla eluoimalla 10-%:sella metanoli/di- * » i kloorimetaani-seoksella.
• # \ I 25 i) Etanolia käytettiin liuottimena hydrolyysissä ja <51 * ,,,ί tuote puhdistettiin f lashkromatografoimalla eluoimalla me- | tanoli/dikloorimetaani-seoksilla (0:100, 1:99, 5:95, 10:90).
1H-NMR (DMSO-d6 + AcOH-d4 lämmitetty 323 K:iin) δ: : 30 4,61 (q, 2H, J= 8,2 Hz); 4,93 (s, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 7,08 > i » (d, 1H, J= 8,5 Hz); 7,15 - 7,23 (m, 3H) ; 7,32 - 7,48 (m, *’:** 6H) ; 7,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz) .
* i i Lähtöaine valmistettiin seuraavasti: 4 t t ·*,,,! Seos, jossa oli 2,2,2-trifluorietyyliamiinihydro- 35 kloridia (68 g), dietyylieetteriä (500 ml) ja 40-%:ista > * · ,*/; natriumhydroksidin vesiliuosta (55 ml), ravistettiin yhdes- > « 4 • · 88 116219 sä. Orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) , lisättiin 2-bent-syylioksi-5-bromibentsyylibromidiin (17,0 g) dikloorimetaa-nissa (100 ml) ja jätettiin seisomaan suljetussa puollossa 72 tunnin ajaksi. Liuotin haihdutettiin, jäännös jaettiin 5 dietyylieetterin ja 2 N natriumhydroksidin vesiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros poistettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutetuin, jolloin saatiin N-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyliamiinia (17,5 g) keltaisena öljynä.
10 N-(2,2,2-trifluorietyyli)-2-bentsyylioksi-5-bromi- bentsyyliamiinia (9,2 g), butyyli-6-klooripyridatsiini-3-karboksylaattia (5,4 g) ja p-tolueenisulfonihappoa (100 mg) kuumennettiin yhdessä 120 °C:ssa 18 tuntia. Syntyntyt jäännös puhdistettiin kromatografialla, eluoimalla dikloorime-15 taanilla, sitten 10-%:isella dietyylieetteri/dikloorime-taani-seoksella, jolloin saatiin neljä tuotetta. Kolmas tuote puhdistettiin edelleen uudelleenkromatografiällä, eluoimalla 5-%:isella dietyylieetteri/dikloorimetaani-seok-sella, jolloin saatiin 6-[N-2-bentsyylioksi-5-bromibent-20 syyli)-N-(2,2,2-trifluorietyyli)amiini]pyridatsiini-3-kar- boksylaatti.
j) Lähtöaineen suhteen katso vertailuesimerkki 29.
• · i t 1 * m • · · • 1 • · • · « · i • · f • · 1 • · · • · • · · » ♦ »
t I » I
( > · • 1 • t · «
t I I
• 1 89 116219
Taulukko lb __ *
Cx>oH
OCHl Ph
Yhdiste nro R Ar sp. (°C) 1 h 214 2 Et -v» ' 2 52 -o- 4 Et __4»-. 225
Taulukko le .···! • · .* Yhdiste *,,, nro R X R^ sp. (°C) Alaviite * · · • .*. 1 5-MeS02 -N(Et) - CO^ 192 a ·;·’ 2 5-Br -NH- CH2C02H 114 .*·♦, 3 5-Br -NH- CH(Et)C02H kumi 5 90 116219
Alaviite a) Etyyli-4-(N-(2-bentsyylioksi-5-metaanisulfonyy-libentsyyli)-N-etyyli-N-oksidiamino)bentsoaatti oli sivutuote, joka eristettiin hapetettaessa etyyli-4-(N-(2-5 bentsyylioksi-5-metaanitiobentsyyli)-N-etyyliamino)bentsoaatti vastaavaksi metaanisulfonyylisubstituoiduksi yhdisteeksi .
Taulukko Id *Κο<ικ>Λ
L
Yhdiste nro R R1 R3 sp. (°C) 1 H H C02K 125
2 H Et C02H 12S
2 S-Br H C02H ISO
'•h‘ 4 S-Br Et C02H 148 S S-Br H C02H 160 10 • » * t t 91 116219
Taulukko le . Λ* f γτ^<χ**Λ A.
Yhdiste 2 nro R R R sp. (°C) 1 H H 2-MeO 108 2 H Et 2-MeO 118 3 S-Br H 3-OH 188 4 5-Br H 3-MeO 178 5 5-Br H 3 -EtO 195 6 5-Br H 3-N02 223 7 5-Br Et 3-MeO 148 8 S-Br Et 3-N02 178 9 5-Br H 3-NH2 95
Taulukko lf fr ✓—·ν- ^
: (H*fc) λ W
OCVJjftv
Yhdiste '···’ nro Het sp. (°C) Alaviite , Sv 165-168 a
QC
; .·. 2 198-199 b
: s =J
5 r · t · • « ·
Alaviite Λ a) Yhdiste nro 1. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (t, 3H, ; i 7 Hz); 3,45 (q, 2H, J = 7 Hz); 4,56 (s, 2H); 5,16 (s, 2H); 92 116219 6,72 (d, 2H, J= 9 Hz); 7,06 (d, 1H, J= 6 Hz); 7,29 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,33 - 7,51 (m, 5H); 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz).
b) Lähtöaineen valmistus: 4-syaani-3-hydroksi-l,2,5-tiadiatsoli [CA 111 134 5 167, DD-patentti nro 263 767] muutettiin 4-bentsyylioksi- 1,2,5-tiadiatsoli-3-nitriiliksi käyttäen vertailuesimerkin 12 mukaista menetelmää. Nitriili muutettiin 4-bentsyyli-oksi-1,2,5-tiadiatsoli-3-karboksyylihapoksi käyttäen esimerkin 1 mukaista menetelmää paitsi että sitä kuumennettiin 10 24 tuntia ja tuote eristettiin uuttamalla etyyliasetaatil la .
Karboksyylihappo muutettiin vastaavaksi happoklori-diksi ja se saatettiin reagoimaan metyyli-4-aminobentso-aatin kanssa käyttäen esimerkin 4 mukaista menetelmää, jol-15 loin saatiin 4-[4-bentsyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yylikar- bomoyyli]bentsoaatti.
Edellä mainittu esteri pelkistettiin, jolloin saatiin 4-[4-bentsyylioksi-l,2,5-tiadiatsol-3-yylimetyyliami-no]bentsoaatti käyttäen vertailuesimerkin 10 mukaista mene-20 telmää. Tämä metyyliesteri alkyloitiin käyttäen vertailu- esimerkin 5 mukaista menetelmää, jolloin saatiin 4 —[N—(4 — bentsyylioksi-1,2,5-tiadiatsol-3-yylimetyyli) -N-etyyliami- . no] bentsoaatti .
• · · ·. Taulukko lg H if , I.; : Yhdiste .···, nro R sp. (°C) Alaviite • · » • » · i 4-och3 iso-isa a • > *·’* 2 4-Cl 238-242 b 25 93 1 1 621 9 3 3-CN 180-18S c 4 4-F 238-239 d 5 4-t”butyyli 172-173 e 6 4"OCF3 182-184 f 7 4-CF3 160-1S2 g
Alaviitteet a) MS (FAB+) : 471/473 (M+H) + . Lähtöaineen suhteen 5 katso vertailuesimerkki 31.
b) 1H-NMR (200 MHz, DMS0-d6) δ: 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H) ; 4,78 (s, 2H) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,6 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,07 (m, 2H); 7,45 (m, 5H); 7,9 (dd, J = 3,9 Hz, 1H) ; 8,6 (d, J = 3 Hz, 1H) .
10 Lähtöaineen suhteen katso taulukko 9, yhdiste 1.
c) Lähtöaineen suhteen katso taulukko 9, yhdiste 3.
d) MS (CI+) : 459/461 (M+H)+. Lähtöaineen suhteen katso taulukko 9, yhdiste 4.
e) MS (CI+) : 497/499 (M+H) + . Lähtöaineen suhteen . .·. 15 katso taulukko 9, yhdiste 5.
f) MS (FAB+) : 525/527 (M+H)+. Lähtöaineen suhteen • ·« katso taulukko 9, yhdiste 6.
,1" g) Lähtöaineen suhteen katso taulukko 9, yhdiste 2.
V · Taulukko 2 ·· · r^r-jy ’ 20 • 1 » « » » » % 94 116219
Yhdiste nro R R R sp. ( C) Alaviite 1 H Ec Pr° 106-8 2 H Et -CH & 83 3 H EC -CH2-^ 83_91 ·» S-Br Me 136 5 5-Br Me 136 6 5-Br Me -CH O^OH 131 7 5-Br Me Pr" 152
fJ
8 S-Br EC 'CH2‘i/-/ kuml 9 5-Br EC -CH CH OH kumi 4 * 10 5-Br EC Pr11 158-9 11 5-Br "CH2'^3> 164 * · · • r—t4 • · 12 S-Br CH -Τ' Λ -CH2CH2CH3 154 j·,, 13 5-MeS EC Pr" 122 * « t 14 5-MeS Et kumi : is s-Mes ec ^2-^) 108 * · 16 S-MeS02 EC 9S'100 t , , 95 116219 17 5-MeS02 Et '^Λ.') 96-100 1Θ 5-MeS02 Et Ργ° 70-90 19 5-MeSO Et -CH CH OH 90
ί Λ1 jL
n 20 4-Br Et Pr kumi 21 4-Br Et 1CH2"t^} kumi 22 4 -Br Et 'CH2~(^ kumi 23 6-Br EC Pr” 12S-7 24 S-Br Et -CH2CH2OH 17S-7 25 4-Br Et -CH2CH2OH 120-2
Me 26 4-Br Et -CH -ί' . kumi 2 27 4-Br Et -CH,-< kumi 2 >ort 28 4-He EC -CH2 kumi * 1 · •‘/‘i 29 4 -Me Et -CH2 kumi * · » ·"1 30 4-Me EC Pr kumi 1 1 « 1 » 31 4-Me Et -CS^CS^OK kumi :;;t: 32 4-MeO Et kumi ^ 33 4-MeO Et kumi •, .. 1 C1—r . 34 5 -Cl Et ~ai2~^zS 98 96 116219 35 S-Cl EC -0*2^ ^ 112 36 S-Br PhCH - -SO Ph 92 2 2 37 5-MeSO^- Et -SO^Ph >260 a i 3 8 5 -MeSO^ - EC -m-// /n
39 H Et -NO
'—f 40 H EC 'Nv3 41 H Et
Alaviite a) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,14 (t, 3 H, J = 6,5 Hz); 5 3,04 (s, 3H) ; 3,56 (q, 3H, J= 6,5 Hz); 4,61 (s, 2H) ; 5,32 (s, 2H); 6,65 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,1 - 7,4 (m, 12H) ; 7,63 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz); 7,97 (dd, 2H, J = 7,5, J = 1,5 Hz) .
Katso taulukko 1, yhdiste 9.
...... 10
Taulukko 2a * » · 9 0**»
/L
* * * * * ·
Yhdiste ^ 2 nro R R R sp. (°C) Alaviite : ·· 1 5-Br Et CH?-(hj 138-40 a
* I
>’·, 2 S-Br Et Prn 151-4 97 116219 3 5-Br EC CH? 49-50 4 5-Br Me Prn 137-9 5 5-Br Me CH2 <3 60 6 S-Br Me CH2 106-8 7 5-Br H Prn 171-3 8 5'Br H “aO 143-6 9 S-Br H CH -ς' Λ 158-70 10 H Et Pr11 kumi 11 H Et kumi 12 H Et CH2~(^S^ 97-101 13 H Et CH2CH2OH kumi * t 14 5-MeS Et Pr11 kurai 15 5-MeS Et kumi [... t 1« 5-Br Et CH2CH2OH kumi * Alaviite .·*·. a) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,11 (t, 3 H, J = 6,7 Hz); 5 3,58 (q, 3H, J = 6,7 Hz); 4,47 (d, 2H, J = 5 Hz); 4,77 (s, ^ 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz); 7,03 - 7,12 (m, 2H) ; 7,31 - 7,51 (m, 5H) ; 7,94 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 3 Hz); 8,41 - 8,63 (m, 3H) ; 8,8 (t, 1H, J = 6 Hz).
Taulukko 2b 98 1 1 62 1 9 A' c "AOL-
<L
Yhdiste rnro R R Het R2 sp_ (oC) 1 5-Br Et ϋΞ> ·α^ύ) loa-iio 2 H EC — I· - -ch2-<^J\ kumi μ -n 3 S-Br Et —ζ' -CH2CH-CH2 137 4 S-Br Et Prn kumi 5 S-Br Et CH2CH2OH 135 >···ί Λ·τι ' ‘ 6 S-Br Et ~CH2'K - } kuml • * * # * » iti V*: _aj 7 S-Br Et -a2XJ) kumi t t » ;·. .H-S ^ : 8 S-Br Et -(f 7J -CK2-^3 90-92 • · · 9 5-Br Et -’- -CH2CH2OH kumi ; : ; /J—, 10 S-Br Et —W -CH2CN 185,5- ^ 188,0 « » » t I i *
» I
Ml
Taulukko 2c 99 116219 f-' s °C4a^ CjoajH^
Yhdiste nro r r1 r2 sp. (°C) 1 H Et ΡγΠ 83 2 H Et -CH2CH2OH 95 3 H Et CHa<^3 88 4 H Et -CH2^ 88 5 5-Br Et Pr° 103 6 5-Br Et -CH2^ 118 7 5-Br Et 146 a 5-Br Et ch2ch2oh 121 ;·. 9 H Et -CH 136 ’·1 1 10 H Et -NH 123 i.i : 11 h Et o 147 :·’ 12 H Et O0 135 13 H Et -N f 152 100 116219
Taulukko 2d et sx ^ ft'oCAifk °^
(L
Yhdiste , MeO:n sp. (°C) nro R R asema j_ H Pr" 2 kumi 2 H -CH2-^~^ 2 kumi
Taulukko 2e &fc D- ^ ^k'-^ΓΤμ
..; ^OUOA
Yhdiste *·< nro R sp. ( C) 1 S-MeSC>2 134 I 5 1
* I
»
Taulukko 2 f 101 116219 [7 5Γ, ^ i C^/j Λ/ C_0 AJ H £.
°ul1/k.
Yhdiste nro R R sp. (°C) 1 EC _<:Η2\-5 198 N“1
Taulukko 2q
P /—I
N» <LJ/jaJ —/^\~Cjd AJH^- Ν«3·ο<1ΛιΛ
Yhdiste ηΓΟ R SP· (°c) Alaviite , 1 CH CH CH kumi a ... 223 ^ <=2<i£} 118 120 a • ’·· 3 CH. kumi a • · · 5 . , Alaviite a) Lähtöaineen suhteen katso taulukko lf, yhdiste 2· t» » 1
Taulukko 3 102 116219 f , _ u cJ^n-As- cqaj^/
v-^v^oaaA
Yhdiste nro R R1 Ar R2 Sp. (°C) , hJ —7 1 S-Br EC -(V M kumi
S
2 5-Br EC tt . -CH? kumi 3 5-Br Et — “ " -CH2CH2OH 145 1*4.
4 5-Br Et — *· " -CH -C 141 2 >oq 5 5-Br Et — ' -CH ^ 135 2'"-oh
Taulukko 3a • ♦ ; · ^ r".
(L
Yhdiste 2 3 I ; nro R R R R sp. (°C) 1 5-Br Et 3"Me° " ; 2 S-Br EC 'CH2‘<vZ) 3 MeO 110 ’’ : 5
Taulukko 4 116219 103 /ί! Λ.
Yhdiste R R1 kr R2 sp. (oC) nro 1 H EC —^y~ so2 Ph 73
2 S-Bc Et —</ >_ SO Ph SS
S 2 3 4-Br EC -ö- S02Ph 10S-7 4 S-Br EC - so2Ph kUmi 5 S-Br EC 'J__ -CH2 kumi
y— M
6 S-Br EC - 1CH2“W> kurai 7 S-Br EC -L kuml : g s-sr ec 2--- 'CH2~|^^ kumi • 1 · !./ 9 5’Br EC -CHCH OH 104 • · 2 2 • 1 rt • 1», 10 5-Br Et Pr kumi • * · · ’ il 5-Br EC S02Ph kumi • 12 s-Br ec —ch2ch2ch3 113-114 « « ’··2 13 S-Br EC - <· - CH CH OMe 113-114 * Z 2
• » I
1 1 2 tl» * • » 1 1 · * 1 »
Taulukko 5 104 116219 tr-
+yr^ocMaPK
Yhdiste nro R R1 sp. (°C) 1 H H 115 2 H EC 163 3 5-Br H vaahto 4 5-Br EC 168
Taulukko 5a ;·: νΠΤ hZ/ n-* • * ·
Yhdiste *'* nro R sp. (°C) Alaviite 1 Et 143-150 a 5 •· ί Alaviite
• ti I
: : a) Tuote puhdistettiin MPLC:llä metanoli/dikloori- ·.[ metaani-seoksella (5:95).
1H-NMR (DMSO-dö) δ: 1,13 (t, 3 H, J = 7,9 Hz); 3,52 * t 10 (q, 2H, J= 7,9 Hz); 4,78 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 6,78 (d, :V: 1H, J = 8,3 Hz); 7,08 (d, 1H, J = 1,7 Hz); 7,11 (d, 1H, J = » * » 105 116219 8,3 Hz); 7,28 - 7,51 (m, 6H); 8,02 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz); 8,70 (d, J = 2,1 Hz) .
MS (FAB+) = 4 65 (M+H) + .
Lähtöaineiden valmistus kuten vertailuesimerkissä 5 27.
Taulukko 5b . - o CJtjfh
Yhdiste nro r1 Het R2 sp. (°C) Alaviite 1 Br C^CH^CH^ - a 1 Br ~i\ 19«-197»C b
M-/V
3 Br 19S-19S°C c ,..: tÄj : 4 Br \^,0 1S1,5-183°C d :/·! 5 Br CH2CH2OH 124-124,5°C e 6 SO Me CH Ph 176-179°C f =...=
7 Br -·- \S iS7-169»C
Ö ***
: : : 8 Br cL
Ϊ *»I i 106 116219
9 Br ^ 209-211»C
J V ¢.0 10 Br —< S' 114/5-116/5“C g
11 Br Λ "Λ 226 - 227 °C
m- m s/ '-^y 12 Br -. - -(^>MCJa*^ - h
N-N
13 H CI^CH^H 67/5-68°C
14 3r -Cy- CH^CH OEt
Kl - M
15 Br —(j \-CAs 127 -13 0°C
x s ' 16 Br CH3 - i > « « » · : i? so2Me cH2Ph * · t · · .I" i Θ Br Et • * • * » CM 3 Λγ-Ν 19 Br -/ l 78, 6-80,7°C 3 cWi * > ,,· Alaviitteet :#t|· a) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,10 - 1,12 (t, 3H, J= 6,7
Hz); 1,15 - 1,25 (t, 3H) ; 1,8 - 2,0 (m, 2H) ; 3,5 - 3,7 (m, :V: 5 4H); 4,75 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 6,4 (d, 1H) ; 6,82 (d, 1H) ; 7,1 (s, 1H); 7,3 - 7,45 (m, 6H) ; 7,8 - 7,9 (d:n d, 1H) ; 8,6 (s, 1H); 8,7 - 8,8 (leveä s, 1H).
107 116219 MS: 546 (MH)+ b) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,0 - 1,2 (t, 3H) ; 2,2 - 2,3 (s, 3H); 3,3 - 3,7 (q, 2H); 4,8 (s, 2H); 5,1 - 5,2 (s, 2H); 6,6 - 6,75 (d, 1H) ; 7,1 - 7,2 (d, 1H) ; 7,2 - 7,3 (d, 1H)/ 5 7,3 - 7,5 (m, 6H); 7,9 - 8,05 (m, 1H); 8,4 - 8,5 (s, 1H).
c) 1H-NMR (CDCI3 + DMSO-de) δ: 1,1 - 1,45 (t, 3H) ; 3,55 - 3,7 (q, 2H) ; 4,45 - 4,6 (s, 2H) ; 5,05 - 5,15 (s, 2H) ; 6,35 - 6, 45 (d, 1H) ; 6,8 - 6,9 (d, 1H) ; 7,05 - 7,15 (d, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 8H); 7,5 - 7,55 (d, 1H); 7,65 - 7,75 10 (m, 2H); 7,85 - 8,00 (m, 2H); 8,5 - 8,6 (d, 1H); 8,7 - 8,8 (d, 1H); 11,84 (s, 1H).
MS: 663 (MH)+ d) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,0 - 1,2 (t, 3H) ; 2,4 - 2,5 (s, 3H); 2,75 - 2,85 (s, 3H); 3,55 - 3,7 (q, 2H); 4,7 - 4,8 15 (s, 2H) ; 5,05 - 5,1 (s, 2H) ; 6, 35 - 6,45 (d, 1H) ; 6,80 - 6,90 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,25 - 7,45 (m, 6H) ; 7,7 - 7,8 (m, 1H); 8,5 (d, 1H).
MS: 599 (MH)+ e) XH-NMR (CDCI3) δ: 1,1 - 1,3 (t, 3H) ; 3, 5 - 3,7 20 (m, 4H); 4,65 - 4,80 (m, 4H) ; 4,9 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 6,4 (d, 1H); 6,8 (d, 1H) ; 7,1 (s, 1H) ; 7,25 - 7,42 (m, 6H) / 7,9 ....: (d: n d, 1H) ; 8,8 (s, 1H) .
V · MS: 548 (MH)+ V’! f) 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,1 - 1,3 (t, 3H) ; 2,9 (s, 25 3H) ; 3, 55 - 3, 70 (q, 2H) ; 4,7 - 4,8 (s, 2H) ; 4,85 - 4,90 I;**' (s, 2H) ; 5,15 - 5,2 (s, 2H) ; 6,4 - 6,5 (d, 1H) ; 7,05 - 7,15 i ’·· (d, 1H) ; 7,25 - 7,5 (m, 10H) ; 7,6 (d, 1H) ; 7,7 - 7,7 (m, V : 10H); 8,5 (d, 1H).
MS: 593 (MH)+ : : 30 g) ^-NMR (CDC13) δ: 1,1 - 1,3 (m, 3H) ; 2,6 - 2,8 (s, 3H) ; 3,0 - 3,2 (m, 1H) ; 3,3 - 3,4 (m, 1H) ; 3,4 - 3,55 (m, 2H) ; 3,56 - 3,7 (q, 2H) ; 4,6 - 4,8 (m, 3H) ; 5,0 - 5,1 > * (s, 2H) ; 6,4 - 6,6 (d, 1H) ; 6,8 - 6,9 (d, 1H) ; 7,1 - 7,2 ·;* (d, 1H) ; 7,3 - 7,45 (m, 6H) ; 7,8 - 8,0 (m, 1H) ; 8,7 (d, :V: 35 1H) .
MS: 622 (MH) + 108 116219 h) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,0 - 1,15 (t, 3 H); 2,21 (s, 3H) ; 3,5 - 3,7 (q, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H) ; 7,05 - 7,15 (d, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 6H); 7,4 - 7,56 (m, 2H) ; 7,8 - 7,9 (d, 1H); 12,87 (d, 1H) .
5 MS: 630 (MH)+ i) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3 H, J = 6,7 Hz); 3,35 (s, 3H); 3,69 (q, 2H, J= 6,7 Hz); 4,86 (s, 2H); 5,15 (s, 2H) ; 7,06 - 7,2 (m, 3H); 7,28 - 7, 45 (m, 6H); 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz) .
10 j) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,2 - 1,3 (t, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 2,81 (s, 3H) ; 3,7 - 3,8 (q, 2H) ; 4,8 (s, 2H) ; 5,1 (s, 2H); 6,7 - 6,75 (d, 1H) ; 6,87 - 6,91 (d, 1H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,3 - 7,42 (m, 6H); 7,7 - 7,8 (d, 1H).
MS: 600 (MH)+ 15 109 116219
Taulukko 6 f.' . J;__c/0AJcoOi^1 ή ^ OC^jPk Ä. 1
Yhdiste ^ nro R R R sp. (°C) Alaviite
1 5-Br H Me 115-S
2 S-MeS H Et 62
3 S-Br H BuC
4 H H Et kumi 5 S-MeSO^1 H Me 124 6 5-CN H Me 118 a 7 S-Me H Me kumi b 8 S-MeO- H Me kumi • · ; 9 S-Br H Me 108 • 1 ♦ 10 4-Br H Me - • · • · » » ! n S-Br H Me kumi1 12 4-MeO- H Me I 13 4-Me H Me kumi 14 S-MeSO H Me » » • 1 « 15 S-CF^ H Me t t » 110 116219
Alaviite a. 5-syaani-5-hydroksibentsaldehydi valmistettiin kuten on kuvattu julkaisussa J. Pharma. Bull. 31, 1751 (1983).
5 b. 5-metyyli-5-hydroksibentsaldehydi valmistettiin kuten on kuvattu julkaisussa J. Chem. Soc. 1933, 496.
Taulukko 6a - "‘dg--"'1 /t
Yhdiste nro R R1 R R sp. (°C) Alaviite 1 S-Br H Et 3-OH 121 a
2 H H tBu 2-F
10 Alaviite a. Etyyli-4-amino-3-hydroksibentsoaatti (CA 107 39 • h ·.’·· 428y) valmistettiin pelkistämällä 4-nitro-3-hydroksibentso- » i t aatti vedyllä 10-%:isella palladiumilla hiilellä. Nitroyh-I ·.. diste valmistettiin esteröimällä 4-nitro-3-hydroksibentsoe- 15 happo etanolilla H2S04:n läsnä ollessa.
• 1 · » · ♦ • 1 1 # • » • 1 ♦ • t
( I
» · · • » 111 116219
Taulukko 6b /£·' ζ u cjA-M-CaoZ1 CJUfa K.
Yhdiste 2 nro R R Het R sp. (°C) Alaviite - » -φ- Ec 118 a
Λ* —I
2 S-Br H 128 b 1 s- ” -ζτί 124 c 4 S-Br Η Me/Et d 5 S-Br H -^17 Me e 'kj me
Alaviite a) Metyyli-3-aminopyrid-6-yylikarboksylaatti voidaan valmistaa käyttäen samanlaista menetelmää kuten on ku-• * 5 vattu julkaisussa J. Med. Chem. 1991, 34_, 1594.
·.:,·* b) Etyyli-2-aminotiatsol-5-yylikarboksylaatti voi- ’• '.i daan valmistaa tioureasta ja etyyliklooriasetaatista.
c) Etyyli-2-aminotiatsol-4-yylikarboksylaatti voi-daan valmistaa käyttäen samanlaista menetelmää kuten on ku- * 10 vattu julkaisussa J.O.C., _55, 728, 1990 tai Het. Chem., 1003 (1991) .
; d) Metyyli-2-aminopyrid-5-yylikarboksylaatti voi- * · » ‘i!.’ daan valmistaa käyttäen samanlaista menetelmää kuten on ku- ·” vattu julkaisussa Tet. Lett. 31, 5757, 1990 tai USP 4 141 15 977.
1H-NMR (DMSO-de) δ: 3,76 (s, 3 H); 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz); 5,17 (s, 2H) ; 6,59 (d, 1H, J= 9 Hz); 7,04 (d, 1H,
Yh J= 8 Hz); 7,30 - 7,49 (m, 7H) ; 7,77 (t, 1H, J = 7 Hz), » » < > » i 112 116219 7,83 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz); 8,55 (d, 1H, J = 2,5
Hz) .
Katso vertailuesimerkki 12.
e) Etyyli-2-amino-1-metyyli-lH-imidatsoli-5-karbok-5 sylaatin valmistus.
Sarkosiinietyyliesterihydrokloridia (76 g) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumformiaattia (37 g) liuotettuna muurahaishappoon (163 ml) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä tuntia ja suodatettiin. Etik-10 kahappoanhydridia (222 ml) lisättiin tipoittain suodokseen (eksoterminen 60 °C:seen) ja seos sai seistä ympäristön lämpötilassa 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös trituroitiin asetonilla ja natriumkloridi suodatettiin. Liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin suurvakuumissa, 15 jolloin saatiin etyyli-N-formyylisarkosiiniesteriä, 50,6 g, kp. 80 - 82 °C 0,05 mmHgissa.
Kalium-tert-butoksidia (52,3 g) suspendoitiin di-etyylieetteriin (500 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Liuos, jossa oli N-formyylisarkosiinieetteriesteriä (67,66 g) ja 20 metyyliformiaattia (27,9 g) dietyylieetterissä (200 ml), lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana ja seosta sekoitet-;··ί tiin 0 °C:ssa tunnin ajan. Kiinteä tuote suodatettiin ; .·. (76,6 g) ja käytettiin heti seuraavassa vaiheessa. Edellä ; kuvatulla tavalla valmistettua etyyli-2-(N-formyyli-N-me- 25 tyyli)-3-oksopropionaattia liuotettiin veteen ja konsent- roitua HCl:ää (138 ml) lisättiin. Seosta kuumennettiin höy-ruhauteella 30 minuuttia, jäähdytettiin ja pH säädettiin » » · '·’ ‘ arvoon 5 lisäämällä konsentroitua natriumhydroksidia. Syaa- niamidia (19,3 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin 100° » · !,; · 30 C:ssa tunnin ajan. Seos sai jäähtyä ja se tehtiin emäksiin,.· seksi konsentroidulla ammoniumhydroksidin vesiliuoksella, ;·, kiintoaine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin alennetussa paineessa ja kiteytettiin etyyliasetaatista (300 ml), jolloin saatiin etyyli-2-amino-l-metyyli-lH-V,: 35 imidatsoli-5-karboksylaattia (14,6 g).
113 116219
Metyyli-2-amino-1-metyyli-ΙΗ-imidatsoli-5-karboksy-laattia ja vastaavaa etyyliesteriä voidaan valmistaa käyttäen samanlaista menetelmää kuten on kuvattu julkaisussa J.
Med. Chem. 1972, 15, 1086.
5
Taulukko 6c r A'- £*
oc#a Ph JC
Yhdiste nro R Ar R sp. (°c) Alaviite X S-Br CO^Et 118 a Λ·* 2 5-Br C02Et 128 b 3 S-Br CO^Me - c rJ-~/ 4 s'Br jj co2Et 124 d j1;*’ 5 5'C1 C02Me kumi 6 S-MeS - - CO Me - c 2 c » t . 7 5-MeSO — *« - CO Me - c .. 2 2^ *...· a 5-Br »1 C02EC 68 e, f ***** 1 * ^ * . M< 114 116219 9 H C02Et kUmi 10 5 -Br C02£c 92 11 S-Br CH2C02EC 73 12 s-Br CONHCH2CH2CH3 ijA-S g
tJ-lA
13 s-Br conhch2ch2ch3 g. h
Alaviite a) kts. taulukko 6b alaviite a 5 b) kts. taulukko 6b alaviite b c) kts. taulukko 6b alaviite d d) kts. taulukko 6b alaviite c e) imiini valmistettiin poistamalla vettä atseo-trooppisesti tolueenilla 10 f) kts. taulukko 6b alaviite e ' * g) 2-amino-5-(N-propyylikarbamoyyli)-1,3,4-tiadiat- ·,.· soli valmistettiin kuten on kuvattu julkaisussa Prakt.
Ο·! Chem. 331, 243, (1989), ibid. 332, 55, (1990).
.. Taulukko 6d • · ocXj • *' Yhdiste n y nro R AT sp. ( c) Alaviite 1 C°2Me 119 a :V: 15 ^ 115 116219
Alaviite a) imiini valmistettiin poistamalla vettä atseo-trooppisesti tolueenilla
Taulukko 6e U_A Λ <
YhdiSte r R1 sp. (°C) nro r 1 H Et 2 5-Br Et 92 5
Taulukko 6 f £
Trjl t-i • * ·
Yhdiste j. 0 x *· *· nro E R sp. ( C) * · :T: i h h
2 H EC
: .*. 3 Br H 101 * t * 4. Qr Et !’·· 10
Taulukko 7 116 116219 f_____1 Cd O/^ ΫΓ} Λ
Yhdiste , 2 nro R R R sp. (°C) 1 S-Br H Me 2 S-MeS H Me/Ett a H H Me
Taulukko 7a
/L
, Yhdiste x 2 3 o <;·· nro R R R R sp. ( C) Alaviite • * · * * · * * ! S-Br H 1-CO CBU 2-r • * ‘ :’*·· 5 * t t I t »
III
Taulukko 7b I A.
vuAj-A'- 0¾ /’k I., Yhdiste ·’ nro R Ar sp. ( C) Alaviite * · » ν'; 1 ’ 'C> “
Katso taulukko 6b alaviite d.
117 116219
Alaviite
Taulukko 7c £
Yhdiste nro R R HeC R sp. ( C) Alaviite
1 H H -jQ CQ2EC
α 5-Br H -^Tf CV- 124 b 3 5-1 H C 4 4 S-MeS H COjEc kumi d 5 5-Cl H - CO^Me kumi d 6 5-MeSO^ H ' CQ^Me kumi d 7 5-Br H — ·· ” CO^EC/Me kumi d. e a S-Br H -//^ΤΓ CO EC 1S3-1S4 f O ^ 5 » *
Alaviitteet • " a) Etyyli-5-(t-butoksikarbonyyliamino)tiofeenikar- *.· · boksylaatin valmistus.
Etyylitiofeeni-2-karboksylaattia (50 g) THF:ssä li- • · j : 10 sättiin tipoittain liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyy- liamidia, joka oli valmistettu -78 °C:ssa di-isopropyyli-amiinista (32 g) ja n-BuLi:sta (200 ml 1,6 M liuosta hek-saanista) siten ettei sisäinen lämpötila noussut yli I · ’··' -60 °C:n. Seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuuttia. Tuo- 15 retta murskattua kiinteätä hiilidioksidia (50 g) lisättiin ja seos sai lämmetä ympäristön lämpötilaan. Liuotin haihdu- 118 116219 tettiin ja jäännös liuotettiin veteen (500 ml) ja tehtiin happamaksi 2 N HCl:llä, kiinteä tuote suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin tiofeeni-2,5-dikarboksyylihapon monoetyyliesteriä, saanto 44 g.
5 Difenyylifosforyyliatsidia (62,3 g) lisättiin seok seen, jossa oli tiofeeni-2,5-dikarboksyylihapon monoetyyliesteriä (45 g), trietyyliamiinia (21 g) ja t-butanolia (50 ml) THF:ssä (200 ml) ja seosta refluksoitiin 18 tuntia. Reaktioseos sai jäähtyä ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 10 liuotettiin etyyliasetaattiin (500 ml) pestiin peräkkäin 5-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella (3 x 10 ml) ja nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella (3 x 100 ml) ja kuivattiin (MgS04) . Jäännös, joka saatiin kun liuotin oli poistettu, kromatografoitiin silikageelillä, eluoimalla dikloo-15 rimetaanilla, jolloin saatiin etyyli-5-(t-butoksikarbo-nyyliamino)tiofeenikarboksylaattia, joka käytettiin seuraa-vissa vaiheissa ilman eri puhdistusta.
b) katso taulukko 6b alaviite c c) 5-jodi-2-hydroksibentsaldehydi voidaan valmistaa 20 kuten on kuvattu julkaisussa Beilstein, 8, 56.
d) katso taulukko 6b alaviite d ·| e) valmistettu metyyli-2-amino-5-pyridiinikarboksy- laatista metyyli- ja etyyliestereiden seoksena.
, : f) Etyyli-2-amino-4-oksatsolikarboksylaatti voidaan 1 * $ ,···, 25 valmistaa kuten on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem. 1971, 14, 1076.
» « -“ * # > « • · ·
* * I
• · • a » • tl
• · · I
• · · • · I I • · • ti 1 I t I <
Taulukko 8 119 116219 f
AL
Yhdiste 2 2 nro R R R sp. (°C) Alaviite 1 4-Br Et Me 2 6-Br Et Me 3 4-MeO Et Me/Et - a 4 4-Me Et Me/Et - a 5 5-Br Me Me 220-5 6 5-Br Et Me 215-20 7 5-Br Ph-CH2— Me 104-7 $ 5-Br Me 215 S 5-MeS Et Me 10 5-MeSO Et Me 11 5-CN Et Me 12 5-MeSO, Et Me 154 b . ; 2 *: 13 5-Br Pr11 Me 117 14 5-Me Et Me 15 5-MeO Et Me IS 5-CF3 Et Me 17 H Et Me 83-5 : ,aj ia s-Br Me
Alaviite a) Me/Et viittaa metyyli- ja etyyliestereiden seok- V,: 5 seen.
:\i b) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,13 (t, 3 H, J= 8 Hz); 3,03 (s, 3H); 3,53 (q, 2H, J = 8 Hz); 3,73 (s, 3H) ; 4,61 120 116219 (s, 2H); 5,31 (s, 2H) ; 6,66 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 7,34 -7,53 (m, 7H); 7,71 (d, 2H, J = 9 Hz); 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz).
Katso vertailuesimerkit 3 ja 19.
5
Taulukko 8a fcfc __
j/vl -A'1-CLoo£J
M K*
Yhdiste 21 nro R R R R sp. (°C) 1 H H MeO Me 2 H H F c-Bu 154 3 5-Br H F c-Bu 104 4 S-Br NO H Et 98 5 5-Br MeO H Et -
Taulukko 8b 0:· e ^omuA °=°er I J Yhdiste a nro R sp. ( C) Alaviite 1 * t H a , , 2 Br kumi a * * # » * · 10
Taulukko 8c 116219 121 Γ u f'
fL
Yhdiste nr° * Rl R2 Het SP· (°C) Alaviite 1 5-Br EC Me/Et -Θ- · 2 5-Br Me Me kumi h 3 H Et Me/Ec - c 4 5-Br HC-CCH^- Me $ 5 -X EC Me € 5-Cl EC Me
7 5-MeS Ec Me/EC
g 5-MeSC) EC Me
Z
__/s/
5 S Br Et EC 'V tlS-B
10 5-Br EC EC
.·. 11 5-Br Ec EC -Q li • * * · *
H
12 S-Br EC EC —(/ lj 79 ' · 13 5-Br EC Et N ,1^ n»c : 14 h Et ec is s-no2 Et Et _u - :.i§·* is S-Br -CH2 Et , 1 ... r+L.
·’*’ 17 5-Br Et Et fJ ✓ 73-74 d ‘M Xl 122 116219
Alaviite a) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,1 (t, 3 H, J = 6, 7 Hz); 1.29 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 3,59 (q, 2H, J = 6,7 Hz); 4,26 (q, 2H, J = 6,7 Hz); 4,77 (s, 2H) ; 5,19 (s, 2H) ; 6,64 (d, 5 1H, J = 8,3 Hz); 7,06 - 7,14 (m, 2H); 7,31 - 7,50 (m, 6H); 7,9 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz); 8,62 (d, J = 2,6 Hz).
b) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 3,11 (s, 3 H); 3,78 (s, 3 H); 4,83 (s, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 6,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 7,0 - 7,1 (m, 2H); 7,3 - 7,5 (m, 6H); 7,88 - 7,95 (m, 1H); 10 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
c) 1H-NMR (DMSO-de) δ: 1,12 (t, 3 H, J = 6,5 Hz); 1.29 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 3,60 (q, 2H, J = 6,5 Hz); 3,78 (s, 1H) ; 4,25 (q, 4/3H, J= 6,5 Hz); 4,78 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz); 6,85 - 7,5 (m, 9H) ; 7,85 15 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz); 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz).
Katso vertailuesimerkki 25.
d) 1H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (t, 3 H, J = 6, 5 Hz); 1,35 (t, 3H, J = 7 Hz); 3,48 (q, 2H, J = 6,5 Hz); 4,35 (q, 2H, J = 7 Hz); 4,66 (s, 2H) ; 5,29 (s, 2H) ; 6,81 (d, 1H, J = 20 8,5 Hz); 7,25 - 7,42 (m, 7H); 7,68 (s, 1H).
;··| Taulukko 8d d! =,****-Q*- p
Yhdiste * nro R sp. (°C) Alaviite I t ... 1 CO^Me kumi • > • » • * ·
Taulukko 9 123 116219
Gt. ^ CKi a7 Coo^i
Zz iT '—/ *
Yhdiste
R X MS
nro * 1 4-Cl Cl 2 4-CF3 Br 3 3-CN Br 4 4. jr Br CI+ : 473/475 (MH) + 5 4-butyyli Cl FAB+: 511/513 (MH)+ ;*·· g 4-OCF Br CI : 539/541 (MH) » * * * · · ( < t • * · • * * • · • » • « 9 * · • · » t · · t t

Claims (15)

124 116219
1 I » N-(bentseenisulfonyyli)-4-[N-(2-bentsyylioksi-5-me- taanisulfonyylibentsyyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksi- amidi; 129 116219 N-(3-hydroksi-l-karboksiprop-2-yyli)-2-[N-(2-bent-5 syylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-kar-boksiamidi; N-(l-karboksipent-2-yyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; N-bentsyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyy-10 li)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; N- (tetratsol-5-yylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi- 5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] oksatsoli-4-karboksyylihappo; 15 4-[N-(2-bentsyylioksi-4-metyylibentsyyli)-N-etyyli amino] bentsoehappo; N-(2-hydroksietyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsoli-4-karboksiamidi; N-(2(S)-hydroksiprop-l-yyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-20 5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]tiatsoli-5-karboksiamidi; N-(2-hydroksietyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromi-bentsyyli) -N-etyyliamino] tiatsoli-5-karboksiamidi; 5-[3-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy- » · .j liamino) fenyyli] tetrat soli; .·*, 25 2-[N-(2-bentsyylioksibentsyyli)-N-etyyliamino]pyri- » I ;·, diini-5-karboksyylihappo; • » · N- (bentseenisulfonyyli) -4- [N- (3-bentsyylioksi-2- • · « ‘ tienyylimetyyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksiamidi; N-propyyli-4-[N-(3-bentsyylioksi-2-tienyylimetyy- • · « : 30 li)-N-etyyliamino] bentseenikarboksiamidi; • * * *...· 4- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli- j\>t amino]-3-etoksibentsoehappo; .···. 4- [N- (2-bentsyylioksi-2-tienyylimetyyli) -N-etyyli amino] bentsoehappo; • > · 35 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-metyyli- • I ·.’· amino] bentsoehappo; N-(3-pyridyylimetyyli)-4-[N-(2-bentsyylioksibent- syyli)-N-etyyliamino]bentseenikarboksiamidi; 130 116219 5-[6-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino) -3-pyridatsiini]tetratsoli; 5 5-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli amino] pyratsiini-2-karboksyylihappo; tai N-(3,5-dimetyyli-isoksatsol-4-yylisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat tai in vivo hydrolysoituvat esterit tai amidit.
1. Yhdiste, jolla on kaava (I) R3 R2 CH—N—B—R1 / K OCH—D V 5 <'> j ossa A on fenyyli, naftyyli, pyratsinyyli, tienyyli, tiadiatsolyyli, jossa on vähintään kaksi vierekkäistä ren-gashiiliatomia, edellyttäen että -CH (R3) N (R2) B-R1- ja 10 -OCH (R4)-D-sidosryhmät sijaitsevat 1,2-asemissa toisiinsa nähden rengashiiliatomeissa ja rengasatomi, joka on orto-asemassa -OCHR4-sidosryhmän suhteen (ja siten 3-asemassa -CHR3NR2-sidosryhmän suhteen), ei ole substituoitu, jolloin A on joko substituoimaton tai substituoitu 15 halogeenilla, trifluorimetyylillä, nitrolla, aminolla, sy aanilla, Ci-6-alkoksilla, S (O)pCi_6-alkyylillä, jossa p on . 0, 1 tai 2, Ci-6-alkyylillä, fenyylisulfonyylimetyylillä . tai bentseenisulfonamidolla; ;·\ B on fenyyli, pyridyyli, tiatsolyyli, oksatsolyy- * » · '· 20 li, tienyyli, tiadiatsolyyli, imidatsolyyli, pyratsinyyli, ♦ · pyridatsinyyli tai pyridoni, jolloin B on joko substituoi-! '·· maton tai substituoitu aminolla, halogeenilla, nitrolla, 4 · · V · hydroksilla, Ci-6-alkoksilla tai Ci-6-alkyylillä; D on pyridyyli, tienyyli, furyyli, tiatsolyyli tai < 25 fenyyli, jolloin D on joko substituoimaton tai substituoi- * * * · tu halogeenilla, syaanilla, Ci-6-alkyylillä, Ci_6-alkok-silla, trifluorimetyylillä tai trifluorimetoksilla; ja : " R1 sijaitsee renkaassa B 1,3- tai 1,4-suhteessa '...· -CH (R3) N (R2)-sidosryhmään nähden 6-j äsenisissä renkaissa 30 ja 1,3-suhteessa -CH (R3) N (R2)-sidosryhmään nähden 5-jäse- : nisissä renkaissa ja on karboksi, karboksi-Ci_3-alkyyli, 125 116219 3-okso-l,2-dihydro-3H-pyratsolyyli, tetratsolyyli tai tet-ratsolyyli-Ci-3-alkyyli tai R1 on -CONRaRal, jossa Ra on vety tai Ci_6-alkyyli ja Ral on Ci-io-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5 hydroksilla, Ci-4-alkoksilla, karboksilla, syaanilla, Ci_4-alkoksikarbonyylillä tai tetratsolyylillä, C2_i0-alkenyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli-Ci_6-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklyyli; tai Ra ja Ral muodostavat yhdessä amiditypen kanssa, 10 johon ne ovat sitoutuneet (NRaRal), aminohappotähteen -NH-CH (Rc) -COORd, jossa Rc on Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu hydroksilla, ja Rd on vety tai Ci-6-alkyyli, tai R1 on -C0NHS02Rb, jossa Rb on Ci_i0-alkyyli, joka on 15 mahdollisesti substituoitu hydroksilla tai Ci_6-alkoksilla, fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, fenyyli-Ci-6-alkyyli, 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli, joka on mahdollisesti substituoitu Ci-4-alkanoyyliaminolla, Ci-4-alkyylillä, halogeenilla tai pyridyylillä, tai 5- tai 6-20 jäseninen tyydyttynyt heterosyklyyli, tai R1 on -CONRaN (Rc) Rd, jossa Ra ja Rc ovat kumpikin vety ja Rd on 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli, • · . R2 on vety, Ci-6-alkyyli, joka on mahdollisesti * * · substituoitu trifluorimetyylillä, C2_6-alkenyyli, C2.6-alky- * » · 25 nyyli, Ci-4-alkanoyyli C3_6-sykloalkyyli-Ci-3-alkyyli, fenyy- *···’ li-Ci-3-alkyyli tai 5- tai 6-jäseninen heteroaryyli-Ci-3- l “ alkyyli; ·.·’ : R3 on vety tai Ci-4-alkyyli; R4 on vety; ; 30 ja -NR2:n N-oksidit mikäli kemiallisesti mahdolli- siä; * · · ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai in I » (i> vivo hydrolysoitava esteri tai amidi. * ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa A 35 on mahdollisesti substituoitu fenyyli, naftyyli, tiadiatso-lyyli tai tienyyli. 126 116219
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa B on mahdollisesti substituoitu pyridyyli, fenyyli, tiatso-lyyli, tienyyli, pyridatsinyyli, tiadiatsolyyli, imidatso-lyyli, pyratsinyyli, pyrimidyyli tai oksatsolyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on vety tai metyyli ja R4 on vety.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa D on tienyyli, furyyli tai fenyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R2 10 on vety, etyyli, allyyli tai 2-propynyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jossa R1 on karboksi, tetratsolyyli tai kaavan -CONRaRal tai -C0NHS02Rb mukainen, jossa Ra on määritelty patenttivaatimuksessa 1, Ral on mahdollisesti substituoitu Ci-6-alkyyli,
15 C2-6-alkenyyli, pyridyyli-Ci-4-alkyyli, furyyli-Ci-4-alkyyli tai tetratsolyyli-Ci-4-alkyyli, ja Rb on Ci-4-alkyyli (mahdollisesti substituoitu hydroksilla, Ci-4-alkanoyyliami-nolla, halogeenilla tai Ci-4-alkoksilla) tai mahdollisesti substituoitu fenyyli-Ci_3-alkyyli, fenyyli, tienyyli, tia-20 diatsolyyli, isoksatsolyyli, pyratsolyyli tai 1,1-dioksido-tetrahydrotienyyli.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on • · . kaava (IV) » · · ’···· R2 ·*· : I *· Rl^XH2—N—B—R1 ' · i • * ’ ' \ /CHv ν'». (IV) » · • » » ‘.’I,* 25 jossa R1 ja R2 on määritelty patenttivaatimuksessa 1, R5 on halogeeni, syaani, Ci-6-alkyyli tai Ci-6-alkoksi, n on 0 tai : 1, R6 on halogeeni, nitro, trifluorimetyyli, syaani, amino, Ci-6-alkoksi, S (O)pCi_6-alkyyli tai bentseenisulfoniamido, ja B on fenyyli, tienyyli, pyridatsinyyli, pyridyyli tai tiat-; *, 30 solyyli. 127 116219
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on 6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]py-ridatsiini-3-karboksyylihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tai in vivo hydrolysoitava esteri.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on: 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-metyyli-amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli-10 amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; N-(3-pyridyylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-prop-2-yn-l-yyli)amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 15 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-allyyli- amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-bentsyylioksi-5-klooribentsyyli)-N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N- (2-bentsyylioksi-5-metyylitiobentsyyli)-N-20 etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 2-[N-(2-(4-metyylifenyylimetoksi)-5-bromibentsyy- ';··· li) -N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; . 2-[N-(2-(3-kloorifenyylimetoksi)-5-bromibentsyyli) - > * » .·, : N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksyylihappo; • · · #i..‘ 25 2-[N-(2-(4-kloorifenyylimetoksi)-5-bromibentsyyli) - • · ,!’* N-etyyliamino] pyridiini-5-karboksyylihappo; (ii’ 2- [N- (2-tienyylimetoksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli- * * · '** * amino]pyridiini-5-karboksyylihappo; 6-[N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyli- f | : 30 amino]-2-etoksipyridiini-5-karboksyylihappo; t I · 2- [N- (2- (4-bromibentsyylioksi) -5-bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksyylihappo; • · · 6- [N- (2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli) -N-etyyli- I I ‘Γ amino]pyridatsiini-3-karboksyylihappo; \V 35 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-nitrobentsyyli)-N-etyyli- amino] bentsoehappo; N-bentseenisulfonyyli-5-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro- mibentsyyli)-N-etyyliamino]tiofeeni-2-karboksiamidi; 128 116219 N-propyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]tiadiatsoli-5-karboksiamidi; 5 5-[4-(N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyy liamino) fenyyli]tetratsoli; N-bentseenisulfonyyli-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-mibentsyyli]-N-etyyliamino]tiadiatsoli-5-karboksiamidi; N-(3-pyridyylimetyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-10 mibentsyyli]-N-etyyliamino]tiadiatsoli-5-karboksiamidi; N-propyyli-6-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksiamidi; 4-[N-(2-bentsyylioksi-4-bromibentsyyli)-N-etyyliamino] bentsoehappo; 15 4-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli]-N-etyyli amino] bentsoehappo; N-(bentseenisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; N-(propaanisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bro-20 mibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiamidi; N-(2-hydroksietaanisulfonyyli)-2-[N-(2-bentsyyliok-si-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridiini-5-karboksiami- . ,·. di'· N- (bentseenisulfonyyli) -6- [N- (2-bentsyylioksi-5- * · · 25 bromibentsyyli) -N-etyyliamino]pyridatsiini-3-karboksiamidi; I*··* N- (bentsyylisulfonyyli) -2- [N- (2-bentsyylioksi-5-me- * I ’> " taanisulfonyylibentsyyli) -N-etyyliamino] pyridiini-5-karbok- ! t t ' siamidi; N-(5-metyylikarbamoyyli-l,3,4-tiadiatsoli-2-sulfo-j 30 nyyli)-2-[N-(2-bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliami-no] pyridiini-5-karboksiamidi; * t · N- (3, 5-dimetyyli-isoksatsoli-4-sulfonyyli) -6- [N- (2- • · *ti ” bentsyylioksi-5-bromibentsyyli)-N-etyyliamino]pyridatsiini- '···* 3-karboksiamidi; » < I * « I » » I < »
11. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan. • · i · a a » • · » • · • · · » a · a • » • · t a a a a • * » • · * • · • a » • ia i • a i a > a * • aa a a a a a a aa a a a a a t a a a a a a a a a a a a * a a i 131 116219
FI970261A 1994-07-25 1997-01-22 Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina FI116219B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9414924 1994-07-25
GB9414924A GB9414924D0 (en) 1994-07-25 1994-07-25 Aromatic compounds
GBGB9501288.6A GB9501288D0 (en) 1995-01-24 1995-01-24 Aromatic compounds
GB9501288 1995-01-24
PCT/GB1995/001728 WO1996003380A1 (en) 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers as pain relieving agents
GB9501728 1995-07-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI970261A FI970261A (fi) 1997-01-22
FI970261A0 FI970261A0 (fi) 1997-01-22
FI116219B true FI116219B (fi) 2005-10-14

Family

ID=26305334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI970261A FI116219B (fi) 1994-07-25 1997-01-22 Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5843942A (fi)
EP (1) EP0773930B1 (fi)
JP (1) JPH10503487A (fi)
KR (1) KR970704690A (fi)
CN (2) CN1085663C (fi)
AT (1) ATE196898T1 (fi)
AU (1) AU688541B2 (fi)
BG (1) BG101259A (fi)
BR (1) BR9508335A (fi)
CA (1) CA2192088A1 (fi)
CZ (1) CZ22097A3 (fi)
DE (1) DE69519099T2 (fi)
DK (1) DK0773930T3 (fi)
EE (1) EE9700016A (fi)
ES (1) ES2150577T3 (fi)
FI (1) FI116219B (fi)
GB (1) GB9514160D0 (fi)
GR (1) GR3034603T3 (fi)
HU (1) HUT76606A (fi)
IL (1) IL114705A0 (fi)
MX (1) MX9606541A (fi)
NO (1) NO308032B1 (fi)
NZ (1) NZ289905A (fi)
PL (1) PL318283A1 (fi)
PT (1) PT773930E (fi)
SK (1) SK10197A3 (fi)
TW (1) TW411328B (fi)
WO (1) WO1996003380A1 (fi)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
JP3445689B2 (ja) * 1995-07-11 2003-09-08 新日本石油株式会社 液晶性光学フィルムおよび液晶性光学フィルムから成る液晶表示素子用補償フィルム並びに該補償フィルムを備えた液晶表示装置
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
CA2294126A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Douglas Wade Beight Antithrombotic agents
US6242474B1 (en) 1997-06-27 2001-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
DE60008399T2 (de) 1999-09-14 2004-12-09 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Carbonsäuren und acylsulfonamide, solche verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden
US6485740B1 (en) * 2000-03-14 2002-11-26 Yutoku Pharmaceutical Ind., Co., Ltd. Transdermal methotrexate preparations
ATE415396T1 (de) * 2000-09-20 2008-12-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazine derivate als tyrosin kinase modulatoren
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
AU2002340282B2 (en) 2001-10-23 2007-08-09 Merck Serono Sa Pyrazolidinone compounds as ligands of the prostaglandin EP2 and/or EP4 receptors
IL162602A0 (en) 2001-12-20 2005-11-20 Applied Research Systems Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
CA2483555A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
ATE497391T1 (de) 2002-10-08 2011-02-15 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
AU2003304238A1 (en) * 2002-10-08 2005-01-13 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
ZA200504866B (en) 2002-12-24 2006-11-29 Rinat Neuroscience Corp Anti-ngf antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
CA2516454A1 (en) 2003-02-19 2004-09-02 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an nsaid and compositions containing the same
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7741352B2 (en) 2003-03-11 2010-06-22 Neurosearch A/S KCNQ channel modulating compounds and their pharmaceutical use
US20050113455A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-26 Bergeron Raymond J.Jr. Method and composition for amelioration of pain
EP1687268A1 (en) * 2003-11-10 2006-08-09 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as ccr-5 antagonists
EP1726580A4 (en) * 2004-03-15 2008-02-13 Takeda Pharmaceutical AMINOPHNYLPROPANO ACID DERIVATIVE
KR20060135060A (ko) * 2004-04-07 2006-12-28 리나트 뉴로사이언스 코퍼레이션 신경성장인자 길항제의 투여에 의한 골암 통증의 치료방법
DE602005019090D1 (de) 2004-12-06 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-2-on-Derivate zur Verwendung als DP1-Rezeptoragonisten
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
GB0508463D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US7610994B2 (en) * 2005-05-13 2009-11-03 Draka Elevator Products Elevator compensating cable having a selected loop radius and associated system and method
US20070066638A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Cun-Jian Dong Ryanodine receptor blockers for treating pain
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
RU2452479C2 (ru) 2007-02-16 2012-06-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Терапевтический агент при нарушении мочевыделения
US8410150B2 (en) 2007-03-09 2013-04-02 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2694724C (en) 2007-08-01 2017-09-12 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009019149A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinecarboxamide and benzamide derivatives as taar1 ligands
RS63063B1 (sr) 2010-08-19 2022-04-29 Zoetis Belgium S A Anti-ngf antitela i njihova upotreba
CN104364264B (zh) 2012-06-06 2018-07-24 硕腾服务有限责任公司 犬源化抗ngf抗体和其方法
EP2870138B1 (en) * 2012-07-06 2018-08-22 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
NZ768373A (en) 2014-10-06 2024-03-22 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10570115B2 (en) 2016-09-30 2020-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2017371200B2 (en) 2016-12-09 2021-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
KR20200097293A (ko) 2017-12-08 2020-08-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절자의 조정제의 제조 방법
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3765499A1 (en) 2018-03-12 2021-01-20 Zoetis Services LLC Anti-ngf antibodies and methods thereof
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543519B1 (de) * 1966-06-16 1971-04-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzoesaeureaniliden
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
UA27031A1 (uk) * 1990-04-25 2000-02-28 Ніссан Кемікал Індастріз Лтд Похідhі 3(2h)піридазиhоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, що мають протитромботичhу, позитивhу іhотропhу, судиhорозширювальhу дію й аhтиалергічhу активhість та фармацевтичhа композиція hа їх осhові
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE69333489T2 (de) * 1992-09-14 2005-04-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
TW326041B (en) * 1993-12-16 1998-02-01 Nippon Nouyaku Kk Pyridazinone derivatives, their production process and their use for inhibition of platelet aggregation
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL114705A0 (en) 1995-11-27
MX9606541A (es) 1997-12-31
NO308032B1 (no) 2000-07-10
EE9700016A (et) 1997-06-16
BG101259A (en) 1998-03-31
CZ22097A3 (en) 1997-06-11
JPH10503487A (ja) 1998-03-31
CN1085663C (zh) 2002-05-29
FI970261A (fi) 1997-01-22
US5843942A (en) 1998-12-01
AU688541B2 (en) 1998-03-12
NO970314D0 (no) 1997-01-24
HUT76606A (en) 1997-10-28
DK0773930T3 (da) 2001-03-19
HU9603338D0 (en) 1997-01-28
EP0773930B1 (en) 2000-10-11
NZ289905A (en) 1998-11-25
PL318283A1 (en) 1997-06-09
ATE196898T1 (de) 2000-10-15
AU2988395A (en) 1996-02-22
BR9508335A (pt) 1997-09-30
TW411328B (en) 2000-11-11
NO970314L (no) 1997-03-13
PT773930E (pt) 2001-01-31
CN1154106A (zh) 1997-07-09
FI970261A0 (fi) 1997-01-22
WO1996003380A1 (en) 1996-02-08
DE69519099T2 (de) 2001-03-22
EP0773930A1 (en) 1997-05-21
GB9514160D0 (en) 1995-09-13
CA2192088A1 (en) 1996-02-08
KR970704690A (ko) 1997-09-06
DE69519099D1 (de) 2000-11-16
SK10197A3 (en) 1997-08-06
ES2150577T3 (es) 2000-12-01
CN1286254A (zh) 2001-03-07
GR3034603T3 (en) 2001-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116219B (fi) Aromaattiset aminoeetterit kipua lievittävinä aineina
AU2008237239C1 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US5994353A (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JP4116058B2 (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物
RU2198878C2 (ru) Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции
MX2012003778A (es) Compuestos novedosos.
BRPI0414548B1 (pt) derivados de 2-piridona como inibidores de elastase de neutrófilo e seu uso
EP1562902A1 (en) 2-pyridone derivatives as inhibitors of neutrophile elastase
CA2619249A1 (en) Benzoquinazoline derivatives and their use in treating bone disorders

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116219

Country of ref document: FI

MA Patent expired