DE69519099T2 - Aromatische aminoether als schmerzlindernde mittel - Google Patents

Aromatische aminoether als schmerzlindernde mittel

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue aromatische Verbindungen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die nützliche pharmakologische Eigenschaften besitzen. Genauer sind die erfindungsgemässen Verbindungen Antagonisten der schmerzverstärkenden Wirkungen der E-Typ-Prostaglandine. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der aromatischen Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze; neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Schmerzlinderung.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Schmerzen, wie beispielsweise mit Gelenkzuständen verbundene Schmerzen (wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis), postoperativer Schmerz, Nachgeburtsschmerz, der mit Zahnzuständen verbundene Schmerz (wie Zahnkaries und Gingivitis), der mit Verbrennungen verbundene Schmerz (einschliesslich Sonnenbrand), die Behandlung von Knochenerkrankungen (wie Osteoporose, bösartige Hypercalcämie und Pager's Erkrankung), die mit Sportverletzungen und Verstauchungen verbundenen Schmerzen und alle anderen schmerzhaften Zustände, bei denen E-Typ-Prostaglandine ganz oder teilweise eine pathophysiologische Rolle spielen.
  • Nicht-steroide, entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAIDS) und Opiate sind die Hauptwirkstoffklassen in der Schmerzlinderung. Beide besitzen jedoch unerwünschte Nebeneffekte. NSAIDS sind als gastrointestinale Reizungen hervorrufend bekannt, und von Opiaten ist bekannt, dass sie süchtig machen.
  • Wir haben nun eine von NSAIDS und Opiaten unterschiedliche Verbindungsklasse gefunden, die zur Schmerzlinderung geeignet ist.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können ferner entzündungshemmende, antipyretische und antidiarrhoetische Eigenschaften aufweisen und können gegen andere Zustände wirksam sein, in denen Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;) ganz oder teilweise eine pathophysiologische Rolle spielt.
  • Erfindungsgemäss wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
  • worin:
  • A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen oder ein bicyclisches Ringsystem der Formel:
  • worin E Stickstoff oder CH, F Stickstoff oder CH, G Schwefel oder Sauerstoff und H Stickstoff oder CH ist, darstellt,
  • und worin A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl (wahlweise substituiert durch Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro oder Cyano), S(O)pCF&sub3;(p = 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkenyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylamino, S(O)pC&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylcarbamoyl, Di-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylcarbamoyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Trifluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylsulfonyl, Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylamino, Oxazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl; mit der Massgabe, dass die -CH(R³)N(R²)B-R¹ und -OCH(R&sup4;)-D-Verbindungsgruppen in 1,2-Stellung zueinander an Ring-Kohlenstoffatomen positioniert sind, und dass das zur -OCHR&sup4;-Verbindungsgruppe o-positionierte Ringatom (das daher in der 3-Position in bezug auf die -CHR³NR²-Verbindungsgruppe steht) nicht substituiert ist;
  • B ist Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Isoxazol, Pyrazol, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyridon, Pyrimidon, Pyrazinon oder Pyridazinon, und worin B entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2); Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl;
  • D ist Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Phenyl, und worin D wahlweise substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, worin C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein können;
  • R¹ an Ring B ist in bezug auf die -CH(R³)N(R²)-Verbindungsgruppe in 6-gliedrigen Ringen in 1,3- oder 1,4-Stellung positioniert und in 1,3- Stellung in 5-gliedrigen Ringen, und ist Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Tetrazolyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Tetronsäure, Hydroxamsäure, Sulfonsäure, oder R¹ besitzt die Formel (IIA), (IIB) oder (IIC):
  • worin X CH oder Stickstoff ist, Y ist Sauerstoff oder Schwefel, Y¹ ist Sauerstoff oder NH, und Z ist CH&sub2;, NH oder Sauerstoff, mit der Massgabe, dass nicht mehr als ein Ring-Sauerstoff vorhanden ist und dass mindestens zwei Ring-Heteroatome vorhanden sind;
  • oder R¹ besitzt die Formel -CONRaRa1 oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONRaRa1, worin Ra Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, und Ra1 ist Wasserstoff, Stickstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, und worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Ra1 die oben für Ring A aufgeführten umfassen; oder worin Ra und Ra1 zusammen mit dem Amidstickstoff, an den sie gebunden sind (NRaRa1) einen Aminosäurerest oder Ester davon bilden;
  • oder R¹ besitzt die Formel -CONHSO&sub2;Rb oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONHSO&sub2;Rb, worin Rb gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl- C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, und worin die wahlweisen Substituenten für Rb die oben für Ring A genannten umfassen;
  • oder R¹ besitzt die Formel -CONRaN(Rc)Rd oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- CONRaN(Rc)Rd, worin Ra wie oben definiert ist, Rc ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Rd ist Wasserstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl- C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, und worin die wahlweisen Substituenten für Rd die oben für Ring A genannten umfassen; oder Rc und Rd bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilgesättigten heterocyclischen Ring oder bilden einen Aminosäurerest oder einen Ester davon;
  • R² ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (wahlweise substituiert durch Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl;
  • R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • R&sup4; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
  • oder N-Oxide von -NR², soweit chemisch möglich,
  • oder S-Oxide von schwefelhaltigen Ringen, soweit chemisch möglich;
  • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbare(r/s) Ester oder Amid einer Verbindung davon ist;
  • mit der Massgabe, dass wenn Ring B gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R¹ ein Amid der Formel -CONRaRa1 darstellt, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Ra1 Wasserstoff ist, der Ring B nicht mehr als einen wahlweisen Substituenten aufweist.
  • Ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-Ringsystem ist ein monocyclisches Aryl-Ringsystem mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1, 2 oder 3 der Ringatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • Ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder teilgesättigter heterocyclischer (Heterocyclyl) Ring ist ein Ringsystem mit 5 oder 6 Ringatomen, worin 1, 2 oder 3 der Ringatome ausgewählt sind aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel.
  • Insbesondere schliessen 5- oder 6-gliedrige monocyclische Heteroarylringe Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Furyl und Oxazolyl ein.
  • Insbesondere schliessen 5- oder 6-gliedrige, gesättigte oder teilgesättigte heterocyclische Ringsysteme Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Morpholinyl ein.
  • Substituenten für Ring-Kohlenstoffatome in A schliessen insbesondere Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, S(O)p-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro oder Cyano), S(O)pCF&sub3; (p ist 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylamino, N-C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylamino, S(O)p-C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenylcarbamoyl, N-C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-N-alkylamino, Di-C&sub2;&submin;&sub4;- alkenylcarbamoyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkinyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Trifluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylsulfonyl, Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoylamino, Oxazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl ein.
  • Wenn ein Ring-Stickstoffatom in A ohne Quaternisierung substituiert werden kann, so ist es unsubstituiert oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert.
  • Substituenten für Ring-Kohlenstoffatome in B schliessen insbesondere Halogen, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)amino, Cyano, -S(O)p-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl und Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl ein.
  • Soweit ein Ring-Stickstoffatom in B substituiert sein kann, ohne quaternisiert zu werden, so ist es unsubstituiert oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert.
  • Wahlweise Substituentengruppen für Ra1, Rb und Rd schliessen insbesondere diejenigen ein, die oben für Ring A angegeben sind.
  • Substituenten für Kohlenstoffatome in wahlweise substituierten Gruppen in Ra1 schliessen insbesondere Halogen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, C&sub1;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl ein. Substituenten für wahlweise substituierte Gruppen in Rb schliessen insbesondere Halogen, Trifluormethyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, S(O)p-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (p ist 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbamoylamino ein.
  • Der Ausdruck Alkyl, wie er hierin verwendet wird, schliesst unverzweigte und verzweigte Substituenten ein, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobutyl, und funktionelle Gruppen an Alkylketten können an beliebiger Stelle in der Kette vorhanden sein, beispielsweise schliesst Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl 1-(Hydroxyimino)propyl und 2-(Hydroxyimino)propyl ein.
  • Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl; Beispiele für Carboxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl sind Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl sind Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und Methoxycarbonylethyl; Beispiele für Tetrazolyl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl sind Tetrazolylmethyl und 2-Tetrazolylethyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy; Beispiele für C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl sind Vinyl und Allyl; Beispiele für C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl sind Ethinyl und Propinyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyl; Beispiele für Halogen sind Fluor, Chlor, Brom und Iod; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Isopropylamino; Beispiele für Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino sind Dimethylamino, Diethylamino und Ethylmethylamino; Beispiele für -S(O)p-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl sind Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl; Beispiele für Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl sind Dimethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl und Ethylmethylcarbamoyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl; Beispiele für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl; Beispiele für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl sind Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl; Beispiele für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;- alkenyl sind Cyclopropylethenyl und Cyclopentylpropenyl; Beispiele für C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkinyl sind Cyclopropylethinyl und Cyclopentylethinyl; Beispiele für C&sub5;&submin;&sub7;-Alkenyl sind Cyclopentenyl und Cyclohexenyl; Beispiele für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl sind Cyclopentylmethyl und Cyclohexenylmethyl; Beispiele für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl- C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl sind Cyclöhexenylethenyl und Cycloheptenylethenyl; Beispiele für C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloälkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkinyl sind Cyclopentenylethinyl und Cyclohexenylethinyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino sind Methoxycarbonylamino und Ethoxycarbonylamino; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoylamino sind Acetamido und Propionamido; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino sind N-Methylacetamido und N-Methylpropionamido; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido sind Methansulfonamido und Ethansulfonamido; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylaminosulfonyl sind Methylaminosulfonyl und Ethylaminosulfonyl; Beispiele für Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminosulfonyl sind Dimethylaminosulfonyl, Diethylaminosulfonyl und Ethylmethylaminosulfonyl; Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;- alkanoyloxy sind Acetyloxy und Propionyloxy; Beispiele für Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl sind Formylmethyl und 2-Formylethyl; Beispiele für Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl sind Hydroxyiminomethyl und 2-(Hydroxyimino)ethyl; und Beispiele für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl sind Methoxyiminomethyl, Ethoxyiminomethyl und 2-(Methoxyimino)ethyl.
  • Geeignete Ringsysteme der Formeln (IIA), (IIB) oder (IIC) schliessen 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol- 5-yl, 3-Thioxo-2,3-dihydro-1,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl, 5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-3-yl, 3-Oxo-2,3- dihydroisoxazol-5-yl, 5-Oxo-1,5-dihydroisoxazol-3-yl und 5-Oxo-2,3- dihydropyrazol-3-yl ein.
  • Aminosäureester, die aus Ra und Ra1 zusammen mit dem Amidstickstoff, an das sie gebunden sind, gebildet werden, und Ester davon schliessen beispielsweise Radikale der Formel -NH-CH(Rc)-COORd ein, worin Rc Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, und Rd ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, worin Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls substituiert sein können. Beispiele für Substituenten schliessen diejenigen ein, die oben für Ring A angegeben sind, insbesondere Hydroxy.
  • Wenn eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe direkt an das Stickstoffatom eines primären oder sekundären Amins gebunden ist, so ist klar, dass die Doppel- oder Dreifachbindung nicht in der 1-Position liegen kann. Entsprechend können Alkylgruppen, die durch Halogen, Hydroxy oder ein Amin substituiert sind, nicht in der 1-Position mit den Substituenten substituiert sein, wenn die Alkylgruppe direkt an das Stickstoff eines primären der sekundären Amins gebunden ist.
  • Vorzugsweise ist A gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen.
  • Weiter bevorzugt ist A gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidyl.
  • Am meisten bevorzugt ist A gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl,
  • Insbesondere ist A gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • B ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Oxazolyl.
  • Weiter bevorzugt ist B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Oxazolyl.
  • Am meisten bevorzugt, ist B gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl oder Thiazolyl.
  • Insbesondere ist B gegebenenfalls substituiertes Pyrid-2,5-yl, Pyridazin-3,6-diyl, Phen-1,4-diyl oder Thien-2,5-diyl.
  • D ist vorteilhaft gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Furyl oder Phenyl.
  • Weiter bevorzugt ist D gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl oder Phenyl.
  • Am meisten bevorzugt ist D gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Bevorzugte Substituenten für Ring-Kohlenstoffatome in A sind Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;- alkenyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl.
  • Am meisten bevorzugte wahlweise Substituenten für Ring- Kohlenstoffatome in A sind Chlor, Brom und Methansulfonyl.
  • Insbesondere ist A durch Brom an einem Ring-Kohlenstoffatom substituiert.
  • Wenn A ein 6-gliedriger Ring ist, ist A vorzugsweise unsubstituiert oder in der 4-Position in bezug auf die -O-CH(R&sup4;)-Verbindungsgruppe substituiert.
  • Bevorzugte wahlweise Substituenten für Ring-Kohlenstoffatome von B sind Halogen, Amino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Methyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Cyano.
  • Am meisten bevorzugte wahlweise Substituenten für Ring- Kohlenstoffatome von B sind Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Methyl, Methoxy und Cyano.
  • Vorzugsweise ist D wahlweise durch ein oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, worin C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy gegebenenfalls substituiert sind durch Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Amino.
  • Die am meisten bevorzugten wahlweisen Substituenten für D schliessen Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Carbamoyl ein.
  • Am meisten bevorzugt ist D unsubstituiert.
  • Vorzugsweise ist A unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert.
  • Vorzugsweise ist B unsubstituiert oder mit einem Substituenten substituiert.
  • Vorzugsweise ist R¹ Carboxy, Carbamoyl, Tetrazolyl, -CONRaRa1 oder -CONHSO&sub2;Rb.
  • Vorzugsweise ist Ra1 Wasserstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cyclopropyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Cyclobutyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyclopentyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyclohexyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrimidyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrazinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Furyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridazinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Imidazolium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, N-Methylimidazolium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridinium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, N-Methylpyrimidinium, N-Methylimidazolyl, Pyridinium, Pyrimidinium, Tetrazolyl, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyclohexenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Cycloheptenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl.
  • Weiter bevorzugt ist Ra1 Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl), Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrimidyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrazinyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Furyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridazinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl.
  • Am meisten bevorzugt ist Ra1 C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl), Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Furyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl.
  • -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONRaRa1 ist vorzugsweise -CH&sub2;CONRaRa1.
  • -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONHSO&sub2;Rb ist vorzugsweise -CH&sub2;CONHSO&sub2;Rb.
  • -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONRaNRcRd ist vorzugsweise -CH&sub2;CONRaNRcRd.
  • Rb ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder 5- oder 6-gliedtiges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl.
  • Weiter bevorzugt ist Rb C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylcarbamoyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy) oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl oder 1,1- Dioxidotetrahydrothienyl.
  • Am meisten bevorzugt ist Rb C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Phenyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino), Benzyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Cyano, Nitro, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylcarbamoyl, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino), Thiadiazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino), Thienyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen oder Pyridyl), Isoxazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen), Pyrazolyl (gegebenenfalls substituiert durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Halogen) oder 1,1-Dioxidotetrahydro-2- thienyl.
  • Vorzugsweise ist Rc Wasserstoff und Rd ist ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylring oder Rc und Rd bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder teilgesättigten, heterocyclischen Ring.
  • Weiter bevorzugt ist Rc Wasserstoff und Rd ist Pyridyl oder Rc und Rd bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholinring.
  • Gemäss einem Aspekt ist R¹ Carboxy, Carbamoyl oder Tetrazolyl oder R¹ besitzt die Formel -CONRaRa1, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und Ra1 ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl, 1-Morpholinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder R¹ besitzt die Formel -CONHSO&sub2;Rb, worin Rb C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist.
  • Gemäss einem anderen Aspekt ist R¹ Carboxy, Tetrazolyl oder besitzt die Formel -CONRaRa1, worin Ra Wasserstoff ist und Ra1 ist C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy) oder Pyridylmethyl oder R¹ besitzt die Formel -CONHSO&sub2;Rb, worin Rb C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl ist.
  • Am meisten bevorzugt ist R¹ Carboxy.
  • Weiter bevorzugt ist R² Hydroxy, Methyl, Ethyl, Cyclopropylmethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Allyl oder 2-Propinyl.
  • Am meisten bevorzugt ist R² Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl.
  • Insbesondere ist R² Ethyl.
  • Gemäss einem Aspekt ist R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl).
  • Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • Vorzugsweise ist R&sup4; Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • Am meisten bevorzugt ist R³ Wasserstoff oder Methyl.
  • Am meisten bevorzugt ist R&sup4; Wasserstoff.
  • Gemäss einem Aspekt ist A gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen oder ein bicyclisches Ringsystem der Formel
  • worinnE Stickstoff oder CH, F Stickstoff oder CH, G Schwefel oder Sauerstoff und H Stickstoff oder CH ist.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt ist A gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Gemäss einem Aspekt ist B gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl.
  • Gemäss einem anderen Aspekt ist B gegebenenfalls substituiertes Pyridazinyl.
  • Eine bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel:
  • worin:
  • A gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen ist,
  • mit der Massgabe, dass die -CH(R³)N(R²)B-R¹- und -OCH(R&sup4;)Ph-(R&sup5;)n- Verbindungsgruppen in 1,2-Stellung zueinander an Ring-Kohlenstoffatomen positioniert sind, und dass das in o-Position zu der -OCHR&sup4;-Verbindungsgruppe (und folglich in der 3-Position in bezug auf die -CHR³N R²-Verbindungsgruppe) befindliche Ringatom nicht substituiert ist.
  • B ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyrimidyl.
  • R¹ ist am Ring B in 1,3- oder 1,4-Stellung in bezug auf die -CH(R³)N(R²)-Verbinduhgsgruppe positioniert, und ist Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, Tetrazolyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Tetronsäure, Hydroxamsäure, Sulfonsäure, oder R¹ besitzt die Formel -CONRaRa1, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist, und Ra1 ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (mit der Massgabe, dass die Doppelbindung nicht in der 1-Position liegt), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl (mit der Massgabe, dass die Dreifachbindung nicht in der 1-Position befindlich ist), 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl; 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl, oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, oder R¹ besitzt die Formel -CONHSO&sub2;Rb, worin Rb C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (mit der Massgabe, dass die Dreifachbindung nicht in der 1-Stellung befindlich ist), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl (mit der Massgabe, dass die Dreifachbindung nicht in der 1-Position befindlich ist), 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges, gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Phenyl ist; wobei jede Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe in Ra1 gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, und jede Phenyl-, Heterocyclyl- oder Heteroarylgruppe in Rb gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyh, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbarüoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylamino.
  • R² ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Cyano oder Trifluormethyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl (mit der Massgabe, dass die Doppelbindung nicht in der 1-Stellung befindlich ist), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl (mit der Massgabe, dass die Dreifachbindung nicht in der 1-Stellung befindlich ist), Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl;
  • R³ ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
  • R&sup4; ist Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
  • R&sup5; ist Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Amino; und n ist 0, 1 oder 2;
  • und N-Oxide von -NR², soweit chemisch möglich;
  • und S-Oxide von schwefelhaltigen Ringen, soweit chemisch möglich;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo hydrolysierbare Ester und Amide davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist die mit der Formel (IV):
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind, R&sup5; ist wie oben für die wahlweisen Substituenten an D definiert, n ist 0 oder 1, R&sup6; ist Wasserstoff oder wie oben für die Substituenten der Ring-Kohlenstoffatome in A definiert, und B ist Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyridyl oder Thiazolyl.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin R¹ Carboxy ist, und R², R&sup5;, R&sup6;, n und B wie oben definiert sind.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin R² Ethyl ist, und R¹, R&sup5;, R&sup6;, n und B sind wie oben definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin n 0 ist, und R¹, R², R&sup6; und B sind wie oben definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin R&sup5; Chlor, Brom oder Cyano ist, und R¹, R², R&sup6;, n und B sind wie oben definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin R&sup6; Brom ist, und R¹, R², R&sup5;, n und B sind wie oben definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin B Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyridazinyl ist, und R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und n sind wie oben definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse ist diejenige der Formel (IV), worin B Pyridazinyl ist, und R¹, R², R&sup5;, R&sup6; und n sind wie oben definiert.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind:
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • N-(3-Pyridylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(prop-2-in-1-yl)amino]pyridin-5- carbonsäure,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-allylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-chlorbenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-methylthiobenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 2-[N-(2-(4-Methylphenylmethoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
  • 2-[N-(2-(3-Chlorphenylmethoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
  • 2-[N-(2-(4-Chlorphenylmethoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
  • 2-[N-(2-thienylmethoxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2-ethoxypyridin-5-carbonsäure,
  • 2-[N-(2-(4-Brombenzyloxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-carbonsäure,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-ethylaminolbenzoesäure,
  • N-Benzolsulfonyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiophen-2-carboxamid,
  • N-Propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiadiazol-5- carboxamid,
  • 5-[4-(N-2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)phenyl]tetrazol,
  • N-Benzolsulfonyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino]thiadiazol-5-carboxamid,
  • N-(3-Pyridylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino]- thiadiazol-5-carboxamid,
  • N-Propyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3- carboxamid,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-4-brombenzyl)-N-ethylamino)benzoesäure,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino)benzoesäure,
  • N-(Benzolsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
  • N-(Propansulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
  • N-(2-Hydroxyethansulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylaminopyridin-5-carboxamid,
  • N-(Benzolsulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid,
  • N-(Benzylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-methansulfonylbenzyl)-N- ethylamino7pyridin-5-carboxamid,
  • N-(5-Methylcarbamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy- 5-brombenzyl)-N-ethylamino] pyridin-5-carboxamid,
  • N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)- N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid,
  • N-(Benzolsulfonyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-methansulfonylbenzyl)-N- ethylamino]benzolcarboxamid,
  • N-(3-Hydroxy-1-carboxyprop-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
  • N-(1-Carboxypent-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid,
  • N-Benzyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carboxamid,
  • N-(Tetrazol-5-ylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]oxazol-4-carbonsäure,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-4-methylbenzyl)-N-ethylamino]benzoesäure,
  • N-(2-Hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- thiazol-4-carboxamid,
  • N-(2-(S)-Hydroxyprop-1-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carboxamid,
  • N-(2-Hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carboxamid,
  • 5-[3-(N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)phenyl]tetrazol,
  • 2-(N-(2-Benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
  • N-(Benzolsulfonyl)-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino)- benzolcarboxamid,
  • N-Propyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino]benzolcarboxamid,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-3-ethoxybenzoesäure,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino]benzoesäure,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methylamino]benzoesäure,
  • N-(3-Pyridylmethyl)-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]benzolcarboxamid,
  • 5-(6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)-3-pyridazin]tetrazol,
  • 5-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyrazin-2-carbonsäure oder
  • N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure
  • oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester oder Amide davon.
  • Es ist klar, dass, sofern bestimmte Verbindungen der Formel (I), wie oben definiert, in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können und dass Verbindungen der Formel (I); die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die Erfindung innerhalb ihrer Definition der aktiven Bestandteile jede derartige optisch aktive oder racemische Form umfasst, die schmerzlindernde Eigenschaften besitzen. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch Standardtechniken der organischen Chemie, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, durchgeführt werden, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Abtrennung einer racemischen Form. Gleichermassen können die schmerzlindernden Eigenschaften unter Anwendung von Standardlabortechniken untersucht werden, auf die nachfolgend Bezug genommen wird.
  • Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure hydrolysiert wird, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol gebildet wird, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, Propanol oder Butanol, oder mit einem Phenol oder Benzylalkohol, wie beispielsweise Phenol oder Benzylalkohol oder einem substituierten Phenol oder Benzylalkohol, worin der Substituent beispielsweise ein Halogen (wie Fluor oder Chlor), (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkyl (wie Methyl) oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy (wie Methoxy) ist.
  • Ein geeignetes Beispiel für ein in vivo hydrolysierbare Amid einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, ist beispielsweise ein N-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder N,N-Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamid, wie N-Methyl-, N- Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.
  • Ein geeignetes, pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I) ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I), die ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure; oder beispielsweise ein Salz einer Verbindung der Formel (I), die hinreichend sauer ist, beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, wie ein Natrium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, 2-Hydroxyethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2- hydroxyethyl)amin, oder mit einer Aminosäure, wie Lysin oder Arginin.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Aspekt wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder in vivo hydrolysierbarer Amide oder Ester davon bereitgestellt, das die Entschützung einer Verbindung der Formel (VI) umfasst:
  • worin R&sup7; R¹ oder geschütztes R¹ ist, R&sup8; ist R² oder ist geschütztes R², und R³, R&sup4;, A, B und D sind wie oben definiert, und beliebige weitere, gegebenenfalls vorhandene Substituenten sind gegebenenfalls geschützt und es ist mindestens eine Schutzgruppe vorhanden; und, soweit erforderlich, anschliessendes
  • (i) Ausbilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes;
  • (ii) Ausbilden eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids;
  • (iii) Umwandlung eines optionalen Substituenten in einen anderen optionalen Substituenten.
  • Schutzgruppen können allgemein aus beliebigen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur als für den Schutz der in Frage stehenden Gruppe geeignet beschrieben oder dem Fachmann hierfür bekannt sind, und kann durch herkömmliche Verfahren eingeführt werden.
  • Die Schutzgruppen können durch beliebige geeignete Verfahren entfernt werden, die in der Literatur zur Entfernung der in Frage stehenden Schutzgruppe geeignet beschrieben oder dem Fachmann hierfür bekannt sind, wie beispielsweise Verfahren, die so ausgewählt sind, dass die Entfernung der Schutzgruppe mit einer minimalen Störung anderer im Molekül befindlicher Gruppen bewirkt wird.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Arylmethylgruppe (insbesondere Benzyl), eine Tri-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilyl- Gruppe (insbesondere Trimethylsilyl oder tert-Butyldimethylsilyl), eine Aryldi-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere Dimethylphenylsilyl), eine Diaryl-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilyl-Gruppe (insbesondere tert-Butyldiphenylsilyl), eine (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylgruppe (insbesondere Methyl), eine (C&sub2;&submin;&sub4;)Alkenylgruppe (insbesondere Allyl), eine (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxymethylgruppe (insbesondere Methoxymethyl) oder eine Tetrahydropyranylgruppe (insbesondere Tetrahydrofuran-2-yl). Die Entschützungsbedingungen für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Wahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie beispielsweise eine Benzylgruppe, beispielsweise durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle, entfernt werden. Alternativ kann eine Trialkylsilyl- oder eine Aryldialkylsilylgruppe, wie eine tert-Butyldimethylsilyl- oder Dimethylphenylsilylgruppe, z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, oder mit einem Alkalimetall oder Ammoniumfluorid, wie Natriumfluorid oder vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Alternativ kann eine Alkylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetall- (C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsulfid, wie Natriumthiöethoxid oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid, wie Lithiumdiphenylphosphid, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid, wie beispielsweise Bortribromid, entfernt werden. Alternativ dazu kann eine (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxymethylgruppe oder Tetrahydropyranylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure, entfernt werden.
  • Alternativ dazu ist eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine (C&sub2;&submin;&sub4;)Alkanoylgruppe (insbesondere Acetyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die oben genannten Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Auswahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl- oder Aroylgruppe, z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für Amino-, Imino- oder Alkylaminogruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, z. B. eine (C&sub2;&submin;&sub4;)Alkanoylgruppe. (insbesondere Acetyl), eine (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkoxycarbonylgruppe (insbesondere Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl), eine Arylmethoxycarbonylgruppe (insbesondere Benzyloxycarbonyl) oder eine Aroylgruppe (insbesondere Benzoyl). Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen variieren notwendigerweise mit der Auswahl der Schutzgruppe. So kann beispielsweise eine Acylgruppe, wie eine Alkanoyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aroylgruppe, durch beispielsweise Hydrolyse mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden. Alternativ dazu kann eine Acylgruppe, wie beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe, durch z. B. Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosporsäure oder Trifluoressigsäure, entfernt werden, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, kann z. B. durch Hydrierung über einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohle, entfernt werden.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, z. B. eine (C&sub1;&submin;&sub4;)Alkylgruppe (insbesondere Methyl oder Ethyl), die z. B. durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithium- oder Natriumhydroxid, entfernt werden kann; oder beispielsweise eine tert-Butylgruppe, die z. B. durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure, entfernt werden kann.
  • Gemäss einem anderen Aspekt können die Verbindungen der Formel (I) oder (VI) hergestellt werden durch:
  • (a) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
  • worin A, B, D, R³, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;
  • (b) wenn B ein aktivierter Heterocyclus und R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X):
  • worin A, B, D, R³, R&sup4; und R&sup7; wie oben definiert sind, und X ist eine Abgangsgruppe;
  • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XI):
  • worin A, B, D, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind und X¹ eine Abgangsgruppe ist;
  • (d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (XIII):
  • worin A, B, D, R³, R&sup4; und R&sup8; wie oben definiert sind und R¹&sup0; ein Vorläufer von R&sup7; ist, in eine Verbindung der Formel (I) oder (VI);
  • (e) wenn R&sup8; kein Wasserstoff ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel R&sup8;X² mit einer Verbindung der Formel (XIV):
  • worin A, B, D, R³, R&sup4; und R&sup7; wie oben definiert sind und X² eine Abgangsgruppe ist;
  • (f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI):
  • worin R³, R&sup4;, R&sup7;, A, B und D wie oben definiert sind und R¹¹ eine entfernbare aktive Gruppe ist;
  • (g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII):
  • worin R³, R&sup4;, R&sup7;, A, B und D wie oben Anspruch 14 definiert sind und R¹² eine Abgangsgruppe und R¹³ eine aktivierende Gruppe ist;
  • und hiernach, falls notwendig:
  • (i) Entfernen beliebiger Schutzgruppen;
  • (ii) Ausbilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes;
  • (iii) Ausbilden eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids;
  • (iv) Umwandlung eines optionalen Substituenten in einen anderen optionalen Substituenten.
  • Besondere Beispiele für Abgangsgruppen schliessen Halogen, z. B. Chlor, Brom und Iod, Sulfonate, z. B. Tosylat, p-Brombenzolsulfonat, p-Nitrobenzolsulfonat, Methansulfonat und Triflat oder Phosphorsäureester, wie Diarylphosphorsäureester, ein.
  • Verbindungen der Formel (VII) können unter Verwendung von Agenzien, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, reduziert werden. Die Verbindungen der Formel (VII) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XIX):
  • worin A, D, R³ und R&sup4; wie oben definiert sind.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (VIII) und (XIX) können unter im Stand der Technik bekannten Standardbedingungen zur Bildung eines Imins (Schiff-Base), das in situ reduziert werden kann, durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Iminbildung und in situ-Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid (NaCNBH&sub3;) unter sauren Bedingungen durchgeführt werden (Synthesis 135, 1975; Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201, 1979).
  • Verbindungen der Formeln (IX) und (X) können miteinander unter Standardbedingungen umgesetzt werden, beispielsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer schwachen Base in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 180ºC. Geeignete Basen schliessen Natriumhydrogencarbonat- und Amidbasen, wie Hunig's Base, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, Tributylamin oder 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), ein. Geeignete Beispiele für X schliessen Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat ein. Insbesondere ist X Chlor oder Brom. Vorzugsweise ist R&sup7; ein Amid oder eine Säure.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII) und (XI) können miteinander in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von 0 bis 100ºC umgesetzt werden. Geeignete Beispiele für X¹ schliessen Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat ein. Insbesondere ist X¹ Brom.
  • Geeignete Beispiele für R¹&sup0; schliessen Cyano, Carbamoyl, Alkoxycarbonyl, Carboxy und aktivierte Carboxygruppem, wie Säurechloride und aktivierte Ester, ein.
  • Die Cyanogruppe kann in einen Tetrazolring umgewandelt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Ammonium oder Zinnazid, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in einem Temperaturbereich von 100 bis 130ºC. Für weiterführende Informationen zur Tetrazolsynthese siehe S.J. Wittenberger und B.J. Donner JOC, 1993, 58, 4139-4141; BE Huffet al. Tet. Lett., 1993, 50, 8011-8014; und J.V. Duncia et al. JOC 1991, 56, 2395-2400.
  • Alkoxycarbonyl kann durch saure oder basische Hydrolyse in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Beispielsweise kann die basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder THF, in einem Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 100ºC in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid durchgeführt werden.
  • Die saure Hydrolyse kann beispielsweise in reiner Ameisensäure oder reiner Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.
  • Eine Alkoxycarbonyl- oder eine aktivierte Carboxygruppe, wie ein Säurechlorid, oder ein aktivierter Ester oder eine Acylgruppe, wie eine Alkanoylgruppe, kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF oder Dichlormethan, in einem Temperaturbereich von 0 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich der Umgebungstemperatur, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in eine Amidgruppe umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) und R&sup8;X² können in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, miteinander umgesetzt werden. Geeignete Beispiele für X² sind Halogen, Tosylat, Mesylat und Triflat, insbesondere Halogen, beispielsweise Iod.
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) wird bequem unter milden Bedingungen, die für die Mitsunobu-Reaktion bekannt sind, durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)- azocarboxylat und Triphenylphosphin oder 1¹,1¹-(Azodicarbonyl)-dipiperidin und Tributylphosphin (Tet. Lett. 34, 1993, 1639-1642) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, insbesondere Toluol. Beispiele für die entfernbaren Aktivierungsgruppen sind tert-Butyloxycarbonyl und Trifluoracetyl.
  • Verbindungen der Formeln (XVII) und (XVIII) werden üblicherweise in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder LiN(SiMe&sub3;)&sub2;, in DMF oder einem Etherlösungsmittel, wie Ethylether oder THF, in einem Temperaturbereich von -78ºC bis Umgebungstemperatur miteinander umgesetzt. Geeignete Beispiele für R¹² sind Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Sulfonate, wie Methansulfonat oder Tosylat. Beispiele für Aktivierungsgruppen für R¹³ schliessen tert-Butyloxycarbonyl und Trifluoracetyl ein.
  • Die Verbindungen der Formeln (IX)), (XI), (XIII), (XV), (XVII) und (XIX) werden bequem hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (XXI):
  • worin A, D und R&sup4; wie oben definiert sind, Z' ist -C(O)R³ oder eine Vorläufergruppe (wie ein Ester oder Nitril), -CH(R³)(NHR&sup8;), -CH(R³)(X¹) oder eine Vorläufergruppe (wie Hydroxyalkyl) oder -CH(R³)OH, je nach Eignung, und X³ ist eine Abgangsgruppe, und beliebige funktionelle Gruppen werden bei Bedarf gegebenenfalls geschützt und beliebige Vorläufergruppen anschliessend umgewandelt.
  • Geeignete Abgangsgruppen schliessen Tosylat, Mesylat, Triflat und Halogen, z. B. Chlor oder Brom, ein. Die Reaktionen zwischen Verbindungen der Formeln (XX) und (XXI) können in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder DMF, im Temperaturbereich von Umgebungstemperatur bis 60 W in Anwesenheit einer milden Base durchgeführt werden. Wenn X³ Brom ist, werden (XX) und (XXI) beispielsweise gemeinsam in DMF bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit einer Base, wie Kaliumcarbonat, umgesetzt. Alternativ kann ein Phasentransfersystem verwendet werden. Wenn X³ Hydroxy ist, kann die Mitsunobu-Reaktion angewandt werden (O. Synthesis, 1981, 1.).
  • Die Verbindungen der Formel (XIII) können aus geeigneten Ausgangsmaterialien, worin R&sup7; durch R¹&sup0; ersetzt ist, nach den Verfahren (a), (b), (c), (e), (f) oder (g) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (XIV) können aus geeigneten Ausgangsmaterialien, worin R&sup8; Wasserstoff ist, nach einem beliebigen der Verfahren (a), (b), (c), (d), (f) oder (g) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (XVI) und (XVIII) können leicht aus den Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (VIII), (X), (XX) und (XXI) sind im Stand der Technik allgemein bekannt oder können nach Verfahren hergestellt werden, die zu den in den Beispielen verwendeten analog oder ähnlich sind, oder nach solchen, die für verwandte Verbindungen im Stand der Technik bekannt sind. Bestimmte Verbindungen der Formel (X), worin X Chlor oder Brom ist, können durch Umwandlung einer Oxogruppe im Ringsystem in Chlor oder Brom durch Umsetzung des Oxo-Ringsystems mit einem Chlorierungsmittel, wie Sulfonylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder POCl&sub3;, oder einem Bromierungsmittel, wie Phosphortribromid oder P(O)Br&sub3;, in einem inerten aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Ferner ist es möglich, bestimmte Zwischenstufen und auch geschützte Verbindungen unter Anwendung der Primärringsynthese herzustellen. In diesem Zusammenhang sei auf die Kompendien "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", E.C. Taylor und A. Weissberger (veröffentlicht von John Wiley and Sons) und "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katzritzky and C.W. Rees (veröffentlicht von Pergamon Press (Elsevier)) verwiesen.
  • Optionale Substituenten können in andere optionale Substituenten umgewandelt werden. Beispielsweise kann eine Alkylthiogruppe zu einer Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe oxidiert werden, eine Nitrogruppe kann zu einer Aminogruppe reduziert werden, eine Hydroxygruppe kann zu einer Methoxygruppe alkyliert werden oder ein Brom kann in eine Alkylthiogruppe umgewandelt werden.
  • Verschiedene Substituenten können, soweit dies angemessen ist, unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Standardverfahren in Verbindungen der Formeln (I) und (III) und Zwischenstufen bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (III) eingeführt werden. Beispielsweise kann eine Acylgruppe oder Alkylgruppe mittels Friedel- Crafts-Reaktionen, eine Formylgruppe durch Formylierung mit Titantetrachlorid und Dichlormethylethylether, eine Nitrogruppe durch Nitrierung mit konzentrierter Salpetersäure, konzentrierter Schwefelsäure, und Bromierung mit Brom oder Tetra(n-butyl)ammoniumtribromid in einen aktivierten Benzolring eingeführt werden.
  • Es ist ersichtlich, dass in bestimmten Schritten der Reaktionssequenz zu Verbindungen der Formel (I) zur Verhinderung von Nebenreaktionen bestimmte funktionelle Gruppen in Zwischenstufen geschützt werden müssen. Die Entschützung kann zu einem passenden Zeitpunkt in der Reaktionssequenz durchgeführt werden, sobald der Schutz nicht länger erforderlich ist.
  • Wie bereits zuvor festgestellt, sind die Verbindungen der Formel (I) Antagonisten der schmerzverstärkenden Wirkungen von E-Typ-Prostaglandinen und wertvoll zur Linderung von schwachem bis mittlerem Schmerz, der beispielsweise entzündliche Umstände, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, begleiten. Bestimmte Eigenschaften der Verbindungen können durch die unten dargestellten Testprozeduren gezeigt werden:
  • (a) Ein in-vitro-Meerschweinchenileum-Test, mit dem die Inhibierungseigenschaften einer Testverbindung gegen PGE&sub2;-induzierte Kontraktionen des Ileums bestimmt werden; das Ileum wurde in eine oxidierte Krebs-Lösung eingetaucht, die Indomethacin (4 ug/ml) und Atropin (1 uM) enthielt und bei 37ºC gehalten wurde; das Ileum wurde einer Spannung von 1 g ausgesetzt; es wurde eine Kontroll-Dosis-Antwortkurve für die PGE&sub2;- induzierte Kontraktion des Ileums erhalten; Testverbindung (aufgelöst in Dimethylsulfoxid) wurde zu der Krebs-Lösung hinzugegeben und die Dosisantwortkurve für die PGE&sub2;-induzierte Kontraktion des Ileums in Gegenwart der Testverbindung wurde aufgenommen; der pA&sub2;-Wert für die Titelverbindung wurde berechnet;
  • (b) Ein in-vivo-Test in Mäusen, mit dem die Inhibierungseigenschaften einer Testverbindung gegen abdominale Konstriktionsantwort, die durch intraperitoneale Verabreichung eines schädlichen Mittels, beispielsweise verdünnte Essigsäure oder Phenylbenzochinon (nachfolgend PBQ) induziert wird, unter Anwendung des in EP-A-0 218 077 offenbarten Verfahrens gemessen wird.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) erwartungsgemäss mit der strukturellen Veränderung variieren, kann die von den Verbindungen der Formel (I) allgemein gezeigte Aktivität bei den folgenden Konzentrationen oder Dosen in einem oder mehreren der oben genannten Tests (a) und (b) gezeigt werden:
  • Test (a): pA&sub2; > 5,3.
  • Test (b): ED&sub3;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01-100 mg/kg oral.
  • In Test (b) wurden keine offene Toxizität oder andere nachteilige Eigenschaften beobachtet, wenn Verbindungen der Formel (I) in einer mehrfachen Dosierung ihrer minimalen inhibitorischen Dosis verabreicht wurden.
  • Prostaglandinrezeptoren und insbesondere Rezeptoren für PGE&sub2; wurden von Kennedy et al vorsichtig charakterisiert (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Der bekannte PGE&sub2;- Antagonist SC-19220 blockiert die Wirkung von PGE&sub2; auf einigen Geweben, wie Meerschweinchenileum oder Hundefundus, jedoch nicht auf anderen Geweben, wie Katzenluftröhren oder Hühnerileum. Diejenigen Gewebe, die durch SC-19220-Empfindlichkeit bewirkte Wirkungen zeigten, wurden als EP&sub1;- Rezeptoren besitzend angesehen. Hiervon ausgehend sind die erfindungsgemässen Verbindungen, die in Test (a) eine Aktivität zeigen, EP&sub1;-Antagonisten.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Merkmal wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon oder ein Amid davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  • Die Zusammensetzung kann in einer für die orale Anwendung geeigneten Form vorliegen, beispielsweise als Tablette, Kapsel, wässrige oder ölige Lösung, Suspension oder Emulsion; für die topische Anwendung, beispielsweise als Creme, Salbe, Gel, Spray oder wässrige oder ölige Lösung oder Suspension; zur nasalen Anwendung, beispielsweise als Schnupfenmittel, Nasalspray oder Nasentropfen; zur vaginalen oder rektalen Anwendung, beispielsweise als Suppositorium oder Rektalspray; zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als feinverteiltes Pulver oder als flüssiges Aerosol; für die linguale oder bukkale Anwendung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel; oder für die parenterale Anwendung (einschliesslich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion), beispielsweise als sterile wässrige oder ölige Lösung oder Suspension. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen in herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel hergestellt werden.
  • Die Menge an aktivem Bestandteil (d. h. der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon), die mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln zur Herstellung einer Einzeldosierungsform kombiniert wird, variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Individuum und der bestimmten Verabreichungsroute. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung bei Menschen vorgesehen ist, im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g aktiven Bestandteil in Verbindung mit einer geeigneten und angenehmen Menge an Verdünnungsmitteln, die im Bereich von etwa 5 bis 98 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung variieren können.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Merkmal wird eine Verbindung der Formel (I) oder eine in vivo hydrolysierbare(r/s) Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des tierischen (einschliesslich des menschlichen) Körpers mittels Therapie bereitgestellt.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Merkmal wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein in vivo hydrolysierbare(r/s) Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Linderung von Schmerzen im tierischen (einschliesslich des menschlichen) Körpers bereitgestellt.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Merkmal wird ein Verfahren zur Linderung von Schmerzen im tierischen (einschliesslich des menschlichen) Körpers, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in diesen Körper umfasst.
  • Wie oben festgestellt, ist eine Verbindung der Formel (I) geeignet zur Behandlung von Schmerzen, die beispielsweise entzündliche Zustände, wie rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis begleiten. Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird sie im allgemeinen so verabreicht, dass die Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,1 bis 75 mg/kg Körpergewicht liegt, die bei Bedarf in verteilten Dosen gegeben wird. Bei Anwendung einer parenteralen Route werden im allgemeinen geringere Dosierungen verabreicht. Folglich wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht verwendet. Entsprechend wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel (I) in erster Linie als therapeutisches Mittel zur Anwendung in warmblütigen Tieren (einschliesslich Menschen) wertvoll sind, sind sie auch immer dann nützlich, wenn ein Antagonist für die Wirkung von PGE&sub2; am EP&sub1;-Rezeptor, basierend auf Test (a), erforderlich ist. Folglich sind sie nützlich als pharmakologische Standards zur Verwendung in der Entwicklung neuer biologischer Tests und in der Erforschung neuer pharmakologischer Mittel.
  • Aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen zu lindern, sind die Verbindungen der Formel (I) wertvoll zur Behandlung bestimmter entzündlicher und nichtentzündlicher Zustände, die gegenwärtig mit einem Cyclooxygenaseinhibitorisch nicht-steroiden, entzündungshemmenden Wirkstoff (NSAID), wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam oder anderen Analgetika, wie Paracetamol, Tramadol, Codein oder unter einigen Umständen Morphin, behandelt werden. Die Ko- Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) mit einem NSAID kann zu einer Verringerung der zur Erzeugung einer therapeutischen Wirkung erforderlichen Menge des letzteren Mittels führen. Dadurch wird die Wahrscheinlichkeit nachteiliger Nebenwirkungen des NSAID, wie gastrointestinale Wirkungen, verringert. Folglich wird gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Merkmal eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein(en) in vivo hydrolysierbare(n/s) Ester oder Amid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Verbindung oder Mischung mit einem Cyclooxygenase-inhibitorischen nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel und ein(en) pharmazeutisch annehmbare(s/n) Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch mit anderen entzündungshemmenden Mitteln, wie einem Inhibitor des Enzyms 5-Lipoxygenase (beispielsweise diejenigen, die in den EP-Anmeldungen Nrn. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 0 37 547, 0 381 375, 0 385 662, 0 385663, 0 385 679, 0 385 680 offenbart sind) verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann auch zur Behandlung von Zuständen, wie rheumatoider Arthritis in Kombination mit antiarthritischen Mitteln, wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin, und bei Zuständen, wie Osteoarthritis, in Kombination mit Steroiden verwendet werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch bei degradativen Erkrankungen verabreicht werden, beispielsweise bei Osteoarthritis, zusammen mit chondoprotektiven, antidegratativen und/oder reparativen Mitteln, wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen, wie Hyalan, Rumalon, Arteparon, und Glucosaminsalzen, wie Antril.
  • Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können zusätzlich ein oder mehrere andere therapeutische oder prophylaktische Mittel enthalten, die als zur Behandlung von Schmerzen wertvoll bekannt sind. Beispielsweise kann bekanntes Opiat-Schmerzmittel (wie Dextropropoxyphen, Dehydrocodein oder Codein) oder ein Antagonist anderer Schmerz- oder Entzündungsüberträger, wie beispielsweise Bradykinin, Neurokinin und calcitoningenverwandte Peptide (CGRP) oder ein α&sub2;-Adrenorezeptoragonist, ein GABAB- Rezeptoragonist, ein Calciumkanalblocker, ein Natriumkanalblocker, ein CCKB-Rezeptorantagonist oder ein Antagonist oder Modulator der Wirkung von Glutamat am NMDA-Rezeptor in geeigneter Weise in einer erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch bei Knochenerkrankungen, wie Osteoporose, entweder allein oder in Kombination mit Calcitonin und Bisphosphonaten und Östrogenen verabreicht werden.
  • Die Erfindung wird nachfolgend anhand nicht-beschränkender Beispiele illustriert, worin folgendes gilt, soweit nicht anders angegeben:
  • (i) Verdampfungen wurden mittels Rotationsverdampfern im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsvorgehensweisen wurden nach Entfernung rückständiger Feststoffe durch Filtration durchgeführt;
  • (ii) Ausbeuten sind nur zu illustrativen Zwecken angegeben und stellen nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum dar;
  • (iii) die Endprodukte der Formel (I) haben eine zufriedenstellende Mikroanalyse und ihre Strukturen wurden im allgemeinen mittels NMR und Massenspektrometrietechniken bestätigt;
  • (iv) Zwischenprodukte wurden im allgemeinen nicht voll charakterisiert und die Reinheit wurde mittels Dünnschichtchromatografie, Infrarot- (IR) oder NMR-Analyse untersucht;
  • (v) Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und wurden mittels einer automatischen Mettler SP62-Schmelzpunktvorrichtung oder einer Ölbadvorrichtung bestimmt; Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel (I) wurden nach Umkristallisation aus einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, allein oder in Mischung bestimmt;
  • (vi) es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
  • DMF: N,N-Dimethylformamid
  • THF: Tetrahydrofuran
  • DMSO: Dimethylsulfoxid
  • DIBAL: Diisobutylaluminiumhydrid,
  • DEAD: Diethylazodicarboxylat
    • BEISPIEL 1
  • 40% wässriges Natriumhydroxid (100 ml) wurden zu einer Lösung von Methyl-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]benzoat (44,0 g) in einer Mischung von Methanol (200 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 6 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einem Rotationsverdampfer auf das halbe Volumen eingeengt und dann wurde Wasser (300 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit Essigsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, dreimal die Dietrylether (jeweils 50 ml) gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet, wodurch 4-[N-(2-Benzyloxybenzyl)-N-ethylamino)benzoesäure erhalten wurde. Schmelzpunkt: 165ºC, Ausbeute: 38,0 g (89%).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 4,58 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,59-7,72 (m, 13H).
    • BEISPIEL 2
  • Die in den anliegenden Tabellen 1 bis 1g aufgeführten Verbindungen wurden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien und Anwendung eines gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • BEISPIEL 3
  • tert-Butyl-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]-2-fluorbenzoat (1,81 g) in Ameisensäure (5 ml) wurde auf einem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und das erhaltene Öl wurde durch Triturierung mit Diethylether verfestigt, wodurch 4-[N-(2-Benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]-2-fluorbenzoesäure erhalten wurde. Ausbeute: 0,51 g, Schmelzpunkt: 154ºC. Analyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;FNO&sub3;:
  • Die folgenden Verbindungen wurden wie oben beschrieben hergestellt:
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzylamino)]-2-fluorbenzoesäure, Schmelzpunkt: 153ºC,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2-fluorbenzoesäure, Schmelzpunkt: 204ºC.
  • Die als Ausgangsmaterialien verwendeten t-Butylester wurden wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben unter Verwendung von t-Butyl-4-amino-2- fluorbenzoat als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • BEISPIEL 4
  • Eine Lösung von [N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-benzoylchlorid (1,04 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Aminomethylpyridin (0,245 g) und Triethylamin (1,14 g) in Dichlormethan (30 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Methanol und Ethylacetat (3 : 97 V/V) als Eluent chromatografiert. Das so erhaltene Material wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-N- (3-pyridylmethyl)benzamid erhalten wurde. Ausbeute: 0,36 g, Schmelzpunkt: 119 bis 121ºC. Analyse C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub8;BrN&sub3;O&sub2;:
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete [N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]benzoylchlorid wurde wie folgt hergestellt:
  • Oxalylchlorid (1,14 g) wurde zu einer Lösung von [N-(2-Benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]benzoesäure (4,0 g) in Dichlormethan (100 ml) hinzugegeben und für 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand wurde direkt ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung verwendet.
    • BEISPIEL 5
  • Die in den Tabellen 2 bis 2g aufgeführten Verbindungen wurden aus den entsprechenden Säuren und Aminen nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt.
    • BEISPIEL 6
  • Diphenylphosphorylazid (0,61 g) wurde zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-thiazolyl-5-carbonsäure (1,0 g) in DMF (10 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Eisbadtemperatur für 30 Minuten gerührt. Reines n-Propylamin (0,72 g) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 72 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser (50 ml) hinzugegeben, und diese wurde dreimal mit Ethylacetat (jeweils 20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatografiert, die mit einer Mischung aus Ethylacetat und Dichlormethan (20 : 80 V/V) eluierte Fraktion wurde zur Trockne eingedampft und ergab nach Triturierung mit Methanol 2-[N-(2- Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-N-(n-propylämino) thiazol-5- carboxamid. Ausbeute: 0,175 g, Schmelzpunkt: 163ºC. Analyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;BrN&sub3;O&sub2;:
    • BEISPIEL 7
  • Die in den Tabellen 3 und 3a aufgeführten Verbindungen wurden aus den entsprechenden Säuren und Aminen mit den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt.
    • BEISPIEL 8
  • Eine Mischung aus Methyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]benzoat (1,0 g) und Ethanolamin (0,425 g) wurde für 6 Stunden auf 150ºC erhitzt und gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde einer Mitteldruckchromatografie auf Silica, anfänglich eluiert mit Ethylacetat und dann mit einer Mischung aus Methanol und Ethylacetat (5 : 95 V/V) unterzogen, wodurch 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-N-(2- hydroxyethylamino)benzamid erhalten wurde. Ausbeute: 0,32 g, Schmelzpunkt: 121 bis 122ºC. Analyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;BrN&sub2;O&sub3;:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,28 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,46 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,32 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51-7,62 (m, 12H), 7,94 (t, 1H, J = 5 Hz).
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens mit geeigneten Ausgangsmaterialien wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-N-(3-pyridylmethyl)benzamid, Schmelzpunkt: 179ºC,
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-N-(2-hydroxyethyl)- thiophen-5-carboxamid, Schmelzpunkt: 95ºC,
  • 4-[N-(2-Benzyloxybenzyl)amino]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, Schmelzpunkt: 134ºC,
  • 4-[N-(2-Benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]-N-(2-hydroxyethyl)benzamid, Schmelzpunkt: 95 bis 97ºC.
    • BEISPIEL 9
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl) ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,85 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]thiazol-5-carbonsäure (1 g), Benzolsulfonamid (0,35 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,27 g) und Triethylamin (0,225 g) in N,N- Dimethylformamid (100 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Wasser (30 ml) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die dann dreimal mit Ethylacetat (jeweils 20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit wässriger 2 N HCl (3 · 10 ml), wässriger gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3 · 10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen und getrocknet. Der nach Eindampfung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent durch Silica filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und nach Triturierung mit Diethylether ergab der Rückstand 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-N- (phenylsulfonyl)-thiazol-5-carboxamid. Ausbeute: 0,358 g, Schmelzpunkt: 140 bis 145ºC. Analyse C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;BrN&sub3;O&sub4;S&sub2;-Hemihydrat:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,08 (t, 3H, J = 6,2 Hz), 3,44 (q, 2H, J = 6,2), 4,62 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,06-7,82 (m, 14H)
    • BEISPIEL 10
  • Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 9 beschrieben und unter Verwendung der geeigneten Säuren und Amine oder Sulfonamide als Ausgangsmaterialien hergestellt.
    • BEISPIEL 11
  • Eine Mischung aus 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- benzonitril (3,79 g), Natriumazid (0,9 g) und Ammoniumchlorid (1,4 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde erhitzt und für 18 Stunden bei 120ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Essigsäure wurde 5-[4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)- N-ethylamino)phenyl]tetrazol erhalten. Ausbeute: 1,2 g, Schmelzpunkt: 206 bis 208ºC. Analyse C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;BrN&sub5;O:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,16 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 6,8); 4,57 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,73-7,81 (m, 12H)
    • BEISPIEL 12
  • Die in den Tabellen 5 und 5a aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 11 beschrieben, unter Verwendung der geeigneten Nitrile als Ausgangsmaterialien hergestellt.
    • BEISPIEL 13
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd (4,2 g) und 2-Amino- N-propyl-1,3,4-thiadiazol-5-carboxamid (2,7 g) in Toluol (200 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Ethanol (100 ml) aufgelöst und unter Rückfluss für 3 Stunden erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt.
  • Natriumborhydrid (0,53 g) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden gerührt und dann in Eiswasser (500 ml) gegossen. Die wässrige Mischung wurde viermal mit Ethylacetat (jeweils 50 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte dreimal mit Wasser (jeweils 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der erhaltene Rückstand wurde nach Entfernung des Lösungsmittels einer Chromatografie auf Silica unter Eluierung mit einer Mischung aus Ethylacetat und Dichlormethan (1 : 5 V/V) unterzogen, wodurch 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-N-propyl-1,3,4-thiadiazol-5- carboxamid erhalten wurde. Ausbeute: 0,81 g, Schmelzpunkt: 154ºC. Analyse C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;BrN&sub4;O&sub2;S:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,86 (t, 3H, J = 7,3 hz), 1,51 (m, 2H), 3,17 (q, 2H), 4,55 (d, 2H, J = 5,6 Hz, 5,18 (s, 2H), 7,04-7,47 (m, 8H), 8,55 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 8,69 (t, 1H, J = 6 Hz)
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-(N-propyl)-1,3,4- thiadiazolcarboxamid wurde hergestellt, wie in J. Prakt. Chem. 331, 243, 1989, und J. Prakt. Chem. 332, 55, 1990, beschrieben, unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 1 beschrieben.
    • BEISPIEL 14
  • Ethyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brombenzylamino)phenyl]butanoat (4,2 g) wurde in einer Lösung aus Methanol (20 ml) und THF (20 ml) verdünnt. Eine wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung wurde hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Volumen des Lösungsmittels wurde auf das halbe Ursprungsvolumen reduziert und dann wurde Wasser (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit 2 N HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und ein eingedampft und der Rückstand wurde unter Elution mit 10% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert, wodurch 2-[4-(2-Benzyloxy-5-brombenzylamino)phenyl]butansäure erhalten wurde. Ausbeute: 1,31 g Gummi
    • BEISPIEL 15
  • Eine Mischung aus 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridazin-3-carboxamid (61,7 g), Natriumhydroxid (28 g) und Isopropanol (400 ml) wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wurde auf 70ºC abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten wurden 800 ml Wasser hinzugegeben. Die Mischung wurde mit einer Lösung von Ameisensäure (41,5 ml) in Wasser (200 ml) über 30 Minuten bei 25 bis 30ºC auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert. Die Mischung wurde auf 10ºC abgekühlt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 6-[N-(2- Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carbonsäure erhalten wurde (60,2 g, Ausbeute: 97,2%).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Mischung aus 6-Oxo-1,6-dihydroxypyridazin-3-carbonsäure (117,24 g) (Ref: GB-PS 856 409), n-Butylacetat (293 ml), n-Butanol (410 ml) und konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (5,9 ml) wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit n-Butylacetat gewaschen, wodurch n-Butyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3 - carboxylat erhalten wurde (130,6 g, Ausbeute: 79,6%). Schmelzpunkt: 79 bis 80ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,93 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,40 (Sextett, 2H, J = 7,5 Hz), 1,67 (m, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 10 Hz), 13,56 (breites s, 1H)
  • Zu einer Mischung aus Phosphoroxychlorid (20 ml) und Acetonitril (40 ml), die unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde eine Lösung von n-Butyl- 6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-carboxylat (20 g) in Acetonitril (80 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und in eine eisgekühlte Lösung von K&sub2;CO&sub3; (87,8 g) in Wasser (600 ml) unter heftigem Rühren hinzugegeben. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC getrocknet, wodurch n-Butyl- 6-chlorpyridazin-3-carboxylat erhalten wurde (17,5 g, Ausbeute 80%).
  • Schmelzpunkt 110 bis 111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,99 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,48 (Sextett, 2H, J = 7,5 Hz), 1,84 (m, 2H, 4,49 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,3 Hz)
  • Überschüssiges gasförmiges Ammoniak wurde zu einer eisbadgekühlten Lösung von n-Butyl-6-chlorpyridazin-3-carboxylat (40 g) in Methanol (280 l) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt und der resultierende Rückstand abfiltriert, mit Methanol (20 ml) gewaschen und getrocknet, wodurch 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid erhalten wurde (28,05 g, Ausbeute: 98,5%). Schmelzpunkt 243 bis 245ºC.
  • ¹H-NMR ((DMSO-d&sub6;): δ 7,96 (breit, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,52 (breites s, 1H)
  • Benzylbromid (71,4 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (100,5 g) und K&sub2;CO&sub3; (207,5 g) in 1-Methyl-2- pyrrolidinon (500 ml) bei 30ºC innerhalb von 1 Stunde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden bei 35 bis 40ºC gerührt. Eine Lösung von Ethylamin-hydrochlorid (57,1 g) in Methanol (250 ml) wurde innerhalb von 30 Minuten bei 35ºC hinzugefügt und die Mischung wurde für 3 Stunden bei 35 bis 40ºC gerührt. Eine Lösung von Natriumborhydrid (26,5 g) in 1-Methyl-2- pyrrolidon (300 ml) wurde innerhalb von 2 Stunden bei 35 bis 40ºC hinzugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 40 bis 45ºC gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt (10ºC), mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit 2 N HCl (3500 ml) angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde. abfiltriert, mit Toluol und 40-60 Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet. Der Rückstand wurde durch Rühren in einer Mischung aus Acetonitril (140 ml) und Toluol (700 ml) bei 80ºC für 30 Minuten, Abkühlen auf 10ºC und Filtrieren des Produkts gereinigt, wodurch N-Ethyl-N-(2- benzyloxy-5-brombenzyl)aminhydrochloridsalz erhalten wurde (13,6 g, Ausbeute: 76,7%).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,20 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 4,13 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,22-7,60 (m, 6H), 7,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,68 (breites s, 1H)
  • Eine Mischung aus N-Ethyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)aminhydrochloridsalz (87 g), 6-Chlorpyridazin-3-carboxamid (35 g) und NaHCO&sub3; (41 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde für 24 Stunden auf 115ºC erhitzt, auf 20ºC abgekühlt und unter heftigem Rühren in Wasser (1100 ml) gegeben, wobei die Temperatur durch externe Kühlung unterhalb von 30ºC gehalten wurde. Ethylacetat (725 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für 2 Stunden bei 20ºC gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet, mit 40-60 Petrolether gewaschen und im Vakuum bei 65ºC getrocknet, wodurch 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylämino]pyridazin-3-carboxamid erhalten wurde (83 g, Ausbeute 84,7%). Schmelzpunkt: 171 bis 172ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 3,66 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,66 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 7,07-7,16 (m, 3H), 7,30- 7,51 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,10 (breites s, 1H)
    • BEISPIEL 16
  • Zu einer Lösung von 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carbonsäure (0,89 g) in Dichlormethan (50 ml) Propansulfonamid (0,3 g), Dimethylaminopyrimidin (0,493 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)- ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,58 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt und dann in 2 N 1101 gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewascheh, dann getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das resultierende Öl wurde mittels Chromatografie auf Silicagel (Elution mit 5% Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt, wodurch N-(2-[N-(2-Benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonyl)propansulfonamid (271 mg) als weisser Schaum erhalten wurde.
    • BEISPIEL 17
  • Die in Tabelle 5b aufgeführten Verbindungen wurden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 16 beschrieben, unter Verwendung des entsprechenden Sulfonamids als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • BEISPIEL 18
  • N-Methyl-N-propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid wurde hergestellt aus N-Propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)-Nethylamino]pyridin-5-carboxamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 5, und wurde als ein Gummi erhalten.
  • MS (FAB&spplus;): 496 (MH)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,56 (Sextett, 2H, J = 6,7 Hz), 2,93 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 3,58 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,72 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,29-7,56 (m, 7H), 8,15 (d, 1H, J = 1,7 Hz)
    • BEISPIEL 19
  • N-(1-(Methoxycarbonyl)-2-hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid wurde aus 2-[N-(2-Benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem ersten Absatz des Referenzbeispiels 27 beschrieben, hergestellt (mit der Ausnahme, dass Methyl-2-iod-3- hydroxypropanat anstelle von Ethyliodat verwendet wurde) und wurde als ein Gummi erhalten.
  • MS (FAB&spplus;): (MH)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,10 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,59 (m, 2H9, 3,63 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,50 (qd, 1H, J = 8,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,93 (dd, 1H, J = 9,3, 3,0 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 8,60 (d, 1H, J = 3,0 Hz)
    • BEISPIEL 20
  • N-(1-Methoxycarbonylbutyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5-carboxamid wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 19 hergestellt, mit dem Unterschied, däss Methyl-2-iodpentanoat anstelle von Methyl-2-iod-3-hydroxypropanoat verwendet wurde (Schmelzpunkt: 54 bis 55ºC).
    • BEISPIEL 21
  • N-(1-Carboxy-2-hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxamid wurde aus N-(1-Methoxycarbonyl)-2- hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carboxamid nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, mit dem Unterschied, dass das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und durch Triturierung in Hexan gereinigt wurde (Schmelzpunkt: 162,0 bis 168,5ºC).
  • MS (FAB&spplus;): 528 (MH)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,09 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,62 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 3,80 (d, 2H, J = 5,0 Hz), 4,45 (q, 1H, J = 5,0 Hz), 4,81 (s, 2H), 5,13 s, 2H), 6,94 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,25-7,50 (m, 7H), 8,11 (dd, 1H, J = 9,7, 2,7 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 6,7 Hz)
    • BEISPIEL 22
  • N-(1-Carboxybutyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 20 hergestellt (Schmelzpunkt: 98 bis 115ºC).
  • MS (FAB&spplus;): 540 (MH)&spplus;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,89 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 1,38 (Septett, 2H, J = 7,9 Hz), 1,75 (q, 2H, J = 79 Hz), 3,60 (q, 2H, J = 7,9 Hz), 4,34 (q, 1H, J = 7,9 Hz), 4,75 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,30-7,49 (m, 6H), 7,94 (dd, 1H, J = 8,3, 2,1 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 12,41 (bs, 1H)
    • BEISPIEL 23
  • 2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(cyclopropylmethyl)amino]pyridin-5- carbonsäure wurden aus Ethyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(cyclopropylmethyl)amino]pyridin-5-carboxylat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, dass das Produkt mit Ethylacetat extrahiert und durch Triturierung in Hexan gereinigt wurde (Schmelzpunkt: 212,5 bis 213,0ºC).
  • Ethyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(cyclopropylmethyl)amino]- pyridin-5-carboxylat wurde aus Ethyl-2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]- pyridin-5-carboxylat und Cyclopropylmethylbromid nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben, hergestellt, wobei das Produkt mittels MPLC und Elution mit 80% Dichlormethan in Hexan gereinigt wurde.
    • BEISPIEL 24
  • 6-[N-Allyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]pyridazin-3-carbonsäure wurde hergestellt aus Butyl-6-[N-allyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]- pyridazin-3-carboxylat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, dass das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und durch Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan gereinigt wurde. Schmelzpunkt: 135 bis 136ºC.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Butyl-6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]pyridazin-3-carboxylat wurde in Form seines Trifluoressigsäuresalzes aus Butyl-6-chlorpyridazin-3- carboxylat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Referenzbeispiel 23 für die Herstellung von Ethyl-6-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)amin]pyridazin-3-carboxylat beschrieben, hergestellt, mit dem Unterschied, dass das Produkt durch Ausbildung des Trifluoressigsäuresalzes gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 133 bis 135ºC.
  • Zu einer Mischung von Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]- pyridazin-3-carboxylat (CF&sub3;CO&sub2;H-Salz) (1,2 g) in THF (100 ml) unter Argon wurde Kaliumdi-(trimethylsilyl)amid (7,0 ml einer 0,67M Lösung in Toluol) hinzugegeben, wodurch eine gelbe Lösung erhalten wurde. Zu der Lösung wurde Allylbromid (0,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand mittels HPLC unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wodurch Butyl-6-[N-allyl-N-(2- benzyloxy-5-brombenzyl)amino]pyridazin-3-carboxylat (460 mg) als Gummi erhalten wurde.
    • BEISPIEL 25
  • Eine Mischung aus Ethyl-[6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-ylcarbonyl]acetat (600 mg) und Hydrazinhydrat (0,1 ml) in Ethanol (50 ml) wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit 1 N HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die Mischung wurde tropfenweise mit Wasser verdünnt, bis sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde, wodurch 3-[6-(N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridazin-3-yl]-5-hydroxypyrrazol (400 mg) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 132ºC.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Mischung aus 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridazin-3-carbonsäure (12,5 g) und Carbonyldiimidazol (6,0 g) wurde für 1 Stunde auf 50ºC erhitzt. Unabhängig davon wurde eine Mischung aus Kaliumethylmalonat (7,0 g), Triethylamin (8,0 ml) und wasserfreiem Magnesiumchlorid (5,0 g) in Acetonitril (200 ml) für 2 Stunden gerührt. Die beiden Mischungen wurden vereinigt und für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur und anschliessend für 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 2 N HCl verteilt. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Flashchromatografie unter Elution mit Diethylether gereinigt, wodurch Ethyl-[6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3- ylcarbonyl]acetat (12,5 g) als gelbes Gummi erhalten wurde.
    • BEISPIEL 26
  • N-(Tetrazol-5-ylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]thiazol-5-carboxamid wurde aus N-Cyanomethyl-2-[N-(2-benzyloxy- 5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carboxamid unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellt, mit dem Unterschied, dass Triethylammoniumchlorid anstelle von Ammoniumchlorid verwendet wurde und das Produkt mittels HPLC unter Elution mit Mischungen aus Methanol und Dichlormethan (5 : 95, 10 : 90) gereinigt wurde. Schmelzpunkt 232 bis 236ºC.
  • Für die Ausgangsmaterialien siehe Tabelle 2b, Verbindung 10.
    • BEISPIEL 27
  • 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäure wurde aus tert-Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)- N-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, mit dem Unterschied, dass die Reaktion bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde durchgeführt und das Produkt durch Umkristallisation aus Acetonitril gereinigt wurde.
  • Schmelzpunkt: 163 bis 165ºC.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd (20 g) und Hydroxylamin-hydrochlorid (9,55 g) in Pyridin (50 ml) wurde für 45 Minuten auf 75ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels Chromatografie unter Elution mit Dichlormethan gereinigt, wodurch 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehydoxim (30 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 132 bis 134ºC.
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehydoxim (10 g) in Diethylether (150 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,73 g) in Diethylether (200 ml) unter Argon bei etwa 10ºC zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt, mit einer Mischung aus Wasser (2,7 ml) und THF (10 ml) bei 10ºC und anschliessend mit 15% wässrigem Natriumhydrid (2,7 ml) und Wasser (8,2 ml) abgelöscht. Die resultierende Mischung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert. HCl-Gas wurde durch das Filtrat bei 10ºC hindurchgeleitet. Der resultierende weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 2-Benzyloxy-5- brombenzylamin-hydrochlorid (10,27 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 155 bis 158ºC.
  • Zu einer Mischung von 2-Benzyloxy-5-brombenzylamino-hydrochlorid (10 g) in Toluol (75 ml) bei 4ºC wurde eine Lösung von Trimethylaluminium in Toluol (2M, 15,2 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Acetonitril (6,5 ml) versetzt und die Mischung dann für 18 Stunden auf 80ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf eine Aufschlämmung aus Silicagel (300 g) und Dichlormethan gegossen. Das Lösungsmittel wurde abfiltriert und das Produkt aus dem Silicagel mittels Methanol eluiert, wodurch N¹-[2-Benzyloxy-5- brombenzyl]acetamidin (5,61 g) erhalten wurde.
  • Zu einer Mischung von NaH (50% Suspension in Öl, 0,68 g) in Ethanol (50 ml) bei 4ºC wurden N¹-[2-Benzyloxy-5-brombenzyl]acetamidin (5,0 g) und Dimethylmethoxymethylenmalonat (2,4 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt und dann für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst und mit gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und mittels Chromatografie unter Elution mit Methanol/Dichlormethan-Mischungen (0 : 100, 0,5 : 99,5, 1 : 99, 1,5 : 8,5, 2 : 98) gereinigt, wodurch Ethyl-6-[2-benzyloxy-5- brombenzylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat (2,78 g) erhalten wurde.
  • Eine Mischung aus Ethyl-6-[2-benzyloxy-5-brombenzylamino]-2-oxo-1,2- dihydropyridin-3-carboxylat (2,78 g), Natriumcarbonat (0,97 g) und Allylbromid (0,77 ml) in DMF (10 ml) wurde für 5 Tage gerührt, in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit HCl-Lösung, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit 2,5% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, wodurch Ethyl-6-[2-benzyloxy-5-brombenzylamino]-2-allyloxypyridin-3- carboxylat (1,99) als Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung von Ethyl-6-[2-benzyloxy-5-brombenzylamino]-2- allyloxypyridin-3-carboxylat (1,99 g) in DMF (25 ml) wurde zu einer Mischung von Natriumhydroxid (0,19 g, 50% Suspension in Öl) in DMF (10 ml) bei -5ºC hinzugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung von Iodethan (0,32 ml) in DMF (10 ml) tropfenweise bei -5ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, in eine gesättigte wässrige NH&sub4;Cl-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde mit HCl, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Filtration durch Silicagel gereinigt, wodurch Ethyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzylamino)-N- ethylamino]-2-allyloxypyridin-3-carboxylat (2,07 g) erhalten wurde.
  • Eine Mischung von Ethyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzylamino)-N- ethylamino]-2-allyloxypyridin-3-carboxylat (2,0 g), n-Butanol (30 ml) und Natriumhydrid (0,8 g) wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand in einer Mischung aus Wasser und Methanol aufgelöst und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, wodurch eine weisse Emulsion erhalten wurde. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung gewaschen (Kochsalzlösung), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Das resultierende Gummi wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wodurch 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2- allyloxypyridin-3-carbonsäure erhalten wurde. Schmelzpunkt: 129 bis 131ºC.
  • Zu einer Lösung von 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2- allyloxypyridin-3-carbonsäure (0,6 g) in Toluol (9 ml) wurde bei 80ºC N,N- Dimethylformamid-di-t-butylacetal (1,1 ml) in Toluol (4 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden auf 80ºC erhitzt, mit Ethylacetat vermischt und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit 1% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, wodurch tert-Butyl-6- [N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2-allyloxypyridin-3-carboxylat als Öl erhalten wurde.
  • Argon wurde durch eine Mischung aus tert-Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]-2-allyloxypyridin-3-carboxylat (0,53 g), 2,2- Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (0,28 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,11 g) in DMF (5 ml) für 1 Stunde im Dunkeln hindurchgeleitet. Die Mischung wurde in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde gewaschen (Salzsäure, Ammoniumchloridlösungen), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit 2% Methanol/Dichlormethan und einigen Tropfen Eisessig gereinigt, wodurch tert-Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carboxylat (0,47 g) als Öl erhalten wurde.
    • BEISPIEL 28
  • n-Butyl-6-[N-(1-(2-benzyloxy-5-bromphenyl)-eth-1-yl)-N-ethylamino]- pyridin-3-carboxylat (180 mg) wurde in THF (5 ml) und Methanol (5 ml) aufgelöst und eine Natriumhydroxidlösung (0,6 ml, 2M) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden die Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Schaum wurde in Wasser (20 ml) aufgelöst und der pH-Wert mit Eisessig auf 4 bis 5 eingestellt. Ein gebildeter weisser Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und für 17 Stunden bei 50ºC getrocknet, wodurch 6-[N-(1- (2-Benzyloxy-5-bromphenyl)eth-1-yl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carbonsäure erhalten wurde. (134 mg) Schmelzpunkt: 129,2ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,80 (t, 3H, J = 4,8 Hz), 1,6 (d, 3H, J = 2,5 Hz), 3,4 (q, 2H, J = 4,8 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,0 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H, J = 6,7 Hz)
  • MS: 456 (M + H&spplus;), 480 (M + Na&spplus;) Analyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O&sub3;:
  • Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt.
  • 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd (5 g) wurde in wasserfreiem Diethylether (20 ml) und THF (20 ml) aufgelöst und bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt, während eine Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether (7,4 ml, 3M-Lösung in Ether) tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben wurde. Es bildete sich ein weisser Niederschlag. Nach 30 Minuten wurde die Mischung auf eine Mischung aus Eis und Wasser (300 ml) gegossen. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das zurückbleibende blassgelbe Öl mittels MPLC (Elution mit Dichlormethan auf Silica) gereinigt, wodurch 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethanol erhalten wurde (5,19 g), Schmelzpunkt 76,7ºC. Elementaranalyse C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;BrO&sub2;:
  • 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethanol (3,74 g) wurde in Pyridin (15 ml) aufgelöst und unter Argon auf -10ºC abgekühlt. Mesylchlorid (0,95 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und die Mischung gerührt und innerhalb von 17 Stünden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und dann mit Salzsäure (1 N, 3 · 70 ml) gewaschen, bis die getestete organische Phase einen pH-Wert von 1 erreichte. Die Ethylacetatfraktion wurde dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der ölige Rückstand mittels MPLC (Elution mit 75% Dichlormethan, 25% Hexan, Silica) gereinigt, wodurch 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethanolmethansulfonat erhalten wurde, das rasch ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Ausbeute: 1,19 g.
  • n-Butyl-6-(2-aminoethyl)-3-pyridazincarboxylat (500 mg) wurde in trockenem DMF (1,5 ml) aufgelöst und zu einer Suspension von Natriumhydrid (90 mg einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) tropfenweise unter Argon innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde eine Lösung von 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)- ethanolmethansulfonat (1,18 g) in DMF (5 ml) hinzugegeben und die Mischung für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und die Mischung mit Eisessig angesäuert. Die organische Phase wurde dann mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels MPLC (Elution mit 5 bis 40% Ethylacetat in Dichlormethan, Silica) gereinigt, wodurch ein Gummi, n-Butyl-6-[N-1-(2-benzyloxy-5-bromphenyl)ethyl-N-(ethylamino-3- pyridazincarboxylat (190 mg), erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,85 (t, 3H, J = 3,6 Hz), 1,5 (q, 2H, J = 4,2 Hz), 1,6 (d, 3H, J = 3,6 Hz), 1,75 (m, 2H), 3,4 (q, 2H, J = 4 Hz), 4,3 (t, 2H, J = 3,6 Hz), 6,05 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 3H)
    • BEISPIEL 29
  • Methyl-4-[N-(1-(2-benzyloxy-5-bromphenyl)eth-1-yl)-N-ethylamino]- benzoat (410 g) wurde in THF (7 ml) und Methanol (7 ml) aufgelöst und mit Natriumhydroxidlösung (1,4 ml, 2M) versetzt. Die Mischung wurde für 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt, für 1 Stunde auf 60ºC erhitzt und dann wurden die Lösungsmittel abgedampft. Der resultierende Schaum wurde in Wasser (25 ml) aufgelöst und der pH-Wert mit Eisessig auf 2 bis 3 eingestellt. Der gebildete weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und für 17 Stunden bei 45ºC getrocknet, wodurch Methyl-4- [N-(1-(2-benzyloxy-5-bromphenyl)eth-1-yl)-N-ethylamino]benzoatsäure (320 mg) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 173ºC (Zersetzung).
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,9 (t, 3H, J = 3,2 Hz), 1,5 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 5,1 (s, 2H), 5,4 (q, 1H, J = 4,5 Hz), 6, 7 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,1 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H, J = 6 Hz)
  • MS: 454 (M + H&spplus;), 476 (M + Na&spplus;)
  • Analyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;BrN&sub3;O&sub3; · 0,25 H&sub2;O:
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethanol (3,69 g) wurde in Dichlormethan (80 ml) aufgelöst und unter Argon auf 0ºC abgekühlt. Triphenylphosphin (93,47 g) wurde zugegeben, gefolgt von Tetrabromkohlenstoff (7,36 g) und für 18 Stunden gerührt, wobei eine Erwärmung auf Umgebungstemperatur zugelassen wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels MPLC (Elution mit 50% Dichlormethan, 50% Hexan, Silica) gereinigt, wodurch 1-(2-Benzyloxy-5-bromphenyl)ethylbromid (2,9 g) erhalten wurde, das unmittelbar ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Methyl-4-(ethylamino)benzoat (1,67 g) wurde in trockenem DMF (15 ml) aufgelöst, unter Argon auf 0ºC abgekühlt, mit Natriumhydrid (373 mg einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und dann wurde das Kühlbad entfernt. Nach 1-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung erneut auf 0ºC abgekühlt und mit einer Lösung von 1-(2-Benzyloxy-5- bromphenyl)eth-1-ylbromid (2,9 g) in DMF (15 ml) versetzt, und die Mischung für 16 Stunden unter Erwärmung auf Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und die Mischung mit Eisessig angesäuert. Die organische Phase wurde dann mit Ethylacetat (3 · 250 ml) extrahiert, mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels MPLC (Elution mit 75% Dichlormethan, Hexan in Dichlormethan, Silica) gereinigt, wodurch ein wachsartiger Feststoff, Methyl-4-[N-(1-(2-benzyloxy-5- bromphenyl)eth-1-yl)-N-ethylamino]benzoat (420 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,8 (t, 3H, J = 4,8 Hz), 1,55 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 3,4 (q, 2H, J = 4,9 Hz), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (q, 1H, J = 5,2 Hz), 6,7 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (m, 2H)
  • MS: 468 (M + H&spplus;)
    • BEISPIEL 30
  • Ethyl-4-(1-(2-Benzyloxypyrazin-3-yl)prop-1-ylamino)benzoat (229 mg) wurde in THF (7 ml) und Methanol (7 ml) aufgelöst und mit Natriumhydroxidlösung (1,5 ml, 2M) versetzt. Die Mischung wurde für 17 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann wurden die Lösungsmittel abgezogen. Der resultierende Schaum wurde in Wasser (25 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (2 · 25 ml) extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Eisessig auf einen pH-Wert von 4 bis 5 eingestellt und mit Ethylacetat (2 · 20 ml) erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels MPLC (1% Essigsäure, 24% Ethylacetat in Hexan, Silica) gereinigt, wodurch ein gelbes Gummi erhalten wurde, das durch Kristallisation aus dem obigen Eluentensystem weiter gereinigt wurde, wodurch 4-(1-(2-Benzyloxypyrazin-3-yl)prop-1-ylaminobenzoesäure (138 mg) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 141,5ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,9 (t, 3H, J = Hz), 1,9 (m, 2H), 4,8 (t, 1H, J = Hz), 5,5 (d, 2H, J = Hz), 6,5 (d, 2H, J = Hz), 6,8 (bs, 1H, NH), 7,5 (m, 7H), 7,4 (m, 7H), 8,1 (m, 2H)
  • MS: 363 (M + H&spplus;) Analyse C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;:
  • Alaninamidhydrobromid (55,69 g) wurde in Methanol (670 ml) und Wasser (67 ml) aufgelöst, auf -40ºC abgekühlt und rasch mit Glyoxyl (50 ml, 40%-ige wässrige Lösung) versetzt. Diese Mischung wurde bei -30ºC gehalten und heftig gerührt, während eine wässrige Natriumhydroxidlösung (76,6 ml, 10,8M) tropfenweise innerhalb von 20 Minuten hinzugefügt wurde. Die Mischung wurde nach Beendigung der Zugabe der Natriumhydroxidlösung für weitere 30 Minuten bei -30ºC gehalten und dann innerhalb von 17 Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure (82 ml) versetzt. Dann wurde portionsweise festes Natriumbicarbonat (66,3 g) hinzugegeben (VORSICHT: heftiges Aufschäumen). Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt, Feststoffe wurden abfiltriert, Wasser wurde zu dem Filtrat (67 ml) hinzugegeben und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (150 ml) aufgelöst und mit festen Natriumhydrogencarbonat versetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 8 erreichte. Dichlormethan (1 l) wurde hinzugegeben und die Mischung für 17 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Ethylacetat des Feststoffs ergab das 2-Hydroxy-3- methylpyrazin. Ausbeute: 14,96 g. Schmelzpunkt: 154,1ºC. Analyse C&sub5;H&sub6;N&sub2;O:
  • 2-Hydroxy-3-methylpyrazin (14,94 g) wurde zu Phosphoroxychlorid (55 ml) hinzugegeben, das drei Tropfen konzentriert Schwefelsäure enthielt, und unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann auf Eis (600 g) und Ether (300 ml) gegossen. Die Mischung wurde zur Bewirkung der Hydrolyse von überschüssigem Phosphoroxychlorid gerührt. Zur Einstellung des pK-Werts der Mischung auf 8 wurde konzentriertes Ammoniak hinzugegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 10ºC gehalten wurde, und dann wurde der pH-Wert mit Natriumhydroxid (2M) auf 11 eingestellt und anschliessend wurde mit Ether (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels MPLC (Dichlormethan, Silica) gereinigt, wodurch 2-Chlor-3-methylpyrazin (7,67 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,6 (s, 3H), 8,4 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • MS: 129 (M + H&spplus;)
  • Natriumhydrid (2,38 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) wurde zweimal mit trockenem THF gewaschen und unter einem Argonstrom getrocknet und dann in trockenem THF (70 ml) suspendiert und unter Argon gerührt, während Benzylalkohol (6,43 g) tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung für weitere 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 2-Chlor-3-methylpyrazin (7,65 g) in THF (90 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 3,5 Stunden erhitzt, dann über 17 Stunden abgekühlt, in eine Mischung aus Eis und Wasser (500 ml) gegossen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mittels MPLC (15% Ethylacetat, Hexan) gereinigt, wodurch 2-Benzyloxy-3-methylpyrazin erhalten wurde. Ausbeute: 10,43 g.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2,45 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 8,05 (m, 2H)
  • MS: 201 (M + H&spplus;)
  • 2-Benzyloxy-3-methylpyrazin (600 mg) wurde in 1,4-Dioxan (12 ml) aufgelöst, mit Selendioxid (1 g) und Wasser (1 Tropfen) versetzt und die Mischung wurde für 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, filtriert und die Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgelöst, mit wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10%) neutralisiert und mit Dichlormethan (3 · 40 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde das Öl mittels MPLC (15% Ethylacetat, Hexan, Silica) gereinigt, wodurch 2-Benzyloxypyrazin-3-aldehyd (460 mg) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 69,4ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,6 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 8,5 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,6 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,15 (s, 1H)
  • 2-Benzyloxypyrazin-3-aldehyd (455 mg) wurde mit Ethyl-4-aminobenzoat (321 mg) vermischt und für 1 Stunde bei 120ºC gerührt. Der Feststoff wurde dann mit Toluol (20 ml) zur Entfernung letzter Spuren von Wasser azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol (10 ml) unter Argon aufgelöst und Natriumborhydrid (81 mg) wurde unter Rühren bei Umgebungstemperatur hinzugegeben. Die Mischung wurde dann für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und innerhalb von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Wasser (70 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde mit Essigsäure auf pH = 3 angesäuert und dann mit Ethylacetat (4 · 100 ml) extrahiert, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde mittels MPLC (3% Ethylacetat in Dichlormethan, Silica) gereinigt, wodurch Ethyl-4-[2-benzyloxypyrazin-3- ylmethylamino]benzoat erhalten wurde. Ausbeute 460 mg, Schmelzpunkt: 111,7ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,25 (t, 3H, J = 4 Hz), 4,2 (q, 2H, J = 4 Hz), 4,5 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (bs, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (m, 2H)
  • Ethyl-4-(2-benzyloxypyrazin-3-ylmethylamino)benzoat (455 mg) wurde in trockenem DMF (4 ml) aufgelöst und zu einer Suspension von Natriumhydrid (51 mg einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) in DMF (4 ml), die auf 0ºC vorgekühlt war, tropfenweise unter Argon innerhalb von 15 Minuten zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei 0ºC wurde Ethyliodid (0,12 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde für 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und die Mischung mit Eisessig angesäuert. Die organische Phase wurde dann mit Ethylacetat (3 · 50 ml) extrahiert, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels MPLC (Elution mit 20% Ethylacetat in Hexan, Silica) gereinigt, wodurch Ethyl-4- (1-(2-benzyloxypyrazin-3-yl)prop-1-ylamino)benzoat (260 mg) als Öl erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • Eine kleine Probe wurde weiter durch Triturierung mit Hexan (x 3) gereinigt. Schmelzpunkt: 107ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0,9 (t, 3H, J = 3,2 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 3,3 Hz), 1,9 (m, 2H), 4,2 (q, 2H, J = 4,9 Hz), 4,8 (q, 1H, J = 5,2 Hz), 5,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 5,54 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 6,1 (m, 2H), 6,6 (bd, 1H, J = 7,2 Hz, NH), 7,5 (m, 7H) MS: 392 (M + H&spplus;)
    • BEISPIEL 31
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(2-(2-thienylmethoxy)-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxylat (0,53 g, 1,15 mmol) in Methanol (25 ml) wurde mit wässrigem Natriumhydroxid (2 N, 5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 9 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. Der schmutzig-weisse Feststoff wurde abfiltriert, wodurch 2-[N-(2-(2-Thienylmethoxy)-5- brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure erhalten wurde (0,41 g, 91%).
  • MS (FAB&spplus;): (M + H&spplus;) 447 Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;BrN&sub2;O&sub3;S:
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,09 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,56 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,7 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 2,5, 8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,4, 6 Hz, 1H), 7,88 (dd, 2,5, 11 Hz, 1H), 8,6 (D, J = 2 Hz, 1H)
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
  • Methyl-5-bromsalicylat (hergestellt durch Behandlung von Methyl-5- bromsalicylsäure mit Methanol und Schwefelsäure) (4,62 g, 20 mmol) wurde in THF (150 ml) aufgelöst und mit Thiophenmethanol (2,28 g, 20 mmol) und Triphenylphosphin (10,4 g, 40 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit DEAD (6,96 g, 20 mmol) behandelt. Die resultierende orangefarbene Lösung wurde unter Argon für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand der Chromatografie unterzogen (Eluent: Diethylether/Hexan), wodurch Methyl-5-brom-2-(2-thienylmethoxy)benzoat als pinkfarbenes Öl erhalten wurde (3,6 g, 55%).
  • MS (EI&spplus;): (M&spplus;) 326
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 3,79 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 2,5, 9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,5, 1H)
  • Eine Lösung von Methyl-5-brom-2-(2-thienylmethoxy)benzoat (1,6 g, 4,9 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde auf -85ºC abgekühlt. Eine Lösung von DIBAL (5,8 ml, 1 N in CH&sub2;Cl&sub2;) wurde tropfenweise hinzugegeben. Die Temperatur wurde für 30 Minuten auf unter -75ºC gehalten und dann wurde innerhalb von 2,5 Stunden auf -50ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl abgelöscht, mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatografie (Eluent: Diethylether/Hexan) gereinigt, wodurch 5-Brom-2-(2- thienylmethoxy)benzylalkohol als farbloses Gummi (0,53 g, 36,4%) erhalten wurde.
  • MS (EI&spplus;): (M&spplus;) 298
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 4,48 (d, J = 3 Hz, 2H), 5,17 (bt, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H)
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-(2-thienylmethoxy)benzylalkohol (0,53 g, 1,77 mmol) in Dichlormethan (12 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und mit Tetrabromkohlenstoff (0,73 g, 2,2 mmol) und polymergebundenem Triphenylphosphin (0,65 g, 1,95 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 42 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt. Chromatografie (Eluent: Ethylacetat/Hexan) ergab 5-Brom-2-(2- thienylmethoxy)benzylbromid als weissen Feststoff (0,29 g, 45%).
  • MS (EI&spplus;): (M&spplus;) 360
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 4,6 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 2,5 Hz, 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,5)
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (50%-ige Dispersion, 0,8 mmol, 38 mg) in DMF (2 ml) (siebgetrocknet) wurde auf -5ºC abgekühlt und mit Methyl-2-(ethylamino)pyridin-5-carboxylat (0,145 g, 0,8 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei -5ºC für 30 Minuten gerührt und dann mit 5-Brom-2-(2-thienylmethoxy)benzylbromid (0,29 g, 0,8 mmol) in DMF (0,5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid gegossen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie (Eluent: Diethylether/Hexan) gereinigt, wodurch Methyl-2-[N-(2-(2-thienylmethoxy)-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxylat als farbloses Öl (0,03 g, 8%) erhalten wurde.
  • MS ((FAB&spplus;): (M + H&spplus;) 461
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,59 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,62 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,4 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 2 Hz, 9 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 32
  • 4-Chlormethyl-2-methylthiazol (0,102 g, 0,69 mmol) wurde mit einer Lösung von Methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carboxylat (0,2 g, 0,55 mmol) in DMF (4 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde mit Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,7 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt und dann das DMF eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 3 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (3 ml) und THF (2 ml) aufgelöst und mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N, 2,5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 40ºC erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden eingedampft und die zurückbleibende wässrige Lösung mit Essigsäure (1 N, 2,6 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde für 1 Stunde gerührt und dann durch Filtration abgetrennt und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Der Feststoff würde im Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet, wodurch 2-[N-(5-Brom-2-(2-methylthiazol-4- ylmethoxy)benzyl-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure erhalten wurde. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • 6-Chlornikotinsäure (100 g, 0,63 mol) wurde mit Ethylamin (70% in Wasser (500 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Autoklaven verschlossen und für 6 Stunden auf 170ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, teilweise mit konzentrierter HCl neutralisiert und der pH-Wert wurde mit Eisessig auf pH = 5 eingestellt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum für 18 Stunden getrocknet, wodurch 6-(Ethylamino)nikotinsäure (87,8 g, 84%) erhalten wurde.
  • MS (CI&spplus;): 167 (M + H&spplus;)
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,25 (brt, 1H), 7,78 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,6 (brs, 1H)
  • Eine Suspension von 6-(Ethylamino)nikotinsäure (50 g, 0,3 mol) in Methanol (500 ml) wurde mit konzentrierter H&sub2;SO&sub4; (30 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt und dann eingedampft, auf Eiswasser (1 =) gegossen und mit festem Natriumhydrogencarbonat (Aufschäumung) auf pH = 8 eingestellt. Die wässrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch Methyl-6- (ethylamino)nikotinoat als schmutzig-weisser Feststoff (45,5 g, 84%) erhalten wurde.
  • MS (CI&spplus;): 181 (M + H&spplus;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,3 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (brt, 1H), 7,80 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • Eine Lösung von 5-Bromsalicylaldehyd (12,0 g, 59,7 mmol) in DMF (50 ml) wurde mit K&sub2;CO&sub3; (16,5 g, 120 mmol) und Benzylbromid (11,2 g, 65,6 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit HCl (0,05 M), gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft und der Rückstand mit Hexan/Ethylether trituriert. Das Produkt wurde abfiltriert, wodurch 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd als weisser Feststoff (15,8 g, 90%) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 70 bis 72ºC.
  • MS (CI&spplus;): 291 (M + H&spplus;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 5,38 (s, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,9 (m, 2H), 10,41 (s, 1H)
  • Eine Suspension von 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd (14,5 g, 50,2 mmol) in absolutem Ethanol (250 ml) wurde mit Natriumborhydrid (2,6 g, 68,8 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde gerührt, wobei die Temperatur langsam auf 33ºC anstieg. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgelöst und in eine Mischung aus Eiswasser (200 ml) und 1 N Rd (25 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen; getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch 2-Benzyloxy-5- brombenzylalkohol als blassgelbes Öl (14,85 g, quantitativ) erhalten wurde.
  • MS (CI&spplus;): 292 (M&spplus;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 4,52 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,17 (t, J = 5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H, 1H)
  • Eine Lösung von 2-Benzyloxy-5-brombenzylalkohol (14,75 g, 50,2 mmol) in wasserfreiem Ethylether (150 ml) wurde auf 4ºC abgekühlt. Eine Lösung von PBr&sub3; (13,68 g, 50 mmol) in wasserfreiem Ether (40 ml) wurde tropfenweise zugefügt, wobei die Temperatur unterhalb von 10ºC gehalten wurde. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt: Die Reaktionsmischung wurde durch Silicagel (200 g) abfiltriert. Das Silicagel wurde mit Ethylether zur Entfernung aller Produkte gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser (1 · 150 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (1 · 150 ml) und Kochsalzlösung (1 · 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, wodurch 2-Benzyloxy-5-brombenzylbromid als blassgelbes Öl (15,2 g, 85%) erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte.
  • MS (EI&spplus;): 354 (M&spplus;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 8: 4,65 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,66 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • Eine Lösung von Methyl-6-ethylaminonikotinoat (15,2 g, 84,4 mmol) in DMF (50 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt und mit Natriumhydrid (60%, 75 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde für 1 Stunde gerührt und mit einer Lösung von 2-Benzyloxy-5-brombenzylbromid (25 g, 70,2 mmol) in DMF (50 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser abgelöscht und mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung zweimal gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein weisser Feststoff erhalten wurde. Umkristallisation aus Ethyl/Acetat/Hexan ergab Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxylat (22,7 g, 71%).
  • MS (CI&spplus;): 455/457 (M + H&spplus;)
  • NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,5 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, 1H)
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- 5-pyridylcarboxylat (10,0 g, 22 mM) in Dichlormethan (150 ml) wurde mit Bortrichlorid-Dimethylsulfid-Komplex (40 ml, 2M, 80 mM) behandelt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 48 Stunden gerührt. Dann wurde gesättigte Natriumbicarbonatlösung hinzugegeben und die Schichten wurden aufgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch ein schmutzig-weisser Feststoff erhalten wurde. Der schmutzigweisse Feststoff wurde der Chromatografie (verdünnt mit Ethylacetat/Hexan) unterzogen, wodurch das Titelprodukt 2-[N-(5-Brom-2-hydroxybenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxylat (6,02 g, 75%) erhalten wurde.
  • MS (CI&spplus;): 365 (M + H&spplus;)
  • NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,2 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz,1H), 10,13 (s, 1H)
    • BEISPIEL 33
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(5-brom-2-(3-methylfur-2-ylmethoxy)- benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxylat (0,24 g, 0,52 mmol) in THF (3 ml) und Methanol (3 ml) wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N, 2,6 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 7 Stunden auf 40ºC erhitzt. Die Mischung wurde teilweise eingedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert. 2-[N-(5-Brom-2-(3-methylfur-2-ylmethoxy)benzyl- N-ethylamino]pyridin-5-carboxylat wurde durch Filtration als weisser Feststoff (0,186 g, 80%) abgetrennt. Schmelzpunkt: 198,7 bis 202,0ºC.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,50 (d, J = 2 Hz, 1H9), 6,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,7, 9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 12,36 (bs, 1H)
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Suspension von LiAlH&sub4; (0,45 g, 12,4 mmol) in THF (15 ml) wurde tropfenweise Methyl-2-methylfuran-3-carboxylat (1,395 g, 9,96 mmol) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und für 24 Stunden gerührt. Zum Ablöschen der Reaktion wurde Wasser hinzugegeben. Dann wurde Ethylacetat hinzugegeben und die Mischung durch Celite filtriert. Die Schichten wurden aufgetrennt und die wässrige Phase extrahiert (zweimal). Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch 2-Methyl-3-hydroxymethylfuran als farbloses Öl (0,95 g, 85%) erhalten würde, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • MS (EI&spplus;): 112 (M&spplus;)
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 2,22 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,7 (bs, 1H), 6,34 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2 Hz, 1H)
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxylat (0,44 g, 1,21 mmol) in THF (15 ml) wurde mit Triphenylphospin (0,35 g, 1,34 mmol) und Diethylazodicarboxylat (0,42 g, 2,4 mmol) behandelt. Eine Lösung von 2-Methyl-3-hydroxymethylfuran (0,202 g, 1,8 mmol) in THF (12 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und mit Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert und die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie (Eluent: Ethylacetat/Hexan) gereinigt, wodurch 2-[N-(5-Brom-2-(3-methylfur-2-ylmethoxy)benzyl-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxylat als schmutzig-weisser Feststoff (0,24 g, 29%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,48 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6, 6 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J = 2,6, 9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 2,6, 9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H)
    • BEISPIEL 34
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(brom-2-(4-pyridylmethoxy)benzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxylat (0,138 g, 0,3 mmol) in THF (10 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung (1,5 ml, 1 N) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Eine weitere Portion Natriumhydroxidlösung (1,5 ml, 1 N) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für weitere 24 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgelöst und mit Essigsäure angesäuert. 2-[N-(5-Brom- 2-(4-pyridylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure wurde als weisser Feststoff abfiltriert.
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,13 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,62 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,91 (dd, J = 2,4 Hz, 9 Hz, 1H), 8,60 (m, 3HMS ((FAB&spplus;): 442 (M + H&spplus;)
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Lösung von 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (0,12 g, 0,73 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,29 g, 2,10 mmol) behandelt. Eine Lösung von Methyl-2-[N-(5-brom-2-hydroxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carboxylat (0,26 g, 0,71 mmol) in DMF (4 ml) wuide hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 24 Stunden gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und einmal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4; und eingedampft. Chromatografie (Eluent: Ethylacetat/Hexan) ergab Methyl-2- [N-(5-brom-2-(4-pyridylmethoxy)benzyl)-N-ethylamino)pyridin-5-carboxylat als weissen Feststoff (0,209 g, 65%).
  • ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,11 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,8 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,92 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,6 (m, 3H)
    • REFERENZBEISPIEL 1
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxybenzaldehyd (50 g) und Methyl-4-aminobenzoat (35,6 g) wurde auf einem Dampfbad für 3 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (300 ml) und Ethanol (100 ml) aufgelöst und Natriumborhydrid (8,51 g) wurde portionsweise hinzugegeben. Die Mischung wurde für 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in einem Eisbad auf 0ºC abgekühlt. Tropfenweise wurde Essigsäure hinzugegeben, bis kein weiteres Aufschäumen mehr auftrat und die Mischung wurde in Wasser (1000 ml) gegossen. Der wässrige Anteil wurde viermal mit Ethylether (jeweils 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Abzug des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst, und Methyl-[N-(2-benzyloxybenzylamino]benzoat kristallisierte aus der Lösung. Ausbeute: 42,66 g, Schmelzpunkt: 95ºC. Analyse C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;NO&sub3;:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,73 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,56- 7,70 (m, 13H)
    • REFERENZBEISPIEL 2
  • Die in den anliegenden Tabellen 6 bis 6f aufgeführten Verbindungen wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 1 hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 3
  • Eine Suspension von 2-Benzyloxy-5-methansulfonylbenzaldehyd (10 g) und Methyl-4-aminobenzoat (5,2 g) in Toluol (100 ml) wurde auf einem Dampfbad für 18 Stunden erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Methanol (100 ml) und Tetrahydrofuran (100 ml) aufgelöst und eine erste Portion Natriumborhydrid (1,3 g) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und dann die zweite Portion Natriumborhydrid (1,3 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (250 ml) aufgelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf Silica unter Elution mit anfänglich Dichlormethan und dann einer Mischung aus Ethylacetat und Dichlormethan (3 : 7 V/V) chromatografiert, wodurch Methyl-4-[N-(2-benzyloxy-5- methansulfonylbenzyl)amino]benzoat erhalten wurde. Ausbeute: 10,2 g, Schmelzpunkt: 124ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,06 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,61 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,68 (d, 2H), J = 8,5 Hz, 7,76 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz)
  • Nach diesem Verfahren wurden mit den geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Methyl-4-(N-(2-benzyloxy-5-cyanobenzyl)amino]benzoat, Schmelzpunkt: 118ºC,
  • Ethyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-1-methylimidazol-5- carboxylat, Schmelzpunkt: 68ºC,
  • Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-1-naphthylmethyl)amino]pyridin-5-carboxylat, Schmelzpunkt: 129ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 4
  • Die in den anliegenden Tabellen 7 bis 7c aufgeführten Verbindungen wurden aus den geeigneten Ausgangsmaterialien unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 3 hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 5
  • Natriumhydrid (5,9 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) suspendiert und die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt (Eisbad). Methyl-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]benzoat (42,6 g) wurde als Feststoff innerhalb von 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Ethyliodid wurde tropfenweise hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden gerührt und dann in Wasser (700 ml) gegossen. Die wässrige Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (jeweils 150 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden dreimal mit Wasser (jeweils 200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Hexan trituriert, wodurch Methyl-[N-(2-Benzyloxybenzyl)-N- ethylamino]benzoat erhalten wurde. Ausbeute: 44 g, Schmelzpunkt: 83 bis 85ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 3,51 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,60-7,72 (m, 13H)
  • Gelegentlich trat während der oben beschriebenen Vorgehensweise eine zufällige Hydrolyse des Esterprodukts auf, wodurch die Carbonsäure erhalten wurde. Dadurch wurden die folgenden Säuren erhalten:
  • 4-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(3-pyridylmethyl)amino]benzoesäure, Schmelzpunkt: 215ºC,
  • 4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-3-ethoxybenzoesäure, Schmelzpunkt: 155ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 6
  • Die in den anliegenden Tabellen 8 bis 8d aufgeführten Verbindungen wurden aus geeigneten Estern und Halogeniden unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 5 hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 7
  • Ethyl-4-(N-ethylamino)benzoat (1,85 g) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,46 g einer 60%-igen Dispersion in Mineralöl) in N,N- Dimethylformamid (25 ml) bei 0ºC hinzugegeben und die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt. Festes 2-Benzyloxy-5-chlorbenzylbromid wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (30 ml) aufgelöst, einmal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde der Chromatografie auf Silica unter Elution mit Dichlormethan unterzogen. Eindampfung der geeigneten Fraktion ergab Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-chlorbenzyl)-N-ethylamino]benzoat als Gummi. Ausbeute: 1,6 g.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,13 (t, 3H, J = 3,6 Hz), 1,25 (t, 3H, J = 6,3 Hz) 3,52 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 4,57 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,62-7,74 (m, 12H)
  • Nach der oben dargelegten Vorgehensweise und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden folgende Verbindungen hergestellt: Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-3-nitrobenzoat, Schmelzpunkt: 101ºC,
  • [Ethyl-4-amino-3-nitrobenzoat (CA 98 143133e) kann aus 4-Amino-3- nitrobenzoesäure und Ethanol in Gegenwart von H&sub2;SO&sub4; (Ind. J. Chem. Sect. B 27B, 1106, 1988) hergestellt werden],
  • Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)amino]benzoat,
  • Methyl-5-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]-2-pyridincarboxylat.
    • REFERENZBEISPIEL 8
  • Methyliodid (2,7 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Ethyl-4- [N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-3-hydroxybenzoat (6 g) und Kaliumcarbonat (2,6 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) hinzugegeben und für weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und dreimal mit Diethylether (jeweils 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden dreimal mit Wasser (jeweils 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der durch Eindampfen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde mit Petrolether (Siedepunkt: 60 bis 80ºC) trituriert, wo durch Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-3-methoxybenzoat erhalten wurde. Ausbeute: 5,3 g, Schmelzpunkt: 78ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,27 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,22 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,39 (s, 2H), 6,33 (bs, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,07-7,51 (m, 10H)
  • Nach dem gleichen Verfahren wurde mit dem entsprechenden Ausgangsmaterial Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-3-ethoxybenzoat, Schmelzpunkt: 96ºC, hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 9
  • Ethyl-4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)amino]-3-nitrobenzoat (10 g) wurde in Essigsäure (50 ml) aufgelöst (Erwärmen war erforderlich) und es wurde Eisenstaub (6,92 g) hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von Wasser (20 ml). Es trat eine exotherme Reaktion (auf 70ºC) auf. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt, dann wurde Wasser (300 ml) hinzugegeben und die Mischung dreimal mit Ethylacetat (jeweils 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser (3 · 100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (2 · 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel filtriert, wobei anfänglich mit einer Mischung aus Dichlormethan und Hexan (1 : 1 V/V) und dann mit Dichlormethan eluiert wurde, wodurch Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)amino]-3-aminobenzoat erhalten wurde. Ausbeute: 8,78 g, Schmelzpunkt: 135ºC.
  • Nach ähnlicher Vorgehensweise wie oben beschrieben, wurde Methyl-4- [N-(2-benzyloxy-5-aminobenzyl)-N-ethylamino]benzoat aus der entsprechenden Nitroverbindung hergestellt.
    • REFERENZBEISPIEL 10
  • Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (2,7 ml einer 1,0 M-Lösung in THF) wurde über 5 Minuten zu einer Lösung von Ethyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienoyl)-N- (ethyl)amino]benzoat (1,0 g) in THF (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 Minuten gerührt und dann unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Ein Überschuss an 2 N HCl wurde zu der abgekühlten Reaktionsmischung hinzugegeben, die dann zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wässriger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Der Etherextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Öl wurde auf Silica unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wodurch Ethyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-(ethyl)amino]benzoat als Öl in 32%-iger Ausbeute erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,18 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,46 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,84 (d, 2H)
    • REFERENZBEISPIEL 11
  • Eine Mischung aus Methyl-4-[N-(2-benzoyloxy-4-brombenzyl)-N-ethylamino]benzoat (5,64 g) und Kupfercyanid (1,28 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde gerührt und für 10 Stunden in einem Ölbad auf 140ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und in eine Lösung von Ethylendiamin (10 ml) in Wasser (240 ml) gegossen. Die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt und dann dreimal mit EtOAc (jeweils 50 ml) extrahiert. Das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Öl wurde auf Silica unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wodurch Methyl-4-[N-(2-benzyloxy- 4-cyanobenzyl)-N-ethylamino]benzoat erhalten wurde. Ausbeute: 3,9 g.
    • REFERENZBEISPIEL 12
  • Benzylbromid (1,35 ml) wurde zu einer Mischung von 4-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (2,07 g) und Kaliumcarbonat (1,38 g) in DMF (20 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 10 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen, wodurch 2-Benzyloxy-4-brombenzaldehyd als Feststoff erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde. Ausbeute: 2,88 g. Das Material wurde ohne weitere Reinigung in nachfolgenden Reaktionen verwendet.
  • Nach einem ähnlichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden folgende Verbindungen hergestellt:
  • 2-Benzyloxy-6-brombenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd-[¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5,29 (s, 2H), 7,3- 7,5 (m, 6H), 7,80 (m, 2H), 10,33 (s, 1H),
  • Methyl-3-benzyloxy-2-thienylcarboxylat,
  • 2-Benzyloxy-5-chlorbenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-5-methylbenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-5-methoxybenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-5-trifluormethylbenzaldehyd,
  • 2-Benzyloxy-5-iodbenzaldehyd.
    • REFERENZBEISPIEL 13
  • Toluol (70 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Magnesiummethoxid in Methanol (224 ml, 10,3 Gew.-%-ige Lösung) hinzugegeben und dann wurden innerhalb von 15 Minuten 3-Bromphenol (30 ml) zu dieser Mischung hinzugegeben. Diese Mischung wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt und dann wurde Toluol (10 ml) hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, bis die Reaktionsmischungstemperatur 87 bis 94ºC erreichte (Dampftemperatur: 64ºC). p-Formaldehyd (24 g) in Toluol (160 ml) wurde in Portionen innerhalb 1 Stunde hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für weitere 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Toluol wurde hinzugegeben und die Mischung wurde dreimal mit wässriger 2 N Schwefelsäure und dann einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde auf Silica unter Elution mit Diethylether/Hexan (5 : 95) chromatografiert. Es wurden drei Fraktionen isoliert (angegeben in der Reihenfolge, in der sie von der Säule eluiert wurden): 6-Brom-2-hydroxybenzaldehyd, 4-Brom-2-hydroxybenzaldehyd und schliesslich zurückgewonnenes 3-Bromphenol.
    • REFERENZBEISPIEL 14
  • Oxalylchlorid (3,6 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Benzyloxy-4- methylbenzoesäure (9,02 g) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben, ein Tropfen DMF wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 2 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diglym (70 ml) aufgelöst und unter Argon auf -78ºC abgekühlt. Lithium-tri-t-butoxyaluminohydrid (78 ml einer 0,5M-Lösung in Diglym) wurde in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur -60ºC nicht überstieg. Die Mischung wurde unterhalb dieser Temperatur für 2 Stunden gerührt und dann vorsichtig auf Eis gegossen und mit konzentrierter Rd angesäuert. Die Mischung wurde mit Diethylether (3 · 150 ml) extrahiert, und das beim Aufarbeiten erhaltene Gummi wurde auf Silica unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wodurch 2-Benzyloxy-4-methylbenzaldehyd (3,73 g) erhalten wurde.
    • REFERENZBEISPIEL 15
  • Eine Lösung von Benzyl-2-benzyloxy-4-methylbenzoatsäure (25 g) in einer Mischung aus THF und Methanol wurde mit wässriger 2 N NaOH (188 ml) behandelt und unter Rückfluss für 12 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen eingeengt und mit Wasser verdünnt, einmal mit EtOAc extrahiert, und die wässrige Schicht wurde mit 1101 auf einen pH-Wert von 4 angesäuert. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 2-Benzyloxy-4-methylbenzoesäure erhalten wurde.
  • Ausbeute: 9,73 g.
    • REFERENZBEISPIEL 16
  • Eine Mischung aus 4-Methylsalicylsäure (20 g), Benzylbromid (33 ml) und Kaliumcarbonat (36,3 g) in DMF (100 ml) wurde für 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (300 ml) gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert (jeweils 100 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde Benzyl-2-benzyloxy-4-methylbenzoatsäure als gelbe Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 45 g.
    • REFERENZBEISPIEL 17
  • Eine Mischung aus 2-Benzyloxy-5-brombenzaldehyd (102 g), Ethandiol (21 g) und p-Toluolsulfonsäure (1 g) in Toluol (250 ml) wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (500 ml) aufgelöst und dreimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 2-Benzyloyl-5-brombenzaldehydethylenacetal (126 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 85ºC.
  • Das oben beschriebene Acetal (50 g) wurde in THF (550 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und über 30 Minuten mit n-BuLi (93,6 ml von 1,6M in Hexan) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von Dimethylsulfid (10 g) in THF (50 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und mit Diethylether (1 l) versetzt. Die Mischung wurde mit Kochsalzlösung (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch 2-Benzyloxy-5-methylthiobenzaldehydethylenacetal (36 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 46ºC.
  • Das Acetal wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 19 zu 2-Benzyloxy-5-methylthiobenzaldehyd umgewandelt.
    • REFERENZBEISPIEL 18
  • Kommerzielle m-Chlorperbenzoesäure (20,6 g) wurde in Dichlormethan aufgelöst, mit MgSO&sub4; getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde tropfenweise in eine Lösung von 2-Benzyloxy-5-methylthiobenzaldehydethylenacetal (18 g) in Dichlormethan (100 ml) bei 0ºC hinzugegeben, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (Überwachung durch TLC). Die Reaktionsmischung wurde mit 10% wässrigem Natriumthiosulfat (2 · 20 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (5 · 100 ml) gewaschen und getrocknet. Der beim Aufarbeiten erhaltene Rückstand wurde auf Silica unter Elution mit EtOAc/Dichlormethan (10 : 90) chromatografiert, wodurch 2-Benzyloxy-5- methylsulfonylbenzaldehydethylenacetal (6,4 g) erhalten wurde. Weitere Elution der Säule mit EtOAc/Dichlormethan (40 : 60) ergab 2-Benzyloxy-5- methylsulfinylbenzaldehydethylenacetal. Ausbeute: 5,3 g.
    • REFERENZBEISPIEL 19
  • Eine Lösung von 2-Benzyloxy-5-methylsulfonylbenzaldehydethylenacetal (28,6 g) in THF (100 ml) und MeOH (100 ml), das 2 N HCl (50 ml) enthielt, wurde für 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen eingeengt und mit Wasser (100 ml) versetzt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 2-Benzyloxy-5-methylsulfonylbenzaldehyd erhalten wurde. Ausbeute: 24 g, Schmelzpunkt: 129ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,21 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,3-7,6 (m, 6H), 8,1- 8,2 (m, 2H), 10,41 (s, 1H).
  • Nach dem gleichen Verfahren wurde aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial 2-Benzyloxy-5-methylsulfinylbenzaldehyd erhalten.
  • Schmelzpunkt: 103 bis 104ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 20
  • Eine Mischung aus Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-t- butoxycarbonylamino]pyridin-5-carboxylat (5,2 g) und Ameisensäure (20 ml) wurde auf einem Dampfbad erwärmt, wodurch eine klare Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in Diethylether (100 ml) aufgelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wodurch Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)amino]pyridin-5-carboxylat erhalten wurde. Ausbeute: 3,3 g. Die gleiche Vorgehensweise wurde zur Herstellung von Ethyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]thiophen-5-carboxylat angewandt.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5- nitrobenzyl)-N-butoxycarbonylamino]pyridin-5-carboxylat wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Aufschlämmung von Methyl-2-t-butoxycarbonylpyridin-5-carboxylat (3,2 g) in THF (25 ml) wurde auf einmal zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,61 g einer 60%-igen Dispersion in Öl) in DMF (25 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 2-Benzyloxy-5-nitrobenzylbromid (4,1 g) in THF (20 ml) innerhalb von 10 Minuten hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 12 Stunden gerührt, dann auf Eis (200 g) gegossen und der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde in Dichlormethan aufgelöst und durch Silica unter Elution mit Dichlormethan filtriert, wodurch Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-t- butoxycarbonylamino]pyridin-5-carboxylat erhalten wurde. Ausbeute: 5,2 g. Die gleiche Vorgehensweise wurde zur Herstellung von Ethyl-2-[N-(2- benzyloxy-5-brombenzyl)-N-t-butoxycarbonylamino]thiophen-5-carboxylat angewandt.
    • REFERENZBEISPIEL 21
  • 5-Brom-2-benzyloxybenzaldehyd (7,2 g) und Ethyl-2-[4- aminophenyl]acetat (4,45 g) wurden auf einem Dampfbad für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und, in Ethanol (100 ml) aufgelöst und mit NaBH&sub4; (0,94 g) versetzt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt, mit NaBH&sub4; (0,5 g) versetzt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Essigsäure (2 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben und das Lösungsmittel wurde auf das halbe Volumen abgedampft. Die Mischung wurde in Wasser (100 ml) und Diethylether (3 · 75 ml) aufgetrennt und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit NaHCO&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; chromatografiert, wodurch Ethyl-2-[4-(2-benzyloxy-5- brombenzylamino)phenyl]acetat erhalten wurde. Ausbeute: 6,4 g, Schmelzpunkt: 73ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 22
  • Natriumhydrid (422 mg) wurde in DMF (25 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt: Ethyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brombenzylamino)phenyl]acetat (4 g) in DMF (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Ethyliodid (1,37 g) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Elution mit Methylenchlorid chromatografiert, wodurch Ethyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brombenzylamino)- phenyl]-2-butanoat erhalten wurde. Ausbeute: 4,2 g, Gummi.
    • REFERENZBEISPIEL 23
  • Eine Mischung aus Ethyl-6-chlor-3-pyridazincarboxylat (6,5 g) (GB-PS 856 409), Kaliumisocyanat (3,5 g), tert-Butanol (6,0 ml), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (400 mg) und Diglym (6 ml) in DMF (50 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, abgekühlt und mit Diethylether und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), durch Silicagel filtriert und eingeengt. Der resultierende Feststoff wurde durch Kristallisation aus Isohexan gereinigt, wodurch Ethyl-6-(tert-butoxycarbonylamino]-3-pyridazincarboxylat (2,4 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 87 bis 88ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,46 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,55 (s, 9H), 4,52 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,30 (breit, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 9,0 Hz)
  • Eine Mischung aus Ethyl-6-(tert-butoxycarbonylamino)-3-pyridazincarboxylat (2,4 g), 1-(Benzyloxy)-2-brommethyl-4-brombenzol (3,2 g) und Natriumhydrid (0,5 g einer 50 Gew.-%-igen Dispersion in Öl) in DMF wurde für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und abgedampft. Ethyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-pyridazincarboxylat wurde durch Flashchromatografie unter Elution mit 2% Ethylacetat in CH&sub2;Cl&sub2; isoliert. Ausbeute: 1,7 g.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,45 (9H, s), 1,47 (3H, t, 3 = 6,7 Hz), 4,50 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,19 (1H, d, J = 9,0 Hz)
  • Eine Mischung aus Ethyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(tert- butoxycarbonyl)amino]-3-pyridazincarboxylat (2,0 g) und Trifluoressigsäure (25 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde für 18 Stunden stehen gelassen. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst und mit verdünnter wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch Ethyl-6-[2-benzyloxy-5-brombenzylamino]-3-pyridazincarboxylat als Feststoff erhalten wurde (1,5 g).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,44 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,70 (2H, J = 6,0 Hz), 5,08 (2H, s), 5,78 (1H, t, breit), 6,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,3-7,5 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz)
  • Zu einer Mischung von Ethyl-6-[2-benzyloxy-5-brombenzylamino]-3- pyridazincarboxylat (1,2 g) und Iodethan (0,25 ml) in DMF (10 ml) wurde NaH (0,15 g einer 50 Gew.-%-igen Dispersion in Öl) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt und dann in eine Mischung aus verdünnter wässriger HCl und Ethylacetat gegossen. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie auf Silicagel unter Elution mit 5% Ethylacetat in CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, wodurch Ethyl-6-[N-2- benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-3-pyridazincarboxylat (0,6 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,24 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,44 3H, t, J = 6,7 Hz), 3,75 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 6,7 Hz), 4,81 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,20-7,40 (7H, m), 7,76 (1H, d, J = 9,0 Hz)
    • REFERENZBEISPIEL 24
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)- amino]pyrazin-2-carboxylat (7,0 g, 15,8 mM) in DMF (100 ml) bei 20ºC unter Argonatmosphäre wurde eine Natriumhydriddispersion (50% in Öl, 0,8 g, 16 mM) hinzugegeben. Nach Beendigung des Aufschäumens nach 1 Stunde wurde Iodethan (1,3 ml, 16 mM) hinzugegeben und, das Rühren unter Argon für 1 Stunde fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt, die organische Schicht getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie auf Silica unter Elution mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan gereinigt, wodurch Ethyl-5-[N-2-(benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(ethyl)amino]pyrazin-2- carboxylat als gelbes Gummi (48 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,20 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,65 (q, 2H, J = Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,80 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,84 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 6H), 7,97 (d, 1H, J = 1,25 Hz), 8,79 (d, 1H, J = 1,5 Hz)
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Zu einer Lösung von Diethyl-2,5-pyrazindicarboxylat (J. Med. Chem. 28, 1232) (50,0 g, 0,223 mol) in Ethanol (1 P) bei 20ºC wurde tropfenweise über 4 Stunden eine Lösung von Hydrazinmonohydrat (9,5 ml, 0,196 mol) in Ethanol (100 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 12 Stunden bei 20ºC gerührt und dann das kristalline Produkt abfiltriert und nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen, wodurch Ethyl-2,5-pyrazindicarboxylat- monohydrazid (34,0 g) erhalten wurde. Schmelzpunkt: 142 bis 143ºC.
  • Zu einer Suspension von Ethyl-2,5-pyrazindicarboxylatmonohydrazid (34,0 g, 0,162 mol) in Wasser (600 ml), das Natriumnitrit (60,0 g, 0,87 mol) enthielt, wurde Dichlormethan (600 ml) hinzugegeben und dann auf 0 bis 5ºC gekühlt. Die Mischung wurde heftig gerührt, während tropfenweise über 30 Minuten 6 N HCl (250 ml, 1,5 mol) in einer solchen Weise hinzugegeben wurde, dass die Temperatur 10ºC nicht überstieg. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck bei Umgebungstemperatur abgedampft, wodurch das rohe Säureazid (35 g) erhalten wurde, das in Toluol (500 ml), das tert- Butanol (50 ml) enthielt, suspendiert wurde. Die Mischung wurde vorsichtig unter Rühren für 1 Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt (Entweichen von Stickstoff). Beim Abkühlen wurden Kristalle von Ethyl-5-(tert- butoxycarbonylamino)pyrazin-2-carboxylat abgeschieden (25,0 g).
  • Schmelzpunkt: 162 bis 163ºC.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-5-(tert-butoxycarbonylaminopyrazin-2- carboxylat (10,7 g, 0,04 mol) in DMF (160 ml) wurde bei 20ºC unter einer Argonatmosphäre eine Natriumhydriddispersion (50% in Öl, 1,85 g, 0,04 mol) hinzugegeben und es wurde für 1 Stunde gerührt, bis das Aufschäumen aufhörte. Anschliessend wurde 2-Benzyloxy-5-brombenzylbromid (14,3 g, 0,04 mol) hinzugegeben und das Rühren bei 20ºC unter Argon für 2 Stunden fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (500 ml) und Wasser (250 ml) aufgetrennt, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein roher Feststoff (21 g) erhalten wurde. Die Reinigung erfolgte durch Chromatografie auf Silica unter Elution mit 5% Ethylacetat in Dichlormethan, wodurch Ethyl-5-[N-(2- benzyloxy-5-brombenzyl)-N-tert-butoxycarbonylamino]pyrazin-2-carboxylat als weisser Feststoff erhalten wurde (16 g). Schmelzpunkt: 117 bis 117ºC.
  • Zu einer Lösung von Ethyl-N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-5-(tert- butoxycarbonylamino)pyrazin-2-carboxylat (10,0 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 20ºC Trifluoressigsäure (50 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 2 Stunden gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte, dann wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) aufgelöst und mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Dichlormethan (9 : 1) kristallisiert, wodurch Ethyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)amino]pyrazin- 2-carboxylat in Form weisser Nadeln erhalten wurde (7,5 g). Schmelzpunkt: 123 bis 133ºC.
    • REFERENZBEISPIEL 25
  • Ethyl/Methyl-2-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]pyridin-5-carboxylat wurde aus 2-Benzyloxybenzaldehyd und Methyl-2-amino-5-pyridylcarboxylat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 13 hergestellt, mit dem Unterschied, dass der Ester und das Aldehyd zusammen in Toluol in einem Dean-Stark-Apparat unter Abtrennung von Wasser erhitzt wurden.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,29 (t, 2H, 6,5 Hz), 3,76 (s, 1H), 4,22 (q, 4/3H, 6,5 Hz), 4,57 (d, 2H, J = 6 Hz), 5,18 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,88-7,5 (m, 9H), 7,70 (brt, 1H), 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Mz, J = 2,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
    • REFERENZBEISPIEL 26
  • Methyl-3-benzyloxy-2-thienylcarboxylat wurde unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 zu 3-Benzyloxy-2-thienylcarbonsäure umgewandelt.
  • 3-Benzyloxy-2-thienylcarbonsäure wurde zu dem entsprechenden Säurechlorid umgewandelt, das unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4 mit Ethyl-4-ethylaminobenzoat umgesetzt wurde, wodurch Ethyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienoyl)-N-ethylamino]benzoat erhalten wurde.
    • REFERENZBEISPIEL 27
  • Eine Mischung aus 2-[N-(5-Brom-2-benzyloxbenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carbonsäure (1,4 g) (Tabelle 1a, Verbindung 2) und 1,1- Carbonyldiimidazol (0,62 g) wurde in DMF bei 55ºC für 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit wässrigem Ammoniak (20 ml) versetzt und die Mischung wurde für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mittels MPLC unter Elution mit Methanol/Dichlormethan (5 : 95) gereinigt, wodurch 2-[N-(5-Brom- 2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid (671 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR von Amid (DMSO-d&sub6;): δ 1,10 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,74 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 7,10-7,50 (m, 6H), 7,69 (bs, 1H), 7,91 (dd, J = 9,7, 1,7 Hz), 8,57 (d, J = 1,7 Hz)
  • MS (CI&spplus;): 440 (M + H&spplus;)
  • Schmelzpunkt: 169,5 bis 170,0ºC
  • Trifluoracetanhydrid (0,51 ml) wurde tropfenweise zu einer Mischung von 2-[N-(5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid (1,05 g) in Pyridin (0,58 ml) und THF (20 ml) bei 20ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, gesättigtem wässrigen NaHCO&sub3; und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mittels MPLC unter Elution mit Dichlormethan/Methanol-Mischungen (100 : 0 bis 95 : 5) gereinigt, wodurch 2-[N- (5-Brom-2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]-5-cyanopyridin (0,81 g) als Gummi erhalten wurde.
    • REFERENZBEISPIEL 28
  • Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(prop-2-yn-1-yl)amino]- pyridazin-3-carboxylat wurde aus Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)- amino]pyridazin-3-carboxylat (Trifluoressigsäuresalz) nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 5 beschrieben, hergestellt, mit dem Unterschied, dass ein zusätzliches Äquivalent Natriumhydrid zur Neutralisierung des Salzes verwendet wurde.
    • REFERENZBEISPIEL 29
  • Zu einer Lösung von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (2,5 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde eine Mischung von N-Ethyl-N-(2-benzyloxy-5- brombenzyl)aminhydrobromid (5,0 g) und Triethylamin (1,8 ml) in Dichlormethan (50 ml) bei 4ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch Triturierung mit einer Diethylether/Ethanol-Mischung gereinigt, wodurch ein orangefarbener Feststoff (5,02 g) erhalten wurde. Eine Mischung aus dem Feststoff (2,5 g)und Hydrazinhydrat (0,31 ml) in Ethanol (25 ml) wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Hydrazinhydrat (0,31 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für weitere 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2;-Mischungen (0 : 100, 2,5 : 97,5, 5; 95) gereinigt, wodurch 4-(2-Benzyloxy-4-brombenzyl]-4-ethylthiosemicarbazid (0,69 g) erhalten wurde. Zu einer Mischung von 4-[2-Benzyloxy-5-brombenzyl]-4- ethylthiosemicarbazid (0,67 g), Pyridin (0,15 ml) und Dichlormethan (10 ml) wurde Ethyloxalylchlorid (0,21 ml) bei 0ºC hinzugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 10 Minuten gerührt und dann unter Elution mit 2,5% Methanol/Dichlormethan chromatografiert, wodurch ein brauner Schaum (0,82 g) erhalten wurde. Zu einer Mischung des Schaumes (0,79 g) in Toluol (16 ml), die unter Rückfluss erhitzt wurde, wurde eine Mischung aus Methansulfonsäure (0,15 ml) in Toluol (2 ml) tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt, abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit Mischungen aus Dichlormethan und Ethylacetat (100 : 0, 97,5 : 2,5, 95 : 5) gereinigt, wodurch Ethyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamin]-1,3,4-thiadiazol-2- carboxylat (0,61 g) erhalten wurde.
    • REFERENZBEISPIEL 30
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(2-hydroxy-5-brombenzyloxy)-N- ethylaminojpyridin-5-carboxylat in DMF (4 ml) wurde mit 4-Methoxybenzylchlorid (0,086 g, 0,55 mmol) und Kaliumcarbonat (0,23 g, 1,65 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt» mit Wasser (4 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 3 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (2 · 4 ml) und Kochsalzlösung (1 · 4 ml) gewaschen und abgedampft, wodurch Methyl-2-[N-(2-(4-methoxybenzyloxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5- carboxylat als weisser Feststoff erhalten wurde.
  • MS (FAB&spplus;): 485 (M + H&spplus;)
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,58 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,88 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2 Hz, 1H)
    • REFERENZBEISPIEL 31
  • Die in Tabelle 9 angegebenen Verbindungen wurden nach einem ähnlichen Verfahren, wie in Referenzbeispiel 30 beschrieben, unter Verwendung des entsprechenden Alkylierungsmittels hergestellt. X in Tabelle 9 kennzeichnet, ob das verwendete Alkylierungsmittel das Chlorid oder das Bromid war.
  • Hinsichtlich des Ausgangsmaterials sei auf Referenzbeispiel 32 verwiesen.
    • REFERENZBEISPIEL 32
  • Eine Lösung von Methyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxylat (10,0 g, 22 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde mit Trichlorid-Dimethylsulfid-Komplex (40 ml, 2M, 80 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 28 Stunden gerührt. Es wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan gewaschen, die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wodurch ein schmutzig-weisser Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde der Chromatografie unterzogen, wodurch Methyl- 2-[N-(2-hydroxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5-carboxylat (6,0 g, 75%) erhalten wurde.
  • MS (CI&spplus;): 365 (M + H&spplus;)
  • ¹H-NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,61 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2 Hz, 1H), 1H), 7,20 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,9 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H)
  • Wenn in den folgenden Tabellen eine Struktur in einer Tabelle für "Het" oder "Ar" angegeben ist, so ist die rechte Bindung mit dem Stickstoff und die linke Bindung mit der Tetrazol-, Carboxy-, Ester-, Cyano-, Amid-, Carboxyalkyl- oder Acylsulfonamidgruppe verbunden. TABELLE 1
  • Fussnote:
  • (a) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,18 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,03 (s, 3H), 3,56 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,61 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,3-7,56 (m, 7H), 7,7 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Tabelle 8, Verbindung 12 TABELLE 1a
  • Fussnote:
  • (a) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,10 (m, 3H), 3,57 (q, 2H, J = 5,5 Hz), 4,75 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,3-7,51 (m, 6H), 7,89 (dd, 1H, J = 8 Hz, J = 3 Hz), 8,58 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Siehe Tabelle 8c, Verbindung 1
  • (b) Endsäure: ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 53,11 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,90 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Tabelle 8c, Verbindung 2
  • (c) Endsäure: ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,11 (t, 3H, 6,5 (Hz), 3,63 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,77 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83-7,00 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 6H), 7,85 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 8,59 (d, 1H, 2,5 Hz), 12,38 (brs, 1H)
  • Siehe Tabelle 8c, Verbindung 3
  • (d) Ethanol wurde als Lösungsmittel in der Hydrolyse verwendet und das Produkt wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/Diethylether/Hexan (1 : 1 : 1) kristallisiert
  • MS: 442/444(M + H&spplus;) (Brommustermikroanalyse)
    • Verbindung 18:
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,67 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,12 (s, 3H), 7,05-7,18 (m, 3H), 7,3-7,5 (6H, m), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
  • Siehe Referenzbeispiel 23
  • (e) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,06 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,39 (q, (2H, J = 6,5 Hz), 4,57 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,26-7,46 (m, 7H), 8,07 (s, 1H)
  • (f) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,65 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,82 (s, 2H, 6,17 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,3- 7,45 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J = 1,25 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 12,78 (brs, 1H)
  • (g) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3,25 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,80 (d, 1H, J = 9 Hz)
  • Das Endprodukt wurde durch Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan gereinigt. Der Ausgangsester wurde unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 23 hergestellt, mit dem Unterschied, dass Iodmethan anstelle von Iodethan im Alkylierungsschritt eingesetzt wurde.
  • (h) Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und durch Kristallisation aus Dichlormethan/Hexan, gefolgt von Flashchromatografie unter Elution mit 10% Methanol in Dichlormethan, gereinigt.
  • (i) Ethanol wurde als Lösungsmittel in der Hydrolyse verwendet und das Produkt wurde mittels Flashchromatografie unter Elution mit Methanol/Dichlormethan-Mischungen (0 : 100, 1 : 99, 5 : 95, 10 : 90) gereinigt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6; + AcOH-d&sub4;, erwärmt auf 323K): δ 4,61 (q, 2H, J = 8,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,15-7,23 (m, 3H), 7,32-7,48 (m, 6H), 7,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt.
  • Eine Mischung von 2,2,2-Trifluorethylamin-hydrochlorid (68 g), Diethylether (500 ml) und 40%-ige wässrige Natriumhydroxidlösung (55 ml) wurde zusammen geschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), zu 2-Benzyloxy-5-brombenzylbromid (17,0 g) in Dichlormethan (100 ml) gegeben und in einem verschlossenen Kolben für 72 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand zwischen Diethylether und 2 N wässrigem Natriumhydroxid aufgetrennt. Die organische Schicht wurde entfernt, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, wodurch N-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-benzyloxy-5-brombenzylamin (17,5 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
  • N-(2,2,2-Trifluorethyl)-2-benzyloxy-5-brombenzylamin (9,2 g), Butyl- 6-chlorpyridazin-3-carboxylat (5,4 g) und Tosylsäure (100 mg) wurden zusammen für 18 Stunden auf 120ºC erhitzt. Der resultierende Rückstand wurde mittels Chromatografie unter Elution mit Dichlormethan und dann 10% Diethylether/Dichlormethan gereinigt, wodurch vier Produkte erhalten wurden. Das dritte Produkt wurde durch erneute Chromatografie unter Elution mit 5% Diethylether/Dichlormethan weiter gereinigt, wodurch Butyl-6-[N-(2- benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(2,2,2-trifluorethyl)amin]pyridazin-3-carboxylat erhalten wurde.
  • (j) Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Referenzbeispiel 29. TABELLE 1b TABELLE 1c
  • Fussnote:
  • (a) Ethyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-methansulfonylbenzyl)-N-ethyl-N- oxidamino)benzoat wurde als Nebenprodukt, das bei der Oxidation von Ethyl- 4-[N-(benzyloxy-5-methanthiobenzyl)-N-ethylamino]benzoat zur entsprechenden Methansulfonyl-substituierten Verbindung erhalten wurde, isoliert. TABELLE 1d TABELLE 1e TABELLE 1f
  • Fussnote:
  • (a) Verbindung Nr. 1: ¹H-NMR DMSO-d&sub6;): δ 1,09 (t, 3H, J = 7 Hz), 3.45 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,56 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,72 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,06 (d, 1H), J = 6 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz).
  • Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials siehe Referenzbeispiel 26.
  • (b) Herstellung des Ausgangsmaterials: 4-Cyano-3-hydroxy-1,2,5- thiadiazol (CA 111, 134167, DD-PS 263 767) wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 12 zu 4-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-3- nitril umgewandelt. Das Nitril wurde unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 zu 4-Benzyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-carbonsäure umgewandelt, mit dem Unterschied, dass es für 24 Stunden erhitzt wurde, und das Produkt durch Extraktion mit Ethylacetat isoliert wurde.
  • Die Carbonsäure wurde zu dem entsprechenden Säurechlorid umgewandelt und mit Methyl-4-aminobenzoat unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 4 beschrieben, umgesetzt, wodurch Methyl-4-(4-benzyloxy- 1,2,5-thiadiazol-3-ylcarbamoyl)benzoat erhalten wurde.
  • Der obige Methylester wurde reduziert, wodurch Methyl-4-(4-benzyloxy- 1,2,5-thiadiazol-3-ylmethylamino)benzoat erhalten wurde, wobei ein ähnliches Verfahren wie in Referenzbeispiel 10 angewandt wurde. Dieser Methylester wurde unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Referenzbeispiel 5 alkyliert, wodurch Methyl-4-[N-(4-benzyloxy-1,2,5- thiadiazol-3-ylmethyl)-N-ethylamino]benzoat erhalten wurde. TABELLE 1g
  • Fussnote:
  • (a) MS ((FAB&spplus;): 471/473 (M + H&spplus;). Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Referenzbeispiel 31.
  • (b) ¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,6 (q, J = 7 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6, 6 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,9 (dd, J = 3,9 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 3 Hz, 1H)
  • Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 1.
  • (c) Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 3.
  • (d) MS(CI&spplus;): 459/461 (M + H&spplus;). Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 4.
  • (e) MS(CI&spplus;): 497/499 (M + H&spplus;). Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 5.
  • (f) MS (FAB&spplus;): 525/527 (M + H&spplus;): Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 6.
  • (g) Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 9, Verbindung 2. TABELLE 2
  • Fussnote:
  • (a) Verbindung 37: ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,14 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 3,04 (s, 3H), 3,56 (q, 3H, J = 6,5 Hz), 4,61 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,1-7,74 (m, 12H), 7,63 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 7,97 (dd, 2H, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz)
  • Siehe Tabelle 1, Verbindung 9 TABELLE 2a
  • Fussnote:
  • (a) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,11 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,47 (d, 2H, J = 5 Hz), 4,77 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,03- 7,12 (m, 2H), 7,31-7,51 (m, 5H), 7,7-7,76 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), J = 9 Hz, J = 3 Hz), 8,41-8,63 (m, 3H), 8,8 (t, 1H, J = 6 Hz) TABELLE 2b TABELLE 2c TABELLE 2d TABELLE 2e TABELLE 2f TABELLE 2g
  • Fussnote:
  • (a) Bezüglich des Ausgangsmaterials siehe Tabelle 1f, Verbindung 2. TABELLE 3 TABELLE 3a TABELLE 4 TABELLE 5 TABELLE 5a
  • Fussnote:
  • (a) Das Produkt wurde mittels MPLC unter Elution mit Methanol/Dichlormethan (5 : 95) gereinigt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,13 (t, 3H, J = 7,9 Hz), 3,52 (q, 2H, J = 7,9 Hz), 4,78 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,3), 7,28-7,51 (m, 6H), 8,02 (dd, J = 8,3 Hz, 2,1 Hz), 8,70 (d, J = 2,1 Hz)
  • MS (FAB&spplus;): 465 (M + H&spplus;)
  • Die Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in Referenzbeispiel 27 angegeben. TABELLE 5b
  • Fussnote:
  • (a) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,0-1,12 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,15-1,25 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,75 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,45 (m, 6H), 7,8-7,9 (d von d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,7-8,8 (breites s, 1H)
  • MS: 546 (MH&spplus;)
  • (b) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,0-1,2 (t, 3H), 2,2-2,3 (s, 3H), 3,3-3,7 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,1-5,2 (s, 2H), 6,6-6,75 (d, 1H), 7,1-7,2 (d, 1H), 7,2- 7,3 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,9-8,05 (m, 1H), 8,4-8,5 (s, 1H)
  • (c) ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;): δ 1,1-1,45 (t, 3H), 3,55-3,7 (q, 2H), 4,45-4,6 (s, 2H), 5,05-5,15 (s, 2H), 6,35-6,45 (d, 1H), 6,8-6,9 (d, 1H), 7,05-7,15 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 8H), 7,5-7,55 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,85-8,00 (m, 2H), 8,5-8,6 (d, 1H), 8,7-8,8 (d, 1H), 11,84 (s, 1H)
  • MS: 663 (MH&spplus;)
  • (d) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 51,1-1,2 (t, 3H), 2,4-2,5 (s, 3H), 2,75-2,85 (s, 1H), 3,55-3,7 (q, 2H), 4,7-4,8 (s, 2H), 5,05-5,1 (s, 2H), 6,35-6,45 (d, 1H), 6,80-6,90 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 6H), 7,7-7,8 (m, 1H), 8,5 (d, 1H)
  • MS: 599 (MH&spplus;)
  • (e) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,1-1,3 (t, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,65-4,80 (m, 4H), 4,9 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25- 7,42 (m, 6H), 7,9 (d von d, 1H), 8,8 (s, 1H)
  • MS: 548 (MH&spplus;)
  • (f) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,1-1,3 (t, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,55-3,70 (q, 2H), 4,7-4,8 (s, 2H), 4,85-4,90 (s, 2H), 5,15-5,2 (s, 2H), 6,4-6,5 (d, 1H), 7,05-7,15 (d, 1H), 7,25-7,5 (m, 10H),7,6 (d, 1H), 7,7-7,7 (m, 2H), 8,5 (d, 1H)
  • MS: 593 (MH&spplus;)
  • (g) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,1-1,3 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,4 (n, 1H), 3,4-3,55 (m, 2H), 3,56-3,7 (q, 2H), 4,6-4,8 (m, 3H), 5,0-6,1 (s, 2H), 6,4-6,6 (d, 1H), 6,8-6,9 (d, 1H), 7,1-7,2 (d, 1H), 7,3- 7,45 (m, 6H), 7,8-8,0 (m, 1H), 8,7 (d, 1H)
  • MS: 622 (MH&spplus;)
  • (h) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,0-1,15 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,5-3,7 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 7,05-7,15 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,4-7,56 (m, 2H), 7,8-7,9 (d, 1H), 12,87 (s, 1H)
  • MS: 630 (MH&spplus;)
  • (i) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,69 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4; 86 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,06-7,2 (m,3H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz)
  • (j) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,2-1,3 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,7-3,8 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 6,7-6,75 (d, 1H), 6,87-6,91 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,3-7,42 (m, 6H), 7,7-7,8 (d, 1H)
  • MS: 600 (MH&spplus;) TABELLE 6
  • Fussnote:
  • (a) 5-Cyano-5-hydroxybenzaldehyd wurde hergestellt wie in Chem. Pharma. Bull. 31, 1751 (1983) beschrieben.
  • (b) 5-Methyl-2-hydroxybenzaldehyd wurde hergestellt wie in J. Chem. Soc. 1933, 496 beschrieben. TABELLE 6a
  • Fussnote:
  • (a) Ethyl-4-amino-3-hydroxybenzoat (CA 107 39428y) wurde hergestellt durch Reduktion von Ethyl-4-nitro-3-hydroxybenzoat mit Wasserstoff über 10% Palladium-auf-Kohlenstoff. Die Nitroverbindung wurde durch Veresterung von 4-Nitro-3-hydroxybenzoesäure mit Ethanol in Gegenwart von H&sub2;SO&sub4; hergestellt. TABELLE 6b
  • Fussnote:
  • (a) Methyl-3-aminopyrid-6-ylcarboxylat kann nach einem ähnlichen Verfahren wie in J. Med. Chem. 1991, 34, 1594 beschrieben, hergestellt werden.
  • (b) Ethyl-2-aminothiazol-5-ylcarboxylat wurde aus Thioharnstoff und Ethylchloracetat hergestellt.
  • (c) Ethyl-2-aminothiazol-4-ylcarboxylat kann nach dem Verfahren hergestellt werden, das in J.O.C., 55, 728, 1990 oder J. Het. Chem., 1003 (1991), beschrieben ist.
  • (d) Methyl-2-aminopyrid-5-ylcarboxylat kann nach einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden, wie in Tet. Lett. 31, 5757, 1990 oder US-PS 4 141 977 beschrieben.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,76 (s, 3H), 4,57 (d, 2H, J = 7 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30-7,49 (m, 7H), 7,77 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 9 Hz, J = 2,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Referenzbeispiel 12
  • (e) Herstellung von Ethyl-2-amino-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylat:
  • Sarcosinethylester-hydrochlorid (76 g) wurde zu einer Lösung von Natriumformiat (37 g), das in Essigsäure (163 ml) aufgelöst war, zugegeben und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 4 Stunden gerührt und dann filtriert. Essigsäureanhydrid (222 ml) wurde tropfenweise zu dem Filtrat hinzugegeben (exotherm auf 60ºC) und die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 10 Stunden stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Aceton trituriert und das NaCl wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert, wodurch Ethyl-N-formylsarcosinester (50,6 g) erhalten wurde. Siedepunkt: 80 bis 82ºC bei 0,05 mmHg.
  • Kalium-t-butoxid (52,3 g) wurde in Diethylether (500 ml) suspendiert und auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von N-Formylsarcosinetherester (67,66 g) und Methylformiat (27,9 g) in Diethylether (200 ml) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugegeben und die Mischung wurde bei 0ºC für 1 Stunde gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert (76,6 g) und sofort in der nächsten Stufe verwendet. Das wie oben beschrieben hergestellte Ethyl-2-(N- formyl-N-methyl)-3-oxopropionat wurde in Wasser aufgelöst und mit konzentrierter HCl (138 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad für 30 Minuten erwärmt, abgekühlt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter NaOH auf pH = 5 eingestellt. Cyanamid (19,3 g) wurde hinzugegeben und die Mischung wurde für 1 Stunde auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniumoxid basisch gemacht, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, und aus EtOAc (300 ml) kristallisiert, wodurch Ethyl-2-amino-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylat erhalten wurde. Ausbeute: 14,6 g.
  • Methyl-2-amino-1-methyl-1H-imidazol-5-carboxylat und der entsprechende Ethylether können nach dem Verfahren hergestellt werden, das in J. Med. Chem. 1972, 15, 1086 beschrieben ist. TABELLE 6c
  • Fussnote:
  • (a) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (a).
  • (b) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (b).
  • (c) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (d).
  • (d) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (c).
  • (e) Das Imin wurde durch azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol hergestellt.
  • (f) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (e).
  • (g) 2-Amino-5-(N-propylcarbamoyl)-1,3,4-thiadiazol wurde hergestellt nach Prakt. Chem. 331, 243 (1989), ibid. 332, 55 (1990). TABELLE 6d
  • Fussnote:
  • (a) Das Imin wurde durch azeotrope Entfernung von Wasser mit Toluol hergestellt. TABELLE 6e TABELLE 6f TABELLE 7 TABELLE 7a TABELLE 7b
  • Fussnote:
  • (a) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (d). TABELLE 7c
  • Fussnote:
  • (a) Herstellung von Ethyl-5-(t-butoxycarbonylamino)thiophencarboxylat:
  • Ethylthiophen-2-carboxylat (50 g) in THF (500 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid, das bei -78ºC aus Diisopropylamin (32 g) und n-BuLi (200 ml einer 1,6M-Lösung in Hexan) hergestellt wurde, in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die innere Temperatur nicht über -60ºC hinausging. Die Mischung wurde bei -78ºC für 30 Minuten gerührt. Frisch zerkleinertes festes Kohlendioxid (50 g) wurden hinzugegeben und die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) aufgelöst und mit 2 N HCl angesäuert, das feste Produkt wurde ab filtriert und unter reduziertem Druck getrocknet, wodurch der Monoethylester von Thiophen-2,5-dicarbonsäure erhalten wurde. Ausbeute: 44 g.
  • Diphenylphosphorylazid (62,3 g) wurde zu einer Mischung des Monoethylesters von 2,5-Thiophencarbonsäure (45 g), Triethylamin (21 g) und t-Butanol (50 ml) in THF (200 ml) hinzugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (500 ml) aufgelöst und nacheinander mit wässriger 5%-iger Zitronensäure (3 · 10 ml) und wässrigem Natriumbicarbonat (3 · 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde auf Silica unter Elution mit Dichlormethan chromatografiert, wodurch Ethyl-5-(t- butoxycarbonylamino)thiophencarboxylat erhalten wurde, das ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Schritten verwendet wurde.
  • (b) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (c).
  • (c) 5-Iod-2-hydroxybenzaldehyd kann hergestellt werden wie in Beilstein, 8, 56, beschrieben.
  • (d) Siehe Tabelle 6b, Fussnote (d).
  • (e) Hergestellt aus Methyl-2-amino-5-pyridincarboxylat als Mischung der Methyl- und Ethylester.
  • (f) Ethyl-2-amino-4-oxazolcarboxylat kann hergestellt werden, wie in J. Med. Chem. 1971, 14, 1076, beschrieben. TABELLE 8
  • Fussnote:
  • (a) Me/Et kennzeichnet eine Mischung der Methyl- und Ethylester,
  • (b) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,13 (t, 3H, J = 8 Hz), 3,03 (s, 3H), 3,53 (q, 2H, J = 8 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,34-7,53 (m, 7H), 7,71 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Referenzbeispiele 3 und 19. TABELLE 8a TABELLE 8b TABELLE 8c
  • Fussnote:
  • (a) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,1 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 6,7 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,26 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 4,77 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,31-7,50 (m, 6H), 7,9 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,6 Hz), 8,62 (d, J = 2,6 Hz)
  • Siehe Tabelle 6b, Verbindung 4.
  • (b) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3,11 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Tabelle 6b, Verbindung 4.
  • (c) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1,12 (t, 3H, 6,5 Hz), 1,29 (t, 2H, 6,5 Hz), 3,60 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,78 (s, 1H), 4,25 (q, 4/3H, 6,5 Hz), 4,78 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,85-7,5 (m, 9H),7,85 (dd, 1H, J = 8,5 Hz, J = 2,5 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2,5 Hz)
  • Siehe Referenzbeispiel 25.
  • (d) ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,13 (t, 3H, J = 6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7 Hz) 3,48 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7 Hz), 4,66 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,25-7,42 (m, 7H), 7,68 (s, 1H) TABELLE 8d TABELLE 9

Claims (16)

1. Verbindung der Formel (I)
worin:
A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl mit mindestens zwei benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen oder ein bicyclisches Ringsystem der Formel:
worin E Stickstoff oder CH, F Stickstoff oder CH, G Schwefel oder Sauerstoff und H Stickstoff oder CH ist, darstellt,
und worin A entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylamino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl (wahlweise substituiert durch Hydroxy, Amino, Halogen, Nitro oder Cyano), S(O)pCF&sub3;(p = 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)carbamoyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkenylamino, N-C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, Di-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylamino, S(O)pC&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylcarbamoyl, Di-C&sub2;&submin;&sub4;-alkenylcarbamoyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkinyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl(N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, Aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylaminosulfonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)aminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, Formyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Trifluor-C&sub1;&submin;&sub3;-alkylsulfonyl, Hydroxyimino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyimino- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoylamino, Oxazolyl, Pyridyl, Thiazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl; mit der Massgabe, dass die -CH(R³)N(R²)B-R¹ und -OCH(R&sup4;)-D-Verbindungsgruppen in 1,2-Stellung zueinander an Ring-Kohlenstoffatomen positioniert sind und dass das zur -OCHR&sup4;-Verbindungsgruppe o-positionierte Ringatom (das daher in der 3-Position in bezug auf die -CHR³NR²-Verbindungsgruppe steht) nicht substituiert ist;
B ist Phenyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Isoxazol, Pyrazol, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyridon, Pyrimidon, Pyrazinon oder Pyridazinon, und worin B entweder unsubstituiert ist oder substituiert ist durch Amino, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyano, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl;
D ist Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Phenyl, und worin D wahlweise substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, -S(O)pC&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenylkenyl, Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, worin C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy gegebenenfalls durch Trifluormethyl, Hydroxy, Halogen, Nitro, Cyano oder Amino substituiert sein können;
R¹ an Ring B ist in bezug auf die -CH(R³)N(R²)-Verbindungsgruppe in 6-gliedrigen Ringen in 1,3- oder 1,4-Stellung positioniert und in 1,3- Stellung in 5-gliedrigen Ringen, und ist Carboxy, Carboxy-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Tetrazolyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Tetronsäure, Hydroxamsäure, Sulfonsäure, oder R¹ besitzt die Formel (IIA), (IIB) oder (IIC):
worin X CH oder Stickstoff ist, Y ist Sauerstoff oder Schwefel, Y¹ ist Sauerstoff oder NH, und Z ist CH&sub2;, NH oder Sauerstoff, mit der Mass gabe, dass nicht mehr als ein Ring-Sauerstoff vorhanden ist und dass mindestens zwei Ring-Heteroatome vorhanden sind;
oder R¹ besitzt die Formel -CONRaRa1 oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONRaRa1, worin Ra Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl ist, und Ral ist Wasserstoff, Stickstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes: C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;- Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges gesättiges oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, und worin die gegebenenfalls vorhandenen Substituenten an Ral die oben für Ring A aufgeführten umfassen; oder worin Ra und Ra1 zusammen mit dem Amidstickstoff, an den sie gebunden sind (NRaRa1) einen Aminosäurerest oder Ester davon bilden;
oder R¹ besitzt die Formel -CONHSO&sub2;Rb oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-CONHSO&sub2;Rb, worin Rb gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycioalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl-C&sub1;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl ist, und worin die wahlweisen Substituenten für Rb die oben für Ring A genannten umfassen;
oder R¹ besitzt die Formel -CONRaN(Rc)Rd oder -C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl- CONRaN(Rc)Rd, worin Ra wie oben definiert ist, Rc ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Ra ist Wasserstoff, Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub6;- alkinyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub6;-alkinyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges gesättigtes oder teilgesättigtes Heterocyclyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, und worin die wahlweisen Substituenten für Rd die oben für Ring A genannten umfassen; oder Rc und Rd bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten oder teilgesättigten heterocyclischen Ring oder bilden einen Aminosäurerest oder einen Ester davon;
R² ist Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (wahlweise substituiert durch Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Trifluormethyl), C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl; C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl- C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, C&sub5;&submin;&sub6;-Cycloalkenyl-C&sub2;&submin;&sub3;-alkenyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl;
R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
R&sup4; ist Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
oder N-Oxide von -NR², soweit chemisch möglich,
oder S-Oxide von schwefelhaltigen Ringen, soweit chemisch möglich;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxygruppe, die ein Ester ist, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol oder Benzylalkohol gebildet wird, worin das Phenyl oder der Benzylalkohol gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I), umfassend eine Carboxygruppe, die ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder ein N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon ist;
mit der Massgabe, dass wenn Ring B gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und R¹ ein Amid der Formel -CONRaRa1 darstellt, worin Ra Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und Ral Wasserstoff ist, der Ring B nicht mehr als einen wahlweisen Substituenten aufweist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin A wahlweise substituiertes Phenyl, Naphthyl, Thiadiazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyridinyl ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2, worin B wahlweise substituiertes Pyridyl, Phenyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridazinyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl oder Oxazolyl ist.
4. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ Wasserstoff oder Methyl und R&sup4; Wasserstoff ist.
5. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, worin D Thienyl, Furyl oder Phenyl ist.
6. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² Wasserstoff, Ethyl, Allyl oder 2-Propinyl ist.
7. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, worin D entweder unsubstituiert ist oder durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Carbamoyl substituiert ist.
8. Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹ Carboxy, Carbamoyl, Tetrazolyl oder -CONRaRa1 oder -CONHSO&sub2;Rb ist, worin Ra wie in Anspruch 1 definiert ist, Ra1 ist Wasserstoff, Hydroxy, wahlweise substituiertes: C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, Cyclopropyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Cyclobutyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyclopentyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Cyclohexyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Fyridyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrimidyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrazinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Furyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyradizinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Tetrazolyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyrrolidinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Morpholinyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Imidazolium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, N-Methylimidazolium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridinium-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, N-Methylpyrimidinium, N-Methylimidazolyl, Pyridinium, Pyrimidinium, Tetrazolyl, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl, Cyclohexenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Cycloheptenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, und worin die optionalen Substituenten an Ral diejenigen umfassen, die in Anspruch 1 für Ring A angegeben sind;
und Rb ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (wahlweise substituiert durch Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino, Di-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylamino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, N-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-N-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoylamino, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl)carbamoyl, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy) oder wahlweise substituiertes Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl, Phenyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl oder 1,1-Dioxidtetrahydrothienyl, und worin die optionalen Substituenten an Rb diejenigen umfassen, die in Anspruch 1 für Ring A angegeben sind.
9. Verbindung der Formel (IV):
worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, R&sup5; ist Halogen, Nitro, Hydroxy, Amino, Cyano, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy oder Carbamoyl, n ist 0 oder 1, R&sup6; ist Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Amino, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, Carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbamoyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl)carbamoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylamino, S(O)pC&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (p ist 0, 1 oder 2), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkansulfonamido, Benzolsulfonamido, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyamino-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder Hydroxyimino- C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl und B ist Phenyl, Thienyl, Pyridazinyl, Pyridyl oder Thiazolyl.
10. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich:
2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methylamino]pyridin-5-carbonsäure,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
N-(3-Pyridylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-(prop-2-in-1-yl)amino]pyridin-5- carbonsäure,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-allylaminoJpyridin-5-carbonsäure,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-chlorbenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-methylthiobenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5-carbonsäure,
2-[N-(2-(4-Methylphenylphenoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
2-[N-(2-(3-Chlorphenylmethoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
2-[N-(2-(4-Chlorphenylmethoxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5- carbonsäure,
2-[N-(2-thienylmethoxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-2-ethoxypyridin-5-carbonsäure,
2-[N-(2-(4-Brombenzyloxy)-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-3-carbonsäure,
4-[N-(2-Benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-ethylamino)benzoesäure,
N-Benzolsulfonyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiophen-2-carboxamid,
N-Propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiadiazol-5- carboxamid,
5-[4-(N-2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)phenyl]tetrazol,
N-Benzolsulfonyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino]thiadiazol-5-carboxamid,
N-(3-Pyridylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino]- thiadiazol-5-carboxamid,
N-Propyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3- carboxamid,
4-[N-(2-Benzyloxy-4-brombenzyl)-N-ethylaminoJbenzoesäure,
4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl]-N-ethylamino)benzoesäure;
N-(Benzolsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
N-(Propansulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
N-(2-Hydroxyethansulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylaminopyridin-5-carboxamid,
N-(Benzolsulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid,
N-(Benzylsulfonyl)-2-(N-(2-benzyloxy-5-methansulfonylbenzyl)-N- ethylamino)pyridin-5-carboxamid,
N-(5-Methylcarbamoyl-1,3,4-thiadiazol-2-sulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy- 5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
N-(3, 5-Dimethylisoxazol-4-sulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)- N-ethylamino]pyridazin-3-carboxamid,
N-(Benzolsulfonyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-methansulfonylbenzyl)-N- ethylamino]benzolcarboxamid,
N-(3-Hydoxy-1-carboxyprop-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N- ethylamino]pyridin-5-carboxamid,
N-(1-Carboxypent-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- pyridin-5-carboxamid,
N-Benzyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5- carboxamid,
N-(Tetrazol-5-ylmethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)pyridin-5-carboxamid,
2-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]oxazol-4-carbonsäure,
4-[N-(2-Benzyloxy-4-methylbenzyl)-N-ethylamino]benzoesäure,
N-(2-Hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- thiazol-4-carboxamid,
N-(2-(S)-Hydroxyprop-1-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]thiazol-5-carboxamid,
N-(2-Hydroxyethyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]- thiazol-5-carboxamid,
5-[3-(N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)phenyl]tetrazol,
2-[N-(2-Benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure,
N-(Benzolsulfonyl)-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino]- benzolcarboxamid,
N-Propyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino]benzolcarboxamid,
4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]-3-ethoxybenzoesäure,
4-[N-(2-Benzyloxy-2-thienylmethyl)-N-ethylamino]benzoesäure,
4-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-methylamino]benzoesäure,
N-(3-Pyridylmethyl)-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-ethylamino]benzolcarboxamid,
5-[6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino)-3-pyridazin]tetrazol,
5-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyrazin-2-carbonsäure oder
N-(3,5-Dimethylisoxazol-4-ylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridin-5-carbonsäure
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, welches ein Ester ist, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol- oder Benzylalkohol gebildet wird, worin der Phenyl- oder Benzylalkohol gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I), das eine Carboxygruppe enthält, die ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon darstellt.
11. Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich 6-[N-(2-Benzyloxy-5-brombenzyl)-N-ethylamino]pyridazin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, welches ein Ester ist, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol- oder Benzylalkohol gebildet wird, worin der Phenyl- oder Benzylalkohol gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder ein in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung der Formel (I), das eine Carboxygruppe enthält, die ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon darstellt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, welches ein Ester ist, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol- oder Benzylalkohol gebildet wird, worin der Phenyl- oder Benzylalkohol gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder eines in vivo hydrolysierbaren Amids einer Verbindung der Formel (I), das eine Carb oxygruppe enthält, die ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder ein N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon darstellt, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung zur Linderung von Schmerzen im tierischen Körper.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, umfassend das Entschützen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R&sup7; wie R¹ in Anspruch 1 definiert ist, oder geschütztes R¹ darstellt, R&sup8; ist wie R² in Anspruch 1 definiert, oder ist geschütztes R², R³, R&sup4;, A, B und D sind wie in Anspruch 1 definiert, und beliebige, gegebenenfalls vorhandene Substituenten sind gegebenenfalls geschützt und es ist mindestens eine Schutzgruppe vorhanden; und, soweit erforderlich, anschliessendes
(i) Ausbilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes;
(ii) Ausbilden eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, die einen Ester darstellt, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol oder Benzylalkohol gebildet wird, worin Phenyl oder der Benzylalkohol gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann, oder eines in vivo hydrolysierbaren Amids einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, das ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon darstellt;
(iii) Umwandlung eines optionalen Substituenten in einen anderen optionalen Substituenten.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder einer Verbindung der Formel (IV), wie in Anspruch 14 definiert, das folgendes umfasst:
(a) Reduktion einer Verbindung der Formel (VII)
worin A, B, D, R³, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 14 definiert sind;
(b) wenn B ein aktivierter Heterocyclus und R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel (X):
worin A, B, D, R³, R&sup4; und R&sup7; wie in Anspruch 14 definiert sind, und X ist eine Abgangsgruppe;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (XI):
worin A, B, D, R³ und R&sup4; wie in Anspruch 14 definiert sind und X¹ eine Abgangsgruppe ist;
(d) Umwandeln einer Verbindung der Formel (XIII):
worin A, B, D, R³, R&sup4; und R&sup8; wie in Anspruch 14 definiert sind und R¹&sup0; ein Vorläufer von R&sup7; ist, in eine Verbindung der Formel (I) oder (VI);
(e) wenn R&sup8; kein Wasserstoff ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel R&sup8;X² mit einer Verbindung der Formel (XIV):
worin A, B, D, R³ R&sup4; und R&sup7; wie in Anspruch 14 definiert sind und X2 eine Abgangsgruppe ist;
(f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI):
worin R³, R&sup4;, R&sup7;, A, B und D wie in Anspruch 14 definiert sind und R¹¹ eine entfernbare aktive Gruppe ist; oder
(g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII) mit einer Verbindung der Formel (XVIII):
worin R³, R&sup4;, R&sup7;, A, B und D wie in Anspruch 14 definiert sind und R¹² eine Abgangsgruppe und R¹³ eine aktivierende Gruppe ist;
und hiernach, falls notwendig:
(i) Entfernen beliebiger Schutzgruppen;
(ii) Ausbilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes;
(iii) Ausbilden eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder Amids einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxygruppe enthält, die einen Ester darstellt, der mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkohol, Phenol oder Benzylalkohol gebildet wird, worin Phenyl oder der Benzylalkohol gegebenenfalls durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ein kann, oder eines in vivo hydrolysierbaren Amids einer Verbindung der Formel (I), die eine Carboxy gruppe enthält, das ein N-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylamid oder N,N-Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylamid davon darstellt;
(iv) Umwandlung eines optionalen Substituenten in einen anderen optionalen Substituenten.
16. Verbindung der Formel (XIII) wie in Anspruch 15 definiert.
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