HUT76606A - Aromatic amino ethers having pain relieving effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Aromatic amino ethers having pain relieving effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HUT76606A
HUT76606A HU9603338A HU9603338A HUT76606A HU T76606 A HUT76606 A HU T76606A HU 9603338 A HU9603338 A HU 9603338A HU 9603338 A HU9603338 A HU 9603338A HU T76606 A HUT76606 A HU T76606A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
benzyloxy
ethylamino
bromobenzyl
group
Prior art date
Application number
HU9603338A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9603338D0 (en
Inventor
Gloria Anne Breault
John Oldfield
Howard Tucker
Peter Warner
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9414924A external-priority patent/GB9414924D0/en
Priority claimed from GBGB9501288.6A external-priority patent/GB9501288D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU9603338D0 publication Critical patent/HU9603338D0/hu
Publication of HUT76606A publication Critical patent/HUT76606A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkező, új aromás vegyületekre és azok gyógyászatilag alkalmazható sóira vonatkozik. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek az E-típusú prosztaglandinok fájdalomkeltő hatásait antagonizálják. A találmány tárgya továbbá eljárás az aromás vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására. A találmány tárgyát képezik a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények is, valamint azok előállítása és felhasználása fájdalomcsillapítás céljára.
A találmány szerinti vegyületek például az ízületi eredetű (így reumás arthritisre és csontarthritisre visszavezethető) fájdalom, az operáció utáni fájdalom, a szülés utáni fájdalom, a fogászati okokra (így fogszuvasodásra és ínygyulladásra) visszavezethető fájdalom, az égések (köztük napozás) okozta fájdalom, a csont-rendellenességekkel (így oszteoporózissal, rosszindulatú hiperkalcémiával és Paget-kórral) kapcsolatos fájdalom, a sportsérülésekkel és rándulásokkal kapcsolatos fájdalom és minden más olyan fájdalom csillapítására alkalmasak, amelyek részben vagy teljes mértékben az E-típusú prosztaglandinok kóroki szerepére vezethetők vissza.
A fájdalomcsillapításra használatos hatóanyagok fő csoportjait a nemszteroid gyű 1ladásgátló anyagok (NSAID-ok) és a kábító hatású anyagok alkotják. Mindkét csoportba tartozó anyagok azonban nemkívánt mellékhatásokat is fejtenek ki.
Ismert, hogy a NSAID-ok gyomor- és bélrendszeri irritációkat okoznak, a kábító hatású anyagoknál pedig fennáll a kóros hozzászokás veszélye.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti, a NSAID-októl és a kábító hatású anyagoktól szerkezetileg élté- 3 rő vegyületek jó eredménnyel használhatók fel a fájdalom csillapítására.
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló, lázcsillapító és hasmenésgátló hatással is rendelkezhetnek, és más olyan állapotokban is hatásosak lehetnek, amelyek részben vagy teljes mértékben a prosztaglandin E2 (PGE2) kórélettani szerepére vezethetők vissza.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
A fenil-, naftái-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, tienil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoportot, legalább két szomszédos gyűrűtag-szénatomot tartalmazó tiadiazolilcsoportot, vagy (IID), (IIE), (IIF) vagy (IIG) általános képletű biciklusos csoportot jelent, ahol az utóbbi csoportokban
E nitrogénatomot vagy -CH= csoportot,
F nitrogénatomot vagy -CH= csoportot,
G kénatomot vagy oxigénatomot, és
H nitrogénatomot vagy -CH= csoportot jelent, és a felsorolt összes gyűrűs csoporthoz adott esetben egy vagy több szubszt1tuens kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy az (I) általános képletben lévő -CH (R') N (Rl ) B-R1 és -OCHÍR^-D csoport egymáshoz viszonyítva 1,2-helyzetben kapcsolódik az A gyűrű szénatomjaihoz, és az A gyűrűben az -OCHR - csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva orto-helyzetű (tehát a -CHRJNRZ- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva 3-as helyzetű) gyűrűtag-atomhoz nem kapcsolódik szubsztituens,
- 4 B adott esetben szubsztituált fenil-, piridil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiadiazolí1-, izoxazol-, pirazol-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazinil-, piridazinil-, piri midii-, piridon-, pirimidon-, pirazinon- vagy piridazinoncso portot jelent,
D adott esetben szubsztituált piridil-, pirazinil-, pirimidi nil-, piridazinil-, pirrolil-, tienil-, furil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolilvagy fenilcsoportot jelent,
2
R a -CH(R )N(R )- csoport kapcsolodasi helyehez viszonyítva az 1,3- vagy 1,4-helyzetben kapcsolódik a hattagú B gyűrűkhoz, illetve a -CH(R )N(R )- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva az 1,3-helyzetben kapcsolódik az öttagú B gyűrűk hoz, és jelentése karboxil-, karboxi-(l-3 szénatomos alkil)tetrazolil-, tetrazolil-(1-3 szénatomos alkil)-, tetronsav-, hidroxámsav- vagy szulfonsavcsoport, vagy
R1 (IIA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű csoportot jelent, amelyekben
X -CH= csoportot vagy nitrogénatomot,
Y oxigénatomot vagy kénatomot,
Y1 oxigénatomot vagy -NH- csoportot, és
Z oxigénatomot vagy -CH?- vagy -NH- csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ezek a gyűrűs csoportok legfeljebb egy gyűrűtag-oxigénatomot és legalább két gyűrűtag-he teroatomot tartalmaznak, vagy
R1 -CONR'Rdl vagy -(1-3 szénatomos alki 1)-CONRdRd‘ általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és Ral jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 1-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklml- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R , R és a közbezárt amid-nitrogénatom együtt (NR‘R) aminosav-maradékot vagy annak észterét jelenti, vagy R1 -CONHSO-.Rd vagy -(1-3 szénatomos alkil) -CONHSChR11 általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Rb jelentése adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-,
3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 3-7 szénatomos cikloalki1-(2-6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos ciklo- 6 alkenil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
R1 -CONRaN (Rc) Rd vagy -(1-3 szénatomos alkil) -CONRdN (RL) R‘ általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra jelentése a fenti,
Rc hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
Rd jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikioalkeni 1-, 5-7 szénatomos cikloalkeni1-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkeni1-(2-6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroaril -(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociki11-(1-6 szénatomos alki 1)-csoport, vagy
R és R a közbezart nitrogénatommal együtt 4-8 tagú, telített vagy részlegesen telített heterociklusos gyűrűt vagy aminosav-maradékot vagy aminosav-maradék észterét képezi,
- 7 Rz jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-,
1-4 szénatomos alkoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-, fenil-(l-3 szénatomos alkil)- vagy öt- vagy hattagú heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
R hidrogénatomot vagy 1-4 szenatomos alkilcsoportot jelent, és
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent valamint kémiailag lehetséges esetekben az -NRZ csoporton képezett N-oxidjaik, kémiailag lehetséges esetekben a kéntartalmú gyűrűs vegyületek S-oxidjai, továbbá a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói és in vivő körülmények között hidrolizálható észterei és amidjai.
Az Öt- vagy hattagú heteroaril-gyűrűrendszer megjelölésen öt vagy hat gyűrűtag-atomot, és ezen belül egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó monociklusos arilgyűrűt értünk.
A telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrű (vagy heterociklil-csoport) megjelölésen öt vagy hat gyűrűtag-atomot, és ezen belül egy, két vagy három nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó gyűrűt vagy gyűrűs csoportot értünk.
Az öt- vagy hattagú monociklusos heteroanl-csoportok közül példaként a pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, tiazolil-, tiadiazolil-, tienil-, furil- és oxazolilcsoportot említjük meg.
A telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagú heterociklil-csoportok közül példaként a pirrolidinil-, imidazolidinil-, pirazolidinil-, piperidil-, piperazinil- és morfolinilcsoportot említjük meg.
Az A helyén álló gyűrűs csoportok szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ciano- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, S(0)p(l-6 szénatomos alkil)-csoport (a képletben p értéké 0, vagy 2), adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, amino-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, dl-(1-4 szénatomos alki1)-karbamor1-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 2-4 szénatomos alkenil-amrno-, N-(2-4 szénatomos alkenil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(2-4 szénatomos alkenil)-amino-, -3(0).-(2-6 szénatomos alkenil)-, (2-4 szénatomos alkeni1)-karbamoi1-,
N-(2-4 szénatomos alkeni1)-N-alki1-amino-, di-(2-4 szénatomos alkenil)-karbamoi1-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkrl-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkí1-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7
- 9 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkinil)-, (1-4 szén atomos alkoxi)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-(N-/1-4 szénatomos alkil/-amino)-, 1~4 szénatomos alkánszulfonamido-, benzolszulfonamidoaminoszulfonil-, 1-4 szénatomos alkil-aminoszulfonil·-, di-(l
-4 szénatomos alkil)-aminoszulfonil-, (1-4 szénatomos álkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, formál-(1-4 szénatomos alkil)-, trifluor-(1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-, hidroxi-imino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-amino-, oxazolil-, piridil-, tiazolil-, pirimidil-, pirazinil- és piridazinilcsoport.
Ha az A csoportban lévő bármely gyűrűtag-nitrogénatom kvaternerizálódás nélkül szubsztituálható, ehhez a nitrogénatomhoz szubsztituensként adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat.
A B helyén álló gyűrűs csoportok gyűrűtag-szénatom jaihoz például a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak: halogénatom, -S(0)p-l-6 szénatomos alkil-csoport (ahol p értéke 0, 1 vagy 2), továbbá amino-, 1-4 szénatomos alkil-am.ino-, dl-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, trifluor-meti1-, nitro-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alki 1)-karbamo11és dl—(1—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport.
Ha a B csoportban lévő bármely gyűrűtag-nitrogénatom kvaternerizálódás nélkül szubsztituálható, ehhez a nitrogénatomhoz szubsztituensként adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport kapcsolódhat.
• ·
-10Az Ral, Rb és Rd helyén álló, adott esetben szubsztituált csoportokban a szubsztituensek például az A gyűrű lehetséges szubsztituenseinél felsoroltak lehetnek.
Az Ral helyén álló adott esetben szubsztituált csoportokban a szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, továbbá hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, nitro-, ciano-, amino-, karboxil-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- (1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)- és (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport. Az Rb helyén álló adott esetben szubsztituált csoportokban a szubsztituensek például a következők lehetnek: halogénatom, S(O)p-l-6 szénatomos alkil-csoport (ahol p értéke 0, 1 vagy
2), továbbá trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alki1)-karbamoi1-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-, (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoi1-amino-, 1-4 szénatomos alkanoi1-(N-/1-4 szénatomos alki 1/-amino)-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-, benzolszulfonamido-, aminoszulfonil-, 1-4 szénatomos al kil-ammo-s zul főni 1 - , di-(l~4 ·«· *« *·Γ
-11··· · szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil-, formil-(1-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-imino-(1-6 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-6 szénatomos alkil)- és (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-amino-csoport.
Az alkilcsoport megjelölésen egyenes és elágazó láncú csoportokat, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil- és izobutilcsoportot értünk. Ezekben a csoportokban az esetleges szubsztituens az alkillánc bármely szénatomjához kapcsolódhat, így például a hidroxi-imino-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok körébe az 1-(hidroxi-imino)-propilés a 2-(hidroxi-imino)-propil-csoport is beletartozik.
Az (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport; a karboxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport például karboxi-meti1-, 2-karboxi-etil-, 1-karboxi-eti1- és 3-karboχ-propil-csoport; az (1-6 szénatomos alkoxi)-karborul-(1-3 szénatomos alki1)-csoport például metoxi-karboni1-meti1-, etoxi-karbonil-metil- és metoxi-karbonil-eti1-csoport; a tetrazolil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport például tetrazolil-metil- és 2-tetrazolil-etil-csoport; az 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi- és izopropoxicsoport; a 2-6 szénatomos alkenilcsoport például vinil- és allilcsoport; a 2-6 szénatomos alkinilcsoport például etinilés propmilcsoport; az 1-4 szénatomos alkanoilcsoporr például formil-, acetil-, propionil- és butirilcsoport; a halogénatom
-12például fluor-, klór-, bróm- és jódatom; az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport például metil-amino-, etil-amino-, propil-amino- és izopropil-amino-csoport; a di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport például dimetil-amino-, dietil-amino- é;
etil-metil-amino-csoport; az -S(O)p-l-4 szénatomos alkil-csoport például metil-tio-, metil-szulfinil- és metil-szulfonil-csoport; az (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például metil-karbamoil- és etil-karbamoil-csoport; a di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport például dimetil-karbamoil-, dietil-karbamoil- és etil-metil-karbamoil-csoport; az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport; a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil- és ciklohexilcsoport; a 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alki 1)-csoport például ciklopropil-metil- és ciklohexil-metil-csoport; a 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-csoport például ciklopropil-etenil- és ciklopentil-propenil-csoport; a 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkini1)-csoport például ciklopropil-etinil- és ciklopentil-etinil-csoport; az 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport például ciklopentenil- és cikiohexeni1csoport; az 5-7 szénatomos cikloa1 keni1-(1-3 szénatomos alkil)-csoport például ciklopentenil-metil- és ciklohexenil-metil-csoport; az 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-csoport például ciklohexenil-etenil- és cikloheptenil-etenil-csoport; az 5-7 szénatomos cikioalkeni1-(2-3 szénatomos alkini1)-csoport például ciklopentenil-etinil- és cik-
-13lohexenil-etinil-csoport; az (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport például metoxi-karbonil-amino- és etoxi-karbonil-amino-csoport; az 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport például acetamido- és propionamido-csoport; az 1-4 szénatomos alkanoil-(N-/1-4 szénatomos alkil/-amino)-csoport például N-metil-acetamido- és N-metil-propionamido-csoport;
az 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-csoport például metán-szulfonamido- és etán-szulfonamido-csoport; az 1-4 szénatomos alkil-amino-szulfonil-csoport például metil-amino-szulfonil- és etil-amino-szulfonil-csoport; a di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport például dimetil-amino-szulfonil-, dietil-amino-szulfonil- és etil-metil-amino-szulfonil-csoport; az 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport például acetil-oxi- és propionil-oxi-csoport; a formil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport például formil-metil- és 2-formil-etil-csoport; a hidroxi-imino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport például hidroxi-imino-metil- és 2-(hidroxi-imino)-etι1-csoport; míg az (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport például metoxi-imino-metil-, etoxi-imino-metil- és 2-(metoxi-imino)-etil-csoport lehet.
A (IIA), (IIB) és (IIC) általános képletű gyűrűrendszer például a következő csoportokat jelentheti: 5-oxo-4, 5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il-, 3-oxo-2,3-dihidro-l,2,4 -oxadiazol-5-il-, 3-tioxo-2,3-dihidro-l,2,4-oxadiazol~5-il-,
5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il-, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-3-il-, 3-oxo-2,3-dihidro-izoxazol-5-il-, 5-o-14·· · ·
χο-1,5-dihidro-izoxazol-3-il- és 5-oxo-2,3~dihidro-pirazol-3-il-csoport.
Az Ra, Ral és a közbezárt nitrogénatom által alkotott aminosav-maradékok és azok észterei például
-NH-CH (R')-COOR általános képletű csoportok lehetnek, amelyekben Rc hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil-, fenil-(1-3 szénatomos alkil)-, öt- vagy hattagú heteroaril- vagy öt- vagy hattagú heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoportot, Rd pedig hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és az alkil-, alkenil-, alkinil-, fenil- és heteroaril-csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek. A lehetséges szubsztituensek például az A gyűrű szubsztituenseinél felsoroltak lehetnek, amelyek közül különösen előnyös a hidroxil-szubsztituens.
Nyilvánvaló, hogy a primer vagy szekunder aminok nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódó alkenil- és alkinilcsoportokban a többszörös kötés nem lehet az 1-es helyzetben.
Hasonlóan, ha a primer vagy szekunder aminok nitrogénatomjához közvetlenül kapcsolódik egy halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ez a felsorolt szubsztituenseket nem hordozhatja az 1-es helyzetben .
Az A gyűrű előnyösen adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, tienil-, tiazolil- vagy oxazoli1csoportot, vagy adott esetben szubsztituált, legalább két szomszédos gyűrűtag-szénatomot tartalmazó tiadiazolilcsoportot jelenthet.
-15Az A gyűrű jelentése különösen előnyösen adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, tiadiazolil-, tienil-, piridil- vagy pirimidilcsoport lehet.
Az A gyűrű kiemelkedően előnyösen adott esetben szubsztituált fenil- vagy tienilcsoportot, elsősorban adott esetben szubsztituált fenilcsoportot jelenthet.
A B gyűrű előnyösen adott esetben szubsztituált piridil-, fenil-, tiazolil-, tienil-, piridazinil-, tiadiazolil-, imidazolil-, pirazinil-, pirimidil- vagy oxazolilcsoportot jelenthet.
A B gyűrű jelentése különösen előnyösen adott esetben szubsztituált piridil-, fenil-, tiazolil-, tienil-, piridazinil- vagy oxazolilcsoport lehet.
A B gyűrű kiemelkedően előnyösen jelenthet adott esetben szubsztituált piridil-, fenil-, tienil-, piridazmilvagy tiazolilcsoportot, elsősorban adott esetben szubsztituált pirid-2,5-diil-, piridazin-3 , 6-diil-, fen-1,4-dii1- vagy tien-2,5-diil-csoportot.
A D gyűrű előnyösen adott esetben szubsztituált piridil-, tienil-, tiazolil-, furil- vagy fenilcsoportot jelenthet .
A D gyűrű különösen előnyösen jelenthet adott esetben szubsztituált tienil-, furil- vagy fenilcsoportot.
A D gyűrű kiemelkedően előnyösen jelenthet adott esetben szubsztituált fenilcsoportot.
Az A gyűrű gyűrűtag-szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek előnyös képviselői a következők: halogénatom, továbbá nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-, ··· • · · · · • · · · ♦ · · • « · · · · te · ····« · • · ··· · ··*
-161-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil- (2-3 szénatomos alkenil)-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, S(0)p-l-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-, benzolszulfonamido-, 1-6 szénatomos alkanoil·-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-4 szénatomos alkil)- és hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport.
Az A gyűrű gyűrűtag-szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek különösen előnyös képviselői a következők: klóratom, brómatom és metán-szulfonil-csoport.
Az A gyűrű gyűrűtag-szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek kiemelkedően előnyös képviselője a brómatom.
Ha az A gyűrű hattagú gyűrűt jelent, ez a gyűrű előnyösen szubsztituálatlan, vagy egy szubsztituenst hordoz az
/.
-O-CH(R')- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyított 4-es helyzetben.
A B gyűrű gyűrűtag-szénatomjaihoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek előnyös képviselői a következők:
halogénatom, továbbá amino-, di— (1 —4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alki1-amino-, trifluor-meiil-, nitro-, hidroxil-, metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és cianocsoport.
A B gyűrű gyűrűtag-szénatomjalhoz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek különösen előnyös képviselői a kö-17vetkezők: fluor-, klór- és brómatom, továbbá trifluor-metil-, hidroxil-, metil-, metoxi- és cianocsoport.
A D gyűrűhöz adott esetben előnyösen egy vagy két szubsztituens, éspedig halogénatom, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-, -S(0)p-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil- (2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-,
5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)- vagy 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-csoport kapcsolódhat, ahol a felsorolt 3-7 szénatomos cikloalkil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 1-6 szénatomos alkil- és 1-6 szénatomos alkoxicsoportok adott esetben trifluor-metil-, hidroxil-, halogén-, nitro-, ciano- vagy amino-szubsztituenst hordozhatnak .
A D gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó szubsztituensek különösen előnyös képviselői a következők: halogénatom, továbbá nitro-, hidroxil-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi- és karbamoilcsoport.
A D gyűrű különösen előnyösen jelenthet szubsztituálatlan csoportot.
Az A gyűrű előnyösen szubsztituálatlan lehet, vagy egyetlen szubsztituenst hordozhat.
A B gyűrű előnyösen szubsztituálatlan lehet, vagy egyetlen szubsztituenst hordozhat.
-18R1 előnyösen karboxil-, karbamoil- vagy tetrazolilcsoportot, vagy -CONRaRal vagy -CONHSO2Rb képletű csoportot jelenthet.
Ral jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklopropil-(l-4 szénatomos alkil)-, ciklobutil-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklopentil-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklohexil-(1-4 szénatomos alkil)-, piridil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirimidil- (1-4 szénatomos alkil)-, pirazinil-(1-4 szénatomos alkil)-, furil-(l-4 szénatomos alkil)-, piridazinil-(1-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidinil-(l-4 szénatomos alkil)-, morfolinil-(1-4 szénatomos alkil)-, imidazolium-(1-4 szénatomos alkil)-, N-metil-imidazolium-(l-4 szénatomos alkil)-, piridinium-(1-4 szénatomos alkil)-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, N-metil-pirimidínium-, Ν-metil-imidazolil-, piridinium-, pirimidínium-, tetrazolil-, fenil-, cikiopropi1-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentenι1-, ciklohexeni1-, cikloheptenil-, ciklopenteni1-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklohexenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy cikloheptenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport lehet.
Ral különösen előnyösen jelenthet hidrogénatomot, adott esetben halogén-, hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karboml-szubsztl tuenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy piridil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirimidil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirazinil-(l-4 szénatomos alkil)-, furil-(l-4 szénatomos alkil)-, ··
-19piridazinil-(1-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot.
Ral kiemelkedően előnyösen jelenthet adott esetben egy vagy két hidroxil-, karboxil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy piridil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy furil-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot.
Az -(1-3 szénatomos alkil)-CONRaRal csoport előnyösen -CH2CONRaRal csoport lehet.
Az -(1-3 szénatomos alkil)-CONHSO2Rb csoport előnyösen -CH2CONHSO2Rb csoport lehet.
Az -(1-3 szénatomos alkil)-CONRaNRc'Rb csoport előnyösen -CH2CONRaNRcRd csoport lehet.
Rb előnyösen adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikioalkeni1-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-, öt- vagy hattagú heteroarί1-(1-3 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterocikii1-(1-3 szénatomos alkil)-, íenil-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-, öt- vagy hattagú heteroaril- vagy telített vagy részlegesen telített ötvagy hattagú heterociklil-csoportot jelenthet.
Rb különösen előnyösen jelenthet adott esetben hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 szénatomos alki1)-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, (1-4 szénatomos alkil)-N-(1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-,
-20di— (1 —4 szénatomos alkil)-karbamoil-, halogén- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy adott esetben szubsztituált fenil-(1-3 szénatomos alkil)-, piridil-(1-3 szénatomos alkil)-, fenil-, tienil-, tiadiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, pirazolil- vagy
1,1-dioxido-tetrahidro-tienil-csoportot.
Rb kiemelkedően előnyösen jelentheti a következő csoportokat: 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, adott esetben halogén-, ciano-, nitro-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituenst hordozó fenilcsoport, adott esetben halogén-, ciano-, nitro-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil ) -karbamoil-, di-(l-4 szénatomos alki 1)-karbamo11-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, N-(l-4 szénatomos alkanoil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di— (1 —4 szénatomos alkil)-ammo-szubsztituenst hordozó benzilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy dl— (1 — 4 szénatomos alkil)-amino-szubsztituenst hordozó tiadiazolil-csoport, adott esetben halogénatommal vagy pindilcsoporttal szubsztituált tienilcsoport, adott esetben balogénatommal vagy 1-4 szénatomos alki 1csoporttál szubsztituált izoxazolil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alki1 csoporttál vagy halogénatommal szubsztituált pirazolilcsoport, vagyl,1-dioxido-tetrahidro-2-tienil-csoport.
‘I : .
-21« · ·« · * c <-1
Különösen előnyösen R hidrogénatomot es R piridilcsoportot jelent, vagy R' és Rd a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolinocsoportot alkot.
R1 jelentése előnyösen karboxil-, karbamoil- vagy tetrazolilcsoport, vagy olyan -CONRaRal vagy -CONHSO2Rb képletű csoport lehet, amelyekben Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot, Ral 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l~ -6 szénatomos alkil)-, 2-6 szénatomos alkenil-, 1-morfolinil-, 1-piperidinil-, 1-pirrolidinil- vagy piridil-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot, Rb pedig 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent.
R1 jelentése különösen előnyösen karboxil- vagy tetrazolilcsoport, vagy olyan -CONRaRal vagy -CONHSO2Rb képletű csoport lehet, amelyekben Ra hidrogénatomot, Ral 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy piridil-metil-csoportot, Rb pedig 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent.
R1 kiemelkedően előnyösen jelenthet karboxílcsoportót.
R előnyösen hidrogénatomot vagy metil-, etil-, ciklopropil-metil-, 2-fluor-etil-, 2,2-difluor-eti1-, 2,2,2-trifluor-etil-, ciano-metil-, allil- vagy 2-propini1-csoportot j elenthet.
Rz jelentése különösen előnyösen etil-, allil- vagy 2-propinil-csoport, kiemelkedően előnyösen etilcsoport lehet. .
Az (I) általános k.épletű vegyületek egyik jellemző csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben Rz hidrogénatomot, adott esetben hidroxil-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot,
-22• · • · · ·
vagy 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, fenil-(1-3 szénatomos alkil)- vagy piridil-(1-3 szénatomos alkil)-csoportot jelent.
R előnyösen hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelenthet.
R4 előnyösen hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot jelenthet.
Az (I) általános képletű vegyületek egy jellemző csoportját azok a származékok alkotják, amelyekben A naftil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, tienil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoportot, legalább két szomszédos gyűrűtag-szénatomot tartalmazó tiadiazolil-csoportot vagy (IID), (IIE), (IIF) vagy (IIG) általános képletű biciklusos csoportot (amelyekben E nitrogénatomot vagy -CH= csoportot, F nitrogénatomot vagy -CH= csoportot, G kénatomot vagy oxigénatomot és H nitrogénatomot vagy -CH= csoportot jelent) képvisel, és a felsorolt csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületek másik jellemző csoportját alkotják azok a származékok, amelyekben A adott esetben szubsztituált fenilcsoport.ot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek jellemző csoportját alkotják azok a származékok is, amelyekben B adott esetben szubsztituált fenil-, piridil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiadiazolil-, furil-, pirrolil-, ímidazolil-, pirazinil- vagy pirimidilcsoportot jelent.
-23Αζ (I) általános képletű vegyületek egy újabb jellemző csoportjánál B adott esetben szubsztituált piridazinilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját alkotják a (III) általános képletű származékok - a képletben
A fenil-, naftil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, tienil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoportot, vagy legalább két szomszédos gyűrűtag-szénatomot tartalmazó tiadiazolil-csoportot jelent, és a felsorolt csoportok adott esetben szubsztituáltak lehetnek, azzal a feltétellel, hogy a (III) általános képletben lévő -CH (R3) N (R2) B-R1 és -OCH (R4) Ph- (R5) n csoport egymáshoz viszonyítva 1,2-helyzetben kapcsolódik az A gyűrű szénatomjaihoz, z zz z-z 4 es az A gyűrűben az -OCHR - csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva orto-helyzetű (tehát a -CHR'NR2- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva 3-as helyzetű) gyűrűtag-atomhoz nem kapcsolódik szubsztituens,
B adott esetben szubsztituált fenil-, piridil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiadiazolil-, imidazolil-, pirazinil-, piridazinil- vagy pirimidilcsoportot jelent,
R1 a -CH(R') N(R ) - csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva az 1,3- vagy 1,4-helyzetben kapcsolódik a B gyűrűhöz, és jelentése karboxil-, karboxi-(l-3 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, tetrazolil-(1-3 szénatomos alkil)-, tetronsav-, hidroxámsav- vagy szulfonsavcsoport, vagy
1 - 1
R egy -CONR R‘ általános képletű csoportot jelent, melyben Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
-24Ral jelentése hidrogénatom, adott esetben halogén-, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport, a kettős kötést az 1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkenilcsoport, a hármas kötést az 1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkinilcsoport, telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagú heterociklil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagú heterociklil-csoport, vagy öt- vagy hattagú heteroaril-csoport, ahol a felsorolt heterociklilés heteroaril-csoportokhoz adott esetben halogén-, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens kapcsolódhat, vagy
R1 egy -CONHSCgRÍ általános képletű csoportot jelent, amelyben Rb jelentése adott esetben halogén-, hidroxil-, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport, a kettős kötést az 1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkenilcsoport, a hármas kötést az 1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkinilcsoport, telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagú heterociklil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-3 szénaromos alkil ) -csoport , fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoport, telített vagy részlegesen telített, öt- vagy hattagti heterociklil-csoport, öt- vagy hattagú heteroaril-csoport vagy te-25nilcsoport, ahol a felsorolt heterociklil-, heteroaril- és fenilcsoportokhoz adott esetben halogén-, trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
S (0)p—(1 —6 szénatomos alkil)- (p = 0, 1 vagy 2), 1-6 szénatomos alkil-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alki1)-karbamoil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, 2-6 szénatomos alkenii-, 2-6 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-(N-/1-4 szénatomos alkil/-amino)-, 1-4 szénatomos alklán-szulfonamido-, benzolszulfonamido-, amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, di-(1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoi1-oxi-, 1-6 szénatomos alkanoil·-, formil-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-imino-(l-6 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(l-6 szénatomos alkil)- vagy (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil -amino-szubsztituens kapcsolódhat,
R jelentése hidrogénatom, adott esetben hidroxil-, cianovagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos a 1.kilesöpört, a kettős kötést az 1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkenilcsoport, a hármas kötést az
1-estől eltérő helyzetben tartalmazó 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport vagy piridil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
R3 hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
R hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent, R5 halogénatomot, -S(O)p-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot (ahol p értéke 0, 1 vagy 2), trifluor-metil-, nitro-, hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di-(l-4 szénato-26mos alkil)-amino-, ciano-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy adott esetben hidroxil-, halogén-, nitro-, ciano- vagy amino-szubsztituenst hordozó 1
-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 0, 1 vagy 2 -, valamint kémiailag lehetséges esetekben az -NR^ csoporton képezett N-oxidjaik, kémiailag lehetséges esetekben a kéntartalmú gyűrűs vegyületek S-oxidjai, továbbá a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói és in vivő körülmények között hidrolizálható észterei és amidjai.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyö csoportját alkotják a (IV) általános képletű származékok - a képletben
2
R és R jelentése a fenti,
R5 a D gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó, fent meghatározott szabsz!__l u u e n s e k e t jelenti, n értéke 0 vagy 1,
R6 hidrogénatomot jelent, vagy az A gyűrűhöz adott esetben kapcsolódó, fent meghatározott szubsztituenseket jelenti, és
B fenil-, tienil-, piridazinil-, piridil- vagy tiazolilcsoportot jelent.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben R1 karboxilcsoportot jelent, és Rz, R1, Rb, n és B jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok is, amelyekben Rz etilcsoportot jelent, és R1, RJ, Rb, n és B jelentése a fenti.
·· · · « · · · · · • · · · « • · 4 ·*· ·
-2.ΊA (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok is, amelyekben n értéke 0, és R1, R2, R6 és B jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok is, amelyekben R5 klóratomot, brómatomot vagy cianocsoportot jelent, és R1, R2, Rb, n és B jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok is, amelyekben R6 brómatomot jelent, es R , R , R , n es B jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok is, amelyekben B fenil-, tienil-, piridil- vagy piridazinilcsoportot jelent, és R1,
R2, R5, R' és n jelentése a fenti.
A (IV) általános képletű vegyületek újabb előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben B piridazinilcsoportot jelent, és R1, R2, R5, R6 és n jelentése a fenti.
A találmány szerinti vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel:
2-f N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-metil-ammo] -piridm-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
N- ( 3-pindil-metil) -2-[ N- (2 -/benzil-oxi /-5-bróm-benzi 1) -N-etil-amino] -piridin-5-karboxamaid,
2-{ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(prop-2-in-1-i1)-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N- (2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil) -N-allil-amino] -piridin-5-karbonsav,
-282-[ Ν- (2-/benzil-oxi/-5-klór-benzil) -N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-/metil-tio/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-metil-fenil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N- (2-/3-klór-fenil-metoxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-klór-fenil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/tienil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -2-etoxi-piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-bróm-benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -piridazin-3-karbonsav,
4- [ N-(2-/benzil-oxi/-5-nitro-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav, N- (benzolszulfonil) -5-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benz.il) -N-etil-amino] -tiofén-2-karboxamid,
N-propil-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiadiazo1-5-karboxamid,
5- [ 4-(N-/2 - (benzil-oxi) -5 -bróm-benz il / -N-et i 1 - ami no) - feni 1] -tetrazol,
N-(benzolszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -tiadiazo1-5-karboxamid,
N-(3-piridil-metil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiadiazo1-5-karboxamid,
-29N-propil-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid,
4-[ N-(2-/benzil-oxi/-4-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav,
4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav,
N-(benzolszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(propánszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(2-hidroxi-etánszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-piridin-5-karboxamid,
N-(benzolszulfonil)-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid,
N- (benzilszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-/metánszulfonil/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(5-/metil-karbamoil/-l,3,4-tiadiazol-2-szulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(3,5-dimeti1-izoxazol-4-szulfonil)-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid,
N-(benzolszulfonil)-4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-/metánszulfonil/-benzil) -N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
N-(3-hidroxi-1-karboxi-prop-2-il)~2~[ N-(2-/benzíl-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N- (l-karboxi-pent-2-il)~2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-benzil-2-[ N- (2-/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzi 1) -N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(tetrazol-5-il-metil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
-30• ♦ · •*· ·· ·♦* « ·»· ·
2-[ Ν-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -oxazol-4-karbonsav,
4- [ N-(2-/benzil-oxi/-4-metil-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav,
N-(2-hidroxi-etil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazol-4-karboxamid,
N- (2(S)-hidroxi-prop-l-il)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-tiazol-5-karboxamid,
N-(2-hidroxi-etil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazol-5-karboxamid,
5- [ 3-(N-/2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil/-N-etil-amino)-fenil] -tetrazol,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
N-(benzolszulfonil)-4-[ N-(3-/benzil-oxi/-2-tienil-metil)-N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
N-propil-4-[ N- (3-/benzil-oxi/-2-tieni1-meti1) -N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -3-etoxi-benzoesav,
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-2-tienil-metil) -N-etil-amino] -benzoesav,
4- [ N- (2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil) -N-met 11-amino] -benzoesav, N-(3-piridil-metil)-4-[ N-(2-/benzi1-oxi/-benzi1)-N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
5- [ 6- (N-/2- (benzil-oxi) -5-bróm-benzi1/-N-eti1-amino) -3-pindazin] -tetrazol,
5-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -pirazin-2-karbonsav, és
N- (3,5-dimeti1-i zoxazol-4-i1-s zulfonil)-2 -[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
-31valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag a]kalmazható sói, és in vivő körülmények között hidrolizálható észterei és amidj ai.
Megjegyezzük, hogy az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, és ennek következtében optikailag aktív izomerek vagy racém elegyek formájában létező (I) általános képletű vegyületek közül mindazok a formák a találmány szerinti vegyületek közé tartoznak, amelyek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Az optikailag aktív vegyületeket szakember számára jól ismert szerves kémiai módszerekkel, például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő, és azok fájdalomcsillapító hatását a későbbiekben ismertetendő standard laboratóriumi módszerekkel határozhatjuk meg.
A karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek in vivő körülmények között hidrolizálható észterei például olyan gyógyászatilag alkalmazható észterek lehetnek, amelyek az emberi vagy állati szervezetben hidrolízis révén a megfelelő szabad savvá alakulnak. A gyógyászatilag alkalmazható észtereket képező alkoholok közül példaként az
1-6 szénatomos alkoholokat, így a metanolt, etanolt, etilén-glikolt, propanolt és butanolt, a fenolt, a benzi1-a1koho1t, továbbá a szubsztituenst, például halogénatomot (így fluorvagy klóratomot), 1-4 szénatomos alkilcsoportot (így metilcsoportot) vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot (így metoxicsoportot) hordozó fenol- és benzil-alkohol-származékokat említjük meg.
A karboxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek in vivő körülmények között hidrolizálható amidjai
-32például a megfelelő N-(l-6 szénatomos alkil)- vagy N,N-di-(l-6 szénatomos alkil)-amidok, így az N-metil-, Ν-etil-, N-propil-, N,Ν-dimetil-, N-etil-N-metil- és N,N-dietil-amidok lehetnek .
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például a megfelelően bázikus (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói lehetnek, amelyek közül példaként a szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavai, hidrogén-bromiddal, kénsavval, trifluor-ecetsavval, citromsavval és maleinsavval képezett sókat említjük meg. A gyógyászatilag alkalmazható sók közé tartoznak továbbá a kellően savas (I) általános képletű vegyületek sói, így az alkálifémés alkáliföldfém-sók (például a nátrium-, kalcium- és magnéziumsók) , valamint a szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, 2-hidroxi-éti1-aminnal, piperidinnel, morfolinnal vagy trisz(2-hidroxi-etil)-amrnnal képezett sók, és az aminosavakkal, így lizinnel vagy argininnal képezett sók.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá gyógyászatilag alkalmazható sóik és in vivő körülmények között hidrolizálható amidjaik és észtereik előállítására oly módon, hogy egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R R csoportot vagy védett R csoportot jelent, R R^ csoportot vagy védett Rz csoportot je3 4 lent, es R , R , A, B és D jelentése a fenti, azzal, hogy ezekben bármely esetleges védőcsoport adott esetben védett formában lehet jelen, azzal a megkötéssel, hogy a (VI) általános képletű vegyület legalább egy védőcsoportot tartalmaz -33-
védőcsoportját vagy védőcsoportjait lehasítjuk, majd kívánt esetben (i) a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk, (ii) a kapott terméket in vivő körülmények között hidrolizálható észterévé vagy amidjává alakítjuk, és/vagy (iii) egy esetleges szubsztituenst egy másik esetleges szubsztituenssé alakítunk.
Védőcsoportokként a kérdéses csoport védelmére alkalmas, a szakirodalomban ismertetett vagy szakember számára ismert csopoertok bármelyikét alkalmazhatjuk, amelyeket szokásos módszerekkel vihetünk be a molekulába.
A védőcsoportokat a kérdéses csoport eltávolítására alkalmas, a szakirodalomban ismertetett vagy szakember számára ismert módszerek bármelyikével eltávolíthatjuk. A védőcsoportok eltávolítására olyan módszereket célszerű választanunk, amelyek a molekula további részeit a lehető legkisebb mértékben károsítják.
A hidroxilcsoportok védelmére alkalmas csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: ári 1-meti1-csoportok (elsősorban benzilcsoport), tri-(l~4 szénatomos alkil ) -s zil il -csoportok (elsősorban trimeti1-szι1ι1- és tere-búti1-dimeti1-szi1il-csoport), aril-di-(l-4 szénatomos alkil )-szilil-csoportok (elsősorban dimetil-fenil-szilil-csoport), diaril-(l-4 szénatomos alki1)-szili1-csoportok (elsősorban terc-buti1-difeni1-szi1i1-csoport), 1-4 szénatomos alkilcsoportok (elsősorban metilcsoport), 2-4 szénatomos alkenilcsoportok (elsősorban allilcsoport), (1-4 szénatomos alkoxi )-metil-csoportok (elsősorban metoxi-metil-csoport) és
-34tetrahidropiranil-csoportok (elsősorban tetrahidropiran-2-il-csoport). A felsorolt csoportok lehasítására alkalmas körülmények szükségképpen az adott csoport jellegétől függően változnak. így például az aril-metil-csoportokat (köztük a benzilcsoportot) katalizátor (például palládium/csontszén katalizátor) jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A trialkil-szilil- vagy aril-dialkil-szilil-csoportok (köztük a tere.butil-dimetil-szilil- vagy dimetil-fenil-szilil-csoport) eltávolítására például savas (így sósavas, kénsavas, foszforsavas vagy trifluor-ecetsavas) kezelést, vagy alkálifém- vagy ammónium-fluoridos (így nátrium-fluoridos vagy - előnyösen - tetrabutil-ammónium-fluoridos) kezelést alkalmazhatunk. Az alkilcsoportok eltávolítására a védett vegyületeket például alkálifém-(1-4 szénatomos alkil)-szulfidokkal, így nátrium-tioetoxiddal, vagy alkláli fém-diari 1 -foszfidokkal, így 1ítium-difenil-foszfiddal, vagy bér- vagy alumínium-trihalogenidekkel, így bőr-tribromiddal kezelhetjük. Az (1-4 szénatomos alkoxi)-metil- és tetrahidropiranil-csoportokat például savas (így sósavas vagy trifluor-ecetsavas) kezeléssel hasíthatjuk le.
A hidroxilesöpörtök védelmére továbbá acilcsoportokat, így 2-4 szénatomos alkanoilcsoportokat (elsősorban acetilesoportot) vagy aroilcsoportokat (elsősorban benzolJcsoportot) is alkalmazhatunk. Ezen védőcsoportok lehasítárának körülményei szükségképpen az adott csoport jellegétől függően változnak. így például az acilcsoportok.at, köztük az alkanoil- vagy aroilcsoportokat alkalmas bázissal, így alkálrfém-hidroxiddal (például lítium- vagy nátrium-hídroxiddal) végzett hidrolízissel távolíthatjuk el.
• » «
-35Az amino-, imino- vagy alkil-amino-csoportok védel mére például acilcsoportokat, így 2-4 szénatomos alkanoilcso portokat (elsősorban acetilcsoportot), (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportokat (elsősorban metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoportot), aril-met oxi-karbonil-csoportokat (elsősorban benzil-oxi-karbonil-cso portot) vagy aroilcsoportokat (elsősorban benzoilcsoportot) alkalmazhatunk. A felsorolt védőcsoportok lehasításának körülményei szükségképpen az adott védőcsoport jellegétől függően változnak. így például az acilcsoportokat - köztük az alkanoil-, alkoxi-karbonil- és aroilcsoportokat - alkalmas bázis (például egy alkálifém-hidroxid, így lítium- vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel távolíthat juk el. Az acilcsoportokat - köztük például a terc-butoxi-karbonil-csoportot - savas (így sósavas, kénsavas, foszforsavas vagy trifluor-ecetsavas) kezeléssel is eltávolíthatjuk és az aril-metoxi-karbonil-csoportok - köztük a benzil-oxi-karbonil-csoport - lehasítására katalizátor (például csontszénre felvitt palládium) jelenlétében végzett hidrogénezést is alkalmazhatunk.
A karboxilcsoport védőcsoportjai például észterkép ző csoportok lehetnek, amelyek közül az 1-4 szénatomos alkil csoportokat (elsősorban a metil- és etilcsoportot) említjük meg. Ezeket a csoportokat például alkalmas bázis (így egy alkálifém-hidroxid, például lítium- vagy natríum-hidroxid) jelenlétében végzett hidrolízissel távolíthatjuk el. A terc-butil-csoport eltávolítására savas kezelést (például sósavas, kénsavas, foszforsavas vagy trifluor-ecetsavas) kezelés is alkalmazhatunk.
• »·
-36általános letben A, vagy
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) vagy (VI) képletű vegyületek előállítására oly módon, hogy
a) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képB, D, R , R és R jelentese a fenti - redukálunk,
b) ha B aktivált heterociklusos csoportot és R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben A, B, D, R3, R4 és Rz jelentése a fenti, és X kilépő atomot vagy csoportot jelent vagy
c) egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben A,
B, D, R' és R jelentése a fenti, és X kilépő atomot vagy csoportot jelent -, vagy
d) egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, R3, R4 és R8 jelentése a fenti, és R’' az RZ csoport prekurzorát jelenti - (I) vagy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
e) ha R8 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, egy R'x általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben A, R, D, R8, R'! és R jelentése a fenti, és X2 kilépő atomot vagy csoportot jelent
-, vagy
f) egy (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R3, R4, R\ A, B és D jelentése a fenti, és R1’ eltávolítható aktiváló csoportot jelent vagy
-37g) egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képle tekben R3, R4, R7, A, B és D jelentése a fenti, R12 kilépő atomot vagy csoportot jelent, és R13 aktiváló csoportot jelent -, majd kívánt vagy szükséges esetben (i) a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, (ii) a terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk, (iii) a terméket in vivő körülmények között hidrolizálható észterévé vagy amidjává alakítjuk, és/vagy (iv) egy esetleges szubsztituenst egy másik esetle ges szubsztituenssé alakítunk.
A kilépő atomok és csoportok közül példaként a következőket említjük meg: halogénatomok, így klór-, bróm- és jódatom, szulfonátcsoportok, így tozilát-, p-bróm-benzolszulfonát-, ρ-nitro-benzolszulfonát-, metánszulfonát- és triflát-csoport, továbbá foszforsav-észter-csoportok, így diaril-foszforsav-észter-csoportok.
A (VII) általános képletű vegyületek redukálásához redukálószerként például nátrium-bórhidridet vagy nátrium-ci anobórhidridet használhatunk. A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (Vili) általános képletű vegyúleteket (XIX) általános képletű vegyületekkel - a
4 képletben A, D, R~ es R jelentése a fenti - reagáltatjuk .
A (VIII) és (XIX) általános képletű vegyületek reakcióját az iminek (Schiff-bázisok) képzésének jól ismert körülményei között végezhetjük, és a kapott termékeket közvetlenül a képződési reakcióelegyben redukálhatjuk. A redukciót például inért oldószerben, így toluolban vagy tetrahidrofu-38ránban, savas körülmények között végezhetjük, alkalmas redukálószer, így nátrium-ciano-bórhidrid (NaCNBH3) jelenlétében (lásd például Synthesis 135 /1975/; Org. Prep. Proceed. Int.
11, 201 /1979/) .
A (IX) általános képletű vegyületeket standard körülmények között, például aprotikus oldószerben (így dimetil-formamidban), gyenge bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és 180°C közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk (X) általános képletű vegyületekkel. Bázisként például nátrium-hidrogén-karbonátot és amidbázisokat, így Hunig-bázist, N-etil-N,N-di-izopropil-amint, tributil-amint vagy 1,8-diaza-biciklo[ 5.4.0] undec-7-ént (DBU) használhatunk. A (X) általános képletű vegyületekben X például halogénatomot vagy tozilát-, mezilát- vagy triflát-csoportot, különösen előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelenthet. R7 előnyösen amidcsoport vagy savcsoport lehet.
A (VIII) általános képletű vegyületeket például aprotikus oldószerben (így dimetil-formamidban), bázis (így kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid) jelenlétében, O'C é.s 100°C közötti hőmérsékleten reagáltathatjuk (XI) általános képletű vegyületekkel. A (XI) általános képletű vegyületekben X1 például halogénatomot vagy tozilát-, mezilát- vagy triflát-csoportot, különösen előnyösen brómatomot jelenthet.
A (XIII) általános képletű vegyületekben R‘ például ciano-, karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy karboxiIcsoportot, vagy aktivált karboxilcsoportot, így savklorid-csoportot vagy aktivált észtercsoportot jelenthet.
A cianocsoportot például úgy alakíthatjuk át tetrazolgyűrűvé, hogy a cianovegyületet aprotikus oldószerben (így
-39dimetil-formamidban), 100°C és 130°C közötti hőmérsékleten ammónium- vagy ón-aziddal reagáltatjuk. A tetrazolok szintéziséről a következő közlemények nyújtanak további információt: S.J. Wittenberger és B.J. Donner: J. Org. Chem. 5 8 . 4139-4141 (1993), B.E. Huff és munkatársai: Tetrahedron Letters
50, 8011-8014 (1993), J.V.Duncia és munkatársai: J. Org.
Chem. 56, 2395-2400 (1991).
Az alkoxi-karbonil-csoportokat savas vagy bázikus hidrolízissel alakíthatjuk át karboxilcsoporttá. A lúgos hidrolízist például szerves oldószerben (így metanolban vagy tetrahidrofuránban), szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten végezhetjük, bázisként például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használhatunk.
A savas hidrolízist például hangyasavban vagy trifluor-ecetsavban végezhetjük, amit adott esetben szerves oldószerrel, például diklór-metánnal hígíthatunk.
Az alkoxi-karbonil-csoportokat, az aktivált karboxilcsoportokat (így a savklorid- vagy aktivált észtercsoportokat) és az acilcsoportokat (így az alkanoilcsoportokat) a megfelelő aminokkal reagáltatva alakíthatjuk át airudcsoportokká. A reakciót közömbös oldószerben (például dimetι1-formamidban vagy diklór-metánban) , 0°C és 150°C közötti (előnyösen szobahőmérséklet körüli) hőmérsékleten, bázis (például trietil-amin) jelenlétében végezhetjük.
A (XIV) általános képletű vegyületeket aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében reagáltathatjuk R X általános képletű vegyületekkel. Az utóbbi képletben X2 előnyösen halogénatomot vagy tozilát-, mezilát- vagy trif-40lát-csoportot, különösen előnyösen halogénatomot (például jódatomot) jelenthet.
A (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek reakcióját rendszerint a Mitsunobu reakciók szokásos enyhe körülményei között, például di-(l-4 szénatomos alkil)-azo-karboxilát és trifenil-foszfin vagy l2, l1-(azodikarbonil)-dipiperidin és tributil-foszfin jelenlétében (Tetrahedron Letters 34,
1639-1642 /1993/), inért oldószerben, például toluolban, benzolban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben (különösen előnyösen toluolban) végezzük. Az eltávolítható aktiváló csoport például terc-butoxi-karbonil- vagy trifluor-acetil-csoport lehet.
A (XVII) általános képletű vegyületeket rendszerint erős bázis (például nátrium-hidrid, 11tium-di-izopropil-amid vagy LiN/SiMe3/?) jelenlétében, dimetil-formamidban vagy éter-típusú oldószerben (így dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban), -78°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagálhatjuk (XVIII) általános képletű vegyületexkel. A (XVII) általános képletű vegyületekben R12 például halogénatomot (így klór- vagy brómatomot) vagy szültonátcsoportot (így metán-szu1fonát- vagy tozilátcsoportot) jelenthet. A (XVIII) általános képletű vegyületekben az R1 ' aktiváló csoport például rerc-butoxi-karboni1- vagy trifluor-aceti1-csoport lehet .
A (IX), (XI), (XIII), (XV), (XVII) és (XIX) általános képletű vegyületeket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy a (XX) általános képletű vegyületeket (XXI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletekben A, D és RZ; jelen-41tése a fenti, Z' -C(O)R csoportot vagy prekurzorát (például észter- vagy nitrilcsoportot), -CH(R ) (NHR ) csoportot,
-CH(R3) (X1) csoportot vagy prekurzorát (például hidroxi-al3 3 kil-csoportot) vagy -CH(R )0H csoportot jelent, es X kilépő csoportot vagy atomot jelent, mimellett bármely funkciós csoport adott esetben védett állapotban lehet jelen -, majd szükség esetén a prekurzor-csoportokat a kívánt csoportokká alakítjuk át.
A kilépő csoportok vagy atomok közül példaként a tozilát-, mezilát- és triflátcsoportot, valamint a halogénatomokat (így a klór- és brómatomot) említjük meg. A (XX) általános képletű vegyületeket inért szerves oldószerben, például acetonban vagy dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és 60°C közötti hőmérsékleten, enyhe bázis jelenlétében reagáltathatjuk a (XXI) általános képletű vegyületekkel. így példá ul ha a (XXI) általános képletű vegyületekben X3 brómatomot jelent, a reakciót dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végezhetjük. Más megoldás szerint a reakcióban fázistranszfer rendszert használhatunk. Ha a (XXI) általános képletű vegyületekben X’ hidroxiicsoportot jelent, a reakciót a Mitsunobu reakciók kö rülményei között végetzhetjük (Org. Synth. 1 /1981/) .
A (XIII) általános képletű vegyületeket a fenti a) b), c), e), f) vagy g) eljárással állíthatjuk elő a megfelelő, R7 helyén R10 csoportot tartalmazó kiindulási anyagokból.
A (XIV) általános képletű vegyületeket a fenti a), b), c), d), f) vagy g) eljárással állíthatjuk elő a megfelelő, R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokból
-42Α (XVI) és (XVIII) általános képletű vegyületek egyszerűen előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyületekből.
A (VIII), (X), (XX) és (XXI) általános képletű vegyületek általában ismert anyagok, vagy a példákban leírtakkal analóg vagy azokhoz hasonló módszerekkel, illetve a szakirodalomban a rokonszerkezetű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. A (X) általános képletű vegyületek egyes képviselőit, amelyekben X klór- vagy brómatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy a gyűrűn oxocsoportot tartalmazó vegyületeket inért aprotikus oldószerben klórozószerrel (például szulfonil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal) vagy brómozószerrel (például foszfor-tribromiddal vagy foszfor-oxi-bromiddal) reagáltatjuk, és így az oxocsoportot klóratomra vagy brómatomra cseréljük.
Egyes közbenső termékeket és védett vegyületeket olyan módszerekkel is előállíthatunk, amelyeknek a gyűrűszmtézis az elsődleges művelete [ lásd például E.C. Taylor és A. Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds (kiadó: John Wiley and Sons) és A.R. Katritzky és C.W. Rees:
Comprehensive Heterocyclic Chemistry (kiadó: Pergamon Press /Elsevier/) ) .
Kívánt esetben az esetleges szubsztituenseket más esetleges szubsztituensekké alakíthatjuk. így például az alkil-tio-csoportot alkil-szulfinil- vagy alkil-szulfonil-csoporttá oxidálhatjuk, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálhatjuk, a hidroxilcsoportot alkilezéssel metoxicsoporttá ala-43kíthatjuk, vagy a brómatomot alkil-tio-csoportra cserélhetjük .
Az (I) és (III) általános képletű vegyületekbe, valamint a szintézisük során képződő közbenső termékekbe kívánt esetben ismert módszerekkel különféle szubsztituenseket vihetünk be. így például egy aktivált benzolgyűrűre Friedel-Crafts reakcióval acil- vagy alkilcsoportot, titán-tetrakloriddal és diklór-metil-etil-éterrel végzett formilezéssel formilcsoportot, tömény salétromsav és tömény kénsav elegyével végzett nitrálással nitrocsoportot, vagy brómmal vagy tetra-(n-butil)-ammónium-tribromiddal végzett brómozással brómatomot vihetünk fel.
Szakember számára belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületekhez vezető reakciósor egyes lépéseiben a mellékreakciók kiküszöbölése végett az intermedierek egyes funkciós csoportjait védeni kell. A védőcsoportokat a műveletsor bármely alkalmas későbbi fázisában eltávolíthatjuk, amikor azok jelenlétére már nincs szükség.
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek antagonizál j ák az E-típusú prosztaglandinok fájdalomkeltő hatásait, ennek megfelelően enyhe-középerős fájdalmak, például a gyulladásos állapotokat (így reumás arthritist és csont-arthritist) kísérő fájdalmak csillapítására alkalmasak. A vegyüöletek farmakológiai hatásait a következő módszerekkel vizsgáltuk:
(a) Tengerimalac-ileumon, in vitro körülmények között végzett vizsgálat, amellyel meghatározható, hogy a vizsgált vegyület milyen mértékben gátolja az ileum PGEz,-vel kiváltott összehúzódását. Az ileumot 4 μg/ml indometacint és 1
-44μιηόΐ atropint tartalmazó, 37°C-on tartott, oxigénnel kezelt Krebs oldatba merítettük, 1 g terheléssel előfeszítettük, majd felvettük az ileum PGE2-vel kiváltott összehúzódásainak dózis/válasz görbéjét. Ezután a Krebs oldathoz a vizsgálandó anyag dimetil-szulfoxiddal készített oldatát adtuk, és a vizsgálandó anyag jelenlétében ismét felvettük az ileum PGE2-vel kiváltott összehúzódásainak dózis/válasz görbéjét. A kapott adatokból kiszárnitóttűk a vizsgált vegyület pA2 értékét.
(b) Egereken in vivő körülmények között végzett vizsgálat, amellyel meghatározható, hogy a vizsgált vegyület hogyan gátolja az ártalmas anyagok (például híg ecetsav vagy fenil-benzokinon) intraperitoneális beadását követő hasi öszszehúzódásokat. A módszert a 218 077 sz. európai közzétételi irat részletesen ismerteti.
Noha az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái tulajdonságai a szerkezeti eltérésekkel együtt változnak, a fenti vizsgálatokban a vegyületek rendszerint a következő koncentrációkban, illetve dózisokban mutatkoztajk hatásosaknak:
(a) vizsgálat: pA2 > 5,3;
(b) vizsgálat: EDi0 p.o. 0,01-100 mg/kg.
A (b) vizsgálat körülményei között a vegyületeket a minimális gátló dózis többszörösének megfelelő mennyiségben beadva nem tapasztaltunk toxicitásra vagy más nemkívánt hatás fellépésére utaló tüneteket.
A prosztaglandin-receptorokat, elsősorban a PGE2-receptorokat Kennedy és munkatársai kísérelték meg jellemezni (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene
Research 11, 327 /1983/). Az SC-19220 (ismert PGE2-antagonis-45ta) egyes szöveteken, így tengerimalac ileumon és kutya funduson gátolja a PGE2 hatásait, más szöveteken, például macska tracheán és csirke ileumon azonban nem. Azokat a szöveteket, amelyeken SC-19220-ra érzékeny közvetített hatásokat észleltek, a szerzők EPpreceptorokat tartalmazó szöveteknek deklarálták. Ebben a megközelítésben azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek az (a) vizsgálat körülményei között hatásosaknak bizonyultak, EP^antagonistáknak minősülnek.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak in vivő körülmények között hidrolizálható észterét vagy amidját, vagy ezek gyógyászatilag alkalmazható sóját szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítunk.
A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, szuszpenziók vagy emulziók), helyileg felhasználható készítmények (így krémek, kenőcsök, gélek, permetek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), nazálisán adagolható készítmények (például szippantószerek, orrcseppek vagy orr-permetek), vaginálisan vagy rektálisan adagolható gyógyszerformák (például kúpok vagy rektális permetek), beielegezhető gyógyszerformák (például finom eloszlású porok vagy folyadék-aeroszolok), szublinguá1rsan vág bukkálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták vagy kapszulák) vagy parenterálisan (például intravénásán, szubkután, rntramuszkulárisan, intravaszkulárisan vagy infúzióként) adagolható gyógyszerformák (például steril vizes vagy olajos oldatok • · » ·
-46vagy szuszpenziók) lehetnek. Ezeket a készítményeket rendszerint szokásos módszerekkel, ismert segédanyagok felhasználásával állítjuk elő.
A dózisegységekben a hatóanyag (azaz az /1/ általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója) mennyisége szükségképpen a kezelendő gazdaszervezettől és az adagolás módjától függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre szánt készítmények rendszerint például 0,5 mg
- 2 g hatóanyagot tartalmazhatnak, a készítmény össztömegére vonatkoztatva körülbelül 5-98 tömeg % gyógyszerészeti segédanyaggal együtt.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek, in vivő körülmények között hidrolizálható észtereik és amidjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása emberi vagy állati szervezet terápiás célú kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű vegyületek, in vivő körülmények között hidrolizálható észtereik és amidjaik, valamint gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználása az emberi vagy állati szervezetben fájdalomcsillapító hatást kifejtő gyógyszerkészítmények előállításához .
A találmány továbbá eljárás fájdalom csillapítására ilyen kezelést igénylő emberi vagy állati szervezetekben, oly módon, hogy a kezelendő szervezetbe (I) általános képletű vegyületet, vagy in vivő körülmények között hidrolizálható észterét vagy amidját, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját juttatjuk hatásos mennyiségben.
-47• · · • β · · · • · · • · · *·· ·· ··· · ·
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek például a gyulladásos állapotokat (így reumás arthritist és csont-arthritist) kísérő fájdalmak csillapítására alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek terápiás vagy profilaktikus célokra alkalmas napi dózisa rendszerint például 0,1-75 mg/testtömeg kg lehet. Kívánt esetben ezt a hatóanyag-mennyiséget napi több részletre elosztva adhatjuk be.
Parenterális adagoláskor rendszerint kisebb napi dózisokat alkalmazhatunk. így például intravénás kezelés esetén a hatóanyag napi dózisa rendszerint 0,05-30 mg/testtömeg kg lehet. Hasonlóan, belélegzéses adagoláskor rendszerint például 0,05-25 mg/testtömeg kg-os napi dózisokat alkalmazunk.
Noha az (I) általános képletű vegyületeket elsősorban melegvérűek (köztük emberek) terápiás célú kezelésében hasznosíthatjuk, ezek a vegyületek minden olyan más esetben is felhasználhatók, ahol szükség van a PGE2 EPj-receptorokon kifejtett hatásának gátlására a fenti (a) vizsgálat alapján.
A vegyületek tehát például farmakológiai standardokként használhatók fel új biológiai vizsgálati módszerek kifejlesztéséhez és új farmakológiailag aktív anyagok kutatásához.
Fájdalomcsillapító hatásuk következtében az (I) általános képletű vegyületek egyes olyan gyulladásos és nemgyulladásos állapotok kezelésében használhatók fel, amelyek kezelésére jelenleg ciklooxigenáz-inhibítor hatású nemszteroíd gyulladásgátló anyagokat (NSAI Li-oka t) , például mdometacint, ketorolakot, acetil-szalicilsavat, ibuprofent, szundilakot, tolmetint és piroxikamot, vagy más fájdalomcsillapító anyagokat, például paracetamolt, tramadolt, kodeint vagy egyes esetekben - morfint használnák. Az (I) általános képle-48tű vegyületeket NSAID-okkal együtt adagolva csökkenthető a kívánt eredmény létrehozásához szükséges NSAID mennyisége, és ezzel a NSAID-ok adagolásával járó káros mellékhatások (például káros gyomor- és bélrendszeri hatások) fellépésének valószínűsége is visszaszorítható. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények egyik speciális csoportját tehát azok a kompozíciók alkotják, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek vagy in vivő körülmények között hidrolizálható észtereik vagy amidjaik vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik mellett egy ciklooxigenáz-inhibítor hatású nemszteroid gyulladásgátló anyagot is tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek más gyulladásgátló anyagokkal, például 5-lipoxigenáz-inhibítorokkal (így a
351 194, 375 368, 375 404, 375 452, 375 470, 381 375
385 662, 385 679 és 385 680 sz. európai közzétételi ismertetett vegyületekkel) együtt is felhasználhatók
Az (I) általános képletű vegyületek reumás tis kezelésére arthritis-ellenes szerekkeJ, például methotrexáttal, szteroidokkal és penicil1inammnal, -arthritis kezelésére pedig szteroidokkal együtt is náIhatok.
iratokban a r t h r í arannyal, csontfeIhászDegradatív betegségek, például csont-arthritis kezelésére a találmány szerinti vegyületek kondroprotektív, anti-degradatív és/vagy reparatív anyagokkal, például diacerheinnel, hialuronsav-készítményekkel (így hyaíannal), rumalonnal, arteparonnal és glükózamin-sókkal (így antrillal) együtt is felhasználhatók.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények a fájdalmas állapotok kezelésében értékesnek bizonyult
-49egy vagy több más terápiás vagy profilaktikus szert is tartalmazhatnak. Ezek közül példaként a következőket soroljuk fel: kábító hatású fájdalomcsillapító anyagok, így dextropropoxifen, dehidrokodein és kodein, más fájdalom- vagy gyulladásközvetítők antagonistái, így bradikinin, neurokinin és kalcitonin-gén-analóg peptidek (CGRP), ot2-adrenoreceptor antagonisták, GABAb receptor antagonisták, kalciumcsatorna-blokkolók, nátriumcsatorna-blokkolók, CCKB receptor antagonisták, továbbá a glutamát NMDA receptoron kifejtett hatásának antagonistái és modulátorai.
A találmány szerinti vegyületeket csontbetegségek (például oszteoporózis) kezelésére is felhasználhatjuk egyetlen hatóanyagként, vagy kalcitoninnal, bisz-foszfonátokkal vagy ösztrogénekkel kombinálva.
A találmányt a következő példákban részletesebben ismertetjük. A végtermékek előállítását a példákban, az intermedierek előállítását a referencia-példákban írjuk le. Ha a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást forgó bepárló készüléken, csökkentett nyomáson végeztük, és a feldolgozási műveletek előtt a szilárd maradékokat kiszűrtük;
(ii) a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségképpen az elérhető maximumot;
(iii) az (I) általános képlett! vegyületek elemi analitikai és spektrum-adatai (NMR, tömegspektrum) megfeleltek a várt szerkezeteknek;
(iv) az intermediereket nem azonosítottuk minden esetben, de azok tisztaságát vékonyrétegkromatografálással,
-50infravörös spektrum felvételével vagy NMR spektrum alapján vizsgáltuk;
(v) az (I) általános képletű végtermékek olvadáspontját alkalmas szerves oldószerből (például etanolból, metanolból, acetonból, éterbőlés/vagy hexánból) való átkristályosítás után mértük Mettler SP62 típusú automata készüléken vagy olajfürdős készüléken, a közölt olvadáspont-értékek kor rigálatlan adatok;
(vi) a tömegspektrumokkal kapcsolatban használt rö vidítések jelentése a következő: Cl: kémiai ionizáció, El:
elektron-ütközés, FAB: gyors atom-bombázás;
(vii) az NMR-spektrumoknál a kémiai eltolódás-érté keket δ skálán, ppm egységekben adtuk meg.
1. példa
44,0 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav-metil-észter 200 ml metanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 100 ml 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és a kapott elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyeL loxgó Lepárló készüléken eredeti térfogatának felére betöményítettük, és a koncentrátumhoz 300 ml vizet adtunk. Az elegyet ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált csapadékot krszűrtük, háromszor 50 ml dietil-éterrel mostuk, és vákuum-szárítószekrényben 60°C-on szárítottuk. 38,0 g (89 %) 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -benzoesavat kaptunk, op. : 165°C.
-51NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,14 (t, 3H, J=6,9
Hz), 3,51 (q, 2H, J=6, 9 Hz), 4,58 (s, 2H) , 5,2 (s, 2H) , 6,59-7,72 (m, 13H).
2. példa
Az 1. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő az 1-1/g. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból.
Ahol a táblázatokban Hét vagy Ar csoport szerkezete szerepel, az adott csoport jobboldali kötése a nitrogénatomhoz, baloldali kötése pedig a tetrazol-, karboxil-, észter-, ciano-, amid-, karboxi-alkil- vagy acil-szulfonamid-csoporthoz kapcsolódik.
. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br Me 248
2 . 5 -Br Et 225
4 . 5-MeS Et 17 7
5 . H Et 165
6 . 5-MeSO H 177
7 . 5-NO H 177-180
8 . 5-MeSO Et 208
9 . 5-MeSO2 H 2 05 (a)
10 . 5-CN H 42- 44
11 . 5-MeSO2 Et 154
12 . 5-NO 2 Et 254-258
13 . 5-NH2 Et (14 8-1 5 1
14 . 5-PhSO2NH- Et 68- 70
• · *
A vegyület sorszáma R R1 Op. °C Meg- jegy- zés
15 . 5-Br n-Pr 252
16 . 5-C1 Et 218
17 . 5 -Me H 166-167
18 . 5-Me Et 174-176
19 . 5-Br ch3co- 182
20 . 5-PhSO 130-142
21 . 5-MeO H 173-174
22 . 5-MeO Et 209-211
23 . 5-Br H 155
24 . 4-Br Et 183-185
25 . 4-Br H 184-186
26. 6-Br Et 197-199
27 . 5-CF3 H 190-191
28 . 5-CFj Et 194-195
29 . 4-MeO Et 167-169
30 . 4-Me Et 161-164
31 . 4-CN Et 204-208
32 . 5 -Br -ch2c=ch 195
Megjegyzés az 1. táblázathoz:
(a) NMR spektrum adatai (DMSO-dfa) : 1,18 (t, 3H, J = 6, 5 Hz) ,
3,0 3 (s, 3H) , 3,56 (q , 2H, J=6,5 Hz), 4, 61 (s, 2H), 5,3 3 (s,
2H) , 6, 65 (d, 2H, J=9 Hz), 7,3-7,56 (m, 7H), 7,7 (d, 2H, J=
8,5 Hz, J=2,5 Hz). A kiindulási anyag a 8. táblázatban szereplő 12. sz. vegyület.
-531/a. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Hét Op. °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br Et (1) 108-110
2 . 5-Br Et (2) 220-223 (a)
3 . H Et (2) 106-110
4 . 5-Br H (3) 182
5 . 5-Br Et (4) 150
6 . 5-Br Et (3) 163
7 . 5-Br Me (2) 248-250 (b)
8 . H Et (2) 139-140 (c)
9. 5-Br -ch2c=ch (2) 148-150
10 . 5-Br H (2) 162-165
11 . 5-NO 2 Et (2) 206-210
12 . 5-1 Et (2) 208-210
13 . 5-Br Et (5) 93
14 . 5-C1 Et (2) 204-206
15 . 5-MeS Et (2) 143-146
16 . 5-MeSO2 Et (2) 164-165
17 . 5-Br H (5) 127
18 . 5-Br Et (6) 145-146 (d)
19. 5 -Br Et (9) 164,5-165,5 (e)
20 . 5-Br Et (8) (f)
21 . 5-Br Me (6) (g)
22 . 5-Br CH2C=CH (6) (h)
23 . 5-Br ch2cf. (6) (1)
24 . 5 -Br Et (9) 76- 78 (3 )
• ·· · ·
-54Megjegyzések az 1/a. táblázathoz:
(a) NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,10 (m, 3H) ,
3,57 (q, 2H, J=5,5 Hz), 4,75 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H, J=8 Hz), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,3-7,51 (m, 6H), 7,89 (dd,
1H, J=8 Hz, J=3 Hz), 8,58 (d, 1H, J=3 Hz). A kiindulási anyag a 8/c. táblázatban feltüntetett 1. sz. vegyület.
(b) A szabad sav NMR spektrumának adatai (DMSO-d6) :
3, 11 (s, 3H) , 4,83 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,67 (d, 1H, J=8,5
Hz) , 7, 04 (d, 1H, J=2 Hz), 7,09 (d, 1H, J=7 Hz), 7,3-7,5 (m,
6H) , 7, 90 (dd , 1H, J=9 Hz, J=2,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J=2,5 Hz) .
A kiindulási anyag a 8/c. táblázatban feltüntetett 2 . s z .
vegyület.
(c) A szabad sav NMR spektrumának adatai (DMSO-d6) :
1,11 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3, 63 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,77 (s, 2H) ,
5, 19 (s, 2H) , 6, 58 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,83-7,00 (m, 2H), 7,Ι-
-7,5 (m, 6H) , 7,85 (dd, 1H , J=8,5 Hz, J=2,5 Hz), 8, Ο 9 (d, 1H,
J=2, 5 Hz) , 12,38 (széles s , 1H). A kiindulási anyag a 8 / c .
táblázatban feltüntetett 3. sz. vegyület.
(d) A hidrolízis során oldószerként etanolt használtunk, és a terméket 1:1:1 térfogatarányú diklór-metán/dietil-éter/hexán elegyből kristályosítottuk. Tömegspektrum: 442/444 (M+H)’ (bróm kontúr). Mikroanalitikai adatok:
számított: C: 57,0 %, H: 4,6 %, N: 9,5 %, talált: C: 57,0 %, H: 4,6 %, N: 9,4 %.
A 18. sz. vegyület NMR spektrumának adatai. (DMSO-d6) : 1,12 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,67 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,85 (s, 2H) , 5,12 (s, 2H) , 7,05-7,18 (m, 3H) , 7,3-7,5 (6H, m) ,
-557,76 (d, 1H, J=9,0 Hz). A kiindulási anyag előállítására lásd a 23. referencia-példát.
(e) NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,06 (t, 3H,
J=6,5 Hz), 3,39 (q, 2H, J=6, 5 Hz), 4,57 (s, 2H) , 5,13 (s,
2H), 7,08 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,26-7,46 (m, 7H), 8,07 (s, 1H).
(f) NMR spektrum adatai (DMSO-db) : 1,12 (t, 3H, J=7
Hz), 3,65 (q, 2H, J=7 Hz), 4,82 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 6h), 8,18 (d, 1H, J=l,25 Hz), 8,62 (d, 1H, J=l,5 Hz), 12,78 (széles s, 1H) .
(g) NMR spektrum adatai (CDC13) : 3,25 (s, 3H) , 4,87 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J=9 Hz),6,88 (d, 1H, J=8
Hz), 7,2-7,4 (m, 7H) , 7,80 (d, 1H, J=9 Hz).
A végterméket diklór-metán/hexán elegyből való kristályosítással tisztítottuk. A kiindulási észtert a 23.
referencia-példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk βίο, azzal az eltéréssel, hogy az alkilezési lépésben etil-jodid helyett meti1-jodidot használtunk.
(h) A terméket diklór-metánnal extraháltuk, és diklór-metán/hexán elegyből való kristályosítással, rnapd gyorskromatograf álással (eluálószer: 10 % metanolt tartalmazó diklór-metán) tisztítottuk.
(i) A hidrolízis során oldószerként etanolt használtunk. A terméket gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 0:100, 1:99, 5:95 és 10:90 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyeket használtunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,, + AcOH-d4, 323 K-ra melegítve): 4,61 (q, 2H, J=8,2 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,15 (s,
• · ·
-562Η), 7,08 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,15-7,23 (m, 3H), 7,32-7,48 (m,
6H), 7,89 (d, 1H, J=8,5 Hz).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
g 2,2,2-trifluor-etil-amin-hidroklorid, 500 ml dietil-éter és 55 ml 40 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat keverékét alaposan összeráztuk. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd 17,0 g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-bromid és 100 ml diklór-metán elegyéhez adtuk. Az elegyet zárt lombikban 72 órán át állni hagytuk. Ezután az oldószert lepároltuk, és a maradékot dietil-éter és 2 N vizes nátrium-hidroxid oldat között megoszlattuk. A szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Sárga olaj formájában
17,5 g N-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzi1-amint kaptunk.
9,2 g N-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-amin, 5,4 g 6-klór-piridazin-3-karbonsav-butil-észter és 100 mg p-toluol-szulfonsav elegyét 18 órán át 120 °C-on tartottuk. A kapott maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 10 % dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használtunk. Négy terméket különítettünk el. A harmadik terméket újrakromatografálással tovább tisztítottuk, eluálószerként 5 % dietil-étert tartalmazó diklór-metánt használtunk. 6-f N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil) -N- (2,2,2-trifluor-etil) -amino] -pindazin-3-karbonsav-butil-észtert kaptunk.
(j) A kiindulási anyag előállítására lásd a 29.
referencia-példát.
571/b. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Ar Op. °C
1 . H (10) 214
2 . Et (10) 252
3 . H (2) 210
4 . Et (2) 225
1/c. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R X R' Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-MeSO2 -N(Et)- COOH 192 (a)
2 . 5-Br -NH- CH2COOH 114
3 . 5 -Br -NH- CH(Et)COOH gumi
Megjegyzés az 1/c. táblázathoz:
(a) A 4-[ N-(2 -/benzil-oxi /-5-/meti 1 -1 io/-benzι 1 ) -N-etil-amino] -benzoesav-etil-észter metán-szülfonál-származékká oxidálása során melléktermékként 4-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-/met11-szulfoni1/-benzil)-N-et il-N-oxid-amino] -benzoeoav-etil-észtert is elkülönítettünk.
-581/d. táblázat (le) általános képletű vegyületek ·· · ····
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op . °C
1. H H COOH 125
2 . H Et COOH 125
3 . 5-Br H COOH 160
4 . 5-Br Et COOH 148
5 . 5-Br H COOH 160
1/e . táblázat
(If) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op. °C
1 . H H 2-MeO 108
2 . H Et 2-MeO 118
3 . 5-Br H 3-OH 188
4 . 5-Br H 3-MeO 178
5 . 5-Br H 3-EtO 195
6. 5-Br H 3-NO 2 223
7 . 5 -Br Et 3-MeO 148
8 . 5 -Br Et 3-NO. 17 8
9 . 5-Br H 3-NH2 95
-59I/f. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma Hét Op. °C Meg- jegy- zés
1 . (11) 165-168 (a)
2 . (12) 198-199 (b)
Megjegyzések az 1/f. táblázathoz:
(a) Az 1. sz. vegyület NMR spektrumának adatai (DMSO-d6) : 1,09 (t, 3H, J=7 Hz), 3,45 (q, 2H, J=7 Hz), 4,56 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,72 (d, 2H, J=9 Hz), 7,06 (d, 1H, J=6
Hz), 7,29 (d, 1H, J=6 Hz), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,67 (d, 2H,
J=9 Hz). A kiindulási anyag előállítására lásd a 26. referencia-példát .
(b) A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
4-Ciano-3-hídroxi-1,2,5-tiadiazolból (Chem. Abstr.
111, 134167, 263 767 sz. NDK-beli szabadalmi leírás) a 12.
referencia-példában leírtakhoz hasonló módon 4-(benzil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-3-nitrilt állítottunk elő. A nitrilt az 1.
példában leírthoz hasonló eljárással, de 24 órás melegítést alkalmazva és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítve 4-(benzil-oxi)-1,2,5-tiadiazol-3-karbonsavvá alakítottuk .
A karbonsavat a megfelelő savkloriddá a .1 a k í t ot t u k, és ezt a vegyületet a 4. példában leírtakhoz hasonlóan 4-amino-benzoesav-metil-észterrel reagáltattuk. 4 -(4-/Benzil-oxi/-1,2,5-tiadiazol-3-il-karbamoil)-benzoesav-metil-észtert kaptunk. Ezt a vegyületet a 10. referencia-példában leírtakhoz
-60hasonló módon redukáltuk, majd a kapott 4-(4-/benzil-oxi/-1,2,5-tiadiazol-3-il-metil-amino)-benzoesav-metil-észtert az 5. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan alkileztük. 4-[N-(4-/benzil-oxi/-l,2,5-tiadiazol-3-il-metil)-N-etil-amino] -benzoesav-metil-észtert kaptunk.
1/g. táblázat (Ih) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C Meg- jegy- zés
1 . 4-OCH3 150-158 (a)
2 . 4-C1 238-242 (b)
3 . 3-CN 180-185 (c)
4 . 4-F 238-239 (d)
5 . 4-terc-butil- 172-173 (e)
6. 4-OCF3 182-184 (f)
7 . 4-CF;j 160-162 (g)
Megjegyzések az 1/g. táblázathoz:
(a) Tömegspektrum (FAEÉ) : 471/473 (M+H). A knndu-
lási anyag előállítására lásd a 31 . referencia-példát .
(b) NMR spektrum adatai (2 00 MHz, DMSO-d.J : 1,1 (t,
3H, J=7 Hz), 3,6 (q, 2H, J=7 Hz), 4,78 (s, 2H), 5,18 (s, 2H) ,
6, 6 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,07 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,9 (dd, 1H,
J=3, 9 Hz), 8, 6 (d, 1H, J=3 Hz). A kiindulási anyag a 9. táb-
lázatban feltüntetett 1. sz. vegyület.
(c) A kiindulási anyag a 9. táblázatban feltüntetett 3. sz. vegyület.
(d) Tömegspektrum (CI + ): 459/461 (M+H) ' . A kiindulási anyag a 9. táblázatban feltüntetett 4. sz. vegyület.
-61(e) Tömegspektrum (CI+): 497/499 (M+H)+. A kiindulási anyag a 9. táblázatban feltüntetett 4. sz. vegyület.
(f) Tömegspektrum (FAB+) : 525/527 (M+H) ' . A kiindulási anyag a 9. táblázatban feltüntetett 6. sz. vegyület.
(g) A kiindulási anyag a 9. táblázatban feltüntetett 2. sz. vegyület.
3. példa
1,81 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -2-fluor-benzoesav-terc-butil-észter és 5 ml hangyasav elegyét átlátszó oldat képződéséig forrásban lévő vízfürdőn melegítettük. A reakcióelegyet szárazra pároltuk, és az olajos maradékot dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdítottuk. 0,51 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -2-fluor-benzoesavat kaptunk, op.: 154°C.
Elemzés a C23H22FNO3 képlet alapján:
számított: C: 72,8 %, H: 5,8 %, N: 3,7 %, talált: C: 72,9 %, H: 5,9 %, N: 3,5 %.
A fenti eljárással még a következő vegyületeket is előállítottuk:
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -2-fluor-benzoesav, op. : 153°C, és
4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -2-fluor-benzoesav, op. : 204°C.
A kiindulási anyagokként felhasznált terc-butil-észtereket az 1. referencia-példában leírt módon állítottuk elő 4-amino-2-fluor-benzoesav-terc-butil-észterből.
624. példa
0,245 g 3-(amino-metil)-piridin és 1,14 g trietil-amin 30 ml diklór-metánnal készített, 0°C-os oldatába 1,04 g [ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. Az elegyet szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként 3:97 térfogatarányú metanol /etil-acetát elegyet használtunk. A kapott anyagot etanolból kristályosítottuk. 0,36 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -N-(3-piridil-metil)-benzamidot kaptunk, op. : 119-121°C.
Elemzés a C29H28BrN3O2 képlet alapján:
számított: C: 65,7 %, H: 5,3 %, N: 7,9 %, talált: C: 65,8 %, H: 5,3 %, N: 7,7 %.
A kiindulási anyagként felhasznált [ N- (2-/benzil-cxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoil-kloridot a következőképpen állítottuk elő:
4,0 g [ } -(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav 100 ml diklór-metánnal készített oldatához 1,14 g oxali1-klóridőt adtunk, és az elegyet 20 órán át kevertük.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A kapott maradékot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk.
5. példa
A 4. példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a megfelelő karbonsavak és aminok felhasználásával a
-632-2/g. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyülete két.
2. táblázat (Ii) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op. °C Meg- jegy- zés
1 . H Et n-Pr 106-108
2 . H Et (13) 83
3 . H Et (14) 89- 91
4 . 5-Br Me (13) 136
5. 5 -Br Me (14) 136
6. 5-Br Me -ch2ch2oh 131
7 . 5-Br Me n-Pr 152
8 . 5-Br Et (13) gumi
9. 5-Br Et -CH2CH2OH gumi
10 . 5-Br Et n-Pr 158-159
11 . 5-Br (14) (14) 164
12 . 5-Br (14) -ch2ch2ch3 154
13 . 5-MeS Et n-Pr 122
14 . 5-MeS Et (13) gumi
15 . 5-MeS Et (14) 108
16 . 5-MeSCR, Et (13) 96-100
17 . 5-MeSO2 Et (14) 96-100
18 . 5-MeSOz, Et n-Pr 70- 90
19 . 5-MeSO-, Et -CH2CH2OH 90
20 . 4-Br Et n-Pr gumi
21 . 4-Br Et (13) gumi
22 . 4-Br Et (14) gumi
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op. °C Meg- jegy- zés
23 . 6-Br Et n-Pr 125-127
24 . 6-Br Et -CH2CH2OH 175-177
25 . 4-Br Et -ch2ch2oh 120-122
26. 4-Br Et (15) gumi
27 . 4-Br Et (16) gumi
28 . 4-Me Et (14) gumi
29 . 4-Me Et (13) gumi
30 . 4-Me Et n-Pr gumi
31 . 4-Me Et -CH2CH2OH gumi
32 . 4-MeO Et (14) gumi
33 . 4-MeO Et (13) gumi
34 . 5-C1 Et (13) 98
35 . 5-C1 Et (17) 112
36 . 5-Br PhCH·,- -SO2Ph 92
37 . 5-MeSO2- Et -SO2Ph >260 (a)
38 . 5-MeSO2- Et (18)
39 . H Et (19)
40 . H Et (20)
4 1 . H Et (21)
Megjegyzés a 2. táblázathoz:
(a) A 37 . vegyület NMR spektrumának adatai (DMSO-
-d6) : 1,14 (t, 3H, J=6,5 Hz) , 3,02 (s, 3H) , 3,56 (q, ; 3H,
J=6,5 Hz) , 4,61 (s , 2H), 5,32 (s, 2H) , 6, 65 (d, 2H, J =9 Hz),
7,1-7,74 (m, 12H), 7,63 (dd, 1H, J=8,5 Hz, H=2,5 Hz), 7, 97
(dd, 2H, J=7,5 Hz, J=l,5 Hz). A kiindulási anyag az 1 . táblá
zatban feltüntetett 9. sz. vegyület.
652/a. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R2 Meg- Op. °C jegy- zés
1 . 5-Br Et (14) 138-140 (a)
2 . 5-Br Et n-Pr 151-154
3 . 5-Br Et (13) 49- 50
4 . 5-Br Me n-Pr 137-139
5 . 5-Br Me (14) 60
6 . 5-Br Me (13) 106-108
7 . 5-Br H n-Pr 171-173
8 . 5-Br H (13) 143-146
9 . 5-Br H (14) 168-170
10 . H Et n-Pe gumi
11 . H Et (13) gumi
12 . H Et (14) 97-101
13 . H Et -CH2CH2OH gumi
14 . 5 -Me S Et n-Pr CJ ti I(í í
15 . 5-MeS Et (14) gumi
16 . 5 -Br Et -ch2ch2oh gumi
Megjegyzés a 2/a. táblázathoz:
(a) NMR spektrum adatai (DMSO-d,;) : 1,11 (t, 3H, J=
= 6,7 Hz) , 3, 58 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,47 (d, 2H, J=5 Hz), 4,77
(s, 2H), 5,19 ( s, 2H), 6,63 (d, 1H, J=9 Hz) , 7,0 3-7', 12 (m,
2H) , 7,31 -7,51 (m, 5H), 7,7-7,76 (m, 1H) , 7 ,94 (dd, 1H, J=9
Hz, J=3 Hz), 8,41-8,63 (m, 3H), 8,8 (t, 1H, J=6 Hz).
-66(Ik) általános képletű vegyületek
2/b táblázat
A vegyület sorszáma R R1 Hét R2 Op . °C
1 . 5-Br Et (1) (14) 108-110
2 . H Et (1) (14) gumi
3 . 5-Br Et (3) -ch2ch=ch2 137
4 . 5-Br Et (5) n-Pr gumi
5 . 5-Br Et (5) -CH2CH2OH 135
6 . 5-Br Et (5) (13) gumi
7 . 5-Br Et (5) (14) gumi
8 . 5-Br Et (7) (14) 90- 92
9 . 5-Br Et (7) -CH2CH2OH gumi
10 . 5-Br Et (3) -ch2cn 185,5-188
2/c. táblázat (II) általános képletű vegyületek
A vegyület sor- R R' R^ Op. C száma
1 . H Et n-Pr 83
2 . H Et -CH2CH2OH 95
3 . H Et (13) 88
4 . H Et (13) 88
5 . 5-Br Et n-Pr 103
6 . 5-Br Et (13) 118
7 . 5-Br Et (14) 146
8 . 5-Br Et CH2CH2OH 121
9. H Et (14) 136
-67» «· · · • · · ···· « • * · · ···· «·· «· «·« · ·
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op . °C
10 . H Et (18) 123
11 . H Et (20) 147
12 . H Et (19) 135
13 . H Et (21) 152
2/d. táblázat (lm) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 A MeO csoport helyzete Op . °C
1 . H n-Pr 2 gumi
2 . H (14) 2 gumi
2/e. táblázat (In) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C
1 . 5-MeSO2 134
2/f. táblázat (Io) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Op. '’C
1 . Et (13) 198
-68• · · · ·*·· • · · ·· ··· · ·
2/g. táblázat (Ip) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C Meg- jegy- zés
1 . ch2ch2ch3 gumi (a)
2 . (13) 118-120 (a)
3 . (14) gumi (a)
Megjegyzés a 2/g. táblázathoz:
(a) A kiindulási anyag az 1/f. táblázatban feltüntetett 2. sz. vegyület.
6. példa
1,0 g 2-[N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazolil-5-karbonsav 10 ml dimeti1-formamidda1 készített, 0°C-ra hűtött oldatához 0,61 g difenil-foszforil-azidot adtunk, és az elegyet 30 percig jégfürdőn kevertük. Az elegyhez 0,72 g tiszta n-propil-amint adtunk, és az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot kromatografáltűk. A 20:80 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán eleggyel e'luálódó frakciót bepároltuk, és a maradékot metanollal eldörzsöltük.
0,175 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-et 11-amino] -N-(n-propil-amino)-tiazol-5-karboxamidot kaptunk, op . : 163'’C.
Elemzés a C2 3Η26ΒτΝ3Ο23 képlet alapján:
számított: C: 56,6 %, H: 5,4 %, N: 8,6 %, talált: C: 56,4 %, H: 5,3 %, N: 8,4 %.
. példa
A 6. példában leírt eljárással állítottuk elő a 3. és 3/a. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavakból és aminokbó1.
3. táblázat (Iq) általános képletű vegyületek
A vegyület sors zárna R R1 Ar R2 Op . °C
1 . 5 -Br Et (3) (13) gumi
2 . 5-Br Et (3) (14) gumi
3 . 5-Br Et (3) -ch2ch2oh 145
4 . 5-Br Et (3) (16) 141
5 . 5-Br Et (3) (15) 135
3/a. táblázat
(ír) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R r! R2 R' Op . °C
1 . 5-Br Et (13) 3-MeO 98
2 . 5-Br Et (14) 3-MeO 110
8. példa
1,0 g 4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -benzoesav-metil-észter és 0,425 g etanol-amin elegyét 6 órán át 150°C-on kevertük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni. A kapott anyagot szilikagélen közepes nyomáson kromatografáltuk, eluálószerként kezdetben etil-acetátot, majd 5:95 térfogatarányú metanol/etil-acetát elegyet használ-70tunk. 0,32 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amrno] -N-(2-hidroxi-etil)-benzamidot kaptunk, op.: 121-122°C.
Elemzés a C23H23BrN2O3 képlet alapján:
számított: C: 60,7 %, H: 5,1 %, N: 6,2 %, talált: C: 61,0 %, H: 5,0 %, N: 5,9 %.
NMR spektrum adatai (DMSO-db) : 3,28 (t, 2H, J=5,8
Hz), 3,46 (t, 2H, J=5,8 Hz), 4,32 (s, 1H) , 5,2 (s, 2H) , 6,64 (s, 1H) , 6,51-7,62 (m, 12H) , 7,94 (t, 1H, J=5 Hz).
A fenti eljárással a következő vegyületeket is előállítottuk a megfelelő kiindulási anyagokból:
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -N- (3-piridil-metil)-benzamid, op.: 179°C,
2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -N- (2-hidroxi-etil)-tiofén-5-karboxamid, op.: 95°C,
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-benzil) -amino] -N- (2-hidroxi-e111) -benzamid, op.: 134°C, és
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-benzil) -N-etil-amino] -N- (2-hidroxi-etil)-benzamid, op.: 95-97°C.
9. példa g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-eti1-amino] -tiazol-5-karbonsav, 0,35 g benzolszulfonamid, 0,27 g 4-(dimetil-amino)-piridin, 0,225 g trietil-amin és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 0,85 g l-(3-/dimetil-amino/-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyhez 30 ml vizet adtunk, és az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, háromszor 10 ml 2 N vizes sósavoldattal, háromszor 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, • ·
-Ί1végül 10 ml vízzel mostuk, szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. Az eluátumból lepároltuk az oldószert, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük.
0,358 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -N- ( fenil-szulfonil)-1iazol-5-karboxamidot kaptunk, op. : 140-145°C.
Elemzés a C2gH24BrN3O4S2. 0,5 H2O képlet alapján:
számított : C: : 52,4 %, H: 4,2 %, N: 7,0 %,
talált: C: : 52,1 %, H: 4,0 %, N: 6,7 %.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,08 (t, 3H, J=6,2
Hz), 3,44 (Hz 2H, J=6,2 Hz), 4,62 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H) ,
7,06-7,82 (m, 14H) .
10 . példa
A 9. példában leírt eljárással állítottuk elő a 4. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő karbonsavakból és aminokból vagy szulfonamidokból kiindulva.
4. táblázat (Is) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Ar R2 Op. °C
1 . H Et (10) -SO2Ph 73
2 . 5-Br Et (4) -SO2Ph 65
3 . 4-Br Et (10) -SO2Ph 105-107
4 . 5-Br Et (2) -SO2Ph gumi
5 . 5-Br Et (4) (13) gumi
6 . 5-Br Et (4) (14) gumi
7 . 5-Br Et (22) (13) gumi
• ·
-72·· · · ···· · ··· ·· ··· · ···
A vegyület sorszáma R R1 Ar R2 Op. °C
8 . 5-Br Et (22) (14) gumi
9 . 5-Br Et (22) -ch2ch2oh 104
10 . 5-Br Et (22) n-Pr gumi
11 . 5-Br Et (22) -SO2Ph gumi
12 . 5-Br Et (7) -ch2ch2ch3 113-114
13 . 5-Br Et (7) -CH2CH2OMe 113-114
. példa
3,79 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzonitril, 0,9 g nátrium-azid, 1,4 g ammónium-klorid és 30 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 18 órán át 120°C-on kevertük. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, és 100 ml vízbe öntöttük. A kivált csapadékot kiszűrtük, szárítottuk, és ecetsavból kristályosítottuk. 1,2 g 5-[ 4-(N-/2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil/-N-etil-amino)-fenil] -tetrazolt kaptunk, op. :
206-208°C.
Elemzés a c2 <H22BrN5O képlet alapj án
számított: : C: 59, 5 o„ f H: 4,8 %, N: 15,1 %,
talált: C: 59, 9 o r H: 4,8 %, N: 14,8 % .
NMR spekt rum adatai (DMSO-d J : 1,16 (t, 3H, J=
Hz) , 3,55 (d, 2H, J: = 6, 8 Hz), 4 ,57 (s, 2H) , 5, 21 ( ás, 2H),
6,73-7,81 (m, 12H)
12. példa
A 11. példában leírt eljárással állítottuk elő a megfelelő nitrilekből kiindulva az 5. és 5/a. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket.
5. táblázat (It) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Op. °C
1 . H H 115
2 . H Et 163
3 . 5-Br H hab
4 . 5-Br Et 168
5/a . táblázat
(Iu) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Op. °C Meg- jegy- zés
1 . Et 148-150 (a)
Megjegyzés az 5/a. táblázathoz:
(a) A terméket közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyct használtunk. Tömegspektrum (FAB ) :
465 (M+H)\ NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1, 13 (t, 3H, J=7,9
Hz), 3,52 (q, 2H, J=7,9 Hz), 4,78 (s, 2H), 5,19 (s, 2 H) , 6,78
(d, 1H, J=8,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J=l,7 Hz), 7, 11 (d, 1H, J-8,3
Hz), 7,28-7,51 (m, 611) , 8,02 (dd, J=8,3 és 2, 1 Hz), 8,70 (d,
J=2,l Hz). A kiindulási anyag előállítását a 27 . referencia-
-példa ismerteti.
13. példa
4,2 g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid, 2,7 g 2-amino-N-propil-1,3,4-tiadiazol-5-karboxamid és 200 ml toluol
-74elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 100 ml etanolban oldottuk.
Az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hagytuk hűlni. Az elegyhez 0,53 g nátrium-bórhidridet adtunk, 16 órán át kevertük, majd 500 ml vízbe öntöttük. A vizes elegyet négyszer 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, háromszor 100 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 1:5 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyet használtunk. 0,81 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -N-propil-1,3,4-tiadiazol-5-karboxamidot kap-
tünk, op. : 154°C.
Elemzés a C20H21BrN4O2S képlet alapján:
számított : C: 52,1 %, H: 4,6 %, N: 12,1 %,
talált: C: 52,0 %, H: 4,5 %, N: 12,2 %.
NMR spektrum adatai (DMSO-db) : 0,86 (t, 3H, J=
Hz), 1,51 (m, 2H) , 3,17 (q, 2H) , 4,55 (d, 2H, J=5,6 Hz),
(s, 2H) , 7,04-7,47 (m, 8H) , 8,55 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,69 (t,
1H, J=6 Hz).
A kiindulási anyagként felhasznált 2-amino-5~(N-propil)-1,3,4-tiadiazol-karboxamidot a J. Prakt. Chem. 331,
243 (1989) és 332, 55 (1990) közleményekben leírt módon, az
1. referencia-példában közöltekhez hasonlóan állítottuk elő.
14. példa
4,2 g 2-[ 4-(2-/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzi 1-ammo)-fenilj -vajsav-etil-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsék-75-
leten kevertük. Az oldószer térfogatát a felére bepároltuk, és a koncentrátumhoz 20 ml vizet adtunk. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítottuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként 10 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Gumiszerű anyag formájában 1,31 g 2-[ 4-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil-amino)-fenil] -vajsavat kaptunk.
15. példa
61,7 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid, 28 g nátrium-hidroxid és 400 ml izopropanol elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet 70°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 800 ml vizet adtunk hozzá. A kapott elegybe 25-30°C-on, 30 perc alatt 41,5 ml hangyasav 200 ml vízzel készített oldatát adagoltuk, és így az elegyet pH 3-4-re savanyítottuk. Az elegyet 10°C-ra hűtöttük. A kivált terméket kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. 60,2 g (97,2 %) 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karbonsavat kaptunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
117,24 g 6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-karbonsav (a
856 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett termék), 293 ml n-but11-ac.etát, 410 ml n-butanol és 5,9 ml tömény kénsav elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot n-buti1-acetáttál mostuk. 130,6 g (79,6 %) 6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-karbonsav-n-butil-észtert kaptunk, op. : 79-80°C.
-76NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,93 (t, 3H, J=7,5
Hz), 1,40 (szextett, 2H, J=7,5 Hz), 1,67 (m, 2H), 4,28 (t,
2H, J=6,5 Hz), 6,96 (d, 1H, JU10 Hz), 7,83 (d, 1H, J=10 Hz),
13,56 (széles s, 1H).
ml fosztor-oxi-klorid és 40 ml acetonitril elegyét visszafolyatás közben forraltuk, és ezalatt az elegyhez g 6-oxo-l,6-dihidro-piridazin-3-karbonsav-n-butil-észter ml acetonitrillel készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, és erélyes keverés és jeges hűtés közben 87,8 g kálium-karbonát 600 ml vízzel készített oldatához adtuk. A terméket kiszűrtük, vízzel mostuk, és 60°C-on szárítottuk. 17,5 g (80 %) 6-klór-piridazin-3-karbonsav-n-butil-észtert kaptunk, op.: 110-lll°C.
NMR spektrum adatai (CDCl,): 0,99 (t, 3H, J=7,5
Hz), 1,48 (szextett, 2H, J=7,5 Hz), 1,84 (m, 2H) , 4,49 (t,
2H, J=6,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,3
Hz) .
0 g 6-klór-piridazin-3-karbonsav-n-but i1-észter
280 ml metanollal készített oldatába jeges hűtés közben fölöslegben vett ammóniagázt vezettünk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a szilárd anyagól, kiszűrtük, 20 ml metanollal mostuk, és szárítottuk. 28,05 g (95,5
%) 6-klór-piridazin-3-karboxamidot kaptunk, op.: 243-245'C.
NMR spektrum adatai (DMSO-dJ : 7,96 (széles, 1H),
8,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,52 (széles s, 1H) .
100,5 g 5-bróm-2-hidroxi-benzaldehid, 207,5 g kálium-karbonát és 500 ml l-metil-2-pirrolidinon elegyébe 30°C-ΊΊ-οη, 1 óra alatt 71,4 ml benzil-bromidot csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át 35-40°C-on kevertük. Ezután az elegyhez 35°C-on, 30 perc alatt 57,1 g etil-amin-hidroklorid 250 ml metanollal készített oldatát adtuk, és az elegyet 3 órán át 35-40°C-on kevertük. Az elegyhez 2 óra alatt, 35-40°C-on 26,5 g nátrium-bórhidrid 300 ml l-metil-2-pirrolidinonnal készített oldatát adtuk, és a kapott elegyet 2 órán át 40-45°C-on kevertük. A reakcióelegyet 10°C-ra hűtöttük, 200 ml etil-acetáttal hígítottuk, és 3500 ml 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A képződött csapadékot kiszűrtük, toluollal és petroléterrel (fp.: 40-60°C) mostuk, és csökkentett nyomáson 60°C-on szárítottuk. A kapott anyagot tisztítás céljából 140 ml acetonitril és 700 ml toluol elegyéhez adtuk, az elegyet 30 percig 80°C-on kevertük, majd 10°C-ra hűtöttük, és a terméket kiszűrtük. 13,6 g (76,7 %) N-eti1-N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-amin-hidrokloridot kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,20 (t, 3H, J-7,3
Hz), 2,97 (q, 2H, J=7, 3 Hz), 4,13 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 7,15 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22-7, 60 (m, 6H) , 7,70 (d, 1H, J=2,5 Hz),
8,68 (széles s, 1H).
g N-et i 1-N-(2-/benzi 1-oxi /-5-bróm-benzi 1)-amm-hidroklorid, 35 g 6-klór-piridazin-3-karboxamid, 41 g nátrium-hidrogén-karbonát és l-metil-2-pirrolidinon elegyét 24 órán át 115°C-on tartottuk. Az elegyet 20°C-ra hűtöttük, és erélyes keverés közben, a hőmérsékletet külső hűtéssel 30'C alatt tartva 1100 ml vízhez adtuk. Az elegyhez 725 ml etil-acetátot adtunk, és az elegyet 2 órán át 20°C-on kevertük. A csapadékot kiszűrtük, szárítottuk, petroléterrel (fp.: 40-60°C) mostuk, és csökkentett nyomáson 65°C-on szárítottuk.
g (84,7 %) 6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-ami no] -piridazin-3-karboxamidot kaptunk, op. : 171-172°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,12 (t, 3H, J=7,0
Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) ,
7,07-7,16 (m, 3H), 7,30-7,51 (m, 7H) , 7,79 (d, 1H, J=9 Hz),
8,10 (széles s, 1H).
16. példa
0,89 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,3 g propánszulfonamidot, 0,493 g dimetil-amino-pirimidint és 0,58 g 1-(3-/dimetil-amino/-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridot adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahő mérsékleten kevertük, majd 2 N vizes sósavoldatba öntöttük.
szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. Az olajos mara dékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Fehér hab formájában 271 mg N-[ 2-[ N-( 2 -/benz il -oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonil] -propánszulfonamidot kaptunk.
17. példa
A 16. példában leírthoz hasonló eljárással állítot tűk elő az 5/b. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szulfonamidokból kiindulva.
-795/b.
táblázat (ív) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R1 Hét R2 Op. °C Meg- jegy- zés
1 . Br (2) CH2CH2CH3 (a)
2 . Br (2) (23) 196-197 (b)
3 . Br (2) (24) 195-196 (c)
4 . Br (2) (25) 181,5-183 (d)
5 . Br (2) -CH2CH2OH 124-124,5 (e)
6 . -SO2Me (2) -CH2Ph 176-179 (f)
7 . Br (2) (26) 167-169
8 . Br (2) (27)
9 . Br (2) (28) 209-211
10 . Br (2) (29) 114,5-116,5 (g)
11 . Br (6) (24) 226-227
12 . Br (6) (23) (h)
13 . Br (2) -ch2ch2oh 67,5- 68
14 . Br (6) -CH2CH2OEt
15 . Br (6) (27) 127-130
16 . Br ( 6) -CH3 (1)
17 . -SCuMe (6) -CH2Ph
18 . Br (6) Et
19 . Br (6) (29) 78,6- 80,7 (1)
Megjegyzések az 5/b. . táblázathoz
(a) NMR spektrum adatai (CDC1J : 1,0-1,12 (t, 3H,
J=6,7 Hz) , 1,15-1, 25 (t, 3H), 1,8-2,0 (m, 2H), 3,5-3,7 (m,
4H) , 4,75 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) ,
-80• · «
»«· ·* • 4 • ♦ · • *··· «·· · «
7,1 (s, 1H), 7,3-7,45 (m, 6H) , 7,8-7,9 (dd, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,7-8,8 (széles s, 1H). Tömegspektrum: 546 (MH)+ (b) NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,0-1,2 (t, 3H) ,
2.2- 2,3 (s, 3H) , 3,3-3,7 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,1-5,2 (s,
2H), 6,6-6,75 (d, 1H) , 7,1-7,2 (d, 1H) , 7,2-7,3 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H), 7,9-8,05 (m, 1H), 8,4-8,5 (s, 1H).
(c) NMR spektrum adatai (CDCl3 + DMSO-d6) : 1,1-1,45 (t, 3H) , 3,55-3,7 (q, 2H) , 4,45-4,6 (s, 2H) , 5,05-5,15 (s,
2H) , 6, 35-6,45 (d, 1H) , 6,8-6,9 (d, 1H) , 7,05-7,15 (d, 1H) ,
7.2- 7,4 (m, 8H) , 7,5-7,55 (d, 1H) , 7,65-7,75 (m, 2H) , 7,85-8,00 (m, 2H) , 8,5-8,6 (d, 1H) , 8,7-8,8 (d, 1H) , 11,84 (s,
1H). Tömegspektrum: 663 (MH)+ (d) NMR spektrum adatai (CDCl3) : 1,1-1,2 (t, 3H) ,
2.4- 2,5 (s, 3H) , 2,75-2, 85 (s, 1H) , 3,55-3,7 (q, 2H) , 4,7-4,8 (s, 2H) , 5,05-5,1 (s, 2H) , 6, 35-6,45 (d, 1H) , 6, 80-6,90 (d,
1H), 7,1 (d, 1H) , 7,25-7,45 (m, 6H) , 7,7-7,8 (m, 1H) , 8,5 (d,
1H). Tömegspektrum: 599 (MH) + (e) NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,1-1,3 (t, 3H),
3.5- 3,7 (m, 4H) , 4, 65-4,80 (m, 4H) , 4,9 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) ,
6,4 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,25-7, 42 (m, 6H) , 7,9 (dd, 1H), 8,8 (s, 1H) . Tömegspektrum: 548 (MH) 1 (f) NMR spektrum adatai (CDC13) : 1, 1-1, 3 (t, 3H) ,
2,9 (s, 3H) , 3, 55-3,70 (q, 2H) , 4,7-4,8 (s, 2H) , 4,85-4,90 (s, 2H), 5,15-5,2 (s, 2H), 6,4-6,5 (d, 1H), 7,05-7,15 (d,
1H), 7,25-7,5 (m, 10H), 7,6 (d, 1H), 7,7-7,7 (m, 2H), 8,5 (d,
1H) . Tömegspektrum: 593 (MH) ' (g) NMR spektrum adatai (CDC13): 1,1-1,3 (m, 3H) ,
2.6- 2,8 (m, 2H) , 3,0-3,2 (m, 1H) , 3,3-3,4 (m, 1H) , 3,4-3,55 (m, 2H) , 3,56-3,7 (q, 2H) , 4,6-4,8 (m, 3H) , 5,0-5,1 (s, 2H) , • * ····
-816,4-6,6 (d, 1H), 6,8-6,9 (d, 1H) , 7,1-7,2 (d, 1H) , 7,3-7,45
(m, 6H) , 7, 8- 8,0 (m, 1H), 8,7 (d, 1H). Tömegspektrum: 622
(MH) +
(h) NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1, 0-1, 15 (t,
3H) , 2,21 (s, 3H), 3,5-3,7 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H), 5,1 ( b, 2H),
7, 05 -7, 15 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H) , 7,4-7,56 (m, 2H) , 7,8-7,9
(d, 1H) , 12,87 (s, 1H). Tömegspektrum: 630 (MH)+
(i) NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,12 (t, 3H,
J= 6, 7 Hz) , 3,35 (s, 3H), 3,69 (q, 2H, J=6, 7 Hz) , 4,86 (s,
2H) , 5, 15 (s, 2H), 7,06-7,2 (m, 3H), 7,28-7,45 (m, 6H) , 7,78
(d, 1H, J = 8,5 Hz) .
(j) NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,2-1,3 (t, 3H) ,
2,49 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 3,7-3,8 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,1
(s, 2H) , 6, 7- 6,75 (d, 1H) , 6,87-6, 91 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) ,
7,3- 7,42 (m, 6H), 7,7-7,8 (d, 1H). Tömegspektrum: 600 (MH) +
18. példa
Az 5. referencia-példában leírthoz hasonló módszerrel N-propil-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamidból N-metil-N-proprl-2-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamidot (gumiszerű anyag) állítottunk elő. Tömegspektrum (FAB)+: 496 (MH) *
NMR spektrum adatai (DMSO-d,,) : 0,80 (t, 3H, J=6,7
Hz) , 1, 10 (t, 3H, J=6, 7 Hz) , , 1,5 6 (s zextett, 2H, J=6,7 Hz),
2, 93 (s f 3H) , 3, 31 (m, 2H) , 3,58 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,72 (s,
2H) , 5, 19 (s, 2H) , 6, 57 (d, 1H, J=9, 3 Hz), 7,07 (d, 1H, J=3,0
Hz) , 7, 10 (d, 1H, J=9, 3 Hz) , , 7,29-7, 56 (m, 7H), 8,15 (d, 1H,
J=l,7 Hz) .
-8219 példa
A 27. referencia-példa 1. bekezdésében leírtakhoz hasonló módon, de etil-jodid helyett 2-jód-3-hidroxi-propánkarbonsav-metil-észtert használva 2-[N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsavból N-[ 1-(metoxi-karbonil)-2-hidroxi-etil] -2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamidot (gumiszerű anyag) állítottunk elő. Tömegspektrum (FAB+) : 542 (MH) ‘
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,10 (t, 3H, J=6,7
Hz) , 3,59 (m, 2H), 3, 63 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J = 6, 0 Hz) , 4,50
(qd, 1H, J=8,0 Hz), • 4,7 7 (s, 2H), 4,99 (t, 1H, J=6, 0 Hz) ,
5,19 (s, 2H) , 6,62 (d, 1H, J=9,3 Hz) , 7,04 (d, 1H, J=2,7 Hz) ,
7,09 (d, 1H, J=8,3 Hz) , 7,29-7,51 (m, 6H), 7, 93 (dd , 1H,
J=9, 3 és 3,0 Hz) , ( 3,28 (d, 1H, J=6,3 Hz), 8, 60 (d, 1H, J= = 3, 0
Hz) .
0 . példa
A 19. példában leírthoz hasonlóan eljárva, de 2-jód-3-hidroxi-propánkarbonsav-metil-észter helyett 2-jód-pentánkarbonsav-metil-észtert használva N-(1-/metoxi-karbonil/-butil)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-et11-amino] -piridin-5-karboxamidot állítottunk elő, op.: 54-55 C.
21. példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de kiindulási anyagként N-(1-/metoxi-karboni1/-2-hidroxa-eti1)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5 -bróm-benzi 1) -N-etil-amino] -pár idi n-5-karboxamidot használtunk. A terméket etil-acetátos extrakcióval különítettük el, és hexánnal eldörzsölve tisztítottuk. N-(l-Karboxi-2-hidroxi-etil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-
-83-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamidot kaptunk, op.: 162,0-168,5°C. Tömegspektrum (FAB+) : 528 (MH) +
NMR spektrum adatai (DMSO-d6 ) : 1,09 (t , 3H, J=6,7
Hz), 3,62 (q. 2H, J=6, 7 Hz), 3,80 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,45 (q,
1H, J=5,0 Hz) , 4,81 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J=9,7
Hz), 7,12 (d, 1H, J=9,3 Hz), 7,25-7,50 (m, 7H), 8,11 (dd, 1H,
J=9, 7 és 2,7 Hz), 8,48 (d, 1H, J=2,7 Hz), 8,56 (d, 1H, J=6,7
Hz) .
22. példa
A 20. példában leírthoz hasonló eljárással N-(l-karboxi-butil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamidot állítottunk elő, op. : 98-115°C. Tömegspektrum (FAB3) : 540 (MH) +
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,89 (t, 3H, J=7, 9
Hz) , 1,10 (t, 3H, J=7,9 Hz) , 1,38 (s z eptett, 2H, J=7 ,9 Hz) ,
1, 75 (q. 2H, J=7,9 Hz), 3, 60 (q, 2H, J=7,9 Hz) , 3,43 (q, 1H
J=7, 9 Hz) , 4, 75 (s, 2H) , 5, 18 (s, 2H) , 6,66 (d, 1H, J=8,3
Hz) , 7, 08 (d, 1H, J=2, 1 Hz) , 7,09 (d, 1H, J=6,3 Hz) , 7, 30-
-7,49 (m, 6H) , 7,94 (dd, 1H, J=8, 3 és 2,1 Hz), 8 ,29 (d, 1H,
J=7, 9 Hz) , 8, 58 (d, 1H, J=2, 1 Hz) , 12 ,41 (széles s, 1H) .
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(cikiopropi1-meti1)-amino] -piridin-5-karbonsav-etil-észterből indultunk ki. A terméket etil-acetátos extrakcióval különítettük el, és hexános eldörzsöléssel tisztítottuk. 2-[N-(2-/Benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(ciklopropil-metil)-amino] -piridin-5-karbonsavat kaptunk, op.: 212,5-213,0°C.
-84A 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(ciklopropil-metil)-amino] -piridin-5-karbonsav-etil-észtert az 5. referencia-példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő
2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -piridin-5-karbonsav-etil-észterből és ciklopropil-metil-bromidból. A terméket közepes nyomású folyadékkromatografálássa 1 tisztítottuk, eluálószerként 80 % diklór-metánt tartalmazó hexánt használtunk.
4. példa
Az 1. példában leírtak szerint jártunk el, de kiindulási anyagként 6-[ N-allil-N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-butil-észtert használtunk. A terméket diklór-metános extrakcióval különítettük el, és diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítottuk. 6-[ N-Allil-N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsavat kaptunk, op.: 135-136°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen álítottuk elő :
A 23. referencia-példában 6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -piridazin-3-karbonsav-eti1-észtér előállítására leírtakhoz hasonlóan jártunk el, de 6-klór-piridazin-3-karbonsav-butil-észterből indultunk ki. A terméket trifluor-ecetsavas sóvá alakítva és dietil-éterből kristályosítva tisztítottuk. 6-[ N- (2-/Benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -piridazin-3-karbonsav-butil-észter-trifluor-ecetsavas sót kaptunk, op.: 133-135UC.
1,2 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-butil-észter (trifluor-ecetsavas só) és 100 ml tétrahidrofurán elegyéhez argon atmoszférában 7,0 ml 0,67 mólos toluolos k,álium-bisz(trimetil-szilil)-amid ol-85-
datot adtunk. A képződött sárga oldathoz 0,5 ml allil-bromidot adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd vízbe öntöttük, és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként diklór-metánt használtunk. Gumiszerű anyag formájában 460 mg 6-[ N-allil-N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-butil-észtert kaptunk .
25. példa
600 mg [ 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-il-karbonil] -acetát, 0,1 ml hidrazin-hidrát és 50 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet lehűtöttük, és 1 N vizes sósavoldattal pH 3-ra savanyítottuk. Az elegybe csapadékképződésig vizet csepegtettünk. A kivált csapadékot kiszűrtük. 400 mg 3-[ 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3— 11] -5-hidroxi-pirazolt kaptunk, op. : 132°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
12,5 g 6-[ N-(2 -/benz i 1-oxi /-5-bróm-benz 11) -N-e 111-amino] -piridazin-3-karbonsav és 6,0 g karbonil-diimidazol elegyét 1 órán át 50'C-on tartottuk. Egy külön műveletben 7,0 g kálium-eti1-malonát, 8,0 ml trietil-amin, 5,0 g vízmentes magnézium-klorid és 200 ml acetonitril elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A két elegyet egyesítettük, és 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át visszafolyatás közben kevertük. Az oldószereket lepároltuk, és a maradékot diklór-metán és 2 N vizes sósavoldat között megoszlattuk. A
86szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítottuk, eluálószerként dietil-étert használtunk. Sárga, gumiszerű anyag formájában 12,5 g [ 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -piridazin-3-il-karbonil] -acetátot kaptunk.
6. példa
A 11. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(ciano-metil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazol-5-karboxamidból (a 2/b.
táblázatban feltüntetett 10. sz. vegyület) indultunk ki, és ammónium-klorid helyett trietil-ammónium-kloridot használtunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:95 és 10:90 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyeket használtunk. N-(Tetrazol-5-il-metil)-2-[ N- (2-/benz11-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazol-5-karboxamidot kaptunk, op.: 232-236°C.
7. példa
A 3. példában leírtak szerint jártunk el, azzal a különbséggel, hogy 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzii)-N-etil-amino]-2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-karbonsav-tere-bútíl-észterből indultunk ki, és a reakciót szobahőmérsékleten 1 órán át végeztük. A terméket acetonitrilből átkristályosítva tisztítottuk. 6-[ N-(2-/Benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-karbonsavat kaptunk, op. :
163-165°C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid, 9,55 g hidroxilamin-hidroklorid és 50 ml piridin elegyét 45 percig
-8775°C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot kromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként diklór-metánt használtunk. 30 g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid-oximot kaptunk, op . : 132-134°C.
2,73 g 11tium-alumínium-hidrid 200 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójába argon atmoszférában, körülbelül 10°C-on 10 g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid-oxim és 150 ml dietil-éter elegyét csepegtettük. A kapott elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd 10°C-on 2,7 ml víz és 10 ml tetrahidrofurán elegyét, ezután 2,7 ml 15 %-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 8,2 ml víz elegyét hozzáadva elbontottuk. A kapott elegyet vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrleten 10°C-on hidrogén-klorid gázt buborékoltattunk át. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. 10,27 g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-amin-hidrokloridot kaptunk, op.: 155-158°C.
g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-amin-hidroklorid és 75 ml toluol elegyéhez 4'’C-on 15,2 ml 2 mólos toluolos trimetil-alumínium oldatot adtunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 6,5 ml acetonitii.lt adtunk hozzá, és 18 órán át 80°C-on tartottuk. Az elegyet lehűtöttük, és diklór-metánban szuszpendált 300 g szilikagelxe öntöttük. Az oldószert szűréssel eltávolítotluk, és a terméket metanollal leoldottuk a szilikagélről. 5,51 g N1 - ( 2 -/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzil)-acetamidint kaptunk.
0,68 g nátrium-hidrid (50 %-os olajos szuszpenzió) és 50 ml etanol elegyéhez 4°C-on 5,0 g N1-(2-/benzxl-oxi/-5-bróm-benzil)-acetamidint és 2,4 g metoxi-metilén-malonsav-dimetil-észtert adtunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk. Az oldatot telített vizes ammónium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd kromatograf álással tisztítottuk. Eluálószerként 0:100, 0,5:99,5,
1,5:98,5 és 2:98 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyeket használtunk. 2,78 g 6-[ 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-amino] -2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk .
2,78 g 6-[ 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-amino] -2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-karbonsav-etil-észter, 0,97 g nátrium-karbonát, 0,77 ml allil-bromid és 10 ml dimetil-formamid elegyét 5 napig kevertük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük, és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografálassal tisztítottuk, eluálószerként 2,5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Olaj formájában 1,99 g 6-[ 2-(benzil-oxi) -5-bróm-benzil-ammo] -2- (allil-oxi) -piridin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
0,19 g nátrium-hidrid (50 %-os olajos szuszpenzió) és 10 ml dimetil-f ormamid elegyéhez -5c'C-on 1,99 g 6-[ 2-(benzil-oxi) -5-bróm-benzil-amino] -2-(allil-oxi) -piridin-3-karbonsav-etil-észter 25 ml dimeti1-formamiddal készített oldatát adtuk. 15 perc elteltével az elegybe -5°C-on 0.32 ml etil-jodid 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük.
-89Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután telített vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen átszűrve tisztítottuk. 2,07 g
6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -2- (allil-oxi)-piridin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
2,0 g 6-[N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -2-(allil-oxi)-piridin-3-karbonsav-etil-észter, 30 ml n-butanol és 0,8 g nátrium-hidroxid elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot víz és metanol elegyében oldottuk, és az oldatot Celiten szűrtük. A szűrletet ecetsavval pH 5-re savanyítottuk. A kapott fehér emulziót etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott gumiszerű maradékot acetonitrilből kristályosítottuk. 6-[ N- (2-/Benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -2- (ailil-oxi)-piridin-3-karbonsavat kaptunk, op.: 129-131 C.
0,6 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-eti1-amino] -2-(al1il-oxi)-píridin-3-karbonsav 9 ml toluollal készített oldatához 80‘C-on 1,1 ml N, N-dime111-formamid-di-1erc-butil-acetál és 4 ml toluol elegyét adtuk. Az elegyet 2 órán át 80°C-on tartottuk, majd etil-acetáttal elegyítettük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A ma-90radékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 1 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Olaj formájában 6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -2-(allil-oxi)-piridin-3-karbonsav-terc-butil-észtert kaptunk.
0,53 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -2-(allil-oxi)-piridin-3-karbonsav-terc-butil-észter,
0,28 g 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion, 0,11 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 5 ml dimetil-formamid fénytől védett elegyén 1 órán át argont buborékoltattunk át. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldatba öntöttük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vizes sósavoldattal és vizes ammónium-klorid oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 2 % metanolt és néhány csepp jégecetet tartalmazó diklór-metánt használtunk. Olaj formájában 0,47 g 6-[N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-karbonsav-terc-butil-észtert kaptunk.
8. példa
180 mg 6-[ N-'1-(2-/benzil-oxí/-5-bróm-fenil)-et-1-il] -N-etil-amino] -piridazin-3-karbonsav-n-bu111 -észtér 5 ml tetrahidrofuránnal és 5 ml metanollal készített oldatához
0,61 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószereket lepároltuk. A kapott habszerű maradékot 20 ml vízben oldottuk, és az oldat pH-ját jégecettel 4 és 5 közötti értékre állítottuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és 17 órán át 50°C-on szárítottuk. 134 mg 6-[ N-[ 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-et-l-il] -N-etil-amino] -piridazin-3-kar-91-
bonsavat kaptunk, op.: 129,2°C. Tömegspektrum: 456 (M+H) , 480 (M+Na)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,80 (t, 3H, J=4,8
Hz), 1,6 (d, 3H, J=2,5 Hz), 3,4 (q, 2H, J=4,8 Hz), 4,95 (d,
1H, J=8,4 Hz), 5,05 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,0 (m, 1H), 7,0 (d,
1H, J=7,2 HzÖ, 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H) , 7,6 (d, 1H, J=6, 7
Hz) .
Elemzés a C22H22BrN3O3 képlet alapján:
számított: C: 57,9 %, H: 4,86 %, N: 9,21 %, talált: C: 57,4 %, H: 4,8 %, N: 9,0 %.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
g 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid 20 ml vízmentes dietil-éter és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatába szobahőmérsékleten, argon atmoszférában, keverés közben, 5 perc alatt 7,4 ml 3 mólos éteres metil-magnézium-bromid oldatot csepegtettünk. Fehér csapadék képződött. 30 perc elteltével az elegyet 300 ml jég/víz keverékre öntöttük. A vizes elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk.
A szerves extraktumokat 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a halványsárga, olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: diklór-metán) tisztítottuk. 5,19 g 1-(2-/benzi1 -oxi /-5-bróm-f enil)-etanol t kaptunk, op . : 76,7l'C.
Elemzés a C15H; l5BrO2 képlet alapján
számított: : C: 58,7 o ° f H: 4,92 %,
talált: C: 58,7 0 ° l H: 4,8 %.
-923,74 g 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-etanolt 15 ml piridinben oldottunk, és az oldatot argon atmoszférában -10°C-ra hűtöttük. Az oldatba 10 perc alatt 0,95 ml mezil-kloridot csepegtettünk, és az elegyet keverés közben, 17 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, és háromszor 70 ml 1 N vizes sósavoldattal extraháltuk mindaddig, amíg a szerves fézis pH-ja el nem érte az 1-et. Ezután az etil-acetátos frakciót 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 75:25 térfogatarányú diklór-metán/hexán elegy) tisztítottuk. 1,19 g 1(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-etanol-metánszulfonátot kaptunk, amit képződése után további tisztítás nélkül gyorsan felhasználtunk.
mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzróba argon atmoszférában, keverés közben, 10 perc alatt 500 mg 6-(2-amino-etil)-3-piridazin-karbonsav-n-butil-észter 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az elegyhez 1,18 g 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-feml)-etanol-metánszulfonát 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. Az elegyet 16 órán át kevertük, ezután 200 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegyet jégecettel megsavanyítottuk. Az elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátr ium-klond oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkroma-93tografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 5-40 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) tisztítottuk. Gumiszerű anyag formájában 190 mg 6-[ N-[ 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-etil] -N-etil-amino] -3-piridazin-karbonsav-n-butil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,85 (t, 3H, J=3,6
Hz) , 1,5 (q, 2H, J=4, .2 Hz) , 1, 6 (d, 3H, J=3, .6 Hz) , 1,75 (m,
2H) , 3,4 (q, 2H, J=4 Hz) , 4,3 (t, 2H, J=3,6 Hz) , 6, 05 (m,
1H) , 7,0 (d, 1H, J=6 Hz) , 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 3H) .
29. példa
410 mg 4-[ N-[ 1-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-feni1)-et-1-il] -N-etil-amino] -benzoesav-metil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 7 ml metanolt és 1,4 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertük, ezután 1 órán át 60°C-on tartottuk, majd az oldószereket lepároltuk. A kapott habszerű maradékot ml vízben oldottuk, és az oldatot jégecettel pH 2-3 értékre savanyítottuk. A kivált fehér csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, és 17 órán át 45°C-on szárítottuk. 320 mg 4-[ N-[ l—(2 — -/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-et-l-il] -N-etil-ammo] -benzoesav-metil-észtert kaptunk, op.: 173°C (bomlás). Tömegspektrum: 454 (M+H*), 47 6 (M+Na') .
NMR spektrum adatai (DMSO-d,,) : 0,9 (t, 3H, J=3,2
Hz) , 1, 5 (d, 3H, J=4, 8 Hz), 5,1 (s, 2H), 5,4 (q, 1H, J=4,8
Hz) , 6, 7 (d, 1H, J=6 Hz), 7,1 (d, 1H, J=7 Hz), 7,3 (m, 5H),
7, 4 (m, 2H) , 7,7 (d, 2H, J=6 Hz).
Elemzés a C22H22BrN3O3. 0, 25 H2O képlet alapján
számított: : C: 62,8 %, H: 5,34 0 O z N: 3,05 %,
talált: C: 62,5 %, H: 5,2 o ° z N: 2,9 % .
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
3,69 g 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-etanol 80 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában, 0°C-on 93,47 g trifenil-foszfint, majd 7,36 g szén-tetrabromidot adtunk. Az elegyet 18 órán át kevertük, és eközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 50:50 térfogatarányú diklór-metán/hexán elegy) tisztítottuk. 2,9 g l-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-etil-bromidot kaptunk, amit további tisztítás nélkül azonnal felhasználtunk.
1,67 g 4-(etil-amino)-benzoesav-metil-észter 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 0°C-on, argon atmoszférában 373 mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítottuk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldatot újra 0°C-ra hűtöttük, és 2,9 g 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fenil)-et-l-il-bromid 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 16 órán át kevertük, és eközben szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldatot 200 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegyet jégecettel megsavanyítottuk. Az elegyet háromszor 250 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot 100 ml vízzel és 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 75 % diklór-metánt tartalmazó hexán) tisztítottuk. Viaszos szilárd anyag formájában 420 mg 4-[ N-[ 1-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-fe-
-95nil)-et-l-il] -N-etil-amino] -benzoesav-metil-észtert kaptunk.
Tömegspektrum: 468 (M+H) .
NMR spektrum adatai (DMSO-db) : 0,8 (t, 3H, J=4,8
Hz), 1,55 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,4 (q, 2H , J=4, 9 Hz), 3,8 (s,
3H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (q, 1H, J=5,2 Hz) , 6,7 (d, 1H, J=6,7
Hz), 7,3 (m, 5H) , 7,4 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) .
30 . példa
229 mg 4-[ 1-(2-/benzil-oxi/-pirazin-3-il)-prop-1-il-amino] -benzoesav-etil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal és 7 ml metanollal készített oldatához 1,5 ml 2 N vizes nátnum-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 17 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, és ezután az oldószereket lepároltuk. A kapott habszerű maradékot ml vízben oldottuk, és a vizes oldatot kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. Ezután a vizes fázist jégecettel pH 4-5-re savanyítottuk, és kétszer 20 ml etil-acetáttal újra extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 1 % ecetsavat és 24 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítottuk. A kapott sárga, gumiszerű anyagot továbbtisztítás céljából a fenti eluáló rendszerből kristályosítottuk. 138 mg 4-[ 1-(2-/benzil-oxi/-pirazin-3-il)-prop-l-il-amino] -benzoesavat kaptunk, op. : 141,5°C. Tömegspektrum: 363 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,9 (t, 3H) , 1,9 (m,
2H) , 4,8 (t, 1H) , 5,5 (d, 2H) , 6,5 (d, 2H) , 6,8 (széles s,
1H, NH) , 7,5 (m, 7H), 7,4 (m, 7H), 8,1 (m, 2H) .
-96·· · ·
Elemzés a C21 H21N3O3 képlet alapj án:
számított: : C: 69,4 o ° r H: 5,82 %, N 11,6 %,
talált: C: 65,0 o ° r H : 5,5 %, N: 10,8%
55,69 g alanin-amid-hidrobromid 670 ml metanollal és 67 ml vízzel készített oldatához -40°C-on, gyors ütemben 50 ml 40 %-os vizes glioxil-oldatot adtunk. Az elegybe -30°C-on, erélyes keverés közben, 20 perc alatt 76,6 ml 10,8 N vizes nátrium-hidroxid oldatot csepegtettünk. A beadagolás után az elegyet még 30 percig -30°C-on tartottuk, ezután 17 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük, és óvatosan 62 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk hozzá. Ezután az elegyhez részletekben, a heves gázfejlődést figyelembe vevő óvatossággal 66,3 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, a szilárd anyagokat kiszűrtük, a szűrlethez 67 ml vizet adtunk, és a kapott oldatot szárazra pároltuk. A maradékot 150 ml vízben újra oldottuk, és az oldathoz 8-as pH-érték eléréséig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. Ezután az elegyhez 1 liter diklór-metánt adtunk, és 17 órán át kevertük. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepáro.1tuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk. 14,96 g
2-hidroxi-3-metil-pirazint kaptunk , op. .: 154,1ÜC
Elemzés a C.H, N.,0 képlet alapj án:
számított: C: 54,5 o ° t H: 5,49 %, N : 25,4 %,
talált: C: 54,5 o H : 5,5 %, N: 25,5 % .
csepp tömény kénsavat tartalmazó 55 ml foszfor-oxi-kloridhoz 14,94 g 2-hidroxi-3-metil-pirazint adtunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az ol-97datot szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, majd 600 g jég és 300 ml éter keverékébe öntöttük. Az elegyet a foszfor-oxi-klorid fölöslegének elhidrolizálásáig kevertük. Ezután az elegyet, a hőmérsékletet 10°C alatt tartva, tömény vizes ammónia-oldattal pH 8-ra lúgos!tottuk, majd az elegyet 2 N vizes nátrium-hidroxid oldattal pH 11-re tovább lúgos!tottuk. A kapott elegyet háromszor 300 ml éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: diklór-metán) tisztítottuk. 7,67 g 2-klór-3-metil-pirazint kaptunk. Tömegspektrum: 129 (M+H)*.
NMR spektrum adatai (DMSO-dh): 2,6 (s, 3H) , 8,4 (d,
1H, J=2 Hz), 8,55 (d, 1H, J=2 Hz).
2,38 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót vízmentes tetrahidrofuránnal kétszer mostunk, majd vízmentes argon áramban szárítottunk. A kapott anyagot 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltuk, és a szuszpenzióba keverés közben, argon atmoszférában, 10 perc alatt; 6,43 g benzil-alkoholt csepegtettünk. A beadagolás után az oldatot még 30 percig kevertük, ezután 7,65 g 2-kiór-3-meti1-pirazin ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután órán át hűlni hagytuk. Az elegyet 500 ml jég/viz keverékre öntöttük, majd magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószereket lepároltuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatograf álással (eluálószer: 15 % éti1-acetátot tartalmazó hexán) tisztítottuk. 10,43 g 2-(benzi1-oxi)-3-meti1-piráz int kaptunk. Tömegspektrum: 201 (M+H)’.
• ·
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 2,45 (s, 3H) , 5,4 (s, 2H) , 7,4 (m, 5H) , 8,05 (m, 2H) .
600 mg 2-(benzil-oxi)-3-metil-pirazin 12 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 1 g szelén-dioxidot és 1 csepp vizet adtunk, és az elegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, majd szűrtük, és a szűrletből lepároltuk az oldószereket. A maradékot 30 ml vízben oldottuk, az oldatot 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítettük, és háromszor 40 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 15 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítottuk. 460 mg 2-(benzil--oxi)-pirazin-3-aldehidet kaptunk, op.: 69,4°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6)
3H), 7,55 (m, 2H), 8,5 (d, 1H, J=2 Hz),
5,6 (s, 2H), 7,4 (m,
8,6 (d, 1H, J=2 Hz) ,
10, 15 (s, 1H) .
455 mg 2-(benzil-oxi)-pirazin-3-aldehid és 321 mg 4-amino-benzoesav-etil-észter elegyét 1 órán át 120''C-on kevertük. Ezután a szilárd anyagról a víz utolsó nyomainak eltávolítása végett 20 ml toluolt pároltunk le. A maradékot 10 ml etanolban oldottuk argon atmoszférában, és az elegyhez keverés közben, szobahőmérsékleten 81 mg nátnum-bórhidridet adtunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk hűlni. Az elegyet 70 ml vízzel hígítottuk, és ecetsavval pH 3-ra savanyítottuk. A savas elegyet négyszer 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-99-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 3 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metán) tisztítottuk. 460 mg 4-(2-/benzil-oxi/-pirazin-3-il-metil-amino)-benzoesav-etil-észtért kaptunk, op.: 111,7°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,25 (t, 3H, J=4
Hz), 4,2 (q, 2H, J=4 Hz), 4,5 (s, 2H) , 5,5 (s, 2H) , 6,7 (m,
2H) , 7,0 (széles s, 1H) , 7,4 (m, 3H) , 7,5 (m, 2H) , 7,7 (m,
2H) , 8,2 (m, 2H) .
mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszper zió 4 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójába 0°C-on, argon atmoszférában, 15 perc alatt 455 mg 4-(2-/benzil-oxi/-pirazin-3-il-metil-amino)-benzoesav-etil-észter 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 30 percig 0°C-on kevertük, majd 0,12 ml etil -jodidot adtunk hozzá, és az elegyet 36 órán át kevertük. Az oldatot 50 ml vízbe öntöttük, és az elegyet jégecettel megsa vanyítottuk. A savas elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szá rítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással (adszorbens: szilikagél, eluálószer: 20 % etil-acetátot tartalmazó hexán) tisztítottuk. Olaj formájában 260 mg 4-[ l-(2-/benzil-oxi/-pirazin-3-i1)-prop-1-i1-amino] -benzoesav-etil-észtert kaptunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül használtunk fel.
• ·· · · · • · · · «· * ·· « · · * · * · • t · · »·« · · ··· ·· ·«« · ···
-10 0A termék mintáját elemzési célokra hexánnal háromszor eldörzsölve tisztítottuk. A tisztított termék 107°C-on olvad. Tömegspektrum: 392 (M+H+) .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 0,9 (t, 3H, J=3,2
Hz), 1,25 (t, 3H, J=3,3 Hz), 1,9 (m, 2H) , 4,2 (q, 2H, J=4,9
Hz), 4,8 (q, 1H, J=5,2 Hz), 5,43 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,54 (d,
2H, J=6,2 Hz), 6,1 (m, 2H), 6,6 (széles d, 1H, J=7,2 Hz, NH),
7,5 (m, 7H) .
31. példa
0,53 g (1,15 mmól) 2-[ N-(2-/2-tienil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter ml metanollal készített oldatához 5 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Az elegyet 9 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük és bepároltuk. A maradékot vízzel hígítottuk, és ecetsavval megsavanyítottuk. A kivált törtfehér szilárd anyagot kiszűrtük. 0,41 g (91 %) 2-[ N-(2-/2-tienil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsavat kaptunk. Tömegspektrum (FAB4) : 447 (M+H)4 .
Elemzés a C20H19BrN2O3S képlet alapján: számított: C: 53,7 %, H: 4,28 %, N: 6,26 %, talált: C: 53,8 %, H: 4,6 %, N: 5,7 %.
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-dfj) : 1,09 (t,
3H, J=7 Hz) , 3, 56 (q, 2H, J=7 Hz) , 4,7 ( s, 2H) ,
6,59 (d, 1H, J=9 Hz), 7,04 (m, 2H) , 7,2 (m, 2H) ,
1H, J=2, 5 és 8 Hz), 7,56 (dd, 1H, J=1, 4 és 6 Hz)
1H, J=2, 5 és 11 Hz), 8,6 (d, 1H, J=2 Hz)
A kiindulási anyagot a következőképpen
elő :
-101-
• · ·♦«»
4,62 g (20 mmól) 5-bróm-szalicilsav-metil-észtert (amit 5-bróm-szalicilsav és metanol kénsav jelenlétében végzett reagáltatásával állítottunk elő) 150 ml tetrahidrofurán bán oldottunk, és az oldathjoz 2,28 g (20 mmól) tiofén-metanolt és 10,4 g (40 mmól) trifenil-foszfint adtunk. A reakció elegyet jégfürdőn lehűtöttük, és 6,96 g (20 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert adtunk hozzá. A kapott narancssárga oldatot argon atmoszférában szobahőmérsékleten 18 órán át ke vertük. A reakcióelegyet bepároltuk, és a maradékot kromatografáltuk. Eluálószerként dietil-éter/hexán elegyet használtunk. Rózsaszín olaj formájában 3,6 g (55 %) 5-bróm-2-(2-tienil-metoxi)-benzoesav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (EI + ) : 326 .
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-dfe) : 3,7 9 (s,
3H), 5,38 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H,
J=1 és 5 Hz), 7,69 (dd, 1H, J=2,5 és 9 Hz), 7,76 (d, 1H,
J=2,5 Hz).
1,6 g (4,9 mmól) 5-bróm-2-(2-tienil-metoxi)-benzoe sav-metil-észter 20 ml diklór-rnetánnal készített oldatát -85 °C-ra hűtöttük, és az oldatba 5,8 ml 1 mólos diklór-metános di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtettünk. Az elegy hőmérsékletét 30 percig -75°C alatt tartottuk, majd 2,5 óra alatt -50°C-ra hagytuk emelkedni. A reakcióelegyet 1 N vizes sósavoldattal elbontottuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A terméket kromatografálással tisztítottuk, eluá lószerként dietil-éter/hexán elegyet használtunk. Színtelen, gumiszerű anyag formájában 0,53 g (36,4 %) 5-bróm-2-(2-tie-102nil-metoxi)-benzil-alkoholt kaptunk. Tömegspektrum (El ) : 298 (M+) .
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 4,48 (d,
2H, J=3 Hz), 5,17 (széles t, 1H) , 5,32 (s, 2H), 7,05 (m, 2H) ,
7,2 (m, 1H) , 7,38 (dd, 1H, J=3,8 Hz), 7,52 (m, 2H) .
0,53 g (1,77 mmól) 5-bróm-2-(2-tienil-metoxi)-benzil-alkohol 12 ml diklór-metánnal készített oldatához jégfürdőn való hűtés közben 0,73 g (2,2 mmól) polimerben kötött
0,65 g (1,95 mmól) trifenil-fosztint adtunk, és a reakcióelegyet 42 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Fehér szilárd anyag formájában 0,29 g (45 %) 5-bróm-2-(2-tienil-metoxi)-benzi1-bromidot kaptunk. Tömegspektrum (EI + ) : 360 (M+) .
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-db) : 4,6 (s,
2H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (d, 1H, J=8 Hz), 7,24 (d, 1H, J=4
Hz), 7,49 (dd, 1H, J=2,5 és 8 Hz), 7,56 (d, 1H, J=5 Hz), 7,62 (d, J=2,5 Hz) .
0,8 mmól (36 mg) nátrium-hidrid (50 %-os diszperzió) 2 ml, előzetesen molekulaszitán szárított dimeti1-formamiddal készített szuszpenzióját -5°C-ra hűtöttük, és 0,145 g 2-(etil-amino)-piridin-5-karbonsav-metil-észtert adtunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -5<JC-on kevertük, ezután 0,29 g (0,8 mmól) 5-bróm-2-(2-1íenil-metoxi)-benzi1-bromid és 0,5 ml dimetil-formamid elegyét adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük.
Az elegyet telített vizes ammónium-klond oldatba öntöttük, majd extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vizes ·· ·
-103• ···· · ··· · ··» nátrium-klorid oldattal egyszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként dietil-éter/hexán elegyet használtunk. Színtelen olaj formájában 0,03 g (8 %) 2—[ N— (2 —
-/2-tienil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (FAB4) : 461 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 1,1 (t, 3H,
J=7 Hz), 3,59 (q, 2H, J=7 Hz), 3,78 (s, 3H) , 4,7 (s, 2H) ,
5,37 (s, 2H) , 6,62 (d, 1H, J=10 Hz), 7,04 (m, 2H) , 7,19 (m,
2H) , 7,4 (dd, 1H, J=2,9 Hz), 7,55 (dd, 1H, J=l,7 és 5 Hz),
7,9 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz), 8,61 (d, 1H, J=2 Hz).
32. példa
0,102 g (0,69 mmól) 4-(klór-metil)-2-metil-tiazolhoz 0,2 g 2-[ N-(5-bróm-2-hidroxi-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. A kapott oldathoz 0,23 g (1,7 mmól) kálium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a dimetil-formamidot lepároltuk. A maradékot vízzel hígítottuk, és a vizes elegyet háromszoi 3 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük és bepároltuk. A maradékot 3 ml metanol és 2 ml tetrahidrofurán elegyében oldottuk, és az oldathoz 2,5 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 40c-ra melegítettük, és 18 órán át kevertük. A szerves oldószereket lepároltuk, és a vizes maradékot 2, 6 ml 1 N vizes ecetsav-oldattal megsavanyítottuk. Az elegyből csapadék vált ki. A csapadékos elegyet 1 órán át kevertük, majd a csapadékot kiszűrtük, és 3 ml vízzel mostuk. A szilárd anyagot csökkentett
-10^
nyomáson foszfor-pentoxid fölött szárítottuk. 2-[ N-(5-Bróm-2 -/2-metil-tiazol-4-il-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsavat kaptunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
100 g (0,63 mól) 6-klór-nikotinsavhoz 500 ml 70 %-os vizes etil-amin oldatot adtunk. A reakcióelegyet autoklávba töntöttük, és az alutoklávot lezártan 6 órán át 170°C -on tartottuk. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot tömény vizes sósavoldattal részlegesen semlegesítettük, majd a elegy pH-ját jégecettel 5-re állítottuk. A kapott szilárd terméket kiszűrtük, és csökkentett nyomáson 18 órán át szári tottuk. 87,8 g (84 %) 6-(etil-amino)-nikotinsavat kaptunk.
Tömegspektrum (CI + ) : 167 (M+H) 1 .
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dh) : 1, 15 (t,
3H, J=7 Hz) i , 3,3 (q, 2H, J=7 Hz), 6, 45 (d, 1H, J=9 Hz), 7,25
(széles t, 1H), 7,78 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz) , 8, 54 (d, 1H, J=2
Hz), 11, 6 (széles s, 1H) .
g (0,3 mól) 6-(etil-amino)-nikotinsav 500 ml me tanollal készített szuszpenziójához 30 ml tömény kénsavat ad tünk. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd bepároltuk. A maradékot 1 liter jeges vízbe öntöttük, és a vizes elegy pH-ját szilárd nátrium-hidrogén-kar bonáttal 8-ra álítottuk (habzást észleltünk). A vizes elegye háromszor 300 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesitrettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Törtfehér szilárd anyag formájában 45,5 g (84 %) 6-(etil-amino)-nikotinsav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (Cl ) : 181 (M+H) .
-105-
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 1,14 (t,
3H, J=7 Hz), 3,3 (q, 2H, J=7 Hz), 3,76 (s, 3H), 6,46 (d, 1H, J=9 Hz), 7,39 (széles t, 1H), 7,80 (dd, 1H, J=3 és 9 Hz),
8,56 (d, 1H, J=3 Hz).
12,0 g (59,7 mmól) 5-bróm-szalicilaldehid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 16,5 g kálium-karbonátot és 11,2 g (65,6 mmól) benzil-bromidot adtunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetáttal hígítottuk és szűrtük. A szűrletet 0,05 N vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, végül vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot hexán/éter eleggyel eldörzsöltük, és a terméket készűrtük. Fehér szilárd anyag formájában 15,8 g (90 %) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehidet kaptunk. Tömegspektrum (CI + ) : 291 (M+H)'.
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d(i) : 5,38 (s,
2H) , 7,5 (m, 6H) , 7,9 (m, 2H) , 10,41 (s, 1H) .
14,5 g (50,2 mmól) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzaldehid 250 ml abszolút etanollal készített szuszpenziójához 2,6 g (68,8 mmól) nátrium-bórhidridet adtunk. A reakcióelegyet kevertük, miközben a hőmérséklet lassan 33°C-ra emelkedett. 1 óra elteltével a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot etil-acetátban oldottuk, és az oldatot 200 ml jeges víz és 25 ml
N vizes sósavoldat keverékébe öntöttük. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Halványsárga olaj
-10&formájában 14,85 g (mennyiségi hozam) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-alkoholt kaptunk. Tömegspektrum (Cl1: 292 (M+) .
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 4,52 (d,
2H, J=5 Hz), 5,12 (s, 2H), 5,17 (t, 1H, J=5 Hz), 6,98 (d, 1H,
J=9 Hz), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 1H, J=2 Hz).
14,75 g (50,2 mmól) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-alkohol 150 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatát
4°C-ra hűtöttük. Az oldatba 13,68 g (50 mmól) foszfor-tribromid 40 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtettük, miközben az elegy hőmérsékletét 10°C alatti értéken tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 órán át kevertük. Az elegyet 200 g szilikagélen szűrtük, és a szilikagélt a termék teljes eltávolítása céljából dietil-éterrel mostuk. A szűrletet 150 ml vízzel, 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 150 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Halványsárga olaj formájában 15,2 g (5 %) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-bromidot kaptunk. A termék állás közben kristályosodott. Tömegspektrum (El’) : 354 (M+) .
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d,,) : 4,65 (s,
2H), 5,2 (s, 2H), 7,05 (d, 1H, J=9 Hz), 7,4 (m, 6H) , 7,66 (d,
1H, J=3 Hz).
15,2 g (84,4 mmól) 6-(eti1-amino)-nikotinsav-meti1-észter 50 ml dimetil-f ormamiddal készített oldatát 0'JC-ra hűtöttük, és az oldathoz 75 mmól nátrium-hidridet (60 %-os diszperzió) adtunk. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd g (70,2 mmól) 2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet • · ♦ · · · · * • · · · · · · «·· ·· ··· ·
-10 Ί-
szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 18 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel elbontottuk, és etil-acetáttál háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A fehér, szilárd maradékot etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítottuk.
22,7 g (71 %) 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (CI + ) : 455/457 (M+H) + .
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d,.,) : 1,1 (t, 3H
J=7 Hz), 3,5 (q, 2H, J=7 Hz), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H),
5,18 (s, 2H) , 6,65 (d, 1H, J=9 Hz), 7,08 (m, 2H) , 7,4 (m,
6H), 7,9 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz), 8,62 (d, 1H).
10,0 g (22 mmól) 2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5· -bróm-ben-
zil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 ml 2 mólos bór-triklorid/dimetil-szulfid komplexet (50 mmól) adtunk, és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és a fázisokat elválasztottuk egymástól. A vizes fázist diklór-metánnal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott törtfehér szilárd anyagot kromatografáltuk, eluálószerként eti 1-acetát/hexán elegyet használtunk. 6,02 g 2-[ N-( 5-brórn-2 -hidroxi-benzi1)-N-et11-amino] -piridin-5-karbonsav-me111-esztert kaptunk, hozam: 75 %. Tömegspektrum (Cl’): 365 (M+H)’.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d<J : 1,14 (t,
3H, J=7 Hz), 3,61 (q, 2H, J=7 Hz), 3,78 (s, 3H) , 4,66 (s,
2H) , 6,65 (d, 1H, J=9 Hz), 6,8 (d, 1H, J=9 Hz), 7,02 (d, 1H,
-108-
J=2 Hz), 7,2 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=2 és 9
Hz), 8,64 (d, 1H, J=2 Hz), 10,13 (s, 1H) .
3. példa
0,24 g (0,52 mmól) 2-[ N-(5-bróm-2-/3-metil-fur-2-il-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter 3 ml tetrahidrofurán és 3 ml metanol elegyével készített oldatához 2,6 ml IN vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 7 órán át 40°C-on tartottuk. Ezután az elegyet részlegesen bepároltuk, a maradékot vízzel hígítottuk, és ecetsavai megsavanyítottuk. A kivált fehér szilárd anyagot kiszűrtük. 0,186 g (80 %) 2-[ N-(5-bróm-2-/3-metil-fur-2-il-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsavat kaptunk, op. : 198,7-202,0°C.
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 1,1 (t, 3H,
J=7 Hz), 2,3 (s, 3H) , 3,58 (q, 2H, J=7 Hz), 4,69 (s, 2H),
4,98 (s, 2H), 6,50 (d, 1H, J=2 Hz), 6,59 (d, 1H, J=9 Hz) ,
7, 04 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7, 12 (d, 1H, J=9 Hz), 7,41 (dd, 1H,
J=2,7 és 9 Hz) , 7,5 (d, 1H, J=2 Hz), 7,89 (dd, 1H, J=2,7 és 9
Hz) , 8,59 (d, 1H, J=2,7 Hz) , 12, 36 (széles s, 1H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő:
0,45 g (12,4 mmól) lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránnal készített, 0°C-ra hűtött szuszpenziójába 1,395 g (9,96 mmól) 2-metil-furán-3-karbonsav-metil-észtert csepegtettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 24 órán át kevertük. A reakcióelegyet vízzel elbontottuk. Ezután az elegyhez etil-acetátot adtunk, és a kapott elegyet Celiten szűrtük. A fázisokat szétválasztottuk, és a fizes fázist kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat e-10 9-
gyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Színtelen olaj formájában 0,95 g (85 %) 2-metil-3-(hidroxi-metil)-furánt kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Tömegspektrum (EI + ) : 112 (M+) .
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-dfc) : 2,22 (s,
3H), 4,26 (s, 2H), 4,7 (széles s, 1H), 6,34 (d, 1H, J=2 Hz),
7,39 (d, 1H, J=2 Hz).
0,44 g (1,21 mmól) 2-[ N- (5-bróm-2-hidroxi-benzi 1) -N-etil-amino] -pirrdin-5-karbonsav-metil-észter 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,35 g (1,34 mmól) trifenil-foszfint és 0,42 g (2,4 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert adtunk. Az elegyhez ezután 0,202 g (1,8 mmól) 2-metil-3-(hidroxi-metil)-furán 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 72 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd bepároltuk. A maradékot etil-acetát és víz között megoszlattuk. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézrum-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Törtfehér szilárd anyag formájában 0,24 g (29 %) 2-[ N-(5-bróm-2-/3-metil-fur-2-il-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk.
NMR spe ktrum adatai (200 MHz, DMSO- -d ) : 1,1 (t,
J=7 Hz) , 2,29 (s, 3H) , 3,48 (q, 2H, J=7 Hz), 3,79 (s, 3H)
4, 68 (s, 2H) , 4,9 6 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J=2 Hz) , 6, 6 (d,
J=9 Hz) , 7, 03 (d, 1H, J =2, 6 Hz) , 7,12 (d, 1H, J=8 Hz) , 3,
(dd, 1H, J=2,6 és 9 Hz) , 7,48 (d, 1H, J=2 Hz) , 3, 89 ( dd,
J=2,6 és 9 Hz), 8,60 (d, 1H, J=2, 6 Hz).
-110-
34. példa
0,18 g (0,3 mmól) 2-[ N-(5-bróm-2-/4-piridil-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyével készített oldatához 1,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Ekkor az elegyhez újabb 1,5 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az elegyet további 24 órán át kevertük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot vízben oldottuk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítottuk, és a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrtük. 2~[ N-(5-Bróm-2-/4-piridil-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -píridin-5-karbonsavat kaptunk. Tömegspektrum (FAB+) : 442 (M+H)\
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-dfe) : 1,13 (t,
3H, J=7 Hz), 3,62 (q, 2H, J=7 Hz), 4,84 (s, 2H), 5,25 (s,
2H), 6,64 (d, 1H, J=9 Hz), 7,04 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,91
(dd, 1H, J=2,4 és 9 Hz), 8,60 (m, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
0,12 g (0,73 mmól) 4-(klór-metil)-piridin-hidroklorid 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,29 g (2,10 mmól) kálium-karbonátot adtunk. Az elegyhez 0,26 g (0,71 mmó 1) 2 -[ N- ( 5-bróm-2-hidroxi-benzΠ ) -N-ct 11 -amino] -pi ridm-5-karbonsav-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. A reakcióelegyet 24 órán át kevertük, majd vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal háromszor extrahaltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal egyszei mostuk, magnézium-szulfát fölött szólítottuk, végül bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluá-111-
lószerként etil-acetát/hexán elegyet használtunk. Fehér szilárd anyag formájában 0,209 g (65 %) 2-[ N-(5-bróm-2-/4-piridil-metoxi/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (200 MHz, DMSO-d6) : 1,11 (t,
3H, J=7 Hz), 3 , 61 (q, ' 2H, J=7 Hz) , 3, 77 (s, 3H), 4,84 (s,
2H) , 5,24 (s, 2H) , 6,8 (d, 1H, J=9 Hz) , 7,04 (m, 2H), 7,43
(m, 3H) , 7,92 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz) h 8, 6 (m, 3H)
. referencia-példa g 2-(benzil-oxi)-benzaldehjid és 35,6 g 4-amino-benzoesav-metil-észter elegyét 3 órán át forrásban lévő vízfürdőn tartottuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, 300 ml tetrahidrofurán és 300 ml etanol elegyében oldottuk, és részletekben 8,51 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. Az elegyet 14 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután jégfürdőn 0°C-ra hűtöttük. Az elegybe a gázfejlődés megszűnéséig ecetsavat csepegtettünk, majd a kapott elegyet 1000 ml vízbe öntöttük.
A vizes fázist négyszer 200 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az éteres extraktumokat egyesítettük, 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot 200 ml metanolban oldottuk. Az oldatból 40,66 g [ N-(2-/benzi1-oxi/-benzil-amino] -benzoesav-metil-észter kristályosodott ki, op . : 95°C.
Elemzés a C22H21NO3 képlet alapján:
számított: C: 76,1 %, H: 6,1 %, N: 4,0 %, talált: C: 76,0 %, H: 6,0 %, N: 4,1 %.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 3,73 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 6, 56-7,70 (m, 13H) .
-1122. referencia-példa
Az 1. referencia-példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 6-6/f. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket.
. táblázat (Via) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br H Me 115-116
2 . 5-MeS H Et 62
3 . 5-Br H t-Bu
4 . H H Et gumi
5 . 5-MeSO2- H Me 124
6. 5-CN H Me 118 (a)
7 . 5-Me H Me gumi (b)
8 . 5-MeO- H Me gumi
9 . 5-Br H Me 108
10 . 4 -Br H Me
11 . 6-Br H Me gumi
12 . 4-MeO- H Me
13 . 4-Me H Me gumi
14 . 5-MeSO- H Me
15 . 5-CF3 H Me
Megjegyzések a 6. táblázathoz:
(a) Az 5-ciano-5-hidroxi-benzaldehidet a Chem.
Pharma. Bull. 31, 1751 (1983) közleményben leírtak szerint állítottuk elő.
-113(b) Az 5-metil-2-hidroxi-benzaldehidet a J. Chem.
Soc. 496 (1933) közleményben leírtak szerint állítottuk elő.
6/a. táblázat (VIb) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 R3 Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br H Et 3-OH 121 (a)
2 . H H t-Bu 2-F
Megjegyzés a 6/a. táblázathoz:
(a) A 4-amino-3-hidroxi-benziesav-etil-észtért (Chem. Abstr. 107, 39428y) 4-nitro-3-hidroxi-benzoesav-etil-észter 10 %-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állítottuk elő. A nitrovegyületet úgy állítottuk elő, hogy 4-nitro-3-hidroxi-benzoesavat kénsav jelenlétében etanollal észtereztünk.
6/b. táblázat (VIc) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Hét R2 Op . C Meg- jegy- zés
1 . H H (1) Et 118 (a)
2 . 5-Br H (3) 128 (b)
3 . 5-Br H (5) Et 124 (c)
4 . 5-Br H (2) Me/Et (d)
5 . 5-Br H (22) Me (e)
Megjegyzések a 6/b. táblázathoz:
-11^ (a) A 3-amino-pirid-6-il-karbonsav-metil-észter a
J. Med. Chem. 34, 1594 (1991) közleményben leírthoz hasonló módszerrel állítható elő.
(b) A 2-amino-tiazol-5-il-karbonsav-etil-észtert tiokarbamidból és klórecetsav-etil-észterből állítottuk elő.
(c) A 2-amino-tiazol-4-il-karbonsav-etil-észter a
J. Org. Chem. 55, 728 (1990) vagy a J. Hét. Chem. 1003 (1991) közleményben leírt módszerrel állítható elő.
(d) A 2-amino-pirid-5-il-karbonsav-metil-észter a
Tetrahedron Letters 31, 5757 (1990) közleményben vagy a
141 977 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölthöz hasonló módszerrel állítható elő.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 3,76 (s, 3H) , 4,57 (d, 2H, J=7 Hz), 5,17 (s, 2H) , 6,59 (d, 1H, J=9 Hz), 7,04 (d,
1H, J=8 Hz), 7,30-7, 49 (m, 7H) , 7,77 (t, 1H, J=7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=9 és 2,5 Hz), 8,55 (d, 1H, J=2,5 Hz).
(e) A 2-amino-l-metil-lH-imidazol-5-karbonsav-etil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
g nátrium-formiát 163 ml hangyasavval készített oldatához 76 g szarkozin-etil-észter-hidrokloridot adtunk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtük, a szűrletbe 222 ml ecetsav-anhidridet csepegtettünk (exoterm reakció indult be, és az elegy 60°C-ra melegedett), majd a kapott elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk. Az oldószert lepároltuk, a maradékot aoetonnal eldörzsöltük, és a nátrium-kloridot kiszűrtük. A szűrletből lepároltuk az oldószert, és a maradékot igen kis nyomáson desztilláltuk. 50,6 g N-formil-szarkozin-etil-észtert kaptunk, fp.: 80-82^0/0,05 Hgmm.
-11552,3 g kálium-terc-butoxid 500 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójába 0°C-on 67,66 g N-formil-szarkozin-etil-észter és 27,9 g metil-formiát 200 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtettük 30 perc alatt, majd az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük. A kivált 76,6 g szilárd terméket kiszűrtük, és azonnal felhasználtuk a következő lépésben.
A fentiek szerint kapott 2-(N-formil-N-metil)-3-oxo-propionsav-etil-észtert vízben oldottuk, és az oldathoz
138 ml tömény vizes sósavoldatot adtunk. Az elegyet 30 percig forrásban lévő vízfürdőn melegítettük, majd lehűtöttük, és pH-ját tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal 5-re állítottuk. Az elegyhez 19,3 g ciánamidot adtunk, és a kapott elegyet 1 órán át 100°C-on tartottuk. Az elegyet lehűlni hagytuk, majd tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítottuk. A kivált sz ilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk, csökkentett nyomáson szárítottuk, majd 300 ml etil-acetátból kristályosítottuk. 14,6 g 2-amino-l-metil-lH-imidazol-4-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
A 2-amino-1-metil-lH-imidazol-5-karbonsav-metι1-észter és a megfelelő etil-észter a J. Med. Chem. 15, 1086 (1972) közleményben leírt eljárással állítható elő.
-1166/c. táblázat (VId) általános képletű vegyületek
A vegyület sor- R száma Ar R1 Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br (1) COOEt 118 (a)
2 . 5-Br (3) COOEt 128 (b)
3. 5-Br (2) COOMe (c)
4 . 5-Br (5) COOEt 124 (d)
5 . 5-C1 (2) COOMe gumi (c, e)
6. 5-MeS (2) COOMe (c)
7 . 5-MeSO2 (2) COOMe (c)
8 . 5-Br (22) COOEt 68 (e, f)
9 . H (30) COOEt gumi
10 . 5-Br (30) COOEt 92
11 . 5-Br (10) CH2CO2Et 73
12 . 5-Br (6) CONH-n-Pr 164-16 5 (g)
13 . 5-Br (9) CONH-n-Pr (g, h)
Megjegyzések a 6/c . táblázathoz:
(a) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (a) megj egyzést.
(b) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (b) megjegyzést.
(c) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (d) megjegyzés t.
(d) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (c) megj egyzést.
(e) Az imin előállítása során a vizet toluollal ké-
pezett azeotrop elegy formáj. ában távolítottuk el
(f) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (e) megj egyzést.
(g) A 2-amino-5-(N -propil-karbamoil)-1 ,3,4 -1 iadia-
zolt a Prakt. Chem . 331, 243 (1989) és 332, 55 (1990) közle-
ményekben leírtak szerint állítottuk elő.
-117-
6/d. táblázat (VIe) általános képletű vegyületek
A vegyület sor- Meg- R Ar Op. °C jegy-
száma zés
1 . COOMe (10) 119 (a) Megjegyzés a 6/d. táblázathoz: (a) Az imin előállítása során a vizet toluollal ké
pezett azeotróp formájában ledesztilláltuk
6/e . táblázat (Vlf) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Op. °C
1 . H Et
2 . 5-Br Et 92
A vegyület sorszáma 6/f. táblázat (Víg) általános képletű vegyületek R R5 Op. °C
1 . H II
2 . H Et
3 . Br H 101
4 . Br Et
-1183. referencia-példa g 2-(benzil-oxi)-5-(metán-szulfonil)-benzaldehid és 5,2 g 4-amino-benzoesav-metil-észter 100 ml toluollal készített szuszpenzióját 18 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítettük, majd szárazra pároltuk. A maradékot 100 ml metanol és 100 ml tétrahidrofurán elegyében oldottuk, és az oldathoz 1,3 g nátrium-bórhidridet adtunk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd újabb 1,3 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá.
Az elegyet 30 percig kevertük, majd szárazra pároltuk. A maradékot 250 ml diklór-metánban oldottuk, az oldatot vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk.
Eluálószerként kezdetben diklór-metánt, ezután 3:7 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyet használtunk. 10,2 g 4[ N-(2-/benzil-oxi/-5-/metán-szulfonil/-benzil)-amino] -benzoesav-metil-észtert kaptunk, op.: 124°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 3,06 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 4,41 (s, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 6,61 (d, 2H, J=8,5 Hz),
7,3-7,55 (m, 6H), 7,68 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,76 (d, 1H, J=2,5
Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 és 2,5 Hz).
A fenti eljárással állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket:
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-ciano-benzil) -amino] -benzoesav-met i 1-észter, op . : 118’C;
2-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -1-metil-imidazol-5-karbonsav-eti1-észtér, op.: 68°C;
2-[ N- (2-/benz 11-oxi /-1-naf t i 1-metil) -amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter, op.: 129°C.
-119-
4. referencia-példa
A 3. referencia-példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból a 7-7/c.
táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket.
7. táblázat (VIh) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op. °C
1 . 5-Br H Me
2 . 5-MeS H Me/Et
3 . H H Me
7/a. táblázat (Vli) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 R3 Op . lJc
1 . 5-Br H 1-COOtBu 2-F
7/b. táblázat (VIj) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R Ar Op. °C Meg- jegy- zés
1 . H (2) 129 (a)
Megjegyzés a 7/b. táblázathoz:
(a) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (d) megjegyzést.
-12 07/c. táblázat (VIk) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 Hét R2 Op . °C Meg- jegy- zés
1 . H H (4) COOEt (a)
2 . 5-Br H (5) COOEt 124 (b)
3 . 5-1 H (2) COOMe (c, d)
4 . 5-MeS H (2) COOEt gumi (d)
5 . 5-C1 H (2) COOMe gumi (d)
6. 5- -MeSO2 H (2) COOMe gumi (d)
7 . 5-Br H (2) COOEt/Me gumi (d, e)
8 . 5-Br H (7) COOEt 153-154 (f)
Megjegyzések a 7/c. táblázathoz:
(a) Az 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-tiofén-2-karbonsav-etil-észtert a következőképpen állítottuk elő:
g di-izopropil-aminból és n-buti1-1ítiumból (200 ml 1,6 mólos hexános oldat) -78°C-on előállított lírium-di-izopropil-amid oldatba 50 g tiofén-2-karbonsav-eti1-észtér 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtettük olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a -60°C-ot. Az elegyet 30 percig -78°C-on kevertük. Az elegyhez 50 g frissen zúzott szilárd szén-dioxidot adtunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 500 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot 2
N vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A kivált szilárd terméket kiszűrtük, és csökkentett nyomáson szárítottuk. 44 g tiofén-2,5-dikarbonsav-monoetil-észtert kaptunk.
• ·
-121* · ···
g tiofén-2, 5-dikarbonsav-monoetil-észter, 21 g trietil-amin, 50 ml terc-butanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyéhez 62,3 g difenil-foszforil-azidot adtunk, és a reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban oldottuk, és az oldatot háromszor 10 ml 5 %-os vizes citromsav oldattal, majd háromszor
100 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen kroma* tografáltuk, eluálószerként diklór-metánt használtunk. Az így kapott 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-tiofén-2-karbonsav-etil-észtert további tisztítás nélkül használtuk fel a következő műveletekben.
£ (b) Lásd a 4/b. táblázathoz fűzött (c) meg j egyzést .A.
(c) Az 5-jód-2-hidroxi-benzaldehidet a Beilstein 8, közleményben leírtak szerint állítottuk elő.
(d) Lásd a 6/b. táblázathoz fűzött (d) megjegyzést.
(e) A vegyületet 2-amino-5-piridin-karbonsav-meti1-észterből kiindulva állítottuk elő, metil- és etil-észterek elegyeként.
(f) A 2-amino-oxazol-4-karbonsav-etil-észter a J.
Med. Chem. 14, 1076 (1971) közleményben leírtak szerint állítható elő .
5. referencia-példa
5,9 g 60 %-os ásványolajos nátnum-hidrid diszperziót 200 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendáltünk, és az elegyet jégfürdőn 0°C-ra hűtöttük. Az elegyhez 30 perc alatt 42,6 g szilárd [ N- (2-/benzil-oxi/-benzil)-amino] -benzoesavfc V
-122♦ ♦ ··« «·· ·* ··· * ···
-metil-észtert adtunk, és az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük. Az elegybe etil-jodidot csepegtettünk, az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 700 ml vízbe öntöttük. A vizes elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, háromszor 200 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A maradékot hexánnal eldörzsöltük. 44 g [ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav-metil-észtert kaptunk, op.: 83-85°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,14 (t, 3H, J=6,9
Hz), 3,51 (q, 2H, J=6,9 Hz), 3,73 (s, 3H) , 4,58 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H) , 6, 60-7, 72 (m, 13H) .
A fent ismertetett eljárás során esetenként az észter-termék hidrolízise is lezajlik, és a megfelelő karbonsav képződik. így a következő karbonsavakat kaptuk:
4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-( 3-píridi1-met11)-amino] -benzoesav, op.: 215°C, és
4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -3-etoxi-benzoesav, op.: 155°C.
6. referencia-példa
Az 5. referencia-példában leírthoz hasonló eljárással állítottuk elő a megfelelő észterekből és halogenidekből a 8-8/d. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket .
-1238. táblázat (Vlm) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Op. °C Meg- jegy- zés
1 . 4-Br Et Me
2 . 6-Br Et Me
3 . 4-MeO Et Me/Et (a)
4 . 4-Me Et Me/Et (a)
5 . 5-Br Me Me 220-225
6 . 5-Br Et Me 215-220
7 . 5-Br Ph-CH2- Me 104-107
8 . 5-Br (13) Me 215
9 . 5-MeS Et Me
10 . 5-MeSO Et Me
11 . 5-CN Et Me
12 . 5-MeSO2 Et Me 154 (b)
13 . 5-Br n-Pr Me 117
14 . 5 -Me Et Me
15 . 5-MeO Et Me
16 . 5-CF;i Et Me
17 . H Et Me 83- 85
18 . 5-Br (14) Me
Megjegyzések a 8. táblázathoz:
(a) A Me/Et jelölés metil- és etil-észter keverékét j elenti.
(b) NMR spektrum adatai (DMSO-dh) : 1,13 (t, 3H, J=8
Hz), 3,03 (s, 3H) , 3,53 (q, 2H, J-8 Hz), 3,73 (s, 3H) , 4,61
(s, 2H) , 5,31 (s, 2H) , 6,66 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7, 34-7,53 (m,
-12 47Η), 7,71 (d, 2Η, J=9 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 és 2,5 Hz). A kiindulási anyagok előállítását a 3. és 19. referencia-példa ismerteti.
8/a. táblázat (VIn) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 r2 R3 Op. °C
1 . H H MeO Me
2 . H H F t-Bu 154
3 . 5-Br H F t-Bu 104
4 . 5-Br NO 2 H Et 98
5 . 5 -Br MeO H Et
8/b. táblázat (VIo) általános képletű vegyületek
A vegyü- Meglét sor- R Op. °C jegys zárna_zés (a)
Br gumi (a)
-1258/c. táblázat (VIp) általános képletű vegyületek
A vegyület sorszáma R R1 R2 Hét Op . °C Meg- jegy- zés
1 . 5-Br Et Me/Et (2) (a)
2 . 5-Br Me Me (2) gumi (b)
3 . H Et Me/Et (2) (c)
4 . 5-Br hc=cch2 Me (2)
5 . 5-1 Et Me (2)
6. 5-C1 Et Me (2)
7 . 5-MeS Et Me/Et (2)
8 . 5-MeSO 2 Et Me (2)
9 . 5-Br Et Et (1) 115-118
10 . 5-Br Et Et (4)
11 . 5-Br Et Et (3)
12 . 5-Br Et Et (5) 79
13 . 5-Br Et Et (22)
14 . H Et Et (2)
15 . 5-NO2 Et Et (2)
16 . 5-Br -ch2 Et (22)
17 . 5-Br Et Et (7) 73- 74 (d)
Megjegyzések a 8/c. táblázathoz:
(a) NMR spektrum adatai (DMSO-dtj) : 1,1 (t, 3H,
J=6, 7 Hz) , 1,29 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3 ,59 (q, 2H, J=6,7 Hz) ,
4,26 (q, 2H, J=6 ,7 Hz), 4,77 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H), 6 ,64 (d,
1H, J=8,3 Hz) , 7 ,06-7,14 (m, 2H), 7, 31-7,50 (m, 6H) , 7,9 (dd,
:
-12 6J=8,3 és 2,6 Hz), 8,62 (d, J=2,6 Hz). A kiindulási anyag a
6/b. táblázatban feltüntetett 4. sz. vegyület.
(b) NMR spektrum adatai (DMSO-dfe) : 3,11 (s, 3H) ,
3.78 (s, 3H) , 4,83 (s, 2H) , 5,17 (s, 2H) , 6,67 (d, 1H, J=8,5
Hz), 7,0-7,1 (m, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7, 88-7, 95 (m, 1H) ,
8,62 (d, 1H, J=2,5 Hz). A kiindulási anyag a 6/b. táblázatban feltüntetett 4. sz. vegyület.
(c) NMR spektrum adatai (DMSO-dfc) : 1,12 (t, 3H,
J=6,5 Hz), 1,29 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,60 (q, 2H, J=6, 5 Hz),
2.78 (s, 1H) , 4,25 (q, 4/3 H, J=6,5 Hz), 4,78 (s, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,85-7,5 (m, 9H) , 7,85 (dd,
1H, J=8,5 és 2,5 Hz), 8,62 (d, 1H, J=2,5 Hz). A kiindulási anyag előállítását a 25. referencia-példa ismerteti.
(d) NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,13 (t, 3H, J=6,5
Hz), 1,35 (t, 3H, J=7 Hz), 3,48 (q, 2H, J=6, 5 Hz), 4,35 (q,
2H, J=7 Hz), 4,66 (s, 2H) , 5,29 (s, 2H) , 6,81 (d, 1H, J=8,5
Hz), 7,25-7,42 (m, 7H), 7,68 (s, 1H).
0,46 g 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0°C-on 1,85 g 4-(N-etil-amino)-benzoesav-etil-észtert adtunk, és az elegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük. Az elegyhez szilárd 2-(benzil-oxi)-5-klór-benzil-bromidot adtunk, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban oldottuk, az oldatot vízzel egyszer mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert iepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként drklór-metánt használtunk. A megfelelő frakció be-127-
párlásával 1,6 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-klór-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav-etil-észtert kaptunk gumiszerű anyag forrná j ában .
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 1,13 (t, 3H, J=6, 3
Hz), 1,25 (t, 3H, J-6,3 Hz), 3,52 (q, 2H, J=6,3 Hz), 4,21 (q,
2H, J=6,3 Hz), 4,57 (s, 2H) , 5,21 (s, 2H) , 6, 62-7, 74 (m,
12H) .
A fenti eljárással a következő vegyületeket is előállítottuk a megfelelő kiindulási anyagokból:
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -3-nitro-benzoesav-etil-észter, op. : 101°C [ a 4-amino-3-nitro-benzoesav-etil-észter (Chem. Abstr. 98, 143133e) 4-amino-3-nitro-benzoesavból (Ind. J. Chem. Sect. B 27B, 1106 /1988/) és etanolból állítható elő kénsav jelenlétében] ;
4- [ N- (2-/benzil-oxi/-5-nitro-benzil) -amino] -benzoesav-etil-észter; és
5- [ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-amino] -piridin-2-karbonsav-metil-észter.
8. referencia-példa g 4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -amino] -3-hidroxi-benzoesav-etil-észter és 2,6 g kálium-karbonát 50 ml
N,N-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,7 g metil-jodidot adtunk, és az elegyet még 3 órán át kevertük. A reakcióelegyet 200 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegyet háromszor 50 ml dieti1-éterrel extraháltuk. A dietil-éteres extraktumokat egyesítettük, háromszor 50 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot petroléterrel (fp.: 60-80'C)
-128-
eldörzsöltűk. 5,3 g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-ami-
no] -3-metoxi-benzoesav-etil-észtert kaptunk, op.: 78°C .
NMR spektrum adatai (DMSO- d6) : 1,27 (t, 3H, J=7
Hz) , 3,87 ( s, 3H), 4,22 (q, 2H, J=7 Hz) , 4,39 (s, 2H) , 6,33
(széles s, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 7,07-7 ,51 (m, 10H) .
A fenti eljárással 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -3-etoxi-benzoesav-etil-észtert (op. : 96°C) is előállítottunk a megfelelő kiindulási anyagokból.
9. referencia-példa g 4-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzi 1)-amino] -3-nitro-benzoesav-etil-észtert melegítés közben 50 ml ecetsavban oldottunk, és az oldathoz 6,92 g vasport, majd 20 ml vizet adtunk. Exoterm reakció indult be, és a hőmérséklet 70°C-ig emelkedett. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 300 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Azz eztraktumokat egyesítettük, háromszor 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografál tűk, eluálószerként kezdetben 1:1 térfogatarányú diklór-metán/hexán elegyet, majd diklór-metánt használtunk. 8,78 g 4-[N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -3-amino-benzoesav-etil-észtert kaptunk, op.: 135°C.
A fenti eljárással 4-( N-(2-/benzil-ozi/-5-amino-benzil) -N-eti 1 -amino] -benzoesav-metil-észtert is (előállítottunk a megfelelő nitrovegyületből.
-12 910. referencia-példa
1,0 g 4-[ N-(3-/benzil-oxi/-2-tienoil)-N-etil-amino]-benzoesav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 5 perc alatt 2,7 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplex oldatot adtunk. A reakcióelegyet percig szobahőmérsékleten kevertük, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet iehűtöttük, fölöslegben vett 2 N vizes sósavoldatot adtunk hozzá, majd szárazra pároltuk. A maradékot vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítottuk, és a lúgos oldatot 50 ml dietil-éterrel extraháltuk.
Az éteres extraktumot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként diklór-metánt használtunk. Olajos anyag formájában 4-[ N- ( 3-/benzil-oxi/-2-tienil-meti1)-N-etil-amino] -benzoesav-et.il-észtert kaptunk 32 %-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDCIJ: 1,18 (t, 3H) , 1,35 (t,
3H) , 3,46 (q, 2H) , 4,30 (q, 2H) , 4,56 (s, 2H) , 5,09 (s, 2H) ,
6,69 (d, 2H), 6,83 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7, 36-7,39 (m, 5H) ,
7, 84 (d, 2H) .
11. referencia-példa
5,64 g 4-[ N-(2-/benzoil-oxi/-4-bróm-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav-metil-észter, 1,28 g réz(I)-cianid és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyet olaj fürdőn 10 órán át 140C-on kevertük. Az elegyet lehűlni hagytuk, és 10 ml etilén-diamin 240 ml vízzel készített oldatába öntöttük. A kapott elegyet 30 percig kevertük, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumokból lepároltuk az oldószert, és a kapott olajos maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Eluá-130lószerként diklór-metánt használtunk. 3, 9 g 4-[ N-(2-/benzil-ΟΧΪ/-4-ciano-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav-metil-észtert kaptunk.
12. referencia-példa 2,07 g 4-bróm-2-hidroxi-benzaldehid, 1,38 g kálium-
-karbonát és 20 ml dimetil-formamid elegyéhez 1,35 ml benzil-
-bromidot adtunk, és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten
kevertük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntöttük, és a kivált
szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 2,88 g 2-(benzil-oxi)-4-bróm-benzaldehidet kaptunk, amit a továbbiakban tisztítás nélkül használtunk fel.
A fenti eljárással a következő vegyületeket is előállítottuk:
2- (benzil· -oxi) -6-bróm-benzaldehid,
2-(benzil- -oxi)-4-metoxi-benzaldehid,
2-(benzil- -oxi)-5-bróm-benzaldehid; NMR spektrum adatai (DMSO-
-d6) : 5,29 (s, 2H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,80 (m, 2H) , 10,33 (s,
1H);
3- (benzil- -oxi)-tienil-2-karbonsav-metil-észter,
2- (benzil- -oxi)-5-klór-benzaldehid,
2-(benzil- -oxi)-5-metil-benzaldehid,
2- (benzi1- -oxi)-5-metoxi-benzaldehid,
2- (benzil- -oxi)-5-(trifluor-metil)-benzaldehid, és
2- (benzi 1 - -oxi)-5-jód-benzaldehid. 13. referencia-példa 224 ml 10,3 tömeg %-os metanolos magnézium-metoxid
oldathoz keverés közben 70 ml toluolt adtunk, majd a kapott elegybe 15 perc alatt 30 ml 3-bróm-fenolt adagoltunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, ezután
-131110 ml toluolt adtunk hozzá. Az oldószert 87-94°C belső hőmérséklet (64°C párahőmérséklet) eléréséig desztilláltuk. A kapott koncentrátumhoz részletekben, 1 óra alatt 24 g paraformaldehid és 160 ml toluol elegyét adtuk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűlni hagytuk, toluollal hígítottuk, majd 2 N vizes kénsavoldattal háromszor, ezután vízzel egyszer mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk.
Az olajos maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet használtunk. A következő három anyagot kaptuk, leoldódásuk sorrendjében: 6-bróm-2-hidroxi-benzaldehid, 4-bróm-2-hidroxi-benzaldehid, és reagálatlan 3-bróm-fenol.
14. referencia-példa
9,02 g 2- (benzil-oxi)-4-metil-benzoesav 20 ml drklór-metánnal készített oldatához 3,6 ml oxalil-kloridot adtunk. A reakcióelegyhez 1 csepp dimetil-formamidot adtunk, az elegyet 2 órán át kevertük, majd szárazra pároltuk. A maradékot 70 ml dietilén-glikol-dimetil-éterben oldottuk, és az oldatot argon atmoszférában -78°C-ra hűtöttük. Az elegybe 78 ml 0,5 mólos dietilén-glikol-dimetil-éteres 1ítium-trι-terc-butoxi-alumínium-hidrid oldatot adagoltunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -60°C fölé. Az elegyet 2 órán át ezalatt a hőmérséklet alatt kevertük, majd óvatosan 'jégre öntöttük, és a jeges elegyet tömény vizes sósavoldattal megsavanyítottuk. A savas elegyet háromszor 150 ml dietι1-éterrel extraháltuk. Az extraktum feldolgozásakor kapott gumiszerű anyagot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként diklór-132-
-metánt használtunk. 3,73 g 2-(benzil-oxi)-4-metil-benzaldehidet kaptunk.
15. referencia-példa g 2-(benzil-oxi)-4-metil-benzoesav-benzil-észter tetrahidrofurán és metanol elegyével készített oldatához 188 ml 2 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk, és az elegyet órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet eredeti térfogatának felére bepároltuk. A koncentrátumot vízzel hígítottuk, és etil-acetáttal egyszer extraháltuk. A vizes fázist sósavval pH 4-re savanyítottuk, és a kivált szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 9,73 g 2-(benzil-oxi)-4-metil-benzoesavat kaptunk.
16. referencia-példa g 4-metil-szalicilsav, 33 ml benzil-bromid, 36,3 g kálium-karbonát és 100 ml dimetil-formamid elegyét 12 órán át kevertük. Az elegyet 300 ml vízbe öntöttük, és a kapott elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk, végül az oldószert lepároltuk. Sárga folyadék formájában 45 g 2-(benzil-oxi)-4-metil-benzoesav-benzil-észtert kaptunk.
17. referencia-példa
102 g 2- (benzi1-oxi)-5-bróm-benzaldehid, 21 g etán-diol, 1 g p-toluol-szulfonsav és 250 ml toluol elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 500 ml diklór-metánban oldottuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal háromszor mostuk, szárítottuk, végül szárazra pároltuk. 126 g 2-(benzι1-oxi)-5-bróm-benzaldehid-etilén-acetált kaptunk, op.: 85'C
-13350 g, a fentiek szerint kapott acetált 550 ml tetrahidrofuránban oldottunk, az oldatot -78°C-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 93,6 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium oldatot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig -78°C-on kevertük, ezután 10 g dimetil-szulfid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 1 liter dietil-éterrel hígítottuk. Az elegyet kétszer 200 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, szárítottuk, majd bepároltuk. 36 g 2-(benzil-oxi)-5-(metil-tio)-benzaldehid-etilén-acetált kaptunk, op.: 46°C.
A kapott acetált a 19. referencia-példában leírthoz hasonló eljárással alakítottuk át 2-(benzil-oxi)-5-(metil-tio)-benzaldehiddé.
18. referencia-példa
20,6 g kereskedelmi minőségű m-klór-perbenzcesavat diklór-metánban oldottunk, az oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd a szárítószert kiszűrtük. A kapott szűrletet 18 g 2 -(benzi1-oxi)-5-(meti1-tío)-benza1dehid-etιlén-acetál 100 ml diklór-metánnal készített, 0C-os oldatába csepegtettük addig, amíg a kiindulási anyag telges egészében el nem fogyott (ezt vékonyrétegkromatografálással követtük).
A reakcióelegyet kétszer 20 ml 10 %-os vizes nátr:um-tioszulfát oldattal és ötször 100 ml telített vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk, majd az oldószert lepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatograíaltuk, eluálószerként 10:90 térfogatarányú eti1-acetát/dl kiór-metán elegyet használtunk. 6,4 g 2 -(benzi1-oxi)-5-(met11-szulfoml)-benzaldehid-etilén-acetált kaptunk. Az eluálást 40:60 térfogatarányú etil-acetát/diklór-metán eleggyel ioiytatva
-134még 5,3 g 2-(benzil-oxi)-5-(metil-szulfinil)-benzaldehid-etilén-acetált is elkülönítettünk.
19. referencia-példa
28,6 g 2-(benzil-oxi)-5-(metil-szulfonil)-benzaldehid-etilén-acetál, 100 ml tetrahidrofurán, 100 ml metanol és ml 2 N vizes sósavoldat elegyét 4 órán át kevertük. A reakcióelegyet eredeti térfogatának felére bepároltuk, és a koncentrátumhoz 100 ml vizet adtunk. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük és szárítottuk. 24 g 2-(benzil-oxi)-5-(metil-szulfonil ) -benzaldehidet kaptunk, op. : 129°C.
NMR spektrum adatai (DMSO-d6) : 3,21 (s, 3H) , 5,41 (s, 2H) , 7,3-7,6 (m, 6H) , 8,1-8,2 (m, 2H) , 10,41 (s, 1H) .
Ugyanezzel az eljárással 2-(benzil-oxi)-5-(metil-szulfinil)-benzaldehidet (op.: 103-104°C) is előállítottunk a megfelelő kiindulási anyagból.
20. referencia-példa
5,2 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-nitro-benzil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -píridin-5-karbonsav-metil-észter és ml hangyasav elegyét átlátszó oldat képződéséig forrásban lévő vízfürdőn melegítettük. Az elegyet szárazra pároltuk, és a maradékot 100 ml dietil-éterben oldottuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, szárítottuk,majd bepároltuk. 3,3 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-nitro-benzil)-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk.
Ugyanezzel az eljárással 2-[ N-(2 -/benz i 1-oxi /-5-bróm-benzil)-amino] -tiofén-5-karbonsav-etil-észtert is előáll í tótunk .
A kiindulási anyagként felhasznált 2-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-nitro-benzil) -N- (terc-butoxi-karboni 1) -amino] -pin-135-
din-5-karbonsav-metil-észtert a következőképpen állítottuk elő :
0,61 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 25 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 0°C-on, egy részletben 25 ml tetrahidrofuránban feliszapolt 3,2 g 2-(terc-butoxi-karbonil)-piridin-5-karbon-sav-metil-észtert adtunk. Az elegyet 30 percig 0°C-on kevertük, majd 10 perc alatt 4, 1 g 2-(benzil-oxi)-5-nitro-benzil-bromid 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adtuk hozzá. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 200 g jégre öntöttük. A kivált szilárd anyagot kiszűrtük, szárítottuk, majd diklór-metánban oldottuk. Az oldatot szilikagél oszlopra vittük fel, és az oszlopot diklór-metánnal eluáltuk. 5,2 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-nitro-benzil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk.
Ugyanezzel az eljárással 2-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -tiofén-5-karbonsav-etil-észtert is előállítottunk.
21. referencia-példa
7,2 g 5-bróm-2-(benzil-oxi)-benzaldehid és 4,45 g 2-(4-amino-fenil)-ecetsav-etil-észtei elegyét 2 órán át forrásban lévő vízfürdőn melegítettük. Az elegyet lehűtöttük,
100 ml etanolban oldottuk, és az oldathoz 0,94 g natnum-bórhidridet adtunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd újabb 0,5 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytattuk. Az elegybe 2 ml ecetsavat csepegtettünk, és az oldószer felét lepároltuk. A koncentrátumot 100 ml víz és háromszor 75 ml díetil-éter között megoszlattuk. A szerves extraktumokaí egye·· ·
-136sítettük, kétszer 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd be pároltuk. A maradékot kromatografáltűk, eluálószerként diklór-metánt használtunk. 6,4 g 2-[ 4-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil-amino] -fenil-ecetsav-etil-észtert kaptunk, op. : 73°C
22. referencia-példa
422 mg nátrium-hidrid 25 ml dimetil-formamiddal ké szített, 0°C-ra hűtött szuszpenziójába 4 g 2-[ 4-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil-amino)-fenil] -ecetsav-etil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük, és a kapott elegyet 30 percig 0°C-on kevertük. Az elegyhez 1,37 g etil-jodidot adtunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az elegyet szárazra pároltuk, és a ma radékot 50 ml eti1-acetátban oldottuk. Az oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot kromatografáltuk, eluálószerként metilén-kloridot használtunk. Gumiszerű anyag fór májában 4,2 g 2~[ 4-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil-amino)-feml] -bután-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
23. referencia-példa
6,5 g 6-klór-piridazin-3-karbonsav-etil-eszter (a
856 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett vegyület), 3,5 g kálium-izocianát, 6,0 ml terc-butanol, 400 mg tetrakisz (trí feni1-foszfin)-palládium, 6 ml dieíi 1én-glιkol-dimetil-éter és 50 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehűtöttük, és d.i.eti.l-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szilikagélen át szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott szilárd anyagot
-137-
izohexánból való kristályosítással tisztítottuk. 2,4 g 6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-piridazin-3-karbonsav-etil-ész-
tért kaptunk, op. : 87-88°C.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,46 (t, 3H, J=6,7
Hz) , 3, 55 (s, 9H) , 4,52 (q, 2H, J=6, 7 Hz), 8,15 (d, 1H, J
= 9, 0 Hz) , 8,30 (széles, 1H) , 8,35 (d, 1H, J=9,0 Hz).
2,4 g 6- (terc-butoxi-karbonil-amino)-piridazin-
-karbonsav-etil-észter, 3,2 g 1-(benzil-oxi)-2-(bróm-metil)-4-bróm-benzol, 0,5 g 50 tömeg %-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és dimetil-formamid elegyét 2 órán át kevertük. Az elegyet dietil-éterrel hígítottuk, és vízzel mostuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, majd bepároltuk. A terméket gyorskromatografálással különítettük el, eluálószerként 2 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. 1,7 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC1-J : 1,45 (s, 9H) , 1, 47 (t,
3H, J=6,7 Hz) , 4,50 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,98 (s, 2H) , 5,45 (s,
2H) , 6,77 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 7,20-7,40 (m, 7H), 7, 96 (d, 1H,
J=9, 0 Hz), 8,19 (d, 1H, J=~-9, 0 Hz).
2,0 g 6-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-etil-észter, ml trifluor-ecetsav és 25 ml diklór-metán elegyét 18 órán át állni hagytuk. Az oldószereket lepároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk. Az oldatot híg vizes nátrium-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. Szilárd anyag formájában 1,5 g 6-[ N-(2-/ben-138zil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1,44 (t, 3H, J=6, 7
Hz), 4,46 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,70 (2H, J=6,0 Hz), 5,08 (s,
2H), 5,78 (széles t, 1H), 6,58 (d, 1H, J=9,0 Hz), 6,83 (d,
1H, J=8,4 Hz), 7,3-7,5 (m, 7H) , 7,79 (d, 1H, J=9, 0 Hz).
1,2 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -piridazin-3-karbonsav-etil-észter, 0,25 ml etil-jodid és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez 0,15 g 50 tömeg %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adtunk. A reakcióelegyet 18 órán át kevertük, majd híg vizes sósavoldat és etil-acetát keverékébe öntöttük. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. 0,6 g 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-ammo] -piridazin-3-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC1,) : 1,24 (t, 3H, > J=6, 7
Hz), 1,44 (t, 3H, J=6,7 Hz) , 3,75 (q, 2H, J=6, 7 Hz) , 4,46 (q,
2H, J=6,7 Hz) , 4,81 (s, 2H) , 5,07 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J=9, 0
Hz), 6,85 (d, 1H, J=8,4 Hz) , 7,20-7,40 (m, 7H), 7,76 (d, 1H,
J=9,0 Hz).
24. referencia-példa
7,0 g (15,8 mmól) 5-[ N-(2-/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -pirazin-2-karbonsav-etil-észter 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben, 2ü‘C-on, argon atmoszférában 0,8 g (16 mmól) nátrium-hidridet (50 tömeg %-os olajos diszperzió) adtunk. 1 óra elteltével, a habzás ···
-13 9megszűnésekor, az elegyhez 1,3 ml (16 mmól) etil-jodidot adtunk, és az elegyet argon atmoszférában még 1 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 250 ml etil-acetát és 100 ml víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Gumiszerű, sárga anyag formájában 48 g 5-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -pirazin-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
NMR spektrum adatai (CDC13) : 1, 20 I (t, 3H, J=7 Hz) ,
1,41 (t, 3H, J=7 Hz), 3 , 65 (q, 2H) , 4,42 (q. 2H, J=7 Hz) z
4,80 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6, 84 (d, 1H, J=9 Hz), 7,17 ( :d,
1H, J=2,5 Hz) , 7,3-7,4 (m, 6h) , 7,97 (d, 1H, J=1,25 Hz) , 8,79
(d, 1H, J=l,5 Hz) .
A kiindulási anyagot a következőképpen állítottuk elő :
50,0 g (0,223 mól) pirazin-2,5-dikarbonsav-dietil-észter (a J. Med. Chem. 2 8, 1232 közleményben ismertetett vegyület) 1 liter etanollal készített oldatába 20'C-on, 4 óra alatt 9,5 ml (0,196 mól) hidrazin-monohidrát 100 ml etanollal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 12 órán át 20’C-on kevertük, majd a kristályos terméket kiszűrtük, és egymás után etanollal és dietil-éterrel mostuk. 34,0 g piridazin-2,5-dikarbonsav-etι1-észter-monohidrazint kaptunk, op.: 142-143°C.
34,0 g (0,162 mól) pirazin-2,5-dikarbonsziv-et 11 -észter-monohidrazid 60,0 g (0,87 mól) nátrium-nitritét tartalmazó 600 ml vízzel készített szuszpenziójához 600 ml di·· · ·
-14 0klór-metánt adtunk, és az elegyet 0°C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtöttük. Az elegybe erélyes keverés közben, 30 perc alatt 250 ml 6 N vizes sósavoldatot (1,5 mól sósav) csepegtettünk, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 10°C fölé. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott 35 g nyers azidot 500 ml toluol és 50 ml terc-butanol elegyében szuszpendáltuk. Az elegyet óvatosan, keverés közben 1 órán át visszafolyás közben forraltuk (nitrogénfejlődést észleltünk). Az elegyből hűtés hatására kristályos anyag vált ki. 25,0 g 5-(terc-butoxi-karbonil-amino)-pirazin-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk, op.: 162-163°C.
10,7 g (0,04 mól) 5-(terc-butil-karbonil-amino)-pirazin-2-karbonsav-etil-észter 160 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 20°C-on, argon atmoszférában 1,85 g 50 tömeg %-os olajos nátrium-hidrid diszperziót (0,04 mól nátrium-hidrid) adtunk, és az elegyet 1 órán át (a gázfejlődés megszűnéséig) kevertük. Ekkor az elegyhez 14,3 g (0,04 mól)
2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil-bromidot adtunk, és az elegyet argon atmoszférában, 20°C-on még 2 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot 500 ml diklór-metán és 250 ml víz között megoszlattuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott 21 g nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, eluálószerként 5 % etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. Fehér szilárd anyag formájában 16 g 5-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-ben-141-
zil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -pirazin-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk, op.: 116-117°C.
10,0 g 5-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(terc-butoxi-karbonil)-amino] -pirazin-2-karbonsav-etil-észter 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 20°C-on 50 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az oldatot 2 órán át (a gázfejlődés megszűnéséig) kevertük, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldottuk.
Az oldatot híg vizes nátrium-karbonát oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot 9:1 térfogatarányú hexán/diklór-metán elegyből kristályosítottuk. Fehér tűkristályok formájában 7,5 g 5-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amino] -pirazin-2-karbonsav-etí1-észtert kaptunk, op.: 123°C.
25. referencia-példa
A 13. példában leírthoz hasonló eljárással, de az észter és az aldehid elegyét toluolos közegben, a víz Dean-Stark feltétben való leválasztása közben forralva 2-(benzil-oxi)-benzaldehidből és 2-amino-piridil-5-karbonsav-metil-észterből 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzi1)-amino] -piridin-5-karbonsav-etil/metil-észtert állítottunk elő.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,.,) : 1,29 (t, 2H, J=6,5
Hz), 3,76 (s, 1H), 4,22 (q, 4/3H, J=6,5 Hz), 4,57 (d, 2H, J=6
Hz), 5,18 (s, 3H), 6,56 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,88-7,5 (m, 9H),
7,70 (széles t, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 és 2,5 Hz), 8,54 (d,
1H, J=2,5 Hz)
-142-
26. referencia-példa
3-(Benzil-oxi)-tienil-2-karbonsav-metil-észterből az 1. példában leírthoz hasonló eljárással 3-(benzil-oxi)-tienil-2-karbonsavat állítottunk elő.
3-(Benzil-oxi)-tienil-2-karbonsavat a megfelelő savkloriddá alakítottunk, és ezt a vegyületet a 4. példában leírtakhoz hasonló módon 4-(etil-amino)-benzoesav-etil-észterrel reagálhattuk. 4-[ N-(3-/benzil-oxi/-2-tienoil)-N-etil-amino] -benzoesav-etil-észtert kaptunk.
27. referencia-példa
1,4 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav (az 1/a. táblázatban feltüntetett 2. sz. vegyület), 0,62 g 1,1-karbonil-diimidazol és dimetil-formamid elegyét 3 órán át 55°C-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, 20 ml vizes ammónia-oldatot adtunk hozzá, és 18 órán át kevertük. Az oldószert lepároltuk.
A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol/diklór-metán elegyet használtunk. 671 mg 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -píridin-5-karboxamidot kaptunk, op . : 1 69, 5-170 , 0°C . Tömegspektrum (CI + ) : 440 (M+H)+.
NMR spektrum adatai (DMSO-d,,) : 1,10 (t, 3H, J-6,7
Hz) , 3,59 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,74 (s, 2H) , 5, 18 (s, 2H) , 6,58
(d, 1H, J=9,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7, 09 (d, 1H, J=9,7
Hz) , 7,10-7,50 (m, 6H) , 7,69 (széles s, 1H) r 7,91 (dd, J=9,7
és 1,7 Hz), 8,57 (d, J=1,7 Hz).
1,05 g 2-[ N-(2 -/benzi 1-oxi /-5-bróm-benzil) -N-eti 1 -amino] -piridin-5-karboxamid, 0,58 ml piridin és 20 ml tetrahidrofurán elegyébe 20°C~on 0,51 ml trifluor-ecetsav-anhidri• 4
-143det csepegtettünk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd etil-acetáttal hígítottuk, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, és magnézium-szulfát fölött szárítottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítottuk. Eluálószerként 100:0 és 95:5 között változó térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyeket használtunk. Gumiszerű anyag formájában 0,81 g 2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -5-ciano-piridint kaptunk.
28. re ferenci a-példa
Az 5. referencia-példában leírtakhoz hasonlóan eljárva, de a só közömbösítése céljából még 1 ekvivalens nátrium-hidridet használva 6-[ N-(2-/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzi 1)-amino] -piridazin-3-karbonsav-bútil-észtér-trifluorecetsavas sóból 6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(prop-2-in-l-il)-amino] -piridazin-3-karbonsav-butil-észtert állítottunk elő.
29. referencia-példa
2,5 g 1,1 '-tiokarbonil-diimidazol 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 4°C-on 5,0 g N-etil-N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-amin-hidroklorid, 1,8 ml trietil-amin és ml diklór-metán elegyét adtuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A kapott maradékot dietil-éter és etanol elegyével eldörzsölve tisztítottuk. 5,02 g narancsszínű szilárd anyagot kaptunk.
2,5 g így kapott szilárd anyag, 0,31 ml hidrazin-hidrát és 25 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás köz• « » · *
-144ben forraltuk. Az elegyhez újabb 0,31 ml hidrazin-hidrátot adtunk, és a forralást még 4 órán át folytattuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk. Az oldatot vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként 0:100, 2,5:97,5 és 5:95 tértogatarányú etil-acetát/diklór-metán elegyeket használtunk. 0,69 g 4 -(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-4-etil-tioszemikarbazidot kaptunk.
0,67 g 4-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-4-etil-tioszemikarbazid, 0,15 ml piridin és 10 ml diklór-metán elegyéhez 0°C-on 0,21 ml etil-oxalil-kloridot adtunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, ezután kromatografáltuk.
Eluálószerként 2,5 % metanolt tartalmazó diklór-metánt használtunk. 0,82 g barna, habszerű anyagot kaptunk.
0,79 g így kapott habszerű anyag és 16 ml toluol visszafolyatás közben forralt elegyébe 0,15 ml metán-szulfonsav és 2 ml toluol elegyét csepegtettük. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraltuk, ezután lehűtöttük, eti1-acetáttal hígítottuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékot kromatografálással tisztítottuk, eluálószerként
100:0, 97,5:2,5 és 95:5 térfogatarányú diklór-metán/etι1-acetát elegyeket használtunk. 0,61 g 5-[N~(2-/benzil-oxd/-5-bróm-benzil) -N-etil-ammo] -1,3,4-tiadiazol-2-karbonsav-etil-észtert kaptunk.
-145-
30. referencia-példa
2-[ N- (2-Hidroxi-5-bróm-benzil-oxi) -N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter 4 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,086 g (0,55 mmól) 4-metoxi-benzil-kloridot és 0,23 g (1,65 mmól) kálium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 4 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 3 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 4 ml vízzé] és egyszer 4 ml vizes nátrium-klórid oldattal mostuk, és bepároltuk. Fehér szilárd anyag formájában 2-[ N-(2-/4-metoxi-benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (FAB+) : 485 (M+H)7.
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-d(?) : 1,1 (t, 3H,
J=7 Hz) , 3, 58 (q, 2H, J=7 Hz), 3,76 (s, 3H) , 3,78 (s,
3H) , 4,72 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 6,61 (d, 1H, J=9 Hz), 6,93 (d,
2H, J=9 Hz), 7,06 (d, 1H, J=2 Hz), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz), 7,40
(m, 3H), 7,88 (dd, 1H, J=2,9 Hz), 8,62 (d, 1H, J=2 Hz).
31. referencia-példa
A 30. referencia-példában leírt eljárással állítottuk elő a 32. referencia-példában leírtak szerint kapott hidroxivegyületből és a megfelelő alkilezőszerekbői a 9. táblázatban felsorolt (VI) általános képletű vegyületeket. A 9. táblázatban a csillaggal jelölt oszlopban felsorolt halogénatomok az alkilezőszer halogénatomját (klorid vagy bromid) j elentik.
« · 4···
-14 69. táblázat (VIs) általános képletű vegyületek
A vegyü-
let sorszáma R * Tömegspektrum
1. 4-C1 Cl
2 . 4-CF3 Br
3 . 3-CN Br
4 . 4-F Br CI+: 473/475 (M+H)+
5 . 4-Bu Cl FAB+: 511/513 (M+H)+
6 . 4-OCF3 Br CI+: 539/541 (M+H)+
32 . referencia- -példa
10,0 g (22 mmól) 2-[N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észter 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 40 ml 2 mólos triklorid/dimetil-szulfoxid komplexet (80 mmól) adtunk. A reakcióelegyet 28 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist diklór-metánnal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A kapott törtfehér, szilárd maradékot kromatografálással tisztítottuk. 6,0 g (75 %)
2-[ N-(2-hidroxi-5-bróm-benzi 1)-N-eti 1-amino] -piridin-5-karbonsav-metil-észtert kaptunk. Tömegspektrum (Cl*): 365 (M+H) * .
NMR spektrum adatai (250 MHz, DMSO-db) 3H, J=7 Hz), 3,61 (q, 2H, J=7 Hz), 3,78 (s, 3H) ,
2H) , 6,65 (d, 1H, J=9 Hz), 6,80 (d, 1H, J-9 Hz),
1,14 (t,
4,66 (s,
7,02 (d, 1H,
-147·· «
• Λ · ·· · • · ·· • Ο · • · · «· ··· «···
J=2 Hz), 7,20 (dd, 1H, J=2 és 9 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=2 és 9
Hz), 8,64 (d, 1H, J=2 Hz), 10,13 (s, 1H) .
-14 8-

Claims (19)

1-1/g., 2-2/f., 3-3/a., 4. és
1-4 szénatomos alkoxr- vagy trifluor-metil-csoporttmJ szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(1-3 szénatomos alkil)-, 3-6
-152szénatomos cikloalkil-(2-3 szénatomos alkenil)-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-6 szénatomos cikloalkenil-(2-3 szénatomos alkenil)-, fenil-(1-3 szénatomos alkil)- vagy öt- vagy hattagú heteroaril-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,
R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és
R4 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent valamint kémiailag lehetséges esetekben az -NR' csoporton képezett N-oxidjaik, kémiailag lehetséges esetekben a kéntartalmú gyűrűs vegyületek S-oxidjai, továbbá a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói és in vivő körülmények között hidrolizálható észterei és amidjai.
1 3 2
R a -CH(R )N(R )- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva az 1,3- vagy 1,4-helyzetben kapcsolódik a hattagú B gyűrűkhöz, illetve a -CH(R )N(R ) - csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva az 1,3-helyzetben kapcsolódik az öttagú B gyűrűkhöz, és jelentése karboxil-, karboxi-(l-3 szénatomos alkil)-, tetrazolil-, tetrazolil-(1-3 szénatomos alkil)-, tetronsav-, hidroxámsav- vagy szulfonsavcsoport, vagy
R1 (IIA), (IIB) vagy (IIC) általános képletű csoportot jelent, amelyekben
X -CH= csoportot vagy nitrogénatomot,
Y oxigénatomot vagy kénatomot,
Y1 oxigénatomot vagy -NH- csoportot, és Z oxigénatomot vagy -CH2- vagy -NH- csoportot jelent, azzal a feltétellel, hogy ezek a gyűrűs csoportok legfeljebb egy gyűrűtag-oxigénatomot és legalább két gyűrűtag-heteroatomot tartalmaznak, vagy
R1 -CONR‘'Rdl vagy -(1-3 szénatomos alki 1)-CONRriR’~ általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikioalki1-(1-3 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és Ral jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpört vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkenil-, 1-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-1503-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenii)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkeni1-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkenii)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2 - 6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- (1-6 szénatomos alkil)-csoport, vagy
Ra, Ral és a közbezárt amid-nitrogénatom együtt (NRdRdl) aminosav-maradékot vagy annak észterét jelenti, vagy
R1 -CONHSO2Rb vagy -(1-3 szénatomos al ki 1)-CONHSO2R‘J általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Rb jelentése adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenii-, 2-10 szénatomos alkinil-,
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
A fenil-, naftil-, piridil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, tienil-, tiazolil- vagy oxazolilcsoportot, legalább két szomszédos gyűrűtag-szénatomot tartalmazó tiadiazolílcsoportot, vagy (IID), (IIE), (IIF) vagy (IIG) általános képletű biciklusos csoportot jelent, ahol az utóbbi csoportokban
E nitrogénatomot vagy -CH= csoportot,
F nitrogénatomot vagy -CH= csoportot,
G kénatomot vagy oxigénatomot, és
H nitrogénatomot vagy -CH= csoportot jelent, és a felsorolt összes gyűrűs csoporthoz adott esetben egy vagy több szubsztituens kapcsolódhat, azzal a feltétellel, hogy az (I) általános képletben lévő -CH(RJ) N (R2)B-R1 és -OCH(R4)-D csoport egymáshoz viszonyítva 1,2-helyzetben kapcsolódik az A gyűrű szénatomjaihoz, és az A
XZ XX 4 gyűrűben az -OCHR - csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva orto-helyzetű (tehát a -CHR’NR2- csoport kapcsolódási helyéhez viszonyítva 3-as helyzetű) gyűrűtag-atomhoz nem kapcsolódik szubsztituens,
B adott esetben szubsztituált fenil-, piridil-, tiazolil-, oxazolil-, tienil-, tiadiazolil-, izoxazol-, pirazol-, furil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidil-, piridon-, pirimidon-, pirazinon- vagy piridazinoncsoportot jelent,
D adott esetben szubsztituált piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirrolil-, tienil-, furil-, imidazolil-, • · · • · · · ·
2-[ N- (2 -/benz i 1-oxi /-benzil) -N-etil-amino] -pír idm-5 - karbonsav,
N-(benzo1szül fonil)-4-( N- (3-/benzil-oxi/-2-tienil-metil)-N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
N-propil-4-[ N- (3-/benzil-oxi/-2-tienil-metil) -N-et] 1-ammo] -benzolkarboxamid,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -oxazol-4-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-bróm-benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/1leni1-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-klór-fenil-metoxi/-5-bróm-benzi1)-N-et11-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/3-klór-fenil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/4-metil-fenil-metoxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-/metil-tio/-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-klór-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-allil-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-(prop-2-in-l-il)-amino] -piridin-5-karbonsav,
2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -pi ridin-5-karbonsav,
-15Α
N-(3-piridil-metil)-2-[ Ν-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamaid,
2 -[ N-(2-/benzil-oxi /- 5-bróm-benzi 1) -N-meti 1-ammo] -pi ridin-5-karbonsav,
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
A adott esetben szubsztituált fenil-, naftil-, tiadiazolil-, tienil-, piridil- vagy pirimidilcsoportot jelent.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben B adott esetben szubsztituált piridil-, fenil-, tiazolil-, tienil-, piridazinil-, tiadiazolil-, imidazolil-, pirazinil-, pirimidil- vagy oxazolilcsoportot jelent.
3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalki1-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenii)-, 3-7 szénatomos cikloalk11-(2 - 6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkenil-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloal keni 1 - (2.-6 szénatomos alkenii)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroari1-(1-6 szénatomos alkil)-, fenil-, fenil-(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- (1-6 szénatomos alki 1)-csoport, vagy
4 / vegyülettel reagaltatunk - a képletekben A, B, D, R , R es R jelentése a fenti, és X kilépő atomot vagy csoportot jelent vagy
c) egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben A, ' z 4 · z . j .
B, D, R' es R jelentese a fenti, és X kilépő atomot vagy csoportot jelent -, vagy
d) egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, R8, R4 és R8 jelentése a fenti, és Raz R; csoport prekurzorát jelenti - (I) vagy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy
e) ha R8 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, egy R8XZ általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben A, B, D, R , R: és r' jelentése a fenti, és X2 kilépő atomot vagy csoportot jelent • « · · *··· · ··« ·· ··· · · · ·
-162f) egy (XV) általános képletű vegyületet egy (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R3, R4, R7, A, B és D jelentése a fenti, és Rn eltávolítható aktiváló csoportot jelent -, vagy
g) egy (XVII) általános képletű vegyületet egy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R3, R4, R7, A, B és D jelentése a fenti, R12 kilépő atomot vagy csoportot jelent, és R13 aktiváló csoportot jelent -, majd kívánt vagy szükséges esetben (i) a jelenlévő védőcsoportokat lehasítjuk, (ii) a terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk, (iii) a terméket in vivő körülmények között hidrolizálható észterévé vagy amidjává alakítjuk, és/vagy (iv) egy esetleges szubsztituenst egy másik esetleges szubsztituenssé alakítunk.
4-[ N- (2-/benzi 1-oxi/-5-bróm-benzi 1) -N-meti 1 -amino] -benzoesav,
N-(3-piridil-metil)-4-[ N-(2-/benzil-oxi/-benzil)-N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
-1605-[ 6-(Ν-/2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil/-N-etil-amino)-3-piridazin] -tetrazol,
4-[ N- (2-/benz11-oxi/-2-1ieni 1-meti 1) -N-etil-amino] -benzoesav,
4-[ N- (2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzi1) -N-etil-amino] -3-etoxi-benzoesav,
4- [ N-(2-/benzil-oxi/-4-metil-benzil)-N-etil-amino] -benzoesav,
N-(2-hidroxi-eti1)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiazol-4-karboxamid,
N-(2(S)-hidroxi-prop-l-il)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-tiazol-5-karboxamid,
N-(2-hidroxi-etil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benz11)-N-etil-amino] -tiazol-5-karboxamid,
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -benzoesav,
N- (benzolszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N- (propánszulfonil)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-eti1-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(2-hidroxi-etánszulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino]-piridin-5-karboxamid,
N- (benzolszulfonil)-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-eti1-amino] -piridazin-3-karboxamid,
N- (benzilszulf oni 1) -2-[ N- (2-/benzi 1 -oxi /-5-/metánszulf om 1 /-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(5-/metil-karbamoil/-l,3,4-tiadiazol-2-szulfonil)~2~[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(3,5-dimetil-izoxazol-4-szulfoni1)-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid,
N-(benzolszulfonil)-4-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-/metánszulfoni1/-benzil)-N-etil-amino] -benzolkarboxamid,
N-(3-hidroxi-l-karboxi-prop-2-il)-2-[ N-(2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzil)-N-eti1-amino] -piridin-5-karboxamid,
4-[ N- (2-/benzil-oxi/-4-bróm-benzil) -N-etil-amino] -benzoesav,
4-[ N- (2-/benzi 1-oxi/-5-nitro-benzi 1) -N-etil-amino] -benzoesav,
N-(benzolszulfonil)-5-[ N- (2-/benzi1-oxi/-5-bróm-benzi1)-N-etil-amino] -tiofén-2-karboxamid,
N-propil-2-[ N- (2-/benzi 1 -oxi/-5-bróm-benzi 1) -N-et i 1 -amino] -tiadiazol-5-ka rboxamid,
-1585-[ 4-(Ν-/2-(benzil-oxi)-5-bróm-benzil/-N-etil-amino)-fenil] -tetrazol,
N- (benzolszulfonil)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiadiazol-5-karboxamid,
N- (3-piridil-metil)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -tiadiazol-5-karboxamid,
N-propil-6-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridazin-3-karboxamid,
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle3 4 tek, amelyekben R hidrogénatomot vagy metilcsooortot és R hidrogénatomot jelent.
5-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -pirazin-2-karbonsav, és
N-(3, 5-dimetil-izoxazol-4-il-szulfonil)-2-[ N-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid, valamint a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói, és in vivő körülmények között hídrólizálható észterei és amidj ai.
5- [ 3- (N-/2- (benzil-oxi) -5-bróm-benzi1/-N-eti1-amino) -fenil] -tetrazol,
5-5/b. táb13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői:
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben D tienil-, furil- vagy fenilcsoportot. jelent.
6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -piridazin-3-karbonsav,
6-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil) -N-etil-amino] -2-etoxi-piridin-5-karbonsav,
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüle2 tek, amelyekben R hidrogénatomot vagy etil-, allil- vagy 3-propinil-csoportot jelent.
-1537. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben az A csoport szubsztituálatlan, vagy az A csoporthoz egy vagy több következő szubsztituens kapcsolódik:
halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -S(0)p-(l~6 szénatomos alkil)-csoport (amelyben p értéke 0, 1 vagy 2), adott esetben amino-, hidroxil-, halogén-, nitro- vagy ciano-szubsztituenst hordozó 1-6 szénatomos alkilcsoport, -S(O)pCF3 csoport (amelyben p értéke 0, 1 vagy 2), karbamoilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (2-4 szénatomos alkenil)-amino-csoport, N-(2~4 szénatomos alkenil)-N-(1-4 szénatomos alki1)-amino-csoport, di-(2-4 szénatomos alkeni1)-amino-csoport, -S(O)p-(2-6 szénatomos alkenil)-csoport, (2-4 szénatomos alkenil)-karbamoil-csoport, N-(2-4 szénatomos alkenil-N-alki1-karbamoi1-csoport, di-(2-4 szénatomos alkeni1)-karbamoi1-csoport, 3-
7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalki1)-(1-3 szénaromos alkil)-csoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(2-3 szénatomos alkeni1)-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoport, (5-7 szénatomos cikloal keni 1)-(1 - 3 .szénatomos alkil)-csoport, (5-7 szénatomos cikloalkeni1)-(2-3 szénatomos alkenil)-csoport, (5-7 szénatomos cikloalkeml)-(2-3 szénatomos alkinil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbon11-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-(N-/1-4 szénatomos alki1/)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-csoport, benzol-szullonamido-15 4-csoport, amino-szulfonil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-szulfonil-csoport , (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, formál-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, trifluor-(1-3 szénatomos alkil)-szulfonil-csoport, hidroxi-imino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-imino-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-6 szénatomos alkil)-karbamoil-amino-csoport, oxazolilcsoport, piridilcsoport, tiazclilcsoport, pirimidilcsoport, pirazinilcsoport vagy piridazinilcsoport.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a B csoport szubsztituálatlan, vagy a B csoporthoz egy vagy több következő szubsztituens kapcsolódik:
aminocsoport, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporü, di-(l-4 szénatomos alki 1)-amino-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, hidroxilesöpört, 1-6 szénatomos alkoxiesoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, cianocsoport,
-S(0)p-(l-6 szénatomos alkil)-csoport (amelyben p érteke 0, 1 vagy 2), karbamoilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-karbamuil-csoport vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben a D csoport szubsztituálatlan, vagy a D csoporthoz egy vagy több halogén-, nitro-, hidroxil-, ciano-, 16 szénatomos alkil-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy karbamoil -szubsztituens kapcsolódik.
10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R1 karboxil-, karbamoil- vagy tetrazolil-155- csoportot vagy -CONRaRal vagy -CONHSO?Rb általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletekben Ra jelentése az 1. igénypontban megadott,
Ral jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, ciklopropil-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklobutil-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklopentil-(1-4 szénatomos alkil)-, ciklohexil-(1-4 szénatomos alkil)-, piridil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirimidi1-(1-4 szénatomos alkil)-, pirazinil-(1-4 szénatomos alkil)-, furil-(l-4 szénatomos alkil)-, piridazinil-(1-4 szénatomos alkil)-, tetrazolil-(1-4 szénatomos alkil)-, pirrolidini1-(1-4 szénatomos alkil)-, morfolinil-(1-4 szénatomos alkil)-, imidazólrum-(1-4 szénatomos alkil)-, N-meti1-imidazólium-(1-4 szénatomos alkil)-, piridínium-(1-4 szénatomos alkil)-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, Ν-metil-pirimidínium-, N-metil-imidazolil-, piridínium-, pirimidínium-, tetrazolil-, fenil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, cikloheptenil-, ciklopentenil-(l-4 szénatomos alkil)-, ciklohexenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy cikloheptenil-(1-4 szénatomos alki1)-csoport, és Rb jelentése adott esetben hidroxil-, nitro-, ciano-, amino-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkanoi1)-amino-, N-(l-4 szénatomos alkil) -N- (1-4 szénatomos alkanoi1)-amino-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alki 1)-karbamoi1-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos alkil)-, piridil-156-(1-3 szénatomos alkil)-, fenilzolil-, izoxazolil-, pirazoliltienil-csoport.
, tienil-, tiadiazolil-, oxa vagy 1,1-dioxido-tetrahidro
11. (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
R és R jelentése az 1. igénypontban megadott,
R5 jelentése halogénatom vagy nitro-, hidroxil-, amino-, ciano-, 1-6 sz énatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy karbamoilesöpört, n értéke 0 vagy 1,
R6 jelentése halogénatom vagy nitro-, trifluor-metil-, ciano-, amino-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karbamoil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, di-(l-4 szénatomos alki 1)-karbamoil-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-, -S(0)p-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alklán-szulfonamido-, benzol-szulfonamido-, 1-6 szénatomos alkanoil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-imino-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, és
B jelentése fenil-, tienil-, piridazinil-, piridil- vagy tiazolilcsoport.
igénypont szerinti vegyületek
12. Az 1.
-30. példában és az lázatban felsoroltak közül az 1 —
13. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve , hogy az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
-14 9pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolilvagy fenilcsoportot jelent,
15. Eljárás fájdalom csillapítására, azzal jellemezve, hogy a kezelést igénylő betegnek (I) általános képletű vegyületet adunk be.
-15 9Ν-(l-karboxi-pent-2-il)-2-[ Ν-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-benzil-2-[ Ν-(2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
N-(tetrazol-5-il-metil)-2-[ N- (2-/benzil-oxi/-5-bróm-benzil)-N-etil-amino] -piridin-5-karboxamid,
-15 ΙΕ1 -CONR=N (RÍ) Rd vagy -(1-3 szénatomos alkil)-CONR/'N (R' ) pd általános képletű csoportot jelent, amelyekben
Ra jelentése a fenti,
Rc hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilesöpörtot jelent, és
Rd jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy adott esetben szubsztituált 1-10 szénatomos alkil-, 2-10 szénatomos alkenil-, 2-10 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos alkil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 3-7 szénatomos cikloalkil-(2-6 szénatomos alkinil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(1-6 szénatomos alkil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkenil)-, 5-7 szénatomos cikloalkenil-(2-6 szénatomos alkinil)-, öt- vagy hattagú heteroaril-, öt- vagy hattagú heteroaril-(1-6 szénatomos alkil)-, telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociklil- vagy telített vagy részlegesen telített öt- vagy hattagú heterociki11-(1-6 szénatomos alki 1)-csoport, vagy c /· d
R es R a közbezárt nitrogénatommal együtt 4-8 tagú, telített vagy részlegesen telített heterociklusos gyűrűt vagy aminosav-maradékot vagy aminosav-maradék észterét képezd ,
R jelentese hidrogénatom, adott esetben halogénatommal vagy hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-,
16. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R R csoportot vagy védett R’ csoportot jelent, R csoportot vagy védett R csoportot jelent, es R , R , A, B és D jelentése a fenti, azzal, hogy ezekben bármely esetleges védőcsoport adott esetben védett formában lehet jelen, azzal a megkötéssel, hogy a (VI) általános képletű vegyület legalább egy védőcsoportot tartalmaz - védőcsoportját vagy védőcsoportjait lehasítjuk, majd kívánt esetben (i) a kapott terméket gyógyászatilag alkalmazható sójává alakítjuk,
-161(ii) a kapott terméket in vivő körülmények között hidrolizálható észterévé vagy amidjává alakítjuk, és/vagy (iii) egy esetleges szubsztituenst egy másik esetleges szubsztituenssé alakítunk.
17. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy a 16. igénypontban meghatározott (VI) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, R , R és R jelentese a fenti - redukálunk, vagy
b) ha B aktivált heterociklusos csoportot és R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű
18. A 17. igénypontban meghatározott (XIII) általános képletű vegyületek.
19. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 16. vagy 17. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a kép12 3 4 letben A, B, D, R , R , R és R jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy kémiailag lehetséges esetekben az -NRZ csoporton képezett N-oxidját, kémiailag lehetséges esetekben egy kéntartalmú gyűrűs vegyület S-oxidját, vagy valamely felsorolt vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy in vivő körülmények között hídrólizálható észterét vagy amidját gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok
-163felhasználásával, szokásos gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk.
A bejelentő helyett a meghatalmazott:
Dr.ÜaíjWn^zky Gyórgyné •j£yvcd
1093 Budapest, UlW-Uár». 24.1.11/a.
Aűóofcc U hah''C 'MJ OTP ssfcnlaszáiii: 117·ΐ5όθδ-2ϋ145426
HU9603338A 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers having pain relieving effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same HUT76606A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9414924A GB9414924D0 (en) 1994-07-25 1994-07-25 Aromatic compounds
GBGB9501288.6A GB9501288D0 (en) 1995-01-24 1995-01-24 Aromatic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9603338D0 HU9603338D0 (en) 1997-01-28
HUT76606A true HUT76606A (en) 1997-10-28

Family

ID=26305334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603338A HUT76606A (en) 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers having pain relieving effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5843942A (hu)
EP (1) EP0773930B1 (hu)
JP (1) JPH10503487A (hu)
KR (1) KR970704690A (hu)
CN (2) CN1085663C (hu)
AT (1) ATE196898T1 (hu)
AU (1) AU688541B2 (hu)
BG (1) BG101259A (hu)
BR (1) BR9508335A (hu)
CA (1) CA2192088A1 (hu)
CZ (1) CZ22097A3 (hu)
DE (1) DE69519099T2 (hu)
DK (1) DK0773930T3 (hu)
EE (1) EE9700016A (hu)
ES (1) ES2150577T3 (hu)
FI (1) FI116219B (hu)
GB (1) GB9514160D0 (hu)
GR (1) GR3034603T3 (hu)
HU (1) HUT76606A (hu)
IL (1) IL114705A0 (hu)
MX (1) MX9606541A (hu)
NO (1) NO308032B1 (hu)
NZ (1) NZ289905A (hu)
PL (1) PL318283A1 (hu)
PT (1) PT773930E (hu)
SK (1) SK10197A3 (hu)
TW (1) TW411328B (hu)
WO (1) WO1996003380A1 (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists
JP3445689B2 (ja) * 1995-07-11 2003-09-08 新日本石油株式会社 液晶性光学フィルムおよび液晶性光学フィルムから成る液晶表示素子用補償フィルム並びに該補償フィルムを備えた液晶表示装置
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JP2002510313A (ja) * 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
DE69826286T2 (de) * 1997-06-27 2005-11-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derivate mit einem aromatischen ring
GB9903476D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
AU776831B2 (en) 1999-09-14 2004-09-23 Merck Frosst Canada Ltd. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6485740B1 (en) * 2000-03-14 2002-11-26 Yutoku Pharmaceutical Ind., Co., Ltd. Transdermal methotrexate preparations
CA2423050A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
DE60226051T2 (de) 2001-10-23 2009-05-20 Laboratoires Serono S.A., Coinsins Pyrazolidinon-verbindungen als liganden des ep2 und/oder ep4 prostaglandin-rezeptoren
US7335680B2 (en) 2001-12-20 2008-02-26 Laboratoires Serono Sa Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators
AU2003237520B2 (en) 2002-06-10 2009-01-08 Laboratoires Serono Sa Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US7255860B2 (en) * 2002-10-08 2007-08-14 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
WO2004032870A2 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by admisnistering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
PT2270048E (pt) 2002-12-24 2016-02-10 Rinat Neuroscience Corp Anticorpos anti-ngf e métodos de utilização dos mesmos
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US7655231B2 (en) 2003-02-19 2010-02-02 Pfizer Inc. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2006523196A (ja) 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
WO2005041988A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 University Of Florida Method and composition for pain amelioration
JP2007513082A (ja) * 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
HUE037549T2 (hu) 2004-04-07 2018-09-28 Rinat Neuroscience Corp Eljárások csontrákfájdalom kezelésére idegi növekedési faktor antagonista antitest beadásával
WO2006061366A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Laboratoires Serono S.A. Pyrrolidin-2-one derivatives for use as dp1 receptor agonists
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
GB0508463D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US7610994B2 (en) * 2005-05-13 2009-11-03 Draka Elevator Products Elevator compensating cable having a selected loop radius and associated system and method
US20070066638A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Cun-Jian Dong Ryanodine receptor blockers for treating pain
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
CA2677769C (en) 2007-02-16 2016-01-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
CA2680366C (en) * 2007-03-09 2016-06-21 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
JP5341084B2 (ja) * 2007-08-03 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体
LT3333188T (lt) 2010-08-19 2022-06-10 Zoetis Belgium S.A. Anti-ngf antikūnai ir jų panaudojimas
CN104364264B (zh) 2012-06-06 2018-07-24 硕腾服务有限责任公司 犬源化抗ngf抗体和其方法
CA2878478A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
TW202140422A (zh) 2014-10-06 2021-11-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA3019380A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN109803962B (zh) 2016-09-30 2022-04-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控蛋白的调节剂、以及药物组合物
HUE052205T2 (hu) 2016-12-09 2021-04-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán vezetõképesség szabályzó modulátora, gyógyszerészeti készítmények, kezelési eljárások és eljárás a modulátor elõállítására
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
WO2019113476A2 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019177690A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Zoetis Services Llc Anti-ngf antibodies and methods thereof
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543519B1 (de) * 1966-06-16 1971-04-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzoesaeureaniliden
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
UA27031A1 (uk) * 1990-04-25 2000-02-28 Ніссан Кемікал Індастріз Лтд Похідhі 3(2h)піридазиhоhу або їх фармацевтичhо прийhятhі солі, що мають протитромботичhу, позитивhу іhотропhу, судиhорозширювальhу дію й аhтиалергічhу активhість та фармацевтичhа композиція hа їх осhові
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
CA2106135A1 (en) * 1992-09-14 1994-03-15 Keiji Kubo Cyclic compounds and their use
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
NZ270130A (en) * 1993-12-16 1995-12-21 Nihon Nohyaku Co Ltd Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
EP0752421B1 (en) * 1995-07-07 2005-10-12 AstraZeneca AB Ortho-substituted aromatic compounds, containing three (het)aryl moieties, their preparation and their use as prostaglandin E2-(PGE2)-antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK0773930T3 (da) 2001-03-19
HU9603338D0 (en) 1997-01-28
MX9606541A (es) 1997-12-31
PL318283A1 (en) 1997-06-09
TW411328B (en) 2000-11-11
US5843942A (en) 1998-12-01
GR3034603T3 (en) 2001-01-31
FI970261A0 (fi) 1997-01-22
ES2150577T3 (es) 2000-12-01
SK10197A3 (en) 1997-08-06
PT773930E (pt) 2001-01-31
AU688541B2 (en) 1998-03-12
CN1154106A (zh) 1997-07-09
BR9508335A (pt) 1997-09-30
NO970314L (no) 1997-03-13
FI970261A (fi) 1997-01-22
NZ289905A (en) 1998-11-25
DE69519099T2 (de) 2001-03-22
EP0773930A1 (en) 1997-05-21
GB9514160D0 (en) 1995-09-13
KR970704690A (ko) 1997-09-06
BG101259A (en) 1998-03-31
IL114705A0 (en) 1995-11-27
WO1996003380A1 (en) 1996-02-08
CA2192088A1 (en) 1996-02-08
NO308032B1 (no) 2000-07-10
EP0773930B1 (en) 2000-10-11
CN1085663C (zh) 2002-05-29
CZ22097A3 (en) 1997-06-11
FI116219B (fi) 2005-10-14
DE69519099D1 (de) 2000-11-16
CN1286254A (zh) 2001-03-07
EE9700016A (et) 1997-06-16
JPH10503487A (ja) 1998-03-31
NO970314D0 (no) 1997-01-24
ATE196898T1 (de) 2000-10-15
AU2988395A (en) 1996-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT76606A (en) Aromatic amino ethers having pain relieving effect, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JP3949167B2 (ja) 芳香族化合物および該化合物を含有する製薬学的組成物
JP4116058B2 (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物
EP0835246B1 (en) Aromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1783116B1 (en) 2-phenylpyridine derivative
JP2022504949A (ja) アンドロゲン受容体モジュレーター及びその使用方法
TW201350469A (zh) 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
CN102119152A (zh) 有机化合物
EP1006114A1 (en) Pyrazole derivatives and cox inhibitors containing them
JP2022532718A (ja) Ａｃｓｓ２阻害剤およびその使用方法
US20200115357A1 (en) Liver x receptors (lxr) modulators
AU2013206248B2 (en) Organic compounds
WO2010001990A1 (ja) 四環系化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal