SK10197A3 - Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them - Google Patents

Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them Download PDF

Info

Publication number
SK10197A3
SK10197A3 SK101-97A SK10197A SK10197A3 SK 10197 A3 SK10197 A3 SK 10197A3 SK 10197 A SK10197 A SK 10197A SK 10197 A3 SK10197 A3 SK 10197A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
benzyloxy
alkyl
ethylamino
group
Prior art date
Application number
SK101-97A
Other languages
English (en)
Inventor
Gloria A Breault
John Oldfield
Howard Tucker
Peter Warner
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9414924A external-priority patent/GB9414924D0/en
Priority claimed from GBGB9501288.6A external-priority patent/GB9501288D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of SK10197A3 publication Critical patent/SK10197A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/13—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré vykazujú užitočné farmakologické vlastnosti. Zlúčeniny podľa vynálezu sú najmä antagonisti účinkov prostaglandínov E-typu, ktoré zvyšujú bolesť. Vynález sa týka taktiež spôsobu prípravy týchto aromatických zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných soli, ďalej nových farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na uvoľňovanie bolesti.
Doterajší stav techniky
Hlavnú skupinu liečiv na uvoľňovanie bolesti tvoria nesteroidné protizápalové liečivá (NSAIDS) a opiáty. Obidva však majú nežiaduce vedľajšie účinky. NSAIDS sú známe tým, že spôsobujú gastrointestinálne dráždenie a opiáty sú návykové.
Teraz bola nájdená skupina zlúčenín štruktúrne odlišných od NSAIDS a opiátov, pričom tieto zlúčeniny sú použiteľné na uvoľňovanie bolesti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I
R3 R2
CH-N-B-R1 (I)
O-CH-D
R4 v ktorom
A je prípadne substituovaný:
fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl majúci aspoň dva susediace kruhové uhlíkové atómy alebo bicyklický kruhový systém všeobecných vzorcov
kde E je atóm dusíka alebo skupina CH,
F je atóm dusíka alebo skupina CH,
G je atóm síry alebo kyslíka a H je atóm dusíka alebo skupina CH, s predpokladom, že pripojené skupiny -CH(R3)N(R2)B-RX a OCH(R4)-D sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a že kruhový atóm umiestnený v polohe orto na pripojenú skupine -OCHR4- (a teda v polohe 3 vzhľadom na pripojenú skupinu -CHR3NR2-) nie je substituovaný,
B je prípadne substituovaný:
fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, izoxazol, pyrazol, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyridón, pyrimidón, pyrazinón alebo pyridazinón,
D je pripadne substituovaný:
pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo fenyl,
Rx je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 s pripojenou skupinou -CH(R3)N(R2)- v šesťčlenných kruhoch a v polohe 1,3 s pripojenou skupinou -CH(R3)N(R2)- v päťčlen3
IIA)
ných kruhoch a znamená karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrazolyl, tetrazolylalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrónovú kyselinu, hydroxámovú kyselinu, sulfónovú kyselinu, alebo R1 znamená zvyšok všeobecných vzorcov IIA, IIB alebo IIC cť
EN-‘ (IIB) kde X je skupina CH alebo atóm dusíka,
Y je atóm kyslíka alebo síry,
Y1 je atóm kyslíka alebo skupina NH a Z je skupina CH^, NH alebo atóm kyslíka s predpokladom, že neobsahujú viac ako jeden atóm kyslíka v kruhu a obsahujú aspoň dva heteroatómy v kruhu, alebo
R1 znamená zvyšok vzorca -CONRaRax alebo -alkylCONRaRaX, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, a kde Ra je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti asi až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a Rax je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7.atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo kde Ra a Rax spolu s amidickým dusíkom, ku ktorému sú pripojené (NRaRaX), tvorí zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo
R1 je skupina vzorca -CONHSO^R*3 alebo -alkylCONHSO2Rto, s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde Rb je prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroaryl5 alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
R1 je skupina vzorca -CONRaN(Rc)Rd alebo -alkylCONRaN(Rc)Rel, kde alkylová skupina má 1 až 3 atómy uhlíka, a kde Ra má vyššie uvedený význam, Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ra je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
Re a Rd spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až osemčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený hetero6 cyklický kruh alebo tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru,
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami
uhlíka,
R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami
uhlíka,
a jej N-, oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné,
a S-oxidy v kruhoch obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a jej farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy.
Päťčlenným alebo šesťčlenným heteroarylovým systémom je monocyklický arylový kruhový systém majúci 5 alebo 6 kruhových atómov, kde 1, 2 alebo 3 kruhové atómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry.
Päťčlenným alebo šesťčlenným nasýteným alebo čiastočne nasýteným heterocyklickým (heterocyklyl) kruhom je kruhový systém majúci 5 alebo 6 kruhových atómov, kde 1, 2 alebo 3 kruhové atómy sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry.
Päťčlenné alebo šesťčlenné monocyklické heteroarylové kruhy zahŕňajú najmä pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izotiazolyl, izoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, tienyl, furyl a oxazolyl.
Päťčlenné alebo šesťčlenné nasýtené alebo čiastočne nasýtené heterocyklické kruhové systémy zahŕňajú najmä pyrolidinyl, pyrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, piperazinyl a morfolinyl.
Substituenty na kruhovom uhlíkovom atóme v kruhu A sú najmä atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina S(O)^-alkyl, kde alkylová časť má l až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylová skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupina S(O)e>CF3 (p je 0, 1 alebo 2), karbamoylová skupinou, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenylaminoskupina s 2 až 4 atómami uhlíka, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkenylaminoskupina s 2 až 4 atómami uhlíka v každej alkenylovej časti, skupina S(O) -alkenyl, kde alkenylová časť má 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylkarbamoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, N-alkenyl-N-alkylaminoskupina s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, dialkenylkarbamoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka v každej alkenylovej časti, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti asi až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkánsulfónamidoskupina s 1 až atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylová skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluóralkylsulfonylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbamoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, oxazolylová skupina, pyridylová skupinou, tiazolylová skupinou, pyrimidylová skupinou, pyrazinylová skupinou alebo pyridazinylová skupina.
Kde kruhový dusíkový atóm v kruhu A môže byť substituovaný bez toho, že by bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Substituenty na kruhovom uhlíkovom atóme v kruhu B sú najmä atóm halogénu, aminoskupina, alkylaminoskupina s l až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupina, skupina -S(0) -alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti.
Kde kruhový dusíkový atóm v kruhu B môže byť substituovaný bez toho, že by bol kvarterizovaný, je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Zvláštne substituenty pre prípadne substituované skupiny v RaX, Rto a Rd zahŕňajú tie substituenty, ktoré boli uvedené vyššie pre kruh A.
Zvláštnymi substituentami pre uhlíkové atómy v prípadne substituovaných skupinách v Ral sú atóm halogénu, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, karboxyskupina, trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti asi až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v alkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti.
Zvláštnymi substituentami pre prípadne substituované skupiny v Rte sú atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina S(O)^-alkyl, kde alkylová čast má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až atómami uhlíka v alkenylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl-(N-alkyl)aminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s l až atómami uhlíka v alkylovej časti, alkánsulfónamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupina, aminosulfonylová skupina, alkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbamoylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Používaný výraz alkyl tu zahŕňa substituenty s priamym reťazcom i s rozvetveným reťazcom, napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl a izobutyl a funkčné skupiny na alkylových reťazcoch môžu byť kdekoľvek na tomto reťazci, napríklad hydroxyiminoalkyl s l až 6 atómami uhlíka zahŕňa l-(hydroxyimino)propyl a 2-(hydroxyimino)propyl.
Príklady alkoxykarbonylových skupín s l až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti sú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a t-butoxykarbonyl, príklady karboxyalkylových skupín s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti sú karboxymetyl, 2-karboxyetyl, 1-karboxyetyl a 3-karboxypropyl, príklady alkoxykarbonylalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti sú metoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl a metoxykarbonyletyl, príklady tetrazolylalkylových skupín s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti sú tetrazolylmetyl a 2-tetrazolyletyl, príklady alkoxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina a izopropoxyskupina, príklady alkenylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú vinyl a alyl, príklady alkinylových skupín s 2 až 6 atómami uhlíka sú etinyl a propinyl, príklady alkanoylových skupín s l až acetyl, propionyl a butyryl, chlór, bróm a jód, príklady alkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina a izopropylaminoskupina, príklady dialkylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov sú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina a etylmetylaminoskupina, príklady skupín -S(O)^-alkyl, kde alkylová časť má l až 4 atómy uhlíka, sú metyltioskupina, metylsulfinylskupina a metylsulfonylskupina, príklady alkylkarbamoylových skupín s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti sú metylkarbamoyl a etylkarbamoyl, príklady dialkylkarbamoylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov sú dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl a etylmetylkarbamoyl, príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú metyl, etyl, propyl a izopropyl, príklady cykloalkylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka sú cyklopropyl, atómami uhlíka sú formyl, príklady halogénov sú fluór, cyklobutyl a cyklohexyl, príklady cykloalkylalkylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti sú cyklopropylmetyl a cyklohexylmetyl, príklady cykloalkylalkenylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti sú cyklopropyletenyl a cyklopentylpropenyl, príklady cykloalkylalkinylových skupín s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkinylovej časti sú cyklopropyletinyl a cyklopentyletinyl, príklady alkenylových skupín s 5 až 7 atómami uhlíka sú cyklopentenyl a cyklohexenyl, príklady cykloalkenylalkylových skupín s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s l až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti sú cyklopentenylmetyl a cyklohexenylmetyl, príklady cykloalkenylalkenylových skupín s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti sú cyklohexenyletenyl a cykloheptenyletenyl, príklady cykloalkenylalkinylových skupín s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkinylovej časti sú cyklopentenyletinyl a cyklohexe- nyletinyl, príklady alkoxykarbonylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti sú metoxykarbonylaminoskupina a etoxykarbonylaminoskupina, príklady alkanoylaminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetamidoskupina a propiónamidoskupina, príklady alkanoyl(N-alkyl)aminoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sú N-metylacetamidoskupina a N-metylpropiónamidoskupina, príklady alkánsulfónamidoskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metánsulfónamidoskupina a etánsulfónamidoskupina, príklady alkylaminosulfenylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú metylaminosulfonyl a etylaminosulfonyl, príklady dialkylaminosulfonylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov sú dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl a etylmetylaminosulfonyl, príklady alkanoyloxyskupín s 1 až 4 atómami uhlíka sú acetyloxyskupina a propionyloxyskupina, príklady formylalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti sú formylmetyl a 2-formyletyl, príklady hydroxyiminoalkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka sú hydroxyiminoetyl a 2-(hydroxyimino)etyl, príklady alkoxyiminoalkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovéj časti sú metoxyiminometyl, etoxyiminometyl a 2-(metoxyimino)etyl.
Vhodnými kruhovými systémami všeobecných vzorcov IIA, IIB alebo IIC sú 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl, 3-oxo-2,3-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-tioxo-2,3-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l,3,4-oxadiazol-2-yl, 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazol-3-yl, 3-oxo-2,3-dihydroizoxazol-5-yl, 5-oxo-l,5-dihydroizoxazol-3-yl a 5-oxo-2,3-dihydropyrazol-3-yl.
Zvyšky aminokyselín tvorených z Ra a Ral spolu s amidickým dusíkom ku ktorému sú pripojené a ich esterov sú zvyšky vzorcov, -NH-CH(Re)-COORd, kde Rc je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovéj časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a R** je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylové, alkenylové, alkinylové, fenylové a heteroarylové skupiny sú prípadne substituované. Ako príklady substituentov je možné uviesť tie, ktoré boli uvedené vyššie pre kruh A. Najmä je to hydroxyskupina.
V prípade, že je alkenylová alebo alkinylová skupina priamo viazaná na atóm dusíka primárneho alebo sekundárneho amínu, je potrebné vziať do úvahy, že dvojitá alebo trojitá väzba nemôže byt v polohe 1. Podobne alkylové skupiny, ktoré sú substituované atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo aminoskupinou, nemôžu byť substituované týmito substituentami v polohe 1, ak je alkylová skupina priamo viazaná na atóm dusíka primárneho alebo sekundárneho amínu.
Výhodným kruhom A je prípadne substituovaný: fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl alebo tiadiazolyl, ktorý má aspoň dva susediace atómy uhlíka.
Ešte výhodnejším kruhom A je prípadne substituovaný: fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl alebo pyrimidyl.
Najvýhodnejším kruhom A je prípadne substituovaný: fenyl alebo tienyl.
Najmä je A prípadne substituovaný fenyl.
Výhodným kruhom B je prípadne substituovaný: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl alebo oxazolyl.
Ešte výhodnejším kruhom B je prípadne substituovaný: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl alebo oxazolyl.
Najvýhodnejším kruhom B je prípadne substituovaný: pyridyl, fenyl, tienyl, pyridazinyl alebo tiazolyl.
Najmä je B prípadne substituovaný: pyrid-2,5-diyl, pyridazín-3,6-diyl, fen-l,4-diyl alebo tien-2,5-diyl.
Výhodným kruhom D je prípadne substituovaný: pyridyl, tienyl, tiazolyl, furyl alebo fenyl.
Ešte výhodnejším kruhom D je prípadne substituovaný: tienyl, furyl alebo fenyl.
Najvýhodnejším kruhom D je prípadne substituovaný fenyl.
Výhodnými prípadnými substituentami pre uhlíkový atóm kruhu A sú atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina , kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylová skupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti , alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina S(O)p-alkyl, kde alkylová časť má 1 až 6 atómov uhlíka, alkánsulfónamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s l až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Najvýhodnejšími prípadnými substituentami pre uhlíkový atóm kruhu A sú atóm chlóru, brómu a metánsulfonylová skupina.
Najmä je kruh A substituovaný na kruhovom uhlíkovom atóme atómom brómu.
Je výhodné, v prípade že A je šesťčlenný kruh, keď A je nesubstituovaný alebo substituovaný v polohe 4 vzhľadom na pripojenú skupinu -O-CH(R4).
Výhodnými prípadnými substituentami pre uhlíkový atóm kruhu B sú atóm halogénu, aminoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxyskupina, metylová skupina, alkylová skupina s l až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a kyanoskupina.
Ešte výhodnejšími prípadnými substituentami pre uhlíkový atóm kruhu B sú atóm fluóru, brómu, trifluórmetylová skupina, hydroxyskupina, metylová skupina, metoxyskupina a kyanoskupina.
Výhodne je kruh D prípadne substituovaný 1 alebo 2 substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, kyanoskupinu, alkoxykupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -S(O)p-alkyl, kde alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkanoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, pričom cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka sú prípadne substituované trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou.
Najvýhodnejsírni prípadnými substituentami pre D sú atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karbamoylová skupina.
Najvýhodnejšie je D nesubstituovaný.
Výhodne je A nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Výhodne je B nesubstituovaný alebo substituovaný jedným substituentom.
Výhodne je Rx karboxyskupina, karbamoylová skupina, tetrazolylová skupina alebo skupina vzorcov -CONRaRaX alebo
-CONHSO Rb.
Výhodne je Rax atóm vodíka, hydroxyskupina alebo prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklobutylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopentylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklohexylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrimidylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, furylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazóliumalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-metylimidazóliumalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridíniumalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, N-metylpyrimidínium, N-metylimidazolyl, pyridínium, pyrimidínium, tetrazolyl, fény 1 , cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cykloheptenyl, cyklopentenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklohexenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloheptenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
Výhodnejším významom substituentu Rax je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou, alkoxy- karbonylovou sku18 pinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrimidylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, furylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka.
Najvýhodnejším významom substituentu Ral je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxyskupinu, karboxyskupinu a alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a furylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Výhodnou skupinou -alkylCONRaRal je skupina -CH2CONRaRal.
Výhodnou skupinou -alkylCONHSO2Rto je skupina
-CH CONHSO Rfa.
2
Výhodnou skupinou -alkylCONRaNRcRa je skupina
-CH CONRaNR°Rcä.
Výhodne Rto je prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, päťčlenný alebo šesťčlenný heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl.
Výhodnejším významom substituentu Rto je alkylová skupina s 1 až 4 (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylamino- skupinou s 1 až atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-N-alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej i alkanoylovej časti, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo prípadne substituovaná fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina, tienylová skupina, tiadiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina alebo l,l-dioxidotetrahydrotienylová skupina.
Najvýhodnejším významom substituentu Rto je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlika v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, N-alkanoyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov), benzy20 lová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, N-alkanoyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov), tiadiazolylová skupina (prípadne substituovaná alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov) , tienylová skupina (prípadne substituovaná atómom halogénu alebo pyridylovou skupinou), izoxazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómom halogénu), pyrazolylová skupina (prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atómom halogénu) alebo 1, l-dioxidotetrahydro-2-tienylová skupina.
Výhodne je Rc atóm vodíka a R*1 je päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo Rc a Rä spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklický kruh.
Ešte výhodnejšie je R° atómom vodíka a Rä je pyridylová skupina alebo Rc a Rä spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolinoskupinu.
Podía ďalšieho aspektu je Rx karboxyskupina, karbamoylová skupina alebo tetrazolylová skupina alebo je R1 skupina vzorca -CONR“Ral, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Ral je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, 1-morfolinylová skupina, 1-pyperidinylová skupina, 1-pyrolidinylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo
R1 je skupina vzorca -CONHSO^R13, kde Rto je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylová skupina.
Podľa ďalšieho aspektu je R1 karboxyskupina, tetrazolylová skupina alebo skupina vzorca -CONRaRaX, kde Ra je atóm vodíka RaX je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou) alebo pyridylmetylová skupina alebo R1 je skupina vzorca -CONHSO^R13, kde Rto je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylová skupina.
Najvýhodnejšie je R1 karboxyskupina.
Výhodnejšie je R2 atóm vodíka, metyl, etyl, cyklopropylmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, kyanometyl, alyl alebo 2-propinyl.
Najvýhodnejšie je R2 etyl, alyl alebo 2-propinyl.
Obzvlášť R2 znamená etyl.
Podľa jedného aspektu je R2 atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Výhodne je R3 atóm vodíka, metyl alebo etyl.
Výhodne je R4 atóm vodíka, metyl alebo etyl.
Ešte výhodnejšie je R3 atóm vodíka alebo metyl.
Ešte výhodnejšie je R4 atóm vodíka.
Podľa jedného aspektu je A je prípadne substituovaný: naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl majúci aspoň dva susediace kruhové uhlíkové atómy alebo bicyklický kruhový systém všeobecných vzorcov
kde E je atóm dusíka alebo skupina CH,
F je atóm dusíka alebo skupina CH,
G je atóm síry alebo kyslíka a H je atóm dusíka alebo skupina CH.
Podľa ďalšieho aspektu je A prípadne substituovaný fenyl.
Podľa jedného aspektu je B je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazinyl alebo pyrimidyl.
Podľa ďalšieho aspektu je B prípadne substituovaný pyridazinyl.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca
R3
v ktorom
A je prípadne substituovaný:
fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl majúci aspoň dva susediace kruhové uhlíkové atómy, s predpokladom, že pripojené skupiny -CH(R3)N(R2)B-R1 a OCH(R4)Ph-(Rs) sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a že kruhový atóm umiestnený v polohe orto na pripojenú skupinu -OCHR4- (a teda v polohe 3 vzhľadom na pripojenú skupinu -CHR3NR2-) nie je substituovaný.
B je prípadne substituovaný:
fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidyl.
R1 je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 s pripojenou skupinou -CH(R3)N(R2)- a znamená karboxyskupinu, karboxyalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrazolyl, tetrazolylalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrónovú kyselinu, hydroxámovú kyselinu, sulfónovú kyselinu, alebo Rx znamená zvyšok vzorca -CONRaRax, kde Ra je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Rax je atóm vodíka, alkylová skupina s l až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (s predpokladom, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (s predpokladom, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaryl-alkylová skupina, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, alebo Rx je skupina vzorca -CONHSO_Rto, kde Rto je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou sl až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou, kde alkoxylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (s predpokladom, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (s predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, päťčlenný alebo šesťčlenný heteroaryl-alkylová skupina, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklylová skupina alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina alebo fenylová skupina, pričom akákoľvek heterocyklylová alebo heteroarylová skupina v Ral je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a akákoľvek fenylová skupina, heterocyklylová skupina alebo heteroarylová skupina v Rto je prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou S(O)^-alkyl, kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, diaľkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl-N-alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkánsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxykarbonylovou skupinou s l až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyimino25 alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti
R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (s predpokladom, že dvojitá väzba nie je v polohe 1), alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (za predpokladu, že trojitá väzba nie je v polohe 1), fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti.
R3 je atóm vodíka, metyl alebo etyl,
R4 je atóm vodíka, metyl alebo etyl,
Rs je atóm halogénu, trifluórmetylová skupina, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina -S(OJ^-alkyl, kde alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkanoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou, a n je 0, 1 alebo 2, a ich N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, a S-oxidy v kruhoch obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, a ich farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV
v ktorom
R1 a R2 majú vyššie uvedený význam, R5 má význam uvedený vyššie pre substituenty na D, n je 0 alebo 1, R® je atóm vodíka alebo ako je vyššie definované pre substituenty na kruhovom uhlíkovom atóme v A a B je fenyl, tienyl, pyridazinyl, pyridyl alebo tiazolyl.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R1 je karboxyskupina a R2, R5, R®, n a B majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R2 je etyl a R1, Rs, R®, n a B majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde n je 0 a R1, R2, R® a B majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde Rs je atóm chlóru, atóm brómu alebo kyanoskupina a R1, R2, R®, n a B majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde R® je atóm brómu a R1, R2, Rs, n a B majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde B je fenyl, tienyl, pyridyl alebo pyridazinyl a R1, R2, Rs, R® a n majú vyššie uvedený význam.
Ešte ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IV, kde B pyridazinyl a R1, R2, Rs, R6 a n majú vyššie uvedený -význam.
Konkrétnymi zlúčeninami podľa predloženého vynálezu sú:
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-metylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
N-(3-pyridylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(prop-2-ín-l-yl)amino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-alylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-benzyloxy-5-chlórbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-benzyloxy-5-metyltiobenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-(4-metylfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-(3-chlórfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-(4-chlórfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-tienylmetoxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-etoxypyridín-5-karboxylová kyselina,
2-[N-(2-(4-brómbenzyloxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzy1)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina,
4-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina,
N-benzénsulfonyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiofén-2-karboxamid,
N-propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiadiazol-5-karboxamid,
5-[4-(N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino)fenyl]tetrazol, N-benzénsulfonyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiadiazol-5-karboxamid,
N-(3-pyridylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]tiadiazol-5-karboxamid,
N-propyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridaz ín-3-karboxamid
4-[N-(2-benzyloxy-4-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina, 4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina, N-(benzénsulfony1)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(propánsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(2-hydroxyetánsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(benzénsulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino] pyr idaz í n- 3 -karboxamid,
N-(benzylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-metánsulfonylbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(5-metylkarbamoyl-l,3,4-tiadiazol-2-sulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzy1)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
N-(benzénsulfonyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-metánsulfonybenzyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid,
N-(3-hydroxy-l-karboxyprop-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(l-karboxypent-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridin-5-karboxamid,
N-benzyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
N-(tetrazol-5-ylmetýl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridín-5-karboxamid,
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]oxazol-4-karboxylová kyselina,
4- [N-(2-benzyloxy-4-metylbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina ,
N-(2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-4-karboxamid,
N-(2-(S)-hydroxyprop-l-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboxamid,
N-(2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]tiazol-5-karboxamid,
5- [3-(N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino)fenyl]tetrazol,
2-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
N-(benzénsulfonyl)-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid,
N-propyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid ,
4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-3-etoxybenzoová kyselina,
4-[N-(2-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzoová kyselina,
4- [ N- (2-benzyloxy-5-brómmetyl) -N-metylamino ] benzoová kyselina,
N-(3-pyridylmetyl)-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid ,
5- [6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-3-pyridazín]tetrazol,
5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyrazin-2-karboxylová kyselina alebo
N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid, alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vi vo hydrolyzovateľné estery alebo amidy.
Je samozrejmé, že pokiaľ určité zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú definované vyššie, môžu existovať v opticky aktívnych alebo racemických formách na základe toho, že zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický uhlíkový atóm, vynález zahŕňa vo svojom rozsahu účinných látok akúkoľvek opticky aktívnu alebo racemickú formu, ktorá vykazuje účinok uvoľňovania bolesti. Syntéza opticky aktívnych foriem sa môže uskutočnit štandardnými technikami organickej chémie, ktoré sú dobre známe odborníkom v danom odbore, napríklad syntéza z opticky aktívnych východiskových látok alebo štiepenie racemickej formy. Podobne účinky uvoľňovania bolesti sa môžu vyhodnocovať použitím štandardných laboratórnych techník, ako bude uvedené ďalej.
In vivo hydrolyzovateľným esterom zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcim karboxyskupinu je napríklad farmaceutický prijateľný ester, ktorý sa hydrolyzuje v ľudskom alebo zvieracom tele a vzniká materská kyselina, napríklad farmaceutický prijateľný ester vytvorený alkoholom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metanol, etanol, etylénglykol, propanol alebo butanol, alebo s fenolom alebo benzylalkoholom, ako je fenol alebo benzylalkohol, alebo so substituovaným fenolom alebo benzylalkoholom, kde je substituentom napríklad atóm halogénu (ako fluór alebo chlór), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako metyl) alebo alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka (ako metoxyskupina).
Vhodným in vivo hydrolyzovateľným amidom zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúcim karboxyskupinu je napríklad N-alkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka alebo N,N-dialkylamid s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylov, ako je N-metylamid, N-etylamid, N-propylamid, N,N-dimetylamid, N-etyl-N-metylamid alebo N,N-dietylamid.
Vhodnou farmaceutický prijateľnou soľou zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je dostatočne zásadová, s kyselinou, napríklad soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina citrónová alebo kyselina maleínová, alebo napríklad sol zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je dostatočne kyslá, napríklad soľ s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, ako je sodná soľ, vápenatá soľ, alebo horečnatá soľ, alebo amóniová soľ alebo soľ s organickou zásadou, ako je metylamín, dimetylamín, trimetylamín, 2-hydroxyetylamín, piperidín, morfolín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín alebo s aminokyselinou, ako je lyzín alebo arginín.
Podstatou vynálezu je ďalej spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich in vivo hydrolyzovateľných amidov alebo esterov, ktorý spočíva v tom, že sa odštiepia ochranné skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI
R3 R®
I I 7
CH-N-B-R7
AZ (VI) ^O-CH-D
I
R4 kde R7 je Rx alebo chránená R1, R® je R2 alebo chránená R2 a R3, R4, A, Ba D majú vyššie uvedený význam a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna ochranná skupina, a potom sa prípadne
1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ,
2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
3) prevedie sa jeden voliteľný substituent na iný voliteľný substituent.
Chrániace skupiny sa všeobecne vyberú zo skupín opísaných v literatúre alebo skupín známych skúseným chemikom na príslušnú ochranu predmetných skupín a môžu sa zavádzať bežnými spôsobmi.
Chrániace skupiny sa dajú odstrániť bežnými spôsobmi popísanými v literatúre alebo spôsobmi známymi skúseným chemikom na príslušné odstraňovanie predmetných ochranných skupín, pričom tieto spôsoby sa volia tak, aby sa dosiahlo odstránenie chrániacich skupín s minimálnym porušením skupín vyskytujúcich sa niekde inde v molekule.
Vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad arylmetylová skupina (najmä benzyl), trialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov (najmä trimetylsilyl alebo terc-butyldimetylsilyl), aryldialkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov (najmä dimetylfenylsilyl), diarylalkylsilylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti (najmä terc-butyldifenylsilyl), alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä metyl), alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä alyl), alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (najmä metoxymetyl) alebo tetrahydropyranylová skupina (najmä tetrahydropyrán-2-yl). Podmienky odstraňovania ochrannej skupiny pre vyššie uvedené ochranné skupiny sa samozrejme menia s voľbou ochrannej skupiny. Tak napríklad arylmetylová skupina, ako je benzyl, sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí. Alternatívne trialkylsilylová skupina alebo aryldialkylsilylová skupina, ako je terc-butyldimetylsilyl alebo dimetylfenylsilyl, sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, alebo reakciou s fluoridom alkalického kovu alebo fluoridom amónnym, ako je fluorid sodný alebo výhodne tetrabutylamóniumfluorid. Alternatívne sa alkylová skupina môže odstrániť napríklad reakciou s alkylsulfidom alkalického kovu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je tioetoxid sodný, alebo napríklad reakciou s diarylfosfidom alkalického kovu, ako je difenylfosfid lítny alebo napríklad reakciou s trihalogenidom boritým alebo hlinitým, ako je bromid boritý. Alternatívne alkoxymetylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrahydropyranylová skupina sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Alternatívne vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxyskupinu je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä acetyl) alebo aroylová skupina (najmä benzoyl). Podmienky odstraňovania ochrannej skupiny pre vyššie uvedené ochranné skupiny sa samozrejme menia s voľbou ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina alebo aroylová skupina, sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný.
Vhodnou ochrannou skupinou pre aminoskupinu, iminoskupinu alebo alkylaminoskupinou je napríklad acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka (najmä acetyl), alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti (najmä metoxykarbonyl, etoxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl), arylmetoxykarbonylová skupina (najmä benzyloxykarbonyl) alebo aroylová skupina (najmä benzoyl). Podmienky odstraňovania ochrannej skupiny pre vyššie uvedené ochranné skupiny sa samozrejme menia s voľbou ochrannej skupiny. Tak napríklad acylová skupina, ako je alkanoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo aroylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrolýzou vhodnou zásadou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný. Alternatívne acylová skupina, ako je terc-butoxykarbonylová skupina, sa môže odstrániť napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová, a arylmetoxy- karbonylová skupina, ako je benzyloxykarbonylová skupina sa môže odstrániť napríklad hydrogenáciou na katalyzátore, ako je paládium na uhlí.
Vhodnou ochrannou skupinou pre karboxyskupinu je napríklad esterifikujúca skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka (najmä metyl alebo etyl), ktorá môže byť od34 stránená napríklad hydrolýzou vhodnou bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid lítny alebo hydroxid sodný alebo napríklad terc-butylová skupina, ktorá môže byť odstránená napríklad reakciou s vhodnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná alebo kyselina trifluóroctová.
Podľa ďalšej podstaty vynálezu sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo VI pripraviť:
a) redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII \
C=N-B-R7 (VII)
O-CH-D kde A, B, D, R3, R4 a R7 majú vyššie uvedený význam,
b) keď B je aktivovaný heterocyklus a R8 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X .
CH-NHR8
X-B-R7
O-CH-D (IX) (X) kde A, B, D, R3, R4 a R7 majú vyššie uvedený význam a a X je odstupujúca skupina,
c) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
R®NH-B-R7
R3
I ^CH-X1
AZ \
O-CH-D
R4 (VIII) (XI) kde A, B, D, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam a X1 je odstupujúca skupina,
d) prevedením zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
R3 R£
CH-N-B-R10
O-CH-D
I
R4 (XIII) kde A, B, D, R3, R4 a R® majú vyššie uvedený význam a Rxo je prekurzor skupiny R7, na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo VI,
e) keď R® je iný ako atóm vodíka, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca R®X2 so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
R3
I
CH-NH-B-R7 /
A \
O-CH-D
I
R4 (XIV) kde A, B, D, R3, R4 a R7 majú vyššie uvedený význam a X2 je odstupujúca skupina,
f) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI
R3
I
CH-OH /
A XO-CH-D
I
R4
RXXNH-B-R7 (XV) (XVI), kde R3, R4, R7, A, B a D majú vyššie uvedený význam a R11 je odstrániteľná aktivačná skupina,
g) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII
R3
I
CH-R12
A^ RX3NH-B-R7 \-CH-D
I
R4 (XVII) (XVIII), kde R3, R4, R7, A, B a D majú význam uvedený v nároku 16 a R12 je odstupujúca skupina a R13 je aktivujúca skupina, a potom sa v prípade potreby:
1) odstránia akékoľvek ochranné skupiny,
2) pripraví sa farmaceutický prijateľná soľ,
3) pripraví sa in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
4) prevedú sa voliteľné substituenty na iné voliteľné substituenty.
Najmä vhodnými odstupujúcimi skupinami sú atóm halogénu, napríklad chlór, bróm a jód, sulfonáty, napríklad tozylát, p-brómbenzénsulfonát, p-nitrobenzénsulfonát, metánsulfonát a triflát alebo estery kyseliny fosforečnej, ako je ester diarylfosforečnej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa dajú redukovať použitím činidiel, ako je borohydrid sodný alebo kyanoborohydrid sodný. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa dajú pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIX
II
C-R3 /
L \-CH-D
I
R4 (XIX) kde A, D, R3 a R4 majú vyššie uvedený význam.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov VIII a XIX sa uskutočňuje v štandardných podmienkach známych zo stavu techniky na tvorbu imínu (Schiffova zásada), ktorý sa môže redukovať in situ. Napríklad tvorba imínu a redukcia in situ sa môže uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyanoborohydrid sodný (NaCNBH3), v kyslých podmienkach (Synthesis 135, 1975, Org. Prep. Procced. Int.z IX, 201,
1979).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IX a X spolu môžu reagovať v štandardných podmienkach, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF v prítomnosti slabej zásady, pri teplote v rozsahu od izbovej teploty do 180 ’C. Vhodnými zásadami sú hydrogénuhličitan sodný a amidická zásada, ako je Hunigova zásada, N-etyl-N,N-diizopropylamín, tributylamín alebo
I, 8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Vhodnými významami pre X1 sú atóm halogénu, tozylát, mezylát a triflát. Najmä je X1 atóm brómu.
Zvláštnymi významami pre R10 sú kyanoskupina, karbamoylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyskupina a aktivované karboxyskupiny, ako sú chloridy kyselín a aktivované estery.
Kyanoskupinu je možné previesť na tetrazolový kruh reakciou napríklad s amóniumazidom alebo s azidom cínu v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, pri teplote v rozsahu od 100 ’C do 130 ’C. Ďalšie informácie o syntéze tetrazolu viď S.
J. Wittenberger a B. J. Donner, JOC, 1993, 58., 4139 až 4141, B. E. Huff a j., Tet. Lett., 1993, 50, 8011 až 8014 a J. V. Duncia a j., JOC, 1991, 56, 2395 až 2400.
Alkoxyskupinu je možné previesť na karboxyskupinu kyslou alebo zásadovou hydrolýzou. Napríklad zásadová hydrolýza sa dá uskutočňovať v organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo THF, v teplotnom rozsahu od izbovej teploty do 100 ’C, v prítomnosti hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného.
Kyslú hydrolýzu je možné napríklad uskutočňovať v koncentrovanej kyseline mravčej alebo v koncentrovanej kyseline trifluóroctovéj v organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán.
Alkoxykarbonylovú skupinu alebo aktivovanú karboxyskupinu, ako je chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, alebo acylovú skupinu, ako je alkanoylová skupina, je možné previesť na amidovú skupinu reakciou s príslušným amínom v inertnom rozpúšťadle, ako je DMF alebo dichlórmetán, pri teplote v rozsahu do o ’C do 150 ’C, výhodne pri teplote okolo izbovej teploty, v prítomnosti zásady, ako je trietylamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XIV a RSX2 spolu môžu reagovať v aprotickom rozpúšťadle, ako je DMF, v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný alebo hydrid sodný. Vhodnými významami pre X2 sú atóm halogénu, tozylát, mezylát a triflát, najmä atóm halogénu, ako je jód.
Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov XV a XVI sa výhodne uskutočňuje v miernych podmienkach známych pre Mitsuno buovu reakciu, napríklad v prítomnosti dialkylazokarboxylátu, kde alkylové časti majú l až 4 atómy uhlíka, a trifenylfosfínu alebo lx,lx-(azodikarbonyl)- dipiperidínu a tributylfosfínu (Tet. Lett.,34, 1993, 1639 až 1642) v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén, benzén, tetrahydrofurán alebo dietyléter, najmä v toluéne. Ako príklady odstrániteľných aktivačných skupín sa dajú uviesť terc-butyloxykarbonylová skupina a trifluóracetylová skupina.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XVII a XVIII spolu všeobecne reagujú v prítomnosti silnej zásady, ako je hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid alebo LiN(SiMe3)2, v DMF alebo éterovom rozpúšťadle, ako je etyléter alebo THF, pri teplote v rozsahu do -78 ’C do izbovej teploty. Vhodnými významami pre Rx2 sú atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, alebo sulfonáty, napríklad metánsulfonát alebo tozylát. Príklady aktivačných skupín pre RX3 sú terc-butoxykarbonylová skupina a trifluóracetylová skupina.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IX, XI, XIII, XV, XVII a XIX sa bežne pripravujú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX so zlúčeninou všeobecného vzorca XXI
R4 /Z1 I
A X3-CH-D \
OH (XX) (XXI) kde A, D a R4, majú význam uvedený vyššie, z' je skupina -C(O)R3 alebo prekurzor (ako je ester alebo nitril) -CH(R3)(NHR®), -CH(R3)(X1) alebo prekurzor (ako je hydroxyalkylová skupina) alebo -CH(R3)OH, a X3 je odstupujúca skupina a akékoľvek funkčné skupiny sú prípadne chránené a akékoľvek prekurzorové skupiny sa v prevádzajú.
prípade potreby
Vhodnými odstupujúcimi skupinami sú tozylát, mezylát, triflát a atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu. Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov XX a XXI sa môže uskutočňovať v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je acetón alebo DMF, v teplotnom rozsahu od izbovej teploty do 60 ’C. v prítomnosti miernej zásady. Napríklad, ak X3 je atóm brómu, reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov XX a XXI v DMF, pri izbovej teplote v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný. Alternatívne sa môže použiť systém prenosu fáz. Ak X3 je hydroxyskupina, je možné použiť Mitsunobuovu reakciu (O. Synthesis, 1981, 1).
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII je možné pripraviť použitím postupov podľa odstavcov a), b), c), e), f) alebo g) z príslušnej východiskovej látky, kde R7 je nahradená skupinou R10.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV je možné pripraviť použitím jedného zo spôsobov podľa odstavcov a), b), c), d), f) alebo g) z príslušných východiskových látok, kde Rs je atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XVI a XVIII je možné ľahko pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VIII.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII, X, XX a XXI sú všeobecne známe alebo ich sa dajú pripraviť analogickými alebo podobnými spôsobmi, ktoré sú použité v príkladoch alebo ktoré sú známe zo stavu techniky na prípravu príbuzných zlúčenín. Určité zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde X je atóm chlóru alebo brómu, je možné pripraviť prevedením oxoskupiny v kruhovom systéme na atóm chlóru alebo brómu reakciou kruhu s oxoskupinou s chloračným činidlom, ako je sulfonylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný alebo POC13, alebo s bromačným činidlom, ako je bromid fosforitý alebo P(O)Br3, v inertnom aprotickom rozpúšťadle.
Určité medziprodukty a taktiež chránené zlúčeniny sa dajú taktiež syntetizovať predovšetkým syntézou kruhov. Tu je potrebné odvolať sa na knihy The Chemistry of Heterocyclic Compounds E. C. Taylor a A. Weissberger (publikované v John Wiley and Sons) a Comprehensive Heterocyclic Chemistry A. R. Katritzky a C. W. Ress (publikované v Pergamon Press (Elsevier).
Prípadné substituenty môžu byt prevedené na iné prípadné substituenty. Napríklad alkyltioskupina môže byť oxidovaná na alkylsulfinylovú skupinu alebo na alkylsulfonylovú skupinu, nitroskupina môže byť redukovaná na aminoskupinu, hydroxyskupina môže byť alkylovaná na metoxyskupinu, alebo bróm môže byť prevedený na alkyltioskupinu.
V prípade potreby sa dajú do zlúčenín všeobecných vzorcov I a III a do medziproduktov na ich prípravu zavádzať rôzne substituenty, a to použitím štandardných spôsobov známych zo stavu techniky. Napríklad acylová skupina alebo alkylová skupina môže byt zavedená na aktivované benzénové jadro použitím Friedel-Craftsových reakcií, formylová skupina formyláciou chloridom titaničitým a dichlórmetyletyléterom, nitroskupina nitráciou koncentrovanou kyselinou dusičnou a koncentrovanou kyselinou sírovou a bromáciou brómom alebo tetra(n-buty1)-amóniumbromidom.
Je potrebné vziať do úvahy, že v určitých stupňoch reakčného postupu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je potrebné chrániť určité funkčné skupiny v medziproduktoch, aby sa predišlo vedľajším reakciám. Odstránenie ochranných skupín sa môže uskutočniť vo vhodnom reakčnom stupni, kedy už nie je ďalšia ochrana skupín potrebná.
Ako už bolo uvedené vyššie, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I antagonisti účinkov prostaglandínu E-typu, ktoré zvyšujú bolesť a sú cenné pri zmierňovaní miernych až stredných bolestí, ktoré napríklad sprevádzajú zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Niektoré vlastnosti týchto zlúčenín môžu byť demonštrované nižšie uvedenými testami :
a) Test in vivo na ileu morčiat, pri ktorom sa hodnotia inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny na kontrakcie ilea indukované PGE2. Ileum sa ponorí do okysličeného Krebsovho roztoku obsahujúceho indometacín (4 μg/ml) a atropín (1 μΜ) a ktorý sa udržuje na teplote 37 ’C. Ileum sa vystaví napätiu 1 g. Získa sa kontrolná krivka závislosti odpovedi od dávky na PGE2-indukovanú kontrakciu ilea. Testovaná zlúčenina (rozpustená v dimetylsulfoxide) sa pridá do Krebsonovho roztoku a získa sa krivka odpovedi na dávku pre PGE2-indukovanú kontrakciu ilea v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Pre testovanú zlúčeninu sa vypočíta hodnota pA2.
b) Test in vivo u myši, pri ktorom sa hodnotia inhibičné vlastnosti testovanej zlúčeniny na abdominálne vyvolané intraperitoneálnou aplikáciou ako je zriedená kyselina octová alebo fenylbenzochinón (ďalej je tu označovaný ako PBQ), pričom sa použije postup uvedený v európskej prihláške Č. 0 218 077.
sťahovanie škodlivín,
Aj keď sa farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca I menia, ako sa dalo očakávať, so zmenami štruktúry, všeobecne účinnosť, ktorú vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, môže byť demonštrovaná pri nasledujúcich koncentráciách alebo dávkach v jednom alebo niekoľkých vyššie uvedených testoch (a) a (b):
test (a): pAa > 5,3 test (b): ED3o v rozsahu napríklad 0,01 až 100 mg/kg orálne.
V teste (b) nebola pozorovaná žiadna zjavná toxicita alebo iné nepríjemné účinky v prípade, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I podávajú v niekoľkonásobku minimálnej inhibičnej dávky.
Receptory prostaglandínov a najmä receptory pre PGE2 boli experimentálne charakterizované v práci Kennedy a j. (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, 1983, 11, 327). Známy PGEa antagonista SC-19220 blokuje účinok PGE2 na niektoré tkanivá, ako je ileum morčiat alebo fundus psa, ale nie na iné tkanivá, ako je trachea mačiek alebo ileum kurčiat. O týchto tkanivách, ktoré vykazujú SC-19220 senzitívne účinky, bolo povedané, že majú ΕΡχ receptory. Na základe toho zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, vykazujúce účinnosť v teste (a), sú EP^ antagonisti.
Ďalším znakom vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Tieto prostriedky môžu byť vo forme, ktorá je vhodná na orálne použitie, napríklad vo forme tabliet, kapsúl, vodného alebo olejového roztoku, suspenzií alebo emulzií, na topické použitie napríklad vo forme krému, masti, gélu, spreja alebo vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie, na nasálne použitie napríklad vo forme prostriedku na šňupanie, nasálneho spreja alebo nasálnych kvapiek, na vaginálne alebo rektálne použitie napríklad vo forme čapíkov alebo rektálneho spreja, na inhalačné podávanie napríklad vo forme jemne rozdrveného prášku alebo kvapalného aerosólu, na sublingválne alebo bukál44 ne použitie napríklad vo forme tabliet alebo kapsulí, alebo na parenterálne použitie (vrátane intravenóznej, podkožnej, intramuskulárnej, intravaskulárnej alebo infúznej aplikácie), napríklad vo forme sterilného vodného alebo olejového roztoku alebo suspenzie. Všeobecne sa môžu tieto prostriedky pripravovať bežnými spôsobmi použitím bežných prísad.
Množstvo účinnej látky (t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca alebo jej farmaceutický prijateľnej soli), ktoré sa mieša s jednou alebo viac prísadami na prípravu jednotkovej dávkovej formy, sa nutne líši, a to v závislosti od ošetrovaného pacienta a od špecifičnosti podávania. Napríklad prípravok na orálne podávanie ľudom obvykle obsahuje napríklad od 0,5 do g účinnej látky v zmesi s príslušným a vhodným množstvom prísad, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 98 % hmotnostných celkovej zmesi.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na liečenie živočíšneho (vrátane ľudského) tela.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiv na uvoľňovanie bolesti živočíšneho (vrátane ľudského) tela.
Ďalej sa vynález týka spôsobu uvoľňovania bolesti v živočíšnom (vrátane ľudskom) tele, ktoré vyžaduje takéto ošetrenie, a ktorý spočíva v podávaní účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej in vivo hydrolyzovateľného esteru alebo amidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli tomuto telu.
Ako už bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca I sú použiteľné na ošetrovanie bolesti, ktoré napríklad sprevádzajú zápalové stavy, ako je reumatická artritída a osteoartritída. Na terapeutické alebo profylaktické účely sa zlúčeniny všeobecného vzorca I všeobecne podávajú tak, že denná dávka sa podáva v rozsahu napríklad 0,1 mg až 75 mg na kg telesnej hmotnosti, prípadne sa táto dávka rozdelí na niekoľko dávok. Všeobecne sa na parenterálne použitie podávajú nižšie dávky. Tak napríklad na intravenózne podávanie sa všeobecne používa dávka v rozsahu napríklad 0,05 až 30 mg na kg telesnej hmotnosti. Podobne na inhalačné podávanie sa používa dávka v rozsahu napríklad 0,05 až 25 mg na kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú predovšetkým použiteľné ako liečivá pre teplokrvné živočíchy (vrátane ľudí), sú taktiež použiteľné v prípadoch, kde je potrebné antagonizovať účinky PGE2 na ΕΡχ receptor na základe testu (a). Tak je ich možné použiť ako farmakologické štandardy na vývoj nových biologických testov a na skúmanie nových farmakologických činidiel.
Na základe ich schopnosti uvoľňovať bolesť sú zlúčeniny všeobecného vzorca I cenné na ošetrovanie určitých zápalových a nezápalových stavov, ktoré sa v súčasnej dobe ošetrujú nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) inhibujúcimi cyklooxygenázu, ako je indometacín, ketorolac, acetylosalicylová kyselina, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam, alebo inými analgetikami, ako sú paracetamol, tramadol, kodeín alebo v určitých prípadoch tiež morfín. Súčasné podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca I s NSAID môže viesť ku zníženiu množstva posledne uvedenej látky, ktoré je potrebné na dosiahnutie · terapeutického účinku. Tým sa zníži pravdepodobnosť nepriaznivých vedľajších účinkov spôsobených NSAID, ako sú gastrointestinálne účinky. Je teda taktiež podstatou vynálezu farmaceutický prostriedok, ktorý spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ spolu so zmesou nesteroidného protizápalového činidla inhibujúceho cyklooxygenázu a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť taktiež s ostatnými protizápalovými činidlami, ako je inhibítor enzýmu 5-lipoxygenázy (ako sú popísané v európskych patentových prihláškach č. 0 351 194, 0 375 368, 0 375 404, 0 375 452, 0 375 47, 0 381 375, 0 385 662, 0 385 663, 0 385 679 a 0 385 680) .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu taktiež použiť na ošetrovanie takých stavov, ako je reumatická artritída v kombinácii s antiartritidickými látkami, ako je zlato, metotrexát, steroidy a penicilínamín a stavov, ako je osteoartritída v kombinácii so steroidmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu taktiež podávať pri degeneratívnych ochoreniach, napríklad pri osteoartritíde, spolu s chondroprotektlvnymi, antidegeneratívnymi a/alebo reparatívnymi činidlami, ako je Diacerein, prípravky s obsahom hyalurónovej kyseliny, ako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a so soľami glukozamínu, ako je Antril.
Prostriedky podľa vynálezu môžu taktiež naviac obsahovať jedno alebo viac iných terapeutických alebo profylaktických činidiel, ktoré sú známe svojim účinkom na ošetrovanie bolesti. Tak vo farmaceutickom prostriedku podľa vynálezu môžu byť prítomné taktiež napríklad opiátové bolesť utišujúce prostriedky (ako je dextropropoxyfén, dehydrokodeín alebo kodeín) alebo antagonisti mediátorov ďalších bolestí alebo zápalov, ako sú bradykinín, neurokinín a peptidy príbuzné kalcitoninovému génu (CGRP), alebo agonisti a2-adrenoceptoru, agonisti receptoru GABAs, blokátory kalciových kanálikov, blokátory sodíkových kanálikov, antagonisti CCKb receptoru alebo antagonisti alebo modulátory pôsobenia glutamátu na NMDA receptory.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať pri ochoreniach kostí, ako je osteoporóza, a to samotné alebo v kombinácii s kalcitonínom a bisfosfonátmi a estrogénmi.
Predložený vynález je ďalej bližšie ilustrovaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré jeho rozsah žiadnym spôsobom neobmedzujú a v ktorých, pokiaľ nie je uvedené inak:
1) odparovanie sa uskutočňuje na rotačnej vákuovej odparke a spracovanie sa uskutočňuje po odstránení zvyšných pevných látok filtráciou,
2) výťažky sú uvádzané iba na ilustráciu a nepredstavujú nutne dosiahnuteľné maximum,
3) konečné produkty vykazujú uspokojujúcu mikroanalýzu a ich štruktúra je všeobecne potvrdená pomocou NMR a techník hmotnostnej spektrometrie,
4) medziprodukty nie sú všeobecne plne charakterizované a čistota je posudzovaná chromatografiou na tenkej vrstve, infračervenou analýzou (IČ) alebo NMR analýzou,
5) teploty topenia sú nekorigované a sú stanovené použitím Mettlerovho SP62 automatického prístroja na meranie teploty topenia alebo žiarenia s olejovým kúpeľom, pričom teplota topenia konečných produktov všeobecného vzorca I sa stanoví po rekryštalizácii z bežných organických rozpúšťadiel, ako je etanol, metanol, acetón, éter alebo hexán, a to buď z nich samotných alebo z ich zmesí,
6) v nasledujúcom texte sú použité tieto skratky:
DMF = N,N-dimetylformamid,
THF = tetrahydrofurán,
DMSO = dimetylsulfoxid,
DIBAL = diizobutylalumíniumhydrid,
DEAD = dietylazodikarboxylát.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku metyl-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]benzoátu (44,0 g) v zmesi metanolu (200 ml) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa pridá 40 % vodný hydroxid sodný (100 ml) a vzniknutá zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Na rotačnej odparke sa zredukuje objem reakčnej zmesi na polovicu a pridá sa voda (300 ml). Zmes sa okyslí kyselinou octovou, zrazenina sa odfiltruje, premyje trikrát dietyléterom (vždy 50 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote 60 ’C. Získa sa 4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino] benzoová kyselina, teplota topenia 165 ’C, výťažok 38,0 g (89 %).
XH NMR (DMSO-de): δ 1,14 (t, 3H, J=6,9 Hz), 3,51 (q, 2H,
J=6,9 Hz), 4,58 (s, 2H), 6,59-7,72 (m, 13H).
Príklad 2
Podobným postupom ako v príklade 1 sa pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 1 až lg, a to z príslušných východiskových látok.
Príklad 3
Terc-butyl-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]-2-fluórbenzoát (1,81 g) v kyseline mravčej (5 ml) sa zohrieva na parnom kúpeli, až sa získa číry roztok. Reakčná zmes sa odparí do sucha a získaný olej stuhne po rozdrvení v diétyléteri. Získa sa kyselina 4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]-2-fluór benzoová, výťažok 0,51 g, teplota topenia 154 'C.
Analýza pre C H FNO vypočítané: 72,8 C, 5,8 H, 3,7 N nájdené: 72,9 C, 5,9 H, 3,5 N.
Vyššie opísaným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-2-fluórbenzoová kyselina, teplota topenia 153 ’C a
4- [N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-fluórbenzoová kyselina, teplota topenia 204 ’C.
Terc-butylestery použité ako východiskové látky sa pripravia podľa referenčného príkladu 1 s použitím terc-butyl-4-amino-2-fluórbenzoátu ako východiskovej látky.
Príklad 4
Roztok [N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoy1chloridu (1,04 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku 3-aminometylpyridínu (0,245 g) a trietylamínu (1,14 g) v dichlórmetáne (30 ml) ochladeného na 0 ’C. Reakčná zmes sa zohreje na izbovú teplotu, mieša sa pri tejto teplote počas 30 minút a premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa chromatografuje a eluuje so zmesou metanolu a etylacetátu (3:97 obj./obj.). Získaná látka sa prekryštalizuje z etanolu a získa sa 4-[N- (2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-N-(3-pyridylmetyl)benzamid, výťažok 0,36 g, teplota topenia 119 až 121 ’C.
Analýza pre C H BrN 0 vypočítané: 65,7 C, 5,3 H, 7,9 N nájdené: 65,8 C, 5,3 H, 7,7 N.
[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoylchlorid použitý ako východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
K roztoku [N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoovej kyseliny (4,0 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá oxalylchlorxd (1,14 g) a zmes sa mieša počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a získaný zvyšok sa priamo použije bez ďalšieho čistenia alebo charakterizácie.
Príklad 5
Použitím podobného spôsobu, ako je opísaný v príklade 4, sa z príslušnej kyseliny a amínu pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 2 až 2g.
Príklad 6
K ochladenému (0 °C) roztoku 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazolyl-5-karboxylovej kyseliny (1,0 g) v DMF (10 ml) sa pridá difenylfosforylazid (0,61 g) a zmes sa mieša pri teplote ľadového kúpeľa počas 30 minút. Pridá sa čistý n-propylamín (0,72 g) a zmes a mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda (50 ml) a reakčná zmes sa potom extrahuje trikrát etylacetátom (vždy 20 ml). Etylacetátové extrakty sa vysušia a odparia do sucha. Získaný zvyšok sa chromatografuje, frakcie sa eluujú zmesou etylacetátu a dichlórmetánu (20:80 obj./obj.), odparia sa do sucha a po rozdrvení s metanolom sa získa 2-[N-(2-benzyloxy-5-brômbenzyl)-N-etylamino]-N-(n-propylamino)tiazol-5-karboxamid, výťažok 0,175 g, teplota topenia 163 ‘C.
Analýza pre C H BrN O S vypočítané: 56,6 C, 5,4 H, 8,6 N nájdené: 56,4 C, 5,3 H, 8,4 N.
Príklad 7
Použitím príslušných východiskových látok sa postupom podľa príkladu 6 z príslušných kyselín amínov pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 3 až 3a.
Príklad 8
Zmes metyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]benzoátu (1,0 g) a etanolamínu (0,425 g) sa mieša a zohrieva na teplotu 150 ’C počas 6 hodín a potom sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu. Zvyšok sa podrobí strednotlakovej chromatografii na oxide kremičitom a eluuje sa zo začiatku etylacetátom a potom zmesou metanolu a etylacetátu (5/95 obj./obj.). Získa sa 4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-N-(2-hydroxyetylamino)benzamid, výťažok (0,32 g), teplota topenia 121 až 122 ’C.
Analýza pre C H BrN 0 vypočítané: 60,7 C, 5,1 H, 6,2 N nájdené: 61,0 C, 5,0 H, 5,9 N.
XH NMR (DMSO-de): δ 3,28 (t, 2H, J=5,8 Hz), 3,46 (t, 2H,
J=5,8 HZ), 4,32 (s, 1H), 5,2 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,51-7,62 (m, 12H), 7,94 (t, 1H, J=5 Hz).
Použitím rovnakého spôsobu sa z príslušných východiskových látok pripraví:
4- [ N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-N-(3-pyridylmetyl)benzamid, teplota topenia 179 ’C,
2- [N- (2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-N-(2-hydroxyetyl)tiofén-5-karboxamid, teplota topenia 95 ’C,
4-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]-N-(2-hydroxyetyl)benzamid, teplota topenia 134 ’C.,
4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]-N-(2-hydroxyetyl)benzamid, teplota topenia 95 až 97 ’C.
Príklad 9
K miešanej zmesi 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboxylovej kyseliny (1 g), benzénsulfónamidu (0,35 g), 4-dimetylaminopyridínu (0/27 g) a trietylamínu (0,225 g) v N,N-dimetylformanide (100 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)etylkarbodiimid hydrochlorid (0,85 g) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 16 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá voda (30 ml) a zmes sa potom extrahuje trikrát etylacetátom (vždy 20 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú postupne vodnou 2N HC1 (3 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (3 x 10 ml) a vodou (10 ml) a vysušia sa. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla sa prefiltruje cez oxid kremičitý s použitím etylacetátu ako elučného činidla. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozdrví v dietyléteri a získa sa 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-N-(fenylsulfonyl)tiazol-5-karboxamid, výťažok 0,358 g, teplota topenia 140 až 145 ’C.
Analýza pre C H BrN 0 S vypočítané: 52,4 C, 4,2 H, 7,0 N nájdené: 52,1 C, 4,0 H, 6,7 N.
XH NMR (DMSO-de): 5 1,08 (t, 3H, J=6,2 Hz), 3,44 (q, 2H,
J=6,2 Hz), 4,62 (S, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,06-7,82 (m, 14H) .
Príklad 10
Použitím podobného postupu ako v príklade 9 sa z príslušnej kyseliny a amínu alebo sulfónamínu ako východiskových látok pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľke 4.
Príklad 11
Zmes 4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzonitrilu (3,79 g), azidu sodného (0,9 g) a amóniumchloridu ( 1,4 g) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa zohrieva a mieša pri teplote 120 ’C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a naleje sa do vody (100 ml). Zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Kryštalizáciou z kyseliny octovej sa získa 5-[4-(N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino)fenyl]tetrazol, výťažok 1,2 g, teplota topenia 206 až 208 ’C.
Analýza pre C H BrN O vypočítané: 59,5 C, 4,8 H, nájdené: 59,9 C, 4,8 H, XH NMR (DMSO-de): S 1,16 (t, J=6,8 HZ), 4,57 (s, 2H), 5,21 (
15,1
14,8
N
N.
3H, J=6,8 HZ), 3,55 (d, 2H, , 2H), 6,73-7,81 (m, 12H).
Príklad 12
Podobným postupom podľa príkladu 11 sa použitím príslušných nitrilov ako východiskových látok pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľke 5 až 5a.
Príklad 13
Zmes 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (4,2 g) a 2-amino-N-propyl-l,3,4-tiadiazol-5-karboxamidu (2,7 g) v toluéne (200 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etanole ,i (100 ml) a zohrieva sa na bod varu pod spätným chladičom počas hodín, a potom sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu!. Pridá sa borohydrid sodný (0,53 g) a reakčná zmes sa mieša počas 16 hodín a potom sa naleje do vody (500 ml). Vodná zmes sa extrahuje štyrikrát etylacetátom (vždy 50 ml), spojené
I extrakty sa premyjú trikrát vodou (vždy 100 ml) a vysušia sa (MgSO ). Získaný zvyšok sa po odstránení rozpúšťadla i i chromatografuje na oxide kremičitom, eluuje sa 'zmesou etylacetátu a dichlórmetánu (1/5 obj./obj.) a získa sa 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-amino]-N-propyl-1,3,4-tiadiazol-5-karboxamid, výťažok 0,81 g, teplota topenia 154 ’C.
Analýza pre C H BrN O S Λ c 2O2X 42 vypočítané: 52,1 C, 4,6 H, 12,1 N nájdené: 52,0 C, 4,5 H, 12,2 N.
XH NMR (DMSO-de): δ 0,86 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,51 (m, 2H), 3,17 (q, 2H), 4,55 (d, 2H, J=5,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 7,04-7,47 (m, 8H), 8,55 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,69 (t, 1H, J=6 Hz).
2-Amino-(N-propyl)-l,3,4-tiadiazolkarboxamid použitý ako východisková látka sa pripraví podľa postupu opísaného v J. Prakt. Chem., 331. 243, 1989 a J. Prakt. Chem., 332. 55, 1990, použitím podobného spôsobu podľa referenčného príkladu
1.
Príklad 14
Etyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)fenyl]butanoát (4,2 g) sa zriedi v roztoku metanolu (20 ml) a THF (20 ml). Pridá sa 2N vodný roztok hydroxidu sodného a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Objem rozpúšťadla sa zníži na polovicu pôvodného objemu a pridá sa voda (20 ml). Zmes sa okyslí 2N HCl na pH 3 a extrahuje sa etylacetátom (3x50 ml). Spojené extrakty sa vysušia (MgSO4) a odparia a zvyšok sa chromatografuje, eluuje sa 10 % EtOAc/CH2Cl2 a získa sa 2-[4-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)fenyl]butánová kyselina (výťažok 1,31 g).
Príklad 15
Zmes 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamidu (61,7 g), hydroxidu sodného (28 g) a izopropanolu (400 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na 70 ’C a počas 30 minút sa pridá voda (800 ml). Zmes sa okyslí na pH 3 až 4 roztokom kyseliny mravčej (41,5 ml) vo vode (200 ml) počas 30 minút pri teplote 25 až 30 °C. Zmes sa potom ochladí na 10 ’C, produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa. Získa sa 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina (60,2 g, 97,2 % výťažok).
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Zmes 6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylovej kyseliny (117,24 g) [viď britský patent 586 409], n-butylacetátu (293 ml), n-butanolu (410 ml) a koncentrovanej H^SO^ (5,9 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje n-butylacetátom a získa sa n-butyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylát (130,6 g), teplota topenia 79 až 80 ’C.
XH NMR (DMSO-de): S 0,93 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,40 (sextet, 2H, J=7,5 HZ), 1,67 (m, 2H), 4,28 (t, 2H, J=6,5 Hz), 6,96 (d, 1H, J=10 Hz), 7,83 (d, 1H, J=10 Hz), 13,56 (široký S, 1H).
K zmesi fosforoxychloridu (20 ml) a acetonitrilu (40 ml) zohrievanej na bod varu pod spätným chladičom sa pridá roztok n-butyl-6-oxo-l,6-dihydropyridazín-3-karboxylátu (20 g) v acetonitrile (80 ml). Reakčná zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 30 minút, ochladí sa a pridá sa za intenzívneho miešania k ľadovému roztoku K2CO3 (87,8 g) vo vode 600 ml). Produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa pri 60 ’C, pričom sa získa n-butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylát (17,5 g, 80 % výťažok), teplota topenia 110 až 111 ’C.
XH NMR (CDC13): δ 0,99 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,48 (sextet, 2H, J=7,5 Hz), 1,84 (m, 2H), 4,49 (t, 2H, J=6,5 Hz), 7,71 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,18 (d, 1H, J=8,3 Hz).
Ku kúpeľu s ľadom chladenému roztoku n-butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylátu (40 g) v metanole (280 ml) sa pridá nadbytok plynného amoniaku. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín a zvyšok sa odfiltruje, premyje metanolom (20 ml) a vysuší sa. Získa sa 6-chlórpyridazín-3-karboxamid (28,05 g, 95,5 % výťažok), teplota topenia 243 až 245 ’C.
XH NMR (DMSO-d6): 5 7,96 (široký, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,22 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,52 (široký s, 1H).
Benzylbromid (71,4 ml) sa pridáva po kvapkách ku zmesi
5- bróm-2-hydroxybenzaldehydu (100,5 g) a K2C03 (207,5 g) v l-metyl-2-pyrolidinóne (500 ml) pri teplote 30 ’C počas hodiny. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 35 až 40 ’C. Potom sa počas 30 minút pri teplote 35 ’C pridá roztok etylamínhydrochloridu (57,1 g) a metanole (250 ml) a zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote 35 až 40 ’C. Potom sa počas hodín pri teplote 35 až 40 ’C pridá roztok borohydridu sodného (26,5 g) v l-metyl-2-pyrolidinóne (300 ml) a zmes sa mieša pri teplote 40 6 45 ’C počas 2 hodín. Zmes sa ochladí (10 ’C), zriedi sa etylacetátom (200 ml) a okyslí sa 2N HC1 (3500 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje toluénom a petroléterom (40-60) a vysuší sa pri zníženého tlaku pri teplote 60 ’C. Zvyšok sa čistí miešaním v zmesi acetonitrilu (140 ml) a toluénu (700 ml) pri teplote 80 ’C počas 30 minút, a potom sa ochladí na 10 ’C a produkt sa odfiltruje. Získa sa N-etyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amín-hydrochlorid (13,6 g, 76,7 % výťažok).
XH NMR (DMSO-de): S 1,20 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,97 (q, 2H,
J=7,3 HZ), 4,13 (S, 2H), 5,20 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,22-7,60 (m, 6H), 7,70 (d, 1H, J=2,5 Hz), 8,68 (Široký S,
1H) .
Zmes N-etyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amín-hydrochloridu (87 g), 6-chlórpyridazín-3-karboxamidu (35 g) a NaHC03 (41 g) v l-metyl-2-pyrolidinóne sa zohrieva na teplotu 115 ’C počas 24 hodín, a potom sa ochladí na 20 ’C a za intenzívneho miešania sa pridá voda (1100 ml), pričom sa vonkajším chladením teplota udržuje pod 30 ’C. Pridá sa etylacetát (725 ml) a zmes sa mieša pri teplote 20 ’C počas 2 hodín. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší, premyje petroléterom (40-60) a vysuší sa za zníženého tlaku pri teplote 65 ’C a získa sa
6- [N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid ( 83 g, 84,7 % výťažok), teplota topenia 171 až
172 ’C.
XH NMR (DMSO-de): S 1,12 (t, 3H, J=7,O Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,07 Hz), 3,66 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,07-7,16 (m, 3H) , 7,30-7,51 (m, 7H), 7,79 (d, 1H, J=9 Hz), 8,10 (široký s, 1H).
Príklad 16
K roztoku 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (0,89 q) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá propánsulfónamid (0,3 g), dimetylaminopyrimidín (0,493 g) a l-(3-dimetylaminopropyl)etylkarbodiimid-hydrochlorid (0,58 g). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín a potom sa naleje do 2N HCl. Organická vrstva sa oddelí a premyje vodou a roztokom chloridu sodného, a potom sa vysuší (MgSO^), odfiltruje sa a odparí. Vzniknutý olej sa čistí chromatografiou na silikagéli (elúcia 5 % etylacetát/dichlórmetán) a získa sa N-(2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karbonyl)propánsulfónamid (271 mg) vo forme bielej peny.
Príklad 17
S použitím príslušných sulfónamidov ako východiskových látok sa postupom podobným ako v príklade 16 pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabulke 5b.
Príklad 18
N-metyl-N-propyl-(2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridín-5-karboxamid sa pripraví z N-propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamidu s použitím postupov podobných podľa referenčného príkladu 5 a získa sa vo forme gumovitej látky.
MS (FAB)* : 496 (MH)*.
XH NMR (DMSO-de): 6 0, ,80 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,10 (t, 3H,
J=6 ,7 Hz), 1,56 (sextet, , 2H, J=6 ,7 HZ), 2, 93 (s, 3H), 3,31 (m,
2H) , 3,58 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4, 72 (s, 2H) , 5,19 (s, 2H), 6,57
(d, 1H, J=9,3 HZ), 7,07 (d, 1H, J=3,0 Hz) , 7,10 (d, 1H, J=9,3
Hz) , 7,29-7,56 (m, 7H), 8,15 (d, 1H, J=l,7 Hz) .
Príklad 19
N-1-(metoxykarbony1)-2-hydroxyety1-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid sa pripraví z 2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylovej kyseliny s použitím podobného postupu, ako je popísaný v prvom odstavci referenčného príkladu 27, (s tou výnimkou, že sa namiesto etyljodidu použije metyl-2-jód-3-hydroxypropanoát) a získa sa vo forme gumovitej látky.
MS (FAB)* : 542 (MHp.
ΧΗ NMR (DMSO-d6): δ 1,10 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,59 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,76 (t, 2H, J=6,0 Hz), 4,50 (qd, 1H, J=8,0 Hz), 4,77 (s, 2H), 4,99 (t, 1H, J=6,0 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J=9,3 HZ), 7,04 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,93 (dd, 1H, J=9,3, 3,0 Hz), 8,28 (d, 1H,
J=6,3 HZ), 8,60 (d, 1H, J=3,0 Hz).
Príklad 20
N-l- (metoxykarbonylbutyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid sa pripraví s použitím podobného postupu ako podľa príkladu 19, iba namiesto metyl-2-jód-3-hydroxypropanoátu sa použije metyl-2-jódpentanoát (teplota topenia 54 až 55 “C).
Príklad 21
N-(l-karboxy-2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid sa pripraví z N-(l-metoxykarbonyl)-(2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamidu s použitím postupu podľa príkladu 1, iba sa produkt extrahuje etylacetátom a čistí sa rozdrvením v hexáne (teplota topenia 162,0 až
168,5 ’C).
MS (FAB)* : 528 (MH)*.
1H NMR (DMSO-de): S 1,09 (t, 3H, J=6,7
J=6,7 HZ), 3,80 (d, 2H, J=5,0 Hz), 4,45
4,81 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,64 (d, 1H,
1H, J=9,3 HZ), 7,25-7,50 (m, 7H), 8,11
8,48 (d, 1H, J=2,7 HZ), 8,56 (d, 1H, J=6,7
HZ), 3,62 (q, 2H, (q, 1H, J=5,0 HZ), J=9,7 Hz), 7,12 (d, (dd, 1H, J=9,7 HZ), HZ) .
Príklad 22
N-(1-karboxybutyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid sa pripraví použitím podobného postupu ako podľa príkladu 20 (teplota topenia 98 až 115 ’C).
MS (FAB)- : 540 (MH)*.
XH NMR (D MSO-d ): S 0,89 (t, 3H, J=7,9 Hz), 1,10 (t, 3H,
J=7 ,9 Hz) , 1,38 (septet, 2H, J=7,9 Hz), 1,75 (q, 2H, J=7,9
Hz) , 3,60 (q, 2H, J=7,9 HZ) , 4,34 (q, 1H, J=7,9 Hz), 4,75 (S,
2H) , 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J=2,1
HZ) , 7,09 (d, 1H, J=8,3 HZ) , 7,30-7,49 (m, 6H), 7,94 (dd, 1H,
J=8 ,3, 2,1 Hz), 8,29 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,58 (d, 1H, J=2,l
HZ) , 12,41 (široký s).
Príklad 23
2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(cyklopropylmetyl)amino]pyridín-5-karboxylová kyselina sa pripraví z etyl60
-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(cyklopropylmetyl)amino]pyridín-5-karboxylátu použitím postupu podľa príklad 1, iba sa produkt extrahuje etylacetátom a čistí sa rozdrvením v hexáne (teplota topenia 212,5 až 213,0 ’C).
Etyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(cyklopropylmetyl) amino ]pyridín-5-karboxylát sa pripraví z etyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridín-5-karboxylátu a cyklopropylmetylbromidu podobne ako v referenčnom príklade 5, produkt sa čisti MPLC a eluuje sa 80 % dichlórmetánom v hexáne.
Príklad 24
6-[N-alyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridaz ín-3-karboxylová kyselina sa pripraví z butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridazín-3-karboxylátu podobne ako v príklade 1 s tým rozdielom, že sa produkt extrahuje dichlórmetánom a čistí sa kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu (teplota topenia 135 až 136 ’C).
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridazin-3-karboxylát sa pripraví ako soľ s trifluóroctovou kyselinou z butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylátu podobne, ako je popísané v referenčnom príklade 23 na prípravu etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridazín-5-karboxylátu, ale produkt sa čistí tvorbou soli s trifluóroctovou kyselinou a tá sa prekryštalizuje z dietyléteru (teplota topenia 133 6 135 ’C).
K zmesi butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridaz í n- 3 -karboxylátu (soľ s CF3C02H) (1,2 g) v THF (100 ml) sa v atmosfére argónu pridá di-(trimetylsilyl)amid draselný (7,0 ml 0,67M roztoku v toluéne), čim sa získa žltý roztok. Zmes sa mieša počas 2 hodín, naleje sa do vody a extrahuje sa diétyléterom. Organický roztok sa vysuší (MgSO^), odparí a zvyšok sa čistí HPLC s elúciou dichlórmetánom a získa sa butyl-6-[N-alyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridazín-3-karboxylát (460 mg) vo forme gumovitej látky.
Príklad 25
Zmes etyl-[6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-ylkarbonyl]acetátu (600 mg) a hydrazínhydrátu (0,1 ml) v etanole (50 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, ochladí sa a okyslí sa na pH 3 IN HC1. Zmes sa riedi po kvapkách vodou, až sa vytvorí zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa 3-[6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-yl]-5-hydroxypyrazol (400 mg) (teplota topenia 132 °C)
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylovéj kyseliny (12,5 g) a karbonyldiimidazolu (6,0 g) sa zohrieva na teplotu 50 °C počas 1 hodiny. Oddelene sa zmes etylmalonátu draselného (7,0 g), trietylamínu (8,0 ml) a bezvodého chloridu horečnatého (5,0 g) v acetonitrile (200 ml) mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín. Obidve zmesi sa spoja a miešajú sa počas 18 hodín pri izbovej teplote a potom sa varia pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a 2N HC1. Organický roztok sa vysuší (MgSO^) a odparí. Vzniknutý zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou, eluuje dietyléterom a získa sa etyl-[6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-ylkarbonyljacetát (12,5 mg) vo forme žltej gumovitej látky.
Príklad 26
N-(tetrazol-5-ylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboxamid sa pripraví z N-kyanometyl-2-[N -(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboxamidu použitím podobného postupu popísaného v príklade 11, iba sa namiesto amóniumchloridu použije trietylamóniumchlorid a produkt sa čistí HPLC a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5:95, 10:90), (teplota topenia 232 až 236 ’C).
Východiskovú látku viď tabuľka 2b, zlúčenina 10.
Príklad 27
6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-oxo-l,2dihydropyridín-3-karboxylová kyselina sa pripraví z terc-butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-oxo-1,2-dihydropyridín-3-karboxylátu podobným postupom popísaným v príklade 3, iba sa reakcia uskutočňuje pri izbovej teplote teplote počas 1 hodiny a produkt sa čisti rekryštalizáciou z acetonitrilu (teplota topenia 163 až 165 ’C).
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Zmes 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (20 g) a hydroxylamínhydrochloridu (9,55 g) v pyridíne (50 ml) sa zohrieva na teplotu 75 ’C počas 45 minút. Rozpúštadlo sa odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou, eluuje sa dichlórmetánom a získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehyd-oxím (30 g) (teplota topenia 132 až 134 ’C).
Zmes 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehyd-oxímu (10 g) v dietyléteri (150 ml) sa pridáva po kvapkách k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (2,73 g) v dietyléteri (200 ml) v atmosfére argónu pri teplote okolo 10 ’C. Vzniknutá zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1,5 hodiny, prepláchne sa zmesou vody (2,7 ml) a THF (10 ml) pri teplote 10 ’C a potom 15 % vodným hydroxidom sodným (2,7 ml) a vodou (8,2 ml). Vzniknutá zmes sa vysuší (Na2S04) a prefiltruje. Filtrátom sa pri teplote 10 ’C prebubláva plynný HC1.
Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 2-benzyloxy-5-benzylamín-hydrochlorid (10,27 g) (teplota topenia 155 až 158 ’C).
K zmesi 2-benzyloxy-5-benzylamín-hydrochloridu (10 g) v toluéne (75 ml) sa pri teplote 4 ’C pridá roztok trimetylalumínia v toluéne (2M, 15,2 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, pridá sa acetonitril (6,5 ml) a zmes sa zohrieva na 80 ’C počas 18 hodín. Zmes sa ochladí a naleje sa na suspenziu silikagélu (300 g) a dichlórmetánu. Rozpúšťadlo sa odfiltruje a produkt sa eluuje zo silikagélu metanolom. Získa sa Nx-[2-benzyloxy-5-brómbenzylJacetamidín (5,51 g).
K zmesi NaH (50 % suspenzia v oleji, 0,68 g) v etanole (50 ml) sa pri teplote 4 benzyljacetamidín (5,0 g) (2,4 g), zmes sa mieša pri ’C pridá Nx-[2-benzyloxy-5-bróma dimetylmetoxymetylénmalonát izbovej teplote počas 18 hodín a potom sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa nasýteným vodným amóniumchloridom. Organický roztok sa vysuší (Na2SO4) a čistí sa chromátografiou a eluuje sa zmesami metanolu a dichlórmetánu (0:100, 0,5:99,5, 1:99, 1,5:98,5, 2:98). Získa sa etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-2-oxo-l,2-di-hydropyridín-3-karboxylát (2,78 g).
K zmesi etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzylaminoj-2-oxo-l,2-dihydropyridín-3-karboxylátu (2,78 g), uhličitanu sodného (0,97 g) a alylbromidu (0,77 ml) v DMF (10 ml) sa mieša počas 5 dní, naleje sa do nasýteného vodného roztoku amóniumchloridu a extrahuje sa etylacetátom Organický zvyšok sa premyje roztokom HC1, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou, eluuje sa 2,5 % etylacetátu v dichlórmetáne a získa sa etyl-6-[2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylát (1,99 g) vo forme oleja.
Roztok etyl-6-[2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylátu (1,99 g) v DMF (25 ml) sa pridá k zmesi hydridu sodného (0,19 g, 50 % suspenzia v oleji) v DMF (10 ml) pri teplote -5 ’C. Po 15 minútach sa pri -5 ’C pridáva po kvapkách roztok jódmetánu (0,32 ml) v DMF (10 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny, naleje sa do nasýteného vodného NH4C1 a extrahuje sa etylacetátom.
Organický roztok sa premyje HC1, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa (NasSO4), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí filtráciou cez silikagél a získa sa etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)-N-etylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylát (2,07 g).
Zmes etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)-N-etylamino ]-2-alyloxypyridín-3-karboxylátu (2,0 g), n-butanolu (30 ml) a hydroxidu sodného (0,8 g) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v zmesi vody a metanolu a prefiltruje sa cez Celit. Filtrát sa okyslí kyselinou octovou na pH 5 a získa sa biela emulzia. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organický roztok sa premyje (roztokom chloridu sodného), vysuší (Na2SO4), prefiltruje sa a odparí. Vzniknutá gumovitá látka sa prekryštalizuje z acetonitrilu a získa sa 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylová kyselina (teplota topenia 129 až 131 ’C).
a roztokom (Na SO ),
K roztoku 6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylovej kyseliny (0,6 g) v toluéne (9 ml) sa pri teplote 80 ’C pridá diterc-butylacetál N,N-dimetylformamidu (1,1 ml) v toluéne (4 ml). Zmes sa zohrieva na 80 ’C počas 2 hodín, zmieša sa s etylacetátom a premyje s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného chloridu sodného. Organický zvyšok sa vysuší prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou a eluuje sa 1 % etylacetátu v dichlórmetáne. Získa sa terc-butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylát vo forme oleja.
Zmesou terc-butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-alyloxypyridín-3-karboxylátu (0,53 g), 2,2-dimetyl-1,3-dioxán-4,6-diónu (0,28 g) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (0,11 g) v DMF (5 ml) sa počas 1 hodiny v tme prebubláva argón, zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku amóniumchloridu a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa premyje (roztok kyseliny chlorovodíkovej a roztok amóniumchloridu), vysuší sa (Na2SO4), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou, eluuje sa 2 % metanolu v dichlórmetáne a niekoľkými kvapkami ľadovej kyseliny octovej a získa sa terc-butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-oxo-l,2-dihydropyridín-3-karboxylát (0,47 g), vo forme oleja.
Príklad 28 n-Butyl-6-[N-(1-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-yl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylát (180 g) sa rozpustí v THF (5 ml) a metanole (5 ml) a pridá sa roztok hydroxidu sodného (0,61 ml, 2M). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a potom sa rozpúšťadlá odparia. Vzniknutá pena sa rozpustí vo vode (20 ml) a pH sa upraví na 4 až 5 ľadovou kyselinou octovou. Vytvorená biela zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa pri teplote 50 ’C počas 17 hodín. Získa sa 6-[N-(l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-yl)-N-etylamino]pyridazin-3-karboxylová kyselina (134 mg, teplota topenia 129,2 ’C).
^H NMR (DMSO-d6): S 0,80 (t, 3H, J=4,8 Hz), 1,62 (d, 3H, J=2,5 Hz), 3,4 (q, 2H, J=4,8 Hz), 4,95 (d, 1H, J=8,4 Hz), 5,05 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,02 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J=7,2 Hz),
7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (d, 1H, J=6,7 Hz).
MS: 456 (M+H*), 480 (M+Na*).
Analýza pre C H BrN O vypočítané: 57,9 C, 4,86 H, 9,21 N nájdené: 57,4 C, 4,8 H, 9,0 N.
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
2-Benzyloxy-5-brómbenzaldehyd (5 g) sa rozpustí v bezvodom dietyléteri (20 ml) a THF (20 ml) a mieša sa pri izbovej teplote v atmosfére argónu a počas 5 minút sa po kvapkách pridáva roztok (7,4 ml, 3M roztok v éteri). 30 minútach sa zmes naleje bledožltý kremičitý metylmagnéziumbromidu v éteri Vytvorí sa biela zrazenina. Po do zmesi ľadu a vody (300 ml).
Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml), organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysušia (MgSO^). Po odstránení rozpúšťadla sa zvyškový olej čistí MPLC (elúcia dichlórmetánom, oxid a získa sa l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etanol (5,19 g, teplota topenia 76,7 ’C)
Elementárna analýza pre C H BrO Λ c 15 15 2 vypočítané: 58,7 C, 4,92 H, 0 N nájdené: 58,7 C, 4,8 H, 0 N.
l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etanol (3,74 g) sa rozpustí v pyridíne (15 ml) a ochladí sa na -10 ’C v atmosfére argónu. Počas 10 minút sa po kvapkách pridá mezylchlorid (0,95 ml) a zmes sa mieša a počas 17 hodín sa teplota zmesi nechá vystúpiť na izbovú teplotu. Zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a potom sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (IM, 3 x 70 ml), až má organická fáza pH 1. Etylacetátová frakcia sa potom premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a vysuší sa (MgSO^). Po odstránení rozpúšťadla sa olejovitý zvyšok čistí MPLC (elúcia 75 % dichlórmetánu, 25 % hexánu, oxid kremičitý). Získa sa l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etanolmetánsulfonát, ktorý sa použije rýchlo bez ďalšieho čistenia, výťažok 1,19 g.
n-Butyl-6-(2-aminoetyl)-3-pyridazínkarboxylát (500 mg) sa rozpustí v bezvodom DMF (15 ml) a pridá sa po kvapkách počas 10 minút k suspenzii hydridu sodného (90 mg 60 % disperzia v minerálnom oleji) v atmosfére argónu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny a potom sa pridá roztok l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etanolmetánsulfonátu (1,18 g) v DMF (5 ml) a zmes sa mieša počas 16 hodín. Roztok sa naleje do vody (200 ml) a zmes sa okyslí ľadovou kyselinou octovou. Organická fáza sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml), premyje vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa (MgSO^). po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí MPLC (elúcia 5 až 40 % etylacetátu v dichlórmetáne, oxid kremičitý) a získa sa gumovitý n-butyl-6-[N-l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etyl]-N-(etyl)amino-3-pyridínkarboxylát (190 mg).
XH NMR (DMSO-d6): S 0,85 (t, 3H, J=3,6 Hz), 1,5 (q, 2H, J=4,2 Hz), 1,6 (d, 3H, J=3,6 Hz), 1,75 (m, 2H), 3,4 (q, 2H, J=4 Hz), 4,3 (t, 2H, J=3,6 Hz), 6,05 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J=6 Hz), 7,2 (m, 6H), 7,5 (m, 3H).
Príklad 29
Metyl-4-[N-(1-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-yl)-N-etylamino]benzoát (410 mg) sa rozpustí v THF (7 ml) a pridá sa metanol (7 ml) a roztok hydroxidu sodného (1,4 ml, 2M). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas dvoch dní, potom sa 1 hodinu zohrieva na 60 °C a potom sa rozpúšťadlá odparia. Vzniknutá pena sa rozpustí vo vode (25 ml) a ľadovou kyselinou octovou sa upraví pH na 2 až 3. Vzniknutá biela zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a suší sa počas 17 hodín pri teplote 45 ’C počas 17 hodín. Získa sa 4-[N-(l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-yl)-N-etyl-amino]benzoová kyselina (320 mg, teplota topenia 173 C (rozkl.).
XH NMR (DMSO-de): δ 0,9 (t, 3H, J=3,2 Hz), 1,5 (d, 3H, J=4,8
Hz), 5,1 (S, 1H,), 5,4 (q, 1H, J=4,8 Hz), 6,7 (d, 1H, J=6 Hz), 7,1 (d, 1H, J=7 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J=6 Hz).
MS: 454 (M+H*), 476 (M+Na+).
Analýza pre C H BrN 0 .0,25 H 0 vypočítané: 62,8 C, 5,34 H, 3,05 N nájdené: 62,5 C, 5,2 H, 2,9 N.
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etanol (3,69 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (80 ml) v atmosfére argónu a ochladí sa na 0 “C. Pridá sa trifenylfosfin (93,47 g) a potom tetrabrómmetán (7,36 g) a zmes sa mieša počas 18 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na izbovú teplotu, po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí MPLC (elúcia 50 % dichlórmetánu, 50 % hexánu, oxid kremičitý) a získa sa l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)etylbromid (2,9 g), ktorý sa ihneď použije bez ďalšieho čistenia.
Metyl-4-(etylamino)benzoát (1,67 g) sa rozpustí v bezvodom DMF (15 ml), ochladí sa v atmosfére argónu na 0 ’C, pridá sa hydrid sodný (373 mg 60 % disperzia v minerálnom oleji) a potom sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po jednohodinovom miešaní pri izbovej teplote sa roztok znova ochladí na 0 ’C a pridá sa roztok l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-ylbromidu (2,9 g) v DMF (15 ml) a zmes sa mieša počas 16 hodín, pričom sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Roztok sa naleje do vody (200 ml) a zmes sa okyslí ľadovou kyselinou octovou. Organická fáza sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 250 ml), premyje sa vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml) a vysuší sa (MgSO^). Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok · čistí MPLC (elúcia 75 % dichlórmetánu, hexán v dichlórmetáne, oxid kremičitý). Získa sa voskovitá pevná látka metyl-4-[N-(l-(2-benzyloxy-5-brómfenyl)et-l-yl)-N-etylamino]benzoát (420 mg) XH NMR (DMSO-dg): S 0,8 (t, 3H, J=4,8 Hz), 1,55 (d, 3H, J=4,8 Hz), 3,4 (q, 2H, J=4,9 Hz), 3,8 (s, 3H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (q, 1H, J=5,2 HZ), 6,7 (d, 1H, J=6,7 Hz), 7,3 (m, 5H), 7,4 (m, 2H), 7,7 (m, 2H).
MS: 468 (M+H**·),
Príklad 30
Etyl-4-(1-(2-benzyloxypyridazín-3-yl)prop-l-ylamino)69 benzoát (229 mg) sa rozpustí v THF (7 ml) a metanolu (7 ml) a pridá sa roztok hydroxidu sodného (1,5 ml, 2M). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 17 hodín, potom sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, nechá sa ochladit na izbovú teplotu a potom sa rozpúšťadlá odparia. Vzniknutá pena sa rozpustí vo vode (25 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml), vodná fáza sa potom upraví na pH 4 až 5 ľadovou kyselinou octovou a znova sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok čistí MPLC (1 % kyseliny octovej, 24 % etylacetátu v hexáne, oxid kremičitý) a získa sa žltá gumovitá látka, ktorá sa ďalej čistí kryštalizáciou z vyššie uvedeného elučného systému a získa sa 4-(l-(2-benzyloxypyridazín-3-yl)prop-l-amino)benzoová kyselina (138 mg, teplota topenia 141,5 ’C).
ΧΗ NMR (DMSO-d6): 5 0,9 (t, 3H, J=Hz), 1,9 (m, 2H), 4,8 (t,
1H, J=Hz), 5,5 (d, 2H, J=HZ), 6,5 (d, 2H, J=Hz), 6,8 (široký s, 1H, NH), 7,5 (m, 7H), 7,4 (m, 7H), 8,1 (m, 2H).
MS: 363 (M+H·4-).
Analýza pre C H N O vypočítané: 69,4 C, 5,82 H, 11,6 N nájdené: 65,0 C, 5,5 H, 10,8 N.
Alanín-hydrobromid (55,69 g) sa rozpustí v metanole (670 ml) a vode (67 ml), ochladí sa na -40 ‘C a rýchlo sa pridá glyoxyl (50 ml, 40 % vodný roztok). Zmes sa udržuje pri -30 ’C a intenzívne sa mieša, pričom sa po kvapkách pridáva počas 20 minút vodný roztok hydroxidu sodného (76,6 ml, 10,8M). Po ukončení pridávania roztoku hydroxidu sodného sa zmes udržuje 30 minút pri teplote -30 ’C a potom sa počas 17 hodín nechá ohriať na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 ’C a opatrne sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (82 ml). Potom sa po častiach pridáva pevný hydrogénuhličitan sodný (66,3 g) (POZOR: intenzívne šumí). Zmes sa potom nechá ohriať na izbovú teplotu, pevné látky sa odfiltrujú, k filtrátu sa pridá voda (67 ml) a roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa znova rozpustí vo vode (150 ml) a pridáva sa pevný hydrogénuhličitan sodný, až pH roztoku dosiahne hodnotu 8. Pridá sa dichlórmetán (11) a zmes sa mieša počas 17 hodín. Organická fáza sa oddelí a vysuší (MgSO^). Odstránením rozpúšťadiel a rekryštalizáciou (etylacetát) pevnej látky sa získa 2-hydroxy-3-metylpyrazín, výťažok 14,96 g, teplota topenia 154,1 °C.
Analýza pre CsH6N2O vypočítané: 54,5 C, 5,49 H, 25,4 N nájdené: 54,5 C, 5,5 H, 25,5 N.
K fosforoxychloridu (55 ml), ktorý obsahuje tri kvapky koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridá 2-hydroxy-3-metylpyridazín (14,94 g) a zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Roztok sa nechá ochladiť na izbovú teplotu a potom sa naleje do ľadu (600 g) a éteru (300 ml). Zmes sa mieša, pričom sa uskutoční hydrolýza nadbytku fosforoxychloridu. Pridaním koncentrovaného amoniaku sa pH zmesi upraví na 8, pričom sa teplota udržuje pod 10 ’C, pH sa potom upraví na 11 hydroxidom sodným (2M) a extrahuje sa éterom (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok čistí MPLC (dichlórmetán, oxid kremičitý) a získa sa 2-chlór-3-metylpyrazín (7,67 g).
XH NMR (DMSO-d6): 6 2,6 (s, 3H), 8,4 (d, 1H, J=2 Hz), 8,55 (d, 1H, J=2 HZ).
MS: 129 (M+H*).
Hydrid sodným (2,38 g 60 % disperzia v minerálnom oleji) sa premyje dvakrát bezvodým THF a vysuší sa v prúde suchého argónu a potom sa suspenduje v bezvodom THF (70 ml) a za miešania v atmosfére argónu sa počas 10 minút pridáva po kvapkách benzylalkohol (6,43 g). Po skončení pridávania sa roztok mieša ďalších 30 minút a potom sa pridá roztok 2-chlór-3-metylpyrazínu (7,65 g) v THF (90 ml). Zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny, potom sa ochladí, naleje sa do zmesi ľadu a vody (500 ml) a vysuší sa (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok čistí MPLC (15 % etylacetátu, hexán) a získa sa 2-metyloxy-3-metylpyrazín, výťažok 10,43 mg.
XH NMR (DMSO-d6): S 2,45 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5),
8,05 (m, 2H).
MS: 201 (M+H*).
2-Benzyloxy-3-metylpyrazín (600 mg) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (12 ml), pridá sa oxid seleničitý (1 g) a voda (1 kvapka) a zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 17 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa rozpustí vo vode (30 ml), zneutralizuje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 %), extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 40 ml) a organická fáza sa vysuší (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadiel sa olej čistí MPLC (15 % etylacetát, hexán, oxid kremičitý) a získa sa 2-benzyloxypyraζίη-3-aldehyd (460 mg), teplota topenia 69,4 ’C).
XH NMR (DMSO-de): S 5,6 (s, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,55 (m, 2H),
8,5 (d, 1H, J=2 Hz), 8,6 (d, 1H, J=2 Hz), 10,15 (s, 1H).
2-Benzyloxypyrazín-3-aldehyd s etyl-4- aminobenzoátom (321 mg) 120 ’C počas 1 hodiny. Pevná látka s toluénom (20 ml),
Zvyšok sa rozpustí (455 mg) sa zmieša a mieša sa pri teplote sa potom dá do azeotropu čím sa odstránia posledné stopy vody. v etanole (10 ml) v atmosfére argónu a počas miešania pri izbovej teplote sa pridá borohydrid sodný (81 mg). Zmes sa potom zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny a počas 16 hodín sa nechá vychladnúť za izbovú teplotu. Pridá sa voda (70 ml) a zmes sa okyslí na pH 3 kyselinou octovou a potom sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml), premyje sa vodou (50 ml), roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysuší sa síranom horečnatým. Zvyšok sa čistí MPLC (3 % etylacetát v dichlórmetáne, oxid kremičitý) a získa sa etyl-4-[2-benzyloxypyrazín-3-ylmetylamino]benzoát (výťažok 460 mg, teplota topenia 111,7 ’C).
’Ή NMR (DMSO-dg): δ 1,25 (t, 3H, J=4 Hz), 4,2 (q, 2H, J=4 Hz) ,
4,5 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,7 (m, 2H), 7,0 (široký s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,2 (m, 2H).
Etyl-4-[2-benzyloxypyrazín-3-ylmetylamino]benzoát (455 mg) sa rozpustí v bezvodom DMF (4 ml) a pridáva sa ku suspenzii hydridu sodného (51 mg 60 % disperzia v minerálnom oleji ) v DMF (4 ml) vopred ochladenej na 0 ’C v atmosfére argónu po kvapkách počas 15 minút. Po ďalšom miešaní počas 30 minút sa pri teplote 0 ’C pridá etyljodid (0,12 ml) a zmes sa mieša počas 36 hodín. Roztok sa naleje do vody (50 ml) a zmes sa okyslí ľadovou kyselinou octovou. Organická fáza sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), premyje vodou (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysuší sa (MgSO^). Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí MPLC (elúcia 20 % etylacetátom v hexáne, oxid kremičitý) a získa sa etyl-4-(1-(2-benzyloxypyrazín-3-yl)prop-l-ylaminobenzoát vo forme oleja, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez čistenia (260 mg).
Malá vzorka sa ďalej čistí rozdrvením v hexáne (3 x) (teplota topenia 107 ’C).
ΧΗ NMR (DMSO-dJ: δ 0,9 (t, 3H, J=3,2 Hz), 1,25 (t, 3H, J=3,3 Hz), 1,9 (m, 2H), 4,2 (q, 2H, J=4,9 Hz), 4,8 (q, 1H, J=5,2 Hz), 5,43 (d, 2H, J=7,2 Hz), 5,54 (d, 2H, J=6,2 Hz), 6,1 (m, 2H), 6,6 (široký d, 1H, J=7,2 Hz, NH), 7,5 (m, 7H).
Príklad 31
Roztok metyl-2-[N-(2-(2-tienylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,53 g, 1,15 mmol) v metanole (25 ml) sa nechá reagovať s vodným hydroxidom sodným (2N, 5 ml). Reakčná zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 9 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladí a odparí a zvyšok sa zriedi s vodou a okyslí sa kyselinou octovou. Špinavo-biela pevná látka sa odfiltruje a získa sa 2- [N- ( 2-(2-tienylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina (0,41 g, 91 %).
MS: (FAB)* : (MH)* 447.
Elementárna analýza pre C H BrN 0 S vypočítané: 53,7 C, 4,28 H, 6,26 N nájdené: 53,8 C, 4,6 H, 5,7 N.
XH NMR (200 MHz, DMSO-d*.): δ 1,09 (t, J=7 Hz, 3H), 3,56 (q, J=7 HZ, 2H), 4,7 (S, 2H), 5,38 (s, 2H),6,69 (d, J=9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,43 (dd, J=2,5 Hz, 1H), 7,56 (dd,
J=l,4, 6 Hz), 7,88 (dd, J=2,5, 11 Hz, 1H), 8,6 (d J=2 Hz, 1H).
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Metyl-5-brómsalicylát [pripravený reakciou 5-brómsalicylovej kyseliny s metanolom a kyselinou sírovou] (4,62 g, 20 mmol) sa rozpustí v THF (150 ml) a nechá sa reagovať s tiofénmetanolom (2,28 g, 20 mmol) a trifenylfosf inom (10,4 g, 40 mmol). Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom a nechá sa reagovať s DEAD (6,96 g, 20 mmol). Vzniknutý oranžový roztok sa nechá miešať pri izbovej teplote v atmosfére argónu počas 18 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa chromatografuje (elučné činidlo: dietyléter/hexán) a získa sa metyl-5-bróm-2-(2-tienylmetoxy Jbenzoát vo forme ružového oleja (3,6 g, 55 %).
MS (EI*) : (M*) 326.
XH NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 3,79 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,55 (dd, J=l, 5 Hz, 1H), 7,69 (dd,
J=2,5, 9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,5, Hz, 1H).
Roztok metyl-5-bróm-2-(2-tienylmetoxyJbenzoátu (1,6 g, 4,9 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa ochladí na -85 ’C. Po kvapkách sa pridá roztok DIBAL (5,8 ml, IN v CH2C12). Teplota sa udržuje 30 minút pod -75 ’C a potom sa nechá vystúpiť počas
2,5 hodiny na -50 ’C. Reakčná zmes sa prepláchne IN HCl, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa (MgSO^) a odparí. Produkt sa čistí chromatografiou (elučné činidlo: dietyléter/hexán) a získa sa 5-bróm-2-(2-tienyl-
metoxy)benzylalkohol (0,53 g, 36,4 %) vo forme bezfarebnej gumovitej látky
MS (EI*) : (M*) 298.
ΧΗ NMR (200 MHZ, DMSO-dJ: δ 4,48 (d, J=3 Hz, 2H), 5,17
(široký t, 1H), 5,32 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,38
(dd, J=3,8 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H).
Roztok 5-bróm-2-(2-tienylmetoxy)benzylalkoholu (0,53 g, 1,77 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa ochladí v kúpeli s ľadom a nechá sa reagovať s tetrabrómmetánom (0,73 g, 2,2 mmol) a trifenylfosfinom viazaným na polymér (0,65 g, 1,95 mmol) a mieša sa pri izbovej teplote počas 42 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí. Chromatografiou (elučné činidlo: etylacetát/hexán) sa získa 5-bróm-2-(2-tienylmetoxy)benzylbromid vo forme bielej pevnej látky (0,29 g, 45 %).
MS (EI*) : (M*) 360.
1H NMR (250 MHZ, DMSO-dJ: S 4,6 (s, 2H) , 5,4 (s, 2H) , 7,05 (m, 1H), 7,15 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,5, 8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=5 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2,5).
Suspenzia hydridu sodného (50 % disperzia 0,8 mmol, 38 mg) v DMF (2 ml) (vysušený na molekulovom site) sa ochladí na -5 °C a nechá sa reagovať s metyl-2-(etylamino)pyridín-5-karboxylátom (0,145 g, 0,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri -5 ’C počas 30 minút a potom sa nechá reagovať s 5-bróm-2-(2-tienylmetoxyJbenzylbromidom (0,29 g, 0,8 mmol) v DMF (0,5 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa počas 18 hodín. Potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku amóniumchloridu. Spojené organické extrakty sa premyjú raz roztokom chloridu sodného, vysušia sa (MgSO^) a odparia. Zvyšok sa čistí chromatografiou (elučné činidlo:dietyléter/hexán) a získa sa metyl-2-[N-(2-(2-tienylmetoxy )-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát vo forme bezfarebného oleja (0,03 g, 8 %).
MS (FAB+) : (M+H)* 461.
XH NMR (200 MHZ, DMSO-de): S 1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 3,59 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,62 (d, J=10 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,4 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=l,7, 5 Hz, 1H), 7,9 (dd, J=2 Hz, 9 Hz, 1H), 8,61 (d, J=2 Hz, 1H).
Príklad 32
4-Chlórmetyl-2-metyltiazol (0,102 g, 0,69 mmol) sa nechá reagovať s roztokom metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,2 g, 0,55 mmol) v DMF (4 ml). Vzniknutý roztok sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,23 g, 1,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín. DMF sa odparí. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x 3 ml). Organické vrstvy sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v metanole (3 ml) a THF (2 ml) a nechá sa reagovať s vodným roztokom hydroxidu sodného (IN, 2,5 ml). Reakčná zmes sa ohreje na 40 *C a mieša počas 18 hodín. Organické rozpúšťadlá sa odparia a zvyšný vodný roztok sa okyslí kyselinou octovou (IN,
2,6 ml). Zrazenina sa mieša počas 1 hodiny a potom sa odfiltruje a premyje vodou (3 ml). Pevná látka sa vysuší za zníženého tlaku nad P_,Os a získa sa 2-[N-(5-bróm-2-(2-metyltiazol-4-ylmetoxy)benzyl-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina.
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
6-Chlórnikotínová kyselina (100 g, 0,63 mol) sa nechá reagovať s etylamínom (70 % vo vode, 500 ml). Reakčná zmes sa uzatvorí do autoklávu a zohrieva sa na teplotu 170 °C počas 6 hodín. Reakčná zmes sa odparí, čiastočne sa neutralizuje koncentrovanou HCl a pH sa upraví na 5 ľadovou kyselinou octovou. Pevný produkt sa odfiltruje suší sa za zníženého tlaku počas 18 hodín. Získa sa 6-(etylamino)nikotínová kyselina (87,8 g, 84 %).
MS (Cl*) = 167 (M+H)*.
NMR (250 MHz, DMSO-dg): δ 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 3,3 (q, J=7
Hz, 2H), 6,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,25 (Široký t, 1H), 7,78 (dd,
J=2, 9 Hz, 1H), 8,54 (d, J=2 Hz, 1H), 11,6 (široký s, 1H).
Suspenzia 6-(etylamino)nikotínovej kyseliny (50 g, 0,3 mol) v metanole (500 ml) sa nechá reagovať s koncentrovanou H SO (30 ml). Reakčná zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí, naleje sa do ľadovej vody (1 1) a pH sa upraví na 8 pevným hydrogénuhličitanom sodným (penenie). Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml) a organické vrstvy sa spoja, vysušia (MgSO4) a odparia. Získa sa metyl-6-(etylamino )nikotinát vo forme špinavo-bielej pevnej látky (45,5 g, 84 %) .
MS (Cl*) = 181 (M+H)*.
NMR (200 MHZ, DMS0-de): 5 1,14 (t, J=7 Hz, 3H), 3,3 (q, J=7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,46 (d, J=9 Hz, 1H), 7,39 (široký t, 1H), 7,80 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 8,56 (d, J=3 Hz, 1H).
(12,0 g, 120 mmol) v DMF (16,5 g, 120 mmol) Reakčná zmes sa mieša zriedi sa etylacetátom HC1 (0,05 M), nasýteným
K CO
3
Roztok 5-brómsalicylaldehydu (50 ml) sa nechá reagovať s a benzylbromidom (11,2 g, 65,6 mmol). pri izbovej teplote počas 18 hodín, a prefiltruje sa. Filtrát sa premyje vodným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší (Na^SO^), odparí sa a zvyšok sa rozdrví v zmesi hexánu a etyléteru. Produkt sa odfiltruje a získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehyd vo forme bielej pevnej látky (15,8 g, 90 %), teplota topenia 70 až 72 ’C.
MS (Cl*) = 291 (M+H)*.
NMR (200 MHz, DMSO-de): 6 5,38 (s, 2H), 7,5 (m, 6H), 7,9 (m,
2H), 10,41 (s, 1H).
Suspenzia 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (14,5 g, 50,2 mmol) v absolútnom etanole (250 ml) sa nechá reagovať s borohydridom sodným ( 2,6 g, 68,8 mmol). Reakčná zmes sa mieša a teplota pomaly vystúpi na 33 C. Po 1 hodine sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a naleje sa do zmesi ľadovej vody (200 ml) a IN HC1 (25 ml). Organická vrstva sa oddelí, premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na2SO^) a odparí. Získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylalkohol vo forme bledožltého oleja (14,85 g, kvantitatívne).
MS (Cl*) 292 (M)-.
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 4,52 (d, J=5 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,17 (t, J=5 HZ, 1H), 6,98 (d, J=9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,5 (d, 2H, 1H).
Roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzylalkoholu (14,75 g, 50,2 mmol) v bezvodom etyléteri (150 ml) sa ochladí na 4 ’C. Počas udržiavania teploty pod 10 ’C sa pridá po kvapkách roztok PBra (13,68 g, 50 mmol) v bezvodom éteri (40 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez silikagél (200 g). Silikagél sa premyje etyléterom, čím sa odstráni všetok produkt. Filtrát sa premyje vodou (1 x 150 ml), vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 150 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 150 ml). Organická vrstva sa vysuší (Na^SO^) a odparí. Získa sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromid vo forme bledožltého oleja (15,2 g, 85 %), ktorý státím vykryštalizuje.
MS (EI*) : 354 (M)*.
NMR (200 MHZ, DMSO-de): S 8: 4,65 (s, 2H), 5,2 (S, 2H), 7,05 (d, J=9 Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,66 (d, J=3 Hz, 1H).
Roztok metyl-6-etylaminonikotinoátu (15,2 g, 84,4 mmol) v DMF (50 ml) sa ochladí na 0 °C a nechá sa reagovať s hydridom sodným (60 %, 75 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa pridá roztok 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehy78 du (25 g, 70,2 mmol) v DMF (50 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa počas 18 hodín. Reakčná zmes sa prepláchne vodou a extrahuje sa etylacetátom (trikrát). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou a roztokom chloridu sodného dvakrát, vysušia sa (MgSO4) a odparia. Získa sa biela pevná látka. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetátu a hexánu sa získa metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát (22,7 g, 71 %).
MS (Cl*) : 455/457 (M+H)*.
NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 3,5 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,65 (d, J=9
Hz, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,9 (dd, J=2, 9 Hz, 1H),
8,62 (d, 1H).
Roztok metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino] pyridín-5-karboxylátu ( 10,0 g, 22 mM) v dichlórmetáne (150 ml) sa nechá reagovať s komplexom bórtrichloridu s dimetylsulfidom (40 ml, 2 , 80 mM). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 48 hodín. Pridá sa nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom. Organické vrstvy sa spoja, vysušia (MgSO4) a odparia, čím sa získa špinavo-biela pevná látka. Táto látka sa chromatografuje (elúcia zmesou etylacetátu a hexánu) a získa sa produkt metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát (6,02 g, 75 %).
MS (Cl*) 365 (M+H)*.
NMR (250 MHz, DMSO-de): δ 1,14 (t, J=7 Hz, 3H), 3,61 (q, J=7 Hz, 2H), 3,78 (S, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,8(d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2 Hz, 1H), 7,2 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 8,64 (d, J=2 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H) .
Príklad 33
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-(3-metylfur-2-ylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,24 g, 0,52 mmol) v THF (3 ml) a metanole (3 ml) sa nechá reagovať s vodným roztokom hydroxidu sodného (IN, 2,6 ml). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 40 ’C počas 7 hodín. Potom sa reakčná zmes čiastočne odparí, zvyšok sa zriedi vodou a okyslí sa kyselinou octovou. Po filtrácii sa získa 2-[N-(5-bróm-2-(3-metylfur-2-ylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát vo forme bielej pevnej látky (0,186 g, 80 %), teplota topenia 198,7 až 202,0 ’C.
XH NMR (200 MHZ, DMSO-d ): δ 1 ,1 (t, J=7 Hz, 3H) , 2,3 (s,
3H), 3,58 (q , J=7 Hz, 2H), 4,69 (S , 2H), 4,98 (S, 2H), 6,50
(d, J=2 Hz, 1H), 6,59 (d. J=9 Hz , 1H), 7,04 (d, J=2,7 Hz,
1H), 7,12 (d, J=9 Hz, 1H), 7,41 (dd , J=2,7 9 Hz, 1H) , 7,5 (d,
J=2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,7, 9 Hz , 1H), 8,59 (d, J=2,7 HZ,
1H), 12,36 (široký s, 1H).
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
K chladenej (0 ’C) suspenzii LiAlH4 (0,45 g, 12,4 mmol) v THF (15 ml) sa pridá po kvapkách metyl-2-metylfurán-3-karboxylát (1,395 g, 9,96 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa počas 24 hodín. Na opláchnutie reakčnej zmesi sa pridá voda. Potom sa pridá etylacetát a zmes s prefiltruje cez Celit. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje (2 x). Organické fázy sa spoja, vysušia (MgSO4) a odparia. Získa sa 2-metyl-3-hydroxymetylfurán vo forme bezfarebného oleja (0,95 g, 85 %), ktorý sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
MS (EI*) : (M*) 112 XH NMR (250 MHz, DMSO-dJ: δ 2,22 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 4,7 (široký s, 1H), 6,34 (d, J=2 Hz, 1H), 7,39 (d, J=2 Hz, 1H).
i
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,44 g, 1,21 mmol) v THF (15 ml) sa nechá reagovať s trifenylfosfinom (0,35 g, 1,34 mmol) a dietylazodikarboxylátom (0,42 g, 2,4 mmol). Pridá sa roztok 2-metyl-3-hydroxymetylfuránu (0,202 g, 1,8 mmol) v THF (12 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 72 hodín. Potom sa reakčná zmes odparí a rozdelí sa medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x) a organické fázy sa Zvyšok sa čistí etylacetát/hexán) a spoja, vysušia sa (MgSO^) a odparia.
chromatografiou (elučné činidlo: získa sa 2-[N-(5-bróm-2-(3-metylfur-2-ylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát špinavo-bielej pevnej látky (0,24 g, 29 %).
vo forme 1H NMR (200 MHz, DMSO-de): S 1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,48 (q, J=7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,47 (d, J=2 Hz, 1H), 6,6 (d. J=9 Hz, 1H), 7,03 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,4 (dd, J=2,6, 9 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=2,6, 9 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,6 Hz, 1H), 12,36 (Široký S, 1H).
Príklad 34
Roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-(4-pyridylmetoxy)benzyl)-Netylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,138 g, 0,3 mmol) v THF (10 ml) a metanolu (5 ml) sa nechá reagovať s vodným roztokom hydroxidu sodného (1,5 ml, IN). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Pridá sa ďalšia dávka roztoku hydroxidu sodného (1,5 ml, IN) a reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí sa kyselinou octovou.
2- [ N-(5-bróm-2-(4-pyridylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina sa odfiltruje vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 3,62 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (d, J=9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,91 (dd, J=2,4, 9 Hz, 1H), 8,60 (m, 3H).
MS (FAB”·) : 442 (M+H)*.
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Roztok 4-chlórmetylpyridín-hydrochloridu (0,12 g,
0,73 mmol) v DMF (3 ml) sa nechá reagovať s uhličitanom draselným (0,29 g, 2,10 mmol). Pridá sa roztok metyl-2-[N-(5-bróm-2-hydroxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (0,26 g, 0,71 mmol) v DMF (4 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín a potom sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom (3 x). Organické fázy sa spoja, premyjú sa vodou a roztokom chloridu sodného (raz), vysušia sa (MgSO^) a odparia. Chromatografiou (elučné činidlo: etylacetát/hexán) sa získa mety1-2-[N-(5-bróm-2-(4-pyridylmetoxy)benzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát vo forme bielej pevnej látky (0,209 g, 65 %).
XH NMR (200 MHZ, DMSO-de): S 1,11 (t, J=7 Hz, 3H), 3,61 (q,
J=7 HZ, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,8 (d,
J=9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,92 (dd, J=2, 9 Hz,
1H), 8,6 (m, 3H).
Referenčný príklad 1
Zmes 2-benzyloxybenzaldehydu (50 g) a metyl-4-aminobenzoátu (35,6 g) sa zohrieva na parnom kúpeli počas 3 hodín. Ochladená reakčná zmes sa rozpustí v zmesi tetrahydrofuránu (300 ml) a etanolu (100 ml) a po častiach sa pridá borohydrid sodný (8,51 g). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 14 hodín a potom sa ochladí na 0 °C v kúpeli s ľadom. Po kvapkách sa pridáva kyselina octová, až prestane šumenie a zmes sa naleje do vody (1000 ml). Vodná časť sa extrahuje štyrikrát etyléterom (vždy 200 ml). Spojené éterové extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom sodného (200 ml) a vysušia sa bezvodým Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa rozpustí v metanole (200 ml) a z roztoku vykryštalizuje metyl-[N-(2-benzyloxybenzylamino]benzoát, výťažok 42,66 g, teplota topenia 95 ’C.
hydrogénuhličitanu síranom horečnatým.
Analýza pre C H NO vypočítané: 76,1 C, 6,1 H, 4,0 N nájdené: 76,0 C, 6,0 H, 4,1 N.
XH NMR (DMSO-ds): δ 3,73 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H),
6,56-7,70 (m, 13H).
Referenčný príklad 2
Použitím podobného postupu ako v referenčnom príklade 1 sa z príslušných východiskových látok pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 6 až 6f.
Referenčný príklad 3
Suspenzia 2-benzyloxy-5-metánsulfonylbenzaldehydu (10 g) a metyl-4-aminobenzoátu (5,2 g) v toluéne (100 ml) sa zohrieva na parnom kúpeli počas 18 hodín a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v zmesi metanolu (100 ml) a tetrahydrofuránu (100 ml) a pridá sa prvý podiel borohydridu sodného (1,3 g). Zmes sa mieša 1 hodinu a pridá sa druhý podiel borohydridu sodného (1,3 g). Zmes sa potom mieša 30 minút a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (250 ml) a premyje sa vodou a vysuší sa (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom, pričom elúcia sa uskutočňuje najskôr dichlórmetánom a potom zmesou etylacetátu a dichlórmetánu (3:7 obj./obr.) a získa sa metyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-metánsulfonylbenzyl)amino]benzoát, výťažok 10,2 g, teplota topenia 124 ’C.
XH NMR (DMSO-dJ: δ 3,06 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,61 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,3-7,55 (m, 6H), 7,68 (d, 2H, J=8,5 HZ), 7,76 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,81 (dd, 1H,
J=8,5 HZ, J=2,5 HZ).
Použitím tohto spôsobu sa z príslušných východiskových látok pripraví:
metyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-kyanobenzyl)amino]benzoát, teplota topenia 118 C, etyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-l-metylimidazol-5karboxylát, teplota topenia 68 ’C a metyl-2-[N-(2-benzyloxy-l-naftylmetyl)amino]pyridín-5-karboxylát, teplota topenia 129 ’C.
Referenčný príklad 4
Použitím podobného postupu ako v referenčnom príklade 3 sa z príslušných východiskových látok pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 7 až 7c.
Referenčný príklad 5
Hydrid sodný (5,9 g 60 % disperzia v minerálnom oleji) sa suspenduje v N,N-dimetylformamide (200 ml) a zmes sa ochladí na 0 ’C (kúpeľ s ľadom). Ako pevná látka sa počas 30 minút pridá metyl-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]benzoát (42,6 g) a zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 1 hodiny. Potom sa po kvapkách pridá etyljodid a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 hodín a potom sa naleje do vody (700 ml). Vodná zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom (vždy 150 ml), spojené extrakty sa premyjú trikrát vodou (vždy 200 ml) s vysušia sa bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozdrví v hexáne a získa sa metyl-[ N-(2-benzyloxybenzyl )-N-etylamino]benzoát, výťažok 44 g, teplota topenia 83 až 85 ’C. XH NMR (DMSO-de): 5 1,14 (t, 3H, J=6,9 Hz), 3,51 (q, 2H,
J=6,9 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,19 (s, 2H),
6,60-7,72 (m, 13H).
Občas dochádza počas vyššie popísaného postupu ku hydrolýze esteru za vzniku karboxylovej kyseliny. Získajú sa tak nasledujúce kyseliny:
4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(3-pyridylmetyl)amino]benzoová kyselina, teplota topenia 215 ’C a
4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-3-etoxybenzoová kyselina, teplota topenia 155 ’C.
Referenčný príklad 6
Použitím podobného postupu ako v referenčnom príklade 5 sa z príslušných východiskových látok pripravia zlúčeniny zhrnuté v tabuľkách 8 až 8d.
Referenčný príklad 7
K suspenzii hydridu sodného (0,46 g 60 % disperzia v minerálnom oleji) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pri teplote 0 ’C pridá etyl-4-(N-etylaminoJbenzoát (1,85 g) a zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny. Pridá sa pevný 2-benzyloxy-5-chlórbenzylbromid a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (30 ml), premyje sa raz vodou a vysuší sa (MgSO^). Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa chromatografuje na oxide kremičitom, pričom elúcia sa, uskutočňuje dichlórmetánom. Odparením príslušnej frakcie sa získa etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-chlórbenzyl)-N-etylamino]benzoát vo forme gumovitej látky, výťažok 1,6 g.
XH NMR (DMSO“de): S 1,13 (t, 3H, J=6,3 Hz), 1,25 (t, 3H,
J=6,3 Hz), 3,52 (q, 2H, J=6,3 Hz), 4,21 (q, 2H, J=6,3 Hz),
4,57 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,62-7,74 (m, 12H) .
Podľa vyššie uvedeného postupu sa z príslušných východiskových látok pripravia:
etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-3-nitrobenzoát, teplota topenia 101 ’C, [etyl-4-amino-3-nitrobenzoát (CA 98 143133e) sa môže pripraviť z 4-amino-3-nitrobenzoovej kyseliny a etanolu v prítomnosti H2SO4 (Ind. J. Chem. Sect. B 7B, 1106, 1988)], etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)amino]benzoát, metyl-5-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]-2-pyridínkarboxylát.
Referenčný príklad 8
K miešanej suspenzii etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-3-hydroxybenzoátu (6 g) sa uhličitanu draselného (2,
g) v N,N-dimetylformamide (50 ml) sa pridá metyljodid (2,
g) a v miešaní sa pokračuje počas 3 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody (200 ml) a potom sa extrahuje trikrát dietyléterom (vždy 50 ml). Spojené dietyléterové extrakty sa premyjú trikrát vodou (vždy 50 ml) a vysušia sa (MgSO^). Zvyšok získaný odparením rozpúšťadla sa rozdrví v petroléteri (teplota varu 60 až 80 ’C) a získa sa etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl) amino]-3-metoxybenzoát, výťažok 5,3 g, teplota topenia 78 ’C.
1H NMR (DMSO-de): S 1,27 (t, 3H, J=7 Hz), 3,87 (s, 3H), 4,22 (q, 2H, J=7 Hz), 4,39 (s, 2H), 6,33 (široký s, 1H), 6,39 (d, 1H), 7,07-7,51 (m, 10H).
Použitím rovnakého postupu sa z príslušnej východiskovej látky pripraví:
etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-3-etoxybenzoát, teplota topenia 96 ’C.
Referenčný príklad 9
Etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-3-nitrobenzoát (10 g) sa rozpustí v kyseline octovej (50 ml) (je potrebné uskutočniť zahriatie) a potom voda (20 ml). 70 ’C). Reakčná zmes a pridá sa práškové železo (6,92 g) Uskutočni sa exotermická reakcia (až sa mieša pri izbovej teplote počas hodín, pridá sa voda (300 ml) a zmes sa extrahuje trikrát etylacetátom (vždy 100 ml). Spojené extrakty sa premyjú postupne vedou (3 x 100 ml) a nasýteným vodným hydrogénuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a vysuší sa (MgSO^). Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa prefiltruje cez silikagél, eluuje sa najskôr zmesou dichlórmetánu a hexánu (1:1 obj./obj.) a potom dichlórmetánom a získa sa etyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]-3-aminobenzoát, výťažok 8,78 g, teplota topenia 135 ’C.
Použitím podobného postupu sa zo zodpovedajúcich nitrozlúčenín pripraví metyl-4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoát
Referenčný príklad 10
Komplex boránu a tetrahydrofuránu (2,7 ml l,0M roztoku v THF) sa počas 5 minút pridá k roztoku etyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienoyl)-N-etylaminoJbenzoátu (1,0 g) v THF (10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút a potom sa 1 hodinu zohrieva na bod varu pod spätným chladičom. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridá nadbytok vodnej 2N HCl a reakčná zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku uhličitanu draselného a potom sa extrahuje dietyléterom (50 ml). Éterový extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného a vysuší sa MgSO^. Olej získaný po odstránení rozpúšťadla sa chromátografuje na oxide kremičitom, pričom elúcia sa uskutočňuje dichlórmetánom. Získa sa etyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzoát vo forme oleja v 32 % výťažku.
XH NMR (CDCla): 6.1,18 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 3,46 (q, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,36-7,39 (m, 5H), 7,84 (d, 2H).
Referenčný príklad 11
Zmes metyl-4-[N-(2-benzyloxy-4-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoátu (5,64 g) a kyanidu meďného (1,28 g) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 140 ’C počas 10 hodín na olejovom kúpeli. Zmes sa nechá vychladnúť a naleje sa do roztoku etyléndiamínu (10 ml) vo vode (240 ml). Vzniknutá zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa extrahuje trikrát EtOAc (vždy 50 ml). Olej získaný po odstránení rozpúšťadla sa chromatografuje na oxide kremičitom, pričom elúcia sa uskutočňuje dichlórmetánom. Získa sa metyl-4-[N-(2-benzyloxy-4-kyanobenzyl)-N-etylamino]benzoát, výťažok 3,9 g.
Referenčný príklad 12
Ku zmesi 4-bróm-2-hydroxybenzaldehydu (2,07 g) a uhličitanu draselného (1,38 g) v DMF (20 ml) sa pridá benzylbromid (1,35 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 10 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody (50 ml) a získa sa 2-benzyloxy-4-brómbenzaldehyd vo forme pevnej látky, ktorá sa odfiltruje a vysuší, výťažok 2,88 g. Táto látka sa bez čistenia použije v nasledujúcej reakcii.
Použitím podobného postupu, ako je uvedený vyššie, sa pripraví:
2-benzyloxy-6-brómbenzaldehyd
2-benzyloxy-4-metoxybenzaldehyd
2-benzyloxy-5-brómbenzaldehyd metyl-3-benzyloxy-2-tienylkarboxylát
2-benzyloxy-5-chlórbenzaldehyd
2-benzyloxy-5-metylbenzaldehyd
2-benzyloxy-5-metoxybenzaldehyd
2-benzyloxy-5-trifluórmetylbenzaldehyd
2-benzyloxy-5-jódbenzaldehyd.
Referenčný príklad 13
K miešanému roztoku magnéziummetoxidu v metanole (224 ml, 13,3 % hmotn. roztok) sa pridá toluén (70 ml) a ku zmesi sa počas 15 minút pridá 3-brómfenol (30 ml). Zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny teplota reakčnej zmesi 64 ’C), rozpúšťadlo sa po častiach pridá a potom sa pridá toluén (110 ml). Keď dosiahne 87 až 94 ’ C (teplota pár oddestiluje. Počas 1 hodiny sa paraformaldehyd (24 g) v toluéne (160 ml) a zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom ďalšie 3 hodiny a potom sa nechá vychladnúť. Pridá sa toluén a zmes sa premyje trikrát vodnou 2N kyselinou sírovou a potom raz vodou. Organická vrstva sa vysuší (MgSO^) a zahustením sa získa olej. Ten sa chromatografuje na oxide kremičitom, eluuje sa zmesou dietyléteru a hexánu (5 : 95). Izolujú sa tri frakcie (ktoré sú uvedené v poradí, v ktorom sa eluujú z kolóny): 6-bróm-2-hydroxybenzaldehyd, 4-bróm-2-hydroxybenzaldehyd a nakoniec 3-brómfenol.
Referenčný príklad 14
K roztoku 2-benzyloxy-4-metylbenzoovej kyseliny (9,02 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá oxalylchlorid (3,6 ml) a potom 1 kvapka DMF a zmes sa mieša počas 2 hodín, a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v diglyme (70 ml) a ochladí sa v atmosfére argónu na teplotu -78 “C. Pridáva sa lítium-triterc-butoxyaluminohydrid (78 ml 0,5M roztok v diglyme) takou rýchlosťou, aby teplota nepresiahla -60 ’C. Zmes sa mieša pod touto teplotou počas 2 hodín a potom sa opatrene naleje na ľad a okyslí sa koncentrovanou HCl. Zmes sa extrahuje dietyléterom (3 x 150 ml) a získaná gumovitá látka sa chromatografuje na oxide kremičitom a eluuje sa dichlórmetánom. Získa sa 2-benzyloxy-4-metylbenzaldehyd (3,73 g).
Referenčný príklad 15
Roztok benzyl-2-benzyloxy-4-metylbenzoátu (25 g) v zmesi THF a metanolu sa nechá reagovať s vodným 2N NaOH (188 ml) a zohrieva sa na bod varu pod spätným chladičom počas 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustí na polovicu svojho objemu, zriedi sa vodou a extrahuje sa raz EtOAc a vodná vrstva sa okyslí HC1 na pH 4. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Získa sa 2-benzyloxy-4-metylbenzoová kyselina (výťažok 9,73 g).
Referenčný príklad 16
Zmes 4-metylsalicylovej kyseliny (20 g), benzylbromidu (33 ml) a uhličitanu draselného (36,3 g) v DMF (100 ml) sa mieša počas 12 hodín. Zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje sa trikrát dietyléterom (vždy 100 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vysušia sa. Odstránením rozpúšťadla sa získa benzyl-2-benzyloxy-4-metylbenzoát vo forme žltej kvapaliny, výťažok 45 g.
Referenčný príklad 17
Zmes 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (102 g), etándiolu (21 g) a p-toluénsulfónovej kyseliny (1 g) v toluéne (250 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml) a premyje sa trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí sa do sucha. Získa sa etylénacetál 2-benzyloxy-5-brómbenzaldehydu (126 g), teplota topenia 85 *C.
Vyššie opísaný acetál (50 g) sa rozpustí v THF (550 ml), roztok sa ochladí na -78 ’C a počas 30 minút sa pridá n-BuLi (93,6 ml 1,6 v hexáne). Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút a pridá sa roztok dimetylsulfidu (10 g) v THF (50 ml). Reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a pridá sa dietyléter (1 1). Zmes sa premyje roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml), vysuší sa a odparí. Získa sa etylénacetál 2-benzyloxy-5-metyltiobenzaldehydu (36 g), teplota topenia 46 ’C.
Tento acetál sa prevedie na 2-benzyloxy-5-metyltiobenzaldehyd s použitím postupu opísaného v referenčnom príklade
19.
Referenčný príklad 18
Komerčne prístupná m-chlórperbenzoová kyselina (20,6 g) sa rozpustí v dichlórmetáne, vysuší sa MgSO4 a prefiltruje sa. Roztok sa pridáva po kvapkách k roztoku etylénacetálu 2-benzyloxy-5-metyltio-benzaldehydu (18 g) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote 0 ’C, až sa všetka východisková látka spotrebuje (monitoruje sa TLC). Reakčná zmes sa premyje 10m% vodným tiosulfátom sodným (2 x 20 ml), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným (5 x 100 ml) a vysuší sa. Po spracovaní získaný zvyšok sa chromatografuje na oxide kremičitom, eluuje sa zmesou EtOAc a dichlórmetánu (10 : 90) a získa sa etylénacetál
2-benzyloxy-5-metylsulfinyl- benzaldehydu (výťažok 5,3 g).
Referenčný príklad 19
Roztok etylénacetálu 2-benzyloxy-5-metylsulfonylbenzaldehydu (28,6 g) v THF (100 ml) a MeOH (100 ml) obsahujúcim 2N HCl (50 ml) sa mieša počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zahustí na polovicu svojho objemu a pridá sa voda (100 ml). Pevný produkt sa odfiltruje a vysuší a získa sa 2-benzyloxy-5-metylsulfonylbenzaldehyd, výťažok 24 g, teplota topenia 129 ’C.
XH NMR (DMSO-d*.): δ 3,21 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,3-7,6 (m,
6H), 8,1-8,2 (m, 2H), 10,41 (s, 1H).
Použitím tohto postupu sa z príslušnej východiskovej látky získa 2-benzyloxy-5-metylsulfinylbenzaldehyd, teplota topenia 103 až 104 ’C.
Referenčný príklad 20
Zmes metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-terc-butoxykarbonylamino]pyridín-5-karboxylátu (5,2 g) a kyseliny mravčej (20 ml) sa zohrieva na parnom kúpeli, až sa získa číry roztok. Zmes sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa rozpustí v dietyléteri (100 ml) a premyje sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Získa sa metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)amino]pyridín-5-karboxylát, výťažok 3,3 g.
Rovnaký postup sa použije na prípravu etyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]tiofén-5-karboxylátu.
Metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-terc-butoxykarbonylamino]pyridín-5-karboxylát použitý ako východisková látka sa pripraví nasledovne:
Suspenzia metyl-2-terc-butoxykarbonylpyridín-5-karboxylátu (3,2 g) v THF (25 ml) sa pridá pri teplote 0 ’C naraz k suspenzii hydridu sodného (0,61 g 60 % disperzia v oleji) v DMF (25 ml). Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút a potom sa počas 10 minút pridá roztok 2-benzyloxy-5-nitrobenzylbromidu (4,1 g) v THF (20 ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 12 hodín, potom sa naleje na ľad (200 g) a pevná látka sa odfiltruje a vysuší. Táto pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a prefiltruje sa cez oxid kremičitý, pričom sa elúcia uskutočňuje dichlórmetánom. Získa sa metyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-terc-butoxykarbonylamino]pyridín-5-karboxylát, výťažok 5,2 g.
Rovnakým postupom sa pripraví etyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-terc-butoxykarbonylamino]tiofén-5-karboxylát. Referenčný príklad 21
5-Bróm-2-benzyloxybenzaldehyd (7,2 g) a etyl-2-[4-aminofenyl]acetát (4,45 g) sa zohrievajú na parnom kúpeli počas 2 hodín. Zmes sa ochladí a rozpustí sa v etanole (100 ml) a pridá sa NaBH (0,94 g). Zmes sa potom mieša pri izbovej teplote 30 minút, pri dá sa NaBH4 (0,5 g) a mieša sa pri izbovej teplote počas 2 hodín. Potom sa po kvapkách pridá kyselina octová (2 ml) a rozpúšťadlo sa odparí na polovicu objemu. Zmes sa rozdelí medzi vodu (100 ml) a dietyléter (3 x 75 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú NaHCO3 (2 x 50 ml), vysušia sa (MgSO^) a odparia. Zvyšok sa chromatografuje a elúcia sa uskutočňuje CH2C12. Získa sa etyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)fenyl]acetát (výťažok 6,4 g, teplota topenia 73 ’C).
Referenčný príklad 22
Hydrid sodný (422 g) sa suspenduje v DMF (25 ml) a ochladí sa na 0 ’C, a potom sa po kvapkách pridá etyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)fenyl]acetát (4 g) v DMF (25 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 30 minút. Pridá sa etyljodid (1,37 g) a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí do sucha a zvyšok sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší sa (MgSO^) a odparí. Zvyšok sa chromatografuje a eluuje dichlórmetánom a získa sa etyl-2-[4-(2-benzyloxy-5-brómbenzylamino)fenyl]-2-butanoát (výťažok 4,2 g, gumovitá látka).
Referenčný príklad 23
Zmes etyl-6-chlór-3-pyridazínkarboxylátu (6,5 g) (britský patent č. 856 409), izokyanátu draselného (3,5 g), terc-butanolu (6,0 ml), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (400 mg) a diglymu (60 ml) v DMF (50 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, ochladí sa a rozdelí medzi dietyléter a vodu. Organická vrstva sa vysuší (MgSO^), prefiltruje sa cez silikagél a odparí sa. Vzniknutá pevná látka sa čistí kryštalizáciou z izohexánu a získa sa etyl-6-(terc-butoxykarbonylamino)-3-pyridazínkarboxylát (2,4 g), teplota topenia 87 až 88 ’C.
XH NMR (CDC13): δ 1,46 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,55 (s, 9H), 4,52 (q, 2H, J=6,7 HZ), 8,15 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,30 (široký, 1H), 8,35 (d, 1H, J=9,0 Hz).
Zmes etyl-6-(terc-butoxykarbonylamino)-3-pyridazínkarboxylátu (2,4 g), l-(benzyloxy)-2-brómmetyl-4-brómbenzénu (3,2 g) a hydridu sodného ( 0,5 g 50 % hmotn./hmotn. disperzie v oleji) v DMF sa mieša počas 2 hodín. Zmes sa zriedi dietyléterom a premyje sa vodou. Organický roztok sa vysuší (MgSO^), prefiltruje sa a odparí. Rýchlou chromatografiou sa izoluje etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-pyridazinkarboxylát, pričom elúcia sa uskutočňuje 2 % etylacetátom v CH2C12, výťažok 1,7 g.
XH NMR (CDC13): 6 1,45 (9H, s), 1,47 (3H, t, J=6,7 Hz), 4,50 (2H, q, J=6,7 Hz), 4,98 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8,4 HZ), 7,20-7,40 (7H, m), 7,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=9,0 HZ).
Zmes etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-pyridazínkarboxylátu (2,0 g) a trifluóroctovej kyseliny (25 ml) v CH2C12 (25 ml) sa nechá stáť počas 18 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia, zvyšok sa rozpustí v CH2C12, premyje sa zriedeným vodným roztokom Na2CO3, vysuší sa (MgSO^) a odparí. Získa sa etyl-6-[2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-3-pyridazínkarboxylát vo forme pevnej látky (1,5 g).
XH NMR (CDC13): 6 1,44 (3H, t, J=6,7 Hz), 4,46 (2H, q, J=6,7 HZ), 4,70 (2H, J=6,0 Hz), 5,08 (2H, s), 5,78 (1H, t široký), 6,58 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,83 (1H, dd, J=8,4 Hz), 7,3-7,5 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=9,0 HZ).
K zmesi etyl-6-[2-benzyloxy-5-brómbenzylamino]-3-pyridazínkarboxylátu (1,2 g) a jódetánu (0,25 ml) v DMF (10 ml) sa pridá NaH (0,15 g 50 % hmotn./hmotn. disperzia v oleji). Reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín a naleje sa do zmesi zriedenej vodnej HC1 a etylacetátu. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO4), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli a elúciou 5 % etylacetátom v CH2C12 sa získa etyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-3-pyridazínkarboxylát (0,6 g).
XH NMR (CDCla) : δ 1,24 (3H, t, J=6,7 HZ), 1,44 (3H, t, J=6,7
HZ) , 3,75 (2H, q, J=6,7 Hz) , 4,46 (2H,q, J=6,7 HZ), 4,81 (2H,
s), 5,07 (2H, S), 6,62 (1H, d, J=9,0 HZ), 6,85 (1H, d, J=8,4
HZ) , 7,20-7,40 (7H, m), 7,76 (1H, d, J=9,0 HZ).
Referenčný príklad 24
K miešanému roztoku etyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyrazín-2-karboxylátu (7,0 g, 15,8 mM) v DMF (100 ml) sa pri teplote 20 ’C v atmosfére argónu pridá disperzia hydridu sodného (50 % v oleji, 0,8 g, 16 mM) a v miešaní sa pokračuje v atmosfére argónu počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (250 ml) a vodu (100 ml), organická vrstva sa vysuší (MgSO4) a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na oxide kremičitom a eluuje sa 5 % etylacetátom v dichlórmetáne. Získa sa etyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyrazín-2-karboxylát, vo forme žltej gumovitej látky, 48 g.
XH NMR (CDC13): δ 1,20 (t, 3H, J=7 Hz), 1,41 (t, 3H, J=7 Hz), 3,65 (q, 2H, J= Hz), 4,42 (q, 2H, J=7 Hz), 4,80 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,84 (d, 1H, J=9 Hz), 7,17 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 7H), 7,97 (d, 1H, J=l,25 Hz), 8,79 (d, 1H, J=l,5 HZ) .
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
K roztoku dietyl-2,5-pyrazíndikarboxylátu (J. Med. Chem. 28, 1232) (50,0 g, 0,223 mol) v etanole (1 1) sa pri teplote 20 ’C počas 4 hodín pridá po kvapkách roztok hydrazínmonohydrátu (9,5 ml, 0,196 mol) v etanole (100 ml). Zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote 20 ’C, potom sa kryštalický produkt odfiltruje a premyje postupne etanolom a dietyléterom, pričom sa získa etyl-2,5-pyrazíndikarboxylát-monohydrazid (34,0 g, teplota topenia 142 až 143 ’C).
K suspenzii etyl-2,5-pyrazíndikarboxylát-monohydrazid (34,0 g, 0,162 mol) vo vode (600 ml) obsahujúcej dusitan sodný (60,0 g, 0,87 mol) sa pridá dichlórmetán (600 ml) a ochladí sa na 0 až 5 ’C. Zmes sa intenzívne mieša, pričom sa počas 30 minút po kvapkách pridáva 6N HC1 (250 ml, 1,5 mol) tak, aby teplota neprekročila 10 ’C. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku pri izbovej teplote. Získa sa surový azid kyseliny (35 g), ktorý sa suspenduje v toluéne (500 ml) obsahujúcim ter.butanol (50 ml)- Zmes sa opatrne zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas miešania 1 hodinu (vyvíja sa dusík). Po ochladení sa usadia kryštály etyl-5-(terc-butoxykarbonylamino)pyrazín-2-karboxylátu (25,0 g, teplota topenia 162 až 163 ’C).
K roztoku etyl-5-(terc-butoxykarbonylamino)pyrazín-2-karboxylátu (10,7 g, 0,04 mol) v DMF (160 ml) sa pri teplote 20 ’C v atmosfére argónu pridá disperzia hydridu sodného (50m% v oleji, 1,85 g, 0,04 mol) a mieša sa počas 1 hodiny, až prestane šumenie. Ďalej sa pridá 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromid ( 14,3 g, 0,04 mol) a v miešaní sa pokračuje pri teplote 20 ’C v atmosfére argónu počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (500 ml) a vodu (250 ml), organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku, pričom sa získa surová pevná látka (21 g). Čistením chromatografiou s elúciou 5 % etylacetátom v dichlórmetáne sa získa etyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-terc-butoxykarbonylamino]pyrazín-2-karboxylát vo forme bielej pevnej látky (16 g, teplota topenia 116 až 117 ’C).
K roztoku etyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-5-terc— butoxykarbonylamino)pyrazín-2-karboxylátu (10,0 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 20 ’C pridá trifluóroctová kyselina (50 ml). Roztok sa mieša počas 2 hodín, až prestane vývin plynu, potom sa rozpúšťadlá odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (200 ml) a premyje sa zriedeným roztokom uhličitanu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prekryštalizuje zo zmesi hexánu a dichlórmetánu (9 : 1) a získa sa etyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyrazín-2-karboxylát vo forme bielych ihličiek (7,5 g, teplota topenia 123 ’C).
Referenčný príklad 25
Etyl/metyl-2-[N-(2-benzyloxybenzyl)amino]pyridín-2-karboxylát sa pripraví z 2-benzyloxybenzaldehydu a metyl-2-amino-5-pyridylkarboxylátu s použitím podobného postupu, ako je opísaný v príklade 13, s tým rozdielom, že ester a aldehyd sa spolu zohrievajú v toluéne v Dean-Starkovom prístroji s oddeľovaním vody.
XH NMR (DMSO-d ): δ 1,29 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,76 (s, 1H), 4,22 (q, 4/3H, J=6,5 Hz), 4,57 (d, 2H, J=6 Hz), 5,18 (s, 3H) , 6,56 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,88-7,5 (m, 9H), 7,70 (široký t, 1H), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,5 Hz), 8,54 (d, 1H, J=2,5 HZ) .
Referenčný príklad 26
Metyl-3-benzyloxy-2-tienylkarboxylát sa prevedie na 3-benzyloxy-2-tienylkarboxylovú kyselinu postupom podobným postupu podľa príkladu 1.
3-Benzyloxy-2-tienylkarboxylová kyselina sa prevedie na zodpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa nechá reagovať s etyl-4-etylaminobenzoátom s použitím postupu podobnému s postupom podľa príkladu 4 a získa sa etyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienoyl)-N-etylamino]benzoát.
Referenčný príklad 27
Znes 2-[N-(5-bróm-2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylovéj kyseliny (1,4 g) [tabuľka la, zlúčenina 2] a l,l-karbonyldiimidazolu (0,62 g) sa zohrieva v DMF na teplotu 55 “C počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na izbovú teplotu, pridá sa vodný amoniak (20 ml) a zmes sa mieša počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí MPLC a eluuje sa zmesou metanolu a dichlórmetánu (5 : 95) a získa sa 2-[N-(5-bróm-2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid (671 mg).
ΧΗ NMR amidu (DMSO-dfi): S 1,10 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,59 (q, 2H, J=6,7 HZ), 4,74 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J=9,7 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J=9,7 Hz),
7,10-7,50 (m, 6H), 7,69 (široký s, 1H), 7,91 (dd, J=9,7, 1,7
Hz), 8,57 (d, J=1,7 HZ).
MS (C1-) : 440 (M+H)*.
Teplota topenia (’C) : 169,5 až 170,0.
Trifluóracetanhydrid (0,51 ml) sa pridá po kvapkách k zmesi 2-[N-(5-bróm-2-benzyloxybenzyl)-N-etylaminoJpyridín-5-karboxamidu (1,05 g) v pyridíne (0,58 ml) a THF (20 ml) pri teplote 20 ’C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, zriedi sa etylacetátom, premyje sa vodou, nasýteným roztokom NaHCO3 a roztokom chloridu sodného a vysuší sa (MgSO^). Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí MPLC, eluuje sa zmesami dichlórmetánu a metanolu (100 : 0 až 95 : 5) a získa sa 2-[N-(5-bróm-2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]-5kyanopyridín (0,81 g) vo forme gumovitej látky.
Referenčný príklad 28
Butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(prop-2-ín-l-yl)amino]pyridazín-3-karboxylát sa pripraví z butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amino]pyridazín-3-karboxylát (vo forme soli s kyselinou trifluóroctovou) podobným spôsobom, ako je popísaný v referenčnom príklade 5, s tým rozdielom, že sa použije ešte jeden ekvivalent hydridu sodného na neutralizáciu soli.
Referenčný príklad 29
K roztoku .1,1'-tiokarbonyldiimidazolu (2,5 g) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá zmes N-etyl-N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)amín-hydrobromidu (5,0 g) a trietylamínu (1,8 ml) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote 4 ’C. Zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa (Na^SO^), prefiltruje sa a odparí. Vzniknutý zvyšok sa čistí rozdrvením so zmesou dietyléteru a etanolu a získa sa oranžová pevná látka (5,02 g). Zmes tejto látky (2, 5 g) a hydrazínhydrátu (0, 31 ml) v etanole (25 ml) sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom ďalšie 4 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa (NaaSO4), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatografiou a eluuje sa zmesami etylacetátu a CH2C12 (0 : 100, 2,5 : 97,5, 5 : 95) a získa sa 4-[2-benzyloxy-4- -brómbenzyl)-4-etyltiosemikarbazid (0, 69 g). K zmesi 4-[2-benzyloxy-4-brómbenzyl]-4-etyltiosemikarbazidu (0,67 g), pyridínu (0,15 ml) a dichlórmetánu (10 ml) sa pridá pri teplote 0 ’C etyloxalylchlorid (0,21- ml). Zmes sa mieša pri izbovej teplote 10 minút a potom sa chromatografuje a eluuje sa 2,5 % metanolom v dichlórmetáne a získa sa hnedá pena (0,82 ). K zmesi tejto peny (0,79 g) v toluéne (16 ml) zohrievanej na bod varu pod spätným chladičom sa pridá po kvapkách zmes metánsulfónovej kyseliny (0,15 ml) a v toluéne (2 ml). Zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 30 minút, ochladí sa, zriedi sa etylacetátom a premyje sa roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organický roztok sa vysuší (Na^SO^), prefiltruje sa a odparí. Zvyšok sa čistí chromatograf iou, pričom elúcia sa uskutočňuje zmesami dichlórmetánu a etylacetátu (100:0, 97,5:2,5 , 95:5) a získa sa etyl-5-[N-(2 -benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-1,3,4-tiadiazol-2-karboxylát (0,61 g).
Referenčný príklad 30 sa mieša pri vodou (4 ml)
Roztok metyl-2-[N-(2-hydroxy-5-brómbenzyloxy)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu v DMF (4 ml) sa nechá reagovať s 4-metoxybenzylchloridom (0,086 g, 0,55 mmol) a uhličitanom draselným (0,23 g, 1,65 mmol). Reakčná zmes izbovej teplote počas 18 hodín, zriedi sa a extrahuje sa etylacetátom (3 x 3 ml). Organické vrstvy sa spoja, premyjú vodou (2 x 4 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 4 ml) a odparia sa. Získa sa metyl-2-[N-(2-(4-metoxybenzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridíη-5-karboxylát vo forme bielej pevnej látky.
MS (FAB+) : 485 (M+H)*.
XH NMR (250 MHZ, DMSO-ds): δ 1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 3,58 (q,
J=7 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,72 (S, 2H), 5,1 (S,
2H) , r 6, 61 (d, J=9 Hz, 1H), 6,63 (d, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=2
HZ, 1H) , 7,10 (d, , J=9 Hz, 1H) , 7,40 (m, 3H), 7,88 (dd, J= =2,9
Hz, 1H).
Referenčný príklad 31
Zlúčeniny zhrnuté v tabuľke 9 sa pripravia použitím podobného spôsobu, ako je popísaný v referenčnom príklade 30, s použitím príslušného alkylačného činidla. X v tabuľke 9 znamená, či bol ako alkylačné činidlo použitý chlorid alebo bromid.
Pre východiskovú látku viď referenčný príklad 32. Referenčný príklad 32
Roztok metyl-2-[N-(2-hydroxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylátu (10,0 g, 22 mmol) v dichlórmetáne (150 ml) sa nechá reagovať s komplexom trichlorid- dimetylsulfidu (40 ml, 2M, 80 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote občas 28 hodín. Pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom, organické vrstvy sa spoja, vysušia
100 (MgSO4) a odparia sa, čím sa získa špinavo-biela pevná látka Táto sa chromatografuje a získa sa metyl-2-[N-(2-hydroxy-5 -brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylát (6,0 g, 75 %).
MS (Cl*) : 365 (M+H)*.
1H NMR (250 MHZ, DMSO-de): S 1,14 (t, J=7 Hz
J=7 HZ, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,66 (s, 2H),
1H), 6,80 (d, J=9 Hz, 1H), 7,02 (d, J=2 Hz,
J=2,9 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=2,9 Hz, 1H), 8,64 10,13 (s, 1H).
, 3H), 3,61 (q
6,65 (d, J=9 Hz 1H), 7,20 (dd (d, J=2 HZ, 1H)
101
V nasledujúcich tabuľkách, kde je uvádzaná štruktúra pre Het alebo Ar, je väzba na pravej strane viazaná na atóm dusíka a väzba na ľavej strane je viazaná na tetrazolovú skupinu, karboxyskupinu, esterovú skupinu, kyanoskupinu, amidoskupinu, karboxyalkylovú skupinu alebo acylsulfónamidovú skupinu.
Tabuľka 1
zlúč. č. R rl teplota tání °C 1 poznámka
1 5-Br Me 2 48
2 5-3r Et 225
5-MeS Et 177 i
5 Et 165
6 5-MeSO H 177
7 5-NO: H 177 - 180
8 5-MeSO Et 208
5 5-MeSO; H 205 a
n r, JU J 5-CN K 42-44
11 5-MeSO; Et 15 4
12 5-NO; Et 254 - 258
13 5-NH; Et 148 - 151
102
14 5-PhSO:NH Et 68 - 70
15 5-Sr Pr 252
Ί -z 5-C1 Et 218
17 5-Me TT n 166 - 167
13 5-Me Et 174 - 176
1 G 5-3r CH2CO 182
20 5-?h5O-CH: K 130 - 142
21 5-MeO H 173 - 174
22 5-MeO ZtL 209 - 211
5-3r H 155
24 4-Br Et 183 - 185
25 4-3r Jí 184 - 136
1 26 1 6-Br Et 197 - 199
27 5-CF: H 190 - 191
28 5-CF: Et 194 - 195
29 4-MeO Et 167 - 169
i 30 4-Me Et 161 - 164
31 4-CN Et 204 - 208
32 1 5-Br CH2C=CH 195
Poznámka
a) XH NMR (DMSO-dJ: 6 1,18 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,03 (s, 3H), 3,56 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,61 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,65 (d,
2H, J=9 HZ), 7,3-7,56 (m, 7H), 7,7 (d, 2H, J=9 Hz), 7,61 (dd,
1H, J=8,5 Hz, J=2,5 Hz).
Viď tabuľka 8, zlúčenina 12
103
Tabuľka la
R1
j J zlúč. č.; ! 1 i i 1 i 1 R L 1 Ks t 1 1 t.t. (’C) __j ľ C ú Γ. . : “ i i
• J i =_z. ! Et o i 108-IIQ | i i i
Ϊ 2 1 i Et 220-223 1 i a I i i
Ľ Et i i 106-110 1 i i 1 í i
4 5-Br H AK 182
5 5-3r Et XK 150
6 5-3r Et Ak 163
7 5-3r Me K> 248-250 b
8 K Et N—, 139-140. c
o 5-3r CH;C=CK N—. k> 148-150 i
10 5-Br H N—< 162-165
104
11 5-ΝΟς Et 206-210
12 5-1 Et 208-210
13 5-Br Et 93
14 5-C1 Et -ď- 204-206
15 5-MeS Et N-. 143-146
16 5- MeSOľ Et ď- 164-165
17 5-Br H A 127
18 5-3r Et 145-146 d
19 5-Br Et ď 164,5- 165,5 e
20 5-Br Et N-> 0- f
21 5-Br Me N—M g
22 5-Br CH2CsCH N—N h
23 5-Br CH2CF3 N—N ~u~ i
24 5-Br Et 76-78 j
105
Poznámka
a) XH NMR (DMSO-d ): δ 1,10 (m, 3H), 3,57 (q, 2H, J=5,5
4,75 (s, 2H), 5,17 (S, 2H), 6,61 (d, 1H, J=8 Hz), 7,05
(m, 2H) , 7,3-7,51 (m, 6H), 7,89 (dd, 1H, J= 8 Hz, J=3
8,58 (d, 1H, J=3 Hz) •
Viď tabuľka 8c, zlúčenina 1.
b) Konečná kyselina: XH NMR (DMSO-d6): 6 3,11 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J=2 HZ), 7,09 (d, 1H, J=7 Hz), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,90 (dd, 1H, J=9 Hz, J=2,5 HZ), 8,61 (d, 1H, J=2,5 Hz).
Viď tabuľka 8c, zlúčenina 2.
c) Konečná kyselina: XH NMR (DMSO-de): δ 1,11 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,63 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,77 (S, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J=8,5 Hz), 6,83-7,00 (m, 2H) , 7,1-7,5 (m, 6H), 7,85 (dd, 1H, J=8,5, J=2,5 Hz), 8,59 (d, 1H, J=2,5 Hz), 12,38 (široký s, 1H).
Viď tabuľka 8c, zlúčenina 3.
d) Pri hydrolýze sa ako rozpúšťadlo použije etanol a produkt sa prekryštalizuje zo zmesi CH2C12, dietyléteru a hexánu (1 : 1 : 1).
MS 442/444 (M+H)’*' mikroanalýza brómovej vzorky vypočítané: 57,0 C, 4,6 H, 9,5 N nájdené: 57,0 C, 4,6 H, 9,4 N.
Zlúčenina 18:
XH NMR (DMSO-d6): δ 1,12 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,67 (q, 2H,
J=6,7 Hz), 4,85 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,05-7,18 (m, 3H),
7,3-7,5 (m, 6H), 7,76 (d, 1H, J=9,0).
Viď referenčný príklad 23.
e) XH NMR (DMSO-de): δ 1,06 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,39 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,57 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,26-7,46 (m, 7H), 8,07 (s, 1H).
106
f) XH NMR (DMSO-de): S 1,12 (t, 3H, J=7 Hz), 3,65 (q, 2H, J=7 Hz), 4,82 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,10 (d, 1H, J=9 Hz), 7,18 (d, 1H, J=2,5 HZ), 7,3-7,45 (m, 6H), 8,18 (d, 1H, J=l,25 Hz), 8,62 (d, 1H, J=l,5 Hz), 12,78 (široký s, 1H).
g) ’-H NMR (DMSO-de): δ 3,25 (s, 3H) , 4,87 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J=9 Hz), 6,88 (d, 1H, J=8 Hz), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,80 (d, 1H, J=9 Hz).
Konečný produkt sa čistí kryštalizáciou zo zmesi CH2Cla a hexánu. Východiskový ester sa pripraví s použitím rovnakého spôsobu, ako je popísaný v referenčnom príklade 23, iba sa namiesto jódetánu použije v alkylačnom stupni jódmetán.
h) Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a čistí sa kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetánu a hexánu, nasleduje rýchla chromatograf ia s elúciou 10 % metanolom v dichlórmetáne.
i) Pri hydrolýze sa ako rozpúšťadlo použije etanol a produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s elúciou zmesami metanolu a dichlórmetánu (0 : 100, 1 : 99, 5 : 95, 10 : 90).
XH NMR (DMSO-de + AcOH-d^ zohrievanie na 323 K): δ 4,61 (q, 2H, J=8,2 HZ), 4,93 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,08 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,15-7,23 (m, 3H), 7,32-7,48 (m, 6H), 7,89 (d, 1H, J=8,5 Hz) .
Východisková látka sa pripraví nasledovne:
Potom sa dietyléter
Zmes 2,2,2-trifluóretylamín-hydrochloridu (68 g), dietyléteru (5800 ml) a 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného (55 ml) sa trepe. Organická vrstva sa vysuší (MgSO^), pridá sa 2-benzyloxy-5-brómbenzylbromid (17,0 g) v dichlórmetáne (100 ml) a nechá sa stáť v uzatvorenej banke počas 72 hodín.
rozpúšťadlo odparí, zvyšok sa rozdelí medzi a 2N vodný hydroxid sodný. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa (MgSO^) a odparením sa získa N-(2,2,2-trifluóretyl)-2-benzyloxy-5-brómbenzylamín (17,5 g) vo forme žltého oleja.
107
N- (2,2,2-trifluóretyl)-2-benzyloxy-5-brómbenzylamín (9,2 g), butyl-6-chlórpyridazín-3-karboxylát (5,4 g) a p-toluénsulfónová kyselina (100 mg) sa zohrievajú na teplotu
120 ’C počas chromatografiou dietyléterom v
Tretí produkt sa hodín, s elúciou dichlórmetáne ďalej čistí
Vzniknutá látka sa čistí dichlórmetánom, potom 10m% a získajú sa štyri produkty, chromatografiou s elúciou 5 % dietyléterom v dichlórmetáne a získa sa butyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-( 2,2,2-trif luóretyl )amino]pyridaζίη-3-karboxylát.
j) Pre východiskovú látku viď referenčný príklad 29.
Tabuľka lb
zlúč. č. p Ar ' i t.t. (°C) 1
1 H -o 214 ' i
2 Et 252
3 H 210
4 'Et N—. _ý 225
108
Tabuľka lc
1 zlúč. č? q X P? 1.1. (°C) pozn.
i i S i-MeSC; M(Et) ! CO-K 192 G
i 2 j 5 -3r NH ! CH;CO:H 114
! 3 i 5-Br NH í CH(Et)CO:H gumovitá
Poznámka
a) etyl-4- (N- (2-benzyloxy-5-metánsulfonylbenzyl) -N-etyl-N-oxidamino)benzoát je vedľajší produkt izolovaný pri oxidácii etyl-4-(N- (benzyloxy-5-metántiobenzyl) -N-etylamino)benzoátu na zodpovedajúcu zlúčeninu substituovanú metánsulfonylovou skupinou.
Tabuľka ld
zlúč. č. R 1 R‘ R2 t.t. (’C)
1 H H CO2H 125
2 K Et CO2K 125
3 5-Br H CO2H 160
4 5-Br Et CO2H 148
5 5-Br H CO2H 160
109
zlúč. č. R R1 R2 t.t. (’C) i
H E 2-Meo 108 !
2 H C. ~ 2-MaO 118 i
- j 5-Br E 3-OH 183
/1 5-Br U 3-MeO 178
5 5-Br E 3-EtO 195
6 5-Br E 3-NOz 223
7 5-Br Er 3-MeO 14S
8 5-Br Et 3-NO2 178
C r> 5-Br H 3-NK; 95
Tabuľka lf
zlúč. č. Het t.t. (°C) pozn.
1 úr 165-168 a
2 s-V 198-199 b
110
Poznámka
a) Zlúčenina č. 1 ’-H NMR (DMSO-de): S 1,09 (t, 3H, J=7 Hz), 3,45 (q, 2H, J=7 Hz), 4,56 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,72 (d, 2H, J=9 Hz), 7,06 (d, 1H, J=6 Hz), 7,29 (d, 1H, J=6 Hz), 7,33-7,51 (m, 5H), 7,67 (d, 2H, J=9 Hz).
Na prípravu východiskovej látky viď referenčný príklad 26.
b) Príprava východiskovej látky:
4-Kyán-3-hydroxy-l,2,5-tiadiazol [CA 111. 134167, východonemecký patent DD 263 767] sa prevedie na 4-benzyloxy-1,2,5-tiadiazol-3-nitril podobným spôsobom, ako je popísané v referenčnom príklade 12. Tento nitril sa prevedie na 4-benzyloxy-l,2,5-tiadiazol-3-karboxylovú kyselinu s použitím podobného spôsobu ako v príklade 1, iba sa zohrievanie uskutočňuje počas 24 hodín a produkt sa izoluje extrakciou etylacetátom.
Táto karboxylová kyselina sa prevedie na zodpovedajúci chlorid kyseliny a nechá sa reagovať s metyl-4-aminobenzoátom použitím podobného spôsobu ako v príklade 4 a získa sa metyl-4-[4-benzyloxy-l,2,5-tiadiazol-3-ylkarbamoyl]benzoát.
Vyššie uvedený metylester sa redukuje a získa sa metyl-4-[4-benzyloxy-l,2,5-tiadiazol-3-ylamino]benzoát použitím podobného spôsobu ako v referenčnom príklade 10. Tento metylester sa alkyluje podobným spôsobom a ko v referenčnom príklade 5 a získa sa metyl-4-[N-(4-benzyloxy-l,2,5-tiadiazol-3-ylmetyl)-N-etylamino]benzoát.
111
Tabuľka lg
zlúč. č. i R t.c. (’C) pozn.
1 4-OCH, 150-158 a
2 4-C1 233-242 b
3 1 3-CN 130-135 c
ä * 4-ľ 233-239 d
5 1 í 4-terc.Ducvi 172-173 e
£ 4-OCF, 132-184 f
7 í 4-Cľ· 160-162 g
Poznámky
a) MS (FAB*) : 471/473 (M+H)*. Pre východiskovú látku viď referenčný príklad 31.
b) ΧΗ NMR (200 MHZ, DMSO-de): 6 1,1 (t, J=7 Hz, 3H), 3,6 (q,
J=7 Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,6 (d, J=9 Hz, 1H),
7,07 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,9 (dd, J=3,9 Hz, 1H), 8,6 (d,
J=3 Hz, 1H).
Pre východiskovú látku viď tabuľku 9, zlúčenina 1.
c) Pre východiskovú látku viď tabuľku 9, zlúčenina 3.
d) MS (Cl*) : 459/461 (M+H)*. Pre východiskovú látku viď
tabuľku 9, zlúčenina 4.
e) MS (Cl*) : 497/499 (M+H)*. Pre východiskovú látku viď
tabuľku 9, zlúčenina 5.
f) MS (FAB*) : 525/527 (M+H)*. Pre východiskovú látku viď
tabuľku 9, zlúčenina 6.
d) Pre východiskovú látku viď tabuľku 9, zlúčenina 2.
112
Tabuľka 2
,.. . í zluc. c. ί í 1 í i R1 R2 t.t.(°C) pczn.
T 1 ! 1 n 1 ÍL L. P r 106-108
2 H Et n— 83
í J 1 j H Et —0 89-91
4 5-3r Me ^1- 136
5 1 5-Br Me 136
6 5-3r Me CK;CK;OH 131
7 5-3r Me Pr 152
8 5-3r Et -“-O gumovitá
9 5-Br Et CH:CH:OH gumovitá
10 5-Br Et Pr 158-159
113
11 5-Br ,-N -CH;- -=.-33 164
12 5-Br y-N ch2ch2ch2 154
13 5-MeS Et P r 122
14 5-MeS Et gumovitá
15 5-MeS Et 108
16 5-MeSO2 Et -,33 96-100
17 5-MeSO2 Et 96-100
18 5-MeSO2 Et P rn 70-90
15 5-MeSO2 Et CH2CH2OH 90
20 4-Br Et Prn gumovitá
21 4-Br Et -CH;-/ gumovitá
22 4-Br Et /-N gumovitá
23 6-Br Et P r 125-127 '
24 6-Br Et CH2CH2OH 175-177
114
25 4-Br Et ch2ch2oh 120-122
26 4-Br Et ''OH gumovitá
27 4-Br Et Me 'oh gumovitá
28 4-Me Et gumovitá
29 4-Me Et N-. —Ό gumovitá
30 4-Me Et ?rn gumovitá
31 4-Me Et CK2CH2OH gumovitá
32 4-MeO Et gumovitá
33 4-MeO Et —O gumovitá
34 5-C1 Et 98
35 5-C1 Et 112
36 5-Br PhCH2- -SO2Ph 92
37 5-MeSO2 Et -SO2Ph >260 a
38 5-MeSO2 Et N-> —NH —\
115
i 3 9 H ) Ec :O
i i 40 i K 7». k
j 41 H 7- -Q
Poznámka
a) Zlúčenina 37: XH NMR (DMSO-dg): δ 1,14 (t, 3H, J=6,5 Hz), 3,04 (s, 3H), 3,56 (q, 3H, J=6,5 Hz), 6,61 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,65 (d, 2H, J=9 Hz), 7,1-7,74 (m, 12H), 7,63 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,5 Hz), 7,97 (dd, 2H, J=7,5 Hz, J=l,5 Hz).
Viď tabuľka 1, zlúčenina 9.
Tabuľka 2a
zlúč. č. D R* R2 t.t. (’C) pozn.
5-Br Et y-N 138-140 a
2 5-Br Et Pr11 151-154
116
3 5-Br Et -ch2-^ 49-50
4 5-Br Me Prn 137-139
5 5-Br Me t—N -CH;-\ 60
6 5-Br Me N-. cbí^3 106-108
7 5-Br H Prn 171-173
8 5-Br H 143-146
9 5-Br H -O 168-170
10 H Et Prn gumovitá
11 H Et N-. _ch,-/~A gumovitá
12 H Et /-N 97-101
13 H Et CH2CH2OH gumovitá
14 5-MeS Et Prn gumovitá
15 ' 5-MeS Et -M gumovitá
16 5-Br Et CH2CH2OH gumovitá
117
Poznámka
a) 1H NMR (DMSO-dJ: δ 1,11 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,58 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,47 (d, 2H, J=5 Hz), 4,77 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 6,63 (d, 1H, J=9 HZ), 7,03-7,12 (m, 2H), 7,31-7,51 (π, 5H) , 7,7-7,76 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H, J=9 Hz, J=3 Hz), 8,41-8,63 (m, 3H), 8,8 (t, 1H, J=6 Hz).
Tabuľka 2b
zlúč. č. R P.1 Het R2 t.t.(’C) 1
1 5-Br Et O- 108-110
2 H Et -o gumovitá
3 5-Br Et ΛΚ CH:CH=CH: 137
4 5-Br Et ÄT P r gumovitá
5 5-Br Et CH:CH;0H 135
6 5-Br Et N-. gumovitá
118
i i 5-3r ! Et -K gumovitá
3 I 5-5r i i C L. AJ 90-92
! : c i i Et AT CHzCKzOH gumovitá
i 1 ! 10 I ž. C ÄK . CHzCN 135,5-188
Tabuľka. 2c
zlúč. č. R R1 R2 t.t.(’C)
1 H Et Pr 83
2 H Et CH2CH2OH 95
3 K Et N—, -0 83
4 H Et N-, 88
119
5 5-Br Et Prn 103
6 5-Br Et n—s, -ch2-^ 118
-! 5-Br Et 146
8 5-Br Et CHzCHzOH 121
9 H Et —O 136
10 H Et -o 123
11 H Et -o 147
12 H Et w 135
13 H Et -Ό 152
Tabuľka 2d
CONHRl
120
zlúč. č. R P? • poloha WeO Ĺ.L.(°C)
1 K P r“ 2 CUľílCV ílc
z ΖΛ i . H -CH-—# \\ ! 2 i cumcvi-á
-l aomxa
zlúč. č. R t.t.(’C)
1 5-MeSOz 134
Tabulka 2 f
OCH,Ph
121
i i ZlÚČ. Č. í H t.t.(°C)
} : 198
Tabuľka 2g
zlúč. č. R 1 t.t.(’C) pczn.
1 i 1 ! CKaCHzCH: í i gumovitá G
2 1 : -='O 118-120 ä
1 1 ! i 3 uo gumovitá a
i 1
Poznámka j . i
a) Pre východiskovú látku viď tabuľka lf, zlúčenina 2.
122
Tabuľka 3
r—CCN
zlúč. č. R i c1 ’ R í i Ar i 1 1 í L· . U . { O ) ·
1 -L 5-3r 1 Xk 1 i
2 5-3r Et XK -X i gumovitá
3 5-3r h. t Xk CfcCŕhC'K 1^5 i i
4 1 5-3r Et áy -X í 141
5 5-Br Et XK 'UH 13 5
Tabuľka 3a
123
zlúč. č. R R1 R2 R3 t.t.(’C)
1 5-Br c u -O 3-MeO 98
i 2 C r- cr Et -=<> 3-MeO 110
1 zlúč. č. R R1 Ar 7 R' t . t. (’C)
1 H Et SOzPh 73
2 5-Br Et XV- S02Ph 65
i 3 4-Br Et ÚX SOzPh 105-107
4 5-Br Et ÚX SOzPh gumovitá
5 5-Br Et XK N-< _ch2-^_^ gumovitá
6 5-Br Et XV- .-N —CH2- gumovitá
124
7 5-Br Et XX ie -c.,-0 gumovitá
8 5-Br Et Αλ- ie -o gumovitá
9 5-Br Et JA ie CH2CK;OH 104
, 5-Br Et JA ie Prn gumovitá
11 5-3r Et Xk i. SO;?h oumcvltá i
12 5-Br Et A CI-úCrhCKs 113-114
13 I 5-3r Et A CH2CK2OMe 113-114
zlúč. č. R R1 t.t.(’C)
1 H H 115
2 H Et 163
3 5-Br H pena
4 5-Br Et 168
125
Tabuľka 5a
zlúč. č. R t.t.(°C) | pozn.
1 Et 143-150 a
Poznámka
a) Produkt sa čistí MPLC a elúciou zmesou metanolu a dichlórmetánu (5 : 95).
XH NMR (DMSO-de): δ 1,13 (t, 3H, J=7,9 Hz), 3,52 (q, 2H,
J=7,9 Hz), 4,78 (s, 2H), 5,19 (s, 2H) , 6,78 (d, 1H, J=8,3 Hz) , 7,08 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=8,3 Hz) , 7,28-7,51 (m,
6H), 8,02 (dd, J=8,3 Hz, J=2,l Hz), 8,70 (d, J=2,1 Hz).
MS (FAB*) = 465 (M+H)*.
Príprava východiskovej látky v referenčnom príklade 27.
Tabuľka 5b
Et
RCH2Jj_Het—CONKSC2R2
OCH2?h
126
zlúč. č. í i 1 1 p1 í 1 i Het Rz t.t.(°C) pozn.
i í i | 1 i Er CH:CH;CH3 - a
1 1 2 i i 1 3r 1 i -et νΓ 156-197 b
i i 3 ; 1 1 1 Br -o- 195-196 c
A 1 1 3r -o- Cí‘\_ x> i:. 181,5-183 d
5 Br CH2CH;0K 124-124,5 e
6 SO-.Me CH:Ph 176-179 f
7 Br r* 167-169
8 Br -
9 Br 209-211
10 Br XK 114,5- 116,5 g
11 Br xw 226-227
12 Br \_^NHCCMe - h
13 K CH2CH2OH 67,5-68
127
T Δ Br CHzCHzOEt -
15 Br O AK. 127-130
16 Br CH3 - i
17 SOzMe O CH;Ph -
18 Br -O Et -
19 Br -0 k 78,6-80,7 j
Poznámka
a) lH NMR (CDCI3) : δ 1,0-1,12 (t, 3H, J=6, 7 Hz), 1,15-1,25 (t, 3K) , 1,8-2,0 (m, 2H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 4,75 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,1 (s, 1H) , 7,3-7,45 (m, 6H) ,
7.8- 7,9 (dd, 1H) , 8,6 (s, 1H) , 8,7-8,8 (široký s, 1H) .
MS: 546 (Mfí)\
b) 'H NMR (CDCI3) : δ 1,0-1,12 (t, 3H) , 2,2-2,3 (s, 3H) , 3,33,7 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H), 5,1-5,2 (s, 2H) , 6,6-6,75 (d, 1H) , 7,1-7,2 (d, 1H) , 7,2-7,3 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 6H) , 7,9-8,05 (m, 1H), 8,4-8,5 (s, 1H).
c) lH NMR (CDCI3 + DMSO-ds) : 5 1,1-1,45 (t, 3H) , 3,55-3,7 (q,
2H) , 4,45-4,6 (s, 2H) , 5,05-5,15 (s, 2H) , 6, 35-6, 45 (d, 1H) ,
6.8- 6,9 (d, 1H) , 7,05-7,15 (d, 1H) , 7,2-7,4 (m, 8H) , 7,5-7,55 (d, 1H) , 7,65-7,75 (m, 2H), 7,85-8,00 (m, 2H), 8,5-8,6 (d, 1H) , 8,7-8,8 (d, 1H) , 11,84 (s, 1H) .
MS: 663 (MH) \
d) NMR (CDCI3) : 5 1,1-1,2 (t, 3H) , 2,4-2,5 (s, 3H) , 2,752,85 (s, 3H) , 3,55-3,7 (q, 2H) , 4,7-4,8 (s, 2H) , 5,05-5,1 (s,
128
2Η) , 6,35-6,45 (d, 1Η) , 6,80-6,90 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25-
7,45 (m, 6H),,7,7-7,8 (m, 1H), 8,5 (d, 1H) .
MS : 599 (MH*) .
e) XH NMR (CDC13) : δ 1,1-1,3 (t, 3H) , 3,5-3,7 (m, 4H) , 4,65-
4, 80 (m, 4H), 4,9 (s, 2H), 5,1 (s, 2H) , 6,4 (d, 1H) , 6,8 (d,
1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,25-7,42 (m, 6H) , 7,9 (dd, 1H) , 8,8 (s, 1H) .
MS : 548 (MH)*.
f) ΤΗ NMR (CDCla) : 5 1,1-1,3 (t, 3H) , 2,9 (s, 3H) , 3,55-3,70
(q. 2H), 4,7-4,8 (s, 2K), 4,85-4,90 (s,_ 2K), 5,15-5,2 (s, 2H),
6,4- 6,5 (d, 1H) , 7,05-7,15 (d, 1H) , 7,25-7,5 (m, 10K) , 7,6 (d,
1H) , 7,7-7,7 (m, 2H) , 8,5 (d, 1H) .
MS : 593 (MH)*.
g) lH NMR (CDCI3) : 5 1,1-1,3 (m, 3H) , 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,0-3,2
(m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1K) , 3,4-3,55 (m, 2H) , 3,56-3,7 (q, 2H) ,
4, 6- 4,8 (m, 3H) , 5,0-5,1 (s, 2H) , 6,4-6,6 (d, 1H) , 6,8-6,9 (d,
1H) , 7,1-7,2 (d, 1H) , 7,3-7,45 (m, 6H) , 7,8-8,0 (m, 1H) , 8,7
(d, 1H) .
MS : 622 (MH)*.
h) LH NMR (DMSO-ds): δ 1,0-1,15 (t, 3H) , 2,21 (s, 3H) , 3,5-
3,7 (q, 2H) , 4,8 (s, 2H) , 5,1 (s, 2H) , 7,05-7,15 (d, 1H) , 7,2-
7,4 (m, 6H), 7,4-7,56 (m, 2H), 7,8-7,9 (d, 1H), 12,87 (s, 1H).
MS : 630 (MH)*.
i) XH NMR (DMSO-ds): 5 1,12 (t, 3H, J=6,7 Hz), 3,35 (s, 3H) ,
3, 69 (q, 2H, J=6, 7 Hz) , 4,86 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,06-7,2
(m, 3H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,78 (d, 1H, J=8,5 Hz) •
j) XH NMR (CDCI3) : δ 1,2-1,3 (t, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,81 (s,
3H) , 3,7-3,8 (q, 2H), 4,8 (s, 2H), 5,1 (5, 2H), 6,7-6,75 (d,
1H) , 6,87-6,91 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H), 7,3-7,42 (m, 6H) , 7,7-7,8
(d, 1H) .
MS : 600 (MH)*.
129
Tabuľka 6
zlúč. č. R R1 -2 ť. t.-.(°C) pozn. |
1 5-Br E Me 115-115
2 5-MeS E Et 62
3 5 “ S H t-Bu -
4 H E Et gumovitá
5 5-MeSO? K Me 12 4
6 5-CN H Me 118 O
7 5-Me H Me gumovitá b
8 5-MeO E Me gumovitá
Q 5-Br H Me 108
10 4-Sr K Me
11 6-Br H Me gumovitá*
12 4-MeO H Me -
13 4-Me H Me gumovitá
14 5-MeSO H Me -
15 5-CF3 H Me -
Poznámka
a) 5-Kyán-5-hydroxybenzaldehyd sa pripraví podľa Chem. Pharma. Bull. 31, 1751 (1983).
b) 5-Metyl-2-hydroxybenzaldehyd sa pripraví podľa j. Chem. Soc. 1933, 496.
130
Tabuľka 6a
zlúč. č. R R1 ! R3 t.t.(’C) pozn.
1 c-Sr K ! Et 3-OH 121 a
2 H K 1 t-Su 2F -
Poznámka
a) Etyl-4-amino-3-hydroxybenzoát (CA 107 39428y) sa pripraví redukciou etyl-4-nitro-3-hydroxybenzoátu vodíkom na 10 % paládiu na uhlí. Táto nitrozlúčenina sa pripraví esterifikáciou 4-nitro-3-hydroxybenzoovej kyseliny etanolom v prítomnosti H^SO^.
Tabuľka 6b
zlúč. č. R R1 Het R2 t.t.(’C) pozn.
1 H H ___N o- Et 118 a
131
2 5-Br H Ak 128 b
3 5-Br H A Et 124 c
4 5-Br H -O Me/Et d
5 5-Br H ÁA 1 Me O
Poznámka
a) Metyl-3-aminopyrid-6-ylkarboxylát sa pripraví podobným spôsobom podľa J. Med. Chem. 1991, 34, 1594.
b) Etyl-2-aminotiazol-5-ylkarboxylát sa pripraví z tiomočoviny a etylchlóracetátu.
c) Etyl-2-aminotiazol-4-ylkarboxylát sa pripraví podľa postupu popísaného v J. 0. C., 55, 728, 1990 alebo J. Het. Chem.,
1003 (1991).
d) Metyl-2-aminopyrid-5-ylkarboxylát sa pripraví podľa postupu popísaného v Tet. Lett., 31, 5757, 1990 alebo podľa US patentu 4 141 977.
XH NMR (DMSO-de): S 3,76 (s, 3H) , 4,57 (d, 2H, J=7 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J=9 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8 Hz), 7,30-7,49 (m, 7H) , 7,77 (t, 1H, J=7 Hz), 7,83 (dd, 1H, J=9 Hz, J=2,5 HZ), 8,55 (d, 1H, J=2,5 Hz).
Viď referenčný príklad 12.
e) Príprava etyl-2-amino-l-metyl-lH-imidazol-5-karboxylátu
Etylester sarkozínu vo forme hydrochloridu (76 g) sa pridá k roztoku formiátu sodného (37 g) rozpusteného
132 ’C pri sa suspenduje Počas 30 minút sa N-formylsarkozínu v kyseline mravčej (163 ml) a zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 4 hodín, a potom sa prefiltruje. K filtrátu sa po kvapkách pridá acetanhydrid (222 ml) (exotermická trakcia do 60 ’C) a zmes sa nechá stáť pri izbovej teplote počas 10 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozdrví v acetóne a NaCl sa odfiltruje. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa destiluje za vysokého vákua a získa sa etylester N-formylsarkozínu, 50,6 g, teplota varu 80 až
6,7 Pa.
Terc-butoxid draselný (52,3 g) v dietyléteri (500 ml) a ochladí sa na 0 ’C. po kvapkách pridá roztok etylesteru (67,66 g) a metylformiátu (27,9 g) v dietyléteri (200 ml) a zmes sa mieša pri teplote 0 ’C počas 1 hodiny. Pevný produkt sa odfiltruje (76,6 g) a použije sa bezprostredne pre ďalší stupeň. Etyl-2-(N-formyl-N-metyl)-3-oxopropionát pripravený vyššie popísaným spôsobom sa rozpustí vo vode a pridá sa koncentrovaná HCl (138 ml). Zmes sa zohrieva na parnom kúpeli počas 30 minút, ochladí sa a pridaním koncentrovaného NaOH sa pH upraví na 5. Pridá sa kyánamid (19,3 g) a zmes sa zohrieva na 100 ’C počas 1 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť a zalkalizuje sa koncentrovaným vodným hydroxidom amónnym, pevná látka sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší sa za zníženého tlaku a prekryštalizuje sa z EtOAc (300 ml), pričom sa získa etyl-2-amino-l-metyl-lH-imidazol-5-karboxylát, výťažok 14,6 g.
Metyl-2-amino-l-metyl-lH-imidazol-5-karboxylát a zodpovedajúci etylester sa pripravia použitím spôsobu popísaného v J. Med. Chem. 1972, 1&, 1086.
Tabuľka 6c
133
zlúč. č. R 1 ! Ar 1 R1 1.1. (°C) pozn.
1 5-Er i COzEt 118 a
i 2 I í 5-3r í M_ 1 CO-Et 1 128 b
3 5-H ^>1— C0:Ms - c
d 5-3r CQ-Et 124 d
5 5-C1 N—< COzMe gumovitá c, e
6 5-MeS COzMe - c
7 5-MeSOz COjMe - c
8 5-3r ie COzEt 68 e, f
9 H COzEt gumovitá
10 5-Br -Q COzEt 92
11 5-Br -0 CH2CO2Et 73
12 5-Br 0- CONHnCjHT 164-165 g
13 5-Br N—N CONH11C3H7 g, h
134
Poznámka
a. viď tabulka 6b poznámka
b. viď tabuľka 6b poznámka
c. viď tabulka 6b poznámka
d. viď tabuľka 6b poznámka
e. imín pripravený azeotropickým odstránením vody s toluénom
f. viď tabuľka 6b poznámka e
g. 2-amino-5-(N-propylkarbamoyl)-l,3,4-tiadiazol sa pripraví podľa Prakt. Chem. 331, 243, (1989), to isté 332., 55, (1990).
Tabuľka 6d
zlúč. č. Ό Ar . t.t. (°C) pozn.
1 C0;Me -O 119 a
Poznámka
a. imín pripravený azeotropickým odstránením vody s toluénom
135
Tabuľka 6e
zlúč. č. R . t.t. (’C)
L H Et
2 5-Br Et 52
Tabuľka 6f
R
R
•CN
zlúč. č. R R1 t.t. ’C)
1 H H
2 H H
3 Br H 101
4 Br Et
Tabuľka 7
Rl
136
zlúč. č. R R1 1 R2 t. t. (°C)
1 5-Br H Me
2 5-MeS K Me/Et
3 H H Me
Tabuľka Ίs.
zlúč. č.· R R1 i R2 R' t. t. (°CÍ j pozn.
1 i 5-3· r K 1 l-C0:t3u í 2-E !
Tabuľka 7b
zlúč. č. R Ar t.t. (°C) pozn.
1 H N—< <6 129 a
Poznámka
a. viď tabuľka 6b, poznámka d.
137
Tabuľka 7c
PÁ
CH7-N—Het—R2
OCH2?h
i zlúč. č. D P? Het n R' t.t.(°C) pozn.
i H H COzEt a
2 5-3r H ÄÍ COzEt 124 b
3 5-1 H -^y COzMe c, á
4 5-MeS H yy COzEt gumovitá d
5 5-C1 H ^y COzMe gumovitá d
6 5-MeSOz H ^y COzMe gumovitá d
•1 / 5-B r H ^y COzEt/Me gumovitá d, e
8 5-3r H ΛΓ COzEt 153-154 f
Poznámka
a. Príprava etyl-5-(terc-butoxykarbonylamino)tiofénkarboxy látu:
138
Etyl-tiofén-2-karboxylát (50 g) v THF (500 ml) sa pridá po kvapkách k roztoku lítiumdiizopropylamidu pripravenému pri -78 ’C z diizopropylamínu (32 g) a n-BuLi (200 ml, 1,6 M roztoku v hexáne) takou rýchlosťou, aby vnútorná teplota neprekročila -60 ’C. Zmes sa mieša pri -78 ’C počas 30 minút. Pridá sa čerstvo rozdrtený pevný oxid uhličitý (50 g) a zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (500 ml) a kyslí sa 2N HCl, pevný produkt sa odfiltruje a vysuší sa za zníženého tlaku a získa sa monoetylester tiofén-2,5-dikarboxylovej kyseliny, výťažok 44 g.
K zmesi monoetylesteru 2,5-tioféndikarboxylovej kyseliny (45 g), trietylamínu (21 g) a terc-butanolu (50 ml) v THF (200 ml) sa pridá difenylfosforylazid (62,3 g) a zmes sa zohrieva na bod varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť a odparí sa do sucha. Zvyšok sa rozpustí v EtOAc (500 ml) a premyje sa postupne vodnou 5 % kyselinou citrónovou (3 x 10 ml) a vodným hydrogénuhličitanom sodným (3 x 100 ml) a vysuší sa (MgSO^). Zvyšok získaný po odstránení rozpúšťadla sa chromatografuje na oxide kremičitom, eluuje sa dichlórmetánom a získa sa etyl-5-(terc-butoxykarbonylamino)tiofénkarboxylát, ktorý sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
b. Viď tabulka 6b, poznámka c.
c. 5-Jód-2-hydroxybenzaldehyd sa pripraví podľa Beilsteina,
8, 56.
d. Viď tabuľka 6b, poznámka d.
e. Pripraví sa z metyl-2-amino-5-pyridínkarboxylátu ako zmes metylesteru a etylesteru.
f. Etyl-2-amino-4-oxazolkarboxylát sa pripraví podľa J. Med.
Chem. 1971, 14, 1076.
139
Tabuľka 8
COOFA
zlúč. č. i 1 1 R 1 BX i - í - i i ! 1 í i I - . t. ( C) 1 pczr.. í
1 4-S r í E t 1 Me !
2 6-Br P r Me - 1
3 4-MeO Γ i. C u Me/Et - 5. !
4 4-Me Et Me/Et - cL
5 5-Br Me Me 220-225
6 5-Br Et Me 215-220
7 5-Br Ph-CH:- Me 104-107
8 · 5-Br Me 215
9 5-MeS Et Me -
10 5-MeSO Et Me -
140
11 5-CN Et Me -
12 5-MeSO2 Et Me 154 b
13 5-3r F f’ Ms 117
14 5 — Ms L ” Me
15 5-MeQ Et M e -
1 δ c t- 5 £ J Et Me -
17 H Et Mc 83-85
18 5-3r Me -
Poznámka
a) Me/Et označuje zmes metyl a etylesteru.
b) XH NMR (DMSO-d6): S 1,13 (t, 3H, J=8 Hz), 3,03 (s, 3H),
3,53 (q, 2H, J=8 Hz), 3,73 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,34-7,53 (m, 7H), 7,71 (d, 2H, J=9 HZ), 7,81 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,5 Hz).
Viď referenčný príklad 3 a 19.
141
Tabuľka 8a
zlúč. č. í R j?.' R2 R2 t.t.(°C)
i í H j H MeO Me -
O H H £> t-Bu | 154
—i J 5 - 3 r Ľ F t-Bu 104
4 5-Br |nOz H Et S8
5 j 5-3r MeO K Et -
Tabuľka 8b
zlúč. č. R t.t.(°C) pozn.
1 H - a
2 Br gumovitá a
142
Tabulka 8c Rl
zlúč. č. R P? R: Ket i t. t. (°C) i cczs. I !
1 5-3r Et Me/Et -<> - i i
2 5-Br Me Me . . . 1 gumovitá b
3 H Et Me/Et M—, c
4 5-Br HCeCCH2 Me N-\ -
5 5-1 Et Me N-. -o -
6 5-C1 Et Me -o- -
7 5-MeS Et Me/Et -
8 5-MeSOz Et Me N-. -o -
9 5-Br Et Et i—N 115-118·-
10 5-Br Et Et -
143
11 5-3r Et Et Ak -
12 5-Br Et Et xT 79
13 5-3r Et Et AK d: ie -
14 H u Et -
15 5-NO; Et Et -o- -
16 5-Br CH; Et AK k -
17 5-3r T“ « íL u. Et -K 73-74 d
Poznámka
a) XH NMR (DMSO-d ): S 1,1 (t, 3H, J=6,7 Hz), 1,29 (t, 3H,
J=6,7 Hz), 3,59 (q, 2H, J=6,7 Hz), 4,26 (q, 2H, J=6,7 Hz),
4,77 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,31-7,50 (m, 6H), 7,9 (dd, J=8,3 Hz, J=2,6 Hz) ,
8,62 (d, J=2,6 HZ).
Viď tabuľka 6b, zlúčenina 4.
b) XH NMR (DMSO-ds): S 3,11 (S, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,67 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,88-7,95 (m, 1H), 8,62 (d, 1H, J=2,5 Hz) .
Viď tabuľka 6b, zlúčenina 4.
c) XH NMR (DMSO-d ): ó 1,12 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,29 (t, 2H,
J=6,5 HZ), 3,60 (q, 2H, J=6,5 Hz), 3,78 (s, 1H), 4,25 (q, 4/3H, J=6,5 HZ), 4,78 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,60 (d, 1H,
J=8,5 HZ), 6,85-7,5 (m, 9H), 7,85 (dd, 1H, J=8,5 Hz, J=2,5
HZ), 8,62 (d,lH, J=2,5 Hz).
Viď referenčný príklad 25.
144
Viď referenčný príklad 25.
d) XH NMR (CDC13): S 1,13 (t, 3H, J=6,5 Hz), 1,35 (t, 3H, J=7
HZ), 3,48 (q, 2H, J=6,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J=7 Hz), 4,66 (s,
2H), 5,29 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,25-7,42 (m, 7H),
7,68 (s, 1H).
Tabuľka 8d
zlúč. č. p t.t.(°C) pozn.
T - CC;Me gumovitá
Tabuľka S
zlúč. č. R X MS .
1 4-C1 C1
2 4-CFj Br
3 3-CN Br
d 4-F Br CI+: 473/475 (MH)+
5 4-butyl C1 FAB+: 511/513 (MH)*,
6 4-OCFj Br CI*: 539/541 (MH)+
145
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie bolesti, ako sú bolesti spojené so stavom kĺbov (ako je reumatoidná artritída a osteoartritída), pooperačné bolesti, popôrodné bolesti, bolesti spojené so stavom zubov (ako je zubný kaz a zápal ďasien), bolesti spojené s popáleninami (vrátane spálenia slnkom), ošetrovanie chorôb kostí (ako je osteoporóza, zhubná hypercalcinémia a Pagetova choroba), bolesti spojené so športovými zraneniami a vyvrtnutiami a všetky bolestivé stavy, pri ktorých zohrávajú úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú úlohu prostaglandíny E-typu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú taktiež protizápalové, antipyretické a protihnačkové vlastnosti a sú účinné pri ďalších stavoch, pri ktorých zohráva prostaglandín E2 (PGE2) úplnú alebo čiastočnú patofyziologickú úlohu.
pif

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    CH-N-B-R1 (I)
    O-CH-D ktorom
    A je prípadne substituovaný:
    fenyl, naftyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, tienyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, ktorý má aspoň dva susediace kruhové uhlíkové atómy alebo bicyklický kruhový systém všeobecných vzorcov kde E je atóm dusíka alebo skupina CH,
    F je atóm dusíka alebo skupina CH,
    G je atóm síry alebo kyslíka a H je atóm dusíka alebo skupina CH, s predpokladom, že pripojené skupiny -CH(R3)N(R2)B-RX a OCH(R4)—D sú navzájom umiestnené v polohe 1,2 na kruhových atómoch uhlíka a že kruhový atóm umiestnený v polohe orto na pripojenú skupinu -OCHR4- (a teda v polohe 3 vzhľadom na pripojenú skupinu -CHR3NR2-) nie je substituovaný,
    147
    B je prípadne substituovaný:
    fenyl, pyridyl, tiazolyl, oxazolyl, tienyl, tiadiazolyl, izoxazol, pyrazol, furyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyridón, pyrimidón, pyrazinón alebo pyridazinón,
    D je prípadne substituovaný:
    pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl alebo fenyl,
    Rx je umiestnený na kruhu B v polohách 1,3 alebo 1,4 s pripojenou skupinou -CH(R3)N(R2)- v šesťčlenných kruhoch a v polohe 1,3 s pripojenou skupinou -CH(R3)N(R2)- v päťčlenných kruhoch a znamená karboxyskupinu, karboxyalkylovu skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrazolyl, tetrazolylalkylovú skupinu, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, tetrónovú kyselinu, linu, alebo R1 znamená alebo IIC hydroxámovú kyselinu, sulfónovú kysezvyšok všeobecných vzorcov IIA, IIB (IIB) (IIC), kde X je skupina CH alebo atóm dusíka,
    Y je atóm kyslíka alebo síry,
    Yx je atóm kyslíka alebo skupina NH a Z je skupina CHa, NH alebo atóm kyslíka, s predpokladom, že neobsahujú viac ako jeden atóm kyslíka v kruhu a obsahujú aspoň dva heteroatómy v kruhu, alebo
    148
    R1 znamená zvyšok vzorca -CONRaRal alebo -alkylCONRaRal, kde alkylová časť má 1 až 3 atómy uhlíka, a kde Ra je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti a Ral je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo kde Ra a Ral spolu s amidickým dusíkom, ku kto149 rému sú pripojené (NRaRal), tvorí zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru, alebo
    R1 je skupina vzorca -CONHSO2Rto alebo -alkylCONHSO2Rto, s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde Rto je prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti asi až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v čykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R1 je skupina vzorca -CONRaN(Rc)Rd alebo -alkylCONRaN(Rc)Ra, kde alkylová skupina má 1 až 3 atómy uhlíka, a kde Ra má vyššie uvedený význam, Rc je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a Rd je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skuÍ50 pina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkylalkinylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 6 atómami uhlíka v alkinylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylová skupina, päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, päťčlenná alebo šesťčlenná nasýtená alebo čiastočne nasýtená heterocyklická skupina alebo päťčlenný alebo šesťčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklyl-alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
    Rc a R** spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria štvor- až osemčlenný nasýtený alebo čiastočne nasýtený heterocyklický kruh alebo tvoria zvyšok aminokyseliny alebo jej esteru,
    R2 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovou skupinou), alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka,
    151 cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo päťčlenná alebo šesťčlenná heteroarylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    R3 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo jej N-oxidy skupiny -NR2, kde je to chemicky možné, alebo S-oxidy v kruhoch obsahujúcich síru, kde je to chemicky možné, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a in vivo hydrolyzovateľné estery a amidy.
    2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je prípadne substituovaný: fenyl, naftyl, tiadiazolyl, tienyl, pyridyl alebo pyrimidyl.
    3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde B je prípadne substituovaný: pyridyl, fenyl, tiazolyl, tienyl, pyridazinyl, tiadiazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl alebo oxazolyl.
    4 Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R3 je atóm vodíka alebo metyl a R4 je atóm vodíka.
    152
    5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, D je tienyl, furyl alebo fenyl.
    kde
    6. Zlúčenina podľa R2 je atóm vodíka, etyl, ktoréhokoľvek z nárokov alyl alebo 3-propinyl.
    1 až 5, kde
    7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde A je buď nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinou alkylS(O)^, kde alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka (prípadne substituovanou hydroxyskupinou, aminoskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou alebo kyanoskupinou), skupinou S(O)^CF3, kde p je 0, 1 alebo 2, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkenylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, alkenylaminoskupinou s 2 až 4 atómami uhlíka, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinou s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti asi až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkenylaminoskupinou s 2 až 4 atómami uhlíka v každej alkenylovej časti, skupinou S(O)^alkenyl, kde alkenylová časť má 2 až 6 atómov uhlíka, alkenylkarbamoylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, N-alkenyl-N-alkylaminoskupinou s 2 až 4 atómami uhlíka v alkenylovej časti, dialkenylkarbamoylovou skupinou s 2 až 4 atómami uhlíka v každej alkenylovej časti, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkenylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylalkylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti
    153 a s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkenylalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkenylovej časti, cykloalkenylalkinylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkenylovej časti a s 2 až 3 atómami uhlíka v alkinylovej časti, alkoxykarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoyl(N-alkyl)aminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkánsulfónamidoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, alkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminosulfonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanoylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, formylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluóralkylsulfonylovou skupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbamoylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, oxazolylovou skupinou, pyridylovou skupinou, tiazolylovou skupinou, pyrimidylovou skupinou, pyrazinylovou skupinou alebo pyridazinylovou skupinou.
    8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde B je buď nesubstituovaný alebo substituovaný aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou, skupinou -S(O)^alkyl, kde alkylová časť má 1 až 6 atómami uhlíka a p je 0, 1 alebo 2, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti.
    154
    9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde D je buď nesubstituovaný alebo substituovaný atómom halogénu, nitroskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karbamoylovou skupinou.
    10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde R1 je karboxyskupina, karbamoylová skupina, tetrazolylová skupina alebo skupina vzorca -C0NRaRal alebo -CONHSO Rto, kde má význam uvedený v nároku 1, Re je atóm vodíka, hydroxyskupina, prípadne substituovaná: alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklobutý1alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklopentylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cyklohexylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrimidylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, furylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridazinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, tetrazolylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyrolidinylalkylová skupina s 1 äž 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, imidazóliumalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, N-metylimidazóliumalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridíniualkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, N-metylpyrimidínium, N-metylimidazolylová skupina, pyridínium, pyrimidínium, tetrazolylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina, cykloheptenylová skupina, cyklopentenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti,
    155 cyklohexenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloheptenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, a Rto je alkylová skupina s 1 až 4 (prípadne substituovaná hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, N-alkyl-N-alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo prípadne substituované skupiny: fenylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, pyridylalkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, fenylová skupina, tienylová skupina, tiadiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrazolylová skupina alebo 1, 1-dioxidotetrahydrotienylová skupina.
    11. Zlúčenina všeobecného vzorca IV
    R2
    CK2— N—B—R1
    O-CK, (IV) v ktorom
    Rv * * * * x a R2 majú význam uvedený v nároku 1, R5 je atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karbamoylová skupina, n je 0 alebo 1,
    Re je atóm halogénu, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina skúpi156 na s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, alkanoylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina S(O)^alkyl, kde alkylová časť má 1 až 6 atómov uhlíka, alkánsulfónamidoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzénsulfónamidoskupina, alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo hydroxyiminoalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a B je fenylová skupina, tienylová skupina, pyridazinylová skupina, pyridylová skupina alebo tiazolylová skupina.
    12. Zlúčenina podľa nároku 1, zahrnutá v príkladoch 1 až 30 a v tabuľkách 1 až lg, 2 až 2f, 3 až 3a, 4 a 5 až 5b.
    13. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:
    2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-metylamino]pyridíη-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    N-(3-pyridylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridín-5-karboxamid,
    2- [ N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-(prop-2-in-l-yl)amino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-alylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-benzyloxy-5-chlórbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-benzyloxy-5-metyltiobenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2- [ N-(2-(4-metylfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-(3-chlórfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-(4-chlórfenylmetoxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    2-[N-(2-tienylmetoxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    157
    6- [ N- (2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-2-etoxypyridín-5-karboxylová kyselina,
    2- [ N-(2-(4-brómbenzyloxy)-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    6-[ N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxylová kyselina,
    4- [N-(2-benzyloxy-5-nitrobenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina,
    N-benzénsulfonyl-5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiofén-2-karboxamid,
    N-propyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiadiazol-5-karboxamid,
    5- [4-(N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino)fenyl]tetrazol, N-benzénsulfonyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiadiazol-5-karboxamid,
    N-(3-pyridylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiadiazol-5-karboxamid,
    N-propyl-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridaz ín-3-karboxamid
    4-[N-(2-benzyloxy-4-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina, 4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina, N-(benzénsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N-(propánsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N-(2-hydroxyetánsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridíη-5-karboxamid,
    N-(benzénsulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridazín-3-karboxamid,
    N-(benzylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-metánsulfonylbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N-(5-metylkarbamoyl-l,3,4-tiadiazol-2-sulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N- ( 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-6-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridazín-3-karboxamid,
    N-(benzénsulfonyl)-4-[N-(2-benzyloxy-5-metánsulfonybenzyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid,
    N-(3-hydroxy-l-karboxyprop-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómben158 zyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N-(l-karboxypent-2-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridín-5-karboxamid,
    N-benzyl-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    N-(tetrazol-5-ylmetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]pyridín-5-karboxamid,
    2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]oxazol-4-karboxylová kyselina,
    4— [N—(2-benzyloxy-4-metylbenzyl)-N-etylamino]benzoová kyselina,
    N-(2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]tiazol-4-karboxamid,
    N-(2-(S)-hydroxyprop-l-yl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]tiazol-5-karboxamid,
    N-(2-hydroxyetyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino ]tiazol-5-karboxamid,
    5- [3-(N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino)fenyl]tetrazol,
    2-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxylová kyselina,
    N-(benzénsulfonyl)-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino ]benzénkarboxamid,
    N-propyl-4-[N-(3-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid ,
    4-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]-3-etoxybenzoová kyselina,
    4-[N-(2-benzyloxy-2-tienylmetyl)-N-etylamino]benzoová kyselina,
    4- [N-(2-benzyloxy-5-brómmetyl)-N-metylamino]benzoová kyselina, N-(3-pyridylmetyl)-4-[N-(2-benzyloxybenzyl)-N-etylamino]benzénkarboxamid ,
    5- [ 6- [ N- (2-benzyloxy-5-brómbenzyl) -N-etylamino ] -3-pyridazín ].tetrazol,
    5-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyrazín-2-karboxylová kyselina alebo
    N-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylsulfonyl)-2-[N-(2-benzyloxy-5-brómbenzyl)-N-etylamino]pyridín-5-karboxamid,
    159 alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich in vivo hydrolyzovateľné estery alebo amidy.
    14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a farmaceutický prijateľný nosič.
    15. Spôsob uvoľňovania bolesti, vyznačujúci sa t ý m, že sa pacientovi, ktorý potrebuje toto ošetrenie, podáva zlúčenina všeobecného vzorca I.
    16. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa odštiepia ochranné skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI
    R3 R®
    I I
    CH-N-B-R7
    Αζ (VI)
    R4 kde R7 je Rx, ako je definovaná v nároku 1 alebo chránená Rx, R® je R2, ako je definovaná v nároku 1 alebo chránená R2, R3, R4, A, B a D majú význam uvedený v nároku 1 a akékoľvek prípadné substituenty sú prípadne chránené a je prítomná aspoň jedna ochranná skupina, a potom sa prípadne
    1) pripraví farmaceutický prijateľná soľ,
  2. 2) pripraví in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
  3. 3) prevedie sa jeden voliteľný substituent na iný voliteľný substituent.
    17. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1 alebo zlúčeniny všeobecného vzorca VI, ako je definovaná v nároku 16, vyznačujúci sa tým, že sa
    160
    a) redukuje zlúčenina všeobecného vzorca VII
    R3 ,CH=N-B-R7
    A (VII) XO-CH-D
    I
    R4 kde A, B, D, R3, R4, R7 a R8 majú význam uvedený v nároku 16,
    b) keď B je aktivovaný heterocyklus a R® je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X
    R3
    I
    CH=NHR®
    AZ X-B-R7 XO-CH-D
    I
    R4 (IX) (X) kde A, B, D, R3, R4 a R7 majú význam uvedený v nároku 16 a X je odstupujúca skupina,
    c) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VIII so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
    R3
    CH-Xx
    R®NH-B-R7 AX
    O-CH-D
    I (VIII) R4 (XI) kde A, B, D, R3 a R4 majú význam uvedený v nároku 16 a X1 je odstupujúca skupina,
    d) sa prevedie zlúčenina všeobecného vzorca XIII
    161
    R3 R®
    I I
    CH-N-B-R10 /
    A (XIII) \
    O-CH-D
    I
    R4 kde A, B, D, R3, R4 a R® majú význam uvedený v nároku 16 a Rxo je prekurzor skupiny R7, na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo VI,
    e) keď R® je iný ako atóm vodíka, nechá sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca R®X2 so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV
    R3
    I
    CH-NH-B-R7 k (XIV) \
    O-CH-D
    I
    R4 kde A, B, D, R3, R4 a R7 majú význam uvedený v nároku 16 a X2 je odstupujúca skupina,
    f) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XV so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI
    R3
    I
    CH-OH k RX1NH-B-R7 \
    O-CH-D
    I (XV) R4 (XVI) kde R3, R4, R7, A, B a D majú význam uvedený v nároku 16 a R11 je odstrániteľná aktivačná skupina, alebo
    162
    g) sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XVII so zlúčeninou všeobecného vzorca XVIII
    R3
    I /CH-R12
    A R13NH-B-R7 ''O-CH-D
    I
    R4 (XVII) (XVIII) kde R3, R4, R7, A, B a D majú význam uvedený v nároku 16 a R12 je odstupujúca skupina a R33 je aktivačná skupina, a potom sa v prípade potreby:
    1) odstránia akékoľvek ochranné skupiny,
    2) pripraví sa farmaceutický prijateľná soľ,
    3) pripraví sa in vivo hydrolyzovateľný ester alebo amid,
  4. 4) prevedú sa voliteľné substituenty na iné voliteľné substituenty.
    18.Zlúčenina všeobecného vzorca XIII, ako je definovaná v nároku 17.
SK101-97A 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them SK10197A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9414924A GB9414924D0 (en) 1994-07-25 1994-07-25 Aromatic compounds
GBGB9501288.6A GB9501288D0 (en) 1995-01-24 1995-01-24 Aromatic compounds
PCT/GB1995/001728 WO1996003380A1 (en) 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers as pain relieving agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10197A3 true SK10197A3 (en) 1997-08-06

Family

ID=26305334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK101-97A SK10197A3 (en) 1994-07-25 1995-07-21 Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5843942A (sk)
EP (1) EP0773930B1 (sk)
JP (1) JPH10503487A (sk)
KR (1) KR970704690A (sk)
CN (2) CN1085663C (sk)
AT (1) ATE196898T1 (sk)
AU (1) AU688541B2 (sk)
BG (1) BG101259A (sk)
BR (1) BR9508335A (sk)
CA (1) CA2192088A1 (sk)
CZ (1) CZ22097A3 (sk)
DE (1) DE69519099T2 (sk)
DK (1) DK0773930T3 (sk)
EE (1) EE9700016A (sk)
ES (1) ES2150577T3 (sk)
FI (1) FI116219B (sk)
GB (1) GB9514160D0 (sk)
GR (1) GR3034603T3 (sk)
HU (1) HUT76606A (sk)
IL (1) IL114705A0 (sk)
MX (1) MX9606541A (sk)
NO (1) NO308032B1 (sk)
NZ (1) NZ289905A (sk)
PL (1) PL318283A1 (sk)
PT (1) PT773930E (sk)
SK (1) SK10197A3 (sk)
TW (1) TW411328B (sk)
WO (1) WO1996003380A1 (sk)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten
JP3445689B2 (ja) * 1995-07-11 2003-09-08 新日本石油株式会社 液晶性光学フィルムおよび液晶性光学フィルムから成る液晶表示素子用補償フィルム並びに該補償フィルムを備えた液晶表示装置
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
JP2002510313A (ja) * 1997-06-26 2002-04-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
EP1000932B9 (en) * 1997-06-27 2005-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
GB9903476D0 (en) * 1999-02-17 1999-04-07 Zeneca Ltd Therapeutic agents
DE60008399T2 (de) * 1999-09-14 2004-12-09 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Carbonsäuren und acylsulfonamide, solche verbindungen enthaltende zubereitungen und behandlungsmethoden
US6485740B1 (en) * 2000-03-14 2002-11-26 Yutoku Pharmaceutical Ind., Co., Ltd. Transdermal methotrexate preparations
CA2423050A1 (en) * 2000-09-20 2002-03-28 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
SE0100873D0 (sv) * 2001-03-13 2001-03-13 Astrazeneca Ab Method of treatment
US6825221B2 (en) * 2001-10-18 2004-11-30 Allergan, Inc. Arylsulfanyl and heteroarylsulfanyl derivatives for treating pain
IL161581A0 (en) 2001-10-23 2004-09-27 Applied Research Systems Pyrazolidinone derivatives and their use
DE60235198D1 (de) 2001-12-20 2010-03-11 Merck Serono Sa Coinsins Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin-modulatoren
WO2003103604A2 (en) 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
US7262194B2 (en) * 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
UA80447C2 (en) * 2002-10-08 2007-09-25 Methods for treating pain by administering nerve growth factor antagonist and opioid analgesic
DE60335957D1 (de) 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
WO2005000194A2 (en) * 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
CA2921578C (en) 2002-12-24 2017-02-14 Rinat Neuroscience Corp. Anti-ngf antibodies and methods using same
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
SE0300458D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0407375A (pt) 2003-02-19 2006-02-07 Rinat Neuroscience Corp Métodos para tratar dor por meio da administração de um antagonista do fator de crescimento neural e u nsaid e composições contendo os mesmos
SE0300456D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0300457D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1603858A2 (en) 2003-03-11 2005-12-14 NeuroSearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
US20050113455A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-26 Bergeron Raymond J.Jr. Method and composition for amelioration of pain
JP2007513082A (ja) * 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
JP4875978B2 (ja) * 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
HUE037549T2 (hu) * 2004-04-07 2018-09-28 Rinat Neuroscience Corp Eljárások csontrákfájdalom kezelésére idegi növekedési faktor antagonista antitest beadásával
ES2336933T3 (es) 2004-12-06 2010-04-19 Merck Serono Sa Derivados de pirrolidin-2-ona para usar como antagonistas del receptor dp1.
WO2006066968A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
US20060160905A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Bergeron Raymond J Jr Compositions and methods for inhibiting pain
GB0508463D0 (en) * 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
US7610994B2 (en) * 2005-05-13 2009-11-03 Draka Elevator Products Elevator compensating cable having a selected loop radius and associated system and method
US20070066638A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Cun-Jian Dong Ryanodine receptor blockers for treating pain
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
US9181187B2 (en) 2007-02-16 2015-11-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for urinary excretion disorder
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2694724C (en) 2007-08-01 2017-09-12 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
BRPI0814758A2 (pt) * 2007-08-03 2015-03-03 Hoffmann La Roche Piridinacarboxamida e derivados de benzamida como ligantes taar1
PT3333188T (pt) 2010-08-19 2022-03-28 Zoetis Belgium S A Anticorpos de anti-ngf e a sua utilização
US9617334B2 (en) 2012-06-06 2017-04-11 Zoetis Services Llc Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof
BR112015000187A2 (pt) * 2012-07-06 2017-06-27 Genentech Inc benzamidas substituídas com n e métodos de uso das mesmas
MA41051B1 (fr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulateurs du régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose
ES2946970T3 (es) 2016-03-31 2023-07-28 Vertex Pharma Regulador de conductancia transmembrana de moduladores de fibrosis quística
RS62670B1 (sr) 2016-09-30 2021-12-31 Vertex Pharma Modulator transmembranskog regulatora provodnosti cistične fibroze, farmaceutske kompozicije, metode lečenja i proces izrade modulatora
JOP20190125B1 (ar) 2016-12-09 2022-03-14 Vertex Pharma مُعدِّل‏ لمنظم موصلية التليف الكيسي عبر الغشاء، وتركيبات صيدلانية، وطرق للعلاج، وعملية لتصنيع المُعدِّل
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MA49631A (fr) 2017-07-17 2020-05-27 Vertex Pharma Méthodes de traitement de la fibrose kystique
KR102606188B1 (ko) 2017-08-02 2023-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정
CA3078893A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of cftr modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
MX2020009526A (es) 2018-03-12 2020-10-28 Zoetis Services Llc Anticuerpos anti-ngf y metodos de estos.
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543519B1 (de) * 1966-06-16 1971-04-15 Degussa Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzoesaeureaniliden
US3657430A (en) * 1969-06-25 1972-04-18 Merck & Co Inc Composition and methods for treating inflammation
US3632760A (en) * 1969-06-25 1972-01-04 Merck & Co Inc Treatment of inflammation
US4350822A (en) * 1975-03-12 1982-09-21 American Cyanamid Company Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives
AU510758B2 (en) * 1976-01-19 1980-07-10 The Dow Chemical Company P-benzylaminobenzoic acids
GB1576007A (en) * 1976-02-11 1980-10-01 Beecham Group Ltd Hypolipidaemic compositions
EP0000816A1 (en) * 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4152452A (en) * 1977-10-06 1979-05-01 William H. Rorer, Inc. Method of topically treating inflammation
US4277496A (en) * 1979-06-04 1981-07-07 Laboratorios Bago S.A. Methods of treating mammals suffering from inflammation and pain
US4578390A (en) * 1981-12-14 1986-03-25 Merck & Co., Inc. Hydroxybenzylamino derivatives as anti-inflammatory agents
CA1193598A (en) * 1982-05-06 1985-09-17 Rafael Foguet 2-amino-benzoic acid derivatives and processes for their production
GB8320699D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4614617A (en) * 1985-02-25 1986-09-30 G. D. Searle & Co. Intermediates for 8-chlorodibenz[(b,f)][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-(sulfinyl- and sulfonyl-containing acyl)hydrazides
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4704386A (en) * 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
DE3903989A1 (de) * 1989-02-10 1990-09-20 Basf Ag Diphenylheteroalkylderivate, ihre herstellung und daraus hergestellte arzneimittel und kosmetika
RU2054004C1 (ru) * 1990-04-25 1996-02-10 Ниссан Кемикал Индастриз Лтд. Производные 3(2н)-пиридазинона или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе
IE912956A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-11 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists
GB9021813D0 (en) * 1990-10-08 1990-11-21 Ici Plc Tricyclic heterocycles
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0584222B1 (en) * 1991-05-10 1997-10-08 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
GB9120640D0 (en) * 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Tricyclic heterocycles
DE69319391T2 (de) * 1992-09-14 1998-10-29 Takeda Chemical Industries Ltd 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,2,4-Thiadiazolyl-Derivate als Angiotensin II Antagonisten
US5324743A (en) * 1992-12-10 1994-06-28 Eli Lilly And Company Leukotriene B4 antagonists
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5420270A (en) * 1993-10-07 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Aryl substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
TW326041B (en) * 1993-12-16 1998-02-01 Nippon Nouyaku Kk Pyridazinone derivatives, their production process and their use for inhibition of platelet aggregation
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) * 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
DE69635254T2 (de) * 1995-07-07 2006-07-13 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte aromatische Verbindungen, die drei (Het)aryl-Ringe enthalten, deren Herstellung und deren Verwendung als Prostaglandin-E2-(PGE2)-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
PT773930E (pt) 2001-01-31
US5843942A (en) 1998-12-01
CN1085663C (zh) 2002-05-29
GB9514160D0 (en) 1995-09-13
EE9700016A (et) 1997-06-16
KR970704690A (ko) 1997-09-06
GR3034603T3 (en) 2001-01-31
CN1154106A (zh) 1997-07-09
HUT76606A (en) 1997-10-28
ES2150577T3 (es) 2000-12-01
WO1996003380A1 (en) 1996-02-08
BR9508335A (pt) 1997-09-30
CN1286254A (zh) 2001-03-07
FI970261A0 (fi) 1997-01-22
CZ22097A3 (en) 1997-06-11
MX9606541A (es) 1997-12-31
DE69519099D1 (de) 2000-11-16
DE69519099T2 (de) 2001-03-22
EP0773930A1 (en) 1997-05-21
JPH10503487A (ja) 1998-03-31
FI970261A (fi) 1997-01-22
NZ289905A (en) 1998-11-25
CA2192088A1 (en) 1996-02-08
NO970314L (no) 1997-03-13
EP0773930B1 (en) 2000-10-11
FI116219B (fi) 2005-10-14
DK0773930T3 (da) 2001-03-19
ATE196898T1 (de) 2000-10-15
AU2988395A (en) 1996-02-22
NO970314D0 (no) 1997-01-24
IL114705A0 (en) 1995-11-27
AU688541B2 (en) 1998-03-12
HU9603338D0 (en) 1997-01-28
NO308032B1 (no) 2000-07-10
BG101259A (en) 1998-03-31
PL318283A1 (en) 1997-06-09
TW411328B (en) 2000-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10197A3 (en) Aromatic amino ethers, preparation methods thereof and pharmaceutical agents containing them
TWI568722B (zh) 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
AU2008237239C1 (en) Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP4116058B2 (ja) プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのフェニルまたはピリジルアミド化合物
JP5529124B2 (ja) 有機化合物
JP3949167B2 (ja) 芳香族化合物および該化合物を含有する製薬学的組成物
SK282450B6 (sk) Aromatické zlúčeniny obsahujúce aminometylénovú skupinu, spôsoby ich prípravy, medziprodukty na prípravu týchto zlúčenín a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物