CN101678007A - 促性腺激素释放激素受体拮抗剂及其相关方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了GnRH受体拮抗剂，其具有治疗男性与女性的多种性激素相关疾病状态的效用。本发明的化合物具有以下结构，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R2a及A如本文所定义，包括其立体异构体、酯、溶剂化物和药物可接受的盐。本发明还公开了含有本发明化合物和药物可接受的载体的组合物以及关于其用于拮抗有需要的个体的促性腺激素释放激素的方法。

Description

促性腺激素释放激素受体拮抗剂及其相关方法
发明背景
技术领域
本发明总体上涉及促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，并涉及通过将这样的拮抗剂给予有需要的温血动物治疗病症的方法。
相关领域描述
促性腺激素释放激素(GnRH)也称为黄体生成素释放激素(LHRH)，其为在人类繁殖中起重要作用的十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)。GnRH从下丘脑释放并作用于垂体以刺激黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的生物合成与释放。从垂体释放的LH负责男性与女性中性类固醇产生的调节，而FSH调节男性精子发生以及女性的卵泡发育。
由于其生物学重要性，GnRH的合成拮抗剂与激动剂受到相当的关注，尤其是在前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、卵巢癌、前列腺肥大、辅助的生殖治疗和性早熟领域(The Lancet358：1793-1803，2001；Mol.Cell.Endo.166：9-14，2000)。举例而言，已使用诸如亮丙瑞林(leuprorelin)(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-d-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt)的肽类GnRH激动剂治疗这些疾病状态。这种激动剂通过结合垂体促性腺激素中的GnRH受体来发挥功能，从而诱导促性腺激素的合成与释放。长期给予GnRH激动剂可耗尽促性腺激素并随后下调该受体，一段时间后导致类固醇激素的抑制(例如，长期给药起始后2-3周)。
与此相反，认为GnRH拮抗剂能够抑制促性腺激素的作用，并因此在过去的20年来受到极大的关注。迄今为止，临床使用这种拮抗剂的主要障碍是其相对较低的生物利用度与组胺释放引起的副作用。然而，已报道了数种具有低组胺释放特性的肽拮抗剂，尽管由于生物利用度有限，它们仍需要通过缓释途径来进行递送(诸如皮下注射或鼻内喷雾)。
鉴于与肽GnRH拮抗剂相关的限制，已提出许多非肽化合物。近期公布的公开了化合物及其作为GnRH拮抗剂的用途的PCT申请的公开号包括WO 00/69859、WO 01/29044、WO 01/55119、WO 03/013528、WO 03/011870、WO 03/011841、WO 03/011839、WO 03/011293、WO05/007164、WO 05/007165及WO 05/007633。
尽管已在该领域中取得显著进步，但该领域仍需要有效的小分子GnRH受体拮抗剂。同时也需要含有此GnRH受体拮抗剂的药物组合物，以及关于其用于治疗诸如性激素相关疾病状态的方法。本发明满足了这些需要，并提供了其它相关的优点。
概述
简而言之，本发明总体上涉及促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，同时还涉及它们的制备方法和用途，以及含有其的药物组合物。更具体地，本发明的GnRH受体拮抗剂为具有以下通式结构(I)的化合物，并包括其立体异构体、酯、溶剂化物和药物可接受的盐：
Figure G2008800112762D00021
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R2a及A的定义如下文所述。
本发明的GnRH受体拮抗剂可应用于广泛的治疗用途，并可用来治疗男性和女性以及一般哺乳动物(本文中也称为“个体”)的多种性激素相关的疾病状态。例如，这样的治疗用途包括子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、多囊性卵巢病、痛经、性交疼痛、月经过多、非月经期骨盆疼痛、骨盆触痛、硬结、月经周期的常见病症、归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰、多毛症、性早熟，诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成，垂体促性腺激素细胞腺瘤、子宫腺肌病、睡眠呼吸暂停、肠道易激综合征、经期前综合征、良性前列腺肥大、下尿路症状(LUTS)、避孕及不育症(例如，诸如体外受精的辅助生殖治疗)。本发明的化合物也可用于辅助治疗生长激素缺乏及身材矮小，并可用于治疗全身性红斑狼疮。所述化合物还可与雄激素、雌激素、黄体酮、抗雌激素、抗黄体酮、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、双膦酸盐及其它用于治疗和/或预防钙、磷酸盐及骨代谢失调的药剂，芳香酶抑制剂、诸如非甾体抗炎药(NSAIDS)的止痛剂、其它COX抑制剂及抗NGF药剂组合。
本发明的方法包括优选以药物组合物的形式将有效量的GnRH受体拮抗剂给予有需要的哺乳动物。因此，在另一实施方案中，公开了含有一种或多种本发明的GnRH受体拮抗剂及药物可接受的载体和/或稀释剂的药物组合物。
参考以下详细描述，本发明的这些以及其它方面将是显而易见的。为此，在本文中列出各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、方法、化合物和/或组合物，本发明将其中每一篇都全部引入作为参考。
发明详述
如上所述，本发明总体上涉及用作促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂的化合物。本发明化合物具有以下结构(I)及其立体异构体、酯、溶剂化物和药物可接受的盐：
Figure G2008800112762D00031
其中：
A为吡啶基、苯基、喹啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中该吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基被0至5个R4取代；
R1a为H、卤素、C1-4烃基、烃氧基或三氟甲基；
R1b及R1c相同或不同，且独立地为H、卤素、羟基、卤代C1-4烃基、-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p或-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p；
R1d为Cl、F、甲基、CF3或氰基；
R2为-C1-4烃基-(R5)P；
R2a为被0至4个R3取代的苯基、被0至4个R3取代的杂芳基、被0至4个R3取代的C1-6烃基、被0至4个R3取代的芳基-C1-4烃基或被0至4个R3取代的杂芳基-C1-4烃基；
R3在各次出现时独立地为卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基-(R5)p、杂环-(R5)p；
R4在各次出现时独立地为卤素、C1-6烃基、卤代C1-4烃基、C1-6烃氧基、羟基、氰基、硫代C1-6烃基、-C(O)NR7R8或5元杂芳基；
R5在各次出现时独立地为H、羟基、-OC(O)-C1-6烃基、-OC(O)O-C1-6烃基、-OC(O)-C1-6烃基-NR7R8、-COOR6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-S(O)2NR9R9、-S(O)m-C1-4烃基、-NR7R8、C1-6烃氧基、-O-杂环或杂环，其中所述杂环及所述-O-杂环被0至4个选自卤素、C1-6烃基、C1-4卤代烃基、羟基、氧代、硫代、-NH2、-S(O)2C1-4烃基和-COOH的基团取代；
R6在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、C1-4烃基-O-C(O)-C1-6烃基或C1-4烃基-O-C(O)-O-C1-6烃基；
R7在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、羟基或杂环，其中所述杂环被0至4个选自卤素、C1-6烃基、羟基、酮基、-NH2和-COOH的基团取代；
R8在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、卤代C1-4烃基、-C(O)-C1-4烃基、-C(O)-卤代C1-4烃基、-S(O)m-卤代C1-4烃基或-S(O)m-C1-4烃基；
R9在各次出现时独立地为H、C1-4烃基或-C(O)C1-4烃基；
m为0-2；且
p在各次出现时独立地为1-3。
本文所用的上述术语具有以下含义：
“烃基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链、非环状或环状、不饱和或饱和脂肪烃。术语“C1-4烃基”具有与烃基相同的含义，但含有1至4个碳原子，而术语“C1-6烃基”具有与烃基相同的含义，但含有1至6个碳原子。代表性饱和直链烃基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等；而饱和支链烃基包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。代表性饱和环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基等；而不饱和环烃基包括环戊烯基和环己烯基等。环烃基也称为“同素环”且包括二同素环和多同素环，例如十氢化萘和金刚烷基。不饱和烃基在相邻的碳原子之间含有至少一个双键或三键(分别称为“烯基”或“炔基”)。代表性直链和支链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性直链和支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
“芳基”是指诸如苯基或萘基的芳族碳环部分。
“芳基烃基”是指至少一个烃基氢原子被芳基部分取代的烃基，例如-CH2-苯基等。
“杂芳基”是指具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子且其中氮和硫杂原子可任选被氧化且含有至少1个碳原子的5至10元芳族杂环，包括单环及双环体系。代表性杂芳基包括(但不限于)呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
“杂芳基烃基”是指至少一个烃基氢原子被杂芳基部分取代的烃基，例如-CH2吡啶基、-CH2嘧啶基等。
“杂环”(本文中也称为“杂环环”)是指饱和、不饱和或芳族且含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子且其中氮和硫杂原子可任选被氧化且氮杂原子可任选被季铵化的5至7元单环或7至14元多环杂环环，包括上述任一杂环与苯环稠合的双环以及三环(和更高环数)杂环环。杂环可通过任意杂原子或碳原子连接。杂环包括如以上所定义的杂芳基。因此，除上文所列的芳族杂芳基外，杂环还包括(但不限于)吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“卤代烃基”是指至少一个氢原子被卤素取代的烃基，例如三氟甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘，通常指氟或氯。
“羟基”是指-OH。
“氧代”是指与碳以双键连接的氧(是指C＝O)。
“硫代”是指与碳以双键连接的硫(是指C＝S)。
“烃氧基”是指通过氧桥连接的烃基部分(即-O-烃基)且包括诸如甲氧基及乙氧基的基团。
“烃硫基”是指通过硫桥连接的烃基部分(即-S-烃基)且包括诸如甲硫基及乙硫基的基团。
在本发明的一实施方案中，如结构(Ia)中所示，R2a为被n个R3基团取代的苯基：
Figure G2008800112762D00061
在本发明的实施例中，如结构(II)中所示，结构(I)的A可为被R4基团取代的2-吡啶基，且R2a可为被n个R3基团取代的苯基，且如结构(III)中所示，结构(I)的A可为在4和6位上被R4取代的3-吡啶基，且R2a为被n个R3基团取代的苯基。
在一实施方案中，结构(I)的A为如结构(IV)中所示的可被两个R4取代的喹啉-2-基，如结构(V)中所示的噻吩并嘧啶基，例如噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基，或如结构(VI)中所示的2-氧代-嘧啶基。
在一实施方案中，如结构(VII)所示，结构(I)的R2a被R3取代，其中R3为-O-C1-4烃基-(R5)p。结构(VIII)显示结构(I)的R2a为苯基，n为1且R3为-O-烃基-(R5)p，其中烃基具有3个碳且p为2。两个R5可以相同或不同。结构(IX)显示结构(I)的实施方案，其中R1a和R1c为H、R1d为Cl，且R1b为-O-烃基-(R5)p。
Figure G2008800112762D00073
在一实施方案中，结构(I)的A为被0至4个R4取代的2-吡啶基。
在一实施方案中，结构(I)的A为在3位和5位上被2个R4基团取代的2-吡啶基。
在一实施方案中，结构(I)的A为被0至4个R4取代的3-吡啶基。
在一实施方案中，结构(I)的A为在4位和6位上被2个R4基团取代的3-吡啶基。
在另一实施方案中，结构(I)的A为4-氰基-6-三氟甲基吡啶-3-基。
在一实施方案中，结构(I)的A为3-氰基-5-氟-喹啉-2-基。
在一实施方案中，结构(I)的A为3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基。
在一实施方案中，结构(I)的A为3-氰基-[1，5]萘啶-2-基。
在一实施方案中，结构(I)的A为被0至4个R4取代的苯基。
在一实施方案中，R4选自卤素、卤代烃基、烃基和氰基。
在一实施方案中，A被2个R4基团取代，其中每一R4独立地选自卤素、氰基及三氟甲基。
在一实施方案中，R1a和R1c均为H。
在一实施方案中，R1d为Cl、F、CF3或甲基。
在一实施方案中，R1d为Cl。
在一实施方案中，R1b为H、羟基、-C1-6烃基(R5)p或-O-C1-6烃基-(R5)P。
在一实施方案中，R1b为H、羟基或-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5在各次出现时为H。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基(R5)p。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中-C1-6烃基-为-C2-4烃基-。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中-C1-6烃基-为-CH2CH2CH2-。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为羟基或COOH。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为H且p为1。
在一实施方案中，R2为-C1-4烃基-(R5)P，其中R5在各次出现时为H。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的苯基、被0至4个R3取代的杂芳基、被0至4个R3取代的芳基-C1-4烃基或被0至4个R3取代的杂芳基-C1-4烃基。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的苯基或被0至4个R3取代的杂芳基。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的苯基，其中R3选自卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基-(R5)P、杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的杂芳基，其中R3选自卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)P、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基(R5)p、杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的吡啶基，其中R3选自卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基(R5)p、杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R2a为被0至4个R3取代的苯并噁唑或苯并咪唑或苯并噻唑，其中R3选自卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)P、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基-(R5)p、杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R3为卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、-O-C1-6烃基-(R5)P或杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R3为卤素、氰基、-O-C1-6烃基-(R5)p或杂环-(R5)p。
在一实施方案中，R3在一次出现时为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为H、羟基、-COOH或杂环，其中所述杂环被0至4个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烃基、C1-4卤代烃基、羟基、氧代、硫代、-NH2、-S(O)2C1-4烃基和-COOH。
在一实施方案中，R3在一次出现时为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为OH或-COOH。
在一实施方案中，R3在一次出现时为-O-C1-6烃基(R5)p，其中-C1-6烃基-为-C2-3烃基-。
在一实施方案中，R3在一次出现时为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中-C1-6烃基-为-CH2CH2-。
在一实施方案中，R1b和R3之一为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为OH、-COOR6或杂环，其中所述杂环被0至4个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烃基、C1-4卤代烃基、羟基、氧代、硫代、-NH2、-S(O)2C1-4烃基和-COOH。
在一实施方案中，R1b和R3之一为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为OH或-COOH。
在一实施方案中，R1b为-O-C1-6烃基-(R5)p，其中R5为OH或-COOH；且R2a为被1-4个R3取代的苯基，其中R3选自卤素、氰基、CF3、甲氧基、甲基或CO2R6。
在一实施方案中，R1b为氢且R2a为被1-2个R3取代的苯基，其中一个R3选自O-C1-6烃基-(R5)p且另一R3选自氢、卤素、氰基、CF3、甲氧基或甲基。
在一实施方案中，R1b为-O-CH3且R2a为被1-2个R3取代的苯基，其中一个R3选自O-C1-6烃基-(R5)p且另一R3选自氢、卤素、氰基、CF3、甲氧基或甲基。
在一实施方案中，R5为杂环且可为：
本发明的代表性化合物包括：
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲烷磺酰基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(2-羟基-乙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺；
4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-6-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸；
乙酸2-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-乙酯；
3-(5-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-苯基)-丁酸甲酯；
4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-苯基)-丁酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲氧基-苯基)-丁酸；
4-氯-2-(3-二甲基氨基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-5-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
4-[5-氯-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸乙酯；
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；
3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙酸；
{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙酸；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-羟基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-羟基-乙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-羟基-丙基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-羟基-丙基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-丙酸；
3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-丙酸；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-羟基-乙基硫烷基(sulfanyl))-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-羟基-乙基硫烷基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基硫烷基}-乙酸；
{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基硫烷基}-乙酸；
4-氯-5-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(2-羟基-乙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(2-羟基-乙氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(3-羟基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-(3-羟基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-{5-氯-4-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；
4-{5-氯-4-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；
[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-乙酸；
3-[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丙酸；
4-[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-丙-1-炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4，6-二氰基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-乙炔基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基氨基)-丙酸；
4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基氨基)-丁酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-异丙氧基羰基氧基-乙酯；
3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；
3-(3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(3-氯-2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氰基-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氰基-苯氧基)-丙酸；
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-氟-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氯-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺；
4-氯-N-{2-氰基-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；
4-[5-氯-2-[(2-氯-6-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；
4-[5-氯-2-[(2-氰基-6-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸；
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺；
4-{5-氯-4-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；
4-{5-氯-4-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸；
4-[5-氯-2-[(2-氯-6-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-苯氧基]-丁酸；
3-(2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氟-苯氧基)-丙酸；
3-(3-氯-2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-5-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
3-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-三氟甲基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)丙酸；
2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氟-苯甲酸甲酯；
2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-氟-苯甲酸乙酯；
3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯；
3-氯-2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯甲酸乙酯；
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-2-羟基-丙酸；
2-氨基-3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸；
(7-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-乙酸；
(7-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-乙酸；
3-(7-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-丙酸；
3-(7-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯并噁唑-2-基)-丙酸；
3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-2-羟基-丙酸；
2-氨基-3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙酸；和
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-3-羟基-丁酸。
上文所列的代表性化合物也旨在包括所列化合物的药物可接受的盐。
可通过公知的有机合成技术制备本发明的化合物，这些技术包括在实施例中有更详细描述的方法。一般而言，可通过以下反应方案制备上述结构(I)的化合物，其中除非另有说明，所有取代基如上文所定义。
方案1
Figure G2008800112762D00171
将3-溴苯甲酸(I)转化为相应的酰氯，然后与HN(R2)R2a(II)偶联以形成酰胺(III)。或者，能够通过(I)与(II)在诸如HBTU的活化试剂存在下的偶联反应制备(III)。如果(II)的R2为氢，则可在DMF中用诸如氢化钠的强碱和R2X(X＝Br、I)进行另外N-烃基化步骤。然后通过钯(0)催化反应将(III)转化成硼酸酯(IV)。(IV)与适当芳基或杂芳基卤化物(A-X)的铃木反应(Suzuki reaction)产生期望产物(V)。在方案1中描述A的适当芳基或杂芳基的实例。
方案2
Figure G2008800112762D00172
此外，由方案1中所述的化学处理的改进制备本发明化合物。根据方案2，可根据方案1制备一个R3为甲氧基的酰胺(III)。甲氧基苯基的去烃基化产生酚(VI)。由包括例如溴-烃基酯(Br(CH2)nCO2R6)的取代溴代烃(Br-烃基-R5)的烃基化得到取代的醚(VII)。然后通过钯(0)催化反应将该中间体转化成硼酸酯(VIII)。随后(VIII)与适当芳基或杂芳基卤化物的铃木反应产生(IX)。或者，可在铃木条件下将适当芳基或杂芳基硼酸与(VII)偶联以得到(IX)。
方案3
Figure G2008800112762D00181
在取代基R5由羧酸酯(X)表示的情况下，如方案3所述使用酸或碱条件的酯去保护用以产生游离羧酸(XI)。如果需要的话，可通过酸(XI)的酯化相反地制备通式(X)化合物。
方案4
Figure G2008800112762D00182
或者，还可由酚(VI)制备通式(IX)的化合物。如方案4所示，首先进行钯(0)反应以产生硼酯(XII)。接着使该中间体与各种芳基溴处于铃木条件下以得到酚(XIII)。随后酚基的烃基化得到通式结构(IX)化合物。
方案5
Figure G2008800112762D00191
方案5描述了式(IX)化合物的替代合成法。在该情形中，用3-溴丙醇将酚(XIII)烃基化以得到(XIV)。醇的氧化得到羧酸(XV)。
方案6
Figure G2008800112762D00192
或者，可如方案6中所述通过自酸(I)就地产生的酰氯与N-取代的羟基苯胺反应获得(VI)。由诸如溴-烃基酯(Br-烃基-COOR6))的相应的取代的烃基溴将中间体(VI)烃基化以产生醚(VII)，可如先前在方案2中所述将醚(VII)进一步精制为式(IX)化合物。在方案6中，可如所述制备酰胺(VI)或由适当取代的2-氨基甲酚(R2＝H)合成酰胺(VI)。可在反应顺序的稍后阶段进行酰胺氮的烃基化。通常，对于R2基团为氢的情况，在完成反应顺序中的其它步骤之前，在DMF中用诸如氢化钠的强碱和R2X(X＝Br、I)对中间体(VII)进行另外的N-烃基化步骤。
方案7
Figure G2008800112762D00201
用3-溴丙醇将中间体酚(VI)烃基化。将中间体溴化物(XVI)转化成相应的硼酸酯(XVII)。与适当芳基或杂芳基卤化物的铃木反应得到醇(XVIIa)。随后可将该衍生物氧化以得到酸(XVIII)。任选地，可将该酸直接由酸转化成其烃基酯(XIX)。
方案8
Figure G2008800112762D00202
在方案3的另一详细描述中，可使酯(其中R6为例如甲基或乙基)发生氨解以得到酰胺XX。
方案9
将α-四氢萘酮(XXI)转化为相应内酰胺(XXII)然后打开以形成苯胺甲酯(XXIII)。使该苯胺与由酸(I，也参见方案1)形成的苯甲酰氯偶联以产生酰胺(XXIV，R2＝H)。随后在DMF中用诸如氢化钠的强碱和R2X(X＝Br、I)进行N-烃基化步骤以得到完全取代的(XXIV，R2＝烃基，R6＝甲基)。然后通过钯(0)催化反应将溴化物(XXIV)转化成硼酸酯(XXV)。与适当芳基或杂芳基卤化物的铃木反应得到酯(XXVI)。必要的话，可将该酯转化成酸(XXVII)。在所引入的“A”基团对移除甲酯所必需的去保护条件敏感的情况下，如果需要的话可改变酯取代R6。在这方面，在用适当醇再酯化之前，首先在碱水解条件下将酯(XXIV)去保护(以R6＝叔丁基例示)。方案9的最后步骤对两种中间体而言保持不变。
方案10
Figure G2008800112762D00211
在方案1的变体中，可延迟酰胺氮的烃基化以促进该位置上取代的多样化。因此，如方案10所述，可首先将酰胺(III)转化为硼酯(XXVIII)，然后通过铃木方案转化为中间体(XIV)。通过在强碱存在下与适当亲电子试剂反应来实现酰胺氮的烃基化以产生完全取代的产物(V)。
方案11
Figure G2008800112762D00212
在方案1的改进中，可在反应顺序早期进行钯偶联反应。因此，首先将苯甲酸(I)转化成其羧酸酯，然后转化成硼酯(XXX)。使该中间体处于铃木偶联条件下，酯水解后得到化合物(XXXI)。或者，可使用市售的(XXX.a)通过铃木偶联反应单步骤产生XXXI。将酸(XXXI)就地活化为酰氯并与通式结构(II)的苯胺偶联以获得酰胺(V)。当R2为氢时，随后可在DMF中用诸如氢化钠的强碱和R2X(X＝Br、I)进行N-烃基化步骤以得到(V)。
方案12
Figure G2008800112762D00221
可通过用诸如醛、酮或取代的缩酮的羰基等效物将伯苯胺(XXXII)还原胺化直接实现适当取代的苯胺(II)的合成，或通过包括直接酰化的2步骤途径实现。在这种情况下，用例如氢化锂铝使中间体(XXXIII，R为H、烃基或取代的烃基)还原以产生期望产物。
方案13
Figure G2008800112762D00222
将4-取代的-2-氟-3-硝基-苯甲酸(XLI)转化为相应酰氯并与取代的苯胺(II)偶联以形成酰胺(XLII)。或者，能够通过(XLI)与(II)在诸如HBTU的活化试剂存在下的偶联反应制备(XLII)。当(II)的R2基团为氢时，在诸如于DMF中用诸如氢化钠的强碱的条件下使用烃基卤化物[R2X(X＝Br、I)]进行另外的N-烃基化。然后，通过硝基官能团的初始还原，随后在溴化铜(II)存在下苯胺的重氮化将(XLII)转化成溴化物(XLIII)。可以包括通过直接使用适当取代的醇插入烃基侧链取代(XLIII)的氟基的若干方式制备(XLV)。或者，用甲醇钠进行取代以产生甲氧基衍生物。通常用BBr3实现这种甲氧基化合物的去甲基化以促进酚的制备，所述酚随后可用取代的烃基溴(例如Br-烃基-R5)烃基化以产生中间体(XLV)。可将溴化物(XLV)用于钯(0)催化反应以得到硼酯(XLVI)。在铃木条件下，该酯能够与适当芳基或杂芳基卤化物反应以产生(XLVII)。可通过在酸性或碱性条件下将酯去保护，将通式结构(XLVII，R5为-COOR6)的化合物转化成(XLVIII)。或者，相应醇(XLVII，R5为羟基)的氧化也可产生结构(XLVIII)。在任何情况下，如果需要的话能够如先前所述将酸再次转化成适当的酯。
方案14
Figure G2008800112762D00231
当A为取代的吡啶时，多种其它合成转化是可能的并在此处示出其中的一些。例如，使取代的吡啶(XLIX)氧化以产生作为产物的N-氧化物(L)。另外，当吡啶环在活化位置(吡啶氮的邻位或对位)含有一个或多个诸如氯的卤素时，(LI)中的卤素可被适当亲核试剂置换以产生产物(LII)。这样的亲核试剂由硫醇或诸如吡唑或咪唑的亲核杂环表示。还可根据连接于杂芳基或芳基环的官能团的修饰的已知通用程序修饰吡啶内的其它取代模式。这例示于所述的腈(LIII)水解中，由此用碱水溶液处理该通式结构的化合物可得到通式结构(LIV)的酰胺。
方案15
Figure G2008800112762D00241
在碱性条件下将中间体酚(VI)烃基化以产生烃基腈(LV)。将该中间体与活化叠氮化物偶联以允许四唑(LVI)合成。在这一阶段中，通过与适当取代的烃基卤化物(例如三甲基硅烷基乙氧基甲基氯)反应保护四唑部分可能得到异构体的混合物。然后，如先前所述将所得烃基四唑(LVII)转化成硼酯(LVIII)，随后与适当芳基或杂芳基卤化物反应得到受保护中间体(LIX)。随后将该物质去保护得到四唑(LX)。
方案16
Figure G2008800112762D00242
在高温下，在乙酸中将氨基苯甲酸(LXI)与脲缩合。在强酸存在下，使所得脲(LXII)与适当取代的1，3-二酮进行第二缩合以得到芳酯(LXIII)。通过酸性水解实现酯官能团的移除以得到酸(LXIV)，随后使酸(LXIV)与适当取代的苯胺(II)偶联以产生酰胺(LXV)。
方案17
作为方案13的变体，首先将溴化物XLIII转化成硼酸酯(LXVI)，接着进行铃木偶联以产生LXVII。然后用醇(R5-烃基-OH)置换LXVII上的氟以得到最终化合物LXVIII。在置换反应期间可将R5基团保护，因此在产生LXVIII的最终结构之前，去保护可为必需的。
方案18
Figure G2008800112762D00252
或者，能够选择性地将市售LXIX的酚及酸基团烃基化以形成LXX。移除保护基(prot)后，能够形成酰胺以产生LXXI。在该过程中，可保护R5上的官能团，因此去保护可为必需的。
方案19
Figure G2008800112762D00253
作为方案11的变体，使氨基酚LXXIII与丙烯腈反应以形成LXXIV，能够将LXXIV转化成四唑中间体LXXV。随后通过将XXXI转化成相应酰氯来活化XXXI，然后使酰氯与LXXV在水溶液中反应以产生期望产物LXXVI。
方案20
Figure G2008800112762D00261
在P2O5存在下，使5-溴-4-R1d-2-羟基-苯甲酸与取代的苯胺(II)偶联以形成酰胺(LXXVII)。或者，可通过在诸如HBTU的活化试剂存在下，与(II)的偶联反应制备(LXXVII)。可将酰胺(LXXVII)用于钯(0)催化反应以得到硼酯(LXXVIII)。在铃木条件下，该硼酸酯可与适当芳基或杂芳基卤化物反应以产生(LXXIX)，可通过用烃基卤化物或甲磺酸酯烃基化或通过与烃基醇的光延反应(Mitsunobu reaction)将(LXXIX)转化成(LXXX)。
本发明化合物通常可以游离酸或游离碱的形式使用。或者，本发明化合物可以酸或碱加成盐的形式使用。本发明的游离氨基化合物的酸加成盐可通过本领域熟知的方法制备且可由形成无毒盐的有机酸和无机酸形成。适当的有机酸包括顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适当的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱加成盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)以及铵离子及其取代衍生物(例如二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵等)的有机和无机阳离子形成的盐。因此，术语结构(I)的“药物可接受的盐”旨在涵盖任何及所有可接受的盐形式。
另外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合的载体，当将该前药给予患者时其在活体内释放结构(I)的化合物。通常通过以某种形式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规操作或在体内裂解，产生母体化合物。前药包括例如羟基、胺或酸基团结合至给予患者时裂解以形成羟基、胺或酸基团的任何基团的本发明化合物。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)结构(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。另外，在羧酸(-COOH)情况下，可采用酯，例如甲酯、乙酯等。
关于立体异构体，结构(I)的化合物可具有手性中心，并可以外消旋体、外消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有这样的异构形式均包括在本发明之内，包括其混合物。
本发明化合物可以完全无定形至完全结晶态的一系列固态的形式存在。此外，结构(I)化合物的某些结晶形式可以多晶型物形式存在，其包括于本发明中。另外，某些结构(I)化合物还可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。本文中使用术语溶剂化物描述包含本发明化合物和一个或多个药物可接受的溶剂分子的分子配合物。这样的溶剂化物同样包括在本发明的范围内。
本发明还包括所有药物可接受的同位素标记的结构(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子置换。实例包括对氢而言2H和3H；对碳而言11C、13C和14C；对氯而言36Cl；对氟而言18F；对碘而言123I和125I；对氮而言13N和15N；及对硫而言35S。
本发明化合物包括所定义的结构(I)化合物，包括其所有的多晶型物、前药、异构体(包括光学异构、几何异构和互变异构)、盐、溶剂化物和同位素。
可通过多种分析技术测定作为GnRH受体拮抗剂的化合物的效力。如下所述，本领域公知的分析技术包括使用培养的垂体细胞测定GnRH活性(Vale等人，Endocrinology 91：562-572，1972)，以及测定与大鼠垂体膜(Perrin等人，Mol.Pharmacol.23：44-51，1983)或与来自表达所克隆受体的细胞的膜结合的放射性配体。其它分析技术包括(但不限于)测定GnRH受体拮抗剂对GnRH-刺激的钙通量的抑制、磷酸肌醇水解的调节、ERK1/2的活化、肥大细胞组胺释放，以及去势动物中促性腺激素的循环浓度的作用。以下对这些技术、放射性标记的配体的合成、放射性标记的配体在放射免疫分析中的应用以及化合物作为GnRH受体拮抗剂的效力的测定进行了描述。
GnRH受体的克隆和表达
将人类、恒河猴、兔、狗和大鼠GnRH受体的cDNA克隆至pcDNA3.1(+)(Invitrogen)中。由DNA测序证实所有受体的全长序列。以人类、大鼠或短尾猿GnRH受体将HEK 293、CHO、COS-7或大鼠嗜碱细胞性白血病(RBL)细胞稳定转染，将高表达单细胞克隆(Bmax≥0.4pMol/mg膜蛋白)分离并维持于具有以下补充物的Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’s Modified Eagles Medium，DMEM)中：10mM HEPES；2mML-谷酰胺；1mM丙酮酸钠；50U/ml青霉素、50μg/mL链霉素；10％热钝化胎牛血清及200μg/mL遗传霉素(G-418硫酸盐)。RBL细胞培养基中包括非必需氨基酸(0.1mM)(Irvine Scientific；Santa Ana，CA)。
通常，使用稳定转染的RBL细胞的膜进行初始肽放射性配体结合分析。发现RBL稳定克隆更一致地表达高水平的GnRH受体并因此用于后续结合研究以及Ca++通量及磷酸肌醇积累分析。由于快速分析多种受体的便利性，使用瞬时转染的COS-7细胞制备含有来自多个物种的GnRH受体(以及用于其它研究的突变受体)的膜。将稳定转染的CHO细胞用于ERK1/2刺激分析，这是由于在该分析中信号/噪音特征优良。
膜制备
使经人类GnRH受体稳定转染的HEK 293细胞在达成融合后生长2天，然后通过用组织培养烧瓶敲击坚固表面来收集这些细胞。通过在1000g下离心5分钟来收集细胞。将细胞沉淀再悬浮于5％蔗糖中，并使用polytron匀浆器匀浆两个15秒的匀浆步骤。接着将细胞匀浆在3000g下离心5分钟以移除核(nuclei)，且随后将上清液在44,000g下离心30分钟以收集膜部分。将膜沉淀再悬浮于GnRH结合缓冲液(10mMHEPES，pH 7.5，150mM NaCl和0.1％BSA)中，立即将等分试样急速冷冻于液氮中并储存在-80℃下。使用Bio-Rad蛋白分析套组(Bio-Rad)测定膜悬浮液的蛋白含量。
收集前使经人类GnRH受体稳定转染的RBL细胞生长至80％融合。将细胞在37℃下，在0.5mM EDTA/PBS(无Ca++、Mg++)中孵育10min，并通过轻轻敲击烧瓶自板中取出。收集细胞并通过在1000g下离心5分钟沉淀。将细胞沉淀再悬浮于缓冲液(DPBS，补充10mM MgCl2、2mMEGTA，pH＝7.4)中，并在4℃下使用压力单元并施加压力为900psi的N2，进行细胞溶解，持续30min。通过在4℃下在1200g下离心10min移除未破损细胞及较大碎片。然后将细胞膜上清液在45,000g下离心并将所得膜沉淀再悬浮于分析缓冲液中，并在冰上使用组织匀浆器匀浆。使用库马斯加蛋白质试剂(Coomassie Plus Protein Reagent)套组测定蛋白质浓度。将膜制成等分试样并储存在-80℃下直至准备使用。
通过成批电穿孔(bulk electroporation)制备用来自不同物种(人类、短尾猿、狗、兔、大鼠)的GnRH受体或突变GnRH受体瞬时转染的COS-7细胞。自美国菌种保藏中心(American Type Cell Culture)(Manassas，VA)获得COS-7细胞，并将其维持于含有10％胎牛血清、10mM HEPES、2mM L-谷酰胺、1mM丙酮酸钠、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素的Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(MediaTech Inc.，Hemdon，VA)中。将COS-7细胞接种于500cm2组织培养板中并在细胞转染之前使其生长至融合。通过电穿孔在BTX ElectroCell操纵器ECM 600(FisherScientific，Pittsburgh，PA)中使用以下设定用50μg适当的GnRH受体DNA构筑体(construct)转染5×107个细胞：1000μF电容、48Ω电阻和300V/cm充电电压。在膜制备之前将所转染细胞培养36-48h。将瞬时转染的COS-7细胞收集、洗涤并再悬浮于膜缓冲液(20mM HEPES pH 7.2，6mM MgCl2，1mM EDTA)中。将细胞离心并将细胞沉淀再悬浮于少量膜缓冲液中。在900psi下在4℃下于氮气室中孵育30分钟后通过减压来溶解细胞。在4℃下将匀浆在1000g下离心10分钟以移除核和细胞碎片。通过在4℃下在44,000g下离心45分钟自上清液收集膜。以1mg/mL的浓度将膜再悬浮于膜缓冲液中、快速冷冻于液氮中并储存在-80℃下直至使用。
放射性配体结合分析
在含有10mM HEPES、150mM NaCl和0.1％BSA的pH＝7.5的缓冲液中使用肽放射性配体进行放射性配体结合置换分析。在含有50mMTris、150mM NaCl、5mM MgCl2、0.01％皂苷和0.5mM EDTA的pH＝7.5的缓冲液中使用[3H]-1-(2，6-二氟苄基)-3-[(2R)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基尿嘧啶(此处3-甲氧基被氚化)进行放射性配体结合分析。通过在室温下将放射性配体([125I-Tyr5，DLeu6，NMeLeu7，Pro9-NEt]GnRH(0.1nM)、[His5，125I-DTyr6]GnRH(0.2nM)(31)或[3H]-1-(2，6-二氟苄基)-3-[(2R)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基尿嘧啶(1nM))，浓度为0.3pM至10μM的未标记竞争剂和膜孵育2小时来进行放射性配体置换分析。对于人类、猴和兔GnRH受体，使用来自膜制剂的10至20微克蛋白/孔。对于大鼠和狗GnRH受体，分别使用5微克/孔和60微克/孔的膜。结合分析在微孔96孔GF/C过滤板(对于[125I-Tyr5，DLeu6，NMeLeu7，Pro9-NEt]GnRH分析)或96孔低结合板(随后过滤于GF/C Unifilter上)中进行。使用前用0.5％PEI将过滤器预处理30min。通过快速真空过滤终止反应并用250μL pH＝7.4的冰冷PBS(对于[His5，125I-DTyr6]GnRH和[3H]-1-(2，6-二氟苄基)-3-[(2R)-氨基-2-苯乙基]-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲基尿嘧啶放射性配体，洗涤培养基中包含0.01％Tween-20)将过滤器洗涤两次。干燥过滤器，并使用Cobra IIγ计数器(Perkin Elmer Life Sciences)监测微孔过滤器的放射能。对于过滤于GF/C Unifilter板上的分析，将50μL闪烁流体添加至各过滤器，并使用TopCount NXT监测放射能。对于碘化放射性配体，在γ计数器上监测总放射性配体，并且对于氚化放射性配体，使用Perkin Elmer1600TR液体闪烁计数器监测总放射性配体。所结合的总放射性配体不超过所添加的总放射性配体的10％，其为不会明显地影响Ki的测量的消耗水平。非特异性结合不超过任一置换分析中所添加的总放射性配体的2％。将放射性配体结合的抑制拟合至单部位和两个部位竞争结合方程式，并使用F检验确定最佳拟合。对于所有置换结合实验，单部位结合模型最佳拟合(p＜0.05)。使用Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.22：3099，1973)的方法由IC50值计算Ki值，且可将其转化成pKi值(Ki值的负对数)。
K i = IC 50 1 + L / K D
其中L＝放射性配体且KD＝放射性配体对受体的亲和力。本发明的GnRH受体拮抗剂的Ki不大于10μM。在本发明的其它实施方案中，GnRH受体拮抗剂的Ki小于1μM，并在许多情况下Ki小于0.1μM(即100nM)。
在一种或多种肽竞争人类受体结合分析中测试的如下文实施例2至52中所示的本发明化合物(不包括化学中间体)展示具有不大于1μM的Ki值。另外，在一种或多种肽竞争人类受体结合分析中测试的如下文实施例2至52中所示的以下本发明化合物(不包括化学中间体)展示具有不大于100nM的Ki值，而加下划线的化合物的Ki值不大于10nM：2-1，2-2，2-3，2-6，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12，2-13，2-14，2-15，2-16，2-18，2-19，2-21，2-22，2-24，2-25，2-26，2-27，2-29，2-31，2-33，2-34，2-35，2-36，2-37，2-39，2-42，2-45，2-46，2-48，2-49，2-50，2-53，2-54，2-55，2-57，2-58，2-59，2-60，2-61，2-62，2-63，2-64，2- 65，2-66，2-67，2-68，2-69，2-70，2-71，2-72，2-75，2-76，2-77，2-79，2-80，2-81，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-8，3-9，3-10，3-11，3-12，3-18，3-19，3-22，4-1，4-2，4-3，4-4，4-5，4-6，4-7，4-8，4-9，4-10，4-11，4-12，5-1，5-2，5-3，5-4，5-5，5-6，6-1，7-1，8-7，9-5，10-1，10-2，11-1，11-2，11-3，11-4，11-5，11-6，11-7，11-8，13-3，14-1，14-2，14-3，14-4，15-1，16-1，16-2，17-2，18-1，19-1，19-2，19-3，19-5，19-6，19-7，19-8，19-9，19-10，20-1，20-2，20- 3，21-1，21-2，21-3，21-4，21-5，21-6，21-7，21-8，22-1，22-2，22-3，22-4，22-6，22-7，22-8，22-9，22-10，23-1，24-2，26-1，27-1，28-1，30-2，30-5，30-7，30-8，30-9，30-10，30-11，30-12，30-13，30-14，30-15，30-16，30-17，31-1，33-1，33-2，33-3，34-1，34-2，34-3，34- 4，34-5，34-6，34-7，34-8，34-9，34-10，34-11，34-12，34-13，34-15，34-16，34-17，34-18，34-19，34-20，34-23，34-24，34-25，34-26，35-1，36-1，36-2，37-1，37-2，37-3，37-4，38- 1，39-1，39-2，39-3，39-4，39-5，39-6，39-7，39-8，39-9，39-10，39-11，39-12，39-13，39- 14，39-15，39-16，39-17，39-18，39-20，39-21，39-23，40-1，41-1，42-1，42-2，42-3，42-4，42-5，42-6，42-7，42-8，42-9，42-10，42-11，42-12，42-13，42-14，42-15，42-16，42-17，42-18，43-1，44-1，45-1，46-1，46-2，46-3，46-4，47-1，47-2，47-3，47-4，47-5，48-1，48- 2，49-1，49-2，49-3，49-4，50-1，50-2，50-3，51-1，52-1，53-1，53-2.
将小麦胚芽凝集素(WGA)偶联的聚苯乙烯(PS)成像珠粒(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ)用于闪烁亲近分析，从而允许如Viewlux(PerkinElmeR Life Sciences，Boston，MA)所用的那样用CCD成像体系使整个板光成像。通过在各时间点测量的饱和分析来监测受体和放射性标记的完整性以确保一致的Kd。通常，GnRH SPA分析产生长达16h孵育的可靠结合数据。测定每一膜制剂的最佳膜/SPA珠粒比率且其通常为每孔40微克膜/0.5毫克珠粒。通常，将仪器设置为使用613nm滤光片测量300秒发光以捕获成像珠粒的红移发射，并设置程序以60min的时间间隔记录11h。
反应通常由50μL各种浓度的未标记化合物；50μL放射性标记的[125I]-His5、D-Tyr6GnRH配体(约300pM，2200Ci/mmol；PerkinElmerLife Sciences)；和100μL膜/SPA珠组成，将分析缓冲液(10mM HEPES、150mM NaCl、0.1％牛血清白蛋白[BSA；V部分]，pH 7.5)中的这些物质依次添加至低结合96孔板(Corning，Palo Alto，CA)。如先前所述制备细胞膜部分并将其再悬浮于分析缓冲液中。
在添加化合物和放射性标记之前，将SPA珠和膜(稳定表达人类GnRH-R的大鼠嗜碱细胞性白血病[RBL]细胞)预先孵育2h。将完全反应物短暂震荡并使其于室温下在Viewlux仪器中沉淀。以指定时间间隔测定所结合放射性配体的量。
如通过部分F检验(p＞0.05)所测定的那样，将单部位结合模型应用于所有置换结合实验。将所有测试化合物的两个时间点的剂量-反应曲线标准化至零和100％特异性结合，并使用Cheng-Prusoff方程式以S形剂量-反应拟合使用Prism 4.0软件(GraphPad Software，San Diego，CA)使用如由饱和结合实验所测定的对于[125I]-His5、D-Tyr6GnRH而言为0.2nM的Kd值计算Ki值。所有曲线的坡度通常为-0.8至-1.1。
可在不存在和存在一系列浓度的化合物情况下，通过将细胞膜添加至含有适当量的经放射性标记的示踪剂的孔中来启动估算本发明化合物的亲和力的放射性配体结合实验(Sullivan等人，BiochemicalPharmacology，72，2006，838-849)。在启始实验之前将所有缓冲液预热至37℃，并在整个实验期间将分析板保持在该温度下。在37℃下将分析混合物(总体积200μL)孵育1min至3h(15个时间点)，并通过经由细胞收集器(UniFilter-96 Filtermate；Packard，PerkinElmer Life Sciences)快速真空过滤于用含0.5％聚氮丙啶的蒸馏水预处理30min的UnifilterGF/B过滤板上来终止分析。过滤后，用400μL洗涤缓冲液(Dulbecco’s磷酸缓冲盐，0.01％Tween-20，pH 7.5)将膜洗涤两次。干燥过滤板，添加50μL闪烁流体(Microscint 20；PerkinElmer Life Sciences)，并使用TopCount NXT(PerkinElmer Life Sciences)在30％效能下监测板的放射能。使用1600TR液体闪烁计数器(PerkinElmer Life Sciences)在47％效能下测量添加至分析的放射性配体的总量。使用Prism 4.1软件(GraphPadSoftware，San Diego，CA)进行分析。
Ca ++ 通量测定
为测定表达人类GnRH受体的细胞中GnRH刺激的钙通量的抑制，以用人类GnRH受体稳定转染的RBL细胞以50,000个细胞/孔的密度接种96孔板并使其附着过夜。在37℃下将细胞装载于以下培养基中历时1小时：含有20mM HEPES、10％FBS、2μM Fluo-4、0.02％泊洛尼克酸(pluronic acid)和2.5mM丙磺舒的DMEM。装载后用洗涤缓冲液(Hanks平衡盐(Hanks balanced salt)，20mM HEPES、2.5mM丙磺舒)将细胞洗涤4次，最终洗涤后在孔中留下150μL。将GnRH于含有0.1％BSA的FLIPR缓冲液(Hanks平衡盐，20mM HEPES)中稀释至20nM的浓度，并分配入低蛋白结合96孔板中。在第三个96孔板中于0.1％BSA/FLIPR缓冲液中制备各种浓度的拮抗剂。将含有细胞、激动剂和拮抗剂的板装载至萤光成像读板器(FLIPR)(Molecular Devices，FLIPR384 system，Sunnyvale，CA)中以根据制造商的说明书处理液体并测量萤光。将仪器程式化以便将拮抗剂(50μL不同浓度)添加至细胞板中并在添加激动剂(50μL或4nM最终浓度的GnRH)之前预培养1分钟。
[ 3 H]IP产生的测量
程序由公布的方案(Zhou等人，J Biol Chem 270：18853-7)改进。简言之，以200,000个细胞/孔的密度将用人类GnRH受体稳定转染的RBL细胞接种于24孔板中，历时24小时。将细胞用含有10％透析FBS无肌醇的培养基洗涤一次然后用1μCi/ml的[myo-3H]肌醇标记。20-24小时后，用缓冲液(140mM NaCl、4mM KCl、20mM Hepes、8.3mM葡萄糖、1mM MgCl2、1mM CaCl2和0.1％BSA)洗涤细胞并在37℃下在存在或不存在各种浓度的拮抗剂和10mM LiCl的情况下用原生GnRH肽在相同缓冲液中处理1小时。用10mM甲酸在4℃下将细胞萃取30min，并装载至Dowex AG1-X8柱，洗涤并用1M甲酸铵和0.1M甲酸洗脱。在闪烁计数器中对洗脱物进行计数。使用非线性最小平方回归通过Prism程序(GraphPad Software，San Diego，CA)将PI水解分析的数据制成曲线，剂量比率也由其计算。由在4个独立实验中获得的剂量比率通过线性回归产生Schild线性曲线，使用X截距确定拮抗剂的亲和力。
ERK1/2的活化
在37℃下使稳定表达GnRH受体的CHO细胞血清饥饿1小时，用各种剂量的拮抗剂孵育5min，并用1nM GnRH刺激5min。将细胞用PBS洗涤一次并直接收集于2X SDS样品缓冲液中。将细胞提取物超声处理，在55℃下加热5min并进行SDS-PAGE。将所溶解的蛋白转移至硝化纤维素膜上。使用以1∶3000稀释于含1％脱脂奶粉的TBST(20mMTris-HCl，pH 7.4，137mM NaCl，0.1％Tween20)中的抗磷酸MAPK(antiphosphoMAPK)p42/44抗体(Cell Signaling Technology，Danvers，MA)检测活化磷酸化形式的ERK1/2。用抗ERK2抗体(K23，Santa CruzBiotechnology，Santa Cruz，CA)检测总ERK1/2。用SuperSignal WestPico试剂(Pierce，Rockford，IL)进行化学发光检测并在VersaDoc3000(Bio-Rad)成像体系上定量。将剂量-反应数据制成曲线且以GraphPadPrism软件分析。
组胺释放
根据当前关于实验动物和动物福利的人道和伦理使用的NIH准则并按照IACUC批准的方案获得大鼠腹膜肥大细胞。先前已描述该方法用于评估通过肽GnRH拮抗剂的肥大细胞组胺释放(Sundaram等人，Agents Actions 25：307-13)。简言之，通过CO2窒息将6只240-300g的雄性Sprague Dawley大鼠处死，并将40mL冷PIPES缓冲液(25mM PIPES、110mM NaCl、5mM KCl、1mg/mL葡萄糖、1mg/mL BSA和20U/ml肝素，pH 7.4)注入腹膜腔并轻轻按摩腹部。回收腹膜洗涤液并将其储存在冰上。将来自腹膜洗涤液的细胞用5mL PIPES缓冲液洗涤3次，汇集并用Percoll梯度(Wells及Mann，Biochem Pharmacol32：837-42)纯化。对于刺激分析，将300μL PIPES缓冲液中的约2×105个细胞置于1.5mLEppendorf管中并将测试化合物(100μL)添加至细胞悬浮液。在37℃下将管孵育15min并用600μl冰冷PIPES缓冲液终止反应。在4℃下离心后，通过来自SPI-BIO的组胺EIA套组(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)按照制造商的说明书测定上清液中的组胺含量。
阉割短尾猿的LH抑制
根据当前对于实验动物和动物福利的人道和伦理使用的NIH准则并按照IACUC批准的方案进行该短尾猿研究。在对约3.7至6.5岁(3.7至4.8kg)的雄性猕猴第一次给药之前约4周进行完全睾丸切除术(两个睾丸)。在手术之前，由睾丸体积和睾酮含量验证性成熟。在为期4周的手术后恢复期过程中每周收集血样以量测睾酮、FSH和LH以验证促性腺激素的上升。通过鼻饲法或通过静脉内输注(经约15分钟)将拮抗剂给药至胃部。每次给药前后收集血样以分析血清LH和血浆拮抗剂浓度。对于静脉内输注给药，在开始输注后0.25、0.33、0.5、1、1.5、4、8和24小时收集样品。在口服给药后0.25、0.5、1、1.5、2、4、8和24小时收集样品。在俄勒冈州区域灵长类动物中心(Oregon RegionalPrimate Center)(Beaverton，OR)或在埃默里大学(Emory University)的耶基斯灵长类动物研究中心(Yerkes Primate Research Center)使用先前报导的小鼠睾丸间质细胞(Leydig cell)生物分析测量血清样品中的生物活性LH浓度，睾丸间质细胞生物分析使用猕猴LH RP-1作为参考制剂检测少至3ng LH/mL(Ellenwood及Resko，Endocrinology107：902-7)。
如上所述，本发明的GnRH受体拮抗剂可以用于广泛的治疗应用，并可用于治疗男性和女性以及一般哺乳动物的多种性激素相关病状。例如，这样的应用包括子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、多囊性卵巢病、痛经、性交疼痛、月经过多、非月经期骨盆疼痛、骨盆触痛、硬结、月经周期的常见病症、归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰、多毛症、性早熟，诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成，垂体促性腺激素细胞腺瘤、子宫腺肌病、睡眠呼吸暂停、肠道易激综合征、经期前综合征、良性前列腺肥大、下尿路症状(LUTS)、避孕及不育症(例如，诸如体外受精的辅助生殖治疗)。本发明的化合物也可用于辅助治疗生长激素缺乏及身材矮小，并可用于治疗全身性红斑狼疮。
另外，所述化合物可用于与雄激素、雌激素、黄体酮、抗雌激素、抗黄体酮、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾素抑制剂、双膦酸盐及其它用于治疗和/或预防钙、磷酸盐及骨代谢失调的药剂，芳香酶抑制剂、诸如非甾体消炎药(NSAIDS)的止痛剂、其它COX抑制剂及抗NGF药剂组合。
在本发明的另一实施方案中，公开了含有一种或多种GnRH受体拮抗剂的药物组合物。为了给药的目的，可将本发明的化合物调配成药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的GnRH受体拮抗剂和药物可接受的载体和/或稀释剂。GnRH受体拮抗剂以有效治疗特定病症-即以足以获得GnRH受体拮抗剂活性，并优选对患者具有可接受的毒性的量存在于组合物中。本领域技术人员能够容易地确定适当浓度和剂量。
药物可接受的载体和/或稀释剂为本领域技术人员所熟知。对于调配成液体溶液的组合物而言，可接受的载体和/或稀释剂包括生理食盐水和无菌水，并可任选地包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及其它常用添加剂。还能够将组合物调配成除GnRH受体拮抗剂之外还含有稀释剂、分散剂和表面活性剂、粘合剂和润滑剂的丸剂、胶囊、颗粒或片剂。本领域技术人员可进一步以适当方式并根据可接受的实践调配GnRH受体拮抗剂，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药学)，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990中所公开的那些。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗如以上所讨论的性激素相关疾病状态的方法。这样的方法包括以足以治疗疾病状态的量将本发明的化合物给予温血动物。在该情形中，“治疗”包括预防性给药。这样的方法包括优选以如以上所讨论的药物组合物形式全身性给予本发明的GnRH受体拮抗剂。本文所用的全身性给药包括口服及肠胃外给药方法。
对于口服给药而言，GnRH受体拮抗剂的适当药物组合物包括粉末、颗粒、丸剂、片剂、锭剂、咀嚼剂、凝胶和胶囊以及液体、糖浆剂、悬浮液、酏剂和乳液。本发明化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂型中。这些组合物还可以包含抗氧化剂、食用香料、防腐剂、悬浮剂、稠化剂和乳化剂，着色剂、调味剂及其它药物可接受的添加剂。口服给药的制剂可经调配立即释放或改善释放，其中改善释放包括延迟、持续、脉冲、受控、靶向和程序释放。
对于肠胃外给药而言，通过静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下或其它注射或输注将本发明化合物直接给予血流、肌肉或内脏器官中。可在注射水溶液中制备肠胃外制剂，所述制剂除GnRH受体拮抗剂之外还可含有缓冲液、抗氧化剂、抑菌剂、盐、碳水化合物和通常用于这样的溶液中的其它添加剂。肠胃外给药可为立即释放或改善释放(诸如注入或植入储槽)。
还可将本发明化合物经局部、皮肤(内)或经皮给予皮肤或粘膜。典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷料、泡沫、皮肤贴片、薄片、植入物及微乳液。还可通过吸入或鼻内给药，例如以干粉、气雾剂喷雾或以滴剂形式给予本发明的化合物。本发明化合物的其它给药途径包括叶鞘内和直肠给药(通过栓剂、子宫托或灌肠剂)及经眼和经耳给药。
对于给予人类患者(或个体)而言，本发明化合物的总日剂量可为1mg至500mg、通常5mg至300mg、更通常25mg至250mg，当然其依赖于许多因素，包括个体的年龄、性别和体重且还依赖于给药模式。总日剂量可单次或以分次剂量给予。
出于说明而非限制的目的提供以下实例。总而言之，可通过上文公开的通用方法分析本发明的GnRH受体拮抗剂，而以下实施例公开了本发明的代表性化合物的合成。
实施例
分析样品的HPLC方法
保留时间tR，以分钟计
方法1：柱：Synergi 4μ，Max-RP 80A，50×2mm；梯度：95％H2O+0.025％TFA/MeCN至95％MeCN+0.025％TFA/H2O，经3min；
流速：1mL/min；UV：222nM和254nM
方法2：柱：Synergi 4μ，Max-RP 80A，50×2mm；梯度：95％H2O+0.025％TFA/MeCN至95％MeCN+0.025％TFA/H2O，经13min；
流速：1mL/min；UV：222nM和254nM
方法3：柱：Phenomenex 5μ，Gemini C18110A，150×4.6mm
梯度：95％H2O+0.04％NH4OH至90％MeCN+0.04％NH4OH，经9.86min。
流速：2.5mL/min。UV：222nM和254nM
方法4：柱：Phenomenex 4μ，RP 80A，50×2mm
梯度：95％[H2O+10mM NH4CHO]；5％[含25％MeCN的MeOH]至5％[H2O+10mM NH4CHO]，经6.43min
流速：1mL/min。UV：222nM和254nM
方法5：柱：Waters Xterra RP，250×3mm
梯度：90％[H2O+0.025％TFA]至95％[MeCN+0.025％TFA]，经46min
流速：0.8mL/min。UV：222nM和254nM
实施例1
5-溴-2-三氟甲基-异烟腈
步骤1A：5-溴-2-三氟甲基-异烟酸
将5g(22.1mmol)5-溴-2-三氟甲基吡啶加入具有橡胶隔片和氮入口的100mL圆底烧瓶。在氮气氛下向固体中加入30mL无水THF。溶液变均匀后，用-78℃干冰/丙酮浴将其冷却。向具有橡胶隔片和氮入口的另一100mL圆底烧瓶中加入3.4mL(24.2mL，1.1当量)无水二异丙胺。向该溶液中加入16.9mL无水THF，放置在氮气氛下并用冰浴冷却。向该溶液中小心添加9.7mL(24.3mmol，1.1当量)含2.5M正丁基锂的己烷。用-78℃干冰/丙酮浴冷却淡黄色LDA溶液。将具有橡胶隔片、氮入口、搅拌棒、热电偶和双头套管针的100mL梨形烧瓶放置在氮气氛下并用-78℃干冰/丙酮浴冷却。向具有橡胶隔片、CO2入口、针出口和搅拌棒的250mL圆底烧瓶中加入30mL无水THF。用-78℃干冰/丙酮浴冷却该溶液并使无水CO2鼓泡通过该溶液持续10分钟。
向空100mL烧瓶中加入5mL LDA溶液。以保持溶液温度低于-60℃的加入速率向其中加入5mL 5-溴-2-三氟甲基吡啶溶液。添加后，将混合物搅拌1分钟，然后通过套管在正氮压力下转移至CO2饱和溶液。得到淡栗色溶液。重复该过程直至所有起始物质均转移至CO2溶液。用-78℃干冰/丙酮浴将CO2溶液搅拌1小时。移除冷却浴并使溶液升温至环境温度。
向反应混合物中小心添加150mL饱和氯化铵溶液。将混合物转移至500mL分液漏斗。分离下层水相并用100mL 1N氢氧化钠溶液萃取有机相。用100mL MTBE萃取经合并的水相。用浓盐酸将水相酸化至pH约为1。用200mL MTBE将浑浊水性混合物萃取两次。将合并的有机相用100mL盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈灰白色固体状、产率为78％的5-溴-2-三氟甲基-异烟酸(4.7g)。
步骤1B：5-溴-2-三氟甲基-异烟酰胺：
向具有搅拌棒、冷凝器和氮入口的500mL圆底烧瓶中加入38.9g(144mmol)5-溴-2-三氟甲基-异烟酸。向该固体中加入250mL无水二氯甲烷，然后加入13.2mL(151mmol，1.05当量)乙二酰氯。向该混合物中添加0.5mL无水二甲基甲酰胺并在环境温度下搅拌该混合物2h。通过HPLC证明反应完全(等分试样的甲醇猝灭)。在真空中移除溶剂得到琥珀色油状物。
向冰浴中的具有搅拌棒的1L锥形瓶中加入500mL氢氧化铵水溶液。向冷却溶液中逐滴添加粗酰氯。用少量乙腈转移残余物。添加后将该混合物搅拌20分钟。通过过滤收集所得沉淀并用水洗涤。在真空中于45℃干燥滤饼，得到31.8g呈灰白色固体状、产率为82％的5-溴-2-三氟甲基-异烟酰胺。还可使用乙醚浆料并收集固体来纯化该化合物。
步骤1C：5-溴-2-三氟甲基-异烟腈
向具有搅拌棒、冷凝器和氮入口的100mL圆底烧瓶中加入5.2g(19.3mmol)5-溴-2-三氟甲基-异烟酰胺。用12mL磷酰氯稀释固体。将混合物在70℃下加热3小时。将混合物冷却至环境温度并倾于冰上。小心添加50％氢氧化钠中和混合物。通过过滤收集所得灰白色固体，用水洗涤并在真空中于50℃下干燥18h。得到4.5g呈灰白色固体状、产率为94％的5-溴-2-三氟甲基-异烟腈1-1。1H NMR(CDCl3)，δ，9.03(s，1H)，7.91(s，1H)。
5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶
Figure G2008800112762D00401
步骤1E：5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶
在具有搅拌棒、温度计并用氮吹拂的干燥250mL 3颈圆底烧瓶中放置无水THF(16mL，Aldrich，无抑制剂)，然后放置N，N-二异丙胺(0.895g，8.85mmol，Aldrich，再蒸馏99.95％纯度)。将搅拌溶液冷却至-70℃后，逐滴添加正丁基锂(3.54mL 2.5M的己烷溶液，8.85mmol)，保持反应温度低于-60℃。在-70℃下将所得溶液再搅拌10min，然后升温至-20℃，随后立即冷却至-90℃。逐滴添加5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2g，8.85mmol)的无水THF(8mL，Aldrich，无抑制剂)溶液，保持反应温度低于-85℃。将所得橙色溶液在-90℃下搅拌40分钟。
在具有搅拌棒、温度计并用氮吹拂的另一干燥250mL 3颈圆底烧瓶中放置无水THF(5mL，Aldrich，无抑制剂)，然后放置碘甲烷(5mL，80mmol)。将溶液冷却至-90℃。向其中添加(通过套管)预先形成的锂化吡啶的溶液，控制速率以便将接收烧瓶的反应温度保持在低于-80℃。将所得深色溶液在-90℃下再搅拌15min(LCMS指示反应完全)。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭反应，然后使其缓慢升温至室温。用EtOAc(2×50mL)萃取有机物，然后将合并的有机层用水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤，分离、用MgSO4干燥然后过滤。在真空中浓缩得到1.68g棕色油状物，将该油状物通过短路径真空蒸馏(45℃至46℃，约5mmHg)纯化以得到呈黄色油状的5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶1-2(0.289g，14％)(＞97％纯度)。MS(M+H)+：241.8，tR＝2.458min(方法1)；1H NMR(CDCl3)δ8.74(1H，s)，7.56(1H，s)，2.50(3H，s)。
5-溴-2-氰基-4-甲基吡啶
步骤1F：2，5-二溴-4-甲基吡啶
将2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(2.0g，10.7mmol)溶于48％HBr水溶液(14mL，123mmol)中并在盐/冰浴中冷却至2℃。逐滴添加溴(1.65mL，32.1mmol)，保持内部温度低于2℃。添加亚硝酸钠(3.69g，53.5mmol)的水溶液(5mL)，保持内部温度低于5℃并在0℃至5℃搅拌1小时。通过在冷却下缓慢添加50％NaOH(水溶液)将pH值调整至约13。升温至室温后，用乙醚萃取反应物，用MgSO4干燥有机物并浓缩以得到棕色油状物。用5％乙醚/己烷洗脱进行硅胶快速层析得到呈白色固体状的产物(1.83g，7.29mmol，68％)。MS[M+H]+：251.9；tR＝2.3min。(方法1)
步骤1G：(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-N-叔丁基甲酰胺
将2，5-二溴-4-甲基吡啶(1.83g，7.29mmol)溶于甲苯(100mL)中，冷却至-78℃并逐滴添加nBuLi(4.4mL，8.8mmol，2.0M于戊烷中)的溶液并在-78℃下搅拌2h。逐滴添加tBuNCO(1.1mL，9.5mmol)的甲苯(3mL)溶液，并在-78℃下搅拌1h，然后升温至-10℃并通过添加NH4Cl(水溶液)猝灭。升温至室温后，用乙醚萃取反应物并将有机物用Na2SO4干燥并浓缩。在未进一步纯化的情况下使用产物。MS[M+H]+：271.0；tR＝2.44min。(方法1)
步骤1H：5-溴-2-氰基-4-甲基吡啶
将该物质溶于甲苯(10mL)中。添加POCl3(10mL)并使溶液回流5h。冷却至室温后，在真空中移除溶剂，通过添加2M NaOH(水溶液)使反应物碱化并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用MgSO4干燥并浓缩。用20％EtOAc/己烷洗脱进行硅胶层析得到呈灰白色结晶固体状的5-溴-2-氰基-4-甲基吡啶1-3(920mg，4.7mmol，64％，经2个步骤)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.73(1H，s)，7.56(1H，s)，2.46(3H，s)。MS[M+H]+：196.8.0；tR＝2.04min。(方法1)
2-溴-3，5-二氯-6-甲基吡啶
Figure G2008800112762D00421
步骤1I：2-溴-3，5-二氯-6-甲基吡啶
在室温下将2-氨基-3，5-二氯-6-甲基吡啶(3.54g，20mmol)悬浮于48％HBr水溶液中，并将该混合物冷却至-20℃。将该悬浮液保持在-20℃下，同时逐滴添加溴(2.87mL，56mmol)。在该温度下将所得糊状物搅拌30分钟，然后逐滴添加亚硝酸钠(3.59g，52mmol)的冷却水溶液(5mL)。此时，使反应混合物升温至室温。再搅拌60分钟后，将混合物再次冷却至-20℃并用氢氧化钠(16g，0.4mol)的水溶液(20ml)处理。用乙酸乙酯萃取该混合物，并先后用水和盐水溶液洗涤有机层。用MgSO4干燥有机溶液，过滤，并使用硅胶层析[洗脱剂：含10％乙酸乙酯的己烷]纯化自溶剂蒸发获得的残余物。获得呈固体状的2-溴-3，5-二氯-6-甲基吡啶1-4(2.14g，45％)。
5-溴-4-氯-2-甲基-吡啶
Figure G2008800112762D00422
步骤1J：5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶氧化物
将5-溴-2-甲基-吡啶(10.0g，58.0mmol)、过氧化氢(28mL，30％于水中)于乙酸(28mL)中的混合物加热至90℃，持续2天，然后添加额外的过氧化氢(14mL)。将混合物再加热1天。冷却至室温后，用CHCl3萃取3次。然后用MgSO4干燥有机溶液，并浓缩以得到粗吡啶氧化物。MS：187.7(M+H)+；tR＝2.22min。(方法1)
在0℃下，将上述吡啶氧化物添加至HNO3(18mL)与H2SO4(16ml)的混合物中。然后将该混合物加热至90℃，持续48小时，使其冷却至室温并倾入冰冻水中，引起沉淀。将固体过滤并干燥以得到5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶氧化物(7.32g)。MS：232.7(M+H)+；tR＝1.94min。(方法1)
步骤1K：5-溴-4-氯-2-甲基吡啶
使5-溴-2-甲基-4-硝基吡啶氧化物(7.0g，30mmol)在浓HCl(80mL)中回流16小时。使混合物冷却至室温，部分浓缩然后用NaOH(10N)中和至pH 7。将粗物质于CHCl3与水之间分层。将有机溶液分离、干燥并浓缩以得到呈白色固体状的5-溴-4-氯-2-甲基吡啶氧化物(6.71g)。MS[M+H]+：223.7；tR＝1.91min。(方法1)
在0℃下向CHCl3(60mL)中的固体(6.71g，30mmol)中缓慢添加POCl3(7.85mL，90mmol)。将混合物加热至回流，持续3小时，并使其冷却至室温。用CHCl3萃取产物。将萃取的溶液用饱和NaHCO3、水洗涤并用MgSO4干燥。然后浓缩滤液以得到呈黄色油状的5-溴-4-氯-2-甲基吡啶1-5(5.9g)。MS[M+H-Cl]+：171.9；tR＝2.13min。(方法1)
实施例2
4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00431
步骤2A：3-溴-4-氯-苯甲酰氯
向无水DCM(100mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酸(9.4g，40mmol)中缓慢添加DMF(0.5mL)，然后缓慢添加乙二酰氯(22.5mL，55mmol，2M于DCM中)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩以得到呈灰白色固体状的3-溴-4-氯-苯甲酰氯。
步骤2B：3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
在冰浴中冷却DCM(200mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯，并缓慢添加三乙胺(11.1mol，80mmol)，然后逐滴添加DCM(50mL)中的邻氨基苯甲醚(4.5mL，40mmol)。此时，移除冰浴并将混合物搅拌12小时，然后在DCM与水之间分层。用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。浓缩滤液得到呈粉红色固体状的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(13.5g)。
步骤2C：3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
在0-5℃下向DMF(100mL)中的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(13.5g，39mmol)中分批添加NaH(1.9g，46.8mmol，60％于矿物油中)，然后添加碘甲烷(3.15mL，50.7mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时并于乙酸乙酯与水之间分层。然后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。经硅胶衬垫过滤然后浓缩并自乙醚/己烷结晶得到呈白色固体状的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(10.9g)。MS(M+H)+：353.9，tR＝2.812min(方法1)；NMR(CDCl3)，δ，7.62(1H，d，J＝1.5Hz)，7.23-7.09(3H，m)，7.06-7.00(1H，m)，6.88-6.78(2H，m)，3.75(3H，s)，3.34(3H，s)。
步骤2C.1：3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(替代合成 法)
向经冰浴冷却的于DCM(100mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯(5.4g，21.4mmol)中缓慢添加甲氧基-N-甲基苯胺(3.2g，23.4mmol)，然后缓慢添加三乙胺(5.9mL，42.5mmol)。添加完成后，移除冰浴并在室温下将混合物搅拌12小时，然后在DCM与水之间分层。然后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用己烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱纯化得到呈固体状的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(5.1g)。
步骤2D：4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 硼烷-2-基)-苯甲酰胺
向二噁烷(150mL)中的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(9.7g，27.4mmol)中添加双(频哪醇合)二硼(10.4g，41.1mol)、乙酸钾(8.05g，82.2mmol)和Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(1.1g，1.35mmol)。将混合物以N2鼓泡10分钟然后在N2下于80℃加热24小时。将混合物冷却至室温，通过硅胶衬垫过滤，然后浓缩。通过硅胶柱层析用含20％至30％乙酸乙酯的己烷洗脱纯化所得油状物以得到4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(10.7g)。NMR(CDCl3)，δ，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.32-7.23(1H，m)，7.17-7.07(2H，m)，7.02-6.95(1H，m)，6.82-6.74(2H，m)，3.74(3H，s)，3.33(3H，s)，1.30(12H，s)。
步骤2E：4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺 2-1
将含有4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(60mg，0.15mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(29mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、Na2CO3(2N，0.15mL，0.3mmol)的甲苯(1.5mL)与水(0.5mL)的混合物以N2鼓泡5分钟，然后在100℃下加热12小时。将混合物过滤并通过制备LCMS纯化以得到4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-1(22.6mg)。MS：386.7(M+H)+；tR＝7.77min。(方法2)
步骤2E.1：4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰 胺(替代合成法)
在100℃下将4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(60mg，0.15mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(29mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(12mg，0.01mmol)、K2CO3(41mg，0.3mmol)于二噁烷(1mL)中的混合物加热12小时。将混合物过滤并通过制备LCMS纯化以得到4-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-1。
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00451
  实施例   A   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  2-1   6-甲基-吡啶-3-基   366.8   4.45   2
  2-2   6-氰基-吡啶-3-基   377.7   7.32   2
  2-3   4，6-二氯-吡啶-3-基   422.9   8.32   2
  2-4   2-氯-6-甲基-吡啶-3-基   400.7   7.47   2
  2-5   2，6-二甲基-吡啶-3-基   380.8   4.30   2
  2-6   2，6-二氯-吡啶-3-基   420.7   8.43   2
  2-7   6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基   397.0   7.38   2
  2-8   4-氯-6-甲基-吡啶-3-基   401.0   6.31   2
  2-9   4，6-二甲基-吡啶-3-基   380.8   4.23   2
  2-10   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基   392.0   7.38   2
  2-11   6-三氟甲基-吡啶-3-基   420.7   9.63   3
  2-12   4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基   434.9   9.81   3
  2-13   6-氯-4-甲基-吡啶-3-基   410.5   8.32   2
  2-14   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基   446.0   8.26   2
Figure G2008800112762D00462
Figure G2008800112762D00471
Figure G2008800112762D00481
相似地，使用3-溴-4-氟-苯甲酸作为起始物质，制备3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-氟-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基苯甲酰胺2-82。MS：430.0(M+H)+；tR＝5.73min。(方法2)
实施例3
(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯
Figure G2008800112762D00482
步骤3A：3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(替代合成法)
向经冰浴冷却的于DCM(70mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯(步骤2A，14.4mmol)中缓慢添加于DCM(10mL)中的甲氧基-N-甲基苯胺(2g，14.6mmol)，然后缓慢添加二异丙基乙胺(3.4mL，18.95mmol)。添加完成后，移除冰浴并将混合物在室温下搅拌48小时。用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈固体状的3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(5.1g，96％)。MS[M+H]+：355.7；tR＝2.89min。(方法1)
相似地，由2-甲氧基-6-甲基-苯胺(4.2g，30.3mmol)制备9.2g(88％)3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺。MS[M+H]+：355.9；tR＝2.80min。(方法1)
相似地，由3-氟-2-甲氧基-苯胺(1g，7.08mmol)制备2.35g(93％)3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，不同之处在于使用硅胶柱层析(洗脱剂：EtOAc/己烷＝1/4)纯化。MS[M+H]+：359.9；tR＝2.56min。(方法1)
步骤3A.1：3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
该步骤仅在步骤3A中使用的苯胺未经N-甲基化的情况下使用。
使用步骤2C的程序由3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(4g，11.3mmol)制备3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(4.2g)。MS[M+H]+：369.9；tR＝2.89min。(方法1)
相似地，由3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(2.3g，6.4mmol)制备2.3g(98％)3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺。使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷＝1/4梯度至2/3)。MS[M+H]+：373.9；tR＝2.44min。(方法1)
步骤3B：3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
在20分钟时间内向3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(2g，5.64mmol)于DCM(20mL)中的冷却溶液(-70℃)中逐滴添加BBr3(1.7mL，18mmol)。使反应温度经12小时增加至室温，直至反应完成。在真空中浓缩后，将混合物于DCM与水之间分层。添加1N NaOH以将pH值增加至约5。将有机层分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用己烷/乙酸乙酯(4/1梯度至3/2)洗脱纯化得到3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(1.78g，93％)。MS[M+H]+：341.9；tR＝2.56min。(方法1)
相似地，由3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(2g，5.4mmol)制备1.9g(100％)3-溴-4-氯-N-(2-羟基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺。MS[M+H]+：355.9；tR＝2.60min。(方法1)
相似地，由3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(1.9g，5.1mmol)制备1.65g(90％)3-溴-4-氯-N-(3-氟-2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺。MS[M+H]+：359.9；tR＝2.22min。(方法1)
步骤3C：{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}乙酸甲酯
在80℃下在DMF(8mL)中将3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(442mg，1.3mmol)、溴乙酸甲酯(0.247mL，2.6mmol)和K2CO3(717mg，5.2mmol)的混合物加热5小时。冷却至室温后，将混合物于乙酸乙酯与水之间分层。将有机层分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱纯化以得到{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-乙酸甲酯(495mg)。MS[M+H]+：413.9；tR＝2.75min。(方法1)
相似地制备产率为72％的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸甲酯(0.41g)。MS[M+H]+：441.9；tR＝2.87min。(方法1)
相似地制备产率为99％的5-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-戊酸甲酯(0.53g)。MS[M+H]+：456.0；tR＝2.94min。(方法1)
相似地制备产率为85％的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯氧基}-丁酸甲酯(0.54g)。MS[M+H]+：456.0；tR＝2.94min。(方法1)
相似地制备产率为93％的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-6-氟-苯氧基}-丁酸甲酯(0.93g)。MS[M+H]+：460.0；tR＝2.45min。(方法1)
相似地制备产率为79％的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(0.78g)。MS[M+H]+：498.1；tR＝2.75min。(方法1)
步骤3D：(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]- 甲基-氨基)-苯氧基)-乙酸甲酯
通过将N2鼓泡使{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-乙酸甲酯(495mg，1.2mmol)、双(频哪醇合)二硼(457mg，1.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2(70mg，2.4mmol)、乙酸钾(352mg，3.6mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(3/7)洗脱纯化得到(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(0.61g，100％产率)。MS[M+H]+：460.1；tR＝2.56min。(方法1)
相似地，由相应芳基溴制备以下化合物：
4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸甲酯(0.47g，100％产率)MS[M+H]+：488；tR＝2.99min。(方法1)
4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丁酸甲酯(0.6g，100％产率)MS[M+H]+：502.0；tR＝2.74min。(方法1)
4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-6-氟-苯氧基)-丁酸甲酯(0.6g，100％产率)MS[M+H]+：506.2；tR＝2.59min。(方法1)
4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丁酸叔丁酯(0.39g，91％产率)MS[M+H]+：544.2；tR＝2.81min。(方法1)
步骤3D.1：4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰 基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丁酸叔丁酯的替代合成
在剧烈搅拌下将2-氨基-间-甲酚(4.9g，40mmol)溶于含有NaHCO3(6.7g，80mmol)的乙腈(90mL)与水(80mL)的混合物中。分批添加3-溴-4-氯-苯甲酰氯(10.1g，40mmol，步骤2A)并在室温下将混合物搅拌3小时。将所得沉淀物过滤、用水和叔丁基甲基醚洗涤，然后干燥以得到3-溴-4-氯-N-(2-羟基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(11.3g)。MS(M+H)+：339.7/341.7；tR＝2.36min。(方法1)
在60℃下将3-溴-4-氯-N-(2-羟基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(11.3g，33.2mmol)、4-溴丁酸叔丁酯(8.2g，36.6mmol)和K2CO3(9.2g，66.5mmol)的混合物于DMF(100mL)中加热14小时。然后将混合物浓缩以移除DMF并在乙酸乙酯与水之间分层。将有机层分离并用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱纯化以得到红色固体，将该固体用乙醚进一步洗涤以产生呈白色粉末状的4-[2-(3-溴-4-氯-苯甲酰基氨基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸叔丁酯(10.2g)。MS[M-(t-Bu)+H]+：425.8/427.8；tR＝2.79min。(方法1)
在搅拌下，于0℃在N2下向4-[2-(3-溴-4-氯-苯甲酰基氨基)-3-甲基-苯氧基]-丁酸叔丁酯(10.2g，21.3mmol)的无水DMF(100mL)溶液中分批添加NaH(60％于矿物油中，1.7g，42.6mmol)。10分钟后，添加碘甲烷(2.0mL，32.1mmol)。通过移除冰浴使混合物升温至室温并持续搅拌1小时。然后添加水(10mL)，并用乙酸乙酯萃取有机物，然后用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。浓缩后，通过硅胶层析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱纯化粗产物以得到4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(9.5g)。
通过将N2鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-3-甲基-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.1g，12.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.7g，18.5mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.73g，1.0mmol)和乙酸钾(3.6g，36.9mmol)于二噁烷(80mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，使混合物通过硅藻土衬垫。用乙酸乙酯进一步洗涤硅藻土。将合并的溶液用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱纯化得到呈淡黄色油状的4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丁酸叔丁酯(6.5g)。
相似地制备4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基-苯氧基)-丁酸叔丁酯。MS[M+H-异丁烯]+：474.2；tR＝2.72min。(方法1)
步骤3E：(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}- 苯氧基)乙酸甲酯
在95℃下将(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(45mg，0.11mmol)、5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶(25mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(6.5mg，0.0056mmol)和K2CO3(38mg，0.28mmol)于二噁烷(600μL)中的混合物加热12小时。过滤后，通过制备LCMS纯化混合物以得到(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯3-1。MS[M+H]+：459.0；tR＝7.70min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00531
Figure G2008800112762D00532
实施例4
(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-
乙酸
Figure G2008800112762D00541
步骤4A：(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}- 苯氧基)乙酸
将(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(10mg，0.02mmol)溶于THF(300μL)中并添加1MLiOH(100μL)。在室温下搅拌混合物直至LCMS指示起始物质完全消耗。将混合物用EtOAc稀释并用1N HCl酸化。将有机层浓缩、溶于MeOH中并通过制备LCMS纯化以得到(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸4-1。MS[M+H]+：445.0；tR＝6.75min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。在分子被氰基取代的情况下，应注意在90分钟内分3批添加氢氧化锂。通常在于200μL THF中的0.04mmol的起始酯下，以每30分钟20μL，分3批添加1N LiOH溶液(60μL)。使反应进行4小时。
Figure G2008800112762D00542
Figure G2008800112762D00543
Figure G2008800112762D00551
实施例5
4-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸
Figure G2008800112762D00552
步骤5A：4-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯氧基)-丁酸
在DCM(400μL)与TFA(400μL)的混合物中将4-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)搅拌1小时。将混合物浓缩、溶于MeOH中并通过制备LCMS纯化以得到4-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸5-1。MS[M+H]+：463.7；tR＝3.46min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00553
Figure G2008800112762D00554
Figure G2008800112762D00561
实施例6
N-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺
步骤6A：N-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3- 基)-N-甲基-苯甲酰胺
将(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯(28mg，0.06mmol)溶于MeOH(1mL)中的7N氨中，并在室温下搅拌直至起始物质被消耗。将混合物浓缩并溶于MeOH中，过滤并用甲醇洗涤以得到N-(2-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺6-1。MS[M+H]+：444.0；tR＝6.25min。(方法2)
相似地，制备N-[2-(3-氨基甲酰基-丙氧基)-苯基]-4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺6-2，MS[M+H]+：472.0；tR＝6.51min(方法2)；和
N-[2-(4-氨基甲酰基-丁氧基)-苯基]-4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺6-3，MS[M+H]+：485.9；tR＝6.87min。(方法2)
实施例7
4-氯-3-(4，6-二氯-吡啶-3-基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00571
步骤7A：3-溴-4-氯-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰 胺
在80℃下在DMF(7mL)中将3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(404mg，1.18mmol，步骤3B)、β-二甲基氨基溴氢溴酸盐(553mg，2.38mmol)和K2CO3(655mg，4.75mmol)的混合物加热14小时。然后用乙酸乙酯和水稀释混合物。将有机层分离并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后通过硅胶柱层析用DCM/MeOH(95/5，梯度至9/1)洗脱纯化以得到3-溴-4-氯-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(97mg)。MS[M+H]+：412.7；tR＝2.24min。(方法1)
步骤7B：4-氯-3-(4，6-二氯-吡啶-3-基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯 基]-N-甲基苯甲酰胺
通过将N2鼓泡使含有3-溴-4-氯-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(44.0mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、P(t-Bu)3HBF4(7mg，0.022mmol)、KF(22mg，0.38mmol)和2，4-二氯吡啶-5-硼酸(21mg，0.11mmol)的二噁烷(1.0mL)的混合物脱气5分钟，然后密封并在110℃下加热过夜。将混合物过滤并通过制备LCMS纯化以得到4-氯-3-(4，6-二氯-吡啶-3-基)-N-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-N-甲基苯甲酰胺7-1。MS[M+H]+：478.0；tR＝5.26min。(方法2)
实施例8
4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00572
步骤8A：4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 烷-2-基)-苯甲酰胺
通过将N2鼓泡使3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(485mg，1.42mmol，步骤3B)、双(频哪醇合)二硼(0.543g，2.1mmol)、Pd(dppf)2Cl2(83mg，0.11mmol)和乙酸钾(419mg，4.3mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩然后通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)洗脱纯化得到4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(540mg)。MS[M+H]+：388.1；tR＝2.74min。(方法1)
步骤8B：4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基- 苯甲酰胺
在95℃下将4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(100mg，0.26mmol)、5-溴-4-甲基-吡啶-2-腈(61mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)4(15mg，0.013mmol)、K2CO3(90mg，0.65mmol)于二噁烷(1.2mL)中的混合物加热12小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。硅胶柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷(1/4至4/1))得到4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺8-1(68mg)。
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00581
Figure G2008800112762D00582
Figure G2008800112762D00591
实施例9
4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00592
步骤9A：4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯 基]-N-甲基-苯甲酰胺
在室温下将4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺8-1(50mg，0.13mmol)、4-溴丙醇(18μL，0.2mmol)和K2CO3(55mg，0.40mmol)于DMF(0.4mL)中的混合物搅拌14小时。添加乙酸乙酯并用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，然后通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(2/3)至100％EtOAc洗脱纯化以得到4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(30mg)。实施例1。MS[M+H]+：436.1；tR＝2.19min。(方法1)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00593
Figure G2008800112762D00594
Figure G2008800112762D00601
实施例10
4-氯-3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00602
步骤10A：3-溴-4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲 酰胺
将3-溴-1-丙醇(2.48mL，27.3mmol)添加至3-溴-4-氯-N-(2-羟基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(6.47g，18.3mmol，步骤3B)的DMF(80mL)溶液中。向其中添加K2CO3(3.3g，24mmol)并在室温下将混合物搅拌约16小时。此时，用1N盐酸中和反应物并用乙酸乙酯萃取混合物。首先用水然后用盐水溶液洗涤有机层。蒸发有机滤液，并使用柱层析用含50％乙酸乙酯至60％乙酸乙酯的己烷的梯度纯化残余物，得到3-溴-4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(5.7g，76％)。MS[M+H]+：413.9；tR＝2.29min。(方法1)
相似地，由相应3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺制备3-溴-4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(步骤3B)。MS[M+H]+：399.6；tR＝2.21min。(方法1)
步骤10B：4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-3-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺
以氮气流将溶剂脱气后，在95℃下将3-溴-4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(5.5g，13.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(5.1g，20.0mmol)、PdCl2(dpPf)2(781.7mg，1.1mmol)和KOAc(3.92g，40.1mmol)于二噁烷(70mL)中的混合物加热约16小时。使混合物冷却至室温然后经硅藻土衬垫过滤。用EtOAc进一步洗涤衬垫。用水和盐水洗涤合并的有机物，并用MgSO4干燥。在真空中浓缩由此得到的滤液，并通过硅胶柱层析(洗脱剂：含20％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物以得到4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(5.5g)。MS[M+H]+：460.1；tR＝2.47min。(方法1)
相似地制备4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺。MS[M+H]+：446.0；tR＝2.42min。(方法1)
步骤10C：4-氯-3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6- 甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
用氮气流将溶剂脱气后，在95℃下将4-氯-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(206mg，0.45mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)-苄腈(75mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(34.7mg，0.03mmol)、Na2CO3(190.8mg，1.8mmol)于二噁烷/水(9/1，1.5mL)中的混合物加热约16小时。使反应物冷却至室温。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层进一步用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发滤液并通过制备TLC[洗脱剂：含40％丙酮的己烷]纯化残余物以得到4-氯-3-(2-氰基-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲基-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺10-1(120mg)。MS[M+H]+：502.9；tR＝8.15min。(方法2)
相似地制备4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺10-2。MS[M+H]+：471.9；tR＝6.89min。(方法2)
实施例11
3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸
步骤11A：3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯氧基)-丙酸
向4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺9-1(30mg，0.07mmol)于乙腈(0.25mL)和二氯甲烷(0.25mL)中的混合物中添加过碘酸钠(40mg，0.19mmol)的水(0.4mL)溶液，然后添加氯化钌(III)(2mg，0.0096mmol)。将混合物搅拌15分钟，用MeOH稀释，搅拌15min并过滤。通过制备LCMS纯化滤液以得到3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-1。MS[M+H]+：449.8；tR＝6.76min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00622
Figure G2008800112762D00623
Figure G2008800112762D00631
实施例12
5-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-戊酸甲酯
Figure G2008800112762D00632
步骤12A：4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯 甲酰胺
在100℃下将4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(100mg，0.26mmol，步骤8A)、5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶(200mg，0.52mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)、K2CO3(180mg，1.3mmol)于二噁烷(2.5mL)中的混合物加热12小时。将该混合物在真空中在硅胶存在下干燥，并直接进行硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3))以得到4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(120mg)。MS[M+H]+：387.0；tR＝2.27min。(方法1)
步骤12B：5-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯氧基)-戊酸甲酯
在室温下将4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(108mg，0.28mmol)、戊酸溴甲酯(60μl，0.42mmol)和K2CO3(116mg，0.84mmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌14小时。添加乙酸乙酯并用水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，然后通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4至1/3)洗脱纯化以得到5-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-戊酸甲酯12-1(50mg)。MS[M+H]+：501；tR＝8.52min。(方法1)
实施例13
4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯
Figure G2008800112762D00641
步骤13A：1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂卓-2-酮
向α-四氢萘酮(10g，68.5mmol)的无水MeOH(175mL)溶液中添加盐酸羟胺(7.6g，109.6mmol)和三乙胺(15.3mL，109.6mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时，然后在真空中移除溶剂。将残余物溶于DCM中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到粗3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(12g)。MS[M+H]+：162.1；tR＝2.03min。(方法1)
向3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(5g，31mmol)中添加PPA(50g)，并在120℃下将混合物加热4.5小时。将混合物趁热在冰与水的浆料中猝灭并剧烈搅拌直至沉淀形成。将沉淀过滤并用水冲洗以得到1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂卓-2-酮(3.1g)。MS[M+H]+：162.0；tR＝1.76min。(方法1)
步骤13B：4-(2-氨基-苯基)-丁酸甲酯
向MeOH(8mL)中的1，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂卓-2-酮(1g，6.2mmol)中添加浓硫酸(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时并在70℃下再搅拌1小时。移除溶剂并添加DCM和水。移除有机层，用饱和NaHCO3碱化水层并用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以得到4-(2-氨基-苯基)-丁酸甲酯(0.93g)。MS[M+H]+：194.1；tR＝1.49min。(方法1)
步骤13C：4-[2-(3-溴-4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁酸甲酯
向经冰浴冷却的于DCM(30mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯(1.09g，4.3mmol)中缓慢添加4-(2-氨基-苯基)-丁酸甲酯(0.85g，4.4mmol)，然后缓慢添加二异丙基乙胺(1mL，5.6mmol)。添加完成后，移除冰浴并将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用DCM进一步稀释，用饱和NaHCO3、1N HCl、盐水洗涤并用Na2SO4干燥，浓缩以得到4-[2-(3-溴-4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁酸甲酯(1.8g)。MS[M+H]+：411.7；tR＝2.45min。(方法1)
步骤13D：4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸甲酯
在0-5℃下向DMF(10mL)中的4-[2-(3-溴-4-氯-苯甲酰基氨基)-苯基]-丁酸甲酯(1.04g，2.54mmol)中分两批添加NaH(152mg，3.81mmol，60％于矿物油中)。将混合物在0℃下搅拌15min并在室温下搅拌15min。添加碘甲烷(316μl，5.08mmol)后，将混合物在室温下搅拌12小时并在乙酸乙酯与柠檬酸之间分层。然后用盐水洗涤所分离的有机层并用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用己烷/乙酸乙酯(4/1)至己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脱纯化得到4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸甲酯(1.0g)。MS[M+H]+：426.0；tR＝2.46min。(方法1)
步骤13E：4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰 基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯
通过将N2鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸甲酯(500mg，1.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(448mg，1.76mmol)、Pd(dppf)2Cl2(69mg，0.094mmol)和乙酸钾(347mg，3.54mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，并用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4至2/3)洗脱纯化得到呈油状的4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯(601mg)。MS[M+H]+：472.2；tR＝2.57min。(方法1)
步骤13F：4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯基)-丁酸甲酯
在100℃下将4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯(50mg，0.11mmol)、5-溴-2-氯-吡啶(26mg，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.005mmol)、K2CO3(36mg，0.18mmol)于二噁烷(0.6mL)中的混合物加热12小时。过滤后通过制备LCMS纯化混合物以得到4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯13-1。MS[M+H]+：470.9；tR＝8.41min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00661
  实施例 A MS(M+H)+ tR(min) HPLC方法
  13-1   6-氯-4-甲基-吡啶-3-基   470.9   8.41   2
  13-2   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基   461.9   7.95   2
  13-3   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基   516.2   8.86   2
13-4 4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 504.9 8.92 2
实施例14
4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸
Figure G2008800112762D00662
步骤14A：4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯基)-丁酸
将4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸甲酯13-1(9mg，0.019mmol)溶于THF(0.2mL)中并添加1M LiOH(0.15mL)。1小时后，额外添加1N LiOH(0.15mL)并在室温下搅拌混合物直至LCMS指示起始物质完全消耗。用1N HCl将混合物酸化直至pH值约为5，添加MeOH并通过制备LCMS纯化以得到4-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸14-1。MS[M+H]+：456.9；tR＝7.33min。(方法2)
根据上述程序制备以下化合物。
  实施例   A   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  14-1   6-氯-4-甲基-吡啶-3-基   456.9   7.33   2
  14-2   4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基   491.1   7.82   2
  14-3   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基   448.2   6.97   2
  14-4   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基   502.1   7.77   2
实施例15
4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸
Figure G2008800112762D00672
步骤15A：4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸
向4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸甲酯(1.11g，2.6mmol，步骤13D)的THF(8mL)溶液中添加2N LiOH(6.5mL)，并在室温下将混合物搅拌2小时。将1N HCl添加至反应混合物中以得到约2的pH值，然后用EtOAc萃取(两次)。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以得到1.1g呈白色固体状的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸。MS[M+H]+：411.7；tR＝2.57min。(方法1)
步骤15B：4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸叔丁酯
向4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸(1.07g，2.60mmol)的无水DCM(10mL)的冷却溶液(0℃)中逐滴添加乙二酰氯(0.34mL，3.90mmol)。在室温下将混合物搅拌4小时，在真空中浓缩并再溶于无水二氯甲烷(5mL)中。添加叔丁醇(960mg，13mmol)的无水DCM(5mL)溶液并在室温下将混合物搅拌过夜。用DCM稀释后，用饱和NaHCO3和盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷：1/4梯度至EtOAc/己烷1/3)纯化得到1.1g呈无色油状的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸叔丁酯。MS[M+H]+(片段)：411.7(f；tR＝3.10min。(方法1)
步骤15C：4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰 基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯
通过将N2鼓泡使4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯基}-丁酸叔丁酯(1.0g，2.14mmol)、双(频哪醇合)二硼(816mg，3.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2(125mg，0.1117mmol)和乙酸钾(629mg，6.42mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。然后，将滤液浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱纯化以得到4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯(1.1g)。MS[M+H]+：514.0；tR＝3.24min。(方法1)
步骤15D：4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯 基)-丁酸叔丁酯
将含有4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)、2-氯-3-甲基喹啉(24mg，0.125mmol)、Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)、P(t-Bu)3HBF4(7mg，0.024mmol)和KOH(28mg，0.5mmol)的THF(0.5mL)与水(0.133mL)的混合物用N2鼓泡5分钟，然后在70℃下加热6小时。用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱层析(洗脱剂EtOAc/己烷：1/4，梯度至EtOAc/己烷：1/1)纯化得到20mg 4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯。MS：539.9(M+H)+；tR＝2.99min。(方法1)
步骤15E：4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯 基)-丁酸
在DCM(0.2mL)与TFA(0.2mL)的混合物中将4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸叔丁酯(20mg，0.037mmol)搅拌1小时。将混合物浓缩、溶于MeOH中并通过制备LCMS纯化以得到4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸15-1。MS[M+H]+：483.9；tR＝7.05min。(方法2)
实施例16
3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-6-甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
Figure G2008800112762D00691
步骤16A：3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-6-甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
向3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-6-甲基-苯氧基)-丙酸(160mg，0.35mmol)的DCM(15mL)溶液中添加乙二酰氯(45.2μL，0.52mmol)和1滴DMF。添加乙醇(5mL)前，将溶液搅拌30分钟。将溶液进一步搅拌30分钟，此时，蒸发溶剂并通过制备TLC[洗脱剂：含50％乙酸乙酯的己烷]纯化残余物以得到3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-6-甲基-苯氧基)-丙酸乙酯16-1(125mg)。MS[M+H]+：492.4；tR＝5.45min。(方法4)
相似地制备3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸乙酯16-2。MS[M+H]+：532.2；tR＝30.78min。(方法5)
实施例17
[[4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酰基]-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯
Figure G2008800112762D00701
步骤17A：4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷 -2-基)-苯甲酰胺
通过用N2鼓泡使3-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(2g，5.85mmol，步骤2B)、双(频哪醇合)二硼(2.23g，8.78mmol)、Pd(dppf)2Cl2(342mg，0.47mmol)和乙酸钾(1.72g，17.6mmol)于二噁烷(40mL)中的混合物脱气5分钟，然后在密封条件下加热至95℃，持续14小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯/己烷(2/3)洗脱纯化得到4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(2.3g)。MS[M+H]+：387.8；tR＝3.15min。(方法1)
步骤17B：4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
将2N Na2CO3(5.85mL)和Pd(PPh3)4(340mg，0.29mmol)的溶液添加至4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(2.2g，5.85mmol)与2-溴-3，5-二氯-吡啶(1.47g，6.44mmol)于甲苯(30mL)和EtOH(6mL)中的脱气混合物中。将混合物在100℃下加热12小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，将混合物溶于EtOAc中，过滤，用EtOAc(三次)、MeOH和乙醚洗涤以得到1.6g 4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺。MS[M+H]+：406.9；tR＝3.03min。(方法1)
步骤17C：[[4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酰基]-(2-甲氧基-苯基)- 氨基]-乙酸甲酯
在0-5℃下，向DMF(0.6mL)中的4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(40mg，0.1mmol)中添加NaH(8mg，0.2mmol，60％于矿物油中)并在室温下将混合物搅拌25min。添加乙酸溴甲酯(21μL，0.2mmol)后，在室温下将混合物搅拌12小时。添加MeOH(0.3mL)后，过滤并在制备HPLC上纯化以得到[[4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酰基]-(2-甲氧基-苯基)-氨基]-乙酸甲酯17-1。
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00711
实施例 R2 MS(M+H)+   tR(min)方法2
  17-1   乙酸甲酯   478.6   9.92
  17-2   乙基   434.7   8.73
  17-3   4-丁酸甲酯   506.7   8.68
实施例18
4-氯-N-环丙基-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00712
步骤18A：3-溴-4-氯-苯甲酸甲酯
向3-溴-4-氯-苯甲酸(10g，42.6mmol)于MeOH(100mL)中的经冰浴冷却的悬浮液中逐滴添加乙酰氯(30.4mL，0.43mol)。然后将混合物在室温下搅拌12小时并浓缩以得到呈黄色固体状的3-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(10.6g)。NMR(CDCl3)，δ，8.28(1H，s)，7.91(1H，brs)，7.52(1H，brs)，3.92(3H，s)。
步骤18B：4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯
将3-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(3.13g，12.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.79g，18.8mmol)、PdCl2(dppf)2(0.74g，1.0mmol)、KOAc(3.69g，37.7mmol)于DMF(50mL)中的混合物密封并在95℃下加热12小时。使混合物在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶层析用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱纯化得到4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(3.5g)。NMR(DMSO-d6)，δ，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.4Hz)，3.85(3H，s)，1.31(12H，s)。
步骤18C：4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
将2-溴-3，5-二氯吡啶(2.72g，12mmol)、4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(1.78g，6mmol)、2N Na2CO3(9.0mL，18mmol)、Pd(PPh3)4(0.35g，0.3mmol)于甲苯/乙醇(30mL/6mL)中的混合物密封并在90℃下加热12小时。将混合物浓缩并在乙酸乙酯与水之间分层。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层并用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶层析用乙酸乙酯/己烷(5/95)洗脱纯化得到4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.8g)。MS(M+H)+：315.6，tR＝8.505min。(方法2)
步骤18D：4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸
在室温下将含有4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.7g，5.4mmol)和LiOH.H2O(0.68g，16.1mmol)的THF(15mL)与水(1mL)的混合物搅拌12小时。将混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤有机层并干燥。过滤并浓缩得到呈白色固体状的4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸(1.4g)。MS(M+H)+：301.6，tR＝7.048min。(方法2)
步骤18E：环丙基-(2-甲氧基-苯基)-胺
在室温下向2-甲氧基苯胺(3g，24.3mmol)、HOAc(100mL)和MeOH(50mL)的混合物中逐滴添加[(1-乙氧基环-丙基)氧基]-三甲基硅烷(5.6mL，28.0mmol)。使混合物在65℃下回流3小时然后在真空中浓缩。
将NaBH4(1.84g，48.6mmol)于无水THF(25mL)中的混合物冷却至5℃并在N2气氛下逐滴添加BF3.Et2O(6.1mL，50mmol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后在5-10℃下在20min的时间段内逐滴添加溶于THF(12mL)中的来自先前步骤的粗油状物。将混合物在室温下搅拌过夜，并回流2小时，用水(100mL)猝灭并用乙醚萃取(三次)。用水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩以得到4.1g呈油状的环丙基-(2-甲氧基-苯基)-胺，该物质未经进一步纯化即使用。MS[M+H]+：164.0；tR＝2.46min。(方法1)
步骤18F：4-氯-N-环丙基-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)- 苯甲酰胺
向无水DCM(0.6mL)中的4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸(60mg，0.2mmol)中添加DMF(1滴)，然后缓慢添加乙二酰氯(30μL，0.34mmol)。将混合物搅拌2.5小时，然后浓缩以得到相应4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酰氯，将其溶于DCM(1mL)中。缓慢添加环丙基-(2-甲氧基-苯基)-胺(55mg，0.34mmol)，然后缓慢添加二异丙基乙胺(71μL，0.4mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，浓缩并通过制备LCMS纯化以得到4-氯-N-环丙基-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺18-1。MS(M+H)+：446.9，tR＝8.59min。(方法2)
实施例19
4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
步骤19A：4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰 胺
向无水DCM(1mL)中的4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酸(100mg，0.33mmol)中添加DMF(1滴)，然后缓慢添加乙二酰氯(35μL，0.40mmol)。将混合物搅拌2.5小时，然后浓缩以得到4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-苯甲酰氯，将其溶于DCM(1mL)中。添加2-甲基氨基-酚(45mg，0.36mmol)，然后缓慢添加二异丙基乙胺(88μL，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，浓缩并通过制备TLC(DCM/MeOH＝9/1)然后通过制备LCMS纯化以得到4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺19-1。MS(M+H)+：409.0，tR＝7.55min。(方法2)根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00741
Figure G2008800112762D00742
实施例20
4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸
Figure G2008800112762D00743
步骤20A：4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酰氯
向悬浮于无水DCM(60mL)中的4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酸(5.0g，22.8mmol)中添加DMF(0.5mL)，然后缓慢添加乙二酰氯(2.4mL，27.3mmol，2M于DCM中)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩以得到呈黄色固体状的4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酰氯。
步骤20B：4-氯-2-氟-N-甲基-5-硝基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
向经冰浴冷却的DCM(60mL)中的4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酰氯中缓慢添加三乙胺(6.3mol，45.5mmol)，然后逐滴添加N-甲基-邻-甲苯胺(3.8mL，27.3mmol)。移除冰浴并将混合物搅拌12小时，然后在DCM与水之间分层。然后用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层并用MgSO4干燥。浓缩得到呈黄色固体状的4-氯-2-氟-N-甲基-5-硝基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(6.6g)。MS：322.8(M+H)+；tR＝2.42min。(方法1)
步骤20C：5-氨基-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
在含有Na2S2O4(17.6g，101.2mmol)的水(30mL)与THF(30mL)的混合物中将4-氯-2-氟-N-甲基-5-硝基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(6.6g，20.3mmol)剧烈搅拌12小时。然后分离有机层并用乙酸乙酯进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机溶液并用MgSO4干燥。浓缩得到呈粗固体状的5-氨基-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺，将其用乙醚洗涤以得到淡黄色产物(3.3g)。MS：292.9(M+H)+；tR＝1.90min。(方法1)
步骤20D：5-溴-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
在搅拌下向在65℃下加热的含有CuBr2(3.2g，14.3mmol)和亚硝酸正丁酯(1.7mL，14.3mmol)的乙腈(45.0mL)的溶液中逐滴添加乙腈(10.0mL)中的5-氨基-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(3.2g，11.0mmol)。2小时后，将混合物冷却至室温并在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并过滤。浓缩得到油状物，将该油状物通过硅胶柱层析用乙酸乙酯∶己烷(1/5)洗脱纯化以得到呈淡黄色油状的5-溴-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(3.1g)。MS：355.8(M+H)+；tR＝2.61min。(方法1)
步骤20E：5-溴-4-氯-2-甲氢基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
在MeONa/MeOH(20mL，25％)中在55℃下将5-溴-4-氯-2-氟-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(2.5g，7.0mmol)的混合物加热12小时，然后浓缩并在DCM与水之间分层。然后分离有机层，用3N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过硅胶柱层析用乙酸乙酯∶己烷(1/4)洗脱纯化得到5-溴-4-氯-2-甲氧基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(2.75g)。MS：367.8(M+H)+；tR＝2.51min。(方法1)
步骤20F：5-溴-4-氯-2-羟基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺
在-78℃下向含有5-溴-4-氯-2-甲氧基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(2.75g，7.5mmol)的DCM(15.0mL)的溶液中逐滴添加BBr3(38.0mL，1M于DCM中)。使混合物逐渐升温至室温并搅拌12小时。浓缩混合物以得到固体，将该固体用乙醚洗涤以得到5-溴-4-氯-2-羟基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(2.6g)。MS：353.8(M+H)+；tR＝2.50min。(方法1)
步骤20G：4-[4-溴-5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸 叔丁酯
向无水DMF(30mL)中的5-溴-4-氯-2-羟基-N-甲基-N-邻-甲苯基-苯甲酰胺(2.6g，7.3mmol)中添加K2CO3(2.0g，7.6mmol)，然后添加4-溴丁酸叔丁酯(2.0g，8.8mmol)。将混合物在60℃下加热12小时并在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后，浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯∶己烷(3/7)洗脱纯化得到4-[4-溴-5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g)。MS：496.3(M+H)+；tR＝2.81min。(方法1)
步骤20H：4-[5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯
用N2脱气5min后，将4-[4-溴-5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g，6.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.3g，9.1mmol)、PdCl2(dppf)2(354.0mg，0.48mmol)和乙酸钾(1.78g，18.2mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物密封，并在95℃下加热12小时。将混合物通过硅藻土过滤以移除固体。通过乙酸乙酯将硅藻土洗涤数次。用水和盐水洗涤合并的溶液，用MgSO4干燥并过滤。浓缩并通过硅胶柱层析用乙酸乙酯∶己烷(1/5)洗脱纯化得到4-[5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(3.0g)。MS：544.0(M+H)+；tR＝2.90min。(方法1)
步骤20I：4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基- 氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯
将二噁烷(9mL)和水(1mL)中的4-[5-氯-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(444.0mg，0.8mmol)、5-溴-2-三氟甲基-异烟腈(171.0mg，0.7mmol)、Pd(Ph3P)4(78.6mg，0.07mmol)、Na2CO3(432.0mg，4.1mmol)用N2脱气5min，密封并在100℃下加热12小时。然后，将混合物在乙酸乙酯与水之间分层。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并过滤。浓缩并通过TLC板用乙酸乙酯∶己烷(2/3)洗脱纯化并再次用TLC板用乙腈/二氯甲烷(1/9)洗脱纯化得到4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(410mg)。MS：588.7(M+H)+；tR＝11.05min。(方法3)
步骤20J：4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基- 氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸
在三氟乙酸与DCM的混合物(1/1，3mL)中将4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸叔丁酯(410mg，0.7mmol)搅拌2小时。浓缩然后通过HPLC纯化得到4-[5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(甲基-邻-甲苯基-氨基甲酰基)-苯氧基]-丁酸20-1(62mg)。MS：532.6(M+H)+；tR＝5.29min(方法3)。NMR(CDCl3，报导为顺-反酰胺旋转异构体的主要异构体)，δ，8.54(1H，s)，7.94(1H，s)，7.34-7.25(1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，7.14-7.04(1H，m)，7.02(1H，s)，6.92(1H，s)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，3.40(3H，s)，2.62(2H，t，J＝6.3Hz)，2.30-2.18(2H，m)，2.57(3H，s)。
类似于实施例20-1相似地制备以下化合物：
Figure G2008800112762D00771
  实施例   A   烃基   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
20-1   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 -(CH2)3- 532.6 5.29 3
  20-2   4，6-二氯-吡啶-3-基   -(CH2)3-   506.8   4.95   2
  20-3   3-氰基-喹啉-2-基   -(CH2)3-   513.9   4.60   2
实施例21-1
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00781
步骤21A：5-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯
将SOCl2(10.0mL，137.0mmol)缓慢添加至4-氯-2-氟-3-硝基-苯甲酸(25.0g，114.2mmol)于MeOH(200mL)中的冰浴冷却混合物中。将混合物在70℃下加热16小时，然后浓缩以得到4-氯-2-氟-5-硝基-苯甲酸甲酯(24.9g，0.11mmol)，将其再悬浮于THF(200mL)与水(200mL)的混合物中。在剧烈搅拌下添加Na2S2O4(139.4g，0.80mol)。搅拌2小时后，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。将滤液浓缩以得到5-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(15.1g)。MS：203.9(M+H)+；tR＝1.67min。(方法1)
步骤21B：5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯
将亚硝酸异戊酯(12.7mL，94.8mmol)添加至乙腈(280mL)中的5-氨基-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(14.8g，72.9mmol)中，然后添加CuBr2(21.1g，94.8mmol)。然后将混合物在搅拌下于65℃加热2小时，然后在乙酸乙酯与水之间分层。然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，并用Na2SO4干燥。将滤液浓缩并通过硅胶层析用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱纯化以得到5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(14.0g)。MS：268.0(M+)自GC-MS；tR＝2.53min。(方法1)
步骤21C：5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸
在THF(250ml)与1N NaOH(200ml)的混合物中将5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸甲酯(14.0g，52.4mmol)剧烈搅拌16小时。将混合物用6N HCl酸化至pH 3，部分浓缩以移除THF然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相并用Na2SO4干燥。将滤液浓缩以得到5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(13.3g)。
步骤21D：5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酰氯
使用步骤2A的程序将5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(13.3g，52.6mmol)转化成5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酰氯(14.0g)。
步骤21E：5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺
使用步骤2B的程序，自相应5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酰氯(7.0g，25.8mmol)获得呈白色固体状的5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(9.1g)。MS：373.8(M+H)+，tR＝2.54min。(方法1)
步骤21F：5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
使用步骤2C的程序，自相应5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(9.1g，24.5mmol)获得5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(9.0g)。MS：387.8(M+H)+，tR＝2.60min。(方法1)
步骤21G：5-溴-4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N- 甲基-苯甲酰胺
将NaH(373mg，9.3mmol，60％于矿物油中)添加至无水DMF(50mL)中的1，4-丁二醇(3.5g，38.9mmol)中。将混合物在室温下搅拌15分钟。缓慢添加DMF(25mL)中的5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺(3.0g，7.8mmol)。然后，将混合物在50℃下加热2小时，冷却至室温并在DCM与水之间分层。分离有机层，用1H HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩滤液，并使用柱层析用含50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的己烷的梯度纯化残余物，以得到5-溴-4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.3g)。MS：457.9(M+H)+，tR＝2.38min。(方法1)
步骤21H：4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺
使用步骤2D的程序由相应5-溴-4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(2.3g，5.0mmol)获得4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺(2.0g)。MS：504.1(M+H)+，tR＝2.54min。(方法1)
步骤21I：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-羟基-丁氧 基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
使用步骤2E1的铃木程序由4-氯-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺获得4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺21-1。MS：548.0(M+H)+，tR＝2.46min。(方法1)
根据上述程序制备以下实施例。
Figure G2008800112762D00801
  实施例 A R3 烃基   MS(M+H)+ tR(min)   HPLC方法
21-1   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)4- 548.0 5.95 4
  21-2   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基   甲氧基   -(CH2)4-   493.9   7.08   2
  21-3   3-氰基-喹啉-2-基   甲氧基   -(CH2)4-   529.9   7.33   2
21-4   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲基 -(CH2)4- 532.2 5.78 4
  21-5   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基   甲基   -(CH2)4-   478.2   5.38   4
  21-6   3-氰基-喹啉-2-基   甲基   -(CH2)4-   514.2   5.54   4
21-7   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)2- 520.1 4.11 4
21-8   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)3- 534.1 7.62 2
实施例22
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸
步骤22A：4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲 基-苯基)甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸
根据步骤11A中提供的程序由4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(4-羟基-丁氧基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺22-1(40.0mg，0.07mmol)的氧化作用获得4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸(12.6mg)。MS：561.9(M+H)+，tR＝7.84min。(方法2)
根据上述程序制备以下实施例。
  实施例 A R3 烃基   MS(M+H)+ tR(min)   HPLC方法
22-1   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)3- 561.9 7.84 2
22-2   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)3- 507.9 7.17 2
  22-3   3-氰基-喹啉-2-基   甲氧基   -(CH2)3-   543.9   7.41   2
22-4   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲基 -(CH2)3- 546.1 4.73 4
22-5   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基 甲基 -(CH2)3- 492.2 3.93 4
  22-6   3-氰基-喹啉-2-基   甲基   -(CH2)3-   528.2   4.42   4
22-7   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲基 -(CH2)3- 546.1 4.73 4
  22-8   6-氰基-4-甲基-吡啶-3-   甲基   -(CH2)3-   492.2   3.93   4
  实施例   A   R3   烃基   MS(M+H)+ tR(min)   HPLC方法
  基
22-9   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -CH2- 533.9 4.95 4
22-10   4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基 甲氧基 -(CH2)2- 548.1 2.66 2
实施例23
2-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00821
步骤23A：2-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
将三乙胺(22μL，0.157mmol)和二磷酰基叠氮化物(33.9μL，0.157mmol)添加至二噁烷(2mL)中的4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸22-1(80mg，0.157mmol)。将混合物在100℃下加热16小时，然后冷却至室温并与6N HCl(1mL)一起搅拌1小时。分离DCM层、浓缩，并将残余物溶于MeOH中并通过HPLC-MS纯化以得到呈TFA盐形式的2-(3-氨基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺23-1(40mg)。MS：533.0(M+H)+，tR＝5.38min。(方法4)
实施例24
5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800112762D00831
步骤24A：5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-吡啶 -2-甲酰胺
向4-氯-3-(6-氰基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-2(29mg，0.077mmol)的THF(0.5mL)溶液中添加1N LiOH(0.5mL)和K2CO3(10mg，0.073mmol)。在室温下搅拌48小时后，添加EtOAc和水。移除水层并将有机层浓缩、溶于MeOH中并进行制备LCMS以得到5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-吡啶-2-甲酰胺24-1。MS(M+H)+：396.0，tR＝5.93min。(方法2)
相似地，由相应4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-10制备5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺24-2。MS(M+H)+：410.0，tR＝6.12min。(方法2)
实施例25
4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-吡唑-1-基-吡啶3-基)-苯甲酰胺
步骤25A：4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-吡唑-1- 基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺
将4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-31(66.0mg，0.16mmol)与吡唑(12.9mg，0.19mmol)的混合物添加至二噁烷(1mL)中的CuI(6.0mg，0.032mmol)、K2CO3(43.9mg，0.32mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(1.4mg，0.016mmol)中。将反应容器密封并在130℃下加热24小时。然后，将混合物过滤并通过HPLC纯化，得到4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺25-1(4.5mg)。MS(M+H)+：446.8，tR＝8.60min。(方法2)
相似地制备4-氯-3-(6-咪唑-1-基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺25-2。MS(M+H)+：446.8，tR＝5.24min。(方法2)
实施例26
4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-甲基-硫烷基吡啶-3-基)-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00841
步骤26A：4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-甲基-硫 烷基吡啶-3-基)-苯甲酰胺
在80℃下，将4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺2-31(20.0mg，0.048mmol)与甲硫醇钠(3.3mg，0.048mmol)于DMSO(1mL)中的混合物加热1小时。将混合物在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层并通过HPLC纯化，得到4-氯-N-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-6-甲基-硫烷基吡啶-3-基)-苯甲酰胺(4.3mg)。MS(M+H)+：426.9；tR＝7.92min。(方法2)
实施例27
4-氯-3-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00842
步骤27A：4-氯-3-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N- 甲基-苯甲酰胺
在回流下将4-氯-3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺19-2(30.0mg，0.066mmol)、过氧化氢(10μL，33％于水中)和乙酸(0.2mL)的混合物加热48小时，然后添加更多过氧化氢(10μL，33％于水中)。然后使混合物再回流24小时。通过HPLC纯化混合物，得到4-氯-3-(3，5-二氯-1-氧基-吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(12.3mg)。MS(M+H)+：436.6；tR＝6.52min。(方法2)
实施例28
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
步骤28A：3-溴-4-氯-N-[2-(3-氰基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
将CsCO3(5.17g，15.87mmol)添加至4-溴-丁腈(0.63mL，6.35mmol)和3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(1.80g，5.29mmol，步骤3B)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌约16小时并在乙酸乙酯与水之间分层。分离乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发有机滤液以得到呈淡黄色固体状的3-溴-4-氯-N-[2-(3-氰基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(2.0g)。MS[M+H]+：408.9；tR＝2.39min。(方法1)
步骤28B：3-溴-4-氯-N-甲基-N-{2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯 甲酰胺
在80℃下将3-溴-4-氯-N-[2-(3-氰基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(2.0g，4.9mmol)、三丁基叠氮化锡(4.03mL，14.7mmol)和三乙基铝(7.74mL，14.7mmol，25％于甲苯中)于甲苯(25mL)中的混合物加热5小时。将混合物冷却至室温，并用1N HCl酸化。将混合物用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层并干燥。在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱层析(洗脱剂：含3％MeOH的DCM)纯化残余物以得到3-溴-4-氯-N-甲基-N-{2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯甲酰胺(1.93g)。MS[M+H]+：451.9；tR＝2.26min。(方法1)
步骤28C：3-溴-4-氯-N-甲基-N-(2-{3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺和3-溴-4-氯-N-甲基 -N-(2-{3-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯 基)-苯甲酰胺
向DMF(20mL)中的3-溴-4-氯-N-甲基-N-{2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯甲酰胺(1.90g，4.2mmol)中一次性添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.89mL，5.1mmol)，然后添加K2CO3(1.16g，8.4mmol)。将混合物在室温下搅拌约16小时然后在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。然后在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱层析(洗脱剂：含30％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物以得到呈两种区域异构体形式的3-溴-4-氯-N-甲基-N-(2-{3-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺和3-溴-4-氯-N-甲基-N-(2-{3-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺(上部斑点736mg和下部斑点785mg)。上部斑点MS[M+H]+：582.0；tR＝2.92min(方法1)和下部斑点MS[M+H]+：582.0；tR＝2.75min。(方法1)
步骤28D：4-氯-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2- 基)-N-(2-{3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧 基}-苯基)-苯甲酰胺
使用步骤2D的程序将步骤28C的对应于上部斑点的区域异构体(736mg，1.27mmol)转化为相应4-氯-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-N-(2-{3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺(800mg)。MS[M+H]+：628.1；tR＝2.98min。(方法1)
步骤28E：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-{3-[1或 2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-丙氢基}-苯基)-苯甲酰 胺
使用步骤2E1的铃木程序将4-氯-N-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-N-(2-{3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺(400mg)转化为4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-{3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺(278mg)。MS[M+H]+：672.0；tR＝2.90min。(方法1)
步骤28F：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[3-(1H- 四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
在含有浓HCl(0.1mL)的乙醇(1.0mL)中将4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-(2-{3-[1或2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-四唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺(150mg，0.22mmol)加热至70℃，持续30min。浓缩并通过HPLC纯化得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯基}-苯甲酰胺(72mg)。MS[M+H]+：542.0；tR＝4.83min。(方法4)
实施例29
5-{2-氯-5-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-吡啶-2-甲酰胺
Figure G2008800112762D00871
步骤29A：N-(2-氯-3-氟-苯基)-甲酰胺
将乙酸酐(10mL，106mmol)和甲酸(30mL，795mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟。添加2-氯-3-氟苯胺(2.9g，20mmol)并在60℃下将反应混合物搅拌1.5h。冷却至室温后，在真空中移除溶剂并将残余物再溶于DCM(100mL)中并用饱和NaHCO3水溶液洗涤直至水相的pH测量值为8。将有机层用水进一步洗涤(2×100mL)，分离并用MgSO4干燥。过滤并在真空中浓缩得到呈无色固体状的N-(2-氯-3-氟-苯基)-甲酰胺(3.3g，95％)，该物质无需进一步纯化。MS(M+H)+：173.9，tR＝2.04min。(方法1)
步骤29B：N-甲基-2-氯-3-氟苯胺
在0℃下，向95％氢化锂铝(2.19g，58mmol)于无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加N-(2-氯-3-氟苯基)-甲酰胺(2.3g，13.2mmol)的无水THF(20mL)溶液。将反应混合物缓慢升温至室温并另外搅拌40分钟。将混合物冷却至0℃，并通过依次添加水(4mL)、15％NaOH水溶液(2mL)、然后水(4mL)来猝灭反应。将有机物萃取至3∶1DCM∶IPA(100mL)的混合物中并用水(50mL)洗涤。分离有机层并用MgSO4干燥。过滤，然后在真空中浓缩得到呈黄色油状的N-甲基-2-氯-3-氟苯胺29-1(2.07g，99％)。MS(M+H)+：160.1，tR＝2.21min。(方法1)
使用相应市售苯胺，根据上述两步程序制备以下化合物。
  实施例   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  29-1   (2-氯-3-氟-苯基)-甲基-胺   160.1   2.21   1
  29-2   (3-氯-5-氟-苯基)-甲基-胺   159.1   2.43   1
  29-3   (4-氟-2-甲基-苯基)-甲基-胺   140.1   0.98   1
  29-4   (3，4-二氟-苯基)-甲基-胺   144.0   1.59   1
  29-5   (3，5-二氟-苯基)-甲基-胺   144.0   2.29   1
  29-6   (3-氯-4-氟-苯基)-甲基-胺   158.0   0.88   1
  29-7   (3-氟-2-甲基-苯基)-甲基-胺   140.1   1.93   1
  29-8   (3-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基-胺   155.9   1.97   1
  29-9   (2-氯-5-氟-苯基)-甲基-胺   159.9   2.79   1
  29-10   (2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-胺   152.1   1.07   1
  29-11   (2，6-二甲基-苯基)-甲基-胺   136.1   0.65   1
  29-12   (3-氯-2-甲基-苯基)-甲基-胺   155.9   2.45   1
  29-13   (2，3-二氟-苯基)-甲基-胺   144.0   2.53   1
实施例30
4-氯-N-(2-氯-3-氟-苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00881
步骤30A：4-氯-3-脲基-苯甲酸
在100℃下将3-氨基-4-氯苯甲酸(34.2g，200mmol)和尿素(24g，400mmol)于冰乙酸(200mL)中的搅拌溶液加热24h。使混合物冷却至室温并通过过滤分离所得沉淀，用水(2×100mL)和乙醚(2×100mL)洗涤，然后风干以得到35g呈灰色固体状的4-氯-3-脲基-苯甲酸，其未进一步纯化继续使用。
步骤30B：4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸乙 酯
向4-氯-3-脲基-苯甲酸(26g，121mmol)于乙醇(375mL)中的搅拌悬浮液中添加1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(28g，182mmol)和浓(95％)硫酸(50mL)。将反应混合物在85℃下加热6h。冷却至室温后，将混合物在水(500mL)与DCM(1L)之间分层并向其中添加6N NaOH水溶液，直至pH为9-10。分离DCM层并用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩得到橙色油状物，将该油状物通过硅胶快速层析(用含10％至25％EtOAc的己烷的梯度洗脱)纯化。将所得橙色固体用乙醚进一步研制以得到呈无色固体状的4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸乙酯(3.77g，9％)。MS(M+H)+：360.8，tR＝2.670min(方法1)；1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，s)，4.39(2H，q，J＝6.9Hz)，2.15(3H，s)，1.39(3H，t，J＝6.9Hz)。
步骤30C：4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸
在85℃下将4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸乙酯(3.34g，9.26mmol)于12N HCl水溶液(10mL)中的搅拌悬浮液加热1小时。冷却至室温后，将有机物萃取至DCM(3×100mL)中。将合并的有机层用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩得到黄色固体，将该固体通过硅胶快速层析(用含5％至10％MeOH的DCM的梯度，然后含9％MeOH和1％AcOH的DCM洗脱)纯化以得到呈乳膏固体状的4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸(1.0g，33％)。MS(M+H)+：332.8，tR＝2.364min(方法1)；1H NMR(CDCl3)δ8.17(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝1.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.4Hz)，6.72(1H，s)，2.17(3H，s)。
步骤30D：4-氯-N-(2-氯-3-氟-苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲 基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酰胺
在室温下，向4-氯-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酸(50mg，0.151mmol)于无水1，2-二氯乙烷(0.5mL)中的搅拌溶液中添加乙二酰氯(23mg，0.181mmol)，然后添加催化量的DMF。搅拌40分钟后，添加N-甲基-2-氯-3-氟苯胺29-1(30mg，0.188mmol)的1，2-二氯乙烷(0.5mL)溶液，然后添加4-(二甲基氨基)吡啶(22mg，0.179mmol)，并将混合物搅拌12h。通过反相制备LCMS直接纯化得到呈无色固体状的4-氯-N-(2-氯-3-氟-苯基)-N-甲基-3-(6-甲基-2-氧代-4-三氟甲基-2H-嘧啶-1-基)-苯甲酰胺30-1(18mg，25％)。MS：350.5，tR＝8.75min(方法3)；1H NMR(CDCl3)δ7.50(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.31(1H，m)，7.26(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝9，2.1Hz)，6.79(1H，m)，6.55(1H，s)，3.46(3H，s)，1.93(3H，s)。
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00901
Figure G2008800112762D00911
实施例31
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00912
步骤31A：N′-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]- 甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰基]-肼甲酸叔丁酯
将EDCl(19.9mg，0.104mmol)添加至3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(36.3mg，0.069mmol)、肼甲酸叔丁酯(13.7mg，0.104mmol)、HOBt(14.0mg，0.104mmol)和Na2CO3(8.7mg，0.104mmol)在DMF(1mL)与二氯甲烷(4mL)的混合物中的溶液中。将混合物在室温下搅拌约16小时并在乙酸乙酯与水之间分层。分离乙酸乙酯层，用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将有机滤液蒸发并通过制备TLC板用己烷和乙酸乙酯(1/1)洗脱纯化以得到N′-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰基]-肼甲酸叔丁酯(40.1mg，94％)。MS[M+H]+：619.0；tR＝2.40min。(方法1)
步骤31B：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5- 氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
在二噁烷(5mL)中的4N HCl中将N′-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰基]-肼甲酸叔丁酯(40.1mg，0.065mmol)搅拌2小时并浓缩。将残余物悬浮于含有DIPEA(25.2mg，0.19mmol)的甲苯(5mL)中。添加碳酰氯(20％于甲苯中，8.2μL，0.077mmol)并将混合物在室温下搅拌24小时。将混合物浓缩并通过反相制备LCMS纯化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺31-1(17mg)。MS[M+H]+：544.1；tR＝5.11min。(方法3)
实施例32
2-氯-5-氟-喹啉-3-腈
Figure G2008800112762D00921
步骤32A：(2-氨基-6-氟-苯基)-甲醇
在0℃下，将LAH(987mg，26mmol)缓慢添加至2-氨基-6-氟-苯甲酸(2.69g，17.3mmol)的无水THF(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌约1小时并再次冷却至0℃。在搅拌下缓慢添加Na2SO4·10H2O(10g)持续20分钟。过滤混合物，用THF洗涤固体。浓缩溶液以得到黄色固体状的(2-氨基-6-氟-苯基)-甲醇(2.49g)。MS[M-OH]+：124.1；tR＝0.57min。(方法1)
步骤32B：2-氨基-6-氟-苯甲醛
向二氯甲烷(30mL)中的(2-氨基-6-氟-苯基)-甲醇(2.49g，17.3mmol)中添加MnO2(3.01g，34.7mmol，活性)。使混合物回流3小时然后经硅藻土过滤。将混合物浓缩并通过硅胶快速层析(用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以得到呈黄色固体状的2-氨基-6-氟-苯甲醛(1.23g)。tR＝2.20min。(方法1)
步骤32C：5-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-腈
向含有2-氨基-6-氟-苯甲醛(1.19g，8.6mmol)和氰基乙酸甲酯(0.91mL，10.3mmol)的MeOH(60mL)溶液中添加甲醇钠(2.93mL，12.8mmol，25％于MeOH中)。将混合物在室温下搅拌16小时。将所得黄色沉淀过滤，用MeOH洗涤然后在室温下于1N HCl(75mL)中搅拌2小时。将固体过滤，用水洗涤并在真空中干燥以得到呈白色固体状的5-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-腈(1.2g)。MS[M+H]+：189.1；tR＝2.00min。(方法1)
步骤32D：2-氯-5-氟-喹啉-3-腈
在POCl3(10mL)中将5-氟-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-腈(0.80g，4.3mmol)加热3小时。将混合物浓缩并在乙酸乙酯与水之间分层。分离有机层，用NaHCO3洗涤、干燥并浓缩。将残余物自己烷与乙酸乙酯的混合物结晶以得到呈白色固体状的2-氯-5-氟-喹啉-3-腈32-1(0.83g)。1HNMR(CDCl3)，δ，8.82(1H，s)，7.83-7.92(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)。
根据上述程序制备以下化合物。
  实施例   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  32-1   2-氯-5-氟-喹啉-3-腈   207.0   2.40   1
  32-2   2-氯-8-氟-喹啉-3-腈   207.2   2.38   1
  32-3   2-氯-5，6，7，8-四氟-喹啉-3-腈   -   2.56   1
实施例33
4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸
Figure G2008800112762D00931
步骤33A：3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(步骤3B的替代 合成法)
在30分钟内将乙腈(300mL)中的3-溴-4-氯-苯甲酰氯(步骤2A，106.9mmol)逐滴添加至2-甲基氨基-酚(15.1g，122.9mmol)和NaHCO3(18.0g，213.7mmol)于乙腈(200mL)和水(200mL)中的剧烈搅拌溶液中。将混合物再搅拌1小时然后浓缩以移除乙腈。将固体过滤，用HCl(1N，600mL)和水(500mL)洗涤并干燥。将固体溶于二氯甲烷(500mL)中并添加正丁基胺(20mL)。将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。将残余物通过硅胶快速层析(用含20％至35％乙酸乙酯的己烷洗脱)部分纯化然后自己烷/乙酸乙酯(75/25)结晶以得到呈白色固体状的3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(20.5g)。MS[M+H]+：339.7/341.8；tR＝2.19min。(方法1)
步骤33B：4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯
由3-溴-4-氯-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(7.9g，23.2mmol)根据步骤3C相似地制备呈淡黄色固体状的4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.24g)。MS[M-叔丁基]+：426.0/428.0；tR＝2.69min。(方法1)
步骤33C：4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰 基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯
由4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(6.23g，12.9mmol)根据步骤2D相似地制备4-(2-{[4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(5.36g)。MS[M+H]+：530.2；tR＝2.72min。(方法1)
步骤33D：4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯
由4-{2-[(3-溴-4-氯-苯甲酰基)-甲基-氨基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯(106.4mg，0.2mmol)和2-氯-5-氟-喹啉-3-腈32-1(41.5mg，0.2mmol)根据步骤15D相似地制备4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(80.2mg)。MS[M+H]+：574.3；tR＝2.97min。(方法1)
步骤33E：4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨 基}-苯氧基)-丁酸
在二氯甲烷(2mL)中的50％三氟乙酸中将4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸叔丁酯(80.2mg)搅拌2小时并通过反相制备LCMS纯化以得到4-(2-{[4-氯-3-(3-氰基-5-氟-喹啉-2-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丁酸33-1(22.9mg)。MS[M+H]+：518.4；tR＝3.47min。(方法3)
根据上述程序制备以下化合物。
Figure G2008800112762D00951
  实施例   R4   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  33-1   5-氟   518.4   3.47   3
  33-2   8-氟   518.3   3.41   3
  33-3   5，6，7，8-四氟   572.4   3.72   3
实施例34
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]苯氧基}-丁酸
Figure G2008800112762D00952
步骤34A：5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸3-叔丁氧基羰 基-丙酯
在80℃下，将5-溴-4-氯-2-羟基-苯甲酸(5g，19.9mmol)、4-溴-丁酸叔丁酯(13.2g，59.7mmol)和K2CO3(11.1g，79.6mmol)于DMF(100mL)中的混合物加热2天。滤出固体。将溶液浓缩并通过硅胶快速层析(用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以得到5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸3-叔丁氧基羰基-丙酯(8.2g)。MS[M-异丁烯+H]+：480.9；tR＝3.32min。(方法1)
步骤34B：5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸
在室温下，将5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸3-叔丁氧基羰基-丙酯(8.2g，15.3mmol)与LiOH(19.1mL，4N，76.6mmol)于THF(150mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物用饱和NaHSO4(50mL)酸化并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯层，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶快速层析(用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化，然后在己烷/乙酸乙酯(10/1)中结晶以得到呈白色晶体状的5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸(2.5g)。MS[M-(异丁烯+OH)]+：320.8；tR＝2.38min。(方法1)
步骤34C：5-溴-2-(3-叔丁氢基羰基-丙氢基)-4-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷 基-乙酯
向含有5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸(2.3g，5.9mmol)与2-(三甲基硅烷基)-乙醇(1.8g，8.9mmol)的搅拌二氯甲烷溶液(40mL)中添加二环己基-碳化二酰亚胺(1.83g，8.9mmol)和DMAP(108mg，0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。将残余物通过硅胶快速层析(用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化以得到5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.2g)。MS离子(APCI)：482.0，441.0，410.9.tR＝3.61min。(方法1)
步骤34D：2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧硼烷-2-基)-苯甲酸-2-三甲基硅烷基-乙酯
由5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.2g)根据步骤2D相似地制备2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基-苯甲酸-2-三甲基硅烷基-乙酯(2.7g)。MS离子(APCI)：513.2，459.1；tR＝3.62min。(方法1)
步骤34E：2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯
由5-溴-2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(2.2g)根据步骤2E.1或步骤3E相似地制备2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.3g)。MS离子(APCI)：501.1；tR＝3.59min。(方法1)
步骤34F：2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-苯甲酸
在室温下，将2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.3g，2.2mmol)与四丁基氟化铵(6.6mL，6.6mmol，1M于THF中)于THF(20mL)中的混合物搅拌30分钟。然后将混合物浓缩并用乙醚稀释。用水洗涤乙醚层，干燥并浓缩以得到2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸(0.8g)。MS[M+H]+：485.1；tR＝2.96min。(方法1)
步骤34G：4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯 基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸
在室温下将2-(3-叔丁氧基羰基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸(30mg，0.06mmol)、2-甲氧基-N-甲基苯胺(9.4mg，0.07mmol)、三乙胺(12.5mg，0.12mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，35mg，0.09mmL)于含有DMF(0.1mL)的二氯甲烷(1mL)中的混合物搅拌16小时。然后，将混合物在水和二氯甲烷中分层。用水洗涤有机层，干燥并浓缩以得到粗4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸叔丁酯。
或者，使用2-甲氧基苯胺用于酰胺形成，然后根据步骤2C进行N-甲基化以得到相同中间体。
在含50％三氟乙酸的二氯甲烷(1mL)中将上述粗物质搅拌2小时，然后通过反相制备LCMS纯化以得到4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸34-1(4.5mg)。
根据上述程序制备以下化合物：
Figure G2008800112762D00971
  实施例   R2a   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  34-1   2-甲氧基-苯基   548.3   3.91   3
  34-2   4-氯-2-甲氧基-苯基   582.3   4.06   3
  34-3   2-三氟甲氧基-苯基   602.3   4.08   3
  34-4   4-氟-2-甲氧基-苯基   566.3   3.70   3
  34-5   2-甲氧基甲基-苯基   562.2   3.49   3
  34-6   3-氯-2-甲氧基-苯基   582.0   8.20   2
  34-7   5-氯-2-甲氧基-苯基   582.0   8.10   2
  34-8   苯基   518.3   3.81   3
  34-9   4-氯-2-甲氧基甲基-苯基   596.1   3.82   3
  34-10   2-甲氧基羰基-苯基   576.2   3.35   3
  34-11   3-氟-2-甲氧基-苯基   566.8   3.70   3
  34-12   5-甲基-2-甲氧基-苯基   562.4   3.74   3
  34-13   2，5-二甲氧基-苯基   577.6   3.53   3
  34-14   2，4-二甲氧基-苯基   577.6   3.67   3
  34-15   2-噁唑-5-基-苯基   585.7   3.37   3
  34-16   2-呋喃-2-基-苯基   584.4   3.83   3
  34-17   苄基   523.3   3.90   3
  34-18   2-吡啶基   519.3   3.51   3
  34-19   6-甲氧基-吡啶-2-基   549.2   3.43   3
  34-20   3-甲基-吡啶-2-基   532.8   3.39   3
  34-21   6-甲基-吡啶-2-基   532.8   3.12   3
  34-22   甲基   455.7   2.95   3
  34-23   3-甲基-丁基   512.0   3.69   3
  34-24   2-甲氧基-乙基   500.1   3.09   3
  34-25   环丙基甲基   496.0   3.47   3
  34-26   6-氟-2-甲氧基-苯基   566.1   3.73   3
实施例35
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D00981
步骤35A：5-溴-4-氯-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
向含有5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酸(2.0g，8.0mmol)的搅拌二氯甲烷(40mL)溶液中添加三乙胺(2.2mL，16.0mmol)、HATU(4.5g，12mmol)和2-甲氧基-N-甲基苯胺(1.19g，8.7mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时并添加水。分离有机层，用NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱纯化残余物以得到5-溴-4-氯-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(300mg)。MS[M+H]+：371.9；tR＝2.60min。(方法1)
或者，在60℃下将5-溴-4-氯-2-羟基苯甲酸(5g，19.9mmol)、2-甲氧基-N-甲基苯胺(3.13g，22.9mmol)和P2O5(5.36g，37.8mmol)于无水二甲苯中的混合物加热2小时，然后回流17小时。将混合物浓缩并通过硅胶快速柱层析用含乙酸乙酯(20％)的己烷洗脱纯化以得到5-溴-4-氯-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(3.3g)。
步骤35B：5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯 甲酰胺
向含有5-溴-4-氯-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(300mg，0.81mmol)的搅拌DMF溶液(6mL)中添加4-溴-丁腈(0.096mL，0.97mmol)和K2CO3(223mg，1.62mmol)。将混合物在50℃下加热8小时。额外添加0.5当量4-溴丁腈和0.5当量K2CO3，并将混合物再加热8小时。用二氯甲烷稀释混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析纯化残余物以得到5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(241mg)。MS[M+H]+：439.1；tR＝2.62min。(方法1)
步骤35C：5-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)- 丙氧基]-苯甲酰胺
由相应5-溴-4-氯-2-(3-氰基-丙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(241mg)根据步骤28B相似地制备5-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺(226mg)。MS[M+H]+：482.1；tR＝2.48min。(方法1)
步骤35D：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯 基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺
由5-溴-4-氯-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺通过步骤28C、D、E和F的逐步反应制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(1H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺35-1。MS[M+H]+：572.2；tR＝7.48min。(方法2)
实施例36
2，2-二甲基-丙酸3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰氧基甲酯
步骤36A：2，2-二甲基-丙酸3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3- 基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰氧基甲酯
在室温下，将3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(500mg，0.95mmol)、特戊酸氯甲酯(276.4μL，1.9mmol)、三乙胺(399μL，2.85mmol)、NaI(142.5mg，0.95mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌2天。添加乙酸乙酯并用水和盐水洗涤混合物，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱纯化残余物以得到呈白色泡沫状的2，2-二甲基-丙酸3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰氧基甲酯36-1。MS[M+H]+：618.2；tR＝32.7min。(方法5)
相似地，由34-1制备4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯36-2。MS[M+H]+：662.2；tR＝6.87min。(方法3)
实施例37
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-环己基氧基羰氧基-乙酯
Figure G2008800112762D01011
步骤37A：3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲 基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-环己基氧基羰氧基-乙酯
在60℃下，将3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(500mg，0.95mmol)、碳酸1-氯乙基环己酯(393mg，1.9mmol)、三乙胺(399μL，2.85mmol)和NaI(142.5mg，0.95mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌1天。添加乙酸乙酯并用水和盐水洗涤混合物，用MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱纯化残余物以得到3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-环己基氧基羰氧基-乙酯37-1。MS[M+H]+：674.2；tR＝35.7min。(方法5)
相似地，由11-4和碳酸1-氯乙基异丙酯制备3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸1-异丙氧基羰氧基-乙酯37-2。MS[M+H]+：634.2；tR＝32.5min。(方法5)
相似地，由34-1制备4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸1-环己基氧基羰氧基-乙酯37-3。MS[M+H]+：718.3；tR＝7.23min。(方法3)
相似地，由34-1制备4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸1-异丙氧基羰氧基-乙酯37-4。MS[M+H]+：678.3；tR＝6.73min。(方法3)
实施例38
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01021
步骤38A：4-氯-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲 酸甲酯
由5-溴-4-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g)根据步骤2D的程序制备4-氯-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(9.8g)。MS[M+H]+：327.1；tR＝2.96min。(方法1)
步骤38B：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
由4-氯-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸甲酯(9.8g)和5-溴-2-三氟甲基-异烟腈1-1(7.6g)根据步骤2E.1制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.5g)。MS[M+H]+：371.0；tR＝2.83min。(方法1)
步骤38C：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸
在密封管中将4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.2g，3.2mmol)与盐酸三甲基锡(1.75g，9.7mmol)于1，2-二氯乙烷(50mL)中的混合物加热至80℃，持续4小时。额外添加5.0当量的盐酸三甲基锡并将混合物加热总计48小时。然后将混合物冷却至室温，用HCl(2N，40mL)猝灭并用1，2-二氯乙烷稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱纯化残余物以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸(723mg)。NMR(CDCl3)，δ，8.82(1H，s)，7.94(1H，s)，7.81(1H，s)，7.20(1H，s)，3.90(3H，s)。
步骤38C.1：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸(替 代合成法)
将N2鼓泡通过含有5-羧基-2-氯-4-甲氧基-苯基硼酸(460.8mg，2.0mmol)和5-溴-2-三氟甲基-异烟腈1-1(478mg，1.9mmol)的THF(8mL)和水(2mL)的溶液，持续10分钟。在N2气氛下添加K3PO4(1.2g，5.7mmol)、t-Bu3P.HBF4(82.7mg，0.28mmol)和Pd2dba3(91.0mg，0.1mmol)。将混合物密封，在室温下搅拌3小时并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱层析用含10％MeOH的二氯甲烷洗脱纯化残余物以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸(301mg)。
相似地，由5-羧基-2-氯-苯基硼酸和5-溴-2-三氟甲基-异烟腈1-1根据上述程序制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸。
步骤38D：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧 基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
向2-甲氧基-N-甲基苯胺(27.7mg，0.2mmol)与Et3Al(196μL，1.9M于甲苯中，0.2mmol)于1，2-二氯乙烷(1mL)中的混合物(在N2气氛下于50℃预热10分钟)中添加4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(50mg，0.14mmol)。将混合物密封于N2气氛中并在80℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物用2N HCl(5mL)猝灭并用1，2-二氯乙烷稀释。分离有机层并浓缩。将残余物通过反相制备LCMS纯化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺38-1(4.9mg)。MS[M+H]+475.9；tR＝5.91min。(方法3)
实施例39
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01031
步骤39A：4-氯-2-甲氧基-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰氯
在N2下，向含有4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸(步骤38C或38C.1，436mg，1.2mmol)的搅拌二氯甲烷溶液(5mL)中添加2滴DMF然后添加乙二酰氯(128μL，1.5mmol)。在室温下将混合物搅拌2小时并浓缩以得到呈固体状的4-氯-2-甲氧基-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰氯，该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
相似地，由4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸(步骤38C.1)制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰氯。
步骤39B：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯 基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
向DCM(0.5mL)中的4-氯-2-甲氧基-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰氯(70mg，0.19mmol)中添加三乙胺(39μL，0.28mmmol)和2，6-二甲基苯胺(28μL，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时并通过制备TLC板用含乙酸乙酯(30％)的己烷洗脱纯化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(55.0mg)。MS[M+H]+460.2；tR＝2.85min。(方法1)
步骤39C：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯 基)-2-甲氢基-N-甲基-苯甲酰胺
向无水DMF(0.5mL)中的4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺(55.0mg，0.12mmol)中添加NaH(9.6mg，0.32mmol)和碘甲烷(0.15mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用0.5mL MeOH和2滴三氟乙酸猝灭，并通过反相制备LCMS纯化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺39-1(8.3mg)。MS[M+H]+471.1；tR＝6.25min。(方法3)
根据上述程序制备以下化合物，其中在某些情况下，由于可使用N-甲基胺故不需步骤39C。
Figure G2008800112762D01041
  实施例   R   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  39-1   2，6-二甲基-苯基   474.1   6.25   3
  39-2   2-甲氧基羰基-苯基   504.2   5.82   3
  39-3   2，6-二甲氧基-苯基   506.1   5.81   3
  39-4   2-氟-6-甲氧基-苯基   494.2   6.03   3
  39-5   5-氟-2-甲氧基-苯基   494.2   6.02   3
  实施例   R   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  39-6   2，6-二氟-苯基   482.2   6.10   3
  39-7   苯基   446.1   5.91   3
  39-8   5-氯-2-甲氧基羰基-苯基-   538.1   6.24   3
  39-9   2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基   544.2   6.18   3
  39-10   2-甲氧基-6-甲基-苯基   490.2   6.10   3
  39-11   5-氟-2-甲基-苯基   478.1   6.17   3
  39-12   2-噁唑-5-基-苯基   513.1   5.53   3
  39-13   3-甲氧基-吡啶-2-基   477.1   6.85   2
  39-14   吡啶-2-基   447.2   5.33   3
  39-15   苄基   460.3   6.11   3
  39-16   2-氟-苄基   478.3   6.17   3
  39-17   2-甲氧基-苄基   490.3   6.20   3
  39-18   3-甲氧基-苄基   490.3   6.11   3
  39-19   2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基   547.3   6.02   3
  39-20   4-甲氧基-吡啶-3-基   477.3   5.01   3
  39-21   3-甲基-吡啶-2-基   461.2   5.29   3
  39-22   苯并噻唑-2-基   503.1   6.39   3
  39-23   6-甲氧基-吡啶-2-基   477.1   5.98   3
实施例40
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01051
步骤40A：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5- 氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
向含有4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基吡啶3-基)-N-[2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺9-4(304.0mg，0.62mmol)的二氯甲烷(5.0mL)的搅拌溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(263.2mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将固体滤出并浓缩所得溶液以得到醛中间体，将该醛中间体再溶于t-BuOH(9.0mL)中，然后在0℃-5℃下添加水(3mL)和NH2NH2(20.5μL，0.65mmol)。在室温下再搅拌30分钟后，在10℃下将混合物用NaOCN(64.5mg，0.99mmol)和乙酸(71.7μL，1.24mmol)处理并在相同温度下再搅拌2小时。添加10％漂白剂溶液(0.37mL，0.62mmol)并将混合物在室温下搅拌2天。用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取并通过制备TLC板用含5％MeOH的二氯甲烷洗脱纯化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(5-氧代-4，5-二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺40-1(63.4mg)。MS[M+H]+543.2；tR＝6.46min。(方法2)
实施例41
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-[2-(3-甲基磺酰基-脲基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01061
步骤41A：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-[2-(3-甲基磺酰 基-脲基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺
向3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(272.9mg，0.54mmol)、CH3SO2NH2(51.5mg，0.54mmol)和K2CO3(224.4mg，1.63mmol)于二噁烷(4.0mL)中的混合物中添加二苯基磷酰基叠氮化物(141μL，0.65mmol)。在85℃下，将混合物加热3小时，用水稀释，用NaHSO4水溶液酸化至pH 3，然后用乙酸乙酯萃取。然后，将有机溶液干燥，浓缩并通过制备TLC板用含4％MeOH的二氯甲烷洗脱纯化以得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-{2-[2-(3-甲基磺酰基-脲基)-乙氧基]-苯基}-N-甲基-苯甲酰胺41-1(20.5mg)。MS[M+H]+596.3；tR＝7.29min。(方法2)
实施例42
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01071
步骤42A：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯 基)-N-甲基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺
根据实施例21的步骤21A至步骤21G制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯甲酰胺42-1。MS：573.3(M+H)+，tR＝5.36min。(方法3)
相似地制备以下化合物：
实施例 -烃基- -R5   MS(M+H)+ tR(min)   HPLC方法
  42-1   -CH2CH2-   2-氧代-吡咯烷-1-基   573.3   5.36   3
  42-2   -CH2CH2-   吗啉-4-基   575.1   9.00   3
  42-3   -CH2CH2-   咪唑-1-基   556.0   5.25   3
  42-4   -CH2CH2-   吡啶-2-基   568.7   5.84   3
42-5 -CH2CH2-   4-甲基-4，5-二氢噻唑-5-基 587.4 5.94 3
  42-6   -CH2CH2CH2-   吡啶-2-基   581.6   8.38   3
  42-7   -CH2CH2CH2-   1H-吡唑-4-基   570.2   5.56   3
  42-8   -CH2CH2O-   吡啶-2-基   583.2   6.32   3
  42-9   -CH2CH2CH2-   吡啶-4-基   581.5   5.96   3
  42-10   -CH2CH2CH2-   吡咯-1-基   569.4   6.92   3
  42-11   -CH2CH2CH2-   咪唑-1-基   570.2   5.61   3
实施例 -烃基- -R5   MS(M+H)+ tR(min)   HPLC方法
  42-12   -CH2CH2CH2-   吡唑-1-基   570.2   6.08   3
  42-13   -CH2CH2CH2-   1，2，4-三唑-1-基   571.2   5.65   3
  42-14   -CH2CH2CH2-   1-甲基-1H-吡唑-3-基   584.3   5.99   3
  42-15   -CH2CH2CH2O-   吡啶-2-基   597.1   8.67   2
  42-16   -CH2CH2-   NH2   505.3   5.77   3
  42-17   -CH2CH2-   NHMe   519.3   5.58   3
42-18   -CH2CH2(NH2)CH2- OH 535.3 5.38 3
实施例43
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸乙酯
Figure G2008800112762D01081
步骤43A：4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯 基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸乙酯
向乙醇(1mL)中的4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸中添加10滴SOCl2。将混合物在室温下搅拌24小时。通过反相制备LCMS纯化粗物质以得到4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸乙酯43-1(12.2mg)。MS：[M+H]+576.3；tR＝6.33min。(方法3)
实施例44
{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸
Figure G2008800112762D01091
步骤44A：5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
在0℃下，将2-甲氧基-N-甲基苯胺(7.4g，53.8mmol)和三乙胺(10.9g，107.7mmol)添加至DCM(200mL)中的5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酰氯(步骤21D，11.7g，43.1mmol)中。然后使混合物升温至室温并浓缩。将混合物在水和乙酸乙酯中分层。分离有机层，用NaHSO4溶液、水和盐水洗涤，并干燥。过滤并浓缩后，将残余物通过硅胶快速柱层析用含乙酸乙酯(50％)的己烷洗脱纯化以得到5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(12.5g)。MS：[M+H]+374.0/372.0；tR＝2.70min。(方法1)
步骤44B：2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}- 丙二酸二甲酯
将t-BuOK(7.23g，64.5mmol)添加至无水DMF(60mL)中的丙二酸二甲酯(8.52g，7.3mL，64.5mmol)中。将混合物在90℃下加热10分钟以形成相应钠盐，在N2下将该钠盐添加至含有5-溴-4-氯-2-氟-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(3.0g，8.1mmol)的DMF(40mL)溶液中。在搅拌下于80℃将混合物加热16小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤并用MgSO4干燥。将滤液浓缩并进行硅胶柱层析用含乙酸乙酯(20％)的己烷洗脱以得到呈淡黄色油状的2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-丙二酸二甲酯(1.4g)。MS：[M+H]+487.9/486.0；tR＝2.82min。(方法1)
步骤44C：2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}- 乙酸
在60℃下在THF(20mL)与水(2mL)的混合物中将2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-丙二酸二甲酯(1.4g，2.8mmol)与LiOH.H2O(0.7g，16.7mmol)的混合物搅拌24小时，然后用1NHCl酸化至pH 4。用乙酸乙酯萃取混合物。然后用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并用MgSO4干燥。然后浓缩滤液并通过硅胶快速柱层析用含10％MeOH的DCM洗脱纯化以得到2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸(427mg)。MS：[M+H]+413.9/412.0；tR＝2.60min。(方法1)
步骤44D：{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙 酸2-三甲基硅烷基-乙酯
向含有2-{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸(427mg，1.0mmol)和2-三甲基硅烷基乙醇(183mg，1.5mmol)的DCM(10mL)溶液中添加DMAP(18.9mg，0.15mmol)和DCC(320mg，1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，浓缩，然后通过硅胶柱层析用含乙酸乙酯(20％)的己烷洗脱直接纯化以得到{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯(520mg)。MS：(M-CH2CH2)+487.9/486.0；tR＝3.34min。(方法1)
步骤44E：[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4，4，5，5-四甲 基[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯基]-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯
根据实施例2的步骤2D由相应{4-溴-5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯(520mg)获得[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯基]-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯(570mg)。MS：[M+H]+560.2；tR＝3.45min。(方法1)
步骤44F：{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氢基-苯基)- 甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸
由[5-氯-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯基]-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯(570mg)和5-溴-2-三氟甲基-异烟腈1-1(305mg)根据实施例38的步骤38C.1获得{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸2-三甲基硅烷基-乙酯(615mg)。将粗物质再溶于THF(10mL)中并添加四丁基氟化铵(1M于THF中，3mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，用1N HCl(2mL)酸化并用乙醚萃取。然后用水、盐水洗涤乙醚层，并用MgSO4干燥。将滤液浓缩并通过硅胶快速柱层析用含10％MeOH的DCM洗脱纯化以得到{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯基}-乙酸44-1(246mg)。MS：[M+H]+504.0；tR＝7.54min。(方法2)
实施例45
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01111
步骤45A：3-(2-甲基氨基-苯氧基)-丙腈
使2-甲基氨基酚(0.74g，6.0mmol)、Triton B(60μL，40％于水中)和丙烯腈(4.0mL，60mmol)的溶液回流16小时。用乙酸乙酯稀释混合物。然后用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶快速柱层析用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱纯化残余物以得到呈棕色油状的3-(2-甲基氨基-苯氧基)-丙腈(4.0g)。[M+H]+177.1；tR＝0.715min。(方法1)
步骤45B：甲基-{2-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-苯基}-胺
向3-(2-甲基氨基-苯氧基)-丙腈(1.55g，8.8mmol)和三丁基叠氮化锡(3.6mL，13.2mmol)的甲苯(30mL)溶液中添加三乙基铝(9.3mL，17.6mmol，1.9M于甲苯中)。将混合物在80℃下加热16小时。用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释混合物。分离并移除乙酸乙酯层。所得甲基-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-胺留于水溶液中并未经纯化即用于下一步骤。[M+H]+220.1；tR＝0.388min。(方法1)
步骤45C：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(1H- 四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
将甲基-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-胺的搅拌水溶液用饱和NaHCO3碱化并用乙腈(40mL)稀释。逐滴添加乙腈(20mL)中的4-氯-5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰氯(步骤39A，2.9g，8.8mmol)。将混合物搅拌2小时、酸化并浓缩以移除乙腈。用乙酸乙酯萃取经浓缩的混合物。然后用水和盐水洗涤有机层，并用MgSO4干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶快速柱层析用含2％MeOH的DCM洗脱纯化残余物，然后通过硅胶快速柱层析用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱进一步纯化，以产生4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺45-1(3.2g)。[M+H]+528.2；tR＝3.43min。(方法3)
相似地，制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-N-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺45-2。[M+H]+558.1；tR＝7.82min。(方法2)
实施例46
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-异噁唑-4-基-丙氧基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01121
步骤46A：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-异噁唑-4-基-丙 氧基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
向4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.065mmol)的THF(700μL)溶液中添加3-异噁唑-4-基-丙-1-醇(9mg，0.071mmol)、三苯基膦(26mg，0.089mmol)和DIAD(20μL，0.098mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1mL MeOH稀释并通过制备HPLC纯化以得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(3-异噁唑-4-基-丙氧基)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-苯甲酰胺46-1。MS：571.2(M+H)+，tR＝6.12min。(方法3)
相似地制备以下化合物。
Figure G2008800112762D01131
实施例 -烃基- -R5   MS(M+H)+ tR(min) HPLC方法
  46-1   -CH2CH2CH2-   异噁唑-4-基   571.2   6.12   3
  46-2   -CH2CH2-   2-甲氧基苯基   596.5   6.97   3
  46-3   -CH2CH2-   吡嗪-2-基   568.4   5.71   3
46-4 -CH2CH2CH2-   1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基 649.3 6.39 3
实施例47
2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01132
步骤47A：2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶 -3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
向2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.06mmol)的DCM(1mL)溶液中添加乙酸酐(11μL，0.12mmol)和DIPEA(16μL，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1mL MeOH稀释并通过制备HPLC纯化，得到2-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺。MS：547.1(M+H)+，tR＝7.48min。(方法2)
相似地制备以下化合物。
Figure G2008800112762D01141
  实施例   -烃基-   -R5   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  47-1   -CH2CH2-   -NHC(＝O)CH3   547.1   7.48   2
  47-2   -CH2CH2-   -N(CH3)C(＝O)CH3   561.0   7.19   2
  47-3   -CH2CH2CH2-   -NHC(＝O)CH3   561.1   7.28   2
  47-4   -CH2CH2-   -NHC(＝O)CF3   601.1   8.54   2
  47-5   -CH2CH2-   -N(CH3)C(＝O)CF3   615.0   8.78   2
实施例48
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01142
步骤48A：4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-甲烷磺酰基氨基 -乙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺
向2-(2-氨基-乙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.06mmol)的DCM(1mL)溶液中添加甲烷磺酰氯(7μL，0.09mmol)和DIPEA(16μL，0.09mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1mL MeOH稀释并通过制备HPLC纯化，得到4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺48-1。MS：583.0(M+H)+，tR＝7.61min。(方法2)
相似地制备4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[2-(甲烷磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺48-2。MS：597.1(M+H)+，tR＝7.91min。(方法2)
实施例49
(S)-1-(3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
Figure G2008800112762D01151
步骤49A：(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯
向(S)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(350mg，2.04mmol)的CH3CN(5mL)溶液中添加3-溴-丙-1-醇(268μL，3.06mmol)和K2CO3(844mg，6.12mmol)。将混合物在85℃下加热过夜，浓缩并通过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝95/5)纯化以得到444mg(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯。MS：230.2(M+H)+，tR＝0.99min。(方法1)
步骤49B：(S)-1-(3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧 基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-甲酸
向溶于THF(700μL)中的4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-羟基-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺醇(30mg，0.065mmol)中添加(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(18mg，0.078mmol)、三苯基膦(26mg，0.1mmol)和DIAD(20μL，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1mL MeOH稀释并通过制备HPLC纯化。将所得(S)-1-(2-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯用含50％TFA的DCM(2mL)处理，在室温下搅拌4小时并浓缩得到(S)-1-(3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙基)-吡咯烷-2-甲酸48-1。MS：617.4(M+H)+，tR＝4.44min。(方法3)
相似地制备以下化合物。
Figure G2008800112762D01161
  实施例   -烃基-   -R5   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  49-1   -CH2CH2CH2-   (S)-吡咯烷1-基-2-甲酸   617.4   4.44   3
  49-2   -CH2CH2-   (R)-吡咯烷1-基-2-甲酸   603.4   3.85   3
  49-3   -CH2CH2-   (S)-吡咯烷1-基-2-甲酸   603.3   3.81   3
  49-4   -CH2CH2CH2-   (R)-吡咯烷1-基-2-甲酸   617.4   4.39   3
实施例50
(S)-1-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸
Figure G2008800112762D01162
步骤50A：(S)-1-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰 基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸
向溶于THF(700μL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(30mg，0.069mmol)中添加(S)-1-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯(18mg，0.078mmol)、三苯基膦(26mg，0.1mmol)和DIAD(20μL，0.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，用1mL MeOH稀释并通过制备HPLC纯化。将所得(S)-1-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁酯用含50％TFA的DCM(2mL)处理，在室温下搅拌4小时并浓缩，得到(S)-1-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙基]-吡咯烷-2-甲酸50-1。MS：587.4(M+H)+，tR＝4.34min。(方法3)
相似地制备以下化合物。
Figure G2008800112762D01171
  实施例   -烃基-   -R5   MS(M+H)+   tR(min)   HPLC方法
  50-1   -CH2CH2CH2-   (S)-吡咯烷1-基-2-甲酸   587.4   4.34   3
  50-2   -CH2CH2-   (R)-吡咯烷1-基-2-甲酸   573.1   5.92   2
  50-3   -CH2CH2-   (S)-吡咯烷1-基-2-甲酸   573.1   5.93   2
  50-4   -CH2CH2CH2-   (R)-吡咯烷1-基-2-甲酸   587.4   4.33   3
实施例51
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01172
步骤51A：甲烷磺酸2-(吡啶-2-基氧基)-乙酯
将2-(吡啶-2-基氧基)-乙醇(100mg，0.72mmol)溶于DCM(2mL)中并添加MsCl(72μL，0.94mmol)和DIPEA(192μL，1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩以得到114mg甲烷磺酸2-(吡啶-2-基氧基)-乙酯，该物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤51B：4-氯-3-(4-氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(吡啶 -2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
向溶于DMF(500μL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(50mg，0.12mmol)中添加甲烷磺酸2-(吡啶-2-基氧基)-乙酯(30mg，0.14mmol)和K2CO3(50mg，0.36mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在40℃下加热1小时。过滤并用MeOH稀释后，通过制备HPLC纯化混合物，得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺51-1。MS：553.2(M+H)+，tR＝5.2min。(方法3)
实施例52
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸
Figure G2008800112762D01181
步骤52A：4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-2，2-二 甲基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺
将4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-羟基-苯基)-N-甲基-苯甲酰胺(200mg，0.46mmol)溶于DMF(2mL)中并添加3-溴-2，2-二甲基-丙-1-醇(72μL，0.94mmol)和K2CO3(192μL，1.08mmol)。将混合物在65℃下搅拌24小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。硅胶柱层析(含1％MeOH的DCM，梯度至含5％MeOH的DCM)，然后制备HPLC得到4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺。MS：518.3(M+H)+，tR＝6.16min。(方法3)
步骤52B：3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲 基-氨基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸
在0℃下，向CH3CN(200μL)中的过碘酸(68mg，0.30mmol)中添加氧化铬(VI)(0.7mg，0.0073mmol)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。添加溶于CH3CN(200μL)中的4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-[2-(3-羟基-2，2-二甲基-丙氧基)-苯基]-N-甲基-苯甲酰胺(29mg，0.056mmol)的溶液，并使混合物升温至室温。在室温下2小时后，将混合物过滤，用CH3CN冲洗，浓缩，溶于MeOH中并通过制备HPLC纯化得到3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-2，2-二甲基-丙酸52-1。MS：532.3(M+H)+，tR＝3.65min。(方法3)
实施例53
N-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure G2008800112762D01191
步骤52A：N-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-4-氯-3-(4- 氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
向3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸11-4(50mg，0.10mmol)与(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(51.5mg，0.54mmol)于DMF(500μL)中的混合物中添加EDC1(22mg，0.12mmol)、HOBt(16mg，0.12mmol)和DIPEA(34μl，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，用MeOH(500μL)稀释并通过制备HPLC纯化以得到{2-[3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酰基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯。用含50％TFA的DCM(1mL)处理2小时后，然后在真空中浓缩，获得N-{2-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯基}-4-氯-3-(4-氰基-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-苯甲酰胺53-1。MS[M+H]+546.1；tR＝5.66min。(方法2)
相似地制备4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-[2-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-苯甲酰胺53-2。MS[M+H]+572.1；tR＝5.89min。(方法2)
应理解，尽管本文已出于说明目的描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本发明的精神和范围的情况下进行各种改进。因此，本发明仅受所附权利要求书的限制。

Claims (29)

1.具有以下结构(I)的化合物，及其立体异构体、酯、溶剂化物和药物可接受的盐：
Figure A2008800112760002C1
其中：
A为吡啶基、苯基、喹啉基、萘啶基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中所述吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基被0至5个R4取代；
R1a为H、卤素、C1-4烃基、烃氧基或三氟甲基；
R1b和R1c相同或不同并独立地为H、卤素、羟基、卤代C1-4烃基、-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p或-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p；
R1d为Cl、F、甲基、CF3或氰基；
R2为-C1-4烃基-(R5)P；
R2a为被0至4个R3取代的苯基、被0至4个R3取代的杂芳基、被0至4个R3取代的C1-6烃基、被0至4个R3取代的芳基-C1-4烃基或被0至4个R3取代的杂芳基-C1-4烃基；
R3在各次出现时独立地为卤素、氰基、卤代-C1-4烃基、R5、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-NR7-C1-6烃基-(R5)p、杂环-(R5)p；
R4在各次出现时独立地为卤素、C1-6烃基、卤代C1-4烃基、C1-6烃氧基、羟基、氰基、硫代C1-6烃基、-C(O)NR7R8或5元杂芳基；
R5在各次出现时独立地为H、羟基、-OC(O)-C1-6烃基、-OC(O)O-C1-6烃基、-OC(O)-C1-6烃基-NR7R8、-COOR6、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)NR7R8、-S(O)2NR9R9、-S(O)m-C1-4烃基、-NR7R8、C1-6烃氧基、-O-杂环或杂环，其中所述杂环和所述-O-杂环被0至4个选自卤素、C1-6烃基、C1-4卤代烃基、羟基、氧代、硫代、-NH2、-S(O)2C1-4烃基和-COOH的基团取代；
R6在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、C1-4烃基-O-C(O)-C1-6烃基或C1-4烃基-O-C(O)-O-C1-6烃基；
R7在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、羟基或杂环，其中所述杂环被0至4个选自卤素、C1-6烃基、羟基、酮基、-NH2和-COOH的基团取代；
R8在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、卤代C1-4烃基、-C(O)-C1-4烃基、-C(O)-卤代C1-4烃基、-S(O)m-卤代C1-4烃基或-S(O)m-C1-4烃基；
R9在各次出现时独立地为H、C1-4烃基或-C(O)C1-4烃基；
m为0至2；且
p在各次出现时独立地为1至3。
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、酯、溶剂化物或药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构(Ia)：
Figure A2008800112760003C1
其中：
A为吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基，其中所述吡啶基、苯基、喹啉基、噻吩并嘧啶基或2-氧代-嘧啶基被0至4个R4取代；
R1a为H、卤素、烃基、烃氧基或三氟甲基；
R1b和R1c相同或不同并独立地为H、卤素、羟基、卤代C1-4烃基、-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p或-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p；
R1d为Cl、甲基、CF3或氰基；
R2为-C1-4烃基-(R5)P；
R3在各次出现时独立地为卤素、卤代-C1-4烃基、羟基、-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p、-O-C1-6烃基-(R5)p、-NR7-C1-6烃基-(R5)p、-S(O)m-C1-6烃基-(R5)p、-CO2R6、-C(O)NR7R8；
R4在各次出现时独立地为卤素、烃基、卤代C1-4烃基、C1-4烃氧基、羟基、氰基、硫代C1-4烃基、-C(O)NR7R8或5元杂芳基；
R5在各次出现时独立地为H、羟基、-OC(O)-C1-6烃基、-OC(O)O-C1-6烃基、-OC(O)-C1-6烃基-NR7R8、-COOR6、-C(O)NR7R8、-S(O)2NR9R9、-S(O)m-C1-4烃基、-NR7R8、C1-6烃氧基或选自以下的杂环：
Figure A2008800112760004C1
R6在各次出现时独立地为H、C1-4烃基、C1-4烃基-O-C(O)-C1-6烃基或C1-4烃基-O-C(O)-O-C1-6烃基；
R7为H、C1-4烃基或羟基；
R8为H、C1-4烃基、-C(O)-C1-4烃基、-C(O)NR7-C1-4烃基或-S(O)m-C1-4烃基；
R9在各次出现时独立地为H、C1-4烃基或-C(O)C1-4烃基；
m为0至2；
n为0至4；且
p在各次出现时独立地为1至3。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的吡啶基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的2-吡啶基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的3-吡啶基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的喹啉基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的噻吩并嘧啶基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中A为被0至4个R4取代的2-氧代-嘧啶基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中R1a和R1c为H。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R1b为-C1-6烃基(R5)p或-O-C1-6烃基-(R5)p，p为1，且R5为H、羟基或COOR6。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R2a为被1或2个R3取代的苯基，其中一个R3为-O-C1-6烃基-(R5)p，p为1，且R5为H、羟基或COOR6。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3为-C1-6烃基-(R5)p、-C1-6烃基-O-C1-6烃基-(R5)p或-O-C1-6烃基-(R5)p。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
3-(2-{[4-氯-3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸、
3-(2-{[4-氯-3-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸、
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯氧基)-丙酸、
3-(2-{[4-氯-3-(4-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、
3-(2-{[4-氯-3-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、
3-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-3-甲基-苯氧基)-丙酸、
4-(2-{[4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯基)-丁酸、
2-{[4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯、
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
或其药物可接受的盐。
15.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸、
3-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丙酸、
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸、
4-[5-氯-2-[(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-丁酸、
2-{[2-(3-羧基-丙氧基)-4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯、
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[甲基-(2-噁唑-5-基-苯基)-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸、
4-{5-氯-4-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-2-[(2-氟-6-甲氧基-苯基)-甲基-氨基甲酰基]-苯氧基}-丁酸、
4-氯-5-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-2-[3-(2H-四唑-5-基)-丙氧基]-苯甲酰胺、
4-氯-3-(4-氰基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-N-{2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-苯甲酰胺
或其药物可接受的盐。
16.药物组合物，其包含权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，和药物可接受的载体或稀释剂。
17.治疗有需要的个体的性激素相关疾病状态的方法，其包括向所述个体给予有效量的权利要求16所述的药物组合物。
18.治疗有需要的个体的疾病状态的方法，其中所述疾病状态为子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；多囊性卵巢病；痛经；性交疼痛；月经过多；非月经期骨盆疼痛；骨盆触痛；硬结；月经周期的常见病症；归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰；多毛症；性早熟；诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成；垂体促性腺激素细胞腺瘤；子宫腺肌病；睡眠呼吸暂停；肠道易激综合征；经期前综合征；良性前列腺肥大；下尿路症状；避孕或不育症，所述方法包括向所述个体给予有效量的权利要求16所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病状态为子宫内膜异位症、痛经、多囊性卵巢病或子宫平滑肌瘤。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病状态为良性前列腺肥大、下尿路症状、子宫肌瘤、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺激素细胞腺瘤。
21.权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；多囊性卵巢病；痛经；性交疼痛；月经过多；非月经期骨盆疼痛；骨盆触痛；硬结；月经周期的常见病症；归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰；多毛症；性早熟；诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成；垂体促性腺激素细胞腺瘤；子宫腺肌病；睡眠呼吸暂停；肠道易激综合征；经期前综合征；良性前列腺肥大；下尿路症状；避孕或不育症。
22.如权利要求21所述的用于治疗子宫内膜异位症、痛经、多囊性卵巢病或子宫平滑肌瘤的用途。
23.如权利要求21所述的用于治疗良性前列腺肥大、下尿路症状、子宫肌瘤、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺激素细胞腺瘤的用途。
24.权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，其用作治疗以下疾病的药物：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；多囊性卵巢病；痛经；性交疼痛；月经过多；非月经期骨盆疼痛；骨盆触痛；硬结；月经周期的常见病症；归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰；多毛症；性早熟；诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成；垂体促性腺激素细胞腺瘤；子宫腺肌病；睡眠呼吸暂停；肠道易激综合征；经期前综合征；良性前列腺肥大；下尿路症状；避孕或不育症。
25.权利要求24所述的化合物或其药物可接受的盐，其用作治疗子宫内膜异位症、痛经、多囊性卵巢病或子宫平滑肌瘤的药物。
26.权利要求24所述的化合物或其药物可接受的盐，其用作治疗良性前列腺肥大、下尿路症状、子宫肌瘤、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺激素细胞腺瘤的药物。
27.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；多囊性卵巢病；痛经；性交疼痛；月经过多；非月经期骨盆疼痛；骨盆触痛；硬结；月经周期的常见病症；归因于化学疗法或早期绝经期的卵巢功能早衰；多毛症；性早熟；诸如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌的性腺类固醇依赖的肿瘤形成；垂体促性腺激素细胞腺瘤；子宫腺肌病；睡眠呼吸暂停；肠道易激综合征；经期前综合征；良性前列腺肥大；下尿路症状；避孕或不育症。
28.权利要求27所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗子宫内膜异位症、痛经、多囊性卵巢病或子宫平滑肌瘤。
29.权利要求27所述的化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗良性前列腺肥大、下尿路症状、子宫肌瘤、前列腺癌、子宫癌、乳腺癌或垂体促性腺激素细胞腺瘤。
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