CN110615790A - 一种利格列汀制备工艺的改进方法 - Google Patents

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CN110615790A CN201911014511.8A CN201911014511A CN110615790A CN 110615790 A CN110615790 A CN 110615790A CN 201911014511 A CN201911014511 A CN 201911014511A CN 110615790 A CN110615790 A CN 110615790A
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张望
卢建勋
叶鲁丁
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Beijing Rong Ying Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Beijing Rong Ying Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms

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Abstract

本发明涉及一种利格列汀制备工艺的改进方法，主要包括在Lewis酸的作用下，水解脱Boc保护制备得到利格列汀。本发明避免了常规方法脱Boc保护制备利格列汀工艺中副产物较多，纯度较低的不足，所采用的路线工艺条件温和，操作简单，能有效的控制脱Boc时副产物的产生，产品纯度高，适宜于工业化生产。

Description

一种利格列汀制备工艺的改进方法
技术领域
本专利涉及一种利格列汀制备工艺的改进方法，属于药物化学领域。
背景技术
利格列汀是为德国勃林格殷格翰公司开发的口服降糖药。化学名称为：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，分子结构式如下：
利格列汀为DPP-4抑制剂类药物，用于T2DM患者的治疗，利格列汀耐受性良好，对体重影响较小，单用或和二甲双胍或吡格列酮联用均不会增加低血糖风险，且与二甲双胍联用时可产生强效降糖作用。2011年利格列汀在美国批准上市，2013年在中国批准上市。
式II化合物是利格列汀商业生产工艺中的重要中间体，NZ53897503、US14748792等专利中报道了通过三氟乙酸、盐酸等强酸等脱Boc保护制备列格列汀的方法， 如路线一所示。采用三氟乙酸等强酸脱保护的主要缺点是反应产生的副产物较多，且很难纯化除去，影响产品质量，增加产品成本。专利CN105906628报道了将式II化合物加入到甲醇/水的混合溶液中，在惰性气体氛围下加热回流水解得到利格列汀。此方法虽避免了强酸的使用，但脱保护效率偏低，工业化应用存在一定难度。
本专利提供了一条通过Lewis酸脱Boc保护制备列格列汀的方法，此方法工艺条件温和，操作简单，能有效的控制脱Boc时副产物的产生，产品纯度高，适宜于工业化生产。
发明内容
本专利提供了一种利格列汀制备工艺的改进方法，主要包括以下内容：
1）搅拌下将式II化合物投入到溶剂中。所用溶剂为甲醇、乙腈、丙酮或二氯甲烷，优选二氯甲烷溶液；
2）将Lewis酸投入到上述溶液中。所选Lewis酸为氯化锌、溴化锌、碘化锌，优选溴化锌、氯化锌，更优选溴化锌。
3）Lewis酸的加入量与式II化合物的摩尔比为2:1~5:1，优选摩尔比为2:1~4:1.
4）调节反应温度，控制反应温度在0~50℃之间，其中优选控制在25~35℃之间反应；
5）检测反应结束后，过滤除掉Lewis酸，再将水加入到滤液中，保留有机相，有机相中再加入异丙醇析出固体，过滤干燥得到式I化合物利格列汀。
具体实施例
下结合实施例对本发明进行进一步阐述，但本发明并不受其限制。
实施例1：
搅拌下将式II化合物(100.0g，174.6mmol)加入二氯甲烷(600mL)中，再向反应溶液中加入ZnCl2(95.2g，698.5mmol)。升温至30℃，搅拌反应5小时，TLC监控反应结束。降至室温过滤，滤液中加入异丙醇(600mL)，有固体析出，室温搅拌2小时过滤，滤饼55±5℃真空干燥，得利格列汀68.6g， HPLC纯度(面积归一法) 99.5%。
实施例2：
搅拌下将式II化合物(100.0g，174.6mmol)加入甲醇(600mL)中，再向反应溶液中加入ZnBr2 (98.3g，436.6mmol)。升温至35℃，搅拌反应4小时，TLC监控反应结束。降至室温过滤，滤液中加入异丙醇(600mL)，有固体析出，室温搅拌2小时过滤，滤饼55±5℃真空干燥，得利格列汀65.2g， HPLC纯度(面积归一法) 99.2%。

Claims (6)

1.一种利格列汀制备工艺的改进方法，其特征在于：
式II化合物在Lewis酸的作用下，控温反应得到式I化合物(利格列汀)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，参与反应的Lewis酸，是指氯化锌、溴化锌、碘化锌，优选溴化锌、氯化锌，更优选溴化锌。
3.如权利要求2所述，Lewis酸的加入量与式II化合物的摩尔比为2:1~5:1，优选摩尔比为2:1~4:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其所选的反应溶剂为甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷，其中优选二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为0~50℃，其中优选25~35℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤，检测反应结束后，过滤除掉Lewis酸，再将水加入到滤液中，保留有机相，有机相中再加入异丙醇析出固体，过滤干燥得到式I化合物利格列汀。
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