WO2019227968A1 - 一种来那度胺的制备方法 - Google Patents

一种来那度胺的制备方法 Download PDF

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WO2019227968A1
WO2019227968A1 PCT/CN2019/074799 CN2019074799W WO2019227968A1 WO 2019227968 A1 WO2019227968 A1 WO 2019227968A1 CN 2019074799 W CN2019074799 W CN 2019074799W WO 2019227968 A1 WO2019227968 A1 WO 2019227968A1
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lenalidomide
preparing
solvent
recrystallization
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应述欢
郭玉辉
陈健
王婷婷
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上海博志研新药物技术有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention relates to a method for preparing lenalidomide.
  • Lenalidomide (Lenalidomide, I) is a new generation of antitumor drugs developed by Celgene Biopharmaceutical Company in the United States. It is mainly used to treat myelodysplastic syndrome and multiple myeloma.
  • lenalidomide has gained wide recognition from doctors and patients worldwide.
  • lenalidomide I The preparation method of lenalidomide I is generally obtained by condensing methyl 2-bromomethyl-3-nitrobenzoate and 3-amino-2,6-piperidinedione hydrochloride to obtain lenalidomide intermediate. Body II, and then reduced to lenalidomide I.
  • the publicly reported synthesis methods under the prior art conditions are reported in patent documents WO2011050962 and others.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to improve the preparation method of lenalidomide in the prior art with harsh reaction conditions, high requirements for production equipment, high operational risk, serious environmental pollution, complicated post-treatment processes, low yields, and production.
  • the product has insufficient purity, high residue of heavy metals, high production cost, and is not suitable for industrial production. It provides a method for preparing lenalidomide.
  • the preparation method of the invention has simple and safe operation, simple post-processing steps, environmental friendliness, high total yield, high purity of the obtained product, no heavy metal residue, meeting the standard of raw material medicine, low production cost, and being suitable for industrial production.
  • the present invention provides a method for preparing lenalidomide I, which comprises the following steps: in the presence of an organic acid, future lenalidomide intermediate II and a metal will undergo a reduction reaction to obtain the lenalidomide I; said The metal is one or more of zinc, iron, aluminum and manganese;
  • the reaction is preferably performed in a solvent.
  • the method for preparing lenalidomide I includes the following steps: in the presence of an organic acid in a solvent, the lenalidomide intermediate II and the metal will undergo a reduction reaction to obtain the lenalidomide Degree amine I; the metal is one or more of zinc, iron, aluminum and manganese.
  • the method for preparing lenalidomide I is preferably performed under the protection of a protective gas, and the protective gas is preferably nitrogen and / or argon.
  • the solvent is preferably an alcohol solvent or a mixed solvent of an alcohol solvent and water
  • the alcohol solvent is preferably methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and One or more of n-butanol, more preferably one or more of n-propanol, isopropanol, and ethanol.
  • the solvent used in the preparation method is a mixed solvent of an alcohol solvent and water
  • the volume ratio of the alcohol solvent and water is preferably 0.1 to 10, more preferably 0.5 to 3, and more preferably 0.5 to 2.5, such as 0.7 and 1.4. , 1.5, 2.1, or 1.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent to the lenalidomide intermediate II is preferably 1 mL / g to 50 mL / g, and more preferably 5 mL / g to 25 mL / g, more preferably 10 mL / g to 25 mL / g, such as 17 mL / g, 22 mL / g, or 14 mL / g.
  • the organic acid is preferably an unsubstituted C 1-6 alkylcarboxylic acid, and more preferably one or more of formic acid, acetic acid and propionic acid.
  • the molar ratio of the metal to the lenalidomide intermediate II is preferably 1 to 10, and more preferably 3 to 8, such as 4.5, 7.6, or 3.5.
  • the molar ratio of the organic acid to the lenalidomide intermediate II is preferably 1 to 30, and more preferably 7 to 15, such as 10.1, 14.8, and 10.4. Or 7.4.
  • the temperature of the reduction reaction is preferably 55 ° C to 95 ° C, and more preferably 60 ° C to 90 ° C, such as 75 ° C to 85 ° C, 65 ° C to 75 ° C, or 70 °C ⁇ 80 °C.
  • the progress of the reduction reaction can be monitored by monitoring methods known in the art (such as TLC, HPLC, or NMR).
  • the disappearance of the amine intermediate II is the end point of the reaction.
  • the time of the reduction reaction is preferably 1 hour to 16 hours, more preferably 1 hour to 5 hours, such as 1 hour to 2 hours, 3 hours to 4 hours, or 2 hours to 3 hour.
  • the preparation method of lenalidomide I preferably adopts the following post-treatment steps: after the reaction is completed, filtering and washing to obtain the crude lenalidomide I.
  • cooling crystallization performed after the filtration is completed is included.
  • the filtration is preferably hot filtration, and the temperature of the hot filtration is preferably 55 ° C to 95 ° C, and more preferably 60 ° C to 90 ° C, such as 75 ° C to 85 ° C, 65 ° C to 75 ° C, or 70 ° C to 80 ° C.
  • the temperature of the "cooling crystallization” is preferably -5 ° C to 35 ° C, more preferably 5 ° C to 30 ° C, such as 15 ° C to 20 ° C.
  • the time for the "cooling crystallization” is preferably 0.1 hour to 5 hours, more preferably 0.2 hour to 3 hours, such as 1 hour to 2 hours.
  • the washing is preferably carried out using an alcohol solvent and / or water.
  • the alcohol solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and n-butanol.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent used for washing and the lenalidomide intermediate II is preferably 0.1 mL / g to 10 mL / g, more preferably 0.5 mL / g to 5 mL / g, and more preferably 0.5 mL / g to 2 mL. / g, such as 1.0 mL / g or 1.3 mL / g.
  • the solvent used for washing is a mixed solvent of an alcohol solvent and water
  • the volume ratio of the alcohol solvent and water is preferably 0.1 to 10, more preferably 0.5 to 3, and more preferably 0.5 to 2.5, such as 0.7 and 1.4. , 1.5, 2.1, or 1.
  • the number of washings may be 1 to 3 times, for example, 2 times.
  • the crude lenalidomide I is preferably further recrystallized to obtain the lenalidomide I.
  • the solvent used in the recrystallization is preferably an alcohol solvent or a mixed solvent of an alcohol solvent and water, and the alcohol solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and n-butanol. Further preferred is isopropanol and / or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent used for the recrystallization and the lenalidomide intermediate II is preferably 1 mL / g to 50 mL / g, more preferably 3 mL / g to 20 mL / g, such as 12 mL / g or 4.4 mL / g.
  • the solvent used for the recrystallization is a mixed solvent of an alcohol solvent and water
  • the volume ratio of the alcohol solvent and water in the mixed solvent is preferably 0.1 to 10, and more preferably 0.5 to 3, such as 0.7, 1.4, and 1.5. , 2.1, or 1.
  • the recrystallization temperature is preferably 55 ° C to 95 ° C, and more preferably 60 ° C to 90 ° C, such as 75 ° C to 85 ° C, 65 ° C to 75 ° C, or 70 ° C to 80 ° C.
  • the recrystallization is preferably further added with an organic acid and activated carbon.
  • the organic acid is preferably one or more of formic acid, acetic acid, and propionic acid; further preferred is formic acid and / or acetic acid.
  • the recrystallization preferably adopts the following steps: in a solvent, the crude lenalidomide I is heated and dissolved together with activated carbon and organic acid, filtered, cooled and crystallized, washed and dried to obtain the lenalidomide I can.
  • the mass ratio of the activated carbon to the nalidamine intermediate II is preferably 0.01 to 1, more preferably 0.03 to 0.5, and still more preferably 0.05 to 0.5, such as 0.1.
  • the molar ratio of the organic acid to the lenalidomide intermediate II is preferably 1 to 10, further preferably 5 to 8, more preferably 7 to 8, such as 7.6. Or 7.5.
  • the temperature of the "heat dissolution” is preferably 55 ° C to 95 ° C, and more preferably 60 ° C to 90 ° C, such as 75 ° C to 85 ° C, 65 ° C to 75 ° C, or 70 ° C. °C ⁇ 80 °C.
  • the "heating and dissolving" time is preferably 1 hour to 5 hours, more preferably 2 hours to 4 hours, such as 2 hours to 3 hours or 1 hour to 2 hours.
  • the temperature of the "cooling crystallization” is preferably -5 ° C to 35 ° C, more preferably 5 ° C to 30 ° C, such as 15 ° C to 20 ° C.
  • the time of the "cooling crystallization” is preferably 0.1 hour to 5 hours, more preferably 0.2 hour to 3 hours, for example, 0.5 hour to 1 hour.
  • the dissolving, filtering, washing, and drying can be performed by methods known in the art.
  • the filtration is preferably hot filtration; the temperature of the "hot filtration” is preferably 55 ° C to 95 ° C, more preferably 60 ° C to 90 ° C, such as 75 ° C to 85 ° C, 65 ° C to 75 ° C, or 70 ° C to 80 ° C.
  • the washing solvent is preferably an alcohol solvent or a mixed solvent of an alcohol solvent and water.
  • the alcohol solvent is preferably one or more of methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and n-butanol, and more preferably isopropanol and / or ethanol.
  • the volume-to-mass ratio of the solvent used for washing and the lenalidomide intermediate II is preferably 1 mL / g to 50 mL / g, and more preferably 1 mL / g to 25 mL / g, such as 1.0 mL / g, 2.1 mL / g, 2.4 mL / g, 5.6 mL / g, 10.3 mL / g, or 21.3 mL / g.
  • the volume ratio of the alcoholic solvent to water in the mixed solvent is preferably 0.1 to 10, and more preferably 0.5 to 3, such as 0.7, 1.3, 1.4, 1.5, or 2.1.
  • the number of washings is preferably one to three times, for example, two times.
  • the drying is preferably vacuum drying; the temperature of the vacuum drying is preferably 55 ° C to 65 ° C; the time of the vacuum drying is preferably 12 hours to 16 hours; the pressure of the vacuum drying is preferably -0.01MPa to -0.1 MPa.
  • the single-step yield of the preparation method of the present invention is higher than 86.0%; for example, 90.1%, 90.3%, 86.8%, 88.7%, or 87.3%.
  • the total yield is higher than 76.0%, such as 79.1%, 79.4%, 76.2%, 77.8%, or 76.6%.
  • the lenalidomide I prepared by the preparation method of the present invention has a purity of more than 99.90%, a maximum single impurity of less than 0.10%, and a total heavy metal residue of less than 10 ppm, which meets the standard for raw materials.
  • the residues of metallic chromium and metallic cadmium are ⁇ 1 ppm.
  • HPLC purity is 99.96%, maximum single impurity is 0.03%, total heavy metal residue is less than 10ppm, metal zinc residue is 5ppm, metal cadmium residue is ⁇ 1ppm; for example, HPLC purity is 99.96%, maximum single impurity is 0.04%, total heavy metal residue is less than 10ppm, metal Iron residue 6ppm, metal chromium residue ⁇ 1ppm; for example, HPLC purity 99.95%, maximum single impurity 0.03%, total heavy metal residue less than 10ppm, metal zinc residue 4ppm, metal cadmium residue ⁇ 1ppm; for example, HPLC purity 99.92%, maximum single impurity 0.05%, total heavy metal residue less than 10ppm, metal zinc residue 5ppm, metal cadmium residue ⁇ 1ppm; for example, HPLC purity 99.91%, maximum single impurity 0.05%, total heavy metal residue less than 10ppm, metal aluminum residue 15ppm; or, for example, HPLC purity 99.87 %, Maximum
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the metal used is selected from iron powder, wherein the mass percentage of metal chromium is about 0.1%, preferably, the iron powder does not contain metal cadmium; when the metal used is selected from zinc powder, wherein the metal cadmium The mass percentage is about 0.1%.
  • the zinc powder is free of metallic chromium.
  • the room temperature refers to an ambient temperature and is 10 ° C to 35 ° C.
  • the preparation method of the invention has simple and safe operation, simple post-processing steps, environmental friendliness, high total yield (over 85%), high purity of the obtained product (purity greater than 99.90%, maximum single impurity less than 0.10%, total heavy metal residue (Less than 10ppm), the heavy metal residues meet the standard, the drug substance standard is reached, the production cost is low, and it is suitable for industrial production.
  • Example 1 Preparation method of lenalidomide intermediate II (refer to the method of patent document WO2011050962)

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Abstract

本发明公开了一种来那度胺的制备方法。本发明提供了一种来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度大于99.90％，最大单杂小于0.10％，总重金属残留小于10ppm、重金属残留达标、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。

Description

一种来那度胺的制备方法
本申请要求2018年6月1日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为201810558327.9，发明名称为“一种来那度胺的制备方法”在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种来那度胺的制备方法。
背景技术
来那度胺(Lenalidomide，I)是美国新基(Celgene)生物制药公司开发的新一代抗肿瘤药，主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。2005年12月27日，FDA通过快速审批程序批准新基研制的来那度胺胶囊上市。2006年6月29日，FDA批准来那度胺联合地塞米松用于治疗预先接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者。作为一线用药治疗多发性骨髓瘤，来那度胺已经取得了全球范围内医生和患者的广泛认可。
Figure PCTCN2019074799-appb-000001
来那度胺I制备方法一般由以下方式得到：2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐缩合得到来那度胺中间体II，再还原为来那度胺I。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献WO2011050962等报道。
Figure PCTCN2019074799-appb-000002
在以上方法中需要用到金属钯催化还原氢化，该工艺中得到的终产品中金属钯的残留的缺陷比较严重(39ppm)，需要额外增加去除金属钯的步骤，收率低(总收率55％)，提高了生产成本。另外，金属钯催化氢化，需要特种设备，也限制了来那度胺的工业化生产。因此，需要寻找一个操作简单、成本低廉、收率高的方法来进行来那度胺I的制备，得到高纯度的来那度胺I，并且适应工业化生产的需要。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了改善现有技术中来那度胺的制备方法反应条件苛刻、生产设备要求高、操作危险性大、环境污染严重、后处理过程繁琐、收率低、制得的产品纯度不够、重金属残留高、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种来那度胺的制备方法。本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高、制得的产品纯度高、无重金属残留、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
本发明提供了一种来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种；
Figure PCTCN2019074799-appb-000003
根据本发明的实施方案，所述反应优选在溶剂中进行。
根据本发明的实施方案，所述来那度胺I的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种。
所述的来那度胺I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂优选醇类溶剂或者醇类溶剂与水的混合溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选正丙醇、异丙醇和乙醇中的一种或多种。当制备方法中所述溶剂采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～3，更优选0.5～2.5，例如0.7、1.4、1.5、2.1或1。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～25mL/g，更优选10mL/g～25mL/g，例如17mL/g、22mL/g或14mL/g。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸优选无取代的C 1-6烷基羧酸，进一步优选甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的金属与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值优选1～10，进一步优选3～8，例如4.5、7.6或3.5。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值优选1～30，进一步优选7～15，例如10.1、14.8、10.4或7.4。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的温度优选55℃～95℃，进一步优选60℃～90℃，例如75℃～85℃、65℃～75℃或70℃～80℃。
在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的已知监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以所述的来那度胺中间体II消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选1小时～16小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、3小时～4小时或2小时～3小时。
所述的来那度胺I的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤得到来那度胺I粗品。任选地，在所述后处理优选采用的步骤中，包括在所述过滤完成后进行的冷却析晶。所述的过滤优选热滤，所述的热滤的温度优选55℃～95℃，进一步优选60℃～90℃，例如75℃～85℃、65℃～75℃或70℃～80℃。所述的“冷却析晶”的温度优选-5℃～35℃，进一步优选5℃～30℃，例如15℃～20℃。所述的“冷却析晶”的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.2小时～3小时，例如1小时～2小时。所述的洗涤优选采用醇类溶剂和/或水洗涤。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种。所述的洗涤所用溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值优选0.1mL/g～10mL/g，进一步优选0.5mL/g～5mL/g，更优选0.5mL/g～2mL/g，例如1.0mL/g或1.3mL/g。当所述洗涤所用的溶剂采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～3，更优选0.5～2.5，例如0.7、1.4、1.5、2.1或1。所述洗涤的次数可以为1次～3次，例如2次。
所述的来那度胺I粗品优选进一步重结晶得到所述的来那度胺I。所述的重结晶采用的溶剂优选醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇和/或乙醇。所述的重结晶采用的溶剂 与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选3mL/g～20mL/g，例如12mL/g或4.4mL/g。当所述重结晶采用的溶剂为醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述混合溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～3，例如0.7、1.4、1.5、2.1或1。所述的重结晶的温度优选55℃～95℃，进一步优选60℃～90℃，例如75℃～85℃、65℃～75℃或70℃～80℃。
根据本发明，所述的重结晶优选还加入有机酸和活性炭。所述的有机酸优选甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种；进一步优选甲酸和/或乙酸。
所述的重结晶优选采用以下步骤：在溶剂中，将所述的来那度胺I粗品与活性炭和有机酸一起加热溶解，过滤、冷却析晶，洗涤、干燥得到所述的来那度胺I即可。
在所述的重结晶优选采用的步骤中，所述的活性炭与所述的那度胺中间体II的质量比值优选0.01～1，更优选0.03～0.5，进一步优选0.05～0.5，例如0.1。
在所述的重结晶优选采用的步骤中，所述的有机酸与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值优选1～10，进一步优选5～8，更优选7～8，例如7.6或7.5。
在所述的重结晶优选采用的步骤中，所述的“加热溶解”的温度优选55℃～95℃，进一步优选60℃～90℃，例如75℃～85℃、65℃～75℃或70℃～80℃。所述的“加热溶解”的时间优选1小时～5小时，进一步优选2小时～4小时，例如2小时～3小时或1小时～2小时。所述的“冷却析晶”的温度优选-5℃～35℃，进一步优选5℃～30℃，例如15℃～20℃。所述的“冷却析晶”的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.2小时～3小时，例如0.5小时～1小时。所述的溶解、过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的已知方法。所述的过滤优选热滤；所述的“热滤”的温度优选55℃～95℃，进一步优选60℃～90℃，例如75℃～85℃、65℃～75℃或70℃～80℃。所述的洗涤的溶剂优选醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种，进一步优选异丙醇和/或乙醇。所述的洗涤采用的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选1mL/g～25mL/g，例如1.0mL/g、2.1mL/g、2.4mL/g、5.6mL/g、10.3mL/g或21.3mL/g。当采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述混合溶剂中的醇类溶剂与水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～3，例如0.7、1.3、1.4、1.5或2.1。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选55℃～65℃；所述的真空干燥的时间优选12小时～16小时；所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。
本发明的制备方法单步收率高于86.0％；例如90.1％、90.3％、86.8％、88.7％或 87.3％。总收率高于76.0％，例如79.1％、79.4％、76.2％、77.8％或76.6％。
本发明的制备方法制得来那度胺I纯度大于99.90％，最大单杂小于0.10％，总重金属残留小于10ppm，达到原料药标准。优选地，金属铬和金属镉的残留<1ppm。
例如，HPLC纯度99.96％、最大单杂0.03％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留5ppm、金属镉残留<1ppm；例如，HPLC纯度99.96％、最大单杂0.04％，总重金属残留小于10ppm、金属铁残留6ppm、金属铬残留<1ppm；例如，HPLC纯度99.95％、最大单杂0.03％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留4ppm、金属镉残留<1ppm；例如，HPLC纯度99.92％、最大单杂0.05％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留5ppm、金属镉残留<1ppm；例如，HPLC纯度99.91％、最大单杂0.05％，总重金属残留小于10ppm、金属铝残留15ppm；或者例如，HPLC纯度99.87％、最大单杂0.06％，总重金属残留小于10ppm、金属锰残留6ppm。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。作为实例，当所用金属选自铁粉时，其中金属铬的质量百分含量为约0.1％，优选地，所述铁粉不含金属镉；当所用金属选自锌粉时，其中金属镉的质量百分含量为约0.1％，优选地，所述锌粉不含金属铬。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法操作简单安全、后处理步骤简单、环境友好、总收率高(达到85％以上)、制得的产品纯度高(纯度大于99.90％，最大单杂小于0.10％，总重金属残留小于10ppm)、重金属残留达标、达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1：来那度胺中间体II的制备方法(参考专利文献WO2011050962的方法)
将N,N二甲基甲酰胺7.0L加入到20L反应釜中，搅拌下加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5kg，5.47mol)和3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(1.0kg，6.07mol)。再加入碳酸氢钠(1.5kg，14.1mol)。加热至50℃～60℃搅拌2～3小时，降温至30～40℃。在另一个30L反应釜中加入纯化水18L，将反应液分批加入，冷却至15℃～20℃并搅拌、静置、过滤。在一个30L反应釜中加入纯化水22L，搅拌加入滤饼，在15℃～25℃下搅拌0.5小时，过滤，再用纯化水7.5L洗涤滤饼并抽干。在一个20L反应釜中加入乙酸乙酯15L，搅拌加入滤饼，在15℃～25℃下搅拌0.5小时，过滤，用2.5L乙酸乙酯洗涤滤饼并抽干，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)8～12小时，得1.39kg类白色固体来那度胺中间体II，收率为87.8％，HPLC纯度99.84％。
实施例2：来那度胺I的制备方法
将纯化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、异丙醇7.8L加入到30L反应釜中，搅拌，取来那度胺中间体II 0.78kg(2.70mol，HPLC纯度99.84％)和锌粉(0.79kg，12.1mol，其中金属镉的质量百分含量为约0.1％)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用异丙醇0.6L和纯化水0.4L的混合液洗涤，用纯化水0.8L洗涤得湿品。将纯化水5.46L加入到30L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸1.23kg和异丙醇3.9L，用氮气置换两次，加入活性炭0.08kg，加热至75℃～85℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 0.63kg，收率为90.1％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计总产率79.1％)。HPLC纯度99.96％、最大单杂0.03％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留5ppm、金属镉残留<1ppm。
实施例3：来那度胺I的制备方法
将纯化水550mL、乙酸(243g，4.0mol)、乙醇1.17L加入到3L反应釜中，搅拌取来那度胺中间体II 78g(0.27mol，纯度99.84％，HPLC)和铁粉(114g，2.04mol，其中金属铬的质量百分含量为约0.1％)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至65℃～75℃搅拌3～4小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用乙醇60mL和纯化水40mL的混合液洗涤，用纯化水80mL洗涤得湿品。将纯化水550mL加入到3L 反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸123g和乙醇390mL，用氮气置换两次，加入活性炭8g，加热至65℃～75℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用乙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 63.2g，收率为90.3％(总产率79.4％，以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计)。HPLC纯度99.96％、最大单杂0.04％，总重金属残留小于10ppm、金属铁残留6ppm、金属铬残留<1ppm。
实施例4：来那度胺I的制备方法
将纯化水550mL、甲酸(93g，2.0mol)、正丙醇0.55L加入到2L反应釜中，搅拌取来那度胺中间体II 78g(0.27mol，HPLC纯度99.84％)和锌粉(62g，0.95mol，其中金属镉的质量百分含量为约0.1％)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至70～80℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用正丙醇60mL和纯化水40mL的混合液洗涤，用纯化水80mL洗涤得湿品。将纯化水550mL加入到3L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸123g和正丙醇390mL，用氮气置换两次，加入活性炭8g，加热至70℃～80℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用乙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 60.7g，收率为86.8％(总产率76.2％，以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计)。HPLC纯度99.95％、最大单杂0.03％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留4ppm、金属镉残留<1ppm。
实施例5：来那度胺I的制备方法
将纯化水5.46L、丙酸(2.02kg，27.3mol)、异丙醇7.8L加入到30L反应釜中，搅拌，取来那度胺中间体II 0.78kg(2.70mol，HPLC纯度99.84％)和锌粉(0.79kg，12.1mol，其中金属镉的质量百分含量为约0.1％)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用异丙醇0.6L和纯化水0.4L的混合液洗涤，用纯化水0.8L洗涤得湿品。将纯化水5.46L加入到30L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸1.23kg和异丙醇3.9L，用氮气置换两次，加入活性炭0.08kg，加热至75℃～85℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为 来那度胺I 0.62kg，收率为88.7％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计总产率77.8％)。HPLC纯度99.92％、最大单杂0.05％，总重金属残留小于10ppm、金属锌残留5ppm、金属镉残留<1ppm。
实施例6：来那度胺I的制备方法
将纯化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、异丙醇7.8L加入到30L反应釜中，搅拌，取来那度胺中间体II 0.78kg(2.70mol，HPLC纯度99.84％)和铝粉(0.33kg，12.2mol)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用异丙醇0.6L和纯化水0.4L的混合液洗涤，用纯化水0.8L洗涤得湿品。将纯化水5.46L加入到30L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸1.23kg和异丙醇3.9L，用氮气置换两次，加入活性炭0.08kg，加热至75℃～85℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 0.63kg，收率为90.1％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计总产率79.1％)。HPLC纯度99.91％、最大单杂0.05％，总重金属残留小于10ppm、金属铝残留15ppm。
实施例7：来那度胺I的制备方法
将纯化水5.46L、乙酸(1.64kg，27.3mol)、异丙醇7.8L加入到30L反应釜中，搅拌，取来那度胺中间体II 0.78kg(2.70mol，HPLC纯度99.84％)和锰粉(0.67kg，12.2mol)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌1～2小时。过滤抽干，用异丙醇0.6L和纯化水0.4L的混合液洗涤，用纯化水0.8L洗涤得湿品。将纯化水5.46L加入到30L反应釜中，搅拌加入湿品，再加入乙酸1.23kg和异丙醇3.9L，用氮气置换两次，加入活性炭0.08kg，加热至75℃～85℃搅拌2～3小时，趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇1L和纯化水0.66L的混合液洗涤，再用纯化水0.8L洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 0.61kg，收率为87.3％(以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计总产率76.6％)。HPLC纯度99.87％、最大单杂0.06％，总重金属残留小于10ppm、金属锰残留6ppm。
对比实施例1：来那度胺I的制备方法(按照专利文献WO2011050962的方法制备)
将甲醇250mL、来那度胺中间体II 12.5g(0.0456mol，纯度99.84％，HPLC)、质量百分含量为10％钯碳催化剂1.25g(所述的质量百分含量是指钯的质量占钯碳试剂总质量的百分比)加入到1L氢化釜中，在3～4大气压的氢气压力和35℃～40℃温度下搅拌6～7小时。
在35℃～40℃下过滤，甲醇200mL冲洗，真空浓缩(35℃～45℃，-0.05～-0.08MPa)去除约50％的溶剂。冷却到室温，补加甲醇至300mL左右，冷却到0℃～5℃搅拌1～2小时。过滤，用甲醇100mL洗涤得湿品。湿品加入水50mL和浓盐酸7mL，加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，再冷却至5℃～10℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用水50mL洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I粗品9.35g，收率为83.5％，HPLC纯度99.15％、最大单杂0.33％，金属钯残留39ppm。
将来那度胺I粗品9.35g加入无水甲醇280mL，用N-乙酰-L-半胱氨酸吸附除钯，得到来那度胺I除钯品8.42g，产率90.1％(总产率66.1％，以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计)。HPLC纯度99.15％、最大单杂0.33％，钯残留3ppm。
对比实施例2：来那度胺I的制备方法(按照专利文献WO2011050962的方法制备的来那度胺I再使用实施例2～4的方法进行精制)
将对比实施例1得到来那度胺I除钯品8.42g再加入乙酸16g和异丙醇55mL，用氮气置换两次，加入活性炭0.4g，加热至75℃～85℃搅拌1～2小时，保持75℃～85℃下趁热过滤，滤液冷却至15℃～20℃搅拌0.5～1小时。过滤抽干，用异丙醇40mL和纯化水30mL的混合液洗涤，再用纯化水30mL洗涤，真空干燥(55℃～65℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时，得类白色固体为来那度胺I 7.05g，收率为83.7％(总产率55.3％，以2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯计)。HPLC纯度99.95％、最大单杂0.04％，钯残留3ppm。
对比实施例3：来那度胺I的制备方法
将纯化水55mL、乙酸(17.0g，0.28mol)、异丙醇78mL加入到反应器中，搅拌，取来那度胺中间体II 7.8g(0.027mol，HPLC纯度99.84％)和铜粉(7.6g，0.12mol)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌7～8小时，未发现目标产物来那度胺I。结果表明，当金属选自铜时，难以得到目标化合物。
对比实施例4：来那度胺I的制备方法
将纯化水55mL、乳酸(25.2g，0.28mol)、异丙醇78mL加入到反应器中，搅拌，取来那度胺中间体II 7.8g(0.027mol，HPLC纯度99.84％)和锌粉(7.9g，0.12mol)加入到上述反应釜中，用氮气置换两次。加热至75℃～85℃搅拌7～8小时，未发现目标产物来那度胺I。结果表明，当有机酸选自乳酸时，难以得到目标化合物。
以上对本发明的实施方式进行了示例性说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

  1. 一种来那度胺I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在有机酸存在下，将来那度胺中间体II与金属进行还原反应得到所述的来那度胺I；所述的金属为锌、铁、铝和锰中的一种或多种；
    Figure PCTCN2019074799-appb-100001
    优选地，所述反应在溶剂中进行。
  2. 如权利要求1所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    所述的来那度胺I的制备方法在保护气体保护下进行；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂为醇类溶剂或者醇类溶剂与水的混合溶剂；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸为无取代的C 1-6烷基羧酸；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的金属与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值为1～10；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值为1～30。
  3. 如权利要求2所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    当所述的来那度胺I的制备方法在保护气体保护下进行时，所述的保护气体为氮气和/或氩气；
    和/或，
    当所述溶剂采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与水的体积比值为0.1～10；
    和/或，
    所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇和正丁醇中的一种或多种；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值为5mL/g～25mL/g；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸为甲酸、乙酸和丙酸中的一种或多种；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的金属与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值为3～8；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的有机酸与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值为7～15。
  4. 如权利要求3所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    当所述溶剂采用醇类溶剂与水的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与水的体积比值为0.5～3；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值为10mL/g～25mL/g。
  5. 如权利要求1所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的温度为55℃～95℃；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～16小时。
  6. 如权利要求5所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的温度为60℃～90℃；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法中，所述的还原反应的时间为1小时～5小时。
  7. 如权利要求1所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    所述的来那度胺I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、洗涤得到来那度胺I粗品。
  8. 如权利要求7所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    在所述的来那度胺I的制备方法采用以下后处理步骤中，所述的过滤为热滤；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法采用以下后处理步骤中，包括所述的过滤完成后进行的冷却析晶；
    和/或，
    在所述的来那度胺I的制备方法采用以下后处理步骤中，所述的洗涤采用醇类溶剂和/或水洗涤；
    和/或，
    所述的来那度胺I粗品进一步重结晶得到所述的来那度胺I。
  9. 如权利要求8所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    所述的重结晶采用以下步骤：在溶剂中，将所述的来那度胺I粗品与活性炭和有机酸一起加热溶解、过滤、冷却析晶，洗涤、干燥得到所述的来那度胺I即可；
    和/或，
    所述的重结晶采用的溶剂为醇类溶剂或醇类溶剂与水的混合溶剂；
    和/或，
    所述的重结晶的温度为55℃～95℃。
  10. 如权利要求9所述的来那度胺I的制备方法，其特征在于：
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的重结晶采用的溶剂与所述的来那度胺中间体II的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的活性炭与所述的那度胺中间体II的质量比值为0.01～1；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的有机酸与所述的来那度胺中间体II的摩尔比值为1～10；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的“加热溶解”的温度为55℃～95℃；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的“加热溶解”的时间为1小时～5小时；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的“冷却析晶”的温度为-5℃～35℃；
    和/或，
    在所述的重结晶采用的步骤中，所述的“冷却析晶”的时间为0.1小时～5小时。
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