CN103724323A - 泊马度胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗多发性骨髓瘤药物泊马度胺的制备方法，包括如下步骤：将式Ⅳ所示的化合物，溶于溶剂中，无需添加任何催化剂即能进行自身环合反应，然后降温，析出固体，收集所得固体，即为所述的目标产物泊马度胺；本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：原料易得，反应步骤少，条件温和，后处理简单，收率高，而且在终产品中不存在重金属残留问题，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及抗多发性骨髓瘤药物泊马度胺（3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺）的制备方法。
背景技术
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞，目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，而极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。
目前，治疗多发性骨髓瘤的药物主要包括：硼替佐米、卡啡佐米以及泊马度胺等，其中泊马度胺主要用于对硼替佐米产生耐药的患者，疗效较好。
泊马度胺（Pomalidomide），化学名为3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，是由Celege公司研究开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药物，于2013.2.8获FDA批准在美国上市，用于治疗转移性难治性多发性骨髓瘤，临床形式为外消旋混合物。
关于Pomalidomide合成方法的文献报道较少，首次公开其合成的为原研公司所申请的专利：WO2007005972（CN200680031945.3），文中共报道了以下几种制备泊马度胺的方法：1、以3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺为原料，经缩合、还原及关环得目标产物，此方法中所得的中间体为粘稠物，给后处理带来很大的麻烦，且第一步缩合中反 应较杂，后处理不方便；2、与方法1类似，即以3-硝基邻苯二甲酸和4,5-氨基-5-氧代戊酸为原料，经缩合、还原及关环得终产物，此方法的缺陷与第1种相似。另外，文献中报道1和2方法中氢化还原的收率仅为10%，不适合放大；3、以3-硝基邻苯二甲酰亚胺和氯甲酸乙酯为原料，经缩合、水解、还原及关环得终产物，此方法中使用到剧毒品氯甲酸乙酯，存在很多安全隐患；4、将3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐直接缩合得目标产物，此方法虽然步骤少，仅一步反应，但原料稳定性差、不易得、价格贵、成本高，而且反应生成的杂质多，后处理不方便。此外，公开文献（中国医药工业杂志，2009，40（10））报道了采用柱层析后处理的方法，明显不适合工业化生产；公开文献（中国药物化学杂志，2013，23（2））报道了改进的方法，但是该方法中在最后一步使用了重金属钯，而且用强极性溶剂二甲亚砜溶解产物，溶液中不可避免地溶解部分金属钯，不易除去，易造成重金属超标，使终产品难达到药用质量标准。
综上，已报道泊马度胺的合成方法均存在不同程度的缺陷，需作进一步的改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种泊马度胺的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明提供的泊马度胺的制备方法，包括如下步骤：
将式Ⅳ所示的化合物，溶于溶剂中，无需添加任何催化剂，进行自身环合反应，然后降温，析出固体，收集所得固体，即为所述的目标产物泊马度胺；
优选的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上；
溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为15～200mL/g化合物Ⅳ，溶剂用量优选为50～100mL/g化合物Ⅳ；
反应温度为50～100℃，反应温度优选为60～80℃；
反应时间为0.5～3.0小时；
反应完后将温度降至0～30℃；
反应的进程可通过TLC或者HPLC进行监控，一般以中间体Ⅳ反应完全作为反应终点；
此环合反应过程实质为：化合物Ⅳ在溶剂中，经加热作用，发生自身环合反应，反应完后降温，析出固体产物，此产物为纯的终产品泊马度胺。反应无需其它试剂及催化剂，绿色环保。此方法为本发明的创新点。
所述的式Ⅳ化合物，已在专利WO2008/007979A1中报道，但是该文献未阐述其合成方法，亦无其它文献对其合成方法进行报道，本发明公开了一种化合物Ⅳ的制备方法：
反应通式如下：
将式Ⅲ所示的化合物溶于溶剂中，在钯碳催化剂的存在下，经氢气还原，然后从反应产物中收集式Ⅳ所示的化合物；
其中，所述溶剂为本领域常用的有机溶剂，优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上；
溶剂用量为能使反应正常进行即可，优选与式Ⅲ所示的化合物体积质量比为15～200mL/g的范围，更优选与式Ⅲ所示的化合物体积质量比为50～100mL/g的范围；
所述的钯碳催化剂为本领域常用于氢化还原反应的催化剂，优选使用5%或10%规格，其中百分数为质量分数；
氢化反应的压力为0.1～5.0MPa，优选压力为0.5～2.0MPa条件下进行反应；
钯碳的质量为本领域中常规的氢化还原中的用量，为中间体Ⅲ质量的1%～50%，优选为中间体Ⅲ质量的5%～10%；
所述氢化还原反应的温度为常规还原反应温度，为5～100℃，优选为10～60℃条件下进行反应；
所述反应的进程可通过TLC或者HPLC进行监控，一般以中间体Ⅲ反应完毕作为反应终点，为了进一步得到纯度较高的中间体Ⅳ，在反应完毕后主要进行以下后处理过程：过滤、浓缩、干燥即可；
所述式Ⅲ所示的化合物，已在专利WO2008/007979A1中报道。本发明采用如下方 法制备Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4，反应式如下式所示。
本发明所用原料和试剂均有市售；
本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：原料易得，反应步骤少，条件温和，后处理简单，收率高，绿色环保，而且在终产品中不存在重金属残留问题，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物Ⅲ-1的制备，其中R为H；
3-硝基邻苯二甲酸酐（Ⅰ，44.0g，0.23mol），3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐（Ⅱ，37.9g，0.23mol），溶于600mL四氢呋喃（THF）中，然后缓慢向体系中滴加三乙胺（23.27g，0.23mol），滴加的过程中控制体系温度<20℃，待滴加完毕后，室温反应30min，过滤，THF（30mL×3）洗涤滤饼，真空干燥得中间体Ⅲ67.20g，收率91.0%。1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.88（-*CHCH a HbCHcHd-，1H，m），2.21（-*CHCHaHbCH c Hd-，1H，m），2.53（-*CHCHa H b CHcHd-，1H，m），2.72（-*CHCHaHbCHc H d -，1H，m），4.74（-*CHCHaHbCHcHd-，1H，m），7.76（-ArH，1H，t），8.16（-ArH，1H，d），8.18（-ArH，1H，d），8.99（-COOH，1H，d），10.85（-CO-NH-，1H，s），13.60（-CO-NH-CO-， 1H，s）；ESI-MS(m/z)=322.03[M+H]+。
实施例2
化合物Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4是由化合物Ⅲ-1为原料制备而得。
化合物Ⅲ-2制备：其中：R为CH3
化合物Ⅲ-1（32.16g，0.10mol），甲醇（3.84g，0.12mol），溶于100mL二氯甲烷中，冰浴降温，缓慢向体系中滴加二氯亚砜（11.75g，0.12mol），滴加的过程中控制体系温度<5℃，待滴加完毕后，升温至室温反应3.0小时，TLC检测反应完全后，浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，过滤即得目标产物化合物Ⅲ-2，30.83g，92%。
化合物Ⅲ-3的制备：其中，R为C2H5
化合物Ⅲ-1（32.16g，0.10mol），乙醇（5.52g，0.12mol），溶于100mL二氯甲烷中，冰浴降温，缓慢向体系中滴加二氯亚砜（11.75g，0.12mol），滴加的过程中控制体系温度<5℃，待滴加完毕后，升温至室温反应3.0小时，TLC检测反应完全后，浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，过滤即得目标产物化合物Ⅲ-3，32.47g，93%。
化合物Ⅲ-4的制备：其中，R为C3H7
合物Ⅲ-1（32.16g，0.10mol），丙醇（7.21g，0.12mol），溶于100mL二氯甲烷中，冰浴降温，缓慢向体系中滴加二氯亚砜（11.75g，0.12mol），滴加的过程中控制体系温度<5℃，待滴加完毕后，升温至室温反应3.0小时，TLC检测反应完全后，浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液，有固体析出，过滤即得目标产物化合物Ⅲ-4，34.28g，94.4%。
实施例3
化合物Ⅳ-1的制备
化合物Ⅲ-1（32.10g，0.10mol），10%Pd/C（50%，16.05g）和甲苯（6.42L)加入到氢化釜中，充入0.1MPa的压力，于100℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，甲醇洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ27.65g，收率95.0%。1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.89（-*CHCH a HbCHcHd-，1H，m），2.16（-*CHCHaHbCH c Hd-，1H，m），2.51（-*CHCHa H b CHcHd-，1H，m），2.78（-*CHCHaHbCHc H d -，1H，m），4.65（-*CHCHaHbCHcHd-，1H，m），5.51（-NH2，2H，s），6.86（-ArH，1H，t），7.02（-ArH， 1H，t），7.13（-ArH，1H，d），8.61（-COOH，1H，d），10.92（-CO-NH-，1H，s），13.62（-CO-NH-CO-，1H，s）；ESI-MS(m/z)=292.09[M+H]+。
实施例4
化合物Ⅳ-1的制备
化合物Ⅲ-1（32.10g，0.10mol），10%Pd/C（1%，0.32g）和乙醇（482mL）加入到氢化釜中，充入5.0MPa的压力，于5℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，乙醇洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ27.35g，收率94.0%。
实施例5
化合物Ⅳ-1的制备
化合物Ⅲ-1（32.10g，0.10mol），10%Pd/C（1%，0.32g）和甲醇（482mL）加入到氢化釜中，充入5.0MPa的压力，于5℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，乙醇洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ27.35g，收率94.0%。
实施例6
化合物Ⅳ-2的制备
化合物Ⅲ-2（33.51g，0.10mol），5%Pd/C（2%，0.67g）和四氢呋喃（1.01L)加入到氢化釜中，充入4.0MPa的压力，于7℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，四氢呋喃洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ28.82g，收率94.5%。
实施例7
化合物Ⅳ-2的制备
化合物Ⅲ-2（33.51g，0.10mol），10%Pd/C（5%，1.68g）和异丙醇（1.68L)加入到氢化釜中，充入2.0MPa的压力，10℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，异丙醇洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ29.71g，收率97.4%。
实施例8
化合物Ⅳ-3的制备
化合物Ⅲ-3（34.91g，0.10mol），10%Pd/C（7%，2.44g）和乙酸乙酯（2.44L)加入到氢化釜中，充入1.5MPa的压力，40℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，乙酸乙酯洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ31.27g，收率98.0%。
实施例9
化合物Ⅳ-3的制备
化合物Ⅲ-3（34.91g，0.10mol），5%Pd/C（7%，2.44g）和丙酮（2.44L)加入到氢化釜中，充入1.5MPa的压力，40℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，乙酸乙酯洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ31.27g，收率98.0%。
实施例10
化合物Ⅳ-3的制备
化合物Ⅲ-3（34.91g，0.10mol），10%Pd/C（10%，3.49g）和乙腈（3.49L)加入到氢化釜中，充入0.5MPa的压力，60℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，乙腈洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ31.33g，收率98.2%。
实施例11
化合物Ⅳ-4的制备
化合物Ⅲ-4（36.31g，0.10mol），10%Pd/C（20%，7.26g）和正丙醇（5.45L)加入到氢化釜中，充入0.2MPa的压力，80℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，丙酮洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ31.58g，收率94.8%。
实施例12
化合物Ⅳ-4的制备
化合物Ⅲ-4（36.31g，0.10mol），10%Pd/C（20%，7.26g）和溶剂（正丙醇+乙腈，v/v=1:1，5.45L)加入到氢化釜中，充入0.2MPa的压力，80℃条件下反应，TLC检测反应完毕后，过滤，丙酮洗涤（20mL×3），滤液浓缩，真空干燥得化合物Ⅳ31.58g，收率94.8%。
实施例13
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-1（1.0g，3.44mmol），50℃条件下溶于200mL丙酮中，反应0.5小时，反应完毕后，停止加热，自然降至0℃，体系有黄色固体析出，过滤，甲醇洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.80g，85%，HPLC纯度：99.95%）。1H-NMR(DMSO-D6)δ：2.03～2.89（-*CHCH a H b CH c H d -，4H，m），5.06（-*CHCHaHbCHcHd-，1H，m），6.62（-ArH，2H，m），7.02（-NH2，1H，d），7.30（-ArH，1H，t），11.10（-CONHCO-，1H，s）；ESI-MS(m/z)=296.07[M+Na]+。
实施例14
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-1（1.0g，3.44mmol），100℃条件下溶于15mL甲苯中，反应3.0小时，反应完毕后，停止加热，自然降至5℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙醇洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.84g，89%。
实施例15
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-1（1.0g，3.44mmol），55℃条件下溶于150mL四氢呋喃中，反应1.0小时，反应完毕后，停止加热，自然降至10℃，体系有黄色固体析出，过滤，异丙醇洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.78g，83%。
实施例16
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-2（1.0g，3.28mmol），60℃条件下溶于100mL甲醇中，反应1.5小时，反应完毕后，停止加热，自然降至15℃，体系有黄色固体析出，过滤，丙酮洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.88g，94%。
实施例17
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-2（1.0g，3.28mmol），70℃条件下溶于70mL乙酸乙酯中，反应2.0小时，反应完毕后，停止加热，自然降至20℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.89g，95%。
实施例18
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-2（1.0g，3.28mmol），80℃条件下溶于50mL乙腈中，反应2.5小时，反应完毕后，停止加热，自然降至25℃，体系有黄色固体析出，过滤，四氢呋喃洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.90g，96%，。
实施例19
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-3（1.0g，3.13mmol），90℃条件下溶于30mL正丙醇中，反应2.7小时，反应完毕后，停止加热，自然降至30℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙腈洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.82g，87%。
实施例20
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-3（1.0g，3.13mmol），75℃条件下溶于65mL乙醇中，反应2.7小时，反应完毕后，停止加热，自然降至30℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙腈洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.88g，94%。
实施例21
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-4（1.0g，3.19mmol），82℃条件下溶于40mL异丙醇中，反应2.7小时，反应完毕后，停止加热，自然降至30℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙腈洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.82g，87%。
实施例22
泊马度胺的制备
化合物Ⅳ-4（1.0g，3.19mmol），85℃条件下溶于35mL溶剂中（正丙醇-乙腈，
v/v=1:1），反应2.7小时，反应完毕后，停止加热，自然降至15℃，体系有黄色固体析出，过滤，乙腈洗涤滤饼（10mL×3），真空干燥得泊马度胺0.82g，87%。
Claims (9)
1.泊马度胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式Ⅳ所示的化合物，溶于溶剂中，进行自身环合反应，然后降温，析出固体，收集所得固体，即为所述的目标产物泊马度胺；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈或甲苯中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为15～200mL/g化合物Ⅳ。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，溶剂与化合物Ⅳ的体积质量比为50～100mL/g化合物Ⅳ。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为50～100℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应温度为60～80℃。
7.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～3.0小时。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～3.0小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，温度降至为0～30℃。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |