DE69019554T2 - Verfahren zur Herstellung von 4-(Cycloamido)-2H-1-benzopyranen mit 4-Amino-3-hydroxy-2H-1-benzopyranen. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(Cycloamido)-2H-1-benzopyranen mit 4-Amino-3-hydroxy-2H-1-benzopyranen.Info
- Publication number
- DE69019554T2 DE69019554T2 DE69019554T DE69019554T DE69019554T2 DE 69019554 T2 DE69019554 T2 DE 69019554T2 DE 69019554 T DE69019554 T DE 69019554T DE 69019554 T DE69019554 T DE 69019554T DE 69019554 T2 DE69019554 T2 DE 69019554T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- -1 alkylhydroxymethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 3
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- PKZZJLKUYUVLMJ-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](O)[C@H](Br)C(C)(C)OC2=C1 PKZZJLKUYUVLMJ-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatoethylbenzene Chemical compound O=C=NC(C)C1=CC=CC=C1 JJSCUXAFAJEQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical class C1=CC=C2OC(O)CCC2=C1 FVOOPOSZDXPIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000012982 x-ray structure analysis Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer isomeren Form chemischer Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit.
- EP-A-0076075 (Beecham Group p.l.c.) offenbart eine Gruppe von 3,4-Dihydrobenzopyranolen und die entsprechenden Ester und Ether mit einem Oxopyrrolidinyl- oder Oxopiperidinylsubstituenten an der 4-Stellung. Von diesen Verbindungen ist offenbart, daß sie eine blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweisen.
- EP-A-0120428 (Beecham Group p.l.c.) offenbart, daß das (3S,4R)-Isomer der vorstehenden Verbindungen eine größere blutdrucksenkende Wirksamkeit aufweist als das (3R,4S)-Isomer.
- Die in EP-A-0120428 offenbarten Verbindungen haben die allgemeine Formel (A):
- in der
- einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und der andere ausgewählt ist aus einem Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylhydroxymethylrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe, einem Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxysulfinyl-, Alkoxysulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylaminorest oder einer Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- oder Aminocarbonylgruppe, wobei die Aminoeinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten substituiert ist, oder einem Alkylsulfinylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxysulfinylamino- oder Alkoxysulfonylaminorest oder einer Ethylenylgruppe, die endständig mit einem Alkylcarbonylrest, einer Nitro- oder Cyanogruppe oder einem Rest der Formel -C(Alkyl)NOH oder -C(Alkyl)NNH&sub2; substituiert ist, wobei die Alkylreste oder Alkyleinheiten der Alkylreste enthaltenden Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
- einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und der andere ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen einen C&sub2;&submin;&sub5;-Polymethylenrest bilden;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; und
- n 1 oder 2 ist.
- Das (3S,4R)-Isomer einer Verbindung der Formel (A) hat die Formel (A'):
- in der die Variablen wie in Formel (I) definiert sind.
- Die (3S,4R)-Isomere der Verbindungen der Formel (A) weisen dieselbe Konfiguration wie das Enantiomer einer Verbindung der Formel (B) auf, das eine negative optische Drehung aufweist:
- wobei die OH- und Pyrrolidon-1-ylgruppe in Formel (B) wechselseitig in trans-Stellung vorliegen. Die Verbindung der Formel (B) ist trans-6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)benzo[b]pyran-3-ol, das auch als Cromakalim bekannt ist, wobei dessen (-)-Isomer als Lemakalim bekannt ist.
- In EP-A-0120428 ist auch ein Trennungsverfahren zur Abtrennung des (3S,4R)-Isomers der Verbindungen der Formel (A) aus einem Gemisch mit dem (3R,4S)-Isomer durch fraktionierte Kristallisation beschrieben, das durch ein Carbamatderivat veranschaulicht wird, das durch die Umsetzung mit (-)-α-Methylbenzylisocyanat erhalten wird.
- In EP-A-0120428 wird in einem Verfahren zur Herstellung eines Gemisches dieser Isomere die Verbindung der Formel (A) durch das Cyclisieren einer Verbindung der Formel (C) oder Formel (D):
- in der R&sub1;' und R&sub2;' R&sub1; oder R&sub2; oder ein Rest oder Atom sind, der (das) dazu umwandelbar ist, R&sub1; bis R&sub5; und n wie vorstehend definiert sind, und L&sub1; und L&sub3; Abgangsgruppen sind, und in der sich die substituierte Aminogruppe in trans-Stellung zu dem Rest der Formel OR&sub5; befindet; wenn nötig, das Umwandeln von R&sub1;' und/oder R&sub2;' in R&sub1; und/oder R&sub2;; und gegebenenfalls das Umwandeln des Restes R&sub5; in einen anderen vorstehend definierten Rest R&sub5; erhalten.
- Die Abgangsgruppe L&sub1; ist eine Gruppe, die durch ein sekundäres Aminonucleophil ersetzbar ist. Die Abgangsgruppe L&sub3; ist eine Gruppe, die durch ein sekundäres Aminonucleophil ersetzbar ist, das einer Carbonylfunktion benachbart ist.
- Es wurde nun gefunden, daß es vorteilhaft ist, die Trennung zur Isolierung oder Konzentrierung der (3S,4R)-Konfiguration durchzuführen, bevor die Cyclisierung stattfindet, während die Verbindungen der Formel (A) bevorzugt durch ein Verfahren gebildet werden, in dem der Pyrrolidonyl- oder Piperidonylring durch die Cyclisierung als Endschritt gebildet wird.
- Daher stellt die vorliegende Erfindung in ihrem gesamten Ausführungsform ein Verfahren zur Herstellung eines reinen (3S,4R)-Isomers einer Verbindung der Formel (A) bereit:
- in der
- einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und der andere ausgewählt ist aus einem Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyloxy-, Alkylhydroxymethylrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe, einem Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxysulfinyl-, Alkoxysulfonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylaminorest, einer Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- und Aminocarbonylgruppe, wobei deren Aminoeinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten substituiert ist, einem Alkylsulfinylamino-, Alkylsulfonylamino-, Alkoxysulfinylamino-, Alkylsulfonylaminorest und einer Ethylenylgruppe, die endständig mit einem Alkylcarbonylrest, einer Nitro-, Cyanogruppe, einem Rest der Formel -C(Alkyl)NOH oder -C(Alkyl)NNH&sub2; substituiert ist, wobei die Alkylreste oder Alkyleinheiten der Alkylreste enthaltenden Reste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;
- einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und der andere ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sub3; und R&sub4; zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden;
- R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Carboxyacylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; und
- n 1 oder 2 ist.
- das das Cyclisieren einer Dihydrobenzopyranolvorstufenverbindung der Formel (C) oder (D) umfaßt:
- in der R&sub1;' und R&sub2;' R&sub1; oder R&sub2; sind, R&sub1; bis R&sub5; und n wie vorstehend definiert sind, und L&sub1; und L&sub3; Abgangsgruppen sind, und in der sich die substituierte Aminogruppe in trans-Stellung zu dem Rest der Formel OR&sub5; befindet; wenn nötig, das Umwandeln von R&sub1;' und/oder R&sub2;' in R&sub1; und/oder R&sub2;; und gegebenenfalls das Umwandeln des Restes R&sub5; in einen anderen Rest R&sub5; umfaßt, wobei vor der Cyclisierung die Vorstufenverbindung (C) oder (D) in die (3S,4R)-Konfiguration oder in ein Gemisch aufgetrennt wurde, in dem die (3S,4R)-Konfiguration hinsichtlich der (3S,4R)-Konfiguration überwiegt, indem (i) eine Verbindung der Formel (E):
- in der sich die NH&sub2;- und OH-Einheiten in trans-Stellung befinden, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;' und R&sub2;' wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung von (+)endo-3-Bromcampher-9-sulfonsäure oder deren Ammoniumsalz als Trennmittel durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt wird, wobei das (3S,4R)-Isomer isoliert wird; und indem (ii) das (3S,4R)-Isomer der Verbindung der Formel (E) mit einer Verbindung der Formel (F) oder (G)
- L&sub2;(CH)&sub2;)n+2COL&sub1; (F)
- L&sub3;(CH)&sub2;)n+2COL&sub4; (G)
- in der L&sub2; eine Abgangsgruppe ist, und L&sub4; eine Abgangsgruppe ist, umgesetzt wird, wobei die Vorstufenverbindung (C) oder (D) gebildet wird.
- Bevorzugt wird die Cyclisierung an einer Verbindung der Formel (D) wie vorstehend definiert mit der geeigneten Konfiguration durchgeführt. Die Abgangsgruppe ist bevorzugt ein Chloratom. Die Cyclisierung kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Dimethylformamid und Natriumhydrid, oder Ethanol oder Toluol und Natriummethoxid durchgeführt werden. Alkalimetallalkoholate, wie Kalium-tert.-butoxid oder Natriumisopropoxid, sind ebenfalls geeignete Basen.
- Die Base wird bevorzugt zu der zu cyclisierenden Verbindung gegeben, während die letztere noch in dem während der Einführung des cyclisierbaren Liganden verwendeten Lösungsmittel vorliegt, wie nachstehend beschrieben. (d.h. die Verbindung der Formel (C) oder (D) wird in situ verwendet).
- Einzelheiten der Cyclisierung der Verbindung der Formel (C) kann man in EP-A-0120428 zusammen mit den Verfahren zu ihrer Herstellung finden.
- Die Umsetzung des entsprechenden Aminoalkohols der Formel (E) findet bevorzugt in einem Lösungsmittel statt, zu dem die für die Beschleunigung der Cyclisierung erforderliche Base direkt gegeben werden kann. Geeignete Lösungsmittel umfassen zum Beispiel N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylpropylenharnstoff, Dimethylimidazolidinon, Tetrahydrofuran oder andere Ether, und Toluol.
- Ein racemisches Gemisch des Aminoalkohols der Formel (E) wird bevorzugt durch die Umsetzung der entsprechenden Epoxidverbindung der Formel (H):
- mit Ammoniumhydroxid in einem Niederalkohol, bevorzugt einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkanol, wie Propan-2-ol, erhalten.
- Alternative Verfahren zur Herstellung des Aminoalkohols können in EP-A-0120428 gefunden werden, das auch Einzelheiten der Herstellung der Epoxidverbindung der Formel (H) angibt.
- Nach der Durchführung der vorstehend beschriebenen Cyclisierung können in dem Fall, in dem einer der Reste R&sub1;' oder R&sub2;' ein Rest oder ein Atom ist, der (das) in die definierte Gruppe von Substituenten für R&sub1; oder R&sub2; umwandelbar ist, weitere Umwandlungen durchgeführt werden. Diese Umwandlungen sind im allgemeinen in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Zum Beispiel kann ein Wasserstoffatom durch eine Nitrogruppe ersetzt werden, indem eine Verbindung auf bekannte Art und Weise nitriert wird, wobei R&sub1;' und R&sub2;' Wasserstoffatome sind.
- In dem Fall, in dem R&sub1;' oder R&sub2;' ein Rest oder ein Atom ist, der (das) in ein Wasserstoffatom umwandelbar ist, sind diese Umwandlungen auch im allgemeinen in dem Fachgebiet allgemein bekannt. Zum Beispiel kann die Acetamidgruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden, indem eine Verbindung hydrolysiert wird, in der einer der Reste R&sub1;' und R&sub2;' eine Acetamidgruppe ist, das entstandene Amin in ein Diazoniumsalz umgewandelt wird und es schließlich unter reduzierenden Bedingungen zersetzt wird.
- Anstelle der Durchführung der Umwandlung eines Restes oder eines Atoms R&sub1;' oder R&sub2;' in ein Wasserstoffatom oder in einen der für die anderen Reste R&sub1; und R&sub2; definierten Gruppe von Substituenten nach dem Cyclisieren ist es deutlich bevorzugt, daß beliebige dieser Umwandlungen in einer früheren Stufe durchgeführt werden, bevorzugt vor der Herstellung der Epoxidverbindung der Formel (H). Mit anderen Worten, es ist für die Verfahren der Erfindung bevorzugt, daß R&sub1;' und R&sub2;' R&sub1; beziehungsweise R&sub2; sind.
- In den beschriebenen Verbindungen ist einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom. Der andere ist bevorzugt ausgewählt aus einem Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonylrest, einer Nitro- oder Cyanogruppe, im besonderen einer Nitro- oder Cyanogruppe.
- Die Alkylreste oder Alkyleinheiten der Alkylreste enthaltenden Reste sind hinsichtlich der anderen Reste R&sub1; und R&sub2; bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
- Es ist bevorzugt, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1; aus der Gruppe der vorstehend definierten Substituenten ausgewählt ist. Im besonderen ist es bevorzugt, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1; eine Nitro- oder Cyanogruppe ist. Es ist auch bevorzugt, daß R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und R&sub1; eine Acetylgruppe ist.
- Man erkennt, daß R&sub1; und/oder R&sub2; auch aus den Angaben ausgewählt sein können, die für die entsprechenden Variablen in EP-A-314446 (American Home Products Corporation), EP-A- 296975 und 312432 (Sanofi), EP-A-298452 (F. Hoffmann-La Roche and Co.), EP-A-273262, EP-A-308972 und 340718 (Merck Patent GmbH), EP-A-277611, EP-A-277612 und 337179 (Hoechst Aktiengesellschaft), EP-A-339562 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd.), GB 2204868A (Sandoz Limited) und WO 89/07103 (Nissan Chemical Industries Ltd.) offenbart sind.
- R&sub3; und R&sub4; sind bevorzugt beide ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Im besonderen sind sie jeder eine Methyl- oder Ethylgruppe, bevorzugt jeder eine Methylgruppe.
- Wenn R&sub5; ein Alkylrest ist, umfassen bevorzugte Beispiele davon eine Methyl-, Ethyl- und n-Propylgruppe, wobei die Methylgruppe insbesondere bevorzugt ist. Wenn R&sub5; ein Acylrest ist, ist eine bevorzugte Gruppe unsubstituierte Carboxyacylreste, wie ein aliphatischer Acylrest oder eine Benzoylgruppe. R&sub5; ist jedoch bevorzugt ein Wasserstoffatom.
- Das (3S,4R)-Isomer einer Verbindung der Formel (A) oder einer Zwischenverbindung der Formel (C), (D) oder (E) liegt bevorzugt in einer Form vor, die 0 bis 40 %, 0 bis 30 % oder 0 bis 10 % des entsprechenden (3R,4S)-Isomers enthält. Besonders bevorzugt liegt das (3S,4R)-Isomer in einer Form vor, die 0 bis 5 % des entsprechenden (3R,4S)-Isomers enthält. Insbesondere bevorzugt liegt das (3S,4R)-Isomer in einer Form vor, die 0 % oder keine nachweisbare Menge des entsprechenden (3R,4S)- Isomers enthält. Alle vorstehenden Prozente sind Gewichtsprozente des Gemisches. Das Vorliegen des (3R,4S)-Isomers kann zum Beispiel regelmäßig durch den Vergleich der optischen Drehung einer Probe des isomeren Gemisches mit der einer reinen Probe des (3S,4R)-Isomers oder durch das ¹H-NMR-Spektrum einer Probe des isomeren Gemisches in Gegenwart eines Reagens für die chirale Verschiebung oder eines chiralen Lösungsmittels nachgewiesen werden.
- Der Begriff "Trennung" wird hier im herkömmlichen, praktischen Sinn verwendet, der in dem Fachgebiet verwendet wird, um die partielle Trennung, das heißt die Trennung eines Enantiomerengemisches einer Verbindung (in einem beliebigen Verhältnis) in zwei Fraktionen, zu umfassen, wobei eine in einem Enantiomer bezogen auf das Ausgangsgemisch angereichert ist. Die Trennung kann herkömmlicherweise durch das Derivatisieren des Gemisches mit einem chiralen Derivatisierungsmittel erreicht werden, wobei ein Gemisch aus Diastereomeren gebildet wird. Die Komponenten des Gemisches können dann auf herkömmliche Art und Weise, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Die Auftrennung kann vollständig oder teilweise sein.
- Die absolute Konfiguration jedes Isomers einer Verbindung der Formel (A), (C), (D) oder (E) an den Zentren 3 und 4 kann geeigneterweise durch routinemäßige und herkömmliche Röntgenkristallstrukturanalyse eines isolierten diastereomeren Derivats des Isomers bestimmt werden, wobei die Konfiguration an den Zentren 3 und 4 des Isomers und seines Derivats dieselbe ist. Zum Beispiel kann ein Isomer einer Verbindung der Formel (A), in der R&sub5; H ist, unter Beibehaltung der Konfiguration der Zentren 3 und 4 mit einem chiralen Veresterungsmittel umgesetzt werden, wobei ein diastereomeres Esterderivat des Isomers gebildet wird. Dieses kann als kristalliner Feststoff isoliert werden, und die Kristalle können für die vorstehende Röntgenstrukturanalyse verwendet werden. Ein Isomer einer Verbindung der Formel (A), in der R&sub5; ein Alkyl- oder Acylrest wie vorstehend definiert ist, kann herkömmlicherweise unter Beibehaltung der Konfiguration der Zentren 3 und 4 in das entsprechende Isomer einer Verbindung der Formel (A), in der R&sub5; H ist, umgewandelt werden. Dieses kann anschließend derivatisiert und seine absolute Konfiguration, wie vorstehend beschrieben, bestimmt werden.
- Die optische Drehung jedes ähnlich getrennten und isolierten Enantiomers einer beliebigen der anderen vorstehend erwähnten Verbindungen kann routinemäßig durch herkömmliche Verfahren ermittelt werden.
- Das (3S,4R)-Isomer einer Verbindung der Formel (I) weist eine bessere blutdrucksenkende Wirksamkeit als das entsprechende (3R,4S)-Isomer auf. Dieses Isomer ist daher zur Behandlung von Hypertonie, gegebenenfalls im Gemisch mit dem entsprechenden (3R,4S)-Isomer, wie vorstehend definiert, verwendbar.
- Einzelheiten geeigneter Formulierungen können in EP-A- 0120428 gefunden werden.
- Bevorzugte Ausführungsformen des Vorcyclisierungs-Trennungs-Verfahrens dieser Erfindung sind in den nachstehenden Beispielen veranschaulicht.
- Alternative Verfahren zur Cyclisierung sind in Beispiel 1 veranschaulicht, wobei das eine unterschiedliche Lösungsmittel zur Einführung des cyclisierbaren Liganden und die Zugabe der Base zur Beschleunigung der Cyclisierung umfaßt, und das andere ein gewöhnliches Lösungsmittel für beide Schritte verwendet.
- Die Herstellung der Ausgangssubstanz in Beispiel 1, (±)- trans-3-Brom-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-hydroxy-2H-benzopyran ist in der "Beschreibung 1" in EP-A-0076075 im Namen der Beecham Group p.l.c. beschrieben.
- 13,7 g einer 80 %igen Natriumhydriddispersion in Öl wurden portionsweise innerhalb 1 h unter Rühren zu einer Lösung von 124,3 g (±)-trans-3-Brom-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzopyran-4-ol in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben, die unter trockener Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Nach weiterem 0,5-stündigem Rühren des Gemisches ergab sich eine Lösung des 3,4-Epoxids. 620 ml Ethanol und anschließend 0,880 g (375 ml) Ammoniumhydroxid wurden zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde 12 h bei 60-65ºC gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden abgedampft, und der wäßrige Rückstand wurde mit 125 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wurde anschließend gut mit Dichlormethan (verwendete Gesamtmenge = 1,0 l) gewaschen, bevor es mit 80 ml 40 %igem wäßrigem Natriumhydroxid angesäuert wurde. Anschließend wurde es mit 4 x 250 ml Dichlormethan erneut extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden einmal mit Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Eindampfen ergab das Produkt als Gummi, der kristallisierte. Das Produkt wurde zerkleinert und mit einem Gemisch aus Isopropylether und Dichlormethan verrieben, bevor es filtriert und mit weiterem Isopropylether gewaschen wurde. Das Produkt wurde durch Absaugen und schließlich unter reduziertem Druck getrocknet.
- Ausbeute: 83,5 g (87 %); Smp. 116-117ºC.
- δ(CDCl&sub3;): 1,21 (s, 3H); 1,51 (s, 3H); 2,10 (b, 3H); 3,30 (d, J=10Hz, 1H); 3,65 (d, J=10Hz, 1H); 6,82 (d, J=8Hz, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,74 (m, 1H).
- 100 g der Titelverbindung wurden unter Rühren und Erhitzen auf 70ºC in 500 ml Propan-2-ol gelöst. 250 ml Wasser und anschließend 150,5 g (+ )-Ammonium-3-bromcampher-9-sulfonat wurden zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und erneut auf 70ºC erwärmt, um ein Auflösen zu erreichen. Anschließend wurden 80 ml 5 N Chlorwasserstoffsäure ziemlich schnell zugegeben, bis das Gemisch einen pH-Wert von 5 erreichte. Anschließend wurde es auf 55ºC abgekühlt, bevor es mit dem authentischen kristallinen Produkt angeimpft wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, bevor das Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch aus 50 ml Isopropylalkohol und 25 ml Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen an der Luft bei 50ºC betrug die Ausbeute des 3-Bromcampher-9-sulfonsäuresalzes des (+)-Isomers der Titelverbindung 75 g (31 %).
- [α]20D (C=1, MeOH) = +88,9º; Smp. 288-291ºC.
- δ(d&sub6;-DMSO): 0,81 (s, 3H); 1,07 (s, 3H); 1,15 (s, 3H); 1,10-1,25 (m, 1H); 1,45 (s, 3H); 1,66-1,88 (m, 2H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,36 (d, J=14Hz, 1H); 2,83 (d, J=14Hz, 1H); 2,97 (ss, J=6,6Hz, 1H); 3,64 (dd, J=6,10 Hz, 1H); 4,30 (d, J =-10Hz, 1H); 5,00 (d, J=6Hz, 1H); 6,42 (d, J=6Hz, 1H); 7,04 (d, J=8Hz, 1H); 7,76 (m, 1H); 8,07 (bs, 1H); 8,53 (bs, 3H).
- 75 g des vorstehenden Salzes wurden in einer Lösung von 10,3 g Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wurde mit 4 x 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden einmal mit Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Eindampfen ergab 30,5 g (99 %) des (+)-Isomers der Titelverbindung als glasartigen Feststoff. Die Kristallisation aus Essigsäureethylester-Petrolether ergab Prismen mit einem Smp. von 85-86ºC.
- [α]20D (C = 1, MeOH) + 82,4º.
- 7,95 g Triethylamin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 16,35 g (+ )-trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, die unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 15ºC gekühlt, und eine Lösung von 11,45 g 4-Chlorbutyrylchlorid in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde innerhalb von 45 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch Kühlen von außen bei 15-25ºC gehalten wurde.
- Nachdem die Zugabe beendet war, wurden 82 ml Ethanol und anschließend 16,2 g Natriummethoxid portionsweise zugegeben, während konstant gerührt wurde. Anschließend ließ man das Gemisch 18 h bei Raumtemperatur rühren. 800 ml Wasser wurden unter Rühren in gleichmäßigem Strom zu dem Gemisch gegeben, um das Produkt zu fällen. Anschließend wurde das Produkt filtriert und mit Wasser gewaschen, bevor es getrocknet wurde. Die Kristallisation wurde unter Reinigung durch Celite und Einengen bis zu einem kleinen Volumen von 1,1 l aus unter Rückfluß erhitztem Essigsäureethylester durchgeführt, wobei sich 16,8 g (78 %) der Titelverbindung ergaben.
- [α]20D (C = 1, CHCl&sub3;) = -60,1º; Smp. 244-252ºC.
- 10,85 g Triethylamin wurden unter Rühren zu einer Lösung von 21,8 g (+ )-trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3-ol in 100 ml N-Methylpyrrolidon gegeben, die unter Stickstoffatmosphäre gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt, und 15,15 g 4-Chlorbutyrylchlorid wurden innerhalb einer Stunde zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch Kühlen von außen niedriger als 20ºC gehalten wurde.
- Nach einer weiteren Stunde wurden 36,15 g Kalium-t- butoxid portionsweise zugegeben, während die Reaktionstemperatur niedriger als 30ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend auf 10ºC gekühlt und 400 ml Wasser wurden zugegeben, während die Temperatur niedriger als 25ºC gehalten wurde. Das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation wurde unter Reinigung durch Celite und Einengen bis zu einem kleinen Volumen von 140 ml aus 1,5 l unter Rückfluß erhitztem Essigsäureethylester durchgeführt, wobei sich 23,4 g (81,9 %) der Titelverbindung ergaben.
- [α]20D (C = 1, CHCl&sub3;) = -58,5º; Smp. 247ºC.
- 211,6 g des 3-Bromcampher-9-sulfonsäuresalzes des (+)- trans-4-Amino-6-cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 3-ols wurden in einer Lösung von 16,8 g Natriumhydroxid in 710 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wurde mit 2 x 1060 ml Dichlormethan extrahiert. Das Eindampfen ergab die freie Base, die in 840 ml Toluol gelöst wurde.
- 42,7 g Triethylamin wurden unter Rühren zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt, und 59,6 g 4-Chlorbutyrylchlorid wurden innerhalb von 30 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur durch Kühlen von außen niedriger als 30ºC gehalten wurde.
- Nach einer weiteren Stunde wurden 64,1 g Natriummethoxid zugegeben, und das Gemisch wurde 2-3 Stunden bei 30- 40ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 10ºC abgekühlt, und 1350 ml Wasser wurden zugegeben. Das gefällte Produkt wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation wurde unter Reinigung durch Celite und Einengen bis zu einem kleinen Volumen von 500 ml aus 2,1 l unter Rückfluß erhitztem Propan-2-ol durchgeführt, wobei sich 97,8 g (86,8 %) der Titelverbindung ergaben.
- [α]20D (C = 1, MeOH) = -52,0º; Smp. 234-236ºC.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines reinen (3S,4R)-Isomers
einer Verbindung der Formel (A):
in der
einer der Reste R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, und der
andere ausgewählt ist aus einem Alkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-,
Alkylcarbonyloxy-, Alkylhydroxymethylrest, einer Nitro-,
Cyanogruppe, einem Chloratom, einer Trifluormethylgruppe, einem
Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxysulfinyl-, Alkoxysulfonyl-,
Alkylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylaminorest, einer
Aminosulfinyl-, Aminosulfonyl- und Aminocarbonylgruppe, wobei deren
Aminoeinheit gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkylresten
substituiert ist, einem Alkylsulfinylamino-, Alkylsulfonylamino-,
Alkoxysulfinylamino-, Alkylsulfonylaminorest und einer
Ethylenylgruppe, die endständig mit einem Alkylcarbonylrest, einer
Nitro-, Cyanogruppe, einem Rest der Formel -C(Alkyl)NOH oder
-C(Alkyl)NNH&sub2; substituiert ist, wobei die Alkylreste oder
Alkyleinheiten der Alkylreste enthaltenden Reste 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweisen;
einer der Reste R&sub3; und R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und der andere ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder R&sub3; und R&sub4;
zusammen einen Polymethylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
bilden;
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen oder ein Carboxyacylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen
ist; und
n 1 oder 2 ist;
das das Cyclisieren einer
Dihydrobenzopyranolvorstufenverbindung der Formel (C) oder (D) umfaßt:
in der R&sub1;' und R&sub2;' R&sub1; oder R&sub2; sind, R&sub1; bis R&sub5; und n wie
vorstehend definiert sind, und L&sub1; und L&sub3; Abgangsgruppen sind,
und in der sich die substituierte Aminogruppe in
trans-Stellung zu dem Rest der Formel OR&sub5; befindet; wenn nötig, das
Umwandeln von R&sub1;' und/oder R&sub2;' in R&sub1; und/oder R&sub2;; und
gegebenenfalls das Umwandeln des Restes R&sub5; in einen anderen Rest
R&sub5; umfaßt, wobei vor der Cyclisierung die Vorstufenverbindung
(C) oder (D) in die (3S,4R)-Konfiguration oder in ein Gemisch
aufgetrennt wurde, in dem die (3S,4R)-Konfiguration hinsichtlich
der (3S,4R)-Konfiguration überwiegt, indem (i) eine Verbindung
der Formel (E):
in der sich die NH&sub2;- und OH-Einheiten in trans-Stellung
befinden, und R&sub3;, R&sub4;, R&sub1;' und R&sub2;' wie vorstehend definiert sind,
unter Verwendung von (+)endo-3-Bromcampher-9-sulfonsäure oder
deren Ammoniumsalz als Trennmittel durch fraktionierte
Kristallisation aufgetrennt wird, wobei das (3S,4R)-Isomer isoliert wird;
und indem (ii) das (3S,4R)-Isomer der Verbindung der Formel (E)
mit einer Verbindung der Formel (F) oder (G)
L&sub2;(CH)&sub2;)n+2COL&sub1; (F)
L&sub3;(CH)&sub2;)n+2COL&sub4; (G)
in der L&sub2; eine Abgangsgruppe ist, und L&sub4; eine Abgangsgruppe
ist, umgesetzt wird, wobei die Vorstufenverbindung (C) oder (D)
gebildet wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Cyclisierung an
einer Verbindung der Formel (D), in der L&sub3; ein Chloratom ist,
durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die zu cyclisierende
Verbindung in situ verwendet wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von (-)trans-
6-Cyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)benzo[b]pyran-3-ol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898902118A GB8902118D0 (en) | 1989-02-01 | 1989-02-01 | Chemical process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69019554D1 DE69019554D1 (de) | 1995-06-29 |
DE69019554T2 true DE69019554T2 (de) | 1995-09-28 |
Family
ID=10650905
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69019554T Expired - Fee Related DE69019554T2 (de) | 1989-02-01 | 1990-02-01 | Verfahren zur Herstellung von 4-(Cycloamido)-2H-1-benzopyranen mit 4-Amino-3-hydroxy-2H-1-benzopyranen. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5126460A (de) |
EP (1) | EP0385584B1 (de) |
JP (1) | JP2859348B2 (de) |
KR (1) | KR0179364B1 (de) |
AT (1) | ATE123029T1 (de) |
AU (1) | AU626376B2 (de) |
CA (1) | CA2008940C (de) |
DE (1) | DE69019554T2 (de) |
DK (1) | DK0385584T3 (de) |
ES (1) | ES2074532T3 (de) |
FI (1) | FI900499A0 (de) |
GB (1) | GB8902118D0 (de) |
GR (1) | GR3017077T3 (de) |
HK (1) | HK1006308A1 (de) |
HU (1) | HUT58074A (de) |
IE (1) | IE66738B1 (de) |
IL (1) | IL93229A0 (de) |
MA (1) | MA21741A1 (de) |
NO (1) | NO900420L (de) |
NZ (1) | NZ232289A (de) |
PT (1) | PT92999B (de) |
TW (1) | TW206213B (de) |
ZA (1) | ZA90660B (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5095016A (en) * | 1989-08-11 | 1992-03-10 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran compounds, processes for their production and pharmaceutical compositions |
US5276168A (en) * | 1990-06-18 | 1994-01-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
AU2005316739A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors |
CA2620379C (en) * | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
GB1548222A (en) * | 1976-12-17 | 1979-07-04 | Beecham Group Ltd | Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihydro-2h-benzo pyarn-3-ol derivatives |
GB2107706A (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Benzopyrans |
DE3368629D1 (en) * | 1982-04-28 | 1987-02-05 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
GB8308062D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
GB8308063D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Beecham Group Plc | Active compounds |
GB8313679D0 (en) * | 1983-05-18 | 1983-06-22 | Beecham Group Plc | Active compounds |
DE3475786D1 (de) * | 1983-09-01 | 1989-02-02 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives |
US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
CH674984A5 (de) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
FI90343C (fi) * | 1987-06-23 | 1994-01-25 | Merck Patent Gmbh | Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
GB8918298D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-02-01 GB GB898902118A patent/GB8902118D0/en active Pending
-
1990
- 1990-01-30 HU HU90588A patent/HUT58074A/hu unknown
- 1990-01-30 US US07/472,012 patent/US5126460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 IE IE34290A patent/IE66738B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 NO NO90900420A patent/NO900420L/no unknown
- 1990-01-30 ZA ZA90660A patent/ZA90660B/xx unknown
- 1990-01-30 PT PT92999A patent/PT92999B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-01-30 NZ NZ232289A patent/NZ232289A/en unknown
- 1990-01-30 AU AU48921/90A patent/AU626376B2/en not_active Ceased
- 1990-01-30 MA MA22003A patent/MA21741A1/fr unknown
- 1990-01-30 CA CA002008940A patent/CA2008940C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-31 KR KR1019900001246A patent/KR0179364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-31 FI FI900499A patent/FI900499A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-01-31 IL IL93229A patent/IL93229A0/xx unknown
- 1990-01-31 JP JP2019402A patent/JP2859348B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-01 TW TW079100668A patent/TW206213B/zh active
- 1990-02-01 DK DK90301063.5T patent/DK0385584T3/da active
- 1990-02-01 ES ES90301063T patent/ES2074532T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-01 DE DE69019554T patent/DE69019554T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-01 AT AT90301063T patent/ATE123029T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-01 EP EP90301063A patent/EP0385584B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-08-09 GR GR950402205T patent/GR3017077T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-16 HK HK98105432A patent/HK1006308A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2074532T3 (es) | 1995-09-16 |
DE69019554D1 (de) | 1995-06-29 |
HUT58074A (en) | 1992-01-28 |
HK1006308A1 (en) | 1999-02-19 |
PT92999B (pt) | 1995-12-29 |
HU900588D0 (en) | 1990-04-28 |
GR3017077T3 (en) | 1995-11-30 |
EP0385584B1 (de) | 1995-05-24 |
KR0179364B1 (ko) | 1999-03-20 |
AU626376B2 (en) | 1992-07-30 |
MA21741A1 (fr) | 1990-10-01 |
TW206213B (de) | 1993-05-21 |
FI900499A0 (fi) | 1990-01-31 |
NO900420L (no) | 1990-08-02 |
JPH02240079A (ja) | 1990-09-25 |
AU4892190A (en) | 1990-08-09 |
KR900012931A (ko) | 1990-09-03 |
CA2008940C (en) | 2000-12-05 |
EP0385584A1 (de) | 1990-09-05 |
IE66738B1 (en) | 1996-02-07 |
IL93229A0 (en) | 1990-11-05 |
IE900342L (en) | 1990-08-01 |
PT92999A (pt) | 1990-08-31 |
CA2008940A1 (en) | 1990-08-01 |
GB8902118D0 (en) | 1989-03-22 |
NZ232289A (en) | 1992-09-25 |
ATE123029T1 (de) | 1995-06-15 |
US5126460A (en) | 1992-06-30 |
JP2859348B2 (ja) | 1999-02-17 |
ZA90660B (en) | 1992-05-27 |
DK0385584T3 (da) | 1995-07-17 |
NO900420D0 (no) | 1990-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2504708B2 (ja) | 化学中間体 | |
DE3687599T2 (de) | Optisch aktive pyridobenzoxazinderivate. | |
DE2760316C3 (de) | Derivate des 3,4-Epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-benzo[b]pyrans und ihre Verwendung zur Herstellung von 2H-Benzo[b]pyran-3-olen | |
DE69019554T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-(Cycloamido)-2H-1-benzopyranen mit 4-Amino-3-hydroxy-2H-1-benzopyranen. | |
WO2002079202A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen | |
EP0277612B1 (de) | Substituierte 3,4-Dihydro-2H-benzopyrane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen | |
DE69204840T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sertralin. | |
EP0270982A2 (de) | Derivate bicyclischer Aminocarbonsäuren, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung sowie deren Verwendung | |
DE69839056T2 (de) | Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
EP0547411B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten 4,6-Dialkoxypyrimidinen | |
US5239090A (en) | Certain optically active 3,4-dihydrobenzopyran-4-ols which are intermediates | |
DE2700234A1 (de) | Organische verbindungen und verfahren zu deren herstellung | |
EP0692471A1 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 3-Hydroxy-Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
US4485248A (en) | Process for producing 2,4-diamino-(3,5-dimethoxy-4-methoxyethoxy-benzyl)-pyrimidine | |
EP1124805B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-[(2',5'-diamino-6'-halogenpyrimidin-4'-yl)amino]-cyclopent-2-enylmethanolen | |
EP0297620B1 (de) | Verfahren zur Herstellung bicyclischer Aminocarbonsäuren, Zwischenprodukte dieses Verfahrens und deren Verwendung | |
DE2755637C2 (de) | ||
DE10231496B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von hochreinem, kristallinem 4-Amino-5,6-dimethoxypyrimidin | |
DE69333903T2 (de) | Optisch aktive 1-Phenylpyrrolidonderivate | |
DE2202227C3 (de) | Cephalexin-bis(N,N-dimethylformamid)-Solvat | |
CH668422A5 (de) | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. | |
DE1670261A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-Hexahydropyrimidyl-(4)-carbamin-saeureestern | |
DE3722278A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-(3'-(brom)-(2's)-(methyl)-propionyl) -pyrrolidin-(2s)-carbonsaeure oder ihres monohydrates | |
DE19720216A1 (de) | Multifunktionelle Isonitrile und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2946794A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetrahydro-7-alkoxy- (und 7,8- dialkoxy)-3h,3-benzazepinen und 3-substituierten derivaten davon, aus entsprechenden phenaethylaminen und erhaltene derivate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |