JPH02240079A - 化学的方法 - Google Patents

化学的方法

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JPH02240079A
JPH02240079A JP2019402A JP1940290A JPH02240079A JP H02240079 A JPH02240079 A JP H02240079A JP 2019402 A JP2019402 A JP 2019402A JP 1940290 A JP1940290 A JP 1940290A JP H02240079 A JPH02240079 A JP H02240079A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、薬理学上の活性を有する化学化合物の一つの
異性体の形を製造する方法に関する。
【従来の技術】
ヨーロッパ特許公開第００７６０７５号明細書は、４位
にオキソーピロリジニル又はオキソービベリジニル置換
基を有する一群の３，４−ジヒドロベンゾビラノール及
び対応するエステル及びエーテルを開示している。これ
らの化合物は、血圧低下活性を有すると開示されている
。 ヨーロッパ特許公開第０１２０４２８号明細書は、上述
の化合物の（３８，４Ｒ）一異性体が（３Ｒ，４８）一
異性体より大きな血圧低下活性を有することを開示して
いる。 ヨーロッパ特許公開第０１２０４２８号明細書に開示さ
れている化合物は、一般式（Ａ） （Ａ） ｆ式中Ｒ１　　及びＲ！　の一つは水素でありそして他
はアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アル中
ルカルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニト
ロ、シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、アルキルス
ルフイニル、アル中ルスルホニル、アルコキシスル７イ
ニル、アルコキシスルホニル、アル午ルカルボニルアミ
ノ、アルコ争シカルボニルアミノであるか又はアミノス
ルフイニル、アミノスルホニル又はアミノカルボ二ルで
あってアミノ部分は任意に１又は２個のアルキル基によ
り置換されていてもよく、又はアルキルスルフイニルア
ミノ、アルキルスルホ二ルアミノ、アルコキシスルフイ
ニルアミン又はアルコキシスルホニルアミンであるか又
はアルキルカルボニル、エトロ又はシアノにより末端を
置換されているエチレニルであるか又はーＣ（アルキル
＞　ＮＯＨ又は−ＣＣアルキル）　ＮＮＨａでおって、
アルキル基又はアルキル含有基のアルキル部分は１〜６
個の炭素厚子を有する群から選ばれ； Ｒｓ　及びＲ４　の一つは水素又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキルであって他は１〜４個の炭素原子を有
するアルキルであるか、又はＲ，及びＲ４は一緒になっ
てＣ！〜藤ポリメチレンであり；Ｒ，は水素、１〜３個
の炭素原子を有するアルキル又は１〜８個の炭素原子を
有するアシルであり；そして ｎは１又は２である） の化合物である。 式ｆＡ）の化合物のｌ’３ｓ，４Ｒ）一異性体は、式（
Ａ′） Ｒｓ　　　（Ａ・） Ｃ式中可変基は式（１）で規定した通りである）の化合
物である。 式（Ａ）の化合物のＣ３８，４Ｒ）一異性体は１負の旋
光を有する式ｒＢ） （Ｂ） の化合物の鏡像異性体のそれと同じ立体配置を有する。 式ＣＢ）のＯＨ及びビロリドン−１−イル基は相互にト
ランスである。式ｒＢ）の化合物は、クロマカリム（　
ｃｒｏｒｎａｋａｌ　ｉｍ　）としても周知のトランス
−６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
４−Ｃ２−オ争ノー１−ビロリジニル）ベンゾ（ｂ）ピ
ランー３−オールであり、そのＣ−）一異性体はレマカ
リム（　ｌｅｍａｋａｌｉｍ　）として周知でおる。 ヨーロッパ特許公開第０１２０４２８号明細書には、（
一）一α−メチルベンジルイソシアナートとの叉応によ
り得られるカルバメート詩導体により例示される●分別
結晶によって（’３Ｒ，４８）一異性体との混合物から
式（Ａ’）の化合物のＩ’３Ｒ，４Ｒ）一異性体を分離
する分割方法が記述されている。 ヨーロッパ特許公開第０１２０４２８号明細書において
、これらの異性体の混合物を得る一つの方法では、式（
Ａ）の化合物は、式（Ｃ）又は式ｒＤ）ＨＮ　（　ＣＨ
ｓ　）ｎ　＋　！　ＣＯＬｍＣ式中Ｒｌ’　ｅ　Ｒ２’
はＲ１　　又はＲ！又はそれへ転換可能な基又は厘子で
あり、Ｒｌ〜Ｒｌ及びｎは前記同様でありセしてＬ工　
　及びＬａ　は脱離基であり、そして置換アミノ基はＯ
Ｒｓ基に対してトランスである）の化合物を環化し、必
要ならばＲ＋１及び／又はＲ１＋をＲ１　　及び／又は
Ｒ２　へ転換し；そして任意にＲＳを前記で規定した他
のＲ８　へ転換してもよいことにより得られる。 脱離基Ｌ１　　は、第二級アミノ求核基により置換可能
な基である。脱離基Ｌｍ　は、カルボニル官能基に隣接
した第二級アミノ求核基により置換可能な基である。 〔発明の概要〕 式（Ａ）の化合物が、ビロリド二ル又はビペリドニル璋
が最終の工穆として環化により形成される方法により好
ましくは形成される。一刀、環化が生ずる前に（３８，
４Ｒ）一立体配置物を単離又は濃縮するため１で分割を
行りのが有利であることが、分った。 従ってその最も広い態様では、本発明は、ビロリドニル
又はビベリドニル環が（３Ｓ，４Ｒ）−立体配置に既に
分割した適切なプレカーサーｅジヒドロベンゾビラノー
ル化合物、又はＣ３Ｓｊ４Ｒ）一立体配置がｆｆ３Ｒ，
４８）一立体配置より多い混合物を環化することにより
形成される。式（・Ａ）の化合物の純粋な（３Ｓ，４Ｒ
）一異性体を裏造する方法を提供する。 好ましくは、環化け適切な立体配置の前述の式（Ｄ）の
化合物について行われる。脱離基Ｌ３は好ましくはクロ
ロである。環化け、塩基の存在下の溶媒中例えばジメチ
ルホルムアミド及び水累化ナトリウム、又はエタノール
又はトルエン及びナトリウムメトキシドで行うことがで
きる。アルカリ金属アルーレート例えばカリウム第三級
フ゜トキシド又はナトリウＡイソブロボキシドも又好適
な塩基である。 好ましくは塩基は環化されるべき化合物に加えられ、そ
の間後者は後述されるように環化可ｆ４＠な配位子の導
入中に用いられる溶媒中になお存在するＣ即ち式ＣＣ）
又はｒＤ）の化合物はその場で用いられる）。 式（Ｃ）の化合物の環化の詳細し家、そσ〕製法ととも
にヨーロッパ特許公開第０１２０４２８号明ｉｗＵ＃ｉ
に見い出される。 式ＣＣ）及びｒＤ）の化合物の所望の異性体又は異性体
１ｃ冨冫だ混合物は、ラセミ体混合物の分割により得る
ことができる。好ましくはそれらはそれぞれ既に所望の
鏡像異性体の立体配置にある式（Ｅ） の対応するアミノアルコールと弐（Ｆ）又は（Ｇ）Ｌ茸
ｒＣＨｓ冫ｎ−｝−　　ｓｃＯＬ＋　　　　　　　　　
　　　　　ＣＦ）Ｌｓ　（　ＣＨ雪）ｎ　＋　２　ＣＯ
Ｌ４　　　　　　（　Ｇ）ｃ式中Ｌ１　は第一級アミノ
求核基により置換可能な脱離基でありそしてＬ４　はカ
ルボニル官能基に隣接したとき第一級アミン求核基によ
り置換可能な脱離基である） の化合物とを反応させることにより得られろ。両者は代
表的にはクロロである。 この反応は、好ましくは環化の促進のために要求される
塩基が直接加えられる溶媒中で生ずる。 好適な溶媒は、例えばＮ−メチルピロリドン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルブロビレン尿素、ジメチルイミ
ダゾリジノン、テトラヒドロフラン又は他のエーテル及
びトルエンを含む。 式（Ｃ）又は（Ｄ）の化合物へのこれらの方法及び別の
経路の詳細は、ヨーロッパ特詐公開第０１２０４２８号
明細書に示されている。 式（Ｅ）の化合物の所望の異性体は、好ましくは好適な
銹導体の分別結晶により得られる。好適な分割剤は、そ
のアンモニウム塩としてＣ＋）エンド−３−プロモカン
ファ−９−スルホン酸である。 他のカンファスルホン酸又は酸例えば酒石酸、置換酒石
酸、マンデル酸及びニトロタルトラニル酸も又使用でき
る。好適な溶媒は、低級Ｃ例えばＣＩ−６）アルコール
例えばエタノール又はプロノくンー２−オールｆ恐らく
水を加えた）である。或る酸では、極性有機溶媒例えば
エステル及びケトンが好適である。 式（Ｅ）のアミノアルコールのラセミ体混合物は、好ま
しくは低級アルコール好ましくはｃＩ〜３アルカノール
例えばプロパン−２−オール中の式（Ｈ）ノ対応するエ
ボキシ化合物と水酸化アンモニウムとの反応により得ら
れる。 アミノアルコールを製造する別法は、ヨーロッパ特許公
開第０１２０４２８号明細書に見い出され、それは又式
ＣＨ）のエポ中シ化合物の製造の詳細を示す。 前述の環化を行った後、他の転換は、Ｒｌ’又はＲｌ’
がＲｉ　　又はＲ！　についての置換基の規定した群へ
転換可能な基又は原子である場合に行うことができる。 このような転換は、一般に当業者にとり周知でおる。例
えば、水素原子はＨ，＋及びＲｖ’の一つが水累である
化合物を周知のやり方で二トロ化することによりニトロ
基によって置換できる。 Ｒ，Ｉ又はＲ！ｌが水素に転換可能な基又は原子である
場合、このような転換も一般に当業者に周知である。例
えばアセトアミド基は、Ｒ１’及びＲｌ＋の一つがアセ
トアミドである化合物を加水分解し、得られたアミンを
ジアゾニウム塩に転換しそして最後にそれを還元条件下
で分解することにより、水素原子により置換できる。 環化後基又は原子Ｒ，ｌ又はＲｌ′を水素又はＲ１及び
Ｒ２　の他につ贋て規定した置換縞の群の一つへ転換す
ることを行う代りに、任意のこのような転換が好ましく
は式（Ｈ）のエボキシ化合物の製造前に、初期の段階で
行うことが非常に好ましい。 換言１“れば、本発明の刀法にとってＢ，ｌ及びＲ２”
はそれぞれＲ１　　及びＲ，であることが好ましい。 記述した化合物において、Ｒ１　　及びＲ黛　の一クは
水素である。他は好ましくはアル中ルカルボニル、アル
コキシカルボニル、ニトロ又ハシアノ、特に二トロ又は
シアノの群から選ばれる。 Ｒ，及びＲ，の他に関してアルキル基又はアルキル含有
基のアル＃ル部分は、好ましくはメチル又はエチルであ
る。 Ｒ！が水素であってＲｌ　が前記の置換基の群から選ば
れるのが好ましい。Ｒｚ　が水素でちってＲ１がニトロ
又はシアノであるのが特に好ましい。Ｒ，が水素であり
Ｒ．　　がアセチルであるのも又好ましい。 Ｒ１　　及び／又はＲ１　　が又ヨーロッパ特許公開第
３１１４４４６，　２９６９７５，３１２４３２，　２
９８４５２，　２７３２６２．３０８９７２，　３４０
７１８，　２７７６１１，　２７７６゜１２，３３７１
７９．　３３９５６２号明細書、英国特許第２２０４８
６８Ａ号明細誓及び国際出願第８９／０７１０３号明細
書における対応する可変基につい為て開示された基から
選ぶことができる。 Ｒ３　及びＲ４　は好ましくは両者とも１〜４個の炭素
原子を有するアル中ルである。特にそれらはそれぞれメ
チル又はエチル好ましくはそれぞれメチルである。 Ｒ１１　がアルキルのとき、その好ましい例はメチル、
エチル及びｎ−プロビルを含み、その中でメチルが最も
好ましい。Ｒ，がアシルのとき、好ましい群は非置換カ
ルポキシリツクアシル例えば脂肪族アシル又はベンゾイ
ルである。しかしＲ６　は好ましくは水素である。 好ましくは、式ｆＡ）の化合物又は式（Ｃ’）　ｓ　（
Ｄ＞又は（Ｅ）の中間体のｒ３ｓ，４Ｒ）一異性体は、
０〜４０多、０〜３０優、Ｏ〜加チ又は０〜１０チの対
応するｒ３１’ｌ４ｓ）一異性体を含む形である。 さらに好ましくは、ｒａｓｔ４Ｒ）一異性体はＯ〜５％
の対応する（３Ｒａ４Ｓ）一異性体を含む形である。最
も好ましくは、ｒ３ｓ＃４Ｒ）一異性体は０％又は検出
不可能な量の対応する（　３　Ｒ　ｓ４Ｓ）一異性体を
含む形である。前述のすべてのチは、混合物の重量チで
ある。（３Ｒ，４Ｓ）−異性体の存在は、例えば、ｆ３
Ｓ，４Ｒ）一異性体の純粋なサンプルのそれと異性体混
合物のサンプルの旋光との比較により、又は中ラルシフ
ト試薬又は會ラル溶媒和削の存在下の異性体混合物のサ
ンプルの！Ｈ　ｎｍｒスペクトルにより、普通に行われ
ているように検出できる。 用語「分割」は、当業者により用いられている従来の実
際上の意味でここでは用いられて、部分的分割即ち化合
物の鏡像異性体の混合！ｌ！！！ｌｌｌＣ任意の比）を
２種のフラクションに分離しその一つが最初の混合物に
比べて１種の鏡像異性体に富む分割を含む。分割は、ジ
アステレオ異性体の混合物を形成するためＶＣ＝？ラル
誘導体化削により混合物を訪導体化することにより従来
通りに行うことができる。混合物の成分は次に例えば分
別結晶により従来通り分離できる。分雑は完全か又は部
分的である。 ３及び４中心の式ｆＡ）　Ｉ　（Ｃ）　ｊ　（Ｄ）又は
（Ｅ）の化合物のそれぞれの異性体の絶対的立体配置は
、その異性体の単離したジアステレオ異性体の日常行わ
れているＸ一線結晶学的分析により好都合に求められ、
異性体及びその訪導体の３及び４中心の立体配置も同一
である。例えば、ＲＩｌ　がＨ″′Ｑある式（Ａ）の化
合物の異性体は、３及び４中心立体配置を保持しつつ會
ラルエステル化剤と反応して異性体のジアステレオ異性
体エステル誘導体を形成する。これは、結晶性固体とし
て単離できそして結晶は前述のＸ一線分析に用いられる
。前記で規定したＲ５　がアルキル又はアシルである式
（Ａ）の化合物の異性体は、従来通りＫ３及び４中心立
体配置を保持しつつＲｓ　がＨである式ｆＡ）の化合物
の対応する異性体に転換できる。これは次に誘導体化さ
れそしてその絶対的立体配置は紡述のようにして求めら
れる。 前記の他の化合物の任意のもののどんな同様に分割され
しかも券離された鏡像異性体の旋光も、従来の方法によ
り従来通りに確認できる。 式〔１）の化合物のｒ３ｓ，４Ｒ）一異性体は、対応す
る（　３Ｒ．４８　）一異性体よりも良好な血圧低下活
性を有する。それ故この異性体は、任意に前述の対応す
る（３Ｒ，４８）一異性体と混合して高崩圧の治療に有
用である。 好適な処方の詳細は、ヨーロツノく特許公開第０１２０
４２８号明細書に見い出すことができる。 【実施例〕 本発明の環化前の分割法の好ましい態様ヲ言下記の実殉
例で示される。 環化のための他の方法は、実施例１に示され、一つは環
化可能な配位子の導入のための異る溶媒を含みそして塩
基を加えて環化を促進し、他は両方の方法に共通の溶媒
を用いる。 実施例１の原料即ちＣ±）一トランス−３−ブクモー６
−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−
とドロ中シー２Ｈ−ペンゾビランの製造は、ヨーロッパ
特許公開第００７６０７５号明紀曹の参考例ＩＫ記載さ
れている。 実施例ｌ 水素化ナトリウム〔油中８０多分散物、！３．７　８　
）を乾燥窒素雰囲気下に置いたテトラヒド口フラン（　
２５０　ｒａｔ　）中のｃ±）一トランス−３−ブロモ
ー６−シアノ−３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチ／ｌ
，　＝　２Ｈ−ペンゾピラン−４−オール（　１２４，
３　＆　）の攪拌した溶液Ｋ１時間かけて一部ずつ加え
た。混合物をさらに０．５時間攪拌し、次に３．４−エ
ボキシドの溶液を得た。エタノール（　６２０　ｍ　）
次にｏ，ｓａｏ水酸化アンモニウム（　３７５　ｍｌ　
）を加え、そして得られた混合物を室温に冷却する前Ｋ
１２時間６０〜６５℃で攪拌した。有機溶媒を蒸発させ
モして含水残渣を５Ｎ塩酸（１２５ＩＪＩ）により酸性
にした。４０チ水酸化ナトリウム水溶液ｒ８０ｒＬｔ）
ＶＣより塩基性にする前に、ジクロロメタンｒ合計１．
０　１　）　ＶＣより十分洗った。それを次にジクロロ
メタン（４Ｘ２５０ｒｎｌ）により再抽出しそして合わ
せた抽出物を塩水により１回洗い次に乾燥（　Ｎａ＊Ｓ
Ｏａ）　Ｌた。蒸発すると結晶化するガムとして生成物
を得た。これを砕きそしてイソプロビルエーテル及びジ
クロロメタンの混合物により処理し、次ｋＦ過しそして
サラにイソブロビルエーテルにより洗った。生成物を吸
引下乾燥しそして最後に真空下乾燥した。 収量：　８３，５　９　（　８７　％　）　ｍ，ｐ．１
１６　〜１１７℃。 δ（　ＣＩ）Ｃｌｓ）　：　１．２１　（　ｓ　ｔ　３
Ｈ）　：　１．５１　（　ｓ　−　３Ｈ）　：２−１０
７．７４　ｒｍ，ＩＨ） Ｃ±）一トランス−４−アミノー６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン
−３−オールの分割 表題化合物（　１００　ｇ　）を攪拌しつつしかも７０
℃に加熱しつつプロパン−２−オールｒ　５００　ｍｉ
　）に溶解した。水（　２５０　ｍｌ　）次に（＋）一
アンモニウム３−プロモーカン７ア−９−スルフオネー
ト（　１５０，５　９　）を加えた。混合物を攪拌しそ
して溶解を行うために７０　’Ｃに加温した。混合物が
ｐＨ　５に達するまで５Ｎ塩酸昧１）を次にかなり早く
加えた。それを次に５Ｓ℃に冷却し、次に純正な結晶性
生成物を接種した。混合物を室温に冷却し、次に生成物
を戸去しそしてインブロビルアルコール（　５９ｍ　）
及び水（２５ｍｌ）の混合物により洗った。 ５０℃で風乾後表題化合物のｒ＋）一異性体の３−プロ
モーカンファ−９−スルホン酸塩の収量は７５９（　３
１チ）であった。 Ｃａｍｐ”　　（　Ｃ　＝　１　ｊＭｅＯ’Ｈ　）　＝
　＋　８８，９゜ｔｍ，ｐ，２１Ｂ　−　２９１℃。 δ’　ｄａ−ＤＭＳＯ）：　０．８１（ｓｅ　３Ｋ）：
　１．０７（ａ　＊　３Ｈ）：１．１５ｆ　ｓ，３｝Ｉ
）：１．ｌＯ−１．２５ｒｍ，ＬＨ）１．４５（　ｓｓ
　３Ｈ）：　１．６６−１．８８（ｍｅ　２Ｈ）２．０
５−２．２０　（ｍｅ　ＩＨ）：２．３６ｒｄ−　Ｊ＝
１　４Ｈｚ　ｓ　ＩＩ｛）　−　２．８　３　（　ｄ　
ｅ　Ｊ−１　４Ｈｚ　＋１’Ｈ）：２．９７ｒａｓ＊Ｊ
−６ｓ６ＨｚｐｌＨ）：３．６４ｆｄｄ，Ｊ＝６，ＩＯ
Ｈ名，ＩＨ）：４．３０（ｄ＝　Ｊ＝ｌＯＨｚ＊　ＩＨ
）：５．００（ｄ＝　Ｊ＝６ＨＺ＃　ＩＨ）：６．４２
ｆ　ｄ−　Ｊ”６Ｈｚ＝　ＩＨ）：７．０４ｒｄ−　Ｊ
＝８Ｈｚｓ　ＩＨ）７．７６ｒｍｅ　ＩＨ）：８．０７
ｒｂｓ＊　ｌ｝ｉ）：８．５３（ｂｓ，３Ｈ）． 前記の塩（７５ｇ）を水（　５ＱＷＬｔ）中の水酸化カ
リウム（　１０．３　９　）の溶液に溶解しそして混合
物をジクロロメタン（　４　Ｘ　２５０　ｍ！　）　Ｋ
より抽出した。合わせた抽出物を塩水により１回洗いそ
して乾燥（　ＮａｓＳＯａ）　Ｌた。蒸発させるとガラ
ス状固体ｒ３０，５ｉｇ９ｔｓ）として表題化合物の（
＋）一異性体を得た。酢酸エチル●ペトロールにより結
晶化してｍ，９．８５〜８６℃　のプリズムを得た。 （，）Ｄ！ｏ　（　Ｃ　＝１　＊　ＭｅＯＨ　）　＋　
８２　．　４＠方法人 トリエチルアミン（　７，９５　．！９　）を窒素雰囲
気下に保った乾燥テトラヒドロフランｒ４０ｍ／）中の
（＋）ートランス−４−アミノー６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン
−３−オール（　１６，３５　．９　）の攪拌した溶液
に加えた。混合物を１５℃に冷却しそして乾燥テトラヒ
ドロフラン（９ｌｌｌ）中の４−クロロプチリルクロリ
ド（　１１。４５ｇ）の溶液を４５分にわたって加え、
その間外部から冷却しつつ反応温度を１５〜２５℃に保
った。 添加完了後エタノールＣＢ２ｒｎｌ）次にナトリウムメ
トキシド（　１６，２　＆　）を一部ずつ加え、その間
常水ｒｓｏｏａ（）を一定の流れで攪拌した混合物に加
えて生成物を沈澱させた。これを次に戸去しそして水洗
し乾燥した。結晶化を、還流する酢酸エチル（　１．１
　１　）を用いセライトを通して清澄化しそして濃縮し
て少量にすることにより行って、表題化合物（　１６，
８　９　．　７８％）を得た。 【α）Ｄ”　ｒ　Ｃ　＝　１　，　ＣＨＣＩ　ｓ　）　
＝−８０．１°ｐｍ，ｐ，　２４４　−　２５２℃。 方法Ｂ トリエチルアミン（　１０，８５　９　）を窒素雰囲気
下に保ったＮ−メチルビロリドンｒｌｏＯｍ）中の〔＋
）一トランス−４−アミノー６−シアノ−３．４−ジヒ
ドロ−２．２　−　シメチル−２’Ｈ−　１−ペンゾビ
ラン−３−オール（　２１．８　９　）の攪拌した溶液
に加えた。混合物を５℃に冷却１，そして外部から冷却
しつつ反応温度を２０’Ｃ以下に保ちつつ１時間かけて
４−クロロブチリルクロリドｆ：　１５．１５　＆　）
を加えた。 さらｋ１時間後、反応温度を３０’Ｃ以下に保ちつつカ
リクムｔ−ブト中シド〔３６。１５９）を一部ずつ加え
た。反応混合物を２時間室温で攪拌し次に１０℃に冷却
しそして温度を５℃以下に保ちつつ水ｒ４００ｄ）を加
えた。沈澱した生成物を戸過により集め、水洗しそして
乾燥した。結晶化を、還流する酢酸エチＡ／ｒｌ，５Ｊ
）を用いセライトを通して清僚化しそして少量’　１４
０　Ｒｔ　）に濃縮することにより行って、表題化合物
（　２３，４　ｉ　．　８１．９％）を得た。 【α）Ｄ”　（　Ｃ＝１　−　ＣＨＣＪ３）　＝−５８
，５゜，ｍ，ｐ。２４７℃。 力法Ｃ （＋）一トランス−４−アミノー６−シアノ−３．４−
ジヒドロ−２＃２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン
−３−オールの３−プロモカンファ−９−スルフオネー
ト塩（　２１１，６　ｇ）を水（　７１０　ｍ　）中の
水酸化ナトリタム（　１６，８　．９　）の溶液に溶解
しそして混合物をジクロロメタン（　２　ｘ　１０６０
　ｍＡ　）により抽出した。蒸発すると遊離の塩基が得
られそれをトルエンｒｓ４ｏｍｊ）Ｉｃ溶解した。 トリエチルアミン（　４２，７　ｇ）をこの攪拌した溶
液に加えた。混合物を５℃に冷却しそして外部から冷却
しつつ反応温度を３０℃以下に保ちつつ（資）分かけて
４−クロロブチリルクロリド（　５９，６　ｇ）を？え
た。 さらに１時間後、ナトリウムメトキシド（　６４．１ｇ
）を加えそして混合物を３０〜４０℃で２〜３時間攪拌
した。反応混合物を次に１０℃に冷却しそして４水（　
１３５０耐）を加えた。沈澱した生成物を一過により集
め、水洗しそして乾燥した。結晶化を、還流するプロパ
ン−２−オールｒ　２．１　１　）を用いセライトによ
り清澄化しそして少量ｒｓｏｏ！ＩＬｔ）ＶＣ濃縮する
ことにより行って、表題化合物Ｃ　９７．８＆．８６．
８％）を得たロ （ａ’ｉ１）”　（　Ｃ＝　１　，　Ｍｅ■Ｈ　）　＝
−５２．０°，ｍ，Ｐ。２３４　−　２３６℃。 （金　　円） 翠本λ年３月７日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中Ｒ＿１及びＲ＿２の一つは水素であつて、他はア
    ルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカ
    ルボニルオキシ、アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、
    シアノ、クロロ、トリフルオロメチル、アルキルスルフ
    ィニル、アルキルスルホニル、アルコキシスルフィニル
    、アルコキシスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、
    アルコキシカルボニルアミノであるか、又はアミノスル
    フィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニルであ
    つてアミノ部分は任意に１又は２個のアルキル基により
    置換されていてもよく、又はアルキルスルフィニルアミ
    ノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシスルフィニ
    ルアミノ又はアルコキシスルホニルアミノであるか、又
    はアルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を
    置換されているエチレニルであるか、又は−Ｃ（アルキ
    ル）ＮＯＨ又は−Ｃ（アルキル）ＮＮＨ＿２であつてア
    ルキル基又はアルキル含有基のアルキル部分は１〜６個
    の炭素原子を有する基であり； Ｒ＿３及びＲ＿４の一つは水素又は１〜４個の炭素原子
    を有するアルキルであつて、他は１〜４個の炭素原子を
    有するアルキルであるか、又はＲ＿２及びＲ＿４は一緒
    になつてＣ＿２〜＿５ポリメチレンであり；Ｒ＿５は水
    素、１〜３個の炭素原子を有するアルキル又は１〜８個
    の炭素原子を有するアシルであり；そして ｎは１又は２である） の化合物の純粋な（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を製造する方
    法において、ピロリドニル又はピペリドニル環を、（３
    Ｓ，４Ｒ）−立体配置へ既に分割した適当なプレカーサ
    ー・ジヒドロベンゾピラノール化合物、又は（３Ｓ，４
    Ｒ）−立体配置が（３Ｒ，４Ｓ）−立体配置より多い混
    合物を環化することにより形成する方法。 （２）方法が式（Ｃ）又は（Ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｄ） （式中Ｒ＿１＾１、Ｒ＿２＾１はＲ＿１又はＲ＿２又は
    それに転換可能な基又は原子であり、Ｒ＿１〜Ｒ＿５及
    びｎは前記同様でありそしてＬ＿１及びＬ＿３は脱離基
    であり、そして置換したアミノ基はＯＲ＿５基に対して
    トランスである） の化合物を環化し、必要ならばＲ＿１＾１及び／又はＲ
    ＿２＾１をＲ＿１及び／又はＲ＿２へ転換しそして任意
    にＲ＿５を請求項１記載の他のＲ＿５へ転換してもよい
    請求項１記載の方法。 （３）環化がＬ＿３がクロロである式（Ｄ）の化合物に
    ついて行われる請求項２記載の方法。 （４）環化されるべき化合物がその場で用いられる請求
    項１〜３の何れか一つの項記載の方法。 （５）方法が （１）式（Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ） （式中、ＮＨ＿２及びＯＨ部分は￥トランス￥でありそ
    してＲ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿＾１及びＲ＿２＾１は請求項
    １に規定した通りである） の化合物を分割して（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を単離し； （ｉｉ）式（Ｅ）の化合物の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体と
    環化可能な配位子とを反応させて請求項１に規定したプ
    レカーサーを形成し；そして （ｉｉｉ）請求項１に規定したように得られた化合物を
    環化する； 請求項１記載の式（Ａ）の化合物を製造する方法。 （６）式（Ｅ）の化合物の分割が、分割剤として（＋）
    エンド−３−プロモカンファ−９−スルホン酸又はアン
    モニウム塩を用いる分別結晶により達成される請求項５
    記載の方法。 （７）（−）−￥トランス￥−６−シアノ−３，４−ジ
    ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
    ロリジニル）ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オールの製造に
    関する請求項１〜５の何れか一つの項記載の方法。 （８）任意に４０％以内の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異
    性体と混合していてもよい式（Ｅ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｅ） （式中ＮＨ＿２及びＯＨ部分は￥トランス￥でありそし
    て可変基は請求項１で規定した通りである） の化合物の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体。 （９）任意に０〜５％の対応する（３Ｒ，４Ｓ）−異性
    体と混合していてもよい請求項８記載の（３Ｓ，４Ｒ）
    −異性体。 （１０）（＋）−￥トランス￥−４−アミノ−６−シア
    ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−３−オールである請求項８又は９記載の
    （３Ｓ，４Ｒ）−異性体。
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