JPH0347278B2

JPH0347278B2 -

Info

Publication number: JPH0347278B2
Application number: JP59247790A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Ueda; Yoichi Shiokawa; Koji Manabe
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-11-23
Filing date: 1984-11-22
Publication date: 1991-07-18
Also published as: JPS60237086A; GB8331228D0; ZA848682B

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的産業上の利用分野この発明の新規なピリミドイソキノリン誘導体
に関するものである。さらに詳細には、この発明
に優れた抗アレルギー作用を有する新規なピリミ
ドイソキノリン誘導体および医薬として許容され
るその塩類、その製造法、それを含有する抗アレ
ルギー剤に関するものである。従来の技術および発明が解決しようとする問題点これまで、抗アレルギー作用を有する化合物は
知られているが、それらの化合物は、抗アレルギ
ー作用の強さ、副作用、安定性等の点で必ずしも
満足されるものではなく、抗アレルギー作用を有
する新規化合物の創成が望まれていた。発明の構成問題点を解決するための手段この発明の新規なピリミドイソキノリン誘導体
は次の一般式で示される。（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアミノ基、ニトロ基またはアシルアミノ基、 R³はカルボキシ基、エステル化されたカルボ
キシ基またはアミド化されたカルボキシ基、をそ
れぞれ意味する）。ピリミドイソキノリン誘導体（）の医薬とし
て許容される塩類としては、例えばナトリウム
塩、カリウム塩、エタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩等の
無機または有機塩基との塩、および例えば塩酸塩
等の酸付加塩が挙げられる。この発明の新規ピリミドイソキノリン誘導体
（）および医薬として許容されるその塩類は、
例えば下記製造法で製造することができる。（式中、R¹、R²およびR³は前と同じ意味であ
り、 R² _aはアシルアミノ基、 R³ _aおよびR³ _bはそれぞれエステル化されたカル
ボキシ基、 R³ _cはアミド化されたカルボキシ基、 R³ _dはエステル化されたカルボキシ基、 R⁴はアルコキシ基をそれぞれ意味する）。原料化合物（）またはその塩は新規化合物で
あり、例えば後に説明する製造例およびこれと同
様にして製造することができる。この明細書の記載における種々の定義の好適な
例と説明とを以下詳細に述べる。「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味するものとする。「高級」とは、７個以上の炭素原子を意味する
ものとする。好適な低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げ
られる。「アシルアミノ基」の好適なアシル部分として
は、有機カルボン酸、有機スルホン酸、有機炭酸
等のような有機酸の残基が挙げられる。好適な「アシル」基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、３，３−ジメチルブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、または例えばヘプタノイル、２，３−ジメチ
ルペンタノイル、ラウロイル、ミリストイル、パ
ルミトイル、ステアロイル等の高級アルカノイル
基を含むアルカノイル基、例えばシクロペンチル
カルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロ
ヘプチルカルボニル等の炭素原子４〜８個を有す
る低級シクロアルキルカルボニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基、
例えばメトキサリル、エトキサリル、プロポキサ
リル等の炭素原子３〜９個を有する低級アルコキ
サリル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル等の低級アルカンスルホニル
基、例えばフエニルカルバモイル、トリルカルバ
モイル等のアリールカルバモイル基が挙げられ
る。以上例示したアシル基はヒドロキシ基、例えば
低級アルカノイルオキシ等のアシルオキシ基、例
えばニコチノイルアミノ等の複素環カルボニルア
ミノ基のような１個以上の適当な置換基を有して
いてもよい。好適な「エステル化されたカルボキシ基」とし
ては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル、２−ニコチンアミドエトキシカルボニル等の
ような例えばニコチンアミド等の複素環カルボキ
サミドを有していてもよい低級アルコキシカルボ
ニル基が挙げられる。好適な「アミド化されたカルボキシ基」として
は、窒素原子に適当な置換基を有していてもよい
カルバモイル基が挙げられ、該置換基としては複
素環基、複素環（低級）アルキル基等が挙げられ
る。上記「複素環カルボキサミド」、「複素環基」お
よび「複素環（低級）アルキル基」の「複素環」
とは、さらに詳しくは、酸素原子、イオウ原子、
窒素原子等のようなヘテロ原子を少なくとも１個
を含む飽和または不飽和複素単環または多環基を
意味する。とりわけ好ましい「複素環」として
は、窒素原子１〜４個を含む不飽和３〜８員、さ
らに好ましくは５〜６員複素単環基が挙げられ、
その例としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリ
ジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジルおよびそのＮ−オキシド、ジヒドロ
ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、例えば4H−１，２，４−トリアゾリル、1H
−１，２，３−トリアゾリル、2H−１，２，３
−トリアゾリル等のトリアゾリル、例えば1H−
テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテトラゾ
リル等が挙げられる。以上例示した「複素環」は例えばジフエニルメ
チル、ベンジル等のアル（低級）アルキルのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよい。好ましい「アミド化されたカルボキシ」基とし
ては、例えばＮ−1H−テトラゾリルカルバモイ
ル、Ｎ−2H−テトラゾリルカルバモイル等のＮ
−テトラゾリルカルバモイル基、例えばＮ−（４
−ジフエニルメチルピペラジン−１−イル）エチ
ルカルバモイル等の４−アル（低級）アルキルピ
ペラジン−１−イル（低級）アルキルカルバモイ
ル基が挙げられる。好適な「アルコキシ基」としては例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。以下、前記製造法をさらに詳細に説明する。製造例１目的化合物（ａ）またはその塩は、化合物
（）またはその塩を化合物（）と反応させる
ことにより製造することができる。化合物（）の塩は、例えば塩酸塩、硫酸塩等
の酸付加塩である。この反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、プロパノール、イソブチルアルコール、ジフ
エニルエーテル、トルエン、キシレン等のような
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加熱下に
行なわれる。製造法２化合物（ｃ）またはその塩は化合物（ｂ）
またはその塩を還元することにより製造すること
ができる。還元は、例えば鉄と塩化アンモニウムとの組合
わせ等の還元剤を用いる還元、接触還元等のよう
な常法で行なわれる。還元は通常、水、エタノール、プロパノール、
イソブチルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム等の
ようなこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、冷
却下ないし加熱下に行なわれる。製造例３化合物（ｄ）またはその塩は、化合物（
ｃ）またはそのアミノ基における反応性誘導体ま
たはその塩を、アシル化剤と反応させることによ
り製造することができる。化合物（ｃ）のアミノ基における好適な反応
性誘導体としては、化合物（ｃ）とアルデヒ
ド、ケトン等のようなカルボニル化合物との反応
によつて生成するシツフの塩基型イミノまたはそ
のエナミン型互変異性体；化合物（ｃ）とビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチル
シリルアセトアミド等のようなシリル化合物との
反応によつて生成するシリル誘導体；化合物（
ｃ）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によつて
生成する誘導体等が挙げられる。この反応に使用するアシル化剤には有機酸、す
なわちR² _bOH（）（式中、R² _bはアシル基）および
その反応性誘導体が含まれる。化合物（）の好適な反応性誘導体としては、
例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物、
酸アジド、酸無水物、活性化アミド、活性化エス
テル、イソシアネート等のような慣用の反応性誘
導体が挙げられる。遊離酸をアシル化剤として使用する場合、アシ
ル化反応を慣用の縮合剤の存在下に行なうのが好
ましい。反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ピリジンのような
この反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、またはそ
れらの混合物中で行なわれる。このアシル化反応は、例えばナトリウム等のア
ルカリ金属、例えばカルシウム等のアルカリ土金
属、例えば水素化ナトリウム、水素化カルシウム
等のアルカリ金属水素化物またはアルカリ土金属
水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化
物またはアルカリ土金属水酸化物、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等
のアルカリ金属炭酸塩または炭酸水素塩またはア
ルカリ土金属炭酸水素塩、例えばナトリウムエト
キシド、リチウムメトキシド、マグネシウムメト
キシド等のアルカリ金属アルコキシドまたはアル
カリ土金属アルコキシド、例えばトリエチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピリジン、例えば
１，５−ジアザビシクロ−［３，４，０］ノネン
−５，１，５−ジアザビシクロ−［５，４，０］
ウンデセン−５等のビシクロジアザ化合物等のよ
うな有機塩基または無機塩基の存在下に行なうこ
ともできる。この反応は好ましくは冷却下ないし常温で行な
えばよい。製造法４化合物（ｅ）またはその塩は、化合物（
ａ）またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。このカルボキシ保護基の脱離反応としては、加
水分解、還元等が挙げられる。加水分解は例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸等の無機酸または有機酸、または例えば
水酸化ナトリウム等の無機または有機塩基の存在
下に行なうのが好ましい。この反応は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、酢酸等のようなこの反応に悪
影響を及ぼさない溶媒中、冷却下ないし加熱下に
行なわれる。原料化合物（ａ）がR²としてアシルオキシ
基で置換されたアシルアミノ基を有する場合、こ
の反応におけるカルボキシ保護基の脱離と共に、
該アシルオキシ基のアシル基が場合によつては脱
離されて水素に変化することもありうる。この場
合もこの発明の範囲内に包含される。製造法５化合物（ｆ）またはその塩は、化合物（
ｅ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩をアミド化剤と反応させることに
より製造することができる。アミド化剤としては、アミン、すなわちR³ _e
NH₂（）［式中、R³ _eは複素環基、アル（低級）
アルキル複素環（低級）アルキル基のような適当
な置換基を意味する］およびその反応性誘導体ま
たはその塩が挙げられる。化合物（ｅ）の好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル
等が挙げられる。化合物（）の好適な反応性誘導体としては、
化合物（ｃ）の反応性誘導体と同じものが挙げ
られる。この反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジクロロ
メタン等のようなこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれる。この反応は冷却下ないし加熱下に行なわれる。この反応は、例えば１，１−カルボニルジイミ
ダゾール等の縮合剤の存在下に行なうのが好まし
い。製造法６化合物（ｇ）またはその塩は、化合物（
ｅ）またはカルボキシ基におけるその反応性誘導
体またはその塩を、エステル化剤と反応させるこ
とにより製造することができる。エステル化剤としてはアルコール、すなわち
R³ _fOH（）（式中、R³ _fは複素環カルボキサミドを
有していてもよい低級アルキル基のような適当な
置換基を意味する）およびその反応性誘導体また
はその塩が挙げられる。化合物（ｅ）の好適な反応性誘導体として
は、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化エステル
等が挙げられる。化合物（）の好適な反応性誘導体としては、
対応するハロゲン化物例えばハロゲン化アルキ
ル、ジアゾ化合物例えばジアゾアルカン、スルホ
ン酸エステル例えばアルキルスルホン酸エステ
ル、硫酸塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ
土金属との塩等が挙げられる。この反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジクロロ
メタン等のようなこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれる。この反応は冷却下ないし加熱下に行なえばよ
い。上記製造法１〜６の目的化合物は常法によつて
精製し、所望の塩に導くことができる。この発明のピリミドイソキノリン誘導体（）
は、抗アレルギー剤として遊離の形、または無機
酸との塩または有機塩との塩、無機塩基または有
機塩基との塩およびアミノ酸との塩のような医薬
として許容される塩の形で使用することができ
る。目的化合物（）または医薬として許容される
その塩は通常人を含む哺乳動物に、カプセル、マ
イクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、
シロツプ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射液、懸
濁液、エマルジヨン、坐剤、軟膏等のような慣用
の医薬組成物の形で投与することができる。この発明の医薬組成物は例えば蔗糖、でん粉、
マンニツト、ソルビツト、乳糖、ブドウ糖、セル
ロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピ
ロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、蔗糖、でん粉等の結合剤、例えば
でん粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシ
プロピルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエ
ン酸カルシウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸
マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等の潤滑剤、例えばクエン酸、メントール、グリ
シン、オレンジ末等の芳香剤、安息香酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸ア
ルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水
性希釈剤例えばカカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリン等のベース・ワツクスのような
医薬用として常用される種々の有機または無機担
体を含んでいてもよい。この有効成分の投与量は患者の体重および／ま
たは年齢および／またはアレルギー性疾患の段階
およびさらには投与経路の種類のような種々の要
因によつて変化する。一般的には有効投与量は、
経口投与の場合１日当り約20〜2000mg、筋肉内注
射または静脈注射の場合１日当り約2.5〜250mg、
皮下注射の場合１日当り約10〜1000mgおよび直腸
投与の場合１日当り約120〜2000mgである。上記
１日当りの総投与量は１日当り６〜12時間の間隔
で分割して患者に投与してもよい。この有効成分
の好ましい１回投与量は、例えば、錠剤またはカ
プセル当り約10〜500mg、バイアルびんまたはア
ンプル当り約1.25〜250mg、または坐剤当り約60
〜500mg等であり、またさらに外部用医薬剤形の
場合、例えば軟膏、溶液またはエマルジヨンに対
して有効成分約１〜10％とすればよい。この発明のピリミドイソキノリン誘導体（）
の製造に使用する原料化合物の製造例を次に示
す。製造例１ (1) 硝酸カリウム（10ｇ）の濃硫酸（50ml）溶液
を撹拌し、これに３，４−ジヒドロ−４−メチ
ルイソキノリン（12ｇ）の濃硫酸（50ml）溶液
を−20℃〜−10℃で１時間かけて徐々に加え
た。反応混合物を室温で３時間撹拌し、60℃で
1.5時間加熱し、氷上に注ぎ、冷却しながら28
％水酸化アンモニウムでアルカリ性にした。生
じた褐色の固体を濾取し、水洗し、減圧乾燥し
て、３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニト
ロイソキノリン（14.63ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1628，1504，1342，772，744
cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），
3.02（1H，ｍ），3.80（2H，ｍ），7.46（1H，
ｄ，Ｊ＝8.8Hz），8.17（1H，ｄ，Ｊ＝2.8Hz），
8.29（1H，dd，Ｊ＝8.8 and 2.8Hz），8.46
（1H，ｓ）質量分析：190（M⁺）143，115 (2) ３，４−ジヒドロ−４−メチル−７−ニトロ
イソキノリン（14.63ｇ）、パラジウム黒（４
ｇ）およびデカルヒドロナフタレン（170ml）
からなる混合物を撹拌しながら６時間還流し
た。反応液を室温で一夜放置した後濾過し、フ
イルター上の残渣をクロロホルムで洗つた。濾
液を2N塩酸（70ml×３）で抽出した。合わせ
た水層に、ドライアイス−アセトンで冷却しな
がら、水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え
た。淡褐色の固体を集め、水洗し、乾燥した。
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイで精製
し、クロロホルムで溶出して、４−メチル−７
−ニトロイソキノリン（6.06ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1620，1460，1340，795cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.70（3H，ｓ），8.13（1H，
ｄ，Ｊ＝9.6Hz），8.49（1H，dd，Ｊ＝9.6，
2.4Hz），8.59（1H，ｓ），8.91（1H，ｄ，Ｊ＝
2.4Hz），9.32（1H，ｓ）質量分析：188（M⁺），142，115 (3) ４−メチル−７−ニトロイソキノリン（400
mg）と30％過酸化水素（0.65ml）の酢酸（２
ml）溶液を3.5時間還流した。溶媒を除去した
後、エーテル（50ml）中で残渣を撹拌すると、
黄色の粉末が生じた。粉末を集め、エーテルで
洗い、乾燥して、４−メチル−７−ニトロイソ
キノリンＮ−オキシド（360mg）を得た。 IR（ヌジヨール）：3060，1602，1524，1461，
1344，1179cm^-1 NMR（CMSO−d₆，δ）：2.60（3H，ｓ），8.0−
8.5（3H，ｍ），8.88（1H，ｓ），9.10（1H，ｓ）質量分析：204（M⁺） (4) ４−メチル−７−ニトロイソキノリンＮ−オ
キシド（0.85ｇ）のピリジン（20ml）懸濁液を
冷却しながら、これに各0.32ｇの塩化トシルを
３回加えた。室温で一夜撹拌した後、反応液を
減圧濃縮した。生じた残渣に室温でエタノール
アミン（180ml）を加え、45時間撹拌した。こ
れを氷水に注ぎ入れ、１−アミン−−４−メチ
ル−７−ニトロイソキノリン（0.51ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：3460，3310，3360，3100，
1612，1329cm^-1 NMR（CMSO−d₆，δ）：2.34（3H，ｓ），7.20
（2H，ｓ），7.90（1H，ｓ），7.96（1H，ｄ，
Ｊ＝10.0Hz），8.39（1H，dd，Ｊ＝10.0 and
2.0Hz），9.27（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）質量分析：203（M⁺）製造例２製造例１(4)と同様にして下記の化合物を得た。１−アミノ−７−ニトロイソキノリン IR（ヌジヨール）：3460，3320，3090，1500，
1325，839cm^-1 NMR（CMSO−d₆，δ）：7.01（1H，ｄ，Ｊ＝6.0
Hz），7.37（2H，br ｓ），7.85（1H，ｄ，Ｊ＝
9.0Hz），8.01（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），8.31
（1H，dd，Ｊ＝9.0and 2.2Hz），9.27（1H，
ｄ，Ｊ＝2.2Hz）質量分析：189（M⁺），143，116 製造例３製造例１(4)と同様にして下記の化合物を得た。１−アミノ−５−ニトロイソキノリン IR（ヌジヨール）：3480，3300，3105，1640，
1510，1332，790cm^-1 NMR（CMSO−d₆，δ）：7.27（2H，ｓ），7.34
（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），7.65（1H，ｄ，Ｊ＝
8.1Hz），8.05（1H，ｄ，Ｊ＝６，０Hz），8.44
（1H，ｄ，Ｊ＝8.1Hz），8.67（1H，ｄ，Ｊ＝
8.1Hz）質量分析：189（M⁺）次にこの発明を実施例により説明する。実施例１１−アミノ−４−メチル−７−ニトロイソキノ
リン（3.87ｇ）、エトキシメチレンマロン酸ジエ
チル（4.53ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（20ml）の混合物を撹拌しながら120℃で４
時間加熱する。エトキシメチレンマロン酸ジエチ
ル（１ｇ）をさらに加え、ついで反応混合物を18
時間還流し、冷却すると沈殿が生じた。得られた
結晶を濾取し、冷エタノールで洗い、７−メチル
−10−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル（4.21ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1730，1480，1336，1134cm^-1 質量分析：327（M⁺），282，255，227 実施例２７−メチル−10−ニトロ−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（260mg）を酢酸（６ml）
と36％塩酸（３ml）との混液に懸濁し、50分間還
流した。混合物を０℃に冷却すると、黄色の固体
が生じた。この黄色の固体を集め、乾燥して、７
−メチル−10−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリ
ミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン
酸（180mg）を得た。融点：301〜303℃ IR（ヌジヨール）：1748，1498，1343cm^-1 質量分析：299（M⁺），255，227 実施例３７−メチル−10−ニトロ−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（140mg）、鉄粉（90mg）、
水（0.5ml）およびエタノール（13ml）からなる
混合物を撹拌し、還流下、これに塩化アンモニウ
ム（90mg）の水（0.5ml）溶液を加えた。１時間
50分還流後、塩化アンモニウム（28mg）の水
（0.5ml）溶液と鉄（50mg）とを加え、反応液を１
時間撹拌した。次いで、反応液を濾過し、フイル
ター上の残渣を熱エタノールで洗つた。濾液を減
圧濃縮し、ついで希炭酸水素ナトリウム溶液で処
理すると、粗生成物が生じた。クロロホルム−メ
タノールを用いるシリカゲルクロマトグラフイで
精製して、純粋な10−アミノ−７−メチル−４−
オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノ
リン−３−カルボン酸のエチルエステル（100mg）
を得た。融点：245〜248℃（CHCl₃−MeOH） IR（ヌジヨール）：3440，3350，3230，1698，
1678，1290，1136cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝6.4
Hz），2.49（3H，ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝6.4
Hz），6.05（2H，ｓ），7.28（1H，dd，Ｊ＝8.2
and 2.2Hz），7.72（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），
8.04（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），8.33（1H，ｓ），
8.78（1H，ｓ）質量分析：297（M⁺），252，225，197，157 実施例４ 10−アミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（400mg）を酢酸（６ml）
と36％塩酸（３ml）との混液に懸濁し、55分間還
流した。次いで反応液を冷却し水で希釈した。得
られた固体沈殿物を集め、1N水酸化ナトリウム
水溶液（６ml）に溶解した。この溶液を濾過して
不溶物を除去した。濾液を冷却し、1N塩酸でPH
６に調整し、酢酸で中和して、10−アミノ−７−
メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−
ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（270mg）を
得た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3455，3340，3200，1726，
1613，1456cm^-1 NMR（D₂O−NaOH，δ）：1.62（3H，ｓ），6.3
−6.6（3H，ｍ），7.10（1H，ｓ），8.07（1H，
ｓ）質量分析：269（M⁺），225，197，157 実施例５ 10−アミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（1.5ｇ）のピリジン
（110ml）溶液に氷冷下塩化２，３−ジメチルペン
タノイル（1.4ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌
後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をクロ
ロホルム（100ml）に溶解し水、1N冷塩酸および
水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイにかけ、クロロホルムで溶出して、10−（２，
３−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−メチル
−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イ
ソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステル
（1.94ｇ）を得た。融点：216〜218℃（CHCl₃−EtOH） IR（ヌジヨール）：3250，3100，1755，1742，
1653，1490，1122cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.7−2.5（16H，ｍ），2.57
（3H，ｓ），4.43（2H，ｑ，Ｊ＝7.2Hz），7.79
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），8.00（1H，ｓ），8.50
（1H，dd，Ｊ＝8.2 and 2.2Hz），8.66（1H，
ｓ）8.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz），8.97（1H，
ｓ）実施例６ 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド−［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル（500mg）、1N水酸化ナトリウム（3.6
ml）およびメタノール（20ml）からなる混合物を
室温で40分間撹拌した。次いで反応混合物を水
（30ml）で希釈し、濾過した。濾液を1N塩酸で酸
性にし、得られた沈殿を集め、乾燥して、10−
（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−メ
チル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］
イソキノリン−３−カルボン酸（320mg）を得た。 IR（ヌジヨール）：3320，1743，1690，1515，
1500，1433cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.7−2.4（13H，ｍ），
2.62（3H，ｓ），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝8.4Hz），
8.26（1H，dd，Ｊ＝8.4 and 2.4Hz），8.59
（1H，ｓ），8.97（1H，ｓ），9.38（1H，ｄ，
Ｊ＝2.4Hz），10.37（1H，ｓ），12.3−13.0
（1H，ｍ）質量分析：381（M⁺），337，309，269，251，197，
85 実施例７実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−ピバロイルアミノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸のエチルエステル IR（ヌジヨール）：3410，3370，1740，1288，
1322，800cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.42（9H，ｓ），1.45（3H，
ｔ，Ｊ＝7.0Hz），2.56（3H，ｓ），4.44（2H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz），7.79（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.00（1H，broads），8.48（1H，dd，Ｊ＝9.0
and2.2Hz），8.65（1H，ｓ），8.85（1H，ｄ，
Ｊ＝2.2Hz），8.94（1H，ｓ）実施例８ 10−ピバロイルアミノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸のエチルエステル（400mg）、
1N水酸化ナトリウム（3.1ml）および水性メタノ
ール（19ml）からなる混合物を室温で２日間撹拌
した。水性メタノールを反応液に加え、ついで水
浴上で沈殿がほとんど全部溶けてしまうまで加熱
した。溶液を濾過し、濾液を1N塩酸で酸性にし
た。生じた析出物を集め、水、メタノールで順次
洗い、乾燥した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
と水の混液で再結晶して、純粋な10−ピバロイル
アミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミ
ド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸
（0.31ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3350，1730，1687，1493，
1430，1292，853，805cm^-1 質量分析：353（M⁺），309，281，251，224，197，
157，57 実施例９実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−シクロヘキシルカルボニルアミノ−７−メ
チル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］
イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエステル IR（ヌジヨール）：3340，1707，1690，1679，
1480，797cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.1−2.8（11H，ｍ），
1.35（3H，ｔ，Ｊ＝7.4Hz），2.53（3H，ｓ），
4.33（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），7.87（1H，ｄ，
Ｊ＝8.8Hz），8.18（1H，dd，Ｊ＝8.8 and 2.0
Hz），8.51（1H，ｓ），8.80（1H，ｓ），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），10.30（1H，ｓ）実施例 10 実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−イソブチリルアミノ−７−メチル−４−オ
キソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリ
ン−３−カルボン酸のエチルエステル NMR（DMSO−d₆，δ）：1.17（6H，ｄ，Ｊ＝6.6
Hz），1.32（3H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），2.3−2.9
（1H，ｍ），2.52（3H，ｓ），4.30（2H，ｑ，
Ｊ＝7.2Hz），7.87（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），8.21
（1H，dd，Ｊ＝8.2 and 2.2Hz），8.49（1H，
ｓ），8.79（1H，ｓ），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.2
Hz），10.31（1H，ｓ）実施例 11 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（257mg）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（3.5ml）懸濁
液を撹拌し、室温で不活性雰囲下でこれに１，
1′−カルボニルジイミダゾル（142mg）を加え、
100℃に加熱した。この混合物に５−アミノ−1H
−テトラゾール（75mg）を加え、同温度で１時間
加熱し、ついで冷却した。生じた沈殿を濾取し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドとメタノールで順次洗い、乾燥して、Ｎ−
（1H−テトラゾール−５−イル）−10−（２，３−
ジメチルペンタイルアミノ）−７−メチル−４−
オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノ
リン−３−カルボキサミド（0.16ｇ）を得た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3500，3290，3100，1682，
1597，1470，800cm^-1 質量分析：448（M⁺），420，364，337，266，251，
197，157，113，85，43 実施例 12 実施例８と同様にして下記の化合物を得た。 10−イソブチリルアミノ−７−メチル−４−オ
キソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリ
ン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3310，1743，1550，1466，
1440cm^-1 質量分析：339（M⁺），295，269，251，225，197，
157，142，115，71，43，27 実施例 13 実施例８と同様にして下記の化合物を得た。 10−シクロヘキシルカルボニルアミノ−７−メ
チル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］
イソキノリン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3310，1743，1693，1496，
1436，1073cm^-1 質量分析：379（M⁺），339，307，269，251，225，
197，83，55 実施例 14 ７−メチル−10−ニトロ−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸（300mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（40ml）溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液（60
ml）に加えた。１時間撹拌した後、反応液を冷蔵
庫の中で放置し、生じた沈殿を濾取した。この固
体に水性メタノールを加え、室温で撹拌し、吸引
して集め、７−メチル−10−ニトロ−４−オキソ
−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−
３−カルボン酸のナトリウム塩（0.29）を得た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3370（br），1707，1497，1342，
811cm^-1 実施例 15 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル（520mg）、1N水酸化ナトリウム水溶液
（3.6ml）、水性メタノール（25ml）からなる混合
物を室温で２日間撹拌した。さらに、メタノール
を沈殿がほとんど全て溶けるまで加えた。この溶
液を減圧下で半量まで濃縮し、濾過した。濾液を
水で希釈し、冷蔵庫内で放置した。生じた沈殿を
集め、水洗し、乾燥して、10−（２，３−ジメチ
ルペンタノイルアミノ）−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸のナトリウム塩（210mg）を得
た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3420，3270，1700，1690，
1662，1380，817cm^-1 実施例 16 10−アミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（800mg）のピリジン
（60ml）溶液に氷浴温度で塩化メシル（0.28ml）
を加えた。反応液を室温で一夜撹拌し、ついで減
圧濃縮した。残渣を集め、0.1N塩酸と水で順次
洗い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶
して、10−メシルアミノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸のエチルエステル（0.76ｇ）を
得た。 IR（ヌジヨール）：3240，1710，1660，1483，
1142，962，802cm^-1 質量分析：375（M⁺），360，330，296，268，251，
224，196，157，128，115，79，53，29 実施例 17 実施例16と同様にして下記の化合物を得た。 10−エトキシカルボニルアミノ−７−メチル−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸のエチルエステル融点：289−292℃ IR（ヌジヨール）：3320，1723，1476，1292，
1222，1143，1060，803cm^-1 質量分析：369（M⁺），323，297，251，223，183，
155，140，114，78，53，29 実施例 18 実施例８と同様にして下記の化合物を得た。 10−メシルアミノ−７−メチル−４−オキソ−
4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３
−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3260，3180，1728，1512，
1162，1142，802cm^-1 質量分析：347（M⁺），303，275，235，224，196，
169，128，115，82，53，15 実施例 19 実施例16と同様にして下記の化合物を得た。 10−エトキサリルアミノ−７−メチル−４−オ
キソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリ
ン−３−カルボン酸のエチルエステル融点：273−275℃ IR（ヌジヨール）：3320，1740，1707，1480，
1118，800cm^-1 質量分析：397（M⁺），352，325，296，278，251，
223，183，157，140，115，77，53，29 実施例 20 10−アミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸のエチルエステル（600mg）のピリジン
（60ml）溶液に氷浴温度でイソシアン酸フエニル
（0.22ml）を加えた。反応液を室温で一夜撹拌し
た。沈殿物を集め、メタノールで洗い、乾燥し
た。ジメチルスルホキシドから再結晶して、10−
（３−フエニルウレイド）−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸のエチルエステル（0.58ｇ）を
得た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3350，1727，1704，1482，
1216，1138，798cm^-1 質量分析：416（M⁺），323，297，252，197，157，
119，64，39 実施例 21 実施例１と同様にして下記の化合物を得た。 10−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル IR（ヌジヨール）：3060，1733，1488，1350，
1140，803cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.43（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz），
4.47（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz），7.54（1H，ｄ，
Ｊ＝7.95Hz），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），
8.72（1H，dd，Ｊ＝9.0 and 3.0Hz），9.13
（1H，ｄ，Ｊ＝7.95Hz），9.14（1H，ｓ），
10.0（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz）質量分析：313（M⁺），268，241，173，127，29 実施例 22 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。 10−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル IR（ヌジヨール）：3450，3310，3200，3100，
1728，1665，1113，830，803，780cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.32（3H，ｔ，Ｊ＝6.8
Hz），4.30（2H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz，6.09（2H，
br ｓ），7.30（1H，dd，Ｊ＝8.4 and 2.0Hz），
7.55（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），7.75（1H，ｄ，
Ｊ＝8.4Hz），8.03（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.53
（1H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），8.86（1H，ｓ）実施例 23 実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸のエチルエステル IR（ヌジヨール）：3350，1720，1680，1483，
1305，1118，834cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.6−2.7（16H，ｍ），4.44
（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），7.33（1H，ｄ，Ｊ＝
7.8Hz），7.72（1H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），8.33
（1H，ｓ），8.47（1H，dd，Ｊ＝9.0 and 2.0
Hz），8.81（1H，ｄ，Ｊ＝7.8Hz），8.95（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.00（1H，ｓ）実施例 24 実施例８と同様にして下記の化合物を得た。 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3320，1740，1492，1122，840
cm^-1 質量分析：367（M⁺），255，211，183，85，43 実施例 25 実施例１と同様にして下記の化合物を得た。８−ニトロ−４−オキシ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル融点：202℃ IR（ヌジヨール）：1710，1690，1490，1140，790
cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.44（3H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz），
4.47（2H，ｑ，Ｊ＝6.6Hz），7.87（1H，ｔ，
Ｊ＝8.0Hz），8.22（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），8.62
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.06（1H，ｄ，Ｊ＝
8.2Hz），9.07（1H，ｓ），9.50（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz）実施例 26 ８−ニトロ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル（400mg）を酢酸（20ml）と36％塩酸
（４ml）との混液に懸濁し、80℃で５時間加熱し、
ついで冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を集
め、乾燥して、８−ニトロ−４−オキソ−4H−
ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カル
ボン酸（320mg）を得た。融点：＞300℃（Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド
より再結晶 IR（ヌジヨール）：1720，1640，1250，880，770
cm^-1 質量分析：285（M⁺），241，127，53，18 実施例 27 実施例３と同様にして下記の化合物を得た。８−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチル
エステル融点：225℃ IR（ヌジヨール）：3450，3360，1735，1490，
1130cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.44（1H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz），
4.47（1H，ｑ，Ｊ＝7.3Hz），7.20（1H，ｄ，
Ｊ＝7.8Hz），7.48（1H，ｄ，Ｊ＝7.8Hz），7.61
（1H，ｔ，Ｊ＝7.8Hz），8.58（1H，ｄ，Ｊ＝
7.8Hz），8.96（1H，ｄ，Ｊ＝7.8Hz），9.11
（1H，ｓ）実施例 28 実施例４と同様にして下記の化合物を得た。８−アミノ−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3450，3350，1735，1630，
1140，787cm^-1 質量分析：255（M⁺），183，143，18 実施例 29 実施例５と同様にして下記の化合物を得た。８−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸のエチルエステル融点：209−210℃ IR（ヌジヨール）：3250，3100，1739，1650，
1290，1118，798cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.7−2.9（16H，ｍ），4.47
（2H，ｑ，Ｊ＝7.4Hz），7.36（1H，ｄ，Ｊ＝
7.8Hz），7.59（1H，ｔ，Ｊ＝8.0Hz），8.01
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），8.26（1H，br，ｓ），
8.70（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），8.76（1H，ｄ，
Ｊ＝7.8Hz），8.99（1H，ｓ）質量分析：395（M⁺），350，283，237，142，85，
43 実施例 30 実施例６と同様にして下記の化合物を得た。８−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸融点：290−291℃ IR（ヌジヨール）：3280，1720，1654，1250，800
cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.8−3.0（14H，ｍ），
7.83（1H，ｄ，Ｊ＝8.4Hz），7.86（1H，ｔ，
Ｊ＝8.4Hz），8.15（1H，ｄ，Ｊ＝8.4Hz），8.92
（1H，ｄ，Ｊ＝8.4Hz），9.01（1H，ｄ，Ｊ＝
8.4Hz），9.06（1H，ｓ），10.16（1H，ｓ）質量分析：367（M⁺），237，85，43 実施例 31 実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−７
−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１
−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル IR（ヌジヨール）：3315，1738，1700，1680，
1480，1292，1238，1130，803cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.45（3H，ｔ，Ｊ＝6.8Hz），
1.64（3H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz），2.28（3H，ｓ），
2.60（3H，ｓ），4.46（2H，ｑ，Ｊ＝6.9Hz），
5.46（1H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz），7.86（1H，ｄ，
Ｊ＝9.2Hz），8.53（1H，dd，Ｊ＝9.2 and 2.2
Hz），8.54（1H，ｓ），8.72（1H，ｓ），8.94
（1H，ｄ），8.99（1H，ｓ）実施例 32 実施例６と同様にして下記の化合物を得た。 10−（２−アセトキシプロピオニルアミノ）−７
−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１
−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエ
ステルより10−（２−ヒドロキシプロピオニルア
ミノ）−７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸を
得た。融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3300，1710，1692，1493，
1340，806cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.39（3H，ｄ，Ｊ＝7.4
Hz），3.50（1H，ｍ），4.27（1H，ｍ），7.8−
8.7（4H，ｍ），8.97（1H，ｓ），9.56（1H，br，
ｓ），10.25（1H，br ｓ）質量分析：341（M⁺）実施例 33 実施例５と同様にして下記の化合物を得た。 10−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−７−
メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−
ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエス
テル融点：259−260.5℃ IR（ヌジヨール）：3340，1705，1692，1676，
1481，1142，797cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.08（9H，ｓ），1.36
（3H，ｔ，Ｊ＝6.8Hz），2.31（2H，ｓ），3.30
（3H，ｓ），4.33（2H，ｑ，Ｊ＝6.8Hz），7.97
（1H，ｄ，Ｊ＝8.2Hz），8.26（1H，dd，Ｊ＝
8.2 and 2.0Hz），8.60（1H，ｓ），8.89（1H，
ｓ），9.31（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），10.36（1H，
ｓ）実施例 34 実施例６と同様にして下記の化合物を得た。 10−（３，３−ジメチルブチリルアミノ）−７−
メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−
ａ］イソキノリン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3300，1730，1686，1500，
1425，1143，860，807cm^-1 質量分析：367（M⁺），323，295，269，251，197，
57 実施例 35 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（455
mg）、トリエチルアミン（0.174ml）および乾燥ジ
クロロメタン（70ml）を含有する混合物を撹拌
し、これに０℃、不活性雰囲気下でクロロギ酸エ
チル（0.12ml）を徐々に加えた。２時間撹拌した
後、２−（４−ジフエニルメチル−１−ピペラジ
ニル）エチルアミン（359mg）の乾燥ジクロロメ
タン（10ml）溶液を反応液に５℃で滴加した。室
温で12時間撹拌を続けた後、反応液を減圧下に濃
縮した。残渣をクロロホルム−メタノールを用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフイに付した。
溶出液を減圧濃縮し、その残渣をクロロホルム−
エーテルから再結晶して、Ｎ−［２−（４−ジフエ
ニルメチルピペラジン−１−イル）エチル］−７
−メチル−10−（２，３−ジメチルペンタノイル
アミノ）−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−
ａ］イソキノリン−３−カルボキサミド（0.59
ｇ）を得た。融点：226−230℃ IR（ヌジヨール）：3370，1660，1480，1290，
1148，1005，800cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.5−2.1（13H，ｍ），2.1−
2.9（5H，ｍ），3.1（2H，ｍ），4.25（1H，ｓ），
7.0−7.6（10H，ｍ），7.81（1H，ｄ，Ｊ＝9.4
Hz），8.64（1H，ｓ），8.77（1H，dd，Ｊ＝9.4
and 2.4Hz），9.03（1H，ｄ，Ｊ＝2.4Hz），
9.17（1H，ｓ），9.50（1H，ｍ），9.70（1H，
ｓ）質量分析：658（M⁺），436，364，265，167 実施例 36 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸（250mg）
と塩化チオニル（４ml）の混合物を10℃で30分間
撹拌した。反応液を室温で１時間撹拌し、ついで
減圧下で濃縮乾固して酸塩化物を得た。酸塩化
物、ピリジン（0.1ml）、乾燥ジクロロメタン（60
ml）の混合物を５℃に冷却した。Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）ニコチンアミド（108mg）の乾燥
ジクロロメタン中溶液を混合物に加えた。反応液
を５℃で１時間撹拌し、室温で一夜放置した。次
いで反応液をクロロホルム−メタノールで希釈
し、水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をクロロホル
ム−メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフイに付した。溶出液を減圧下で濃縮し、
その残渣をクロロホルム−エーテルから再結晶し
て、７−メチル−10−（２，３−ジメチルペンタ
ノイルアミノ）−４−オキソ−4H−ピリミド
［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸の
２−（ニコチンアミド）エチルエステル（0.26ｇ）
を得た。融点：204−210℃ IR（ヌジヨール）：3250，1730，1650，1630，
1226，1120，1060，800cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.5−2.0（13H，ｍ），
3.27（3H，ｓ），3.70（2H，ｍ），4.42（2H，
ｍ），7.3−9.4（10H，ｍ），10.32（1H，ｓ）実施例 37 実施例36と同様にして下記の化合物を得た。 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸の２−（ニコチンアミ
ド）エチルエステル融点：200−207℃ IR（ヌジヨール）：3450，3230，1735，1660，
1280，1142，1115，850，810cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.6−2.7（13H，ｍ），3.90
（2H，ｍ），4.45（2H，ｍ），7.0−9.3（12H，
ｍ）実施例 38 実施例42と同様にして下記の化合物を得た。 10−ピバロイルアミノ−７−メチル−４−オキ
ソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン
−３−カルボン酸の２−（ニコチンアミド）エチ
ルエステル融点：205−210℃ IR（ヌジヨール）：3400，3300，1725，1650，
1290，1123，800cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.43（9H，ｓ），2.45（3H，
ｓ），3.95（2H，ｍ），4.50（2H，ｍ），7.1−
9.4（11H，ｍ）実施例 39 Ｎ−ニコチノイル−β−アラニン（２ｇ）、ト
リエチルアミン（1.6ml）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（200ml）からなる混合物に氷浴温度で
クロロギ酸エチル（1.1ml）に加えた。これを室
温で１時間撹拌後、10−アミノ−７−メチル−４
−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキ
ノリン−３−カルボン酸のエチルエステル（３
ｇ）を加え、60℃で３時間加熱する。反応液を室
温で一夜撹拌した後、減圧濃縮する。残渣を水およびメタノールで洗い、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドから再結晶して、10−［３−
（ニコチノイルアミノ）プロピオニルアミノ］−７
−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，１
−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸のエチルエ
ステル（3.50ｇ）を得た。融点：274−278℃ IR（ヌジヨール）：3340，3290，1700，1672，
1295，1144，860，800cm^-1 質量分析：473（M⁺）実施例 40 実施例６と同様にして下記の化合物を得た。 10−［３−（ニコチノイルアミノ）プロピオニル
アミノ］−７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミ
ド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸融点：＞300℃ IR（ヌジヨール）：3320，3160，3050，1718，
1680，1490，1142，800cm^-1 実施例41 （顆粒剤または細粒剤の調製） 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
７−メチル−４−オキソ−4H−ピリミド［２，
１−ａ］イソキノリン−３−カルボン酸 500（ｇ）蔗糖 9250 ヒドロキシプロピルセルロース 200 でん粉 50 上記の成分を常法により混合し顆粒状または細
粒状にして、顆粒剤あるいは細粒剤にした。実施例42 （カプセル剤の調製） 10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸 100（ｇ）でん粉 1987 ステアリン酸マグネシウム 13 上記の成分を常法により混合し、硬質ゼラチン
カプセルに充てんして、活性成分10mgを含むカプ
セル剤を10000個製造した。発明の効果この発明の目的化合物（）および医薬として
許容されるその塩は強い抗アレルギー活性を有す
る。すなわち、この発明の目的化合物は、アレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎、じんま疹、花粉
症、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、漬
瘍性大腸炎、食事性アレルギー例えばミルクアレ
ルギー、鳥類飼養者疾患、アフタ性口内炎等のよ
うなアレルギー性疾患に関連する症状の治療に有
用である。その説明のために、目的化合物（）
の代表的化合物若干の抗アレルギー活性を以下に
示す。試験：受動性皮膚アナフラキシー（PCA）反
応の抑制効果 (1) 試験化合物

【表】

【表】 (2) 試験法 (a) 抗血清の調製卵アルブミン（２mg）の百日咳・ジフテリア・
破傷風混合ワクチン（１ml）溶液をフロイントの
不完全アジユバント（１ml）と混合してエマルジ
ヨンを得た。生後８週齢、体重それぞれ約300ｇ
のスプラグ・ドーリー系（SD）雄ラツトの各四
つの足肉趾に、エマルジヨン１mlを四等分（0.25
ml）して皮下注射により１回投与した。免疫処置
８日後に、ラツトの大腿動脈から血液試料を集
め、氷冷下に５時間放置した。分離した上澄液を
４℃、10000r.p.mで１時間遠心分離した。このよ
うにして得た抗血清を使用前、−80℃で貯蔵した。 (b) P.C.Aの抑制効果生後８週齢、体重250〜300ｇのSD系雄ラツト
を、上記で調製した均一感作抗体抗血清について
のPCA反応に使用した。抗血清の32倍希釈液各
0.1mlを、毛をそれ落したラツトの背の隔離部位
に皮肉注射し、48時間後に卵アルブミンおよびエ
ヴアンス・ブルー各５mgを含む水溶液１mlを静脈
内注射してPCA反応を誘発した。抗原投与５分
前に試験化合物を動物に静脈内投与した。対照群
には担体を投与した。各投与動物群は動物４匹よ
りなるものとした。抗原投与１時間後、動物を屠
殺し、次いで皮膚を剥いだ。皮膚表面の抗血清に
よる染色斑点の大きさをそれぞれ測定した。試験
結果を各斑点の最長径と最短径との平均値から、
対照群と比較して計算した抑制値百分率によつて
表わした。 (3) 試験結果試験結果を下記の表に示す。試験化合物の投与
量は１mg／Kgである。

【表】

【表】また、この発明のピリミドイソキノリン誘導体
（）の代表例として上記試験化合物番号８の化
合物についてマウスに経口投与後のLD₅₀値を測
定した結果、5600mg／Kg以上であり、極めて低毒
性であることが判明した。以上の試験例から明らかなように、この発明の
ピリミドイソキノリン誘導体（）は優れた抗ア
レルギー作用を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアミノ基、ニトロ基、またはアシルアミノ基、 R³はカルボキシ基、エステル化されたカルボ
キシ基またはアミド化されたカルボキシ基をそれ
ぞれ意味する）で示されるピリミドイソキノリン
誘導体または医薬として許容されるその塩類。２ R²がアミノ基、ニトロ基、低級アルカノイ
ルアミノ基、ヒドロキシ（低級）アルカノイルア
ミノ基、低級アルカノイルオキシ（低級）アルカ
ノイルアミノ基、ピリジンカルボニルアミノ（低
級）アルカノイルアミノ基、高級アルカノイルア
ミノ基、低級シクロアルキルカルボニルアミノ
基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級ア
ルコキサリルアミノ基、低級アルカンスルホニル
アミノ基またはアリールカルバモイル基であり、
R³がカルボキシ基、エステル化されたカルボキ
シ基またはアミド化されたカルボキシ基である特
許請求の範囲第１項記載のピリミドイソキノリン
誘導体または医薬として許容されるその塩類。３ R³がカルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ピリジンカルボニルアミノ（低級）アル
コキシカルボニル基、Ｎ−テトラゾリルカルバモ
イル基またはＮ−［４−アル（低級）アルキルピ
ペラジン−１−イル（低級）アルキル］カルバモ
イル基である特許請求の範囲第２項記載のピリミ
ドイソキノリン誘導体または医薬として許容され
るその塩類。４ R¹が水素、メチル基または臭素であり、R²
がアミノ基、ニトロ基、ピバロイルアミノ基、イ
ソブチリルアミノ基、２−ヒドロキシプロピオニ
ルアミノ基、２−アセトキシプロピオニルアミノ
基、３，３−ジメチルブチリルアミノ基、２，３
−ジメチルペンタノイルアミノ基、シクロヘキシ
ルカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミ
ノ基、エトキサリルアミノ基、メシルアミノ基、
３−（ニコチノイルアミノ）プロピオニルアミノ
基またはフエニルウレイド基でありR³がカルボ
キシ基、エトキシカルボニル基、２−ニコチンア
ミドエトキシカルボニル基、Ｎ−（1H−テトラゾ
ール−５−イル）カルバモイル基またはＮ−［２
−（４−ジフエニルメチルピペラジン−１−イル）
エチル］カルバモイル基である特許請求の範囲第
３項記載のピリミドイソキノリン誘導体または医
薬として許容されるその塩類。５ピリミドイソキノリン誘導体が７−低級アル
キル（または水素）−10−アシルアミノ−４−オ
キソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリ
ン−３−カルボン酸またはそのエステルである特
許請求の範囲第１項記載のピリミドイソキノリン
誘導体または医薬として許容されるその塩類。６ピリミドイソキノリン誘導体が10−（２，３
−ジメチルペンタノイルアミノ）−７−メチル−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲
第５項記載のピリミドイソキノリン誘導体または
医薬として許容されるその塩類。７ピリミドイソキノリン誘導体が10−（２，３
−ジメチルペンタノイルアミノ）−４−オキソ−
4H−ピリミド［２，１−ａ］イソキノリン−３
−カルボン酸である特許請求の範囲第５項記載の
ピリミドイソキノリン誘導体または医薬として許
容されるその塩類。８ピリミドイソキノリン誘導体が10−ピバロイ
ルアミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−ピリ
ミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボン
酸である特許請求の範囲第５項記載のピリミドイ
ソキノリン誘導体または医薬として許容されるそ
の塩類。９ピリミドイソキノリン誘導体が10−イソブチ
リルアミノ−７−メチル−４−オキソ−4H−ピ
リミド［２，１−ａ］イソキノリン−３−カルボ
ン酸のエチルエステルである特許請求の範囲第５
項記載のピリミドイソキノリン誘導体または医薬
として許容されるその塩類。１０ピリミドイソキノリン誘導体が７−メチル
−10−（２，３−ジメチルペンタノイルアミノ）−
４−オキソ−4H−ピリミド［２，１−ａ］イソ
キノリン−３−カルボン酸の２−（ニコチンアミ
ド）エチルエステルである特許請求第５項記載の
ピリミドイソキノリン誘導体または医薬として許
容されるその塩類。１１一般式：（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアミノ基、ニトロ基またはアシルアミノ基をそ
れぞれ意味する）で示される化合物またはその塩
を一般式：（式中、R³ _aおよびR³ _bはそれぞれエステル化さ
れたカルボキシ基、 R⁴はアルコキシ基を意味する）で示される化
合物と反応させて、一般式：（式中、R¹、R²およびR³ _aはそれぞれ前と同じ
意味）で示される化合物またはその塩を得ること
を特徴とする一般式：（式中、R¹、R²およびR³ _aはそれぞれ前と同じ
意味）で示されるピリミドイソキノリン誘導体ま
たは医薬として許容されるその塩類の製造法。１２有効成分として、一般式：（式中、R¹は水素または低級アルキル基、R²
はアミノ基、ニトロ基またはアシルアミノ基、 R³はカルボキシ基、エステル化されたカルボ
キシ基またはアミド化されたカルボキシ基をそれ
ぞれ意味する）で示されるピリミドイソキノリン
誘導体または医薬として許容されるその塩類を含
有することを特徴とする抗アレルギー剤。