JPH04506357A - ヘテロ環置換ナフチリジノン並びにそれらの使用方法および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロ環置換ナフチリジノン並びに それらの使用方法および組成物 発明の背景 本発明は成る種のへテロ環置換ナフチリジノン並びにこのような化合物を使用す る方法および組成物に関するものである。

ヨーロッパ公開特許出！ｉ第０２３１７０９号は式：（式中、２は例えばアミン 官能基であり、モしてＸおよびＹは例えばＨ１ハロゲン原子、低級アルキル基、 トリフルオロメチル、アルコキシ、メチルチオ、ニトロまたはシアノである）の フェニルナフチリジノンを開示している。アミン官能基の中ではが記載されてお り、ここでｎはＯから５であり、Ｒ１とＲ２は置換若しくは非置換のアルキルま たは芳香族核で置換されたピペラジン環を形成することができるか、或いはイミ ダゾール環を形成することができる。これらの化合物は潰瘍阻止薬剤として開示 されている。

米国特許１ｊ４．６８４．７２７号は式。

（式中、置換基は以下で例示したものであることができる：ＷおよびＸは同一ま たは異なっていることができ、各々独立して−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし。

ＺＩおよびＺ２は同一または異なっており、各々独立して一〇−または−８−を 表わし： Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一または異なっており、各々独立して例 えばＨ，ｌから１２個までの炭素原子を有するアルキル、３から８個までの炭素 原子を有するアルケニル、３から８個までの炭素原子を有するアルキニル等から なる基から選択され。

更に、Ｒ１，、Ｒ２およびＲ３のうちの２つが一緒になって結合して２から８個 までの炭素原子を含有する環、例えばピロール、ピペリジンまたはモルホリン環 を表わすことができ：ｍは０から３までの整数であり。

ｎは０から２までの整数であり： Ｑは、１から３個の置換基Ｙで任意に置換されることができるアリールまたは芳 香族異項環基を表わし：そして各Ｙ置換基は独立して、例えばヒドロキシ、１か ら６個までの炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、ＮＯ２，１から６個までの 炭素原子を有するアルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ等からなる群から選 択される）の双性イオン性二環式化合物を開示している。

これらの化合物は抗アレルギー、抗炎症および／または細胞保護剤として開示さ れている。

及吸旦！麹 驚いたことに、本発明者は構造式１ を有する化合物またはそれらの製薬的に受容可能な塩がアレルギー、炎症、増殖 過多皮膚疾患および消化性潰瘍の治療に有用な活性を有していることを見い出し た。上記式中、ＲはＨまたはアルキルであり。

Ａは０またはＳであり： Ｗは を表わし： Ｒ１はアルカンジイルを表わし： Ｒ２は共有結合または一アルカンジイルー〇−を表わし：Ｒ３はアルキル、シク ロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはＮ原子とＯＨ基の間に２から６個の 炭素原子を有するヒドロキシアルキルを表わし： Ｑはフェニル、１−若しくは２−ナフチル、１−１２−１３−１４−１５−１６ −若しくは７−インデニルまたは１−１２−１３−１４−１５−１６−若しくは ７−インダニルを表ね、し、これらの各々は任意に、以下で定義する１から３個 のＹ基で置換することができ；そして各Ｙは独立してアルキル、ハロ、ニトロ、 アルコキシ、アルキルチオ、−ＣＦ、、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキルスル フィニルまたはアルキルスルホニルから選択される。

好ましくは、Ｗは基 である。Ａは好ましくはＯであり、Ｑは好ましくはフェニルまたはｌ換フェニル である。Ｗは好ましくは であり、更に好ましくは 特に好ましい化合物には。

特表平４−５０６３５７　（４） またはそれらの製薬的に受容可能な塩である。

本発明の他の特徴は製薬的に受容可能な担体と組み合わせた上記式Ｉの化合−物 からなる製薬組成物、および哺乳動物のアレルギー反応、灸症、炎症性腸疾患、 消化性潰瘍および増Ｍ過多皮膚疾患の治療目的のため式Ｔの化合物の有効量を上 記哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の上記疾患を治療する方法に係わっ ている。

発明の詳細な説明 本発明の成る種の化合物は異性体の形態で存在することができる。

本発明は純粋形態およびラゼミ混合物を含む混合物のような全ての異性体を意図 する。

本発明の式■の成る種の化合物は溶媒和化していない形態並びに水和形態を含む 溶媒和化した形態、例えばヘミヒトレートで存在することができる。一般に、水 、エタノール等のような製薬的に受容可能な溶媒と溶媒和化した形態は本発明の 目的では溶媒和化していない形態と同等である。

本発明の成る種の化合物、例えば強塩基性アミン基を有する化合物はまた有機お よび無機酸と製薬的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適する酸の 例は塩駿、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、 リンゴ酸、フマール酸、コハク駿、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホ ン酸および当該技術分野の熟練者に周知の他の鉱駿、スルホン酸およびカルボン 駿である。塩を慣用の方法で製造するように、これらの塩は遊離塩基形態を十分 な量の所望の酸と接触させて製造される。遊離塩基形態は塩を水性の希水酸化ナ トリウム、炭酸カリウム、アンモニアまたは重炭駿ナトリウムのような適当な塩 基の粉氷溶液で処理するこきによって再生させることができる。遊離塩基形態は それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒での溶解性のような成る種の物理特性 がいくぶん異なっているが、それ以外では本発明の目的では塩はそれらのそれぞ れの遊離塩基形態と間等である。

本願明細書および請求の範囲で使用される以下の用語は、他に示されない限り、 下記で示される意味を有する：アルキル（ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ア ルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのアルキル部分を 含む〕は１から１０個まで、好ましくは１から６個までの炭素原子を有する直鎖 または分枝鎖の飽和炭化水素鎖を表わし：アルカンジイルは、１から１０個まで 、好ましくは１から６個までの炭素原子を有する二価の飽和直鎖または分枝鎖炭 化水素鎖を表わしニ ジクロアルキルは３から１０個まで、好ましくは３から６個までの炭素原子を有 する飽和炭素環状環を表わし：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを 表わし：置換フェニル（置換ベンジルの置換フェニル部分を含む）は、フェニル の１から３個の水素原子が、アルキル、ハロ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチ オ、−ＣＦ３、−ＣＮ、シクロアルキル、アルキルスルフィニルまたはアルキル スルホニルから独立して選択される同一または異なる置換基で置換されているフ ェニル基を表わし：そして 置換ベンジルはフェニル環が上記で定義したように置換されているベンジル基を 表わす。

本発明の化合物は図式ｌを参照して以下に記載した方法で製造することができる ： 図式１ 式ＩＩの化合物中、Ｌはクロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシル等のような慣 用の脱離基を表わし、モしてＲ４はＨまたはアルキルであることができる。工程 Ａでは、Ｒ４がＨである式ＩＩの化合物は、水溶液中パラトルエンスルホン酸の ような酸触媒を用いて式ＱＮＨ２のアミンと反応させることができる。

工程Ａでは％Ｒ’がアルキル（好ましくはメチルではない）であるとき、化合物 ＱＮＨ２は式ＩＩの化合物と過剰量（好ましくは２当量以上）で反応させ、そし て所望の反応を生じさせるのに十分な時間、例えば薄層クロマトグラフィーで反 応を追跡し、好ましくは約１２５℃に加熱することができる。この反応はそのま まかまたはトルエン、キシレン等のような適当な溶媒中で進行させることができ る。

式１１１のＲ４がＨである場合、例えばジメチルホルムアミド中炭酸カリウムお よびジエチルスルフェートを用いる標準的なエステル化条件下での反応によって 好都合にエステル（即ち、Ｒ４がアルキルである）に変換される。

工程Ｂでは、式ＩＩＩのエステルは、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウム ポロヒドリドまたはリチウムトリエチルポロヒドリド（「スーパーヒドリド（Ｓ ｕｐｅｒ　Ｕｙｄｏｒｉｄｅ）　Ｊ　（登録商橿））のような適当な還元剤で還 元する。「スーパーヒドリド（登録商４３１）Ｊでは、反応は好ましくは、例え ば約−２０℃から概ね室温までの温度に冷却させる。リチウムアルミニウムヒド リドでは、反応は通常、ジエチルエーテルのようなエーテル中還流下で行われる 。リチウムポロヒドリドでは、反応は最初室温で実施され、次いで、例えば薄層 クロマトグラフィーで示される反応完了まで加熱還流（例えばテトラヒドロフラ ン中で）させる。

式Ｉｖの化合物は工程Ｃで、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム等の ような適当な溶媒中高温（例えば約５０℃から約１２０℃）で活性二酸化マンガ ンのような適当な酸化剤を用いて、好ましくは反応中に形成される水を除去し乍 ら酸化する。

工程りでは、式Ｖの化合物は触媒量の適当な塩基の存在下で式ＷＣＨ２−Ｃｏ２ の化合物と反応させる。典型的な塩基にはカリウムＬ−ブトキシド、ナトリウム エトキシド等が含まれる。反応はテトラヒドロフランのような適当な溶媒（好ま しくはｔ−ブタノールのような少量の極性溶媒を含有している）または、好まし くはエステルＷ−ＣＲ２−ＣＯ□アルキルのアルコール部分に対応するアルコー ル溶媒中で実施することができる。他の可能な溶媒にはジオキサン、ジメトキシ エタン等のようなエーテルタイプの溶媒が含まれる。反応は適当な温度、好まし くは室温かまたはそれ以下で行うことができる。

工程Ｅでは、式Ｖの化合物は適当なアルキル有機金属剤Ｍアルキル（その際、Ｍ は例えばハロゲン化マグネシウムまたはリチウムである）と反応させる。この反 応はエーテルのような適当な溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロ フラン中で実施する。反応は好ましくは室温かまたはそれ以下、例えば約２５℃ から約−２０℃までで実施する。反応は式ＶＩの化合物を生じさせるため鉱酸で 中和する。

工程ＦおよびＧの条件および反応剤は工程ＣおよびＤについてそれぞれ−Ｅ記で 述べたものと本質的に同一である。

Ａがイオウである本発明の化合物は式Ｉの精製２−カルボニル化合物を当該技術 分野で周知の硫黄化試薬で処理して得ることができる。トルエン中のロウェッソ ン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル−１，３ −ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスルフィド）若しくはその類似 体かまたはピリジン中の三硫化リンがこの目的には適している。

Ｗが を表わす式■の化合物はＷが を表わす式Ｉの化合物を化合物Ｒ’Ｌ　（その際りはクロロ、ブロモ、ヨード、 トシル、メシル等のような適当な脱離基を表わす）と反応させて製造することが できる３０反応はトルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中高温、例えば約 ５０℃から約１４０℃で実施することができる。

本発明の化合物は例えば喘息、アレルギー性若しくは季節性鼻炎および／または 慢性気管支炎の治療に抗アレルギー剤として使用することができる。本発明の抗 アレルギ一方法は化合物がロイコトリエン放出を阻止する能力を測定する試験に よって確認される。

このような１つの試験方法では、本発明の抗アレルギ一方法は感作したモルモッ トでの化合物のロイコトリエン放出阻止を測定する試験によって確認される。雄 のハートレイモルモット（２５０〜３００ｇ）は１日目に５ｍｇのオボアルブミ ンを腹腔内に注射しそして生理食塩水１１中５ｍｇを皮下に注射し、そして４日 目に５ｉ＋Ｈのオボアルブミンを腹腔内に注射して感作する。感作した動物はそ れらの体重が４５０〜５００　ｇになる３〜４週間後に使用する。感作したモル モットは頭を殴打して層殺し、そして肺を取り出し、目に見える結合組織、気管 および大きい血管を除いてきれいにする。個々の動物加ら得られる肺はマツクル ウニイン（Ｍｃｌｌｗａｉｎ）組織チョッパーを使用して約１■−厚さのフラグ メントにスライスし、次いで酸素添加したチロードの緩衝液で洗浄する。秤量し た肺分別物（約４０ｒｈｒｇの湿潤重量）は２■ｌの新鮮なチロード溶液（１０ ｍＭのシスティンを含有する）を含有するバイアル中に移し、そして試験化合物 の存在下または非存在下３７℃で１２分間インキュベートする。次いで、この組 織に２０μｇのオボアルブミン／’ｌ１１（最終濃度）で抗原投与し、そして１ ５分間インキュベートする、ロイコトリエン放出を測定するため、上滑液の分別 物を４容量の１００％エタノールで抽出する。沈殿したタンパク質を除去した後 、ロイコトリエン含量は［’Ｈ］　ＬＴＣ，およびニューイングランドヌクレア （Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ）から入手した抗血清を使用してラ ジオイムノアッセイによって測定する。ＬＴＤ４に対する抗血清の交差活性は５ ５％である。ロイコトリエン放出の阻止パーセントは、各肺について試験化合物 存在下での放出を試験化合物非存在下での放出と比較して計算する。本発明の代 表的な化合物は下記表１で示すとおりこの試験方法で１０μＭの投与量でロイコ トリエン放出を阻止することが認められる：表１ インビトロでの５Ｒ３−Ａ放出 Ｑ　Ｗ　阻止−モルモット肺１０μ鼠 本発明化合物の抗アレルギー活性は以下のプロトコールで証明することもできる コ 雄のハートレイモルモット（２５０〜３００ｇ）は１日目に５ａ＋Ｈのオボアル ブミンを腹腔内に注射しそして生理食塩水ｌ１１１中５１１Ｉｇを皮下に注射し 、そして４日目に５ｍｇのオボアルブミンを腹腔内に注射して感作する。感作し た動物はそれらの体重が４５０〜５００ｇになる３〜４週間後に使用する。感作 したモルモットは一夜絶食させ、そして翌朝０．９　＋ｉｌ／　ｋｇのシアルウ レタン（０，１ｇ／ａ＋１のジアリバルビッール酸、０．４ｇ／ｍｌのエチルウ レアおよび０．４ｇ／ｍｌのウレタン）を腹腔的投与して麻酔する。気管にカニ ユーレを挿入し、動物はバーバード（Ｈａｒｖａｒｄ）　（登録商ａりげっ歯動 物人工呼吸器によって５ｍｌの拍動容量で５０拍動／分で換気する。気管カニユ ーレのサイドアームは気管内圧力を連続的に測定するために圧力使換器（バーバ ード）特表平４−５０６３５７　（５） に連結し、気管内圧力はポリグラフ（バーバード）で記録する。物質を静脈内投 与するため頚静脈にカニユーレを挿入する。感作したモルモットはｌ　ｍｇ／　 ｋｇのプロプラノロール、５ｍｇ／ｋｇのインドメタシンおよび２　ｍｇ／　ｋ ｇメピラミンを合わせて１■Ｉ／ｋｇの容量で静脈内に注射する。動物には抗原 （口、５％のオボアルブミン）をデビルビス（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ）　（登録商 標）モデル８５超音波噴霧器から発生しそして気管カニユーレを通して３０秒間 送達されるエアゾールとして抗原投与する。気管支収縮は抗原投与後１５分以内 に生じる気管内圧力のピーク上昇として測定する。

試験化合物はオボアルブミンによる抗原投与の２時間前に経口的に投与する。ア ナフィラキシ−性気管支痙撃の抑制は担体処理した対照群と比較することによっ て気管内圧力のピーク上昇の阻止パーセントとして表わす。

本発明の２つの化合物について上記方法から得られた結果を下記表２に示す。

表２ アナフィラキシ−性 ］ＶＬ葭爽饗ｒｖｌ！ｌ： ９　！　逸男シ頗紹　」ム 本発明の化合物は炎症の治療にも有用である。それ故、該化合物は関節炎、滑液 のう炎、謎炎、通風および炎症を特徴とする他の身体状態の治療に有用である。

本発明化合物の抗炎症用途は以下に記載するように逆受身アルチュス応答技術（ Ｒｅｖｅｒｓｅｄ　Ｐａ５ｓｉｖｅ　ＡｒｔｈｕｓＲｅｓｐｏｎｓｅ　Ｔｅｃｈ ｎｉｑｕｅ）によって証明すルコとができる。

逆　身アルチュス応答（ＲＰＡＲと 動物、材料および　法 チャールスリバーブリーディングラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｔｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した体重１８０〜２０ ０グラムの雄のレビス（Ｌｅｗｉｓ）交配アルビノラーｌトをこれらの実験で使 用する。

ラットは動物３匹／ケージで収容し、食物と水は自由に摂取させる。

動物は各ケージで１〜３と番号付けしそして確認の目的で色で印づける。

薬品および試薬調製 試薬および薬品はすべて試験直前に調製する。シグマケミカルカンパニー（Ｓｉ 酵ａ　Ｃｈｅ■ｔｅａｌ　Ｃｏ社ｐａｎｙ）から入手できる結晶化し凍結乾燥し たウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は無菌の、発熱物質を含有しない冷生理食塩液 （Ｌｏｎｇ、／＋１）中で振とうしないで溶解させる。

カベルラボラトリーズ（Ｃａｐｐｅｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手し た凍結乾燥抗ウシ血清アルブミン（ＩｇＧフラクション）は無菌蒸留水に懸濁し そして発熱物質を含有しない冷生理食塩液（ＰＦＳ）で使用直前に希釈する。抗 つシ血清アルブｉ゛ンの最終濃度は０．５鳳ｇ／　Ｐ　Ｆ　Ｓ■！である。ＢＳ Ａと抗ＢＳＡ溶液は共に使用中水で冷やす。薬品は投与直前にホモジナイザーを 用いてメチルセルロース（ＭＣ）の水溶液に懸濁するかまたは溶解させる。

薬品投与および炎症誘導 動物群（６匹／群）にはＭＣ中の薬品を１日に１度３日間ガバーシュで投与する 。最後の投与量はＢＳＡで感作する１時間前に投与する。対照にはＭＣを単独で 与え、そして薬品標準が証明目的のために各アッセイに通常含まれる。薬品を調 製し、そして２００グラムの動物に対し各実験でｍｇ／　ｋｇ投与量と等しい投 与量をもたらすように希釈する。かくして各ラットに約２．０ｃｃの容量を経口 投与で投与する。最後の投与量の１時間後に、動物はエーテルで軽く麻酔し、そ してＢ５Ａ１．Ｏｍｇを含有するＰ　Ｆ　Ｓｏ、２　ｍｌを陰茎静脈に注射して 「感作」する。１時間後、動物には、１■Ｉ当たり抗ＢＳＡ０．１−ｇを含有す るＰＦ５０．２ｍｌを右後足の足底内に注射して「抗原投与」する。足底内への 注入直後に、右足は体積変動記録器の水銀ウェル中に浸す（外課まで）、示され た水銀の量を体重に換算しそして記録する。この値は動物についで読み取られる 対照であると考えられる。

足の体積は続いて抗原投与の２時間および４時間目に炎症発現中に体重変動記録 器で記録する。

懸 結果は、抗原投与の２時間および４時間目に記録される定体積に対する各動物に ついて読み取った対照からの定体積の変化（Δ定体積）で表わす。薬品処理群は 全て、変動を分析して有意な差異についてＭＣ対照と比較する。

本発明の化合物は消化性潰瘍およびストレス性潰瘍形成の治療、並びに胃および ／または十二指腸潰瘍の回復の促進にも有用である。

本発明化合物の抗潰瘍活性は、例えば本発明の化合物を投与する前にエタノール で胃腸障害を誘導することによって、ラットでの細胞保護効果を測定する積重試 験で確認される。本発明化合物は、アスピリン、インドメタシン、フェニルブタ シン、イブプロフェン、ナプロキセン、トルメチンおよび他の薬剤のような抗炎 症／アレルギー薬剤と共に投与する併用治療剤として使用することができる。本 発明の化合物はこのような薬剤で引き起こされる胃腸管の過敏状態および損傷の 好ましくない副作用を防止する。

式■の化合物は増殖過多皮膚疾患、例えば乾癖の治療に有用であり、この有用性 は以下に記載するアラキドン酸マウス耳試験で証明することができる。

アラキドン酸マウス耳試験 社社旦主１方抹 チャールズリバー、雌、ＣＤ、（ＳＤ）ＢＲマウス、６週令、は８匹／群をケー ジに入れ、そして使用前に１〜３週間馴化させる。

アラキドン酸（ＡＡ）は試薬等級のアセトンに溶解させ（２ｍｇｌｏ、　０１！ ＋１　）、そして使用前に一２０℃で最大１週間貯蔵する。炎症反応は１０μｌ のＡＡを１つの耳の両表面に適用する（総４　ｍｇ）ことによって誘導する。

試験薬品は、オバス（Ｏｐａｓ）等、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　４３、要約２９８ ３．１９２７頁（１９８４）およびヤング（Ｙｎｕｎｇ）等、Ｊ、Ｉｎｖｅｓｔ 、　Ｄｅｒｓ＋ａｔｏｌ−８２，３６７〜３７１頁（１９８４）で選択されたの と同一の投与量で試薬等級のアセトンかまたは水性エタノール（アセトンに不溶 の場合にのみ）のいずれかに溶解させる。これらの投与量は最大の応答を確保し そして水性エタノール担体で適用され名薬品で生じることがある局所吸収の差異 を克服するために使用する。試験薬品はＡＡによる抗原投与の３０分前に適用す る。

炎症の激しさは耳重愈の増加の関数として測定する。ＡＡ抗原投与の１時間後に ６■Ｉのパンチ生検を取り出し、そしてほぼ０．１ｍｇまでの重量を測定する。

平均上標準誤差および全ての可能な比較はダンカンのマルチプルレンジスタチス チック（Ｄｕｎｃａｎ“ｓ　ＭｕｌｔｉｐｌｅＲａｎｇｅ　５ｔａｔｉｓｔｉｃ ）で行う。

式Ｉの化合物の局所投与の結果、殆どの場合に乾癖患者の症状の寛解を期待する ことができる。かくして、乾癖を患っている者は鱗屑化、紅斑、プラークの大き さ、掻痒および乾癖に関連した他の症候群の減少を期待することができる。個々 の乾癖患者を首尾良（治調整することができる。

本発明化合物の炎症性腸疾患に対する本発明の化合物の活性はジー・ビー・モリ ス（Ｇ、　Ｐ、　Ｍｏｒｒｉｓ）、エル・レベイロ（Ｌ、Ｒｅｂｅｉｒｏ）、エ ム・エム・ヘリング（Ｍ、　Ｍ、　Ｈｅｒｒｉｄｇｅ）、エム・スツエヴック（ Ｍ。

Ｓｚｅｗｃｚｕｋ）およびダブリューエビ、−（Ｗ、　Ｅｐｅｗ）、Ｇａｓｔｒ ｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｓ並、１１８８　（１９８４）およびジエイーｘル・ワ ラス（Ｊ、　Ｌ、　Ｗａｌ　１４ｃｅ）、Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　 ＰｈａｒｍａｃｏｌＳ６６．４２２　（１９８８）に記載されたプロトコールに よって証明することができる。

投与量の適用は静脈内、鼻腔内、非経口、経口、皮下、筋肉内、局所、経皮また は他の任意の受容可能な方法が可能である。本願発明の化合物は任意の数の慣用 の投与形態で投与することができる。

固形物投与形態にはカプセル、錠剤、ビル、粉末、懸濁液、溶液、カシェ剤また は当射が含まれる。非経口製剤には無菌溶液または懸濁液が含まれる。吸入剤投 与は鼻若しくはロスブレーの形態でまたは通気法によることができる。局所投与 形態はクリーム、軟膏剤、ローション剤、経皮器具（例えば、慣用の容器または マトリックスバッチタイプの）等であることができる。

上記投与形態で考えられる製剤および製薬組成物は慣用の技術を使用して製薬的 に受容可能な慣用の賦形剤および添加剤を用いて製造することができる。このよ うな製薬的に受容可能な賦形剤および添加剤には担体、結合剤、香味料、緩衝剤 、濃厚化剤、着色剤、分散化剤、懸濁化剤、香料、保存剤、滑剤等が含まれる。

アレルギー、炎症、消化性潰瘍および／または増殖過多皮膚疾患を治療するため に経口的にかまたは非経口的に使用するとき、本発明の化合物は１日当たり約０ ．１ｍｇ／体重ｋｇから約２５　ｍｇ／体重ｋｇまで、好ましくは約０．１厘ｇ ／体重に、から約５　ｔａｇ／体重ｋｇの範囲の量で投与することができる。推 奨される典型的な投与レジンは１抛ｇ／日から１５００ａ＋ｇ／日まで、好まし くはＬｏｎｇ７日から２５０＠ｇ／日までで炎症の症状の寛解を達成するために ２乃至４回に投与量を分割した経口投与である。

特別な状況での本発明化合物の適当な投与量の決定は当該技術分野の熟練の範囲 内である。一般に、治療は該化合物の最適投与量に満たない、より少ない投与量 で開始される。その後、投与量はその環境下で最適効果が１ｉｌｆｆされるまで 少しずつ増加させて増やす。便宜上、１日当たりの総投与量は、所望の場合、１ 日の間に分割して分割物で投与することができる。

式■の化合物およびそれらの製薬的に受容可能な塩の投与量および頻度は患者の 年令、状態および大きさ並びに治療される症状の激しさのようなファクターを考 慮して担当医の判断に従って調節される。

本願明細書に開示した発明は以下の実施例によって説明するが、これは開示の範 囲を限定すると解釈すべきではない。本発明の範囲内の別のメカニズム経路およ び類似構造は当該技術分野の熟練者に明白であろう。

製造例１ ２−（３〜シアノフエニル）アミノ−３−ピリジンメタノールの製造に溶解させ 、次いでこの溶液をフラスコ内の溶液に滴加した。全部を添加した後、混合物を 還流点（約７０℃）まで徐々に加熱した。還流点で２時間加熱した後、還元剤を 更に１．Ｏｇ、その後更に０．５ｇ加Ｘ２０軸Ｌ）中に抽出した。合わせた酢酸 エチル層は水（２Ｘ　３００ｍ１）、次いで飽和ＮａＣ１溶液（２Ｘ　２５０ｍ １）で洗浄した。分離した有機層を乾燥しく　Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ４）、ろ過しそ して蒸発させた。粗生成物をイソプロパツールから再結晶させて所望の生成物、 １８．９ｇ　（７５％）、融点１３２〜１３３℃を得た。

実験値　Ｃ６９，２３；　ｆＩ　５．０６；　Ｐｒ　１ｇ、７２計算値（Ｃ＋Ｊ ｔ＋Ｌｏとして）　Ｃ６９，３２，ＩＩ　４−９２；　Ｎ　１８．６６製造例２ ２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ピリジンメタノール乾燥 管で密閉した還流凝縮器、頂部に中隔キャップを有する滴下漏斗および乾燥Ｎ２ 人口を装備した３頚のＩＬフラスコに２−（３−トリフルオロメチルフェニル） アミノニコチン駿エチル（３０ｇ　）と乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　（ １５０鳳Ｉ）を入れた。この溶液を水−塩浴中で２０分間磁石で撹拌し、その後 内部温度は約−５０℃に達していた。スーパーヒドリド（登録商標）溶液（リチ ウムトリエチルポロヒドリド；　ＴＨＦ中ＩＭ溶液２５０＠ｌ）を空気の不存在 下で２末端針を使用して滴下漏斗中に移した。この溶液を温度を約Ｏ℃に保ち乍 らフラスコに滴加した。全部を添加した後、反応混合物を室温にまで温めそして 一夜撹拌した。反応の進行を追跡するために薄層クロマトグラフィーを使用した 。反応は室温でスーパーヒドリド（登録商標）溶液を更に１００社追加して完結 させた。全生成物を撹拌し乍ら水（４００ｇ）上に注ぎ、モしてｐＨは濃ＨＣＩ を用いて５に調整した。固形ＮａＣ１を加えて有機層を塩析して分離した。水性 層を酢酸エチル（２Ｘ　１０ｋｌ）で抽出し、そして有機層を合わせた。

合わせた有機層は飽和ＮａＣ１溶液（２Ｘ　１００ｍ１）で洗浄し、乾燥しくＮ ａ２５Ｏ４）、ろ過しそして蒸発させて黄色油を得た。この粗生成物の少量を、 へ午サン：酢酸エチル（８０：　２０−−−６７　：　３３）で溶出するシリカ ゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含有するフ ラクシヨンを合わせ、そして蒸発させて淡黄色固体、融点１０１５〜１０７℃を 得た。

実験値　Ｃ５８，２６；　ＩＩ　４．２４；に１０．１７計算値（Ｃ＋　ｓＨ＋ 　１ＫｚＱＦｓとして）　Ｃ５ｉ９−２１；　Ｈ４，１３；　Ｍ　１０．４４２ −（３−）−リフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ピリジンメタノール（１ ｇ）をフラスコ内のトルエン（５ｋｌ）に溶解させた。フラスコにはディーンス タークの水分離器および還流凝縮器を取り付けた。

この反応フラスコに活性ＭｎＯｚ（４ｇ）を添加しそしてそれを磁石で撹拌し乍 ら約８０℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーで追跡し、そして約１ ．５時間後に完了させた。生成物は、新鮮な酢酸エチルで洗浄したセリット床を 通してろ過した。清明な溶液を蒸発させて黄色固形物を得た。粗生成物は、ＣＨ ＩＣＩ！：酢酸エチル（９０：　１０）で溶出するシリカゲルのフラッシュカラ ムを通過させて精製して所望の精製物、０．５６ｇ　（５７％）、融点１５２〜 １５４℃を得た。

実験値　Ｃ６９，５８；　Ｈ３，９０；　Ｎ　１８．９６計算値（Ｃ＋ＪＪｓｏ として）　Ｃ６９，９４；　Ｈ４，０６；　Ｎ　１８．８３上記製造例１．２お よび／または３に記載したのと本貫的に同一の方法によって、下記に示した化合 物も製造したコ２−（３−）リフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ピリジン カルボキサルデヒド、融点７５〜７７．５℃；および２−フェニルアミノ−３− ピリジンカルボキサルデヒド。

実施例１ ３−（１−ピロリジニル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ） −オンの２−フェニルアミノ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（２，０ｇ）お よび２−ピロリジニル酢酸エチル（１，６５ｇ）はＮ２下で乾燥テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）（５直１）およびｔ−ブタノール（１鳳１）中で一緒に混合した 。この混合物に新鮮なカリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ；０．１ｇ）を添 加した。２４時間後、更に０．１ｇのｔ−ＢｕＯＫを添加し、次いで２５時間お よび４８時間目に０．１ｇの追加量を加えた。総計２．５日後に、更に０．４３ ６　ｇのｔ−ＢｕＯＫを添加し、そしてこの混合物を更に２．５日間撹拌した。

溶媒を除きそして残渣はＣＨ２Ｃｈに溶解させた。水を加え、そして水性層のｐ ＨをＩＮのＨ，ｓＯ４を用いて約７に調整した。有機層を分離してシリカゲルで クロマトグラフィーにかけた。生成物を含有するフラクシヨンを合わせ、そして 蒸発させて僅かに灰色がかった白色の粗生成物を得、これをイソプロパツールか ら再結晶して所望の生成物、融点２０１．５〜２０２．５℃を得た。

実験値　Ｃ７４，２３：　Ｈ５，８８；Ｎ　１４．３０計算値（Ｃ＋ａＢ＋Ｊ＊ ０として）　Ｃ７４，２０；　１１５．８８；　Ｎ　１４．４２実施例２ ２−（３・トリフルオロメチルフェニル）アミノ−３−ピリジンカルボキサルデ ヒド（１ｇ）および２−ピロリジニル酢酸エチル（（１６ｇ）はＴＨＦ　（１Ｇ ＋ａｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）の混合物に溶解させた。この溶液をＮ２下で 撹拌し、そしてこれに新鮮なｔ−ＢｕＯＫ　（０，４２ｇ）を添加した。３時間 後、更に０．１ｇのｔ−ＢｕＯＫを添加し、次いで４時間後に真空下で溶媒を除 いた。水（１０ｍｌ）を加え、モしてｐＨをＩＮのＨ２ＳＯ，を用いて約７に調 整した。生成物を２　Ｘ　１０ｍ１のＣＨ。

ＣＩ、で抽出した。有機層を飽和ＮａＣ１溶液（２Ｘ　１０ｍ１）で洗浄し、乾 燥しくＮａ！ＳＯ＜）、そして真空下で蒸発させた。生成物はシリカゲルでクロ マトグラフィーにかけて精製し、次いで淡黄色の生成物をメタノールから再結晶 し、真空下で一夜乾燥した後、所望の生成物、融点１６８．５〜１７０℃を得た 。

実験値　Ｃ６３，３２；　Ｈ４−２２；　Ｎ　１１．６０：　Ｆ　１６．２８計 算値　Ｃ６３，５０：　Ｈ４，４９；　Ｎ　１１．６９；　Ｆ　１５．８６（Ｃ ｕｅ島６ＮコＯＦ３として） 上記実施例１および２に記載したのと基本的に同一の方法によって、次の化合物 も製造した： ３−（ｌ−ピロリジニル）−１−（３−シアノフェニル）−１，８−ナフチリジ ン−２（１）−オン：融点〉２５０℃。

実験値　Ｃ７２゜１３；　Ｈ５，０６：　Ｎ　１７．８１計算値（ＣＩ９Ｂ１８ Ｎ４０として）　Ｃ７２，１３；　Ｈ５，１０；　Ｎ　１７．７１３−（４−モ ルホリニル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン：融点 １６７〜１６８℃。

実験値　Ｃ７０，３２；　Ｈ５，５５；　Ｎ　１３．７０計算値（Ｃ，、Ｈ，７ Ｎ、０２として）　Ｃ７０，３４；　Ｈ５，５８；　Ｎ　１３．６７３−［３− （ヘキサヒドロ−１トアゼビン−１−イル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ− １，８−ナフチリジン−１−イル］−ベンゾーニトリル；融点１９４〜１９６℃ 。

実験値　Ｃ７３，０８；　Ｈ５，５７；　Ｎ　１６．３６計算値（Ｃｚ＋Ｈ２゜ Ｎ４０として）　Ｃ７３，２３；　Ｈ５，８５：　Ｎ　１６．２７３−［１，２ 〜ジヒドロ−３−（４−モルホリニル）−２−オキソ−１，８−ナフチリジン− １−イル］ベンゾニトリル、融点２１５〜２１７℃。

実験値　Ｃ６８，６３，Ｈ４，７３；　Ｎ　１６．７４計算値　Ｃ６８，６７； 　Ｈ４，８５；　Ｎ　１［ｉ、８５以下の処方は本発明の組成物の投与形態の幾 つかを例示するものである。各々で、用語「活性化合物」は３−（４−モルホリ ニル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−２（１旦）−オンを言う。しか し乍ら、こ・の化合物は同等に有効な量の式Ｉの他の化合物で看き換えることが できる。

衷裏豊Δ １、　活性化合物　２５　１００ ２、　ラクトース　米国薬局方　１２２　１１３３、トウモロコシデンプン、食 品等ｆｆｉ　３０　４Ｇ精製水中ｌＯ％のペーストとして ４、トウモロコシデンプン、食品等級　４５４０５−　ステアリン酸マグネシウ ム　−３７総計　２２５　３００ ！盈万迭 項目番号１および２を適当な混合器中で１０〜１５分間混合する。この混合物を 項目番号３と共に顆粒化する。必要な場合には、湿った顆粒は粗い篩（例えば、 １７４インチ、０．６３ｃ＋ａ）を通して製粉する。

湿った顆粒を乾燥する。乾燥した顆粒は必要な場合篩にかけ、そして項目番号４ と混合して１０〜１５分間混合する。項目番号５を加えそして１〜３分間混合す る。混合物を適当な大きさに圧縮しそして適当な錠剤用機械で重量を測る。

実施例Ｂ １、　活性化合物　２５　１００ ２、　ラクトース　米国薬局方　１ａ６　１２３３、トウモロコシデンプン、食 品等級　４０７０４、　ステアリン酸マグネシウム　４７国民医薬品集 総計　１７５　３００ 製造方法 項目番号１．２および３を適当な混合器中で１０〜１５分間混合する。

項目番号４を加えて１〜３分間混合する。この混合物を適当なカプセル機上で適 当なツーピース硬ゼラチンカプセル中に充填する。

本願発明は上記で述べた特定の実施態様に関連付けて記載したが、それらの多数 の変法、修正および変化は当該技術分野の通常の技価を有する者に明白であろう 。このような変法、修正および変化は全て本願発明の精神および範囲内に含める ように意図するものである。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＡはＯまたはＳであり； Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 表わし； ＲはＨまたはアルキルを表わし； Ｒ１はアルカンジイルを表わし； Ｒ２は共有結合または−アルカンジイル−Ｏ−を表わし；Ｒ３はアルキル、シク ロアルキル、ベンジル、置換ベンジルまたはＮ原子とＯＨ原子の間に２から６個 の炭素原子を有するヒドロキシアルキルを表わし； Ｑはフェニル、１−若しくは２−ナフチル、１−、２−、３−、４−、５−、６ −若しくは７−インデニルまたは１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは ７−インダニルを表わし、これらの各々は任意に以下で定義する１から３個のＹ 基で置換することができ；そして各Ｙは独立してアルキル、ハロ、ニトロ、アル コキシ、アルキルチオ、−ＣＦ３−ＣＮ、シクロアルキル、アルキルスルフィニ ルまたはアルキルスルホニルである）を有する化合物またはその製薬的に受容可 能な塩。
2. ２．Ｗが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
3. ３．ＡがＯである請求項２に記載の化合物。
4. ４．ＲがＨである請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｑがフェニルまたは置換フェニルである請求項４に記載の化合物。
6. ６．Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である 請求項５に記載の化合物。
7. ７．Ｗが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼で ある請求項５に記載の化合物。
8. ８．下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ を有する請求項１に記載の化合物またはその製薬的に受容可能な塩。
9. ９．製薬的に受容可能な担体と組み合わせた請求項１に定義した式Ｉの化合物か らなる製薬組成物。
10. １０．請求項１に定義した式Ｉの化合物の抗アレルギー有効量を哺乳動物に投与 することからなる該哺乳動物のアレルギー反応を治療する方法。
11. １１．請求項１に定義した式Ｉの化合物の抗炎症有効量を哺乳動物に投与するこ とからなる該哺乳動物の炎症を治療する方法。
12. １２．請求項１に定義した式Ｉの化合物の有効量を哺乳動物に投与することから なる該哺乳場物の増殖過多皮膚疾患を治療する方法。
13. １３．請求項１に定義した式Ｉの化合物の細胞保護量を哺乳動物に投与すること からなる該哺乳動物の消化性潰瘍を治療する方法。
14. １４．請求項１に定義した式Ｉの化合物の有効量を哺乳動物に投与することから なる該哺乳動物の炎症性腸疾患を治療する方法。