HUT67037A - 2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HUT67037A
HUT67037A HU9200582A HU9200582A HUT67037A HU T67037 A HUT67037 A HU T67037A HU 9200582 A HU9200582 A HU 9200582A HU 9200582 A HU9200582 A HU 9200582A HU T67037 A HUT67037 A HU T67037A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
straight
phenyl
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9200582A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200582D0 (en
Inventor
Siegfried Raddatz
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Mueller-Peddinghaus
Klaus-Helmut Mohrs
Michael Matzke
Pia Theisen-Popp
Armin Hatzelmann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9200582D0 publication Critical patent/HU9200582D0/hu
Publication of HUT67037A publication Critical patent/HUT67037A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Electrically Operated Instructional Devices (AREA)
  • Earth Drilling (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya 2-szubsztituált kinolinok, eljárás 2-szubsztituált kinolinok előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Szubsztituált 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilecetsav-származékok és a-szubsztituált 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavszármazékok ismertek a 344 519 és 339 416 számú európai szabadalmi leírásból, előbbi megfelel a 4 972 215 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak.
A találmány (I) általános képletű 2-szubsztituált kinolinokra és fiziológiásán elfogadható sóira vonatkozik, ahol A, B, D, E, G és L jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-metil-tio-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egyenes vagy • · · elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és r5 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, acetil- vagy benzoilcsoport, vagy telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált
5- vagy 6-tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport,
R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport,
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7SO2-R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző szubsztituensekkel, mégpedig halogénatommal, ciano-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely fenilcsoport is helyettesítve
• · ·
Μ.
lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal.
Előnyösek az 5- és 6-tagú heterociklusos csoportok, melyek legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaznak, például pirril-, pirazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil- vagy furil- vagy tienil-csoport.
A találmány szerint előnyösek a fiziológiásán elfogadható sók. A 2-szubsztituált kinolinok fiziológiásán elfogadható sóiként alkalmasak lehetnek a találmány szerinti anyagok ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sói. Különösen előnyösek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzolszulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tejsav, borkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesav sói.
Megemlíthetők továbbá az egyértékű fémek, például alkálifémek sói és az ammóniumsók. Előnyösek a nát-rium-, kálium- és ammóniumsók.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formákban fordulnak elő, melyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek), vagy pedig nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed mind az antipódokra, mind a racemát formákra, valamint a diasztereomer elegyekre. A racém formákat, ugyaúgy, mint a diasztereomereket, ismert módon választhatjuk külön sztereoizomer szempontból egységes komponensekre [E.L.
·« ···· ·· ···· • · · · * · • · ·· · · ···· • · ··· «· ···
4.
Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962],
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A, B, D, E, G és L azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy
-NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy pirril-, piridil-, furil- vagy fenilcsoport, ·· ♦· ···· ·· ···« • · · · « * · • · ···· · · ··« ···· ·· ·«· ·· «··
R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport,
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7-S02~R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely önmagában helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, valamint ezek fiziológiásán elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
A, B, D, E, G és L azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
RÍ jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, azidő- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos
- 7 alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy metoxicsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy
-NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, vagy pirril-, furil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport,
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7-S02-R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R8 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely szintén helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, metil- vagy metoxi-csoporttal valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói.
♦ · ♦ * *·*· ·· ·«·· ·»··» · · · • · ·«·· · «··· • · · · · « · ·♦·· «· ··« ·» · ·4«
Egész különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, G és L jelentése hidrogénatom, valamint azok is különösen előnyösek, amelyekben -CHR2-COR3 a kinolil-metoxi-csoporthoz képest 4-helyzetben van.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (A) abban az esetben, ha R3 jelentése -OR6 (Al) egy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti,
W jelentése hidroxi-védőcsoport, például benzilvagy terc-butil-csoport és
R6* jelentése R6 fent megadott jelentésével egyező, kivéve a hidrogénatomot a védőcsoport lehasítása után (III) általános képletű 2-halogén-metil-kinolinnal - ahol
A, B, D, E, G és L jelentése a fenti és
Y jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom inért oldószerben éterezünk, és a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, G, L, R1, R2 és R6' jelentése a fenti abban az esetben ha R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azaz észter esetében a vegyületet elszappanosítjuk, vagy (A2) egy (Ilb) képletű vegyületet - ahol
R1 és R61 jelentése a fenti a védőcsoport lehasítása után először (III) általános képletű
2-halogén-metil-kinolinnal inért oldószerben éterezünk, és a kapott (IVb) általános képletű vegyületet, ahol ·· ·· ·»·· ·4««4· ··· · · · * · · · ··* ··«·
4 · · « ·· ···· ·· ··· 9999»
A, Β, D, Ε, G, L, R1 és r6' jelentése a fenti, (V) általános képletü vegyülettel, ahol
R2 jelentése a fenti és
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom inért oldószerben alkilezzük, és ha R6 hidrogénatomtól eltérő, azaz észter esetében a vegyületet elszappanosítjuk, vagy (B) abban az esetben, ha R3 jelentése -NR7-SC>2R8, egy (IVc) általános képletü vegyületet, ahol
A, B, D, E, G, L, R1 és R2 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, (VI) általános képletü szulfon-amiddal - ahol R7 és R8 jelentése a fenti - amidálunk, és (C) enantiomerek esetében a megfelelő enantiomer-tiszta (IVc) képletü savakat ismert módon elválasztjuk, és a fenti eljárással tovább reagáltatjuk, miközben a fent felsorolt lépések bármelyikében R1 szubsztituenst adott esetben ismert kémiai módszerekkel változtathatjuk.
Az (A2), (Al) és (B) eljárást az 1., 2. és 3. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A megfelelő (Ila) és (Ilb) képletü éterekből a védőcsoportok lehasítását ismert módon végezhetjük, például a benzil-étert a fent felsorolt inért oldószerekben katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal hidrogenolitikusan hasíthatjuk le [Th. Green: Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York].
Az éterezést inért szerves oldószerben, adott esetben
- 10 bázis jelenlétében végezhetjük. AZ éterezéshez oldószerként inért szerves oldószereket használhatunk, melyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán, vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsav-triamid. Ugyanúgy alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyeit is.
Bázisként az éterezéshez szervetlen vagy szerves bázisokat használhatunk. Ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfémhidroxidok, például bárium-hidroxid, alkáli-karbonátok, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, alkáliföldfém-karbonátok, például kalcium-karbonát vagy szerves aminok (trialkil-1-6 szénatomos aminok), például trietil-amin vagy heterociklusok, például piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.
Bázisként használhatunk alkálifémeket, például nátriumot vagy ezek hidridjeit, például nátrium-hidridet is.
Az éterezést általában 0 és 150 ’C, előnyösen 10 - 100 ’C között végezzük.
Az éterezést rendszerint atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, azonban dolgozhatunk alacsonyabb vagy ennél magasabb nyomáson is, például 0,5-5 bar közötti tartományban.
Rendszerint 0,5-5 mól, előnyösen 1-2 mól (III) • · ·· ···· ·· ··♦· • · ···* · ···· ···· · · ··« · · ··*
- 11 általános képletű halogenidet használunk 1 mól reagensre vonatkoztatva. A bázist általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben használjuk a halogenidre számítva.
A (Ha) és (Ilb) képletű vegyületek önmagukban ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő [J. Org. Chem. 31, 2658 (1966) ] .
Ugyanígy ismertek a (III) általános képletű vegyületek és előállításuk is [Chem. Bér. 120, 649 (1987)].
A találmány szerinti eljáráshoz és az alkilezéshez az ismert szerves oldószereket használhatjuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén vagy klór-benzol, vagy etil-acetát, vagy trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, acetonitril, aceton vagy nitrometán. Használhatjuk ezen oldószerek elegyeit is, előnyös a diklór-metán.
Az alkilezést a fent felsorolt oldószerekben 0 - 150 °C, előnyösen a szobahőmérséklettől 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten végezzük atmoszférikus nyomáson.
Az amidálást általában inért oldószerben, bázis és dehidratálószer jelenlétében hajtjuk végre.
Oldószerként itt az inért szerves oldószerek jöhetnek szóba, amelyek nem változnak a reakciókörülmények között. Ide • · ····· · » ♦ • · ·»·· · ···· • 4 · · · · · ···· ♦ « ··· · · · · · tartoznak a halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán, triklór-etán, tetraklór-etán, 1,2-diklór-etilén vagy triklór-etilén, szénhidrogének, például benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy ásványolaj-frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril vagy hexametil-foszforsav-triamid, használhatjuk ezen oldószerek elegyeit is, különösen előnyös az diklór-metán.
Bázisként az amidáláshoz a szokásos bázikus vegyületek használhatók, előnyösen alkáli- és alkáli-földfém-hidroxidok, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, vagy bárium-hidroxid, alkáli-hidridek, például nátrium-hidrid, alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonátok, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát vagy -etanolát, kálium-metanolát vagy -etanolát, vagy kálium-terc-butilát, vagy szerves aminok, például benzol-trimetil-ammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, trimetil-amin vagy N-metil-piperidin.
Az amidálást általában 0 - 150 °C, előnyösen 25 - 40 °C hőmérsékleten végezzük.
Az amidálást általában atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre, de dolgozhatunk alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is, például 0,5 - 5 bar közötti nyomáson.
Az amidáláshoz a bázist általában 1-3 mól, előnyösen 1 1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól (VIc) képletű karbonsavra vonatkoztatva.
Dehidratálószerként használhatjuk a karbodiimideket, például diizopropil-karbodiimidet, diciklohexil-karbodiimidet vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-Ν'-etil-karbodiimid-hidrokloridot, vagy karbonil-vegyületeket, például karbonil-diimidazolt vagy 1,2-oxazolium-vegyületeket, például 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolium-3-szulfonátot, propán-foszfonsav-anhidridet vagy klórhangyasav-izobutil-észtert vagy benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot vagy amino-foszfonsav-difenil-észtert vagy metánszulfonsav-kloridot, adott esetben bázis, például trietil-amin, N-etil-morfolin- vagy N-metil-piperidin vagy diciklohexil-karbodiimid vagy N-hidroxi-szukcinimid jelenlétében [J.C. Sheehan, S.L. Ledis, J. Am.
Chem. Soc. 95, 875 (1973) ; F.E . Frerman és mtsai., J. Bioi.
Chem. 225, 507 (1982) és N .B. Benoton, K. Kluroda, Int. Pept
Prot. Rés. 13, 403 (1979), 17, 187 (1981)].
A (IVa), (IVb) és (IVc) képletű vegyületek újak, és a fent felsorolt módszerrel állíthatók elő.
A (V) általános képletű vegyületek ismertek például Beilstein 5, 19/5,24/5,29 irodalmi helyről, vagy ismert módon a megfelelő alkoholokból vagy cikloalkénekből állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületek ismertek [lásd például Beilstein 11/104].
A találmány szerinti fenil-szubsztituált kinolinokat alkalmazhatjuk hatóanyagként gyógyászati készítményekben, a vegyületet az arachidonsav anyagcsere keretén belül enzimatikus reakciók gátlójaként használhatjuk, különösen a lipoxigenáz működését gátolják.
Ezáltal előnyösen a légutak megbetegedéseinek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak, ilyenek például az allergiák, • · • · · * asztma, bronchitisz, enfizéma, sokkos tüdő eredetű magas vérnyomás, gyulladások, reuma, ödémák, trombózisok és trombo-embóliák, ischémia (perifériás, kardiális, cerebrális vérkeringészavarok) , szív- és vagy infarktus, angina pectoris, ártérioszklerózis, szövetáltetések, dermatózis, például pszoriázis, gyulladásos dermatózis, valamint a gyomor bélrendszer citovédelmére is használhatjuk.
A találmány szerinti fenil-szubsztituált kinolinokat mind a humán, mind az állatgyógyászatban alkalmazhatjuk.
A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerrel határozzuk meg:
A lipoxigenáz-gátlás mértékeként polimorf magvú humán leukocitákon a leukotrién B4 (LTB4) felszabadulását mértük, az anyagok és kálcium-ionofor reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás hozzáadása után Borgeat P. és munkatársai módszere szerint [Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979)].
Az I. táblázatban például a teszt során kapott egyes értékeket soroljuk fel a találmány szerinti vegyületek esetében.
I. táblázat
Példaszám
5-LO IC50 (gmól/l)
2,50
0,69
0,79
0,56 ···»· » w · • · ·*·· · · ··· ···· · · ··· *« · · ·
- 15 A találmányhoz tartoznak a gyógyászati készítmények is, melyek inért, nem toxikus, gyógyászatilag megfelelő segéd- és hordozóanyagok mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy melyek egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagból állnak, valamint ezen készítmények előállítása is a találmányhoz tartozik.
Az (I) általános képletű hatóanyagok szükséges koncentrációja az elegyben 0,1 - 99,5 tömeg %, előnyösen 0,5 - 95 tömeg %.
Az (I) általános képletű hatóanyagokon kívül a gyógyászati készítmények más gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. A fent felsorolt gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő például segédanyagokkal vagy hordozókkal.
Általában előnyösnek mutatkozik, hogyha a hatóanyagot vagy hatóanyagokat összesen 0,01 - 100 mg/kg, előnyösen 1 mg/kg - 50 mg/testtömeg kg mennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri dózis formájában így érhetjük el a kívánt eredményt.
Adott esetben eltérhetünk a megadott mennyiségektől, mégpedig a kezelendő beteg testsúlyától és típusától, valamint a gyógyszer tűrésétől függően, továbbá a betegség típusától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és alkalmazás módjától, az alkalmazás időpontjától, illetve annak intervallumától is függ az adagolás módja.
9 • · • 9 9 9
9
9 99 9
- 16 99 ♦ ·
99
9 9
999
Kiindulási vegyületek
I. Példa
3-Fluor-4-hidroxi-fenilecetsav-metil-észter (1) képletű vegyület
19,8 g, 0,116 mól 3-fluor-4-hidroxi-fenilecetsavat 100 ml metanolban oldunk, és 1 ml koncentrált kénsavval elegyítve 2 óra hosszat melegítjük forrásig. Lehűtés után az oldószert vákuumban bepároljuk, 250 ml diklór-metánban felvesszük és kétszer kirázzuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. szárítás után szárazra pároljuk vákuumban, majd egy nyúlós borostyánkő színű olajat kapunk.
Kitermelés: 18,4 g (85,8 %)
Az 1. példa analógiájára az I. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő.
I. Táblázat (Ha*) általános képletű vegyületek
Példaszám W R1 R2 Op. Termelés (%)
II. H Br H olaj 82,0 no2
III.
147 kvantitatív
- 17 ív. példa
2-(4-Metallil-oxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (2) képletű vegyület g, 0,043 mól 2-(4-hidroxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észtert 200 ml dimetil-formamidban oldunk és keverés közben 4,1 g, 0,043 mól metallil-kloriddal és 5,9 g, 0,043 mól kálium-karbonáttal elegyítünk. Az elegyet 100 °C hőmérsékleten hagyjuk egész éjjel reagálni, majd lehűlés után az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, kétszer mossuk 100 ml vízzel, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, a vákuumban bepárolt terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 60, futtatószer: toluol és ecetsav-etil-észter 100:5 arányú elegye). Kitermelés: 7,66 g, 61,9 % világossárga olaj.
V Példa
2-(4-Hidroxi-3-metallil-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (3) képletű vegyület
7,6 g, 0,026 mól IV. példa szerinti vegyületet feloldunk ml frissen desztillált dietil-anilinban, és egész éjjel melegítjük 200 °C hőmérsékleten (Claisen-féle átrendeződés). Lehűlés után vákuumban az oldószert ledesztilláljuk, az elegyet 200 ml diklór-metánban feloldjuk, kétszer mossuk 40 ml 2 n sósavval a dietil-anilin maradékok extrahálására. Ezt követően semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. A tisztítást őszlopkromatográfiásan végezzük (Kieselgél 60, futtatószer: toluol és ecetsav-etil-észter 9.1 arányú elegye).
Kitermelés: 4,3 g (57,4 % világossárga olaj).
VI. Példa —(4-Hidroxi-3-izobutil-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (4) képletű vegyület g (0,014 mól) V. példa szerinti vegyületet 30 ml metaa és 10 ml ecetsavban feloldjuk és 5,3 bar nyomáson palládium csontszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióidő 2,5 óra. A katalizátor leszűrése után az oldószert vákuumban lepároljuk, és halványsárga olajat kapunk. Kitermelés: 3,6 g (88,7 %)
VII. Példa
4-Acetoxi-fenil-ecetsav-metil-észter (5) képletű vegyület g (0,06 mól) 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észtert
18,36 g, 0,18 mól 17 ml acetanhidriddel és 1 ml piridinnel elegytünk, és 2 óra hosszat melegítjük forrásig. Az oldószert vákuumban lepároljuk, majd vízben felvesszük és ecetsav-etil-észterrel extraháljuk. Szárítás után, melyet nátrium-szulfáttal végzünk, az oldószert ledesztilláljuk, és így halványsárga, vékonyan folyó olajat kapunk.
Kitermelés: 12,3 g (98,6 %)
- 19 • · · · · · ♦ · ·· ···· ··«·* · · · • · ··*· ♦ · · · · • · · · · · · ···· ·· ··· ·· ···
VIII. Példa
4-Hidroxi-3-acetil-fenil-ecetsav-metil-észtér (6) képletű vegyület
Argonárambna 5,3 g alumínium-klóridőt elegyítünk 4 g, 0,019 mól VII. példa szerinti vegyülettel és 2 óra hosszat melegítjük 150 ’C hőmérsékleten (Friessche-féle eltolódás). Lehűlés után 50 ml diklór-metánnal elegyítjük, forrásig melegítjük rövid ideig, majd leszűrjük. A tisztítást oszlopkromatográfiásan végezzük (Kieselgél 60, futtatószer: toluol/etil-acetát 8:2 arányú elegye).
Kitermelés: 2,4 g (60,7 %) sárga olaj.
A VII. példa analógiájára a II. táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő:
II. Táblázat (Ha) általános képletű vegyületek
Példaszám W
R1
Op. Termelés (%)
IX.
H3C-CO- H
X.
H3C-COolaj olaj
86,8
96,0 • · · · * « 4*44·
4 44 4
4444 ·4 ·44 ··444
XI. Példa
2-(4-Hidroxi-3-nitro-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (7) képletű vegyület
22,9 g, 0,1 mól 2-(4-hidroxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észtert 50 ml diklór-metánban oldunk, és 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 50 ml koncentrált HNO3/50 ml H20 oldatához. 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 100 ml vizet, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk 50 ml diklór-metánnal, és a szerves fázisokat ötször mossuk vízzel, szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk, és Kieselgel-en keresztül leszűrjük. Bepárlás után a terméket 20 g mennyiségben 71 %-os termeléssel kapjuk, és nyersen tovább feldolgozzuk.
XII. Példa
2-(3-Amino-4-hidroxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (8) képletű vegyület
5,6 g, 20 mmól XI. példa szerinti vegyületet 100 ml etanolban 4 atm nyomáson 0,5 g 10 %-os palládium/csontszén katalizátor hozzáadása mellett hidrogénezünk. A katalizátort leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk, és további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk (termelés: kvantitatív).
·« ·« *«·« • ♦ · • · « « ·
XIII. Példa
2-(3-Azido-4-hidroxi-fenil)-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (9) képletű vegyület
5,0 g, 20 mmól XII. példa szerinti nyersterméket 20 ml vízben, 10 ml etanolban és 20 ml koncentrált sósavban oldunk, és 0 °C hőmérsékleten 1,8 g, 26 mmól nátrium-nitrittel diazotálunk 10 ml vízben. A nitrogénfejlődés befejeződése után háromszor extraháljuk 100 ml diklór-metánnal, a szerves fázist bepároljuk és Kieselgél 60-on keresztül kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 100:2).
Kitermelés: 4,5 g, 82 %
Op.: 59-60 °C.
XIV. Példa
2-[3-Fluor-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (10) képletű vegyület
18,4 g, 0,1 mól I. példa szerinti vegyületet 50 ml dimetil-formamidban oldunk, és 4 g, 0,1 mól nátrium-hidroxiddal 40 ml metanolban elegyítünk. Az elegyhez keverés közben hozzácsepegtetünk 17,8 g, 0,1 mól 2-klór-metil-kinolint 50 ml dimetil-formamidban, majd 5 óra hosszat melegítjük 100 °C hőmérsékleten. Lehűlés után vákuumban az oldószert lepároljuk, diklór-metánban feloldjuk, kétszer mossuk vízzel, szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Kieselgél 60, futtatószer: toluol/etil-acetát 9:1 8:2 arányú elegye).
• ·
Kitermelés: 28 g (86 %) sárga olaj.
XV. Példa
2-[3—Fluor—4-(kinolin-2-il-metoxi) -fenil]-ecetsav (11) képletű vegyület g, 0,077 mól XIV. példa szerinti vegyületet feloldunk 300 ml metanolban, és 125 ml 1 mólos nátronlúggal elegyítjük. 3 óra hosszat keverjük forrásig, hagyjuk lehűlni, 1 n sósavval semlegesítjük, majd az egészet vákuumban szárazra pároljuk, lehűtjük 50 ml vízzel és 150 ml diklór-metánnal. A diklór-metános fázist szárítjuk, vákuumban az oldószert lepároljuk. Színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 19,5 g (81,5 %).
Op.: 177-179 °C
XVI. Példa
2-[3-Fluor-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetil-metánszulfonamid (12) képletű vegyület g, 0,019 mól XV. példa szerinti vegyületet 1,9 g, 0,019 mól szárított metán-szulfon-amidot, 3,8 g, 0,019 mól N-etil-N'-dimetil-amin-propil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,4 g, 0,019 mól dimetil-amino-piridint feloldunk 40 ml diklór-metánban és szobahőmérsékleten keverjük 60 óra hosszat. Ezt követően vákuumban szárazra pároljuk, 40 ml diklór-metánban feloldjuk és kétszer mossuk 20 ml vízzel. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Kieselgél 60, futtatószer: diklór-metán/etil-acetát/jégecet 10:1:1).
Kitermelés: 5,2 g, 70,5 % színtelen kristályok.
Op.: 171 °C
XVII. Példa
2-[3-Fluor-4-(kinolin-2-il-metoxi) -fenil]-acetil-benzil-szulfonamid (13) képletű vegyület
A XVI. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 4 g (0,013 mól) XV. példa szerinti vegyületből, 2,22 g, 0,013 mól szárított benzil-szulfonamidból, 2,49 g, 0,013 mól N-etil-N'-dimetil-amino-propil-karbodiimid-hidrokloridból és 1,59 g, 0,013 mól dimetil-amino-piridinből kapjuk.
Kitermelés: 4,4 g (72,9 %) színtelen kristályok.
Op.: 156 °C.
XVIII. Példa
2-[3-Κ10Γ-4-(kinolin-2-il-metoxi) -fenil]-ecetsav-metil-észter (14) képletű vegyület
A cím szerinti vegyületet a XIV. példa analógiájára 5,3 g,
0,03 mól 2-klór-metil-kinolinból, 6 g, 0,03 mól 3-klór-4hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észterből és 1,2 g, 0,03 mól nátrium-hidroxidból állítjuk elő.
Kitermelés: 8,7 g, 84,9 % színtelen kristályok.
Op.: 79 °C.
·»»·· ·w · »99 999 ·9 ·« • · « · « · « «··· 99 999 99·*·
XIX. Példa
2-[3-Klór-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (15) képletű vegyület
A XV. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 4 g, 0,012 mól XVIII. példa szerinti vegyületből és 18 ml 1 n nátronlúgból.
Kitermelés: 3,5 g, 89,1 % színtelen kristályok Op.: 203-205 °C.
XX. Példa
2-[3-Bróm-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (16) képletű vegyület
A XIV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 17 g, 0,07 mól II. példa szerinti vegyületből, 12,32 g (0,07 mól) 2-klór-metil-kinolinból és 2,8 g, 0,07 mól nátrium-hidroxidból.
Kitermelés: 23,2 g (85,8 %) halványsárga kristályok. Op.: 90 °C.
XXI. Példa
2-[3-Bróm-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (17) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 3 9/ 7,77 mmól 20. példa szerinti vegyületből és 12 ml (12 mmól) 1 n nátronlúgból.
Kitermelés: 2,5 g (86,5 %) színtelen kristályok.
Op.: 206-208 °C (bomlik).
* · · «VO · · ·«« « * · · · · · ···· ·· ··· ·· ···
XXII. Példa
2-[3-Bróm-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetil-metánszulfonamid (18) képletű vegyület
A XVI. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,8 g, 7,5 mmól XXI. példa szerinti vegyületből, 0,71 g, 7,5 mmól szárított metánszulfonamidból, 1,44 g, 7,5 mmól N-etil-N'-dimetil-amino-propil-karbodiimid-hidrokloridból és 0,92 g, 7,5 mmól dimetil-amino-piridinből.
Kitermelés: 0,86 g (25,5 %) színtelen kristályok
Op.: 212 °C (bomlik).
XXIII. Példa
2-[3-Metoxi-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (19) képletű vegyület
A XIV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 16 g, 0,082 mól 3-metoxi-4-hidroxi-fenil-ecetsav-metilészterből, 14,5 g, 0,082 mól 2-klórmetil-kinolinból és 3,28 g, 0,082 mól nátrium-hidroxidból.
Kitermelés: 20,5 g (74,1 %) színtelen kristályok.
Op.: 69 °C
XXIV. Példa
2—[3—Metoxi—4—(kinolin-2-il-metoxi-)-fenil]-ecetsav (20) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet g, 8,9 mmól XXIII. példa szerinti vegyületből és 12 ml 1 n nátronlúgból.
• · ·
V · « ·
V- 26 Kitermelés: 2,4 g (83,4 %) színtelen kristályok
Op.: 168-170 °C (bomlik).
xxv. Példa
2-[3-Trifluor-metil-tio-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-etil-észter
A XIV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 10 g, 0,036 mól 4-hidroxi-3-trifluor-metil-tiofenil-ecetsavetil-észterből, 7,7 g, 0,036 mól 2-klór-metil-kinolinból és 2,88 g, 0,072 mól nátrium-hidroxidból.
Kitermelés: 7,55 g, 49,8 % sárga olaj.
XXVI. Példa
2-[3-Trifluor-metil-tio-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (22) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
2.1 g, 5 mmól XXV. példa szerinti vegyületből és 0,4 g, 0,01 mól nátrium-hidroxidból dioxán és víz elegyében. Kitermelés: 1,8 g, 91,6 % színtelen kristályok.
Op.: 152 °C.
XXVII. Példa
2-[3-Trifluor-metil-tio-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetil-metánszulfonamid (23) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
1.2 g, 3,1 mmól XXVI. példa szerinti vegyületből, 0,38 g, 4 mmól metán-szulfonamidból, 0,77 g, 4 mmól N-etil-N'-dimetil-amino-propil-karbodiimid-hidrokloridból és 0,49 g, 4 mmól • · · · • · · · dimetil-amino-piridinből.
Kitermelés: 1,2 g (82,4 %) színtelen kristályok. Op.: 183 °C (bomlik).
XXVIII. Példa
2-[3-Nitro-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (24) képletű vegyület
A XIV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 10,75 g, 0,0509 mól III. példa szerinti vegyületből, 10,9 g, 0,051 mól 2-klór-metil-kinolinból és 4,32 g, 0,11 mmól nátrium-hidroxidból.
Kitermelés: 3,3 g (18,4 %) sárga kristályok. Op.: 177 °C.
xxix. Példa
2-[3-Amino-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (25) képletű vegyület g, 0,043 mól XXVIII. példa szerinti vegyületet 100 ml tetrahidrofuránban és 100 ml metanolban feloldunk, és 4 g, 0,08 mól hidrazin-monohidráttal elegyítünk. Argonáramban keverés közben részletekben Raney-nikkelt adunk hozzá, közben a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. A gázfejlődés befejeződése után az elegyet még 1 óra hosszat melegítjük forrásig, majd forrón leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradék olajat 250 ml diklór-metánnal feloldjuk. Vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és színtelen olajat kapunk, amely az éjszaka ·· ···· · · · · · · • · « « · · • ···· * · · · · • · · · · · * · · · · · · · · ·
- 28 folyamán kristályosodik.
Kitermelés: 12,5 g (90,3 %) színtelen kristályok. Op.: 75 °C.
XXX. Példa
2-[3-(1-Pirril)-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (26) képletű vegyület g, 0,016 mmól XXIX. példa szerinti vegyületet feloldunk ml ecetsavban és 2,78 g, 0,02 mól 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránnal elegyítünk, majd 2 óra hosszat melegítjük forrásig. Az ecetsavat vákuummal ledesztilláljuk, majd az elegyet 200 ml diklór-metánban feloldjuk, vízzel kirázzuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A visszamaradó 6 g barna olajat oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Kieselgel 60, futtatószer: toluol/etil-acetát = 4:1). Kitermelés: 3,2 g (53,8 %) színtelen kristályok.
Op.: 102 °C.
XXXI. Példa
2-[3-(1-Pirril)-4-(kinolin-2-il-metoxi-fenil]-ecetsav (27) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 0,8 g, 2 mmól XXX. példa szerinti vegyületből és 0,2 g, 5 mmól nátrium-hidroxidból 50 ml izopropanolban.
Kitermelés: 0,7 g (97,8 %) színtelen kristályok.
Op.: 173 °C.
XXXII. Példa
2-[3-Vinil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (28) képletü vegyület
Egy 50 ml-es barnaüvegű argonnal öblített lombikba elhelyezünk 200 mg, 0,21 mmól [P-(fenil)3]4Pd katalizátort mérünk be argonáramban, elegyítjük 2 g, 5,2 mmól 20. példa szerinti vegyülettel és 1,4 ml, 5,2 mmól Bu3SnCH=CH2-vel (d = 1,086), mindkettőt feloldjuk 10 ml toluolban. Egy fénytől védett készülékben az elegyet keverés közben 20 óra hosszat forrásig melegítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk [Kieselgél 60, futtatószer: toluol/ecetsav-etil-észter = 4:1]. Kitermelés: 1,5 g (86,6 %) színtelen kristályok.
Op.: 69 °C.
XXXIII. Példa
2-[3-(Vinil-4-(kinolin-2-il-metoxi]-fenil]-ecetsav (29) képletü vegyület
A XV. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 1,1 g,
3,3 mmól XXXII. példa szerinti vegyületből és 5 ml, 5 mmól 1 n nátronlúgból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,0 g (95 %) színtelen kristályok.
Op.: 173 °C.
* · · • ·
XXXIV. Példa
2-[3-Etil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (30) képletű vegyület
14,3 g, 0,0429 mól XXXII. példa szerinti vegyületet feloldunk 150 ml metanolban és 15 ml jégecetben, és 1,5 g, 5 %os palládium csontszén katalizátorral elegyítjük, 30-35 °C hőmérsékletre melegítjük és hidrogénezzük. A reakcióelegyet Kieselgélen keresztül leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 8,5 g (59,1 %) színtelen kristályok.
Op.: 72 °C.
XXXV. Példa
2-[3-Etil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (31) képletű vegyület
Az V. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
1,5 g, 4,48 mmól XXXIV. példa szerinti vegyületből és 10 ml, 10 mmól 1 n nátronlúgból.
Kitermelés: 1,4 g (97,4 %) színtelen kristályok. Op.: 144 ’C.
XXXVI. Példa
N-[3-Etil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetil-metánszulfonamid (32) képletű vegyület
A XVI. példa analógiájára a cím szerinti vegyületet 1,7 g,
5,3 mmól XXXV. példa szerinti vegyületből, 0,6 g, 6 mmól metánszulfonamidból, 1,2 g, 6 mmól N-etil-N·-dimetil-amino-pro- 31 - pil-karbodiimid-hidrokloridból és 0,8 g, 6 mmól dimetil-aminopiridinből állítjuk elő.
Kitermelés: 1,4 g (66,3 %) színtelen kristályok.
Op.: 170 °C.
XXXVII. Példa
2-[3-Allil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (33) képletű vegyület
A XXXII. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 16,6 g, 0,043 mól XX. példa szerinti vegyületből
13,6 g, 0,043 mól BU3-Sn-CH2~CH=CH2-ből és 2 g, 0,0017 mól [P(fenil)3]4Pd-ből.
Kitermelés: 7,6 g (50,9 %) színtelen kristályok.
Op.: 71 °C.
XXXVIII. Példa
2—[3-A11Í1-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (34) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,0 g, 5,8 mmól XXXVII. példa szerinti vegyületből és 10 ml, 10 mmól 1 n nátronlúgból.
Kitermelés: 1,7 g (88 %) színtelen kristályok.
Op.: 130 °C.
XXXIX. Példa
2-[3-Propil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (35) képletű vegyület
A XXXIV. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet ·· ·· *··♦ ·· · ··«»· ·»· • · ·*·« * · ··· • · « · · · · ···· ·· ··· ·· ···
7.5 g, 0,0225 mól XXXVII. példa szerinti vegyületből és 0,8 g, %-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénből .
Kitermelés: 6,5 g, (82,8 %) sárgás olaj.
XL. Példa
2-[3-Propil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (36) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
1.5 g, 4,3 mmól XXXIX. példa szerinti vegyületből és 10 ml, 10 mmól 1 n nátronlúgból.
Kitermelés: 1,4 g (97,2 %) színtelen kristályok Op.: 135 °C.
XLI. Példa
2-[3-Propil-4-kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-acetil-metánszulfonamid (37) képletű vegyület
A XVI. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
1,7 g, 5,1 mmól XL. példa szerinti vegyületből, 0,6 g, 6 mmól metánszulfonamidból, 1,2 g, 6 mmól N-etil-N’-dimetil-amino-karbodiimid-hidrokloridból és 0,8 g, 6 mmól dimeti-aminopiridinből.
Kitermelés: 1,5 g (71,4 %) színtelen kristályok.
Op.: 155 °C (bomlik).
XLII. Példa
2-[3-Acetil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav-metil-észter (38) képletű vegyület • t • · · · · ♦ ♦ ·♦ « »··· • · · · · · · • ·· · ·· ··· *« ··«
- 33 A XIV. példa szerint kapjuk a cím szerinti vegyületet 2,9 g, 0,014 mól VIII. példa szerinti vegyületből, 2,5 g, 0,014 mól 2-klór-metil-kinolinból és 0,056 g, 0,014 mól nátrium-hidroxidból.
Kitermelés: 2,1 g (43 %) színtelen olaj.
XLIII. Példa
2-[3-Acetil-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-ecetsav (39) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet g, 2,9 mmól XLII. példa szerinti vegyületből és 0,13 g, 5,8 mmól lítium-hidroxidból 10 ml vízben.
Kitermelés 0,7 g (72,1 %) színtelen kristályok. Op.: 119 °C (bomlik).
Előállítási példák (I) általános képletű vegyület
1. Példa
2-[3-Fluor-4-(kinolin-2-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav-metil-észter (40) képletű vegyület
0,45 g, 0,015 mól 80 %-os nátrium-hidridet argonáramban szuszpendálunk dimetil-formamidban, majd ehhez hozzáadjuk 5 g, 0,015 mmól XIV. példa szerinti vegyületet 80 ml dimetil-formamidban. A hidrogénfejlődés befejeződése után 1 óra hosszat keverjük, majd 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 2,4 g, 1,61 mmól, 0,015 mól ciklopentil-bromidot 100 ml dimetil• · •· ···· ·« · · · · • ·· ·· · · · • · ···· · · ··♦ • · · · · · · ···· ·· ··« ·· ···
- 34 -formamidban, és éjjel hagyjuk tovább reagálni. Az oldószert vákuumban szárazra pároljuk, és diklór-metánban feloldjuk, híg sósavval és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, szárítjuk, kis térfogatra bepároljuk és az elegyet oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Kieselgél 60, futtatószer: toluol/etil-acetát 9:1).
Kitermelés: 3,5 fg (59,3 %) színtelen kristályok. Op.: 75 °C.
2. Példa
2-[3-Metoxi-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklooktil-ecetsav-metil-észter (41) képletű vegyület
7,68 g, 23 mmól XXIII. példa szerinti vegyületet és 4,4 g, 23 mmól ciklooktil-bromidot feloldunk 100 ml dimetil-formamidban. Ehhez 0-10 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk csepegtetés útján 3,36 g, 30 mmól kálium-tercier-butilátót, 30 ml dimetil-formamidban oldva. Még 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, és 30 ml 1 n sósavval elegyítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban felvesszük, és kétszer mossuk 100 ml vízzel. A diklór-metán oldatot szárítva nátrium-szulfát felett az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan elválasztjuk (Kieselgél 60, futtatószer: toluol/etil-acetát 4:1).
Kitermelés: 5,8 g (56,4 %) sárga olaj.
Az 1. és 2. példák analógiájára állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket.
- 35 ··«·· · · · • * » Hl * · ··· • · · · · ♦ • ·· · »· ··· · · ···
Ou T)· o
st <n cn st oo Οση ruo oo oo* (I*) általános képletű vegyületek
CJ rH
<0 Π5
Ό 6
rH '<0
'Φ N
cu ω
O\ oo
108-110
en π 5?
o o o U
cm q
Q Om v>
Ό roo
n cm
CM oC
cn in KO CM
OO cn cn Os cm'
Tt <N •V cn 00
Ό Ό •r-) n •o
ω ω ω Λ
(—! ι-1 r—1 ι—H r“H
O o o o o
cn X cn X cn X
u u u
U
Q O~ q Q a cx
Ut PQ cn X PQ O cn X u o cn K 8 O-
<0<o όg <—IMú
Ό)N
Λω
OS
v • · ♦ ♦ · ·
(C I o\o •<H tO-P 'ΦΦ r-IrH
Φ'Φ gg >HrH
ΦΦ
EH
N
Φ
Os oo (N
in θ' m oo
M5 ··«·· ··· • · · ··· * · ··· • · * · · · · ···
U o
•r-> ra rH
C
0«
O o <n
MS >n r~ ro r-J o
K ,__I o
•I-J cn rH o
O
CO I—I o
(folytatás) n
CM
Λ
O cn
K u
u
ς α p
* · · ·
- 38 (0 I o\o
O un cn \d oo oo t
r~
V o
Γcn
•o •Γ-) ·>“) r~ CM O\
cu CD CD CN O
r~H i“—1 r—1 Ch
o O o
(folytatás) cn rM « (0<Ö tse rd'(0 χφN) ω
U
O
u
o
cn
CM m un KO
CM CM CM CN CM
• · · · * « · · • · · • ·
- 39 ·* · ··♦
27. Példa
2-[3-Fluor-4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav (42) képletű vegyület
2-[3-Fluor-4- (kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-2-ciklopentil-ecetsav (42) képletű vegyület
A XV. példa analógiájára kapjuk a cím szerinti vegyületet
2,5 g, 000635 mól 1. példa szerinti vegyületből és 0,35 ml 1 mólos nátronlúgból (0,00935 mól).
Kitermelés: 1,9 g (78,8 %) színtelen kristályok
Op.: 143-145 °C.
A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket a 27. példa szerint állítjuk elő.
V· · · ···· · · ···· ····· » · · • · ···· * ···· • · · · · · · ···· ·· ··· ·· ···
- 40 ω χφ rH Φ β Μ Φ Ε-ι
θ'
Οχ
Ώ.
r-' un
Ch ο Οχ
cs Οχ (I·) általános képletű vegyületek (0<0
Όβ rdxfO
ΧφΝ
ΛW ο
Οχ
I ΟΟ ΟΟ
ο \ο
m w> 00
ΟΧ Γ ΙΓ)
οΟ. q
Ρκ IX,
108-110
Q ας
Ιι η
ΟΟ Ο\ ο —Η (Ν
C4 m cn CO
CQ »·τ·
• · ·
Os OS Ό Tf
OO Tf SO fS m r~~ so os CA
r~ r~ rCA
ΓOs o o oo r<s V Os
(folytatás)
CM «
<o<Ö όe c—I>Í0 \<UN
Λm
Q α q
u. m v m
CH te cn K <p
u o EJ
o o o
\o oo o\
cn cn cn cn cn
- 42 « · · ··· · · ··· • * · · · · · ·»·· 99 ·* · ·· ♦ ·· ** r
m xd Ox u-> xo
Ώ. \o cn Ox Tf
Ox Ox 00 C\ o” Ox Ox oo in O\
o Γ m co CO Γ—Η XO m 1—K \©
ΓΊ Γ-~ Ox cn (folytatás)
O. q q O.
q a q
(0<0 όe rH 'φN fuω
m rt
V)
- 43 ···«. ««· • · * «·* · · ··« • · * * · ·«·· ·* «· ·· ··· «5 I o\o
CM »—ι —'Ό <n Tt r~m ca ca caoo
U? oo v->
Ό CA Ox o
ΠΊ V> (S CM
o
CM
O\ t—
I Ό
Γ» (folytatás)
CM
Pí
(0«5
Όβ ι—I'<0 \<uN cuin t 't
oo CA O CM
•V Ό m
53. Példa {2- [3-Fluor- (4-kinolin-2-il-metoxi) -fenil]-2-cikloheptil-acetil}-metánszulfonamid (43) képletü vegyület
A XVI. példa előírása szerint a cím szerinti vegyületet g, 0,0042 mól 29. példa szerinti vegyületből, 0,4 g, 0,0042 mól szárított metánszulfonamidból, 0,81 g, 0,0042 mól N-etilN'-dimetil-amino-propil-karbodiimid-hidrokloridból és 0,51 g, 0,0042 mól dimetil-amino-piridinből állítjuk elő.
Az 53. példa analógiájára kapjuk a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket:
····
- 45 (I*) általános képletű vegyülete n
(A
CM fX (Ü I o\o
rn CM
cn X© X© te cn σχ
00 l© X© te x© te
U-) 't oo Ox o
o 00 o oo 00 cn
r—< i—í 00 1“^
Ul x V“> X Ή se
Ό VO _O
o φ o
CM cs cn CM m en
X X X X X X
u L) u u u u
CM (S CM CM CM
o o o o o o
co co co co co co
v X X w w
Z Z z 1 z I 1 1
aq aaaa
<Ű<0
Ό6 í—I'<0 νφN cuω
^r u-> Ό te oo
ir> V> un m m
o> m a* ·· ·#·· «ν ···· • •••4 9 9 9
999 999 9 9 999
9 9 9 9 9 9
9999 99 999 99 949
- 46 (folytatás)
cn
Γ-; Ox V) oo o OO r~ Γ-
m m ΟΟ Ox r-H 1 xo
C4 O Ox
r·^
CM cn a o cn
te x X
u u u
cm CM cm
o o o
cn cn cn
§ X Z §
r~; r~ •k
\d ’φ ö Ox
m r- r-
r- cn r-
m xf Tt r-
*—* V-H Ox
cn X cn X cn X cn X
o u O L)
(M <N CM CM
o o o o
cn cn cn cn
Q Q Q. Ο CX Q q
-NH-SOo-íCaHJ-d-J 63-67
(Ü<0 όe r-t '<0 \<UN λcm o \o
m XO Γ—
\o \o o
A 4. táblázatban felsorolt vegyületeket a 27. példa ·· 44 ·44· *··*··
4 4 4 · 44 ·
9 9 ♦ ·· 49 999 • · · · · ·4 ···· 44 *·· 44··· analógiájára állítottuk elő.
4. Táblázat (!') általános képletű vegyületek
OH
75,1
47,9 • · ·
• · · ·
- 48 F·
Az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket az 53. analógiájára állítottuk elő.
5. Táblázat (I*) általános képletű vegyületek
Példa R1 R2 R3 Op. (°C) száma példa
Kitermelés (az elméleti %-a)
58,0
89,2
92,3
-NH-SO2-CH3 amorf
- 49 A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket a 2. példa analógiájára állítottuk elő.
6. Táblázat <1') általános képletű vegyületek

Claims (6)

1. (I) általános képletű vegyületek - ahol
A, B, D, E, G és L jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-metil-tio-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, acetil- vagy benzoilcsoport, vagy telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált
5- vagy 6-tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport,
R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilcsoport,
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7SC>2-R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző szubsztituensekkel, mégpedig halogénatommal, ciano-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely fenilcsoport is helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal és fiziológiásán elfogadható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti 2-szubsztituált kinolinok ahol
A. B, D, E, G és L azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy legfeljebb 6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
R1 jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxicsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy
-NR4r5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, vagy pirril-, piridil-, furil- vagy fenilcsoport, jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, jelentése -OR6 vagy -NR7-SO2~R8 általános képletű csoport,
R2
R3 ahol
R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, ciano-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy alkoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely önmagában helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluor-metil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, valamint ezek fiziológiásán elfogadható sói.
3. Az 1. igénypont szerinti 2-szubsztituált kinolinok ahol
A, B, D, E, G és L azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, hidroxil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, nitro-, azido- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet • «
- 54 hidroxil- vagy metoxicsoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoport, vagy
-NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 3 szénatomos alkilcsoport, vagy pirril-, furil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktil-csoport,
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7-SO2”R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
R8 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilszubsztituált, amely szintén helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, metil- vagy metoxi-csoporttal és fiziológiásán elfogadható sói.
4. Eljárás (I) általános képletű fenil-szubsztituált kinolinok - ahol
A, B, D, E, G és L jelentése azonos vagy különböző és ·♦ ·« ··
- 55 lehet hidrogénatom vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, karboxil-, nitro-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy
6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal, hidroxil-, nitrovagy cianocsoporttal,
RÍ jelentése halogénatom, ciano-, nitro-, azido-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-metil-tio-csoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- vagy acilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 6 szénatomos alkenilcsoport, vagy -NR4R5 általános képletű csoport, ahol
R4 és R5 azonos vagy különböző és jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, acetil- vagy benzoilcsoport, vagy telített vagy telítetlen, adott esetben szubsztituált
5- vagy 6-tagú, legfeljebb 3 heteroatomot, mégpedig oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport,
R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport vagy cikloalkenilesöpört,
A· • · «· ··♦· ♦· • · · · * ? ! • e ··· · · • « » · · · ··«· ·♦ ··· ··
R3 jelentése -OR6 vagy -NR7SO2~R8 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetben legfeljebb kétszer azonos vagy különböző szubsztituensekkel, mégpedig halogénatommal, ciano-, hidroxil-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szén atomos alkilcsoport, amely adott esetben fenil szubsztituált, amely fenilcsoport is helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-me til-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, hidroxil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal - és fiziológiásán elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) abban az esetben, ha R3 jelentése -OR6 (Al) egy (Ha) általános képletű vegyületet, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti, jelentése hidroxi-védőcsoport, például benzilvagy terc-butil-csoport és
3 - 57 R6' jelentése R6 fent megadott jelentésével egyező, kivéve a hidrogénatomot a védőcsoport lehasítása után (III) általános képletű 2-halogén-metil-kinolinnal - ahol
A, B, D, E, G és L jelentése a fenti és
Y jelentése halogénatom, különösen klór- vagy brómatom * inért oldószerben éterezünk, és a kapott (IVa) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, G, L, R1, R2 és R6' jelentése a fenti abban az esetben ha R6 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azaz észter esetében a vegyületet elszappanosítjuk, vagy (A2) egy (Ilb) képletű vegyületet - ahol
R1 és R6’ jelentése a fenti a védőcsoport lehasítása után először (III) általános képletű
2-halogén-metil-kinolinnal inért oldószerben éterezünk, és a kapott (IVb) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, G, L, R1 és R6' jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel, ahol
R2 jelentése a fenti és
Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom inért oldószerben alkilezzük, és ha R6 hidrogénatomtól eltérő, azaz észter esetében a vegyületet elszappanosítjuk, vagy (B) abban az esetben, ha R3 jelentése -NR7-SC>2R8, egy (IVc) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, D, E, G, L, R1 és R2 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, (VI) általános képletű szulfon-amiddal - ahol R7 és R8 jelentése a fenti - amidálunk, és (C) enantiomerek esetében a megfelelő enantiomer-tiszta (IVc) képletű savakat ismert módon elválasztjuk, és a fenti eljárással tovább reagáltatjuk, miközben a fent felsorolt lépések bármelyikében R1 szubsztituenst adott esetben ismert kémiai módszerekkel változtathatjuk.
5. Eljárás gyógyszerkészítményk előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol A, B, D, E, G, L, R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9200582A 1991-02-22 1992-02-21 2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them HUT67037A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4105551A DE4105551A1 (de) 1991-02-22 1991-02-22 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200582D0 HU9200582D0 (en) 1992-05-28
HUT67037A true HUT67037A (en) 1995-01-30

Family

ID=6425643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200582A HUT67037A (en) 1991-02-22 1992-02-21 2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0499926B1 (hu)
JP (1) JPH0592957A (hu)
KR (1) KR920016424A (hu)
AT (1) ATE142623T1 (hu)
AU (1) AU641585B2 (hu)
CZ (1) CZ282723B6 (hu)
DE (2) DE4105551A1 (hu)
DK (1) DK0499926T3 (hu)
ES (1) ES2091958T3 (hu)
FI (1) FI920732A (hu)
GR (1) GR3021014T3 (hu)
HU (1) HUT67037A (hu)
IE (1) IE75728B1 (hu)
IL (1) IL101009A (hu)
MY (1) MY108459A (hu)
NZ (1) NZ241654A (hu)
PL (2) PL170726B1 (hu)
RU (1) RU2077532C1 (hu)
TW (1) TW200463B (hu)
ZA (1) ZA921268B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
US5391555A (en) * 1991-11-12 1995-02-21 Miles Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors
TW232013B (hu) * 1992-04-24 1994-10-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4301900A1 (de) * 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
IL109431A (en) * 1993-05-14 2001-01-11 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing n-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), n-acyl sulfonamides, and n-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters), for regulating plasma cholesterol concentration, and certain such novel compounds
US5491172A (en) * 1993-05-14 1996-02-13 Warner-Lambert Company N-acyl sulfamic acid esters (or thioesters), N-acyl sulfonamides, and N-sulfonyl carbamic acid esters (or thioesters) as hypercholesterolemic agents
DE69422450T2 (de) * 1993-06-29 2000-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
US6867320B2 (en) 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3908298A1 (de) * 1989-03-14 1990-09-20 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0499926B1 (de) 1996-09-11
IL101009A (en) 1996-08-04
NZ241654A (en) 1994-11-25
TW200463B (hu) 1993-02-21
GR3021014T3 (en) 1996-12-31
FI920732A (fi) 1992-08-23
RU2077532C1 (ru) 1997-04-20
KR920016424A (ko) 1992-09-24
AU1054292A (en) 1992-08-27
CZ282723B6 (cs) 1997-09-17
HU9200582D0 (en) 1992-05-28
AU641585B2 (en) 1993-09-23
FI920732A0 (fi) 1992-02-20
PL171026B1 (pl) 1997-02-28
PL170726B1 (pl) 1997-01-31
DE59207074D1 (de) 1996-10-17
MY108459A (en) 1996-09-30
IL101009A0 (en) 1992-11-15
ATE142623T1 (de) 1996-09-15
JPH0592957A (ja) 1993-04-16
DK0499926T3 (hu) 1997-02-10
IE75728B1 (en) 1997-09-24
PL293534A1 (en) 1992-10-05
EP0499926A1 (de) 1992-08-26
IE920557A1 (en) 1992-08-26
DE4105551A1 (de) 1992-08-27
ES2091958T3 (es) 1996-11-16
CS51492A3 (en) 1992-12-16
ZA921268B (en) 1992-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2401502C (en) Carboxylic acid derivatives as ip antagonists
HUT67037A (en) 2-substituted quinolines, process for production them and the pharmaceutical compositions comprising them
KR101537398B1 (ko) Gpr40의 작용제
KR100210214B1 (ko) 치환 (퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아실-술폰아미드-및-시안아미드, 그의 제조방법 및 약제로서의 용도
FI66368C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6,1-dihydro-11-oxodibens(b e)oxepin-2-aettiksyraderivat
JP5208239B2 (ja) アルキンカップリングによる抗がん活性三環式化合物の新規製法
CN111183130B (zh) 苯并杂环衍生物及包含其的医药组合物
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
HU196757B (en) Process for production of benzil-derivatives and medical compositions containing them
BG66240B1 (bg) Аминоалкилбензоил - бензофурани или бензотиофени, метод за получаването им и състави, които ги съдържат
HU208960B (en) Process for producing disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenylacetic acid derivatives
US5192771A (en) (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5266578A (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides
CZ281501B6 (cs) Substituované deriváty kyseliny mandlové, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약
KR100563430B1 (ko) 2-술파모일벤조산 유도체
JPH07119188B2 (ja) カルコン誘導体
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
KR20050091086A (ko) 인데논카르복실산 유도체 및 당뇨병 및 이상지혈증의 치료및 예방을 위한 이의 용도
WO2001085670A1 (fr) Derives d&#39;acide malonanilique, compositions medicinales les contenant et leur utilisation
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US5391747A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
HUT70171A (en) Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolymethoxypnenyl-cycloalkylacetic acid, pharmaceutical compositions comprising them and process for producing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment