CZ355992A3 - Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid - Google Patents

Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid Download PDF

Info

Publication number
CZ355992A3
CZ355992A3 CS923559A CS355992A CZ355992A3 CZ 355992 A3 CZ355992 A3 CZ 355992A3 CS 923559 A CS923559 A CS 923559A CS 355992 A CS355992 A CS 355992A CZ 355992 A3 CZ355992 A3 CZ 355992A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
straight
branched alkyl
Prior art date
Application number
CS923559A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Dr Raddatz
Klaus-Helmut Dr Mohrs
Michael Dr Matzke
Romanis Fruchtmann
Armin Dr Hatzelmann
Reiner Prof Muller-Peddinghaus
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ355992A3 publication Critical patent/CZ355992A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká acylamidú a močovin kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové, způsobu jejich výroby a jejich použiti v léčivech.
Dosavadní stav techniky
Substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové a α-substituované deriváty kyseliny
4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové jsou známé z
EP 344 519 (US 4 970 215) a EP 339 416 .
Kromě toho jsou známé substituované (chinolin-2-yl-methoxy)-fenylkarbonylmočoviny z EP 428 860 .
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové obecného vzorce I
ve kterém
A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, ť
kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy, o
R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzyiovou skupinu a
R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzyiovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinu vzorce -NR4R5 , přičemž
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové obecného vzorce I podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě vysokou aktivitu in vitro jako inhibitory syntesy leukotrienu.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli amidů kyseliny chinolylmethoxyfenyl-octové je možno uvést soli látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, nebo soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách (*) , které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerné jednotné součásti (viz E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
R1 značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem ί» chloru, atomem bromu nebo hydroxyskupinou, nebo skupinu vzorce -NR4R5 , přičemž
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A, B, D, E, G, L a M nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu a
R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR4R^ , přičemž
R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou sku6 pinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
A, B, D, E, G, L a M vodíkový atom.
Stejně tak jsou zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém je zbytek vzorce
R2 v poloze 4 chinolylmethoxylového zbytku.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se /A/ nechají reagovat karboxylové kyseliny obecného vzorce II
Ί ve kterém
A, B, D, E, G, L, M a R1 mají výše uvedený význam, popřípadě po aktivaci karboxylové funkce, například přes ha logenidy kyselin nebo anhydridy kyselin, s amidy obecného vzorce. III h2n-co-r3 (III), ve kterém má R3 výše uvedený význam, v organických rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se /B/ v případě, že substituent R3 značí skupinu -NR4R5 , také kondensují amidy obecného vzorce IV
A, B, D, E, G, L, M a R1 mají výše uvedený význam, buď s halogensulfonylisokyanáty obecného vzorce V nebo s močovinami obecného vzorce VI ’ t-so2-n=c=o (V) ,
H2N-CO-NR4R5 (VI), ve kterých mají R4 a R5 výše uvedený význam a T značí atom halogenu, výhodně chloru, za reakčních podmínek uvedených v odstavci /A/ , nebo se /C/ nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV s acetaly obecného vzorce VII
R80.
R3 c—nr6r7 (VII).
R90 vé kterém má R3 výše uvedený význam a g 7 fl o
R , R', R° a R3 jsou stejne nebo různé á značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za přítomnosti kyseliny octové, a v případě, že substituenty R2, R4 a/nebo R5 neznačí vodíkový atom, se může popřípadě také provádět dodatečně alkylace pomocí obvyklých metod a substituenty A , B, D, E, G, L a M se mohou rovněž pomocí známých metod měnit, a v případě enantiomerně čistých sloučenin se odpovídající kyseliny momocí obvyklých metod rozdělí a potom se nechají reagovat výše uvedeným způsobem.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno například znázornit pomocí následujícího reakčniho schéma :
j
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří ethery, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan, výhodný je tetrahydrofuran, aceton a dimethylformamid.
Jako base pro jednotlivé kroky postupu, obzvláště pro amidaci a acylaci, jsou vhodné běžné basické sloučeniny. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát sodný, ethanolát sodný, methanolát draselný, ethanolát draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin, piperidin nebo N-methylpiperidin. Výhodný je uhličitan draselný, hydrid sodný, hydrogenuhličitan sodný a piperidin.
Amidace a acylace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 až 150 °c , výhodně 25 až 100 °C .
Amidace a acylace se všeobecně provádí za normál ního tlaku, je vsak ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .
Pro aktivaci karboxylové kyseliny jsou vhodná běžná činidla, jako jsou anorganické halogenidy, jako je například thionylchlorid, mesylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid « fosforečný, dále karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je > například cyklohexylkarbodiimid nebo 1-cyklohexy1-3-/2-(N* -methy-lmorfolino) ethyl/karbodiimid-p-toluensulfonát, N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol.
Jako rozpouštědla pro alkyláci jsou vhodná rovněž obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethy1formamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dichlormethan,
Všeobecné se používá 1 až 3 mol, výhodně 1 až 2 mol, obzvláště výhodné 1 mol halogensulfonylisokyanátu, vztaženo na jeden mol amidu.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou o sobě známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například DOS 38 18 443) .
I*
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit (viz například CA I 60-35-5) ,
Halogensulfonylisokyanáty obecného vzorce V jsou rovněž známé, stejně jako močoviny obecného vzorce VI .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se kyseliny obecného vzorce II rovněž po aktivaci funkce karboxylové kyseliny jak je popsáno výše s jedním z výše uvedených rozpouštědel, amidují bud v proudu amoniaku nebo reakcí s odpovídajícími aminy, nebo se odpovídající 2-alkylovoané 2-/4-{chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/acetonitrily redukují pomocí kyselin, například kyseliny chlorovodíkové.
Způsob se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí -10 °C až 120 °C , výhodně 25 °C až 100 °c a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou o sobě známé (viz Beil. 4, 308) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitory enzymatických reakcí v rámci látkové přeměny kyseliny arachidonové, obzvláště 5-lipoxygenasy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu in vitro jako inhibitory syntesy leukotrienu a silný účinek in vivo po orální aplikaci.
Jsou tedy výhodné pro ošetření a prevenci onemocnění dýchacích cest, jako jsou alergie/astma, bronchitidy, emphyseroa, plicní šok, pulmonální hypertonie, zánětlivý revmatismus a otoky, thrombosy a thromboembolie, ischemie (periferní, kardiální, cerebrální poruchy prokrvení), srdeční a mozkové infarkty poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkání, dermatosách jako je psoriasis, zánětlivýčh dermatosách, například ekzemech, dermatophyteninfekcích, infekcích kůže způsobených bakteriemi, metastázách a pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jak v humánní medicíně, tak ve veterinární medicíně.
Farmakologická data účinku látek podle předloženého vynálezu se zjišťují následující metodou :
Jako míra inhibice 5-lipoxygenasy in vitro se zjišťuje uvolňování leukotrienu B5 (LTB4) na polymorfné zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substancí a Ca-inophoru pomocí reversní fáze HPLC podle Borgeata P. a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148 -2152 (1979) .
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceutický vhodných pomocných a nosných látek obsahujíjednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných látek vzorce I sestávají, jakož i způsob výroby uvedených přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce I mohou far maceutické přípravky obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby pomocí známých metod, například s pomocnou nebo nosnou látkou, nebo s pomocnými nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné pro dosažení požadovaného účinku aplikovat účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I , v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě většího počtu jednotlivých dávek.
Λ
Může být ale popřípadě výhodné od uvedených množství upustit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného objektu, na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na*typu přípravku a aplikace, jakož i na okamžiku, popřípadě intervalu podávání.
Příklady provedeni vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/acetonitril
< 13 g (0,101 mol) chinolin-2-methylchloridu,
13,3 g (0,1 mol) 4-hydroxyfenylacetonitrilu a 14 g (0,1 mol) uhličitanu draselného (rozemletého a vysušeného při teplotě 110 °C) se zahřívá k varu ve 400 ml vysušeného acetonu po dobu 72 hodin. Potom se reakční směs nechá vychladnout, pevný produkt se odfiltruje a filtrát se za vakua odpaří do sucha. Získaný zbytek se vyjme do 250 ml dichlormethanu, dvakrát se promyje vždy 250 ml 2 n hydroxidu sodného a potom vodou do neutrální reakce, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a za vakua se odpaří do sucha. Rekrystalisace se provádí ze směsi diisopropyletheru a ethylesteru kyseliny octové.
Výtěžek : 21,6 g (78,8 % teorie) teplota tání : 104 - 105 °C (bezbarvé krystaly) .
P ř í k 1 a d II
2-/4-(chinolin-2'-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-acétonitril
CN
f.
Při teplotě 0 °C se suspenduje 0,6 g (80%) hydridu sodného (0,02 mol) ve 40 ml absolutního dimethylformamidu a přikape se 5,5 g (0,02 mol) sloučeniny z příkladu I ve 20 ml dimethylformamidu. Při tom nastane vývin vodíku a teplota při tom stoupne na teplotu místnosti Reakční směs se ponechá míchat ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se ochladí na teplotu 0 °C a přikapou se 3 g (0,02 mol) cyklopentylbromidu. Směs se ponechá přes noc reagovat, potom se ve vakuu zahustí do sucha a získaný zbytek se rozmíchá se 180 ml směsi vody a dichlormethanu (1 : l) . Organická fáze se potom oddělí, vysuší se, zahustí se na malý objem a rozdělí se pomocí sloupcové chromátógrafie (silikagel 60, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát =1:1).
Výtěžek : 4 g (53 % teorie)
Rf = 0,5 teplota tání : 87 °C (bezbarvé krystaly) ,
P ř í k 1 a d III amid kyseliny 2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cyklopentyl-octové
g (5,8 mol) sloučeniny z příkladu II se suspenduje v 6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a tato suspense se míchá přes noc při teplotě 40 °C . Po
ochlazení na teplotu místnosti se přidává tetrahydrofuran až do úplného rozpuštění, načež se zneutralisuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí na malý objem. Dělení se provádí pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : dichlormethan/ethylacetát/ledová kyselina octová =80 : 15 : 15) .
Výtěžek : 1,28 g (71,3 % teorie)
Rf = 0,35 (Rf asi 0,68 má kyselina) teplota táni : 178 °G (bezbarvé krystaly) .
Příklady výroby
Příklad 1
Amid kyseliny N-acetyl-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové
8,0 g (0,02 mói) kyseliny 2-/4-(čhínoliri-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové a 4,0 gMM(5,6 ml/0,04 mol) triethylaminu se rozpustí v 80 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na teplotu 0 °C a smísí se se 2,3 g (1,6 ml/ 0,02 mol) mesylchloridu. K tomu se při teplotě o °C přidá 2,4 g (0,04 mol) acetamidú a 7,2 g (0,06 mol) dimethy laminopyridinu, rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofuranu. Vsázka se nechá po dobu 48 hodin za míchání při teplotě místnosti reagovat a potom se za vakua zahustí do sucha a zbytek se rozmíchá s 50 ml vody a 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zahustí se na malý objem a dělí se pomocí sloupcové chromatografie (silikagel 60, pohyblivá fáze : toluen/ethylacetát/ledová kyselina octová =8:1:1).
Výtěžek : 0,8 g (9 % teorie) teplota tání : 148 °c (bezbarvé krystaly) .
Příklad 2
Amid kyseliny N-karbamoyl-2-/4-(chinolin-2-yl-meťhoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové
. · I g (0,0257 mol) sloučeniny z příkladu III se suspenduje při teplotě 0 °C ve 100 ml tetrahydrof uranu a za zamezení přístupu vlhkosti se smísí se 2,5 ml (4 g/ 0,028 mol) chlorsulfonylisokyanátu. Reakční směs se nechá míchat po dobu 15 minut, smísí se se 120 ml směsi vody a ledové kyseliny octové (1:2) a teplota se nechá stoupnout na teplotu místnosti. Pro úplné dokončení reakce se zahřeje ještě na 15 minut na teplotu 100 °C , přičemž vznikne jednotný roztok. Tento roztok se odpaří za vakua do sucha, rozmíchá se po dobu 15.minut s 50 ml vody a zbytek se rekrystalisuje ze směsi tetrahydrofuranu a ethylenchloridu.
j \
Výtěžek : 8,0 g (72 % teorie) teplota tání : 222 °C (rozklad)(bezbarvé krystaly) .
Příklad 3 a 4
Amid kyseliny (+)-N-karbamoyl-2-/4-(chinolin-2S -yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové (3) *
d ř
Amid kyseliny (-)-N-karbamoyl-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové (4)
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 2 se získá {+)- a (-)-enantiomer reakcí enantiomerně čistého amidu kyseliny (+)- ,popřípadě (-)-2-/4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl/-2-cykloheptyl-octové s chlorsulfonylisokyanátem.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Amidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové obecného vzorce I »·
    A G
    D
    B
    R,
    0), ve kterém
    Á, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
    R1 značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
    R2 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s az 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou \
    skupinu a
    R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, benzyiovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinu vzorce -NR4R5 , přičemž
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzyiovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
  2. 2. Acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobě značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou,
    R1 značí cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentyÍovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou nebo cyklooktylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy, o
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu nebo hydroxyskupinou, nebo skupirců vzorce -NR4R5 , přičemž
    R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
  3. 3. Acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A, B, D, E, G, LaM nezávisle na sobe značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    R1 značí cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
    R2 značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu a
    R3 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR4R5 , přičemž
    R4 a r5 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, popřípadě v isomerní formě, a jejich soli.
  4. 4. Acylamidy a močoviny kyseliny Chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém A, B, D, E, G, L a M značí vodíkový atom.
  5. 5. Acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I pro terapeutické použití.
  6. 6. Způsob výroby acylamidů a močovin kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se /A/ nechají reagovat karboxylové kyseliny obecného vzorce II
    I
    ve kterém
    A, B, D, E, G, L, MaR1 mají výše uvedený význam, popřípadě po aktivaci karboxylové funkce, například přes halogenidy kyselin nebo anhydridy kyselin, s amidy obecného vzorce III
    H2N-CO-R3 (III), ve kterém má R3 výše uvedený význam, v organických rozpouštědlech a popřípadě za přítomnosti base, nebo se /B/ v případě, že substituent R3 značí skupinu -NR4R5 , také kondensují amidy obecného vzorce IV
    A, B, D, E, G, L, M a R1 mají výše uvedený význam, · bud s halogensulfonylisokyanáty obecného vzorce V nebo s močovinami obecného vzorce VI ť-so2-n=c=o (V), h2n-co-nr4r5 (VI), ve kterých mají R4 a R5 výše uvedený význam a
    T značí atom halogenu, výhodně chloru, za reakčních podmínek uvedených v odstavci /A/ , nebo se /C/ nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce IV s acetaly obecného vzorce VII ί R3 i r8°v 1 ^C —NR6R7 ve kterém má R3 výše uvedený význam a
    R6, R7, R8 a R9 jsou stejné nebo různé a značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, za přítomnosti kyseliny octové, a v případě, že substituenty R2, R4 a/nebo R5 neznačí vodíkový atom, se může popřípadě také provádět dodatečně alkylace pomocí obvyklých metod a substituenty A , B, D, E, G, L a M se mohou rovněž pomocí známých metod měnit, a v případě enantiomerně čistých sloučenin se odpovídající kyseliny momocí obvyklých metod rozdělí a potom se nechají reagovat výše uvedeným způsobem.
  7. 7. Léčivo obsahující alespoň jeden acylamid nebo močovinu kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové podle nároku 1
  8. 8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se t í m , že se acylamidy a močoviny kyseliny chinolylmethoxyfenyloctové převedou popřípadě za pomoci běžných nosných a pomocných látek na vhodnou aplikační formu.
  9. 9. Použití acylamidů a močovin f thoxyfenyloctové podle nároku 1 pro kyseliny chinolylmevýrobu léčiv.
  10. 10. Použití acylamidů a thoxyfenyloctové podle nároku tesy leukotrienu.
    močovin kyseliny chinolylme1 pro výrobu inhibitorů syn-
    Vzorec pro anotaci (I)
CS923559A 1991-12-03 1992-12-03 Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid CZ355992A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4139750A DE4139750A1 (de) 1991-12-03 1991-12-03 Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ355992A3 true CZ355992A3 (en) 1993-06-16

Family

ID=6446115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923559A CZ355992A3 (en) 1991-12-03 1992-12-03 Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5288733A (cs)
EP (1) EP0545171A1 (cs)
JP (1) JPH05246993A (cs)
AU (1) AU654067B2 (cs)
CA (1) CA2084161A1 (cs)
CZ (1) CZ355992A3 (cs)
DE (1) DE4139750A1 (cs)
FI (1) FI925468A (cs)
HU (2) HUT67015A (cs)
IL (1) IL103925A0 (cs)
MX (1) MX9206611A (cs)
NO (1) NO924466L (cs)
NZ (1) NZ245326A (cs)
TW (1) TW222623B (cs)
ZA (1) ZA929332B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
JP3839723B2 (ja) * 2000-05-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
BRPI0417543A (pt) 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
DE3935491A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe
DE4139751A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
DE4139749A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide

Also Published As

Publication number Publication date
MX9206611A (es) 1993-06-01
FI925468A0 (fi) 1992-12-01
NO924466L (no) 1993-06-04
IL103925A0 (en) 1993-04-04
NZ245326A (en) 1995-07-26
JPH05246993A (ja) 1993-09-24
TW222623B (cs) 1994-04-21
NO924466D0 (no) 1992-11-19
AU654067B2 (en) 1994-10-20
AU2980092A (en) 1993-06-10
HUT67015A (en) 1995-01-30
HU9203813D0 (en) 1993-03-29
ZA929332B (en) 1993-06-04
EP0545171A1 (de) 1993-06-09
FI925468A (fi) 1993-06-04
US5288733A (en) 1994-02-22
CA2084161A1 (en) 1993-06-04
DE4139750A1 (de) 1993-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3004678B2 (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―アシル―スルホンアミド類及び―シアナミド類
US7507749B2 (en) Antitumor agents
CZ282723B6 (cs) 2-Substituované chinoliny, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivech
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
CZ355992A3 (en) Acyl amides and ureas of quinolylmethoxyphenylacetic acid
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
EP0735029B1 (en) Benzothiazole derivatives
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
CZ263992A3 (en) Substituted mandelic acid derivatives, process of their preparation and their use in medicaments
US4791114A (en) 2-Benzimidazolylalkylthio (or -sulfinyl or -sulfonyl) derivatives, their preparation and their application as medicinal products
US7470788B2 (en) Antitumor agents
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové
JPH07100696B2 (ja) カルボスチリル誘導体
CZ355892A3 (cs) Thiazolyl-substituované deriváty kyseliny chino lyimethoxyfenyloctové
KR20030055769A (ko) 신규한 카테콜 벤즈아미드 유도체 및 그의 제조방법