JPWO2005023777A1 - Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Abstract

ＰＰＡＲαを選択的に活性化する化合物であって、次の一般式（１）（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子等を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子等を示し；Ｘは酸素原子等を示し、Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０〜２の数を示す）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ等を示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す）で表される化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）のうちαタイプ（ＰＰＡＲα）を選択的に活性化し、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の疾患の予防及び／又は治療薬として有用なＰＰＡＲ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物に関する。
ＰＰＡＲは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに３つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１〜５）。
このうち、ＰＰＡＲαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばＷｙ１４６４３や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化される事が知られている（非特許文献６、７）。
ＰＰＡＲα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下させる事が知られている。ヒトでは低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロール、超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール等の血中脂質の低下が起こり、ＰＰＡＲα活性化薬は高脂血症等の予防及び／又は治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲα活性化薬は高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるＶＣＡＭ−１の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び／又は治療剤として有用であるとも考えられている。さらに、ＰＰＡＲα活性化薬は、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び／又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８〜１４）。
一方、ＰＰＡＲγは主に脂肪細胞に発現しており、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている事が知られている。ＰＰＡＲγの活性化剤として、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する事が報告されている（非特許文献１５〜１８）。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献１９）、最近ではＰＰＡＲγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている（非特許文献２０〜２２）。
また、ＰＰＡＲδは体内に普遍的に存在しており、脂質代謝に関与する事が報告されている。しかしながら、高選択的ＰＰＡＲδ活性化剤の報告は少なく、ＰＰＡＲδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にＰＰＡＲδ活性化剤の構造が報告されており（非特許文献２３、２４）、最近の報告によると、ＰＰＡＲδ活性化剤であるＧＷ５０１５１６はサルにおいてＨＤＬを上昇させる事が報告されている（非特許文献２５）。また、活性化ＰＰＡＲδを発現させた脂肪細胞や骨格筋細胞では脂肪燃焼を促進することが報告されている（非特許文献２６）。しかし一方では、ＰＰＡＲδ活性化剤である（特許文献１）に開示されている化合物Ｆはヒトマクロファージ内に脂質を蓄積してしまう好ましからざる作用を有する事が報告されており（非特許文献２７）、更に、ＰＰＡＲδ欠損マウスを用いた実験により、ＰＰＡＲδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２８）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、ＰＰＡＲδの治療上の意義については未だ解明されていない状態であると言える。
これらのことから、ＰＰＡＲγ及びδ活性の低いＰＰＡＲα選択的な活性化剤は体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療に有用である事が期待されている。
ＰＰＡＲ活性化剤として、（特許文献２）に下記一般構造式が開示されている。
Figure 2005023777
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数１〜８のアルキル基，炭素原子数１〜８のアルコキシ基、若しくは炭素原子数６〜１０のアリール基を表わすか、又はＲ１とＲ２が一緒になってＲ１及びＲ２が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、Ｘは酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ０−（Ｒ０は水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基）、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、Ｇは単結合又はカルボニル基を表わし、Ｒ３は炭素原子数１〜８のアルキル基，炭素原子数２〜８のアルケニル基、炭素原子数２〜８のアルキニル基、炭素原子数３〜７シクロアルキル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１〜８のアルキル基、炭素原子数６〜１０のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数６〜１０でアルキル部分の炭素原子数１〜８）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数１〜８）を表わし、ｎは０〜５の整数を表わし、Ｙは−ＣＨ２−、カルボニル基、又は−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｐは０〜５の整数を表わしＲ４及びＲ５はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜８のアルキル基を表わし、そしてＷはカルボキシル基、炭素原子数２〜８のアルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表わす）。
更に下記一般構造式のＰＰＡＲ活性化剤も開示されている（特許文献３）。
Figure 2005023777
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基を表し、Ｘは単結合、ＣＨ２又は酸素原子を表わし、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子、炭素原子数１〜６のアルキル基、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、アリル又はハロゲン原子を表し、Ｘ１はＣＨ２、ＳＯ２又はＣ＝Ｏを表し、Ｒ５は炭素原子数１〜６のアルキル基（場合によっては炭素原子数１〜６のアルコキシ基又は炭素原子数１〜６のアルキルチオ基が置換する）、炭素原子数２〜６のアルケニル基、炭素原子数０〜６のアルキルフェニル基（場合によってはフェニル基に一つ又は複数のＣＦ３、ハロゲン原子、炭素原子数１〜３のアルキル基又は炭素原子数１〜３のアルコキシ基が置換する）−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル基を示し、Ｒ６はフェニル基又は１〜３つの窒素原子を含む６員環ヘテロアリール（場合によっては、フェニル基及びヘテロアリール基は炭素原子数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基、−ＳＯ２−Ｃ１〜３アルキル基、フェニル基（場合によっては、ハロゲン原子、ＣＦ３、炭素原子数１〜３のアルキル基、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル基、アセチル基又はニトリル基から選ばれる一つ又は複数の官能基が置換する）から選ばれる、１から３つの官能基が置換する）を表す）
しかしながら、特許文献２に開示される化合物はα、γ及びδのいずれのサブタイプに対しても作用しており、ＰＰＡＲα選択的であるとは言い難く、特許文献３に開示される化合物もＰＰＡＲδ選択的であることが望まれており、さらに試験結果の開示が無くＰＰＡＲα選択的であるとは言えない。
Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐｐ６４５−６５０，１９９０． Ｃｅｌｌ，６８，ｐｐ８７９−８８７，１９９２． Ｃｅｌｌ，９７，ｐｐ１６１−１６３，１９９９． Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，１３０２，ｐｐ９３−１０９，１９９６． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９０，ｐｐ１７０２−１７０９，１９９８． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，３，ｐｐ８１−８９，１９９６． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，３，ｐｐ１−１４，１９９７． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ１５１−１５９，１９９９． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，１０，ｐｐ２４５−２５７，１９９９． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３５４，ｐｐ１４１−１４８，１９９９． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ，８，ｐｐ１９５−２０１，２００１． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７０，ｐｐ１２９５３−１２９５６，１９９５． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，ｐｐ４１８９−４１９５，１９９６． Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，１０，ｐｐ９−１３，１９９９． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１，ｐｐ１３５４−１３６１，１９９８． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，３４９，ｐ９５２，１９９７． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９６，ｐｐ６１０２−６１０６，１９９９． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７５，ｐｐ１８７３−１８７７，２０００． Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８，ｐｐ１００１−１０１３，２００１． Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，ｐｐ１３１９−１３２７，１９９７． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１． Ｃｅｌｌ，１１３，ｐｐ１５９−１７０，２００３． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７６，ｐｐ４４２５８−４４２６５，２００１． Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９，ｐｐ３０３−３０８，２００２． 国際公開第９７／２８１４９号パンフレット 国際公開第０２／４６１７６号パンフレット 国際公開第０４／００７６２号パンフレット
従って、本発明の目的はＰＰＡＲαを選択的に活性化する化合物及びそれを含有する医薬を提供することにある。
そこで本発明者は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すベく種々検討した結果、後記式（１）で表わされる化合物がＰＰＡＲαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式（１）
Figure 2005023777
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ３ａとＲ３ｂあるいはＲ４ａとＲ４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基又はＣ１−４アルキルオキシカルボニル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０〜２の数を示し）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す）
で表わされる化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤を提供するものである。
更に本発明は上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（１）で表わされる化合物又はその塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（１）で表される化合物又はその塩の、有効量を投与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の処置方法を提供するものである。
本発明化合物は、ＰＰＡＲのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
実施例１化合物のＰＰＡＲの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 実施例２化合物のＰＰＡＲの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物ＡのＰＰＡＲの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物ＢのＰＰＡＲの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物ＣのＰＰＡＲの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。
本発明化合物は、一般式（１）から明らかなように、窒素原子上に基
Figure 2005023777
が結合した構造を有する点に特徴がある。このような構造を有する化合物がＰＰＡＲαを選択的に活性化することは全く知られていない。
一般式（１）中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。このうちフッ素原子と塩素原子が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５のＣ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。このうちメチル基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのＣ１−４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのＣ１−４アルキルカルボニルオキシ基としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。このうちメチルカルボニルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。このうちジメチルアミノ基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのＣ１−４アルキルスルフォニルオキシ基としては、メチルスルフォニルオキシ基、エチルスルフォニルオキシ基等が挙げられる。このうちメチルスルフォニルオキシ基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５のＣ１−４アルキルスルフォニル基としては、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基等が挙げられる。このうちメチルスルフォニル基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのＣ１−４アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等が挙げられる。このうちメチルスルフィニル基が特に好ましい。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂのＣ１−４アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基等が挙げられる。このうちメチルチオ基が特に好ましい。
Ｒ３ａとＲ３ｂあるいはＲ４ａとＲ４ｂが結合してできるアルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。このうちメチレンジオキシ基が特に好ましい。
Ｒ５のＣ１−４アルキルオキシカルボニル基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等が挙げられる。このうちメチルオキシカルボニル基が特に好ましい。
Ｒ１及びＲ２としては、同時に水素原子であるか、同時にメチル基である場合、又はそれぞれメチル基と水素原子、エチル基と水素原子である場合が特に好ましい。
Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５を示すが、酸素原子が好ましい。また、Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示すが、酸素原子が好ましい。ＺはＣＨ又はＮを示すが、ＣＨが好ましい。ｌは０〜２の数を示すが、２が好ましい。ｎは１〜６の数を示すが、１〜３の数が好ましい。ｍは２〜６の数を示すが、２〜４、特に２又は３が好ましい。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明化合物は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
本発明化合物のうち、ＰＰＡＲα選択性が高くより好ましい化合物としては、２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸、
３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ酢酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸
又はこれらの塩が挙げられる。
本発明化合物は、例えば以下の反応工程式ＡからＫに示した製造方法により得ることができる。
（なお以下の式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚは前記と同じであり、Ｒ６はＣ１−４アルキル基、トリアルキルシリル基等の水酸基を保護できる置換基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）等の書誌を参考）を示し、Ｒ７はＣ１−４アルキル基を示し、Ｒ３はＲ３ａ及びＲ３ｂを示し、Ｒ４はＲ４ａ及びＲ４ｂを示し、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ｐは１又は２の数を示す。）
Figure 2005023777
反応工程式Ａの製法は、フェノール化合物（ａ）に２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル（ｂ）を反応させてアルデヒド体（ｃ）を得、これにアミン化合物を反応させた後還元し、得られたアミノ体（ｄ）に２−ハロ−ベンズオキサゾールを反応させてエステル体（ｅ）とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ａ）を得る方法である。
第１工程（Ａ−１）は、フェノール化合物（ａ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の２−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル（ｂ）を追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程（Ａ−２）は、アルデヒド体（ｃ）を１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択されたアミン化合物と酢酸等の酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第３工程（Ａ−３）は、原料のアミノ体（ｄ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロ−ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第４工程（Ａ−４）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｂの製法は、原料カルボン酸体（ｆ）にアミン類を反応させ、得られたアミドフェノール体（ｇ）に２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル（ｂ）を反応させ、次に得られたアミド体（ｈ）を還元して二級アミノ体（ｉ）とし、これに２−ハロベンゾアゾール類を反応させてエステル体（ｊ）とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｂ）を得る方法である。
第１工程（Ｂ−１）は、原料カルボン酸体（ｆ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌなどの水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ−ＨＣｌ）等の縮合剤を加え、更に必要に応じて１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応することにより達成される。
第２工程（Ｂ−２）は、フェノール化合物（ｇ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の２−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第３工程（Ｂ−３）は、原料のアミド体（ｈ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（ＢＨ３・ＴＨＦ）等の還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第４工程（Ｂ−４）は、原料の二級アミノ体（ｉ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第５工程（Ｂ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｃの製法は、原料カルボン酸体（ｋ）にアミン類を反応させて、得られたアミド体（ｌ）のヒドロキシ保護基を脱離させ、得られたフェノール体（ｇ）に２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを反応させ、次いでこれを還元してアミノ体（ｉ）とし、当該アミノ体（ｉ）に２−ハロベンゾアゾール類を反応させ、次いで加水分解することにより本発明化合物を得る方法である。
第１工程（Ｃ−１）は、原料カルボン酸体（ｋ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、更に必要に応じてＨＯＢｔやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応することにより達成される。
第２工程（Ｃ−２）は、第１工程で得られたアミド体（１）を、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。なお、Ｒ６＝Ｈの場合は第２工程の反応を必要としない。
第３工程（Ｃ−３）は、フェノール化合物（ｇ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の２−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第４工程（Ｃ−４）は、原料のアミド体（ｈ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（ＢＨ３・ＴＨＦ）等の還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第５工程（Ｃ−５）は、原料のアミノ体（ｉ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第６工程（Ｃ−６）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｄの製法は、フェノール化合物（ｍ）に２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを反応させ、得られたシアノ体（ｎ）を還元してアミノ体（ｏ）とし、これに２−ハロベンゾアゾール類を反応させ、得られたアミノ体（ｐ）にハロゲン化物を反応させた後加水分解することにより本発明化合物（１ｂ）を得る方法である。
第１工程（Ｄ−１）は、フェノール化合物（ｍ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の２−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程（Ｄ−２）は、原料のシアノ体（ｎ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（ＢＨ３・ＴＨＦ）等の還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第３工程（Ｄ−３）は、原料のアミノ体（ｏ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第４工程（Ｄ−４）は、原料アミノ体（ｐ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第５工程（Ｄ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｅの製法は、原料カルボン酸体（ｋ）にアンモニア又はアンモニウム塩を反応させてアミド体（ｑ）とし、得られたアミド体（ｑ）のヒドロキシ保護基を脱離させてフェノール化合物（ｒ）を得、フェノール化合物（ｒ）に２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを反応させてアミド体（ｓ）を得、これを還元してアミノ体（ｔ）とし、これに２−ハロベンゾアゾール類を反応させてアミノ体（ｐ）とし、さらにこれにハロゲン化物を反応させてアミノ体（ｊ）とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｂ）を得る方法である。
第１工程（Ｅ−１）は、原料カルボン酸体（ｋ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下乃至室温にて数分間乃至３時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却下乃至室温にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第２工程（Ｅ−２）は、第１工程で得られたアミド体（ｑ）を必要に応じ、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。なお、Ｒ６＝Ｈの場合は第２工程の反応を必要としない。
第３工程（Ｅ−３）は、フェノール化合物（ｒ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の２−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第４工程（Ｅ−４）は、原料のアミド体（ｓ）をＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（ＢＨ３・ＴＨＦ）等の還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第５工程（Ｅ−５）は、原料のアミノ体（ｔ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第６工程（Ｅ−６）は、原料アミノ体（ｐ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第７工程（Ｅ−７）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｆの製法は、原料アルデヒド体（ｕ）にアミン化合物を反応させ、還元し、得られたアミノ体（ｖ）に２−ハロベンゾアゾール類を反応させ、得られた化合物（ｗ）のヒドロキシ保護基を脱離させてフェノール体（ｘ）とし、これに２−ヒドロキシカルボン酸エステル類を反応させて化合物（ｊ）とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｂ）を得る方法である。
第１工程（Ｆ−１）は、原料アルデヒド体（ｕ）を１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択されたアミン化合物と酢酸等の酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第２工程（Ｆ−２）は、第１工程で得られたアミノ体（ｖ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロベンゾアゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第３工程（Ｆ−３）は、アセチル基等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩化アンモニウム水溶液、希塩酸等の酸で中和又は酸性にすることにより達成される。またメトキシメチル基のように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、塩酸などの酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。更に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基の場合は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ素イオン化合物を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。また、ＤＭＦ、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解後、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム等の塩基を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することでも達成される。
第４工程（Ｆ−４）は、第３工程で得られたフェノール体（ｘ）と２−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルや乳酸エチルのような、２−ヒドロキシカルボン酸エステルをＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、光延反応の条件下にて、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。また、２−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルや乳酸エチルのような、２−ヒドロキシカルボン酸エステルをＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒に溶解し、無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、メタンスルホニルクロリドや、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを加え、更に第３工程で得られたフェノール体（ｘ）と氷冷下、又は室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。エステルとしてはｔｅｒｔ−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第５工程（Ｆ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
なお、本合成ルートでは、Ｒ６が水素の場合においても合成可能であり、Ｒ６＝ＨではＦ−３の工程を必要としない。
Figure 2005023777
反応工程式Ｇの製法は、反応工程式Ａで得られた化合物（ｚ）を酸化し、次いでこれを加水分解して本発明化合物（１ｃ）を得る方法である。
第１工程（Ｇ−１）は、反応工程式Ａの第４工程で得られる化合物（ｚ）をクロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解後、ｍ−クロロ過安息香酸やＨ２Ｏ２等の過酸化物で酸化する。反応は冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第２工程（Ｇ−２）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｈの製法は、ハロゲン体（ａｂ）にアジ化ナトリウムを反応させアジド体（ａｃ）を得、カルボニル部分をアセタールなどで保護する。アセタール体（ａｄ）は還元されアミン体（ａｅ）とし、反応工程式Ａ−２、Ａ−３と同様の方法により化合物（ａｇ）とする。脱保護によりケト体（ａｈ）に変換し、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｄ）を得る方法である。
第１工程（Ｈ−１）は、ハロゲン体（ａｂ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のアジ化ナトリウムを加え、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第２工程（Ｈ−２）は、アジド体（ａｃ）をベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解後、エチレングリコールとｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）などの酸触媒存在下、室温乃至溶媒の沸点付近で撹拌することで達成される。なお、カルボニル部分の保護基はエチレンジオキシ基に限定されるものではなく、適当なアルカンジオールを用いても保護できる。
第３工程（Ｈ−３）は、アセタール体（ａｄ）をＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒と水又は水酸化ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、必要量のトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で、数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第４工程（Ｈ−４）は、反応工程式Ａ−２と同様の方法で達成することができる。
第５工程（Ｈ−５）は、反応工程式Ａ−３と同様の方法で達成することができる。
第６工程（Ｈ−６）は、化合物（ａｇ）をジオキサン、ＴＨＦ、アセトン等の溶媒に溶解し、必要量のＰＰＴＳ、塩酸等の酸を加え、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第７工程（Ｈ−７）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、ケト体（ａｈ）をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｉの製法は、反応工程式Ａ−１で得られるアルデヒド体（ｃ）にアミノアルコール類を反応させた後に還元し、得られるアミノアルコール体（ａｉ）を２−ハロベンズオキサゾールと反応させる。アルコール体（ａｊ）にフタルイミドカリウムを導入し、ヒドラジンによりアミノ体（ａｌ）とし、スルホンアミド体（ａｍ）を得、脱エステル化、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｅ）を得る方法である。
第１工程（Ｉ−１）は、アルデヒド体（ｃ）を１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択されたアミノアルコール類と酢酸等の酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第２工程（Ｉ−２）は、アミノアルコール体（ａｉ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に２−クロロベンズオキサゾール等の２−ハロ−ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第３工程（Ｉ−３）は、アルコール体（ａｊ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、フタルイミドカリウムを加え、光延反応の条件下にて、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第４工程（Ｉ−４）は、フタルイミド体（ａｋ）をメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒に溶解し、ヒドラジンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第５工程（Ｉ−５）は、アミノ体（ａｌ）をＤＭＦ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、クロロホルムなどの溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、又はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基存在下、アリールスルホニルクロリドを加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第６工程（Ｉ−６）は、スルホンアミド体（ａｍ）をジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
第７工程（Ｉ−７）は、カルボン酸体（ａｎ）をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応することにより達成される。
Figure 2005023777
反応工程式Ｊの製法は、反応工程式Ｆ−１で得られる化合物（ｖ）と２−ハロゲン化フェニルイソチオシアナートを反応させてチオウレア体（ａｏ）を得、これをパラジウムと反応させベンゾチアゾール体（ａｐ）を得る。得られたベンゾチアゾール体（ａｐ）をフェノール体（ａｑ）とし、エステル体（ａｒ）に変換後、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｆ）を得る方法である。
第１工程（Ｊ−１）は、反応工程式Ｆ−１で得られる化合物（ｖ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム等の溶媒に溶解し、２−ハロゲン化フェニルイソチオシアナートを加え、冷却下乃至室温に数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。ハロゲンは臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
第２工程（Ｊ−２）は、チオウレア体（ａｏ）をＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒に溶解後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒を加え、場合によっては適宜選択されたｄｐｐｆ、ｄｐｐｐ、ｄｐｐｅ、Ｐｈ３Ｐ等の配位子を加えて室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて行うことができる。
第３工程（Ｊ−３）は、アセチル基等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩化アンモニウム水溶液、希塩酸等の酸で中和又は酸性にすることにより達成される。またメトキシメチル基のように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の酸に安定な溶媒に溶解した後、塩酸などの酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。更に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基の場合は、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド等のフッ素イオン化合物を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。また、ＤＭＦ、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解後、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム等の塩基を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間攪拌することでも達成される。
第４工程（Ｊ−４）は、原料のフェノール体（ａｑ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、乳酸エステル、２−ヒドロキシ酪酸エステル等の２−ヒドロキシカルボン酸エステルを光延反応の条件で反応させることにより達成される。また、２−ヒドロキシカルボン酸エステルはメタンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基等の脱離基に変換し、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下にて室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌して達成される。さらに、原料のフェノール体（ａｑ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、２−ブロモプロピオン酸エチル、２−ブロモ酪酸エチル等の２−ハロカルボン酸エステルと、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下にて室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至２４時間攪拌することによっても達成できる。
第５工程（Ｊ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。
なお、本合成ルートでは、Ｒ６が水素の場合においても合成可能であり、Ｒ６＝ＨではＪ−３の工程を必要としない。
Figure 2005023777
反応工程式Ｋの製法は、反応工程式Ａの過程で得られるアミノ体（ｄ）に２−ニトロフェニルイソシアナートを反応させてニトロ体（ａｓ）を得、これを還元し、得られたウレア体（ａｔ）を酸と反応させてエステル体（ａｕ）とし、必要であればハロゲン化物と反応させＮ−置換体（ａｖ）とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（１ｇ）を得る方法である。
第１工程（Ｋ−１）は、アミノ体（ｄ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム等の溶媒に溶解し、必要量の２−ニトロフェニルイソシアナート、又は置換基を有する２−ニトロフェニルイソシアナートを加え、冷却下乃至室温にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第２工程（Ｋ−２）は、ニトロ体（ａｓ）をメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒に溶解後、水素雰囲気下またはギ酸存在下、パラジウム炭素等の金属触媒で還元することにより達成される。
第３工程（Ｋ−３）は、原料のウレア体（ａｓ）をクロロホルム、トルエン等の溶媒に溶解し、必要量のオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等の酸存在下、室温乃至溶媒の沸点付近で、数時間乃至２４時間攪拌して達成される。
第４工程（Ｋ−４）は、エステル体（ａｕ）をＤＭＦ、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒に溶解し、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、又はＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の無機塩基存在下、、ヨードメタン等のハロゲン化アルキルやメタンスルホニルクロライド等のスルホン酸クロライド等を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至２４時間攪拌することで達成される。
第５工程（Ｋ−５）は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、Ｎ−置換体（ａｖ）体をメタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至２４時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またｔｅｒｔ−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至２４時間攪拌することにより達成される。なお、Ｒ５が水素の場合、第４工程（Ｋ−４）は必要としない。
本発明化合物は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、選択的なＰＰＡＲα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性腎症等）、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療薬として有用である。
本発明の医薬は、本発明化合物（１）又はその塩を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物（１）に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
外用剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
点眼剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
点鼻剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
点耳剤を調製する場合は、本発明化合物（１）にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、ｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
貼付剤を調製する場合は、本発明化合物（１）に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（１）として１日１〜１０００ｍｇを１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
２−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸エチルの合成
Figure 2005023777
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８．３ｇ，０．１５０ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、次に炭酸カリウム（２２．８０ｇ，０．１６５ｍｏｌ）を加え、最後にエチル２−ブロモブチレート（２９．２６ｇ，０．１５０ｍｏｌ）を加え８０℃にて一夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た。（３５．２９ｇ，０．１４９ｍｏｌ，９９．６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）．
製造例２
２−［３−［Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−（３−ホルミルフェノキシ）酪酸エチル（５．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２０ｍＬに溶解させ、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルアミン（４．６５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９５％，７．１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）と酢酸を少量加え、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し目的化合物６．７ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
製造例３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［Ｎ−［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸エチル（６．２ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２−クロロベンズオキサゾール（２．９ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分攪拌した後、５０℃で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し目的化合物７．５ｇ（９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．８６−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸エチル（７．３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒２５ｍＬに溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２１．６ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。６０℃で２時間攪拌した後減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）で精製し目的化合物６．７ｇ（ｑ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．９３（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
以下、実施例１と同様にして実施例２から実施例３０の化合物を合成した。
実施例２
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５９（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，４Ｈ），６．８１−７．０５（ｍ，５Ｈ），７．１０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５６（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．９４（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例６
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５６（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５３（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，５Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例９
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．７３（ｍ，３Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１０
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５８（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メタンスルホニルオキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（５．９６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、ＮａＯＭｅ（５８０ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を室温にて加え、１時間攪拌した。減圧濃縮を行い、ヘキサンを加え得られた固体を精製し、白色アモルファス状粉末５．２ｇ（８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６１（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−１．１８（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１１
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３６（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２
３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ酢酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋）
３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ酢酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：２．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．９１（ｍ，６Ｈ），６．９９（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，５Ｈ）．
実施例１３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．９０（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１５
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３５（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８３（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．３５（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１７
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋）
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５２（ｓ，６Ｈ），２．０５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．３０−６．４７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
実施例１８
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１９
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．２８（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋）
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸ナトリウム
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，４Ｈ）．
実施例２１
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）
実施例２２
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）
実施例２３
２−［２−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）
実施例２４
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）
実施例２５
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（３−ジメチルアミノフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋）
実施例２６
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（３−ジメチルアミノフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋）
実施例２７
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋）
実施例２８
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
実施例２９
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（Ｍ＋），４８２（Ｍ＋＋２）
実施例３０
２−［４−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）
製造例４
Ｎ−２−フェノキシエチル−３−ヒドロキシフェニルアセトアミドの合成
Figure 2005023777
３−ヒドロキシフェニル酢酸（１．５ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解させ、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２．８２ｇ，１４．７６ｍｍｏｌ）、２−フェノキシエチルアミン（１．５ｇ，１０．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物を２．８５ｇ，定量的、淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：３．３８（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ，１Ｈ），６．７１−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，４Ｈ）．
製造例５
２−［３−（Ｎ−２−フェノキシエチルアミノカルボニルメチル）フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
Ｎ−２−フェノキシエチル−３−ヒドロキシフェニルアセトアミド（１．４ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロピオネート（１．３ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．０７ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、クロマトグラフィーにて精製し、目的物を１．１４ｇ、収率５４％黄色油状物として得た。
製造例６
２−［３−［２−（Ｎ−２−フェノキシエチル）アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−（２−フェノキシエチルアミノカルボニルメチル）フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて、テトラヒドロフラン５ｍＬに溶解させ、０℃に冷却し、１Ｍ−ボラン・ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（８．５ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した後、５０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、放冷し、メタノールを加え、減圧濃縮し、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、クロマトグラフィーにて精製し、目的物を９４０ｍｇ収率８５％無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ，）１．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）．
製造例７
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［２−（Ｎ−２−フェノキシエチル）アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、２−クロロベンズオキサゾール（９５ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロマトグラフィーで精製し、目的物を２６６ｍｇ収率定量的、黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−７．０２（ｍ，６Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解させ、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え室温で一時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブＴＬＣにて精製し、目的化合物を１１５ｍｇ収率５４％黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−４．１９（ｍ，６Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
以下、実施例３１と同様にして実施例３２から実施例７３の化合物を合成した。
実施例３２
２−［３−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）
実施例３３
２−［４−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）
実施例３４
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋）
実施例３５
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．６５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−７．１２（ｍ，１１Ｈ）．
実施例３６
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（Ｍ＋），５００（Ｍ＋＋２）
実施例３７
２−［３−［２−［Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．９５（ｍ，９Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．９２（ｍ，７Ｈ），７．０２−７．３０（ｍ，３Ｈ）
実施例３８
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３９
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−７．２６（ｍ，１１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４０
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋），５１０（Ｍ＋＋２）
実施例４１
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．１４（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４２
２−［３−［２−［Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
実施例４３
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−４．１８（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）
実施例４４
２−［３−［２−［Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．２１（ｍ，５Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）
実施例４５
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
実施例４６
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋）
実施例４７
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋），５２６（Ｍ＋＋２）
実施例４８
２−［３−［２−［Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（Ｍ＋）
実施例４９
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−７．２６（ｍ，１１Ｈ）
実施例５０
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（Ｍ＋）
実施例５１
２−［３−［２−［Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ＋）
実施例５２
２−［３−［２−［Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋），５４０（Ｍ＋＋２）
実施例５３
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋），５１０（Ｍ＋＋２）
実施例５４
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−７．１９（ｍ，１２Ｈ）．
実施例５５
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）６．６１−７．１４（ｍ，１１Ｈ）．
実施例５６
２−［３−［２−［Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−７．１２（ｍ，１１Ｈ）．
実施例５７
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−７．６３（ｍ，１２Ｈ）．
実施例５８
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋）
実施例５９
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋）
実施例６０
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋），５１２（Ｍ＋＋２）
実施例６１
２−［３−［２−［Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋）
実施例６２
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
実施例６３
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋）
実施例６４
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）
実施例６５
２−［３−［２−［Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）
実施例６６
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）
実施例６７
２−［３−［２−［Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル−Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋），５１４（Ｍ＋＋２）
実施例６８
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋），５３０（Ｍ＋＋２），５３２（Ｍ＋＋４）
実施例６９
２−［３−［２−［Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（Ｍ＋），５２６（Ｍ＋＋２）
実施例７０
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（Ｍ＋）
実施例７１
２−［３−［２−［Ｎ−（５−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６（Ｍ＋）
実施例７２
２−［３−［２−［Ｎ−（５−クロロベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２（Ｍ＋），５１４（Ｍ＋＋２）
実施例７３
２−［３−［２−［Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル−Ｎ−（５−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）］アミノエチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８（Ｍ＋）
製造例８
Ｎ−（４−クロロフェノキシエチル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミドの合成
Figure 2005023777
３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸（８．３ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させた。室温にて４−クロロフェノキシエチルアミン（１０．３ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、氷冷下、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１１．５ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１０ｍＬをゆっくり滴下し、終夜攪拌した。氷冷下、希塩酸を滴下しクロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し目的化合物１２．８ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．５０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
製造例９
Ｎ−（４−クロロフェノキシエチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミドの合成
Figure 2005023777
Ｎ−（４−クロロフェノキシエチル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド（１２．８ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０．０ｍＬに溶解させ氷冷下、１．０Ｍ−三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液（４９．８ｍＬ，４９．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌した後、氷冷下にて水をゆっくり滴下し、３０分攪拌した。クロロホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し白色固体１１．６ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．６４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，），３．６１−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）
製造例１０
２−［２−［２−［Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノカルボニル］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
Ｎ−（４−クロロフェノキシエチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１１．６ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．２ｇ，９０．７ｍｍｏｌ）を加え７０℃で４日間撹拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し目的化合物７．４ｇ（４４％）を得た。
製造例１１
２−［２−［３−［Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル合成
Figure 2005023777
２−［２−［２−［２−（４−クロロフェノキシ）エチルアミノカルボニル］エチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍＬに溶解させた。室温で１．０Ｍ−ボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３２．０ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を滴下し５０℃で３時間撹拌した。氷冷下、濃塩酸を加え室温で３時間攪拌した。氷冷下にて８０％−エチルアミン水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し目的化合物３．９ｇ（５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
製造例１２
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［２−［３−［Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．０ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２−クロロベンゾオキサゾール（１．６ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し７０℃にて終夜攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し目的化合物４．５ｇ（９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例７４
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０．０ｍＬに溶解させ、５０％−トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液６．８ｇを滴下し室温で３時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し目的化合物３．３ｇ（８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６１（ｓ，６Ｈ），１．９４−２．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｔ，５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ナトリウムの合成
Figure 2005023777
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（３．２ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させ、ＮａＯＭｅ（３４０ｍｇ，６．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を室温にて加え、１時間攪拌した。
減圧濃縮を行い、ヘキサンを加え得られた固体を精製し、白色アモルファス状粉末２．７ｇ（８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３５（ｓ，６Ｈ），１．８０−２．００（ｂｒ，２Ｈ），２．４８−２．６０（ｂｒ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−４．１３（ｂｒ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８７−７．０１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５３３［（Ｍ＋＋１）＋２］，５３１（Ｍ＋＋１）
以下、実施例７４と同様にして実施例７５の化合物を合成した。
実施例７５
２−［２−［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）
製造例１３
２−［４−（シアノメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
４−ヒドロキシアセトニトリル（１３．３ｇ，１００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７３ｇ，１５０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７５ｍＬに加え、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．４１ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて２４時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、目的物を得た。（１８．６２ｇ，６７．６２ｍｍｏｌ，６７．６％）
製造例１４
２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［４−（シアノメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン９０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下ボラン・テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液［１．０８Ｍ−ＢＨ３・ＴＨＦ／ＴＨＦ（９２．６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）］を加え、５０℃、３時間攪拌した。次に、０℃にて１Ｍ−塩酸を徐々に加え、室温にて１時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的物を得た。（５．１６ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ，６５．１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝９，３Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例１５
２−［４−［２−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、最後に２−クロロベンズオキサゾール（１４５μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰囲気下室温にて１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離し目的物を得た。（３６７ｍｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，８８．９％）
製造例１６
２−［４−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 2005023777
２−［４−［２−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍＬに溶解し、炭酸セシウム（６２ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェノキシ）−１−ブロモエタン（５９ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１４時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し目的物を得た。（２６ｍｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ，３７．６％）
実施例７６
２−［４−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
２−［４−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍｇ，０．０４７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的物を得た。（２３ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ，９８．５％）
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋１）
以下、実施例７６と同様にして実施例７７から実施例７９の化合物を合成した。
実施例７７
２−［４−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
実施例７８
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
実施例７９
２−［３−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋＋１），４９７［（Ｍ＋＋１）＋２］
製造例１７
２−メトキシフェニルアセトアミドの合成
Figure 2005023777
２−メトキシフェニル酢酸（１０．０ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、ピリジン（２．８４ｇ，３６．１ｍｍｏｌ），ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［Ｂｏｃ２Ｏ（１９．６ｇ，９０．２ｍｍｏｌ）］を加えた。室温で１０分攪拌した後、炭酸水素アンモニウム（７．１ｇ，９０．２ｍｍｏｌ），を加えた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１Ｍ−塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、精製せず製造例１８に用いた。
製造例１８
２−ヒドロキシフェニルアセトアミドの合成
Figure 2005023777
２−メトキシフェニルアセトアミド（１３．０ｇ，７８．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０．０ｍＬに溶解させ氷冷下、１．０Ｍ−三臭化ホウ素・塩化メチレン溶液（１５７ｍＬ，１５７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１時間攪拌した後、氷冷下にて水をゆっくり滴下し、３０分攪拌した。クロロホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し白色固体（１．８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１５％）を得た。
製造例１９
２−［２−（アミノカルボニルメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−ヒドロキシフェニルアセトアミド（１．２ｇ，７．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解させ、炭酸カリウム（５．５ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、２−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．９ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加え８０℃で撹拌した。反応終了後、水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し目的化合物（１．４ｇ，４．８７ｍｍｏｌ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），６．１０−６．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２０
２−［２−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［２−（アミノカルボニルメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、ボラン・ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液［１．０Ｍ−ＢＨ３・ＴＨＦ／ＴＨＦ（１４．６ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）］を加え、５０℃、３時間攪拌した。次に、０℃にて濃塩酸を徐々に加え室温にて１時間攪拌後エチルアミン水溶液で塩基性にした。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し目的物を得た。（８３０ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ，６１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｂｒｓ．，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２１
２−［２−［２−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［２−（２−アミノエチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６２ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５．０ｍＬに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４２２．６ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、最後に２−クロロベンズオキサゾール（５０２．４ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し目的物を得た。（９７７ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，９０％）
製造例２２
２−［２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［２−［２−（Ｎ−ベンズオキサゾール−２−イル）アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３．０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム（２８２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、２−フェノキシエチルブロミド（１６０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し目的物を得た。（８５．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，４１％）
実施例８０
２−［２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
２−［２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３．０ｍＬに溶解し、５０％−トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し目的物を得た。（６３．５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，８１％）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）
以下、実施例８０と同様にして実施例８１の化合物を合成した。
実施例８１
２−［２−［２−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノエチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸の合成
Figure 2005023777
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（Ｍ＋），４９６（Ｍ＋＋２）
製造例２３
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒドの合成
Figure 2005023777
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０．０ｍＬに溶解し、次に炭酸カリウム（１１．３ｇ，８１．９ｍｍｏｌ）を加え、最後にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７．４ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、目的化合物９．１ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．００（ｓ，６Ｈ），０．７７（ｓ，９Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）
製造例２４
Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミンの合成
Figure 2005023777
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンズアルデヒド（１．５ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン１０．０ｍＬに溶解させ、３−（４−メトキシフェノキシ）プロピルアミン（１．５ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を加え２０分攪拌した。室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）と酢酸（４９５ｍｇ，８．２５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し目的化合物１．９ｇ（７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．００（ｓ，６Ｈ），０．７３（ｓ，９Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ，５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２５
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミンの合成
Figure 2005023777
Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミン（１．９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６８ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２−クロロベンズオキサゾール（９１２ｍｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分攪拌した後、７０℃で終夜攪拌した。酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し目的化合物１．９ｇ（７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．０５（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ），１．９７−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
製造例２６
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ヒドロキシベンジルアミンの合成
Figure 2005023777
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシベンジルアミン（１．９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ２Ｏ（１０／１）混合溶媒５．０ｍＬに溶解させ、炭酸セシウム（１．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後減圧濃縮し、１．０ｍｏ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し目的化合物１．３ｇ（８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６５−６．８１（ｍ，７Ｈ），６．９０−７．１３（ｍ，５Ｈ）
製造例２７
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル−３−ヒドロキシベンジルアミン（２４４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）をトルエン５．０ｍＬに溶解させ、次に（Ｓ）−乳酸エチル（７８．４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１７４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下、０℃にて４０％−ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（２８９ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し目的化合物１８０ｍｇ（６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，４Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
実施例８２
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（６／１）の混合溶媒４．０ｍＬに溶解し、水酸化リチウム・Ｈ２Ｏ（２５．９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。氷冷下にて１ＮＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的化合物１１２ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８１（ｍ，７Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
以下、実施例８２と同様にして実施例８３から実施例８８の化合物を合成した。
実施例８３
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８４
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８５
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，７Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８７
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，６０℃）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８８
（Ｒ）−２−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ１．４６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
製造例２８
３−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルスルフィニルプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
３−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルチオプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（５０．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸（１８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え同温度で２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、クロロホルムを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去した。得られた淡黄色油状の化合物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて精製し、無色油状の目的物を得た。（４９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，９６．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．７４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５６（ｍ，５Ｈ）．
実施例８９
３−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルスルフィニルプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
３−［［３−［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェニルスルフィニルプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（４９ｍｇ０．０９６ｍｍｏｌ）をエタノール１ｍＬに溶解し、室温にて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、プレパラティブＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し目的物を得た。（４５ｍｇ，９８．０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６３−４．７５（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，５Ｈ）．
以下、実施例８９と同様にして実施例９０と実施例９１の化合物を合成した。
実施例９０
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−ベンゼンスルフィニルプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，５Ｈ）．
実施例９１
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−ベンゼンスルフォニルプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．６７（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例２９
４−アジドブチロフェノンの合成
Figure 2005023777
４−クロロブチロフェノン（３００．０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、同温度にてアジ化ナトリウム（１．０７ｇ，１６．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃にて２４時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た。（２８５．５ｍｇ，９１．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例３０
４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルアジドの合成
Figure 2005023777
４−アジドブチロフェノン（１００．０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を室温にてトルエン（５ｍＬ）に溶解し、同温度にてエチレングリコール（０．０６ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１０．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、ディーン・スターク管を用いて２４時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、無色油状物を得た。（１３３ｍｇ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例３１
４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルアミンの合成
Figure 2005023777
４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルアジド（１３０．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を室温にてテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、同温度にて水（０．０１ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルフホスフィン（１４６．２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を順次加えた後、室温にて２４時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後クロロホルムにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色油状物を得た。（６１．８ｍｇ，５６．４％ ｆｏｒ ２ ｓｔｅｐｓ．）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．６７（ｍ，５Ｈ）．
製造例３２
２−［３−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチルアミン（２７．０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を室温にてクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、同温度にて２−（３−フォルミルフェノキシ）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．４ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１．４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて１２時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後クロロホルムにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色油状物を得た。（３８．５ｍｇ，６４．９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．４１（ｍ，６Ｈ）．
製造例３３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［Ｎ−（４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解し、２−クロロベンズオキサゾール（０．０１４ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃にて１時間撹拌後、反応液を室温に戻した。反応溶液を水に加えた後酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（４７．８ｍｇ，１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．４３（ｍ，９Ｈ）．
製造例３４
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４，４−エチレンジオキシ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を室温にてアセトン−水（１０：１，５．５ｍＬ）に溶解し、同温度にてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２．２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（４０．６ｍｇ，８９．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．９１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６，２０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９２
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を室温にてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（１ｍＬ）を加え減圧下トリフルオロ酢酸を共沸させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、白色固体を得た。（３５．８ｍｇ，１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
以下、実施例９２と同様にして実施例９３の化合物を合成した。
実施例９３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−オキソ−４−フェニルブチル）］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６７−４．７３（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例３５
２−［３−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−（３−フォルミルフェノキシ）酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５．１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温にてクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、同温度にて３−アミノ−１−プロパノール（０．０４ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３４．６ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３ｍＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて２４時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後クロロホルムにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、無色油状物を得た。（４３．３ｍｇ，３３．３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例３６
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−ヒドロキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え完全に溶解し、２−クロロベンズオキサゾール（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。８０℃にて２０時間撹拌後、反応液を室温に戻した。反応溶液を水に加えた後酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（４７．９ｍｇ，８０．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例３７
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フタルイミドプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
アルゴン雰囲気下２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−ヒドロキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１９．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４．７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてジエチルアゾジカルボキシレート（０．０６ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌した後、反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（６１．２ｍｇ，１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ）．
製造例３８
２−［３−［［Ｎ−３−アミノプロピル−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フタルイミドプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を室温にてエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、同温度にてヒドラジン一水和物（０．０３ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃にて２４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、無色油状物を得た。（３１．０ｍｇ，６３．８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３３（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）．
製造例３９
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］−Ｎ−３−（Ｎ’，Ｎ’−ビス（ベンゼンスルフォニル）アミノ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−３−アミノプロピル−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を室温にてテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、同温度にてベンゼンスルホニルクロリド（０．００９ｍＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００９ｍＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を順次滴下した。室温にて４８時間撹拌した後、反応液を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、無色油状物を得た。（２６．６ｍｇ，５５．４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１５，２４Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例４０
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］−Ｎ−３−（Ｎ’，Ｎ’−ビス（ベンゼンスルフォニル）アミノ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］−Ｎ−３−（Ｎ’，Ｎ’−ビス（ベンゼンスルフォニル）アミノ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を室温にてジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した後、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（１ｍＬ）を加え減圧下トリフルオロ酢酸を共沸させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、白色固体を得た。（２３．９ｍｇ，１００％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９４
２−［３−［［Ｎ−３−ベンゼンスルフォニルアミドプロピル−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］−Ｎ−３−（Ｎ’，Ｎ’−ビス（ベンゼンスルフォニル）アミノ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸（２３．９ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を室温にてエタノール（２ｍＬ）に溶解し、０℃にて４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を滴下した後、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、１Ｎ−塩酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、白色固体を得た。（１４．１ｍｇ，７８．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
以下、実施例９４と同様にして実施例９５の化合物を合成した。
実施例９５
２−［３−［［Ｎ−３−ベンゼンスルホンアミドプロピル−Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例４１
３−［［Ｎ−２−ヨウドフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノールの合成
Figure 2005023777
２−ヨードフェニルイソチオシアナート（２．５ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解させ、３−［Ｎ−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノール（２．７５ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を加え室温で攪拌した。２時間後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色油状物（４．２７ｇ，７．７９ｍｍｏｌ，８１．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．２５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，５Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例４２
３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノールの合成
Figure 2005023777
アルゴン雰囲気下、３−［［Ｎ−２−ヨウドフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノール（４．２７ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）を加え１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４００ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ），１，１’−ビス（フェニルフォスフィノ）フェロセン（２１５ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、淡褐色粉末（２．３１ｇ，５．４９ｍｍｏｌ，７０．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．０８（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ．３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
製造例４３
３−［［３−Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
アルゴン雰囲気下、３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノール（１．３３ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解させ、乳酸エチル（４８６ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ），トリフェニルフホスフィン（１．０７ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％ ｉｎ トルエン）（１．８ｍＬ，４．１１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下後、徐々に室温まで昇温し、１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、黄色アモルファス（１．１７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，７１．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９，２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９６
３−［［３−Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
３−［［３−Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（１．１７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解後、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて溶液を酸性とした後、クロロホルム（２０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、淡褐色アモルファス（１．００ｇ，２．０３ｍｍｏｌ，９０．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｂｒ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
以下、実施例９６と同様にして実施例９７から実施例１１１の化合物を合成した。
実施例９７
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９８
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．８７（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９９
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１００
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０１
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−フェノキシエチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０２
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．４１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０３
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０４
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．７７−６−８８（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０５
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９１（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０６
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．９７（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０７
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０８
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０９
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１０
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１１１
２−［３−［［Ｎ−（ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−クロロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例４４
２−［３−［［Ｎ−２−ニトロフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（７５４ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３．０ｍＬに溶解させ、２−ニトロフェニルイソシアナート（２９０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し目的化合物１．０ｇ（９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ ｐｐｍ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．９３（ｍ，７Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）
製造例４５
２−［３−［［Ｎ−２−アミノフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−２−ニトロフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（１．０ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル３．０ｍＬに溶解させ、触媒量の５％−パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライトを用いてパラジウムを除去し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し目的化合物８９２ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ ｐｐｍ：１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒｓ．，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．９７（ｍ，１２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
製造例４６
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−２−アミノフェニルアミノカルボニル−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（１０８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をトルエン３．０ｍＬに溶解させ、オキシ塩化リン（０．０２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し目的化合物５０．５ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ ｐｐｍ：１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．００（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６，３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９５（ｍ，１０Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）
製造例４７
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（４９．０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解させ、０℃にて５５％−水素化ナトリウム（４．２５ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、２０分攪拌した。ヨウ化メチル（０．００７ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり滴下した後、室温にて２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し目的化合物４０．７ｍｇ（８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ ｐｐｍ：１．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７７（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）
実施例１１２
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸エチル（３９．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をエタノール３．０ｍＬに溶解させ、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．０７５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。減圧濃縮した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し目的化合物２９．３ｍｇ（７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６１（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）
以下、実施例１１２と同様にして実施例１１３から実施例１２４の化合物を合成した。
実施例１１３
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．６９−６．８０（ｍ，６Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，５Ｈ）．
実施例１１４
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），６．６７−６．７６（ｍ，６Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１１５
２−［３−［［Ｎ−（１−メタンスルホニルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３Ｃｌ３）δ ｐｐｍ：１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．８７（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１６
２−［３−［［Ｎ−（１−メタンスルホニルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３Ｃｌ３）δ ｐｐｍ：１．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５１−４．６１（ｍ，３Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，６Ｈ），７．０７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１１７
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，５Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，５Ｈ）．
実施例１１８
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．９５（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１９
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．７０（ｍ，７Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例１２０
２−［３−［［Ｎ−（ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．０３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，５Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６，３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１２１
２−［３−］［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．６２−６．７９（ｍ，６Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２２
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６−１．９４（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．６３−６．７９（ｍ，６Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２３
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸の合成
Figure 2005023777
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：１．３９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．９３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，３Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，６Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２４
２−［３−［［Ｎ−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の合成
Figure 2005023777
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ−３ＯＤ）δ ｐｐｍ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．６１−６．８１（ｍ，７Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，２Ｈ）．
更に実施例１と同様にして以下の表１から表４に示す化合物を合成した。
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
更に以下の表５から表８に示す化合物も合成できる。
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
試験例１
式（１）で示される本発明化合物及び比較化合物としてＷＯ０２／４６１７６に記載の化合物（以下、それぞれ化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃと記載する）のＰＰＡＲ受容体活性化作用を以下の方法で測定した。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９２，ｐｐ７２９７−７３０１，１９９５、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４０，ｐｐ２０９９−２１１０，１９９９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１）
Figure 2005023777
Figure 2005023777
Figure 2005023777
（１）測定方法
トランスフェクションアッセイ
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ細胞を用いて行った。ＣＯＳ細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
発現ベクターは酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲのリガンド結合領域を融合したキメラ体を用いた。各アイソフォームのキメラ体はＧａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸およびヒトＰＰＡＲαは１６６から４６７番目のアミノ酸、ヒトＰＰＡＲγ２は１８２から５０５番目のアミノ酸、ヒトＰＰＡＲδは１３７から４４１番目のアミノ酸をそれぞれ融合したものを用いた。またレポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域には５個のＧａｌ４の認識配列が含まれている。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法により行った。更にβ−ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ−ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（０．２％血清含有）にＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてＰＰＡＲαにはＷＹ１４６４３を、ＰＰＡＲγにはトログリタゾンを（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４３，ｐｐ５２７−５５０，２０００）、ＰＰＡＲδにはＧＷ５０１５１６（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，９８，ｐｐ５３０６−５３１１，２００１）を用いた。
表９にｈＰＰＡＲα、ｈＰＰＡＲγ、ｈＰＰＡＲδアゴニスト活性測定結果を示す。
Figure 2005023777
Figure 2005023777
化合物Ａと化合物ＢのｈＰＰＡＲα選択性はｈＰＰＡＲγおよびδのＥＣ５０値に対して１０倍以下の選択性を示すにすぎない。また、化合物Ｃに至っては、ｈＰＰＡＲの全てのアイソフォームに対し活性化を示さなかった。一方、本発明化合物は優れたｈＰＰＡＲα選択性を示し、明らかにＷＯ０２／４６１７６に記載の化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ｃよりも優れたｈＰＰＡＲα選択性を有することがわかる。
また、一例として図１から図５に本発明化合物（実施例１及び実施例２）及び比較化合物（化合物Ａ、化合物Ｂ及び化合物Ｃ）のｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度と、その１０倍の濃度における各アイソフォームの活性化倍率をまとめた。なお、活性化倍率は、化合物を含まない溶媒（ＤＭＳＯ）のみを処理した時の活性値をコントロールとし、コントロールに対する倍率で示した。本結果より、化合物Ａと化合物ＢはｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の１０倍の濃度において、ｈＰＰＡＲγ及びδを強く活性化しているのに対し、実施例１及び実施例２の化合物は何れもｈＰＰＡＲαを活性化するＥＣ５０値の濃度の１０倍の濃度においても、ｈＰＰＡＲγ及びδを殆ど活性化しないことがわかる。また化合物Ｃに至っては、ｈＰＰＡＲの全てのアイソフォームに対し活性化を示さなかった。以上の結果より、本発明化合物は、優れたｈＰＰＡＲα選択的活性化剤である。

Claims (13)

  1. 次の一般式（１）
    Figure 2005023777
    （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、Ｃ１−４アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ基、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニルオキシ基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルスルフィニル基又はＣ１−４アルキルチオ基を示すか、Ｒ３ａとＲ３ｂあるいはＲ４ａとＲ４ｂが結合してアルキレンジオキシ基を示し；Ｘは酸素原子、硫黄原子又はＮ−Ｒ５（Ｒ５は水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルスルフォニル基、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル基を示す）を示し；Ｙは酸素原子、Ｓ（Ｏ）ｌ基（ｌは０〜２の数を示す）、カルボニル基、カルボニルアミノ基、アミノカルボニル基、スルホニルアミノ基、アミノスルホニル基又はＮＨ基を示し；ＺはＣＨ又はＮを示し；ｎは１〜６の数を示し；ｍは２〜６の数を示す）
    で表わされる化合物又はその塩。
  2. Ｘが酸素原子、Ｙが酸素原子及びＺがＣＨである請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−クロロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸、
    ３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ酢酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−フェノキシプロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、
    ２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸及びこれらの塩から選ばれる化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
  5. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤。
  6. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化症治療剤。
  7. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤。
  8. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤。
  9. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤。
  10. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤。
  11. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、医薬製造のための使用。
  13. 請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物又はその塩の、有効量を投与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選ばれる疾患の処置方法。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4928261B2 (ja) * 2003-06-18 2012-05-09 トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド モチリン受容体の大環状拮抗薬
AU2004261329B2 (en) * 2003-07-31 2011-10-27 Ocera Therapeutics, Inc. Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
US7398116B2 (en) 2003-08-11 2008-07-08 Veran Medical Technologies, Inc. Methods, apparatuses, and systems useful in conducting image guided interventions
US7301033B2 (en) * 2005-01-27 2007-11-27 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound
DK1852426T3 (da) 2005-02-23 2013-11-25 Kowa Co Fremgangsmåde til fremstilling af en optisk aktiv ppar-aktiverende forbindelse og mellemprodukt af samme
EP1854779A4 (en) 2005-03-01 2010-07-21 Kowa Co OPTICALLY ACTIVE, PPAR-ACTIVATING COMPOSITE INTERMEDIATE PRODUCT AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
EP1887005B1 (en) * 2005-05-31 2010-04-21 Kowa Co., Ltd. Processes for production of optically active ppar-activating compounds and intermediates for production thereof
US7767845B2 (en) 2005-07-28 2010-08-03 Kowa Co., Ltd. Process for producing optically active 2-hydroxybutyric ester
US8088733B2 (en) * 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders
US20100183696A1 (en) 2007-01-30 2010-07-22 Allergan, Inc Treating Ocular Diseases Using Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta Antagonists
TWI407955B (zh) 2007-03-29 2013-09-11 Kowa Co 高脂血症之預防及／或治療劑
EP2484361B1 (en) * 2009-09-28 2015-11-11 Kowa Company, Ltd. Agent for reducing visceral fat weight
TWI425948B (zh) * 2012-01-20 2014-02-11 Compositions for the inhibition or killing of Porphyromonas gingivalis and their use for the alleviation or treatment of periodontal disease and other diseases
EA024873B1 (ru) 2012-09-27 2016-10-31 Кова Компани, Лтд. Терапевтическое средство при дислипидемии
WO2014157607A1 (ja) 2013-03-29 2014-10-02 興和株式会社 ２－ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法
TWI696462B (zh) * 2013-07-10 2020-06-21 日商興和股份有限公司 非酒精性脂肪性肝疾病治療劑
CN105307653B (zh) 2013-08-28 2019-07-26 兴和株式会社 血脂异常症治疗剂
WO2015106164A1 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Rgenix, Inc. Lxr agonists and uses thereof
TWI691331B (zh) * 2014-09-26 2020-04-21 日商興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
TW201618777A (zh) * 2014-09-26 2016-06-01 興和股份有限公司 脂質異常症治療劑
WO2017082393A1 (ja) * 2015-11-12 2017-05-18 学校法人 聖マリアンナ医科大学 緑内障予防治療剤
RS61403B1 (sr) 2016-07-29 2021-02-26 Kowa Co Postupci prevencije kardiovaskularnih događaja u populacijama sa dislipidemijom sa rezidualnim rizikom
JPWO2018037593A1 (ja) 2016-08-25 2019-06-20 興和株式会社 Ｐｂｃの治療剤
JP2019059673A (ja) * 2016-08-25 2019-04-18 興和株式会社 Ｐｂｃの治療剤
CN110167595A (zh) 2017-01-11 2019-08-23 兴和株式会社 非酒精性脂肪性肝病的预防及治疗药
US10314825B2 (en) 2017-02-24 2019-06-11 Kowa Company, Ltd. Agent for treatment of PBC
WO2019004452A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬組成物
US11759456B2 (en) * 2017-06-30 2023-09-19 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
JPWO2019004447A1 (ja) * 2017-06-30 2020-04-30 興和株式会社 医薬組成物
JP7007379B2 (ja) * 2017-06-30 2022-02-10 興和株式会社 医薬組成物
US20200129483A1 (en) * 2017-06-30 2020-04-30 Kowa Company, Ltd. Pharmaceutical composition
US20200113873A1 (en) 2017-06-30 2020-04-16 Kowa Company, Ltd. Medicament
CN110809470A (zh) 2017-06-30 2020-02-18 兴和株式会社 医药品
JP6959049B2 (ja) * 2017-06-30 2021-11-02 興和株式会社 新規低アルブミン血症改善薬
JP7104039B2 (ja) * 2017-06-30 2022-07-20 興和株式会社 医薬組成物
EP3646864A4 (en) 2017-06-30 2021-03-17 Kowa Company, Ltd. PEMAFIBRATE MEDICINAL PRODUCT
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
US11446282B2 (en) 2017-12-21 2022-09-20 Kowa Company, Ltd. Methods of treating mixed dyslipidemia and hypertriglycertdemia
WO2019126597A1 (en) * 2017-12-21 2019-06-27 Kowa Company, Ltd. Methods of treatment of hypertrigl yceridemia
EP3732168A1 (en) 2017-12-27 2020-11-04 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of pemafibrate
US20210290598A1 (en) 2018-05-08 2021-09-23 National University Corporation Okayama University Medicament useful for cardiovascular disease
WO2020138405A1 (ja) 2018-12-27 2020-07-02 興和株式会社 医薬品
WO2020138406A1 (ja) 2018-12-27 2020-07-02 興和株式会社 医薬組成物
JP7058763B2 (ja) * 2018-12-27 2022-04-22 興和株式会社 医薬品
EP4073025B1 (en) 2019-12-13 2024-03-27 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
JPWO2022224962A1 (ja) 2021-04-20 2022-10-27
BR112023022618A2 (pt) 2021-04-28 2024-01-16 Kowa Co Agentes compreendendo ácido (r)-2-[3-[[n-(benzoxazol-2-il)- n-3-(4-metoxifenoxi)propil]aminometil]fenoxi]butírico, composição farmacêutica, kit e usos do dito ácido para aumentar a carnitina no sangue e prevenir e/ou tratar deficiência de carnitina, uma doença associada a uma diminuição na função mitocondrial, sarcopenia e uma doença na qual os sintomas são aliviados por um aumento no nível de carnitina no sangue

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS593465B2 (ja) * 1974-06-04 1984-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チカンアミノアルキルチカンフエノキシカルボンサンルイノ セイゾウホウ
JPS6025425B2 (ja) * 1975-03-06 1985-06-18 藤沢薬品工業株式会社 置換フエノキシ脂肪酸類の合成法
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
WO2002046176A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome
DE10151390A1 (de) * 2001-10-18 2003-05-08 Bayer Ag Essigsäurederivate
JP4383177B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＰＰＡＲ活性化剤
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same

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