JP2584899B2 - 体重減量医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 この発明は、直接もしくは間接に作用するβ−アドレ
ナリン作動性アゴニスト例えばエフェドリン、およびキ
サンチン例えばカフェインを含有する医薬組成物、体重
過多もしくは肥満症の治療または体重過多もしくは肥満
症の合併症の治療に対する前記組成物の使用、および家
畜の脂肪の肉体含有量の消費によって、食肉の肉体含有
量を改善するための家畜への前記組成物の使用に関す
る。

一般的な背景 体重過多と肥満症 肥満症は、特に、繁栄している工業国に広くまんえん
している疾患である。肥満症は、身体内への脂肪の過剰
な蓄積として定義することができる。脂肪のかような過
剰な蓄積は、エネルギー消費量より多いエネルギー摂取
量が原因で起こるが、エネルギー摂取の過剰（すなわち
過剰な食物）または少ないエネルギー消費のいずれでも
起こる。

実際的な目的のために、体重過多とは、多重が“望ま
しい体重”を越える場合であり、一方肥満症とは、体重
が“望ましい体重”の20％以上の場合であるということ
は一般に認められている（１）ヒトに対する望ましい体
重は、Metroporitan Height and Weight Tables（１）
によって、中間領域の個体の範囲の中央点として定義す
ることができる。

肥満症は、軽症（20〜30％体重過多）、中位症（30〜
60％体重過多）または重症（60％以上の体重過多）に分
類することができる。また肥満症は多くの健康障害が同
時におこる。肥満症は、心臓と肺の両方の機能を損い、
内分泌機能を混乱させ、情緒上の問題を起こす。高血
液、障害を受けたグルコース耐性および非インシュリン
依存性真性糖尿病および高コレステロール血症は、通常
の体重の個体よりも体重過多の個体の方により普通の症
状である。それ故に肥満症は、例えば高血圧、心臓発
作、II型真性糖尿病、幾種かの癌、胆嚢疾患および虚血
性心臓疾患にかかっている個体にとっては病的状態と死
亡の原因になる。中位症と重症の肥満症によって死亡が
増大することが知られている。結腸と直腸の癌は、肥満
した男性に現われることが多い疾患であり、肥満した女
性は、子宮内膜癌、もしくは胆嚢癌にかかる場合が多
い。さらに体重過多が増加すると、ほとんどの場合、精
神的問題と社会的問題が増大することが分かっている。

治療方法 肥満症の原因は複雑であるので充分には理解されてい
ない。肥満症は、生活様式すなわち、肉体の活動と食物
消費のパターン、または肥満者の遺伝的性質の結果であ
るといえる。遺伝の影響は、ヒトの肥満と肥満症を決定
するのに重要な役割をもっていると一般に考えられてい
る。さらに、肥満症が発展した形態の不利な副反応は、
種々の薬剤で治療処理を行った後にみられる。

肥満または体重過多の治療の基本原理は、負のエネル
ギーバランスを確立することである。負のエネルギーバ
ランスは、主として３種の異なる治療法もしくはその組
合わせを用いて達成することができる。

第１に、効果的な治療法は、エネルギー摂取量すなわ
ち食物摂取量を減らすことである。この減量は、食物の
吸収抑制は投薬もしくは外科手術では安全に得ることが
できないから特に食餌療法によってのみ可能である。食
事療法は、体重を減らす食事と体重を維持する食事とで
構成されていなければならない。充分に体重を減らした
後、エネルギーの供給は、患者に対して栄養になり受入
れられる食物の供給で体重が安定化されるまで、ゆっく
りと増加させねばならない。長期間の食事療法が重要な
のは、達成された体重減量を維持することができるのは
患者の10〜20％に過ぎないということから明らかであ
る。

第２に、肉体の活動が増大するとエネルギーの消費が
増大し、その結果、負のエネルギーバランスに寄与す
る。しかし、有意な体重減量を得るためには、１日に何
時間もの肉体活動が必要である。それ故に肉体の活動は
肥満症の治療には小さな役割しかはたさないが、その他
の種類の治療に対して非常に重要な補充療法である。ま
た肉体の活動は、エネルギー制限法からなる食事療法に
続いて、エネルギー消費の減少を、少なくすることがで
きる。

第３に、薬剤を、単独、または食事療法および／また
はさせた肉体活動の増大と組合わせて、肥満症の治療に
使用することができる。肥満症の治療で使用される薬剤
としては、食欲抑制薬剤および／または熱産生薬剤があ
る。しかし、この２つの範畴にはいくらの重複がある。
食欲抑制薬剤は、主として、エネルギー摂取量を減少さ
せることによってその作用を発揮する。食物消費の減少
は、食欲調節に関与している脳伝達系に対する薬剤の作
用の結果である。これらの薬剤の作用は、視床下部によ
って、各種の部位に伝達されると考えられている。この
作用はアドレナリン、ドパミンもしくはセロトニンの作
動する経路またはその組合わせを通じて発揮される。ど
の系が関与していても最終的に満腹中枢が刺激され、結
局、食欲の減退をもたらす、摂取中枢の活動の減退が同
時に起こる。公知の食欲抑制薬剤の例としては、例えば
エフェドリン、フェニルプロパノールアミン、アンフェ
タミン類およびフェンフルラミンがある。

肥満症の治療に熱産生薬剤を使用することは、潜在的
な治療価値をもっていると一般に容認されており、近
年、新しい熱産生化合物についての研究に関心が増大し
ている。その関心は、肥満症が遺伝によって決定される
のかもしれないという一般によく容認された示唆に主と
して関連がある。

肥満症が発現する可能性に関連する遺伝的欠陥は肥満
者の熱産生の欠陥（すなわち代謝系の欠陥）に関連して
いる（２）。熱産生の欠陥の性質は充分明らかになって
いないが、交感神経副腎系の欠陥反応性を指摘する無視
できない証拠がある（３）。DullooとMiller（２）は、
肥満者の熱産生の欠陥が、神経伝達物質に対する不感性
ではなくて、ノルエピネフリンの放出の減少に関連する
ということは示唆している。交感神経系の活性に類似し
ているため、代謝速度を増大させる薬剤は、肥満症を治
療するのにかなりの治療の可能性がある。

熱産生薬剤は、代謝速度を上昇させることができる薬
剤、すなわち、エネルギー消費を増大させることができ
る薬剤と定義することができる。公知の熱産生薬剤とし
ては、例えばエフェドリン、エピネフリン、ノルエピネ
フリン（４）、イソプロテレノール、フェニルプロパノ
ールアミンおよびカフェイン（５）がある。

動物とヒトの肥満症の治療に関する研究は、熱産生薬
剤単独もしくはその組合わせによって実施されてきた。
最近では、げつ歯動物で熱産生を行なう主な組織は褐色
の脂肪組織（BAT）であることが分かってきた（４）。
このことは、ラットとマウスの随意の過剰給餌時の肥満
症に対する抵抗性はBATにおける熱産生が促進されるこ
とが原因であるという知見によって裏付けられている。
BATは、ヒトでも同様にエネルギー消費の決定因子であ
り、BATにおける熱産生の欠陥はヒトの肥満症の原因で
あると支唆されている。ヒトのBATは交感神経の支配を
受けるが、BATの量は微小である。ヒトBATの熱産生力は
身体の全熱産生反応に比べて重要性が小さいことが証明
されている（４）。静止中の骨格筋がエフェドリンによ
って誘発される全身の熱産生の少なくとも50％に寄与し
（６）、骨格筋は、恐らく、静止中の代謝速度とヒトの
食物の熱作用の主な決定因子である（７）。このように
熱産生の主な決定因子はヒトとげつ歯動物とでは全く異
なるので、ヒトとげつ歯動物を試験から得た結果を比較
することは無意味である。したがって、以後、ヒトの試
験からの結果だけを報告する。

DullooとMiller（８）は、最近、エフェドリンとメチ
ルキサンチン類（22mgのエフェドリン、30mgのカフェイ
ンおよび50mgのテオフィリン）を含有する店頭売り（OT
C）錠剤（Do−Do pill Ciba Geigy社英国）が、肥満し
たヒトボランティヤーとやせたヒトボランティヤーの両
者の空腹時代謝速度を増大させるのに、エフェドリンだ
けの場合の２倍有効であることを示した。DullooとMill
erによる研究（２）で述べられているように、メチルキ
サンチン類がエフェドリンの作用に影響するようである
が、ヒトについては詳細な試験はなされていないようで
ある。

Cesariiら（９）は、肥満女性について４ヵ月にわた
る無作為抽出二重盲検法による研究結果を報告した。肥
満女性たちは、エフェドリンだけ（50mg）、エフェドリ
ン＋カフェイン（50mg＋100mg）または活性薬剤なしの
プラシーボのいずれかをそれぞれ経口投与された。その
研究では、体重減量について、３つの治療グループに有
意差を示さず、エフェドリンとカフェイン間の交互作用
を全く示さなかった。

エフェドリン20mg、カフェイン55mgおよびビサコジル
1mgを含有する“Elsinore tablet"（10）を最初ぜん息
に対して使用したところ体重減量を起こすことが観察さ
れた。この組成物は、64名の肥満症患者について、二重
盲検法臨床試験で、エフェドリン20mg（２＋２＋１錠剤
／日）と比較された（41）。18週間後に、平均の体重減
量は、エフェドリン錠剤と“Elsinore tablet"投与後、
それぞれ7.9kgと9.4kgであった。しかしその差は、統計
的に有意でなかった（Ｐ＞0.10）。

フェニルプロパノールアミン塩酸とカフェインを組合
わせた経口投与用組成物が文献（11）に記載されてい
る。恐らくカフェインは、刺激性をもっているので、疲
労をやわらげるためにこれらの組成物に添加されてので
あろう（12）。

エフェドリンもしくはプソイドエフェドリンおよびメ
チルキサンチン類のその外の各種組合わせが、気管支の
せき、ぜん息、息切れの治療および肺からの痰の除去に
用いる店頭売り医薬組成物として出現している。かよう
な組合わせを用いるこれらの治療症状にしたがって、熱
産生組成物としてこれら店頭売り製品を潜在的に使用す
ることは、DullooとMillerの研究（８）に引用されたDo
−Do pillの場合を除いては、我々の知るかぎり報告さ
れていない。

家畜屠体の品質 食肉用動物の屠体の品質の改善すなわち脂肪組織重量
／赤身体重量の比率の減少は、家畜科学の目的である。
なぜならば過剰の脂肪の生成は、家畜と食肉可能の産業
における非能率の源であるからである。さらに人が食事
の脂質を過剰に摂取することは、ヒト集団の心臓の冠状
動脈の疾患の発生の増加に関連がある。

食肉動物の屠体の組成は、去勢されていない雄を用い
る供給方法または成熟重量の動物を低比率で殺すかもし
くは選択プログラムによって殺すことによって変えるこ
とができる。

その上に、同化性ステロイド類が、身体の成長とタン
パク質の沈着を刺激するために、牛に広く使われてい
る。しかし同化性ステロイドは、近年、新しい種類の化
合物、例えばβ_２−アドレナリン作動性アゴニスト〔ク
レンブテロール、シマテロール、ラクトプラミンおよび
サルブタモール（42−45）〕および成長ホルモンに対す
る関心が高まったEEC諸国では禁止された。

発明の要約 エネルギー消費を増大させることによって生体内のエ
ネルギーバランスに影響することができる化合物が治療
上必要であることはさきに述べて、このような熱産生化
合物の例を挙げた。

熱産生薬剤のエフェドリンとカフェインのある種の組
合せを投与すると、驚くべきことは、２つの有効成分に
関連する熱産生作用のみならず、別々の化合物の個々の
熱産生作用に基づいて予想されるよりはるかに高い熱産
生作用がもたらされるということが見出されたのであ
る。したがって、エネルギーバランス系の障害（例えば
肥満症）、または体重過多もしくは肥満症に対する合併
症によって起こる各種の症状に対して、高度に有利な治
療作用が、アドレナリン作動性アゴニストとキサンチン
の適切な組合わせを用いることによって達成することが
できる。さらに家畜の屠体の品質改良は、上記の２つの
活性成分の組合せの作用によって達成できる。

この発明は、上記の発見に基づいたものであり、１つ
の態様において、必須の有効成分として、エフェドリ
ン、もしくはその他の直接もしくは間接に作用する熱産
生的に活性のおよび／または食欲抑制アドレナリン作動
性のアゴニスト例えばβアゴニスト（例えばβ_１、β_２
および／またはβ_３アゴニスト）とカフェインもしくは
その他の熱産生上活性なキサンチンを組合せたものを含
有し、その重量比が、（βアゴニストがＬ−エフェドリ
ンでない場合）Ｌ−エフェドリンの等熱産生量（isothe
rmogenic amount）で計算し、および（キサンチンがカ
フェインでない場合）カフェインの等熱産生量で計算し
て、約1:8〜約1:24である医薬組成物に関する。

体重過多もしくは肥満症の従来の治療に対比して、こ
の発明にしたがって、エフェドリンとカフェインの上記
組合わせからなる医薬錠剤組成物を、体重過多もしくは
肥満症の患者に用いることによって、優れた離床結果が
得られた。臨床試験の結果は、エフェドリンとカフェイ
ンの組合せによって与えられる作用は、この２つの薬剤
の予想外の相乗作用によるものであることを明確に証明
した。

他の態様において、この発明は、エフェドリン、もし
くはその他の直接もしくは間接に作用する熱産生的に活
性なおよび／または食欲抑制アドレナリン作動性のアゴ
ニスト例えばβアゴニスト（例えばβ_１、β_２および／
またはβ_３アゴニスト）とフェインもしくはその他の熱
産生的に活性なキサンチンとの熱産生上有効な投与量
を、（βアゴニストがＬ−エフェドリンでない場合）Ｌ
−エフェドリンの等熱産生量で計算し、（キサンチンが
カフェインでない場合）カフェインの等熱産生量で計算
した重量比約1:8〜約1:24で、動物に投与することから
なり、その投与量は、前記２種の活性薬剤の組合わせか
らなる単一の投与量、または実質的に同時に投与され各
投与量がそれぞれ１つの活性薬剤を含有する別々の投与
量として投与される、げつ歯動物以外の動物の体重を減
少させるかまたは脂肪組織の重量／脂肪なし肉体の重量
の比率を減少させることによる体重過多もしくは肥満症
の治療法に関する。

さらに他の態様において、この発明は、直接もしくは
間接に作用する熱産生的に活性なおよび／または食欲抑
制アドレナリン作動性のアゴニストと、熱産生上活性な
キサンチンとの熱産生的に有効な投与量を、（βアゴニ
ストがＬ−エフェドリンでない場合）Ｌ−エフェドリン
の等熱産生量で計算し、（キサンチンがカフェインでな
い場合）カフェインの等熱産生量で計算した重量比約1:
8〜約1:24で動物に投与することからなり、その投与量
は、前記２種の活性薬剤の組合わせからなる単一の投与
量、または実質的に同時に投与されかつ各投与量がそれ
ぞれ一方の活性薬剤を含有する別々の投与量として投与
される、体重過多もしくは肥満症の合併症例えばII型真
性糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症および高血圧症のような合併症の治療法に関する。

アドレナリン作動性のアゴニストおよびキサンチンの
組合わせの投与は、個体に食事規制を課すのと同時に行
うことが好ましい。

またこの発明は、体重過多もしくは肥満症もしくはそ
の悪化した疾患の治療に用いる医薬組成物を製造するた
めの、（βアゴニストがＬ−エフェドリンでない場合）
Ｌ−エフェドリンの等熱産生量で計算し、（キサンチン
がカフェインでない場合）カフェインの等熱産生量で計
算した約1:8〜約1:24の重量比のアドレナリン作動性ア
ゴニストとキサンチンとの組合せの使用に関する。その
医薬組成物は、２つの薬剤が共存する１つの剤形で構成
されているか、または２つの別個の容器に封入された剤
形で構成されその場合各容器にはそれぞれ一方の活性薬
剤の剤形が入っており、この２種の薬剤は実質的に同時
に使用することを指示する説明書が同封されている。

さらにこの発明は、βアドレナリン作動性アゴニスト
（例えばエフェドリン）およびキサンチン（例えばカフ
ェイン）の組合せの有効投与量を動物に投与することか
らなる、家畜の脂肪組織重量／赤身体重量の比率を低下
させる方法に関する。

またこの発明は、脂肪組織重量／赤身体重量の比率を
低下させることによって家畜の屠体の品質を改善するた
めの組成物を製造するためのβアドレナリン作動性アゴ
ニスト（例えばエフェドリン）およびキサンチン（例え
ばカフェイン）の組合わせの使用に関する。

発明の詳細な説明 アドレナリン受容体に直接作用するか、または受容体
に作用する媒介物質を放出する薬剤は一般に交感神経興
奮薬剤またはアドレナリン作動性薬剤と呼称される。交
感神経興奮薬剤は、その作用の方式によって３つの範畴
に分類される。すなわち、直接作用を有する薬剤、内因
性カテコールアミンを放出することによって間接作用を
行う薬剤、および混合作用を有する薬剤すなわち両方の
機構で作用する薬剤である（13）。本願で用いる“直接
もしくは間接に作用するアドレナリン作動性アゴニス
ト”という用語は、直接作用、間接作用もしくは混合モ
ードの作用で作用することによって交感神経興奮剤とし
て作用する物質を意味する。

αおよびβのアドレナリン受容体の分類が、現在容認
されている。この概念は、種々のエフェクター部位にお
ける一連の交感神経興奮薬剤の活性の順位に基づいたも
ので、特定の遮断薬が各受容体に対してデベロップされ
るときに大きく強められた。α受容体に付随する機能は
主として欠陥収縮作用と瞳孔散大作用である。β受容体
は、例えば欠陥拡張、心活動促進、気管支弛緩、腸管の
弛緩、および増大した脂肪分解、糖新生などのような代
謝作用に対するアドレナリンの作用を仲介する。β受容
体の２つの主要なタイプすなわちβ_１とβ_２が知られて
いる。

各種の組織におけるこれらの種類の受容体の分布につ
いては現在充分明らかになってはいない。しかし一般
に、β_１受容体は主として心臓に存在し、一方β_２受容
体は気管支、ならびに脈管系および肝臓と膵臓の平滑筋
中に支配的に存在している。脂肪細胞上のβ受容体は、
β_１とβ_２の集合集団の受容体であり、一方骨格筋はβ
_２受容体を、かなり独占的に付与されている。最近で
は、他の種類のβ受容体が存在することが判明した。し
たがって、ラットの褐色脂肪細胞中のβアドレナリン受
容体は、β_１型でもβ_２でもないことが分かった（1
4）。

本願において用いる“熱産生化合物”もしくは“熱産
生的に活性な化合物”という用語は、代謝速度を上昇さ
せることができるすなわちエネルギー消費を増強でき
る、生きている動物内に存在する化合物を意味すると解
される。

この発明の熱産生化合物は、２種類のクラスの治療上
活性な物質に見出され、すなわち一方のクラスはβアド
レナリン作動性アゴニストからなり、他方のクラスはキ
サンチン類で構成されている。本願で用いられる“治療
上活性な物質”という用語は、げつ歯動物以外の、特
に、ヒト、霊長類および家畜を含む哺乳類に局部的もし
くは全身的作用を行なう生理的もしくは薬理的に活性な
物質を意味する。

この発明の、直接もしくは間接に作用する熱産生的に
活性のおよび／または食欲抑制βアドレナリン作動性の
アゴニストの例としては、エフェドリン、サルブタモー
ル、テレブタリン、クレンブテロール、イソプロテレノ
ール、メタラミノール、エチレフリン、ノルエフェドリ
ンとプソイドエフェドリン、ヨヒンビン、チラミン、ア
ンフェタミン、シンナメドリン、ヒドロキシエフェドリ
ン、メチルエフェドリン、メフェンテルミン、フェニレ
フリン、ナイリドリン、イソクスプリンおよびジエチル
プロピオンまたはその医薬として許容される塩もしくは
誘導体がある。１つの態様として、エフェドリンを使用
する場合は、（1R,2S）−２−メチルアミンノ−１−フ
ェニル−１−プロパノール、（1S,2R）−２−メチルア
ミノ−１−フェニル−１−プロパノールおよびその組合
わせからなる群から選択されるＬ−エフェドリンの形態
が好ましい。またこの群には、これら化合物の医薬とし
て許容される塩および前駆物質が含まれる。

この発明の熱産生的に活性なキサンチンには、メチル
キサンチンであり、カフェイン、テオブロミン、テオフ
ィリン、アミノフィリン、アセピフィリン、エトフイリ
ン、プロキシフィリン、ジプロフィリン、コリン、テオ
フィリナート、エンプロフィリン、バミフィリン、ブフ
ィリン、エタミフィリン、ヘプトアミノールアセフィリ
ナート、ピメフィリンニコチナート、プロテオブロミン
およびスキサイドフィリンまたはその医薬として許容さ
れる塩、複合体もしくは誘導体が含まれる。特にカフェ
インを使用するのが好ましい。

この発明の熱産生化合物の医薬として許容される塩に
は、無機の強酸もしくは有機の弱酸の塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩および酢酸塩が含まれる。

本願で用いる“前駆物質”という用語は、薬剤の生物
可逆性誘導体、すなわちそれ自体治療上不活性である
が、酵素もしくは非酵素のプロセスによって生体内で活
性薬剤に変換しうることを特徴とする生物可逆性誘導体
を意味する。

この発明の熱産生化合物の適切な前駆物質の例には、
親薬剤の１つ以上の反応性基を適切に生物可逆的に誘導
体化することによって得られる化合物が含まれる。

この発明の熱産生化合物の医薬として許容される複合
体には、カフェイン安息香酸ナトリウムのような複合体
が含まれる。

（βアゴニストがＬ−エフェドリンでない場合）Ｌ−
エフェドリンの等熱産生量で計算し、（キサンチンがカ
フェインでない場合）カフェインの等熱産生量で計算し
て、約1:8〜約1:24、好ましくは約1:8〜約1:20、特に約
1:8〜約1:18、特別に約1:10〜約1:16例えば約1:12の重
量比で２つの熱産生化合物を含有するこの発明の組合わ
せは、げつ歯動物以外の動物、好ましくは哺乳類、特に
好ましくはヒトに投与した後、超相加熱産生作用がもた
らされる。

２つの化合物の組合わせの超相加作用（supra−addit
ive effect）は、二重盲検法のプラシーボを対照とした
臨床試験で、ヒトのボランティヤーに、化合物を別々に
および組合わせでそれぞれ投与した後の熱産生作用を測
定することによって確認することができる。本願におい
て、超相加熱産生作用（SAE）は、２つの医薬の組合わ
せの実際の熱産生作用（AEC）と該組合わせの予想熱産
生作用との比率（PEC）と定義される。PECは、βアドレ
ナリン作動性アゴニスト（例えばエフェドリン）の熱産
生作用＋メチルキサンチン（例えばカフェイン）の熱産
生作用として計算することができ、各熱産生作用は別々
に測定され、個々の作用は各々プラシーボ作用に対して
補正される。超相加作用の実際値は下記式を利用して百
分率で表すことができる。

式中、分母の|PEC|はPECの数値である。

かような二重盲検法のプラシーボを対照とした臨床試
験の結果として、測定された超相加熱産生作用は、単独
の投薬として別々に投与された成分の上記のようにして
計算された熱産生活性の合計より、通常少なくとも約10
％高く、特に少なくとも約30％高く、より好ましくは少
なくとも約50％高く、最も好ましくは少なくとも約70％
高い。

治療上、有意の超相加熱産生作用を得るために、組合
せて用いる２種の薬剤は、βアドレナリン作動生アゴニ
スト：キサンチンの重量比が、（βアゴニストがＬ−エ
フェドリンでない場合）Ｌ−エフェドリンの等熱産生量
で計算し、（キサンチンがカフェインでない場合）カフ
ェインの等熱産生量で計算して、約1:8〜約1:24で、好
ましくは約1:8〜約1:20、特に約1:8〜約1:18、特別に約
1:10〜約1:16例えば約1:12で存在しなければならない。

本願において、２つ以上の化合物の等熱産生量とは、
断食被検者に経口投与した後、同程度に全身のエネルギ
ー消費量を増大させる投与量である。この試験は、健康
なボランティヤーで実施しなければならず、全身のエネ
ルギー消費量の増加は、エネルギー消費量を時間に対し
てプロットして得られる曲線の、投与後の適切な時間に
おけるベースライン上の積分部分として計算することが
できる。

この発明の好ましい態様において、医薬組成物は、必
須の活性成分として、重量比が約1:8〜約1:24、好まし
くは約1:8〜約1:20、特に約1:8〜約1:18、特別に約1:10
〜約1:16例えば約1:12のエフェドリンとカフェインの組
合せで構成されている。

この発明の化合物の治療投与量の範囲は、治療される
動物の大きさと必要性および個々の疾病もしくは疾病の
症状によって変化する。しかし一般に以下の指標で十分
である。経口投与の場合、Ｌ−エフェドリンまたはその
外の直接もしくは間接に作用する熱産生的に活性なおよ
び／または食欲抑制アドレナリン作動性のアゴニスト例
えばβアゴニストの量は、（βアゴニストがＬ−エフェ
ドリンでないとき）Ｌ−エフェドリンの等熱産生量で計
算して一回投与量は約10〜40mgであり、特に約10〜30mg
例えば約16〜17mgである。この投与量は１日に１〜約10
回、好ましくは１日に２〜８回、特に１日当り２〜約４
回与えることができる。上記の投与範囲は、遊離塩基の
形態のＬ−エフェドリンに基づいた範囲である。例えば
エフェドリン・塩酸に対する当量の範囲は、遊離塩基の
形態のエフェドリンと塩酸塩の形態のエフェドリン分子
量の差を考慮して計算することができる。したがって遊
離塩基の形態のエフェドリン1mgは、1mg×（エフェドリ
ン塩酸のMW/エフェドリンのMW）＝1mg×1.20＝1.20mgに
相当する。

経口投与の場合、カフェインまたはその外のキサンチ
ンの量は、（キサンチンがカフェインでない場合）カフ
ェインの等熱産生量として計算して、一回投与量は約80
mg〜1.9g、特に約80mg〜720mg、特別に80mg〜500mg例え
ば180〜220mgである。この投与量は、１日に１回〜約10
回、好ましくは１日に２〜約８回、特別に１日に２〜約
４回投与することができる。

この発明の組成物は、経口、直腸、鼻、局所（皮膚）
または非経口投与経路のような適切な経路で投与するた
めに配合することができる。したがってこの発明の組成
物は、錠剤、カプセル、懸濁剤、乳剤、水剤、注射剤、
坐剤、スプレー剤、エアゾル剤およびその外の適切な形
態であってもよい。

経口で用いられる製剤には、非毒性の医薬として許容
される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤が含ま
れる。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウ
ム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムも
しくはリン酸ナトリウムのような不活性の希釈剤；例え
ばバレイショデンプンもしくはアルギン酸のような顆粒
化剤と崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴ
ムのような結合剤；および例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤が含ま
れる。その外の医薬として許容される賦形剤としては、
着色剤、芳香剤、可塑剤、湿潤剤などがある。錠剤はコ
ートされていなくてもよく、また公知の方法でコートさ
れ、任意に崩壊と胃腸器官での吸収を遅らせて長期間に
わたって作用を持続させてもよい。例えばモノステアリ
ン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルのよ
うな時間遅延物質を利用できる。

また経口用製剤が、そしゃく錠剤、または硬質ゼラチ
ンカプセル（中の活性成分は例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性固体希釈
剤と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル
（中の活性成分は、水、または例えば水または落花生
油、流動パラフィンもしくはオリーブ油のような油状媒
体と混合されている）として提供してもよい。

散剤、分散性散剤、または水を添加して水性懸濁剤を
作製するのに適した顆粒剤も、この発明の便利な剤形で
ある。懸濁剤としての製剤では、活性成分が、分散剤も
しくは湿潤剤、懸濁剤と１つ以上の保存剤と混合されて
いる。適切な分散剤もしくは湿潤剤としては、例えば天
然に産生するホスファチド例えばレシチン；または酸化
エチレンと、例えば脂肪酸、長連鎖脂肪族アルコール、
もしくは脂肪酸とヘキシトールもしくはヘキシトール無
水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例
えばポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチ
レンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレエートなどがある。適切な懸濁剤と
しては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなどがあ
る。

またこの発明の医薬製剤は、通常の非毒性の医薬とし
て許容される担体と添加剤を含有する剤形もしくは製剤
で非経口投与（静脈注射、筋肉注射、皮下注射など）す
ることができる。かような組成物の配合と製法は医薬製
剤の当該技術分野の熟練者にはよく知られている。しか
し具体的な配合は、“Remington′s Pharmaceutical Sc
iences"という標題のテキスト（15）に記載されてい
る。

非経口に用いるこの発明の医薬組成物は、滅菌注射剤
の形態で熱産生化合物を含有していてもよい。かような
組成物を製造するには、熱産生化合物を非経口で許容さ
れる液体ビヒクル中に溶解もしくは懸濁される。許容さ
れて使用されるビヒクルと溶媒のうちに水があるが、適
切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、もしくは適切な緩衝
液、1,3−ブタンジオール、リンゲル液及び塩化ナトリ
ウム等張液を添加することによって適切なpHに調節され
た水である。また水性製剤は、１種以上の保存剤、例え
ば安息香酸メチル、安息香酸エチルもしくはｐ−ヒドロ
キシ安息香酸ｎ−プロピルを含有してもよい。

直腸に用いる、この発明の組成物の適切な剤形には、
坐剤（乳剤もしくは懸濁剤のタイプ）および直腸ゼラチ
ンカプセル（水剤もしくは懸濁剤）が含まれる。代表的
な坐剤の製剤において、熱産生化合物は、適正な医薬と
して許容される坐剤の基剤、例えばカカオバター、エス
テル化脂肪酸、グリセロゼラチン、ならびにポリエチレ
ングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル類のような各種の水溶性もしくは分散性基剤
と混合される。例えばエンハンサーもしくは界面活性剤
のような各種の添加剤を添加してもよい。

鼻に用いるこの発明の組成物の代表的な剤形は、吸入
用の鼻の噴霧剤とエアロゾルが含まれる。代表的な鼻用
製剤には、活性成分は適切にビヒクルに溶解されるかも
しくは分散される。医薬として許容されるビヒクルと賦
形剤、および、希釈剤、エンハンサー、芳香剤、保存剤
などのような組成物中に任意に存在するその外の医薬と
して許容される物質はすべて、医薬を配合する当該技術
分野の熟練者が理解している方法の通常の製薬の慣行に
したがって選択される。

またこの発明の医薬組成物は、通常の非毒性で医薬と
して許容される担体と賦形剤を含有する、微小球体とリ
ポソームを含む剤形もしくは製剤で、経皮吸収させるた
め皮膚上に局所投与することができる。その製剤には、
クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲ
ル剤、ヒドロゲル剤、水剤、懸濁剤、パスタ剤、軟膏剤
およびその外の種類の経皮薬剤放出系が含まれる。医薬
として許容される担体もしくは賦形剤には、乳化剤、抗
酸化剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、浸漬エンハンサー、
キレート剤、ゲル形成剤、ゲル形成剤、軟膏基材、香料
および皮膚保護剤が含まれる。

乳化材の例としては、天然に産生するガム類、例えば
アラビアゴムもしくはトラガカントガム、天然に産生す
るホスファチド例えば大豆レシチンおよびソルビタンモ
ノステアレートの誘導体がある。

抗酸化剤の例は、ブチル化ヒドロキシアニソール（BH
A）、アスコルビン酸とその誘導体、トコフェロールと
その誘導体およびシステインである。

保存剤の例は、パラベン類および塩化ベンザルコニウ
ムである。

湿潤剤の例は、グリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールおよび尿素である。

浸透エンハンサーの例はプロピレングリコール、DMS
O、トリエタノールアミン、N,N−ジメチルアセトアミ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドンとそ
の誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコールおよびAz
on（登録商標）である。

キレート剤の例は、EDTAナトリウム、クエン酸および
リン酸である。

ゲル形成剤の例はカルボポール、セルロース誘導体、
ベントニット、アルギナート類、ゼラチンおよびPVPで
ある。

軟膏剤の基剤の例は、蜜蝋、パラフィン、パルミチン
酸セチル、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル類（Sp
an）、ポリエチレングリコール類、および脂肪酸のソル
タンエステルと酸化エチレンとの縮合生成物例えばポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween）で
ある。

上記組成物の配合と製法は、医薬配合の技術分野の熟
練者には公知のことである。具体的な配合は、“Reming
ton's Pharmaceutical Sciences"（15）に記載されてい
る。

好ましくは、この発明の医薬組成物は、βアドレナリ
ン作動性アゴニストをキサンチンと組合せて含有してい
る組合わせ製品で構成されている。すなわち錠剤の場
合、一錠が２つの活性成分の混合物で構成されている。
しかしこの発明の医薬組成物は、２つの別個の容器で構
成され、一方の容器には、βアドレナリン作動性化合物
の剤形が入っており、他方の容器にはキサンチン化合物
の剤形が入っている一つのパッケージで提供してもよ
い。このような場合、２つの薬剤を実質的に同時に使用
するよう指示する特別の説明書を製品とともに入れてお
かねばならない。２つの剤形は同じでも異なっていても
よいが、２つの剤形は同じの方が好ましい。

この発明の医薬組成物は、βアドレナリン作動性薬剤
とキサンチンの組合わせを、げつ歯動物を除く動物、好
ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する医薬目的に用い
ることができる。

１つの態様において、この発明は、固体の特にヒトの
体重過多もしくは肥満症の治療法、または固体の特にヒ
トもしくは家畜の脂肪組織重量／脂肪なし肉体重量の比
率を減らす方法に関する。

本願における用語“体重過多”は、“望ましい体重”
を過える重量を有する身体の徴候として用いられ、一
方、“肥満症”という用語は、体重が“望ましい体重”
より20％以上多い場合に用いられる。ヒトの望ましい体
重は、中間わくの個体の範囲の中心点として、Metropol
itan Height and Weight Tablesにしたがってヒトに対
する望ましい体重を定義するThe Council on Scientifi
c Affairs（１）が提供している。

その外の態様として、この発明は体重過多もしくは肥
満症の合併症の疾患の治療方法に関する。これらの疾患
もしくは症状には、II型の真性糖尿病、高コレステロー
ル血症、高トリグリセリド血症および高血圧が含まれ
る。

その外の態様として、この発明は、個体に食事規制を
課すことによって、脂肪組織重量／脂肪なし肉体重量の
比率を減少させるかまたは体重過多もしくは肥満症また
はその合併症を治療する方法に関する。組成物の投与と
ともに個体に課さられる食事規制には低炭水化物、低脂
肪および低エネルギーの食事規制、例えば800〜2500kca
l/日の食事が含まれる。

別の態様において、この発明は、体重過多もしくは肥
満症もしくはその悪化した疾患を治療するのに用いる医
薬組成物を製造するための、βアドレナリン作動性薬剤
とキサンチンの組合わせの使用に関する。

獣医学上の用途 またこの発明の組成物は、動物の性質（１日増体重量
および飼料利用率）の改善もしくは屠体の品質の改善ま
たはその両者を行うために家畜に投与することができ
る。屠体の品質は、脂肪組織重量／赤身組織重量の比率
が減少させるとき、すなわち食肉のボディコンテントが
例えば脂肪のボディコンテントの消費で増大するときに
一般に改善される。

上記の性質と屠体品質の改善は、脂肪の付着を減らし
および／または骨格筋の付着を増やすことによってなさ
れると考えられる。成長中の動物中に存在する脂質の量
は、脂質分解反応と、脂質生成反応の相対比率によって
支配されると考えられる（46）。脂質分解反応を刺激し
および／または脂肪組織中の脂質生成反応を阻害すると
脂肪付着の減少がもたらされる。ブタと反芻動物につい
ての生体内と生体外の研究（47〜50）は、ある種のβア
ゴニストが脂質分解反応を刺激し、かつ脂肪組織中の脂
肪生成反応を阻害して脂肪の付着を減少させることを示
している。

骨格筋の付着は、タンパク質の分解の阻害もしくはタ
ンパク質合成の増大に関連している。従来の研究は、タ
ンパク質の合成もしくは分解に対するβアゴニストの作
用を明らかにするためにある種のβアゴニストについて
行われてきたが（51、52）、現在でも、タンパク質の付
着についての作用の正確な方式は充分理解されていな
い。

この発明の組成物を動物に投与することは、特に、ブ
タ、去勢した雄ブタ、ウシ、羊、および家禽類のような
家畜に、体脂肪を消費させて赤身重量を増大させるのに
有用である。この発明の組成物は、動物の大きさに対応
して適切な投与量で飼料と混合して与えることができ
る。

エフェドリン塩酸のようなβアドレナリン作動性アゴ
ニストおよびカフェインのようなキサンチンの組合わせ
からなる組成物は粉末の形態で経口投与するのが好まし
く、その粉末は、通常動物が消費する飼料である食餌粉
末と均質に混合される。食餌粉末は、特定の動物が最適
の成長をするために通常推奨されるタンパク質、脂肪お
よびビタミン類を含有しているか、または動物が治療の
ためタンパク質合成を増加させる場合に利用するタンパ
ク質を充分供給されるように、少し過剰のタンパク質を
含有している。上記のように経口と非経口で使用する組
成物も勿論家畜に投与される。経口投与用組成物は、単
独で投与されるかまたは飼料と混合して投与される。

βアドレナリン作動性アゴニストとキサンチンの重量
比は、一般に約1:8〜約1:24であり、好ましくは約1:8〜
約1:20、特に約1:8〜約1:18、特別に約1:10〜約1:16例
えば約1:12である。しかし最適の作用（すなわちβアド
レナリン作動性アゴニストとキサンチンの相乗効果もし
くは超相加作用）を与える比率は、特定の化合物と特定
の動物種によって変化する。

βアドレナリン作動性アゴニストとキサンチンの組合
わせの１日量は、投与経路と治療される動物種によって
きまる。一般にエフェドリン・塩酸の１日投与量は約0.
005〜50mg/kg体重好ましくは約0.05〜20mg/kg体重であ
り、カフェインの１日投与量は、約0.04〜1200mg/kg体
重、好ましくは、0.5〜500mg/kg体重である。

脂肪組織重量／赤肉体重量の比率は、特定の動物の屠
体を解体した後の、脂肪の身体含有重量を食肉の身体含
有重量で割り算をして得た値と定義する。

例えば456kgの体重の生育雄牛は一般に、約174kgの食
肉、約31kgの脂肪および約45kgの骨で構成されている。
したがって脂肪組織重量／赤肉体量の比率は約0.17であ
る。同様に、例えば体重が90kgのブタは通常、約35kgの
食肉、約20kgの脂肪および約7kgの骨で構成されてい
る。したがって、このブタの前記比率は、0.57である。
したがって脂肪組織重量／赤肉体重量の通常の範囲は特
定の動物種によってきまり、屠体品質の改良は、対象の
動物についての、前記比率値の通常の比率値に対する減
少値として表わすことができる。一般に通常の比率値か
ら少なくとも５％、好ましくは少なくとも10％の減少
が、エフェドリンとカフェインの組合わせの経口投与後
に期待することができる。

図面の説明 この発明は、以下の図面を参照してさらに説明する。

図1:A.エネルギー消費の変化。B.エネルギー・塩酸とプ
ラシーボ（PB＝プラシーボ）を異なる投与量で投与した
後のベースライン上の積分値。

図2:A.エネルギー消費の変化、B.カフェインとプラシー
ボを異なる投与量で投与した後のベースライン上の積分
値。

図3:実施例２と３の、エフェドリンとカフェインを組合
わせた医薬組成物の予想熱産生作用と実測した熱産生作
用。投与量の組合せはmgのエフェドリン・塩酸/mgカフ
ェインで示す。

図4:カフェイン錠剤200mgとエフェドリン／カフェイン
組合わせ錠剤20/200mgとをそれぞれ、12名のボランティ
ヤーに投与した後のカフェイン（図4A）、テオブロミン
（図4B）およびパラキサンチン（図4C）の血清中濃度中
央値（μg/ml）、ならびにエフェドリン錠剤20mg（−×
−）およびエフェドリン／カフェイン組合わせ錠剤20/2
00mgとをそれぞれ、12名のボランティヤーに投与した後
のエフェドリンの排泄速度の中央曲線（図4D）。

図5:EFK錠剤、エフェドリン錠剤20mg、カフェイン錠剤2
00mgおよびプラシーボそれぞれによって24週間治療中の
初期体重に対する百分率として示した体重の変化。

詳細は実施例５を参照のこと。

図6:EFK錠剤、エフェドリン錠剤20mg、カフェイン錠剤2
00mgおよびプラシーボそれぞれによって24週間治療中の
心臓収縮期の血圧の変化。

詳細は実施例５を参照のこと。

図7:EFK錠剤、エフェドリン錠剤20mg、カフェイン錠剤2
00mgおよびプラシーボそれぞれによって24週間治療中の
心臓拡張期の血圧の変化。

詳細は実施例５を参照のこと。

図8:EFK錠剤、エフェドリン錠剤20mg、カフェイン錠剤2
00mgおよびプラシーボそれぞれによって24週間治療中の
心拍数の変化。詳細は実施例５を参照のこと。

図9:EFK錠剤、エフェドリン錠剤20mg、カフェイン錠剤2
00mgおよびプラシーボそれぞれによって24週間治療し、
次いで全４グルーフをEFK錠剤で治療中の体重の変化を
初期体重に対する百分率で示す。

詳細は実施例５を参照のこと。

図10:26週目の体重に対する百分率で表わした体重変
化。

詳細は実施例６を参照のこと。

この発明をさらに下記実施例で説明するがこの発明を
限定するものではない。

実施例 実施例1A エフェドリンとカフェインが入ったカプセルの製造 エフェドリンとカフェインを入れたカプセルを以下の
成分で製造した。

エフェドリン・塩酸 Ph.Eur. 20mg カフェイン Ph.Eur 200mg ラクトース Ph.Eur 約 20mg 上記の量は１カプセル当りの量である。

上記成分を篩過して混合し、カプセルを製造する通常
の製薬方法を用いてゼラチンカプセルに充填した。

実施例1B エフェドリンとカフェインを含有する錠剤の製造 エフェドリンとカフェインを含有する錠剤を、湿式造
粒法を含む、錠剤を製造する通常の製薬方法を用いて、
下記表１に示す成分で製造した。

所望により、この錠剤は、次の行程で通常の方法でコ
ートをほどこしてもよい。

実施例IC エフェドリンとカフェインを含有する錠剤の製剤 エフェドリンとカフェインを含有する錠剤を、直接打
錠法で錠剤を製造する通常の製薬方法用いて、下記表２
に示す成分で製造した。

所望により、この錠剤は、次の行程で通常の方法でコ
ートをしてもよい。

実施例２ 別々の場合と組合わせた場合のカフェイン、エフェドリ
ンの熱産生作用の投与量−反応の試験 この試験は、デンマーク、コペンハーゲン大学、Panu
m Institute、The Institute of Medical Physiology C
で行った。

目的 この試験の目的は、カフェイン、エフェドリン、およ
びその組合わせの選択された投与量と、熱産生作用、心
臓血管の作用および代謝作用との関係を試験することで
あった。

試験の設計 この試験は２つの部分で行った。第１部は、３種の投
与量のカフェイン、３種の投与量のエフェドリンおよび
２つのプラシーボ試料の作用について、プラシーボを対
照として二重盲検法として設計した。試験の順序は完全
には無作為でなかったが、繰り返し効果について試験で
きるような順序に組織した。

第１部の結果に基づいて、カフェインとエフェドリン
の異なる投与量の３つ組合わせを選択し、無作為抽出の
二重盲検法の試験法として設計した第２部で試験した。

ボランティヤーは２つの部分の試験で同じであったの
で、この設計によって、どんなかたよりも導入すること
なしにすべての試験を無作為ブロックとみなして、２つ
の試験からのデータを直接比較することができた。

被検者の選択 20〜32歳に通常の体重（男性と女性３名づつ）の６名
の健康なボランティヤーを、よく説明して同意を得た後
参加させた。６名のボランティヤーの平均年齢は25（±
１）歳で、平均身長は179（±11）cm、平均体重は70
（±13）kg、体重過多の平均百分率は−1.7（±8.3）
％、および平均の体脂肪は13（±３）kgであった。
（ ）内の数字は標準偏差値である。体重過多の百分率
は、Metropolitan Life Insurance Companyの望ましい
体重の表に記載されている中位わくの中央点（MMF）を
用いて、個々の体重（IBW）から計算した（１）。

すなわち 体重脂肪量の推定値は、２つの別個の日に、Harpender
のキャリパを用いて、二頭筋、三頭筋、肩甲下筋および
腸骨上の皮膚のひだを２回づつ測定して得た（16）。

コーヒーを１日当り１〜２杯以上（カフェイン100〜2
00mg以上）飲む習慣の被検者は除外した。ボランティヤ
ーは、この試験中、試験の投薬を除いて医薬を投与する
ことは許されなかった。

６名のボランティヤー全員が上記試験を完了した。

行われた治療 A.10mg、20mgもしくは40mgのエフェドリン・塩酸をそれ
ぞれ入れたカプセルを用いるエフェドリンによる治療。

B. 100mg、200mgまたは400mgのカフェインをそれぞれ
いれたカプセルを用いるカフェインによる治療。

C.次の量のエフェドリン・塩酸とカフェインをそれぞれ
いれて（20mg＋200mg,20mg＋100mgおよび10mg＋200mg）
実施例1Aにしたがって作製したカプセルを用いるエフェ
ドリンとカフェインの組合わせによる治療。

D.活性薬剤なしのプラシーボカプセルによる治療。

全カプセルともに外観と味は同一で、ラクトースを非
活性充填剤として用いた。

カプセルは単一投与量として経口投与し、300mlの水
道水（20℃）で飲み下した。

試験計画 各ボランティヤーはすべての治療を受けた。続いて行
われる２つの試験の間に少なくとも３日間をとった。

試験を開始する前に、ボランティヤーは、コーヒー、
紅茶および喫煙のような刺激物を含有する食物およびカ
フェインを摂取することを、試験前少なくとも12時間は
やめるよう指示された。さらに試験前にはいかなる肉体
の活動も許されなかった。

試験物質の摂取は管理され、服薬遵守は摂取の前後に
メチルキサンチンの代謝生成物の血漿濃度を測定するこ
とによって管理した。これらの分析で得られたベースラ
イン値を、ボランティヤーが、プロトコルにしたがっ
て、食製品もしくは刺激物に含有されているカフェイン
の摂取を止めたことを証明するのに用いた。

試験の前に、ボランティヤー（試験に参加した実験の
被検者）は、換気亢進などを防止するための試験に利用
された。

試験を開始する少なくとも60分前に、新しいVenflon
カテーテルを、血液サンプリングのために、肘前静脈に
経皮挿入した。カテーテルは、各サンプリングの後、塩
化ナトリウム等張溶液（154mmol/）で洗い流すことに
よって、試験中詰まることがないようにした。室温は25
〜27℃に一定に保持した。

試験中、被検者はあお向けになって休息したが睡眠は
許されなかった。エネルギー消費とカテコールアミンレ
ベルに対する肉体活動の影響を避けるために、位置の移
動もしくは変更は許されなかった。

基質、代謝生成物およびホルモンの濃度測定用の血液
試料はすべて、肘前静脈から集めた。血液試料は、カプ
セル摂取時（時間０）に対して−30、０、30、60、90、
120、150および180分に採取した、被検者は、低抵抗ス
キューバ ワンウェイ マウスピースを通じて呼吸させ
た。約10分間順応させてから、呼気を10分間ダグラスバ
ッグに集めた。ガスの収集は各血液サンプリングの後で
行った。

作用の評価 エネルギー消費量 ヒトのエネルギー消費量は、直接熱量測定法によっ
て、高い精度で測定することができる。しかし、この測
定法は、非常に高価な装置を必要とし、身体内の熱の蓄
積が変化するために、熱産生薬剤の短期間の作用を評価
するのに用いることができない（17）。間接熱量測定法
（酸素消費量と二酸化炭素排泄量）と直接熱量測定法
は、熱的に快適で安定した条件下で休息中のヒトにほと
んど同一の結果を与える（17）。間接熱量測定法は、酸
素消費量と二酸化炭素排泄量の再現性が非常に高いの
で、非常に正確な方法であることが証明されている。そ
の上に、異なる間接熱量測定法を比較した結果、監視フ
ード、フェースマスクおよびマウスピースは同様の結果
を与えることを示している（18）。１日間隔および１週
間間隔の静止エネルギー消費量の変動係数は、以下に説
明する方法によって2.4％と2.2％であることが分かっ
た。

エネルギー消費量は間接熱量測定法で測定した。呼気
を、酸素と二酸化炭素の含量について、Godart Rapox O
xygenmeterとBeckman LB−1 Medical Gas Analyzerを用
いて連続的に測定した。最後の呼気二酸化炭素画分が一
定の場合、呼吸の定常状態が存在していると推定した。
呼気をダグラスバッグに集め、酸塩基分析器（デンマー
ク、コペンハーゲン、PHM71）に接続されたRadiometer
ガス電極で酸素と二酸化炭素の含量について分析し、呼
気の容積はガスメータで測定した。変動係数が小さい正
確な結果を得るために、ガス電極は、使用前にすなわち
ガス分析するためにサンプリングを行う前に、既知の組
成の標準ガスで適切に校正した。標準ガスは、Scholand
erミクロ法で分析し、ガス画分の測定誤差は＜0.0005％
であった。すなわち呼気の測定誤差は±0.1〜0.2％であ
った（19）。この試験に用いた装置は、１時間毎の繰返
し測定で変動係数が３％であることが分かった。尿窒
素からの正確な補正なしでエネルギー消費量を計算する
際の誤差が無視できるものであったので、タンパク質の
異化作用が固定していると推定した（20）。エネルギー
消費量は、新しい脂質生合成を考慮して計算した（2
1）。

実験方法 身体に導入されている肘前カニューレを通じて、氷で
冷却したシリンジ中にうっ血を起こすことなく血液をサ
ンプリングした。得られた血液試料は４℃で遠心分離
し、次いで非エステル結合型脂肪酸（NEFA）を血液試料
から直ちに抽出し、次いで（22）に記載してあるように
して測定した。血漿中のグルコースの濃度をグルコース
オキシダーゼ法を用いて測定した。血漿中のグリセリン
の濃度はLaurellとTibblingが発表した（24）のと同様
にして測定した。血漿中のラクテートの濃度は、Nollが
発表した方法（25）を用いて記載し、血漿中のトリグリ
セリドの濃度はGiegelが発表した（26）のと同様にして
測定した。メチルキサンチン代謝生成物の測定用血液試
料は、還元されたグルタチオンおよびエチレングリコー
ル−ビス（β−アミノエチル）−N,N,N′,N′−四酢酸
（EGTA）の入っている試験管に集めた。試料は直ちに遠
心分離し、得られた血漿を、メチルキサンチンの測定が
実施されるまで−40℃で貯蔵した（実施例４参照）。免
疫反応性インスリン、膵臓グルカゴンおよびＣ−ペプチ
ドの血漿試料中濃度を、ベルギー コペン ハーゲンの
Novo社から購入した放射線免疫検定法キットを用いて測
定した。膵臓ホルモンおよびメチルキサンチン代謝生成
物を測定するのに用いる血漿試料はすべて、分析の順序
による系統誤差を回避するためにコード化して無作為の
順序で分析した。血漿中のナトリウムとカリウムの濃度
は、淡光分光分析法で測定した。

安全性の評価 動脈血圧を、Riva−Rocciの血圧計を用いた右手で測
定し、心拍数は、同じ側にある橈骨動脈の末梢心拍数を
触診することによって測定した。これらの測定は血液の
各サンプリングの後に行った。

PyMaH社（ベルギー、コペンハーゲン）が製造してい
る“Trimline"装置を、動脈血圧を測定するのに使用し
た。幅が12−14cmのカフを用いた。マノメータの圧力
を、200mmHgからゆっくりと徐々に減らし、第１コロト
コフ音を収縮期血圧として自動記録した。拡張期血圧
は、コロトコフ音の音質がタッピング音からマッフル音
に変化するときのマノメータの圧力として測定した。

実際の試験物質の経口投与からならう各試験を終った
ときに、副作用に主観的知覚を、被検者に質問すること
によって評価した。

統計的分析 試験物質に対する反応を反応曲線（台形法による）の
積分数値面積と、基礎値によって測定した長方形面積と
の差として、各被検者毎に別々に測定した。エフェドリ
ンとカフェインの組合わせの予想される理論的作用を評
価するために、平均のプラシーボ反応を差引いた後、単
一投与量の反応を加えた。この計算を各被検者毎に別々
に行ってから統計的分析を行った。乱塊についての２元
分散分析を行って（28）、同じ試験中の実験期間の差
と、異なる刺激（試験物質）への応答の差を試験した。
ポスト−ホック試験（Post−hoc testing）を２つの方
法を比較するのに利用した（28）。起りうる繰り返し効
果は、一対ｔ検定法によって２つのプラシーボ期間から
得たデータを比較することによって評価した。ｐ＜0.05
の値を有意性について考慮した。線形回帰分析と相関分
析を標準法（28）で行った。試験結果はすべて、平均値
±平均値の標準誤差（SE）として表わした。

プロトコル偏差もしくはプロトコルドロップアウトは
全くなかった。

試験結果 作用の評価 エネルギー消費と呼吸商 ２つのプラシーボ試験におけるベースラインエネルギ
ー消費量は、それぞれ1.10±0.08Kcal/minと1.09±0.10
Kcal/minであった。日常の変動係数は2.4％であった。
表３に３時間にわたる試験における２つのプラシーボ試
験の平均エネルギー消費量として表わした熱産生作用を
示すが、その平均エネルギー消費量は曲線の下の面積と
して計算され、投与前の値はベースラインの値である
（すなわちプラシーボに対する積分応答値は表３に示
す）。

エフェドリン エフェドリン・塩酸とプラシーボを各種投与量で経口
投与した後の、エネルギー消費量、およびベースライン
上の積分応答値の変化を図１に示す。10,20および40mg
のエフェドリン・塩酸を投与した後のエネルギー消費量
の平均値は、それぞれ、16.0±10.9Kcal/3h（ｐ＝0.01
6）、6.3±5.3Kcal/3h（有意ではない）および12.1±4.
9Kcal/3h（ｐ＝0.05）であり、いずれもプラシーボより
大きい。異なる治療法とプラシーボ間のエネルギー消費
量の比率を表４に示す。

これらの値は、エネルギー消費量が摂取してから３時
間後にベースラインまで戻らなかった時の最小数値であ
る。さらに、投与量と熱産生応答値との間に明らかな関
係は全く認められなかった。

カフェイン カフェインとプラシーボを各種投与量で経口投与した
後の、エネルギー消費量、およびベースライン上の積分
応答値の変化を図２に示す。100、200および400mgのカ
フェインを投与した後のエネルギー消費量の平均値は、
それぞれ、9.2±5.7kcal/3h（ｐ＝0.11）、7.2±6.0kca
l/3h（ｐ＝0.17）および32.4±8.2kcal/3h（ｐ＜0.00
1）でありいずれもプラシーボより大きい（表４）。上
記のように、これらの値は、エネルギー消費量が、摂取
してから３時間後にベースラインに戻らなかった時の最
小数値である。線形回帰分析の結果、カフェイン投与量
と、カフェインの血漿濃度のベースライン上の積分応答
値との間に有意な線形相関関係があることが分かった。
その投与前の値はベースラインであった（ｐ＝0.00001
5）。同様に、カフェイン投与量と熱産生応答値（エネ
ルギー消費）との有意な関係（ｐ＝0.006）が認められ
た。

エフェドリンとカフェインの組合わせ エフェドリンとカフェインの組合わせを各種の投与量
で投与した後の、ベースライン上の積分応答値の変化を
図３に示す。エフェドリン・塩酸とカフェインを、それ
ぞれ10mgと200mg、20mgと100mg、および20mgと200mgで
投与した後のエネルギー消費量は、それぞれ16.6±7.4k
cal/3h、13.9±2.7kcal/3hおよび24.0±8.6kcal/3hであ
ったがいずれもプラシーボより大きい（表４）。これら
の値は、エネルギー消費量が摂取してから３時間後にベ
ースラインに戻らなかったときの最小数値である。

エフェドリンとカフェインをそれぞれ別個に投与して
得た結果に基づいて、組合わせたものを経口投与した場
合の予想熱産生応答値（エネルギー消費量）は、別々に
測定されたβアゴニスト（エフェドリン）の個別の熱産
生作用＋メチルキサンチン（カフェイン）の個別の熱産
生作用から、プラシーボの熱産生作用の２倍を引き算す
ると、各ボランティヤーについて計算できる。表５に予
想および実測のプラシーボで補正した熱産生応答値を示
す。プラシーボ補正は、プラシーボ値は、実際の治療で
起こった全熱産生応答値から差引くことによって行われ
る。

予想応答値と実測応答値とを比較すると、10/200と20
0/100の組合わせは、熱産生作用は、予想値と類似して
いるかもしくは予想値よりわずかに低い。しかしこれら
の差は有意でなかった。しかし20/200の組合わせを投与
した後に明らかに超相加的熱産生作用がある（超相加熱
産生作用の定義については実施例３を参照のこと）。と
いうのはその実測された作用（24.0±8.6kcal/3h）は予
測された作用（12.3±10.9kcal/3h,p＝0.02）より有意
に高いからである。予想値と比べて測定された平均値に
は、非常に低い標準誤差が認められた。

結論は、エフェドリン、カフェインおよびその組合わ
せは熱産生活性をもっているということである。超相加
熱産生作用が、エフェドリンカフェインを組合わせた組
成物、すなわち20mgのエフェドリン・塩酸と200mgのカ
フェインを含有する組成物を経口投与した後に証明され
た。一方、エフェドリンとカフェインのその外の２つの
組合わせ（10/200および20/100）の組成物のそれぞれに
は相加作用しか見出されなかった。

さらに呼気商はすべての実験でわずかに減少し、薬剤
によって誘発されるエネルギー消費が炭水化物と脂質の
酸化の増加によるものであることを示した。

安全性の評価 副作用 活性化合物とプラシーボをそれぞれ投与した後の副作
用の発生は、この実験の第２部を行う前に除外されたカ
フェイン400mg（ｐ＜0.01）の場合を除いて有意でなか
った。40mgに相当する投与量で与えられるエフェドリン
・塩酸も収縮期の血圧と心拍数が過剰に増加するために
除外された。したがって、カフェイン400mgおよびエフ
ェドリン・塩酸40mgによる治療を除いて治療の重篤な副
作用は全く認められなかった。

実験方法 全ての治療について影響の大きい変化は、血清グルコ
ース、血清の非エステル型脂肪酸（NEFA）およびグリセ
リンにだけ認められた。

血清グルコース プラシーボに比べてエフェドリンとカフェインの経口
投与は、高血糖化作用をもたらした。この作用は、エフ
ェドリン塩酸の20mgと40mgについてほとんどの場合等し
く明らかであった。エフェドリンとカフェインを組合わ
せた組成物は、予想された作用とは有意差はなく、20/2
00の組合せが最も顕著な反応を示した。

血清の非エステル型脂肪酸とグリセリン エフェドリンとカフェインおよびその組合わせを経口
投与すると、血清中のNEFAとグリセリンの濃度が増大し
たが、これは恐らく絶食によって誘発される脂質分解反
応の増大が原因であろう。

要約すると次のとおりである。

1.エフェドリンとカフェインの両者が熱産生活性をもっ
ており、そして 2.エフェドリンとカフェインの熱産生作用は、20mgのエ
フェドリン・塩酸と200mgとカフェインを含有するエフ
ェドリンとカフェインの組合わせの医薬組成物を経口投
与すると増強され、特定の組合わせが超相加熱産生活性
を示す。

実施例３ 超相加性の相乗相互作用を実現する条件 ２つの化合物の組合わせの超相加熱産生作用（SAE）
を確認するには、これら化合物の熱産生作用を別々にお
よび組合わせて、健康なボランティヤーで実測しなけれ
ばならない。試験は二重盲検法でプラシーボを対照とし
た設計で行わねばならない。

定義： AEC:βアゴニスト（例えばエフェドリン）とメチルキサ
ンチン（例えばカフェイン）の組合わせの測定された熱
産生作用マイナス プラシーボ応答値。この熱産生作用
は摂取してから少なくとも３時間後までのベースライン
上のエネルギー消費量の積分増加量である。

PEC:別々に測定されたβアゴニスト（例えばエフェドリ
ン）の熱産生作用プラス メチルキサンチン（例えばカ
フェイン）の熱産生作用から、プラシーボの熱産生作用
の２倍を引算した値。

統計的評価を、繰り返し測定すなわちAEC＞PECについ
ての二元分散分析で行った。繰り返し測定は３、自由度
は２、危険率は両側検定でｐ＜0.05であった。

SAEの実際値（百分率）は下記式で計算できる。

式中分母の|PEC|はPECの数値である。

上記定義にしたがって実施例２の表５のデータを処理
することによって下記表６の結果が得られ、その数値を
図３に示す。

実施例４ 健康ボランティヤーにおける、エフェドリン／カフェイ
ン組合わせ錠剤 対 エフェドリン錠剤とカフェイン錠
剤の生物学的利用率の試験 この試験は、デンマーク、コペンハーゲンのDAK−Lab
oratorietで行った。

目的 この試験の目的は、１）エフェドリン／カフェインの
組合わせ錠剤から吸収されるエフェドリンとカフェイン
の量を単独薬剤の錠剤（エフェドリン錠剤とカフェイン
錠剤のそれぞれ）からのそれぞれの吸収量を比較するこ
と、およびエフェドリンとカフェインを組合わせ錠剤で
同時に投与した後に起こりうる薬剤の相互作用を動的に
評価するために、異なる錠剤の経口投与後に、Ｔ
_1/2（生物学的半減期）、T_max（薬剤の血漿濃度が最大
になる時間）およびC_max（最大薬剤濃度）のような動的
パラメータを比較することである。

試験設計 この試験は、開放、無作為の交差検定法で実施した。
ボランティヤーは６名づつの２ブロックに分けた。各ボ
ランティヤーは、少なくとも６日間の間隔をおいて、単
独投与量で、３種の錠剤を投与された。

ボランティヤー 13名の健康なボランティヤーがこの試験に参加した。
１名のボランティヤーは、カフェイン禁断症状のうたが
いがあるため、最初の試験日の後、試験を続けることを
望まなかった。12名のボランティヤー（３名の男性と９
名の女性）、中央年齢37歳（28〜42歳の範囲）、中央体
重66kg（50〜82kgの範囲）および中央身長167cm（159〜
179cmの範囲）が試験を完了した。すべてのボランティ
ヤーがよく説明を聞いた上で同意した。４名のボランテ
ィヤーは４日当り約20本の煙草を吸った。１名が１日当
り１〜３本の煙草を吸い、７名は全く喫煙しなかった。

以下の除外基準を用いた。

−妊娠もしくは授乳中の女性もしくは妊娠を望んでいる
女性。

−ビタミンと鉱物質を除き、経口避妊薬を含む長期にわ
たる投薬を受けているボランティヤー。

−錠剤中の化合物のいずれかに対してすでに分かってい
るアレルギーをもっているボランティヤー。

−ａ）ボランティヤーの健康とｂ）試験に影響を与える
と、信頼できる研究者が判断する、急性もしくは慢性の
疾患があるボランティヤー。

−試験前の２週間以内に献血をしたボランティヤー。

−服用を遵守しない疑いのあったボランティヤー。

−予備試験の研究室の測定で臨床的に有意な異状があっ
たボランティヤー。

治療する前に、研究者の１人が、すべてのボランティ
ヤーについて、血圧、心拍数およびECGの測定を含む日
常の方法を用いて検査した。次の試験：ヘモグロビン、
白血球、ASAT、LDH、アルカリホスファターゼ、アミラ
ーゼおよびクレアチニンを行うための血液試料を採取し
た。尿の試料を、定性試験で、糖、血液およびアルブミ
ンについて検査した。

上記の試験測定値については以下の正常範囲を用い
た。すなわちヘモグロビン：男性:8〜11mmol/、女性
７〜10mmol/；白血球:3〜９×10⁹/;ASAT:10〜40U/
;LDH:200〜450U/；アルカリホスファターゼ:50〜27
5U/；アミラーゼ:70〜300U/；およびクレアチニン:
60〜130μmol/である。

すべてのボランティヤーが医師によって良好な健康状
態にあると診断され、その試験値は正常範囲内にあっ
た。

どのボランティヤーも除外基準で除外されなかった。

実施した治療 A:200mgカフェイン錠剤、１錠当り200mgのカフェインを
含有するDAK。

B:20mgエフェドリン錠剤、１錠当り20mgのエフェドリン
塩酸を含有するDAK。

C:20/200mgエフェドリン／カフェイン錠剤、20mgのエフ
ェドリン・塩酸と200mgのカフェインを含有するDAK、こ
の錠剤は実施例1Bによって製造した。

全錠剤は重量、外観および味は同一であった。

試験計画 薬剤 一錠を150mlの水で午前８時30分に摂取させた。

食物 ボランティヤーは、試験日には、午前7.00時より以前
に軽い朝食をとることを許された。軽い朝食はバターと
あるいはジャム付きの２枚の白パンと、ジュースもしく
は水などのカフェインを含有していない飲料（牛乳製品
を除く）とで構成されていた。午前7.00時から午後1.00
時における軽い標準化された昼食までボランティヤーは
食べることは許されなかった。飲むことは午前10.00時
以降許されていた。昼食後、ボランティヤーは自由に飲
食することを許された。

制限事項 ボランティヤーは、試験前の３日間（72時間）と、試
験の２日目に最後の血液試料を採取するまで、カフェイ
ンの入った食物もしくは飲料を摂取することは許されな
かった。カフェインの入った食物もしくは飲料は、コー
ヒー、紅茶、ココア、コーラもしくはその外のカフェイ
ンの入った飲料と、あらゆる種類のチョコレート製品で
ある。

ボランティヤーはサンプリング期間前の１日間（24時
間）とサンプリング期間中、アルコールを飲用すること
は許されなかった。

ボランティヤーは、試験期間中、その喫煙習慣を変更
することを禁止された。

その外の投薬 （ビタミン類と鉱物質を除く）投薬は、試験前の３日
間と試験中は許されなかった。

サンプリング 血液のサンプリング 16の血液試料は、静脈穿刺によって（最初の12時間に
ついてはVenFlon法）、薬剤投与前と、薬剤投与後、15
分、30分、45分、60分、1.5時間、２時間、３時間、４
時間、６時間、８時間、10時間、12時間、24時間、28時
間および32時間に採取した。

血液試料は、光から保護して30分間静止させ、次いで
10分間3000rpmで遠心分離した。得られた血清を他のバ
イアルびんに移し、分析するまで凍結させておいた。

尿のサンプリング 尿は、錠剤Ｂと錠剤Ｃを摂取した後には収集したが錠
剤Ａを摂取後には収集しなかった。

尿の画分を、広口褐色ガラスびんに、薬剤投与の直前
と、薬剤投与後の次の時間間隔内:0〜３時間、３〜６時
間、６〜９時間、９〜12時間、12〜24時間、24〜32時間
および32〜48時間に収集した。

尿試料を室温まで放冷した。サンプリング期間から24
時間以内に全容積とpHを測定し、試料の一部を小バイア
ルびんに移して分析するまで凍結させておいた。

試料の分析 血清中のカフェインの分析 血清中のカフェイン、ならびに代謝生成物のテオブロ
ミン、テオフィリンおよびパラキサンチンの濃度をWill
iamsらが発表した方法（29）にしたがって、移動相、波
長、抽出および保護カラムについてわずかに修正しまた
内部標準を全く含有させずに高圧液体クロマトグラフィ
（HPLC）で次のように測定した。

200μの血清を200μの0.1M塩酸で酸性にして、5.
0mlの２−プロパノール：ジクロロメタン（1:9v/v）液
とともに振盪し；遠心分離を行った後、4mlの有機相を
新しいバイアルびんに移し、窒素気流下45℃で蒸発乾固
した。残渣を200μの滅菌水に再溶解し、５μをク
ロマトグラフのシステムに注入した。

クロマトグラフの詳細 カラム:Lichrosorb RP8（10μｍ）（250mm×4.6mm内
径）であり、Bondapak C−18/Corasil（37〜50μｍ）が
入っている保護カラム（23mm×3.9mm内径）を備えてい
る。

装置:Waters Assoc.クロマトグラフィーポンプ M6000
A、Waters Assoc.450型 可変波長検出器、UK6 インジ
ェクターおよびServoger Z10プリンター。

移動相：テトラヒドロフラン−水（4.2:95.8V/V） 流量:2ml/min 波長:270nm 圧力:3000PSI カラム温度:25℃ AUFS:10mVにおいて0.01−0.02−0.04−0.1 保持時間：テオブロミン2.8分、パラキサンチン3.6分、
テオフィリン3.9分、カフェイン5.2分。

カフェイン、テオフィリン、パラキサンチンおよびテ
オブロミンの試料中の含量は、それぞれ、個々のブラン
ク値を差引した後、各個人の血清標準曲線（０−１−５
−10μg/ml）から計算した。

その標準曲線は、１〜10μg/mlの範囲では線形であ
り、４化合物混合物の添加量を含有する血清中での回収
率は、全４化合物を含有する水溶液（0.2μg/ml）に比
べて、83％（テオブロミン）、81％（パラキサンチ
ン）、90％（テオフィリン）および99％（カフェイン）
であった。測定値の実際の範囲における相対標準偏差は
3.2％（テオブロミン）、4.9％（パラキサンチン）、4.
4％（テオフィリン）および5.7％（カフェイン）であっ
た、検出限界は、0.04μg/ml（テオオブロミン）、0.06
μg/ml（テオフィリンとパラキサンチン）および0.08μ
g/ml（カフェイン）であった。

血清の試料は、少なくとも５週間、冷凍機中（−20
℃）に分解することなく貯蔵できる。

尿中のエフェドリンの分析 尿中のエフェドリンと代謝生成物のノルエフェドリン
の含量は、Lurie（30）とLaiら（31）が発生した方法を
組合わせて用い、移動相、保護カラムおよび抽出法わず
かに改変し、さらに内部標準なしで高圧液体クロマトグ
ラフィー（HPLC）で次のように測定した。

2mlの尿を0.5mlの５％水酸化カリウム溶液でアルカリ
性にして、5mlのヘキサン：ジクロロメタン（60:40V/
V）とともに振盪した。遠心分離を行った後、3.5mlの有
機相を新しいバイアルびんに移し、100μの0.1M塩酸
とともに振盪し、次いで窒素気流下40℃で蒸発乾固し
た。残渣を100μの水に再溶解し、クロマトグラフ系
に注入した。

クロマトグラフの詳細 カラム:Bondapak C−18/Corasil（37〜50μｍ）を含有
する保護カラム（23mm×3.9mm内径）を備えた、μBonda
pak C−18（10μｍ）（300mm×3.9mm内径）。

装置:Waters Assoc.クロマトグラフィーポンプ510型、W
aters Assoc.440型吸光度検出器、UK6 インジェクター
およびServoger Z10プリンター。

移動相：メタノール:0.02M n−ヘプタンスルホン酸ナト
リウム塩:1％酢酸（35:64:1V/V） 流量:2ml/min 波長:254nm 圧力:2500PSI カラム温度:40℃ AUFS:10mVにおいて0.005−0.01−0.02−0.05−0.1 保持時間：エフェドリン9.5分、ノルエフェドリン8.6
分。

エフェドリンとノルエフェドリンの試料中の含有量
は、各ボランティヤーの個々の尿標準曲線（０−５−10
−15μg/ml）から計算した。

上記標準曲線は、０−50μg/mlの範囲では線形であ
り、２つの化合物の混合物の添加量を含有する尿中での
回収率は、２つの化合物の水溶液（50μg/ml）に比べ
て、87％（エフェドリン）および36％（ノルエフェドリ
ン）であった。測定値の実際の範囲における相対標準偏
差は6.6％（エフェドリン）および7.7％（ノルエフェド
リン）であった。検出限界は0.3μg/ml（エフェドリ
ン）と0.6μg/ml（ノルエフェドリン）であった。

尿の試料は、少なくとも３週間、冷凍機中（−20℃）
に分解することなく貯蔵できる。

安全性の評価 血圧と心拍数を、薬剤投与前と、薬剤を投与してから
２時間後と４時間後に測定した。

薬剤の副反応は、ボランティヤーが自発的に報告し
た。症状、発症の時間、期間、および現象の程度（ゆる
やか、中位もしくは重篤な）を記録した。

動的計算 カフェインと代謝生成物 カフェイン、およびその代謝生成物のテオブロミンお
よびパラキサンチンのピーク濃度（C_max）と、ピーク濃
度の時間（T_max）を記録した。血清濃度−時間曲線下の
全面積（AUC_０−∞）を台形ルールによって測定し、C
_32h（投与してから32h後の血清濃度）から、Ke（排泄速
度定数）で割り算したC_32hにより、無限大まで外挿入し
た。AUC_０−∞と、排泄半減期（Ｔ_1/2）、平均滞留時間
（MRT）、カフェインの吸収半減期（Ｔ_1/2abs.）および
パラキサンチンの代謝半減期（Ｔ_1/2met.）を、単体法
（SIMPFIT）で曲線を当てはめて計算した（32）。

AUC_０−∞をさらにKeで修正し、異なる治療日におけ
る排泄速度の差を明らかにした。

エフェドリンとノルエフェドリン 48時間で尿に排泄されたエフェドリンとノルエフェド
リンの実際の量（Ae^0-48）を、最大排泄速度（ΔAe/Δt
_max）および最大排泄速度になる時間（▲Ｔ^ΔAe/Δｔ
_max▼）とともに計算した。

統計的分析 二元分散分析を、すべての動的パラメータおよび対数
に変換したパラメータについて、SAS.GLMによって行っ
た。心臓血管のデータについて同じ分析を、実際の血圧
と心拍数の測定値の代わりに、差異（２−０時間）、
（４−０時間）、および（４−２時間）について行っ
た。

結果 カフェインと代謝生成物 200mgカフェインの錠剤と20/200mgのエフェドリン／
カフェイン錠剤とをそれぞれ12名のボランティヤーに投
与した後、カフェイン、テオブロミンおよびパラキサン
チンの血清中濃度（μg/ml）を測定した。その外の代謝
生成物のテオフィリンは検出されなかった（すなわち、
テオフィリンは存在していないか、または検出限界（0.
06μg/ml）以下の濃度で存在している）。中央値を図４
に示す。

曲線から計算され、曲線に当てはめられた、カフェイ
ン、テオブロミンおよびパラキサンチンの薬物動力学パ
ラメータを平均値として表７に示し、S.D.（標準偏差）
を、二元分散分析（SAS.GLM）によって、計算されたｐ
値とともに示す。

２種の錠剤製剤（200mgカフェイン錠剤、および20/20
0mgエフェドリン／カフェイン錠剤）を投与後のパラキ
サンのT_maxだけが有意差を示し、他のすべてのパラメー
タは有意でなかった（ｐ＞0.05）。

エフェドリンとノルエフェドリン 20mgエフェドリン錠剤と20/200mgエフェドリン／カフ
ェイン錠剤を12名のボランティヤーに投与した後、適切
なサンプリング間隔中に尿中に排泄されるエフェドリン
と代謝生成物のノルエフェドリンの量（mg）、および投
与後48時間内に排泄されるその全量（mg）を、サンプリ
ング間隔中に排泄される尿の容積とともに測定した。さ
らに尿試料のpHを測定した。

図４はエフェドリンの排泄速度の中央曲線を示す。

表８に、エフェドリンとノルエフェドリンについて計
算されたパラメータAe^0-48、ΔAe/Δt_maxおよび▲Ｔ
^ΔAe/Δｔ _max▼を、平均値、S.D.中央値、範囲および２
元分散分析（SAS.GLM）で得たｐ値を示す。

ノルエフェドリンのΔAe/Δt_maxだけが有意であり、
その外のパラメータは有意でなかった（ｐ＞0.05）。

したがってこの試験は、200mgカフェイン錠剤および2
0/200mgエフェドリン／カフェイン錠剤からのカフェイ
ンの吸収（すなわち、吸収された量もしくは吸収速
度）、ならびに20mgエフェドリン錠剤および20/200mgエ
フェドリン／カフェイン錠剤からのエフェドリンの吸収
に有意差を示さなかった。換言すれば、エフェドリンと
カフェイン間の薬物動力学的相互作用は全く見出されな
かったのである。したがって、20mgのエフェドリン・塩
酸と200mgのカフェインを含有するエフェドリンとカフ
ェインを組合わせた組成物を経口投与した後観察された
超相加効果（実施例２参照）は実際に超相加効果であ
り、組合せ錠剤を投与後のエフェドリンとカフェインの
薬物動力学上の変化によるものではない。

さらに、カフェインとエフェドリンまたはそれらの代
謝生成物間の臨床上重要な薬物動力学的相互作用は全く
観察されなかったので、エフェドリンとカフェインを含
有する組合わせ錠剤を投与した後、有毒な代謝生成物の
蓄積は全く起らない。

実施例５ エフェドリン／カフェイン組合わせ錠剤（EFK）を、エ
フェドリン、カフェインおよびプラシーボの錠剤と比較
した、肥満患者に対する体重減少作用と安全性について
の二重盲検法で管理した試験 この試験は、デンマーク、コペンハーゲンのHvidovre
Hospital Universityで行った。

目的 この試験の目的は、１）肥満患者において、エフェド
リン／カフェイン組合わせ錠剤（EFK）の体重減量作用
と安全性を、エフェドリン、カフェインおよびプラシー
ボの錠剤と比較して試験すること、および２）エフェド
リンとカフェインの組合わせが、体重減量に対して超相
加効果をもっているか否かを試験することである。

試験設計 この試験は、２×２要因設計で、４治療グループによ
って行う二重盲検法で無作為の平行試験として設計し
た。

すべての患者は、試験投薬で治療され、24週間にわた
って4.2MJ/1日食事を処方された。

患者の選択 20〜65歳で20％〜80％の体重過多の180名の患者が参
加したがいずれも充分説明を受けた上で同意した。

除外されたのは次のとおりである。

１）高血圧（拡張期血圧が110mmHg以上）および／また
は利尿剤以外の抗高血圧治療を受けている患者。

２）妊娠もしくは授乳中の女性または妊娠を望んでいる
女性。

３）試験投薬と相互に作用しうる異なる疾患がある患
者、または試験投薬が患者の健康に対して潜在的な危険
性がある場合、例えば薬剤の吸収を送らせることがある
胃腸疾患；不整脈、WPW症状、および非補償性の心臓疾
病のような心臓疾病；治療が必要な重い内分泌学的な疾
病（Ｉ型糖尿病）；または甲状腺の疾病がある患者。

４）過去５年以内に悪性疾患（carcinoma basocellular
eを除く）にかかった患者と、精神病および薬物し癖の
ある患者。

５）試験に入る前の14日間以内に体重過多を促進するこ
とが知られている薬剤で治療を受けたか、またはモノア
ミンオキシダーザ阻害剤で治療を受けた患者。

６）美容手術を除く、体重過多の外科治療を受けた患
者。

７）試験に入る前の３ヵ月間に経口避妊薬を変えたか、
または試験に入る前の１ヵ月間にテオフィリンなどのメ
チルキサンで治療を受けた患者。

８）試験への参加が健康に有害であることを示す異状な
試験結果が試験に入るときに認められた患者。

９）試験開始前の過去２ヵ月間に体重減量治療をすでに
開始し、8kg以上体重を減らしていた患者である。

しかし血清中トリグリセド酸レベルおよび血清中コレ
ステロールレベルが増大した患者は除外しなかった。

141名の患者が試験を完了をした。すなわち、EFK（エ
フェドリンとカフェインの組合わせ）、エフェドリンお
よびプラシーボのグループが35名づつ、ならびにカフェ
インのグループが36名であった、39名の患者が試験中に
試験を中止した。これらの患者のうち６名は薬剤副作用
によるものであり、その３名がEFKグループ、１名がエ
フェドリングループ、２名がカフェイングループであっ
た。すべての場合、試験の中心もしくは試験からの脱落
が、治療の不履行、薬剤の副反応、異状な試験値、疾病
の併発、妊娠、服用の不遵守、試験への不本意な参加ま
たはその外の原因によるものかについて記録した。患者
が薬剤副反応、異常な試験値、異常な血圧もしくはECG
の変化によって試験を中止した場合は、症状が消失する
まで観察し、少なくとも３ヵ月間１ヵ月間隔でコンタク
トした。

実施した治療 A.FEKグループ：実施例1Bで調製した20mgのエフェドリ
ン・塩酸および200mgカフェインの組合わせを含有するE
FK錠剤。

B.エフェドリングループ:20mgのエフェドリン・塩酸を
含有するエフェドリン錠剤。

C.カフェイングループ:200mgのカフェインを含有するカ
フェイン錠剤。

D.プラシーボグループ：活性薬剤物質なしのプラシーボ
錠剤。

これらの薬剤は、重量、外観および味は同一であっ
た。

患者は24週間にわたって、食事の１時間前１日に３回
１錠づつ処方され、またNUPO（登録商標）タンパク質栄
養粉末（33）（1.6MJ/日）と自由に選択した追加の食品
（2.6MJ/日）とからなる4.2MJ/日の食事を処方された。

試験中、体重過多もしくは肥満症に対する他の治療は
許されなかった、医師との相談の上、試験投薬と交互作
用を起こさない治療のみ許された。服用遵守は、返却さ
れる錠剤をかぞえることによってチェックした。

試験の計画 試験に入る前、患者は試験について説明を受け、最初
の臨床状態が試験され、試験への参加に対して、患者の
自発的なよく説明を受けた上での同意が得られた。

患者の年齢、身長、体重および性別は、付随する投薬
およびカフェインの消費量とともに記録され、患者は食
事の指示を受けた。

２週間毎に、患者は栄養士によって食事の指示を受け
体重を測定された。患者がNUPO食を承諾しなかったなら
ば食事を、4.2MJ/日のNUPOなしの食事に変更した。

また患者は４週間毎に医師の診断を受けた。

患者は、無作為に、４つの治療グループ（EFK、エフ
ェドリン、カフェインおよびプラシーボ）にふりわけ
た。４グループの性別の分布は統計的に差はなかった
（ｐ＝0.09）。患者の平均年齢は36歳、平均身長は167c
m、平均体重は95kg、平均の体重過多％は51％であっ
た。４グループは、年齢（ｐ＝0.59）、身長（ｐ＝0.4
8）、体重（ｐ＝0.68）および多重過多％（ｐ＝0.79）
についてはそれぞれ同等であった。初期の平均収縮期血
圧は126mmHgであり、初期の平均拡張期血圧は81mmHg、
初期の平均心拍数は77BPM（１分当りの心拍数）であっ
た。４グループは初期の収縮期血圧（p,0.36）、初期の
拡張期血圧（ｐ＝0.38）および初期の心拍数（ｐ＝0.3
2）について同等であった。また４グループは、初期の
カフェイン消費量は、平均１日当り任意のカップで5.8
杯であ同等であった（ｐ＝0.20）。

作用の評価 体重 患者の体重は各受診の際に、栄養士が10進法の重量計
で測定した。Seca電子重量計（707形）を使用した。そ
の計量限界は200kgで100g目盛りであった。重量計は１
週間毎に校正した。

安全性の評価 主観的な方法 薬剤の副な反応は、間接的な質問および／または患者
の自発的な報告によって、各受診の際に、試験員が記録
した。

治療を終ってから14日後に、精神科医が、治療期間中
に患者が受けた不都合なことを記録し、身長上および心
理上の徴候が登録された。

客観的な方法 一般的身体検査 試験に入る前に、試験員は全患者について一般的身体
検査を行った。

血圧と心拍数の測定 血圧は、試験員が、Trimiline Sphygmomanometer（Py
MaH）を用いて４週間毎に測定した。少なくとも10分間
休憩した後、測定はこしかけた姿勢の患者の右腕で、リ
バ・ロッチの方法で行った。14〜16cm幅のカフを用い
た。圧力計は200mmHgからゆっくり徐々に圧力を下げ
て、第１コロトコフ音を収縮期血圧として登録した。拡
張期の血圧はコロトコフ音の音質がタッピング音からマ
ッフル音に変ったときの圧力計の圧力で測定した。

心泊数は、右の橈骨動脈の末梢心拍数の触診によって
測定した。

ECG 試験に入る前と、試験に入って12週間後と24週間後に
９リードのECGをとった。試験中、２台の装置（Minigra
f 3 minor、米国、マサチューセッツ州およびMAC 1、米
国Marguette Electronics Inc.）を用いた。走行速度は
25mm/分であった。

試験法 試験用の血液と尿の試料は、試験に入る前と、試験に
入ってから12週間後と24週間後に採取した。

次の試験を実施した。

血液学上のパラメータ：ヘモグロビン、白血球算定およ
び血小板を分析し、識別白血球を算定した。

血漿タンパク質のパラメータ：アルブミンを分析した。

酸性−アルカリ性バランスのパラメータ：全炭酸水素塩
量を分析した。

電解質のパラメータ：ナトリウムとカリウムを分析し
た。

肝臓のパラメータ：ビリルビン、アルカリホスファター
ゼ、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）およびアスパラギン
酸アミノトランスフェラーゼ（ASST）を、肝臓の機能を
制御するために分析した。

肝臓のパラメータ：クレアチニンの尿酸を分析した。尿
はグルコース、ヘモグロピンおよびタンパク質につい
て、定性スティック試験法で試験した。

代謝因子：試験中の患者の、グルコースと脂質の代謝の
変化を評価するため、トリグリセリド酸量（TGA）、コ
レステロール量および空腹時グルコース量を分析した。

TGAと、尿用の試験ストリップとを除くすべての臨床
化学分析を、Department of Clinical Chemistry、Hvid
ovre Hospitalにて、このDepartmentで実施している品
質管理を含む、日常の方法と検定法によって実施した。
方法と検定法は日常の方法であり、多くの文献に記載さ
れている（７、40−48）。Departemn of Internal Medi
cine、Division of Endocrinology、Hvidovre Hospital
自体に研究室にて、上記したのと同じ日常の方法にした
がって、TGAを分析し、尿の試験ストリップを評価した
（26）。

統計的方法 体重減量の統計的分析は、初期の体重の対数値マイナ
ス実際の受診時の体重の対数値に基づいて行った。この
分析は、初期の体重が最高で、体重減量が最高の患者に
よって生じたデータの非対称性のために行った。

統計的分析には、スチューデント１試料ｔ−検定SAS.
GLM法を用いた。

体重とトリグリセリド酸、およびコレステロールと空
腹時グルコースの相関関係を、分散分析（SAS.GLM）に
よってもとめた。

超相加効果は、カフェインの存在下でのエフェドリン
の作用マイナスカフェイン非存在下のエフェドリンの作
用で表現した。すなわち超相加効果は、EFKの作用マイ
ナスエフェドリンの作用マイナスカフェインの作用プラ
スプラシーボの作用であった。データは上記のように対
数に変換されたので、負の値が超相加効果を示す。ゼロ
は相加効果に相当し、正の値は負の相加作用に相当す
る。

統計的分析は一元分散分析で行った（SAS.GLM）。

人口統計のデータは４治療グループの各々について、
平均値で表わして、一元分散分析（SAS.GLM）で比較し
た。各グループにおける患者（男性と女性）の初期の数
をX²−検定法（SAS PROC FREQ）で比較した。

血圧、心拍数および実験室データの、初期値（ゼロ
週）と、12週目および24週目の値との差の平均値を、各
治療グループの初期の値と、スチューデント１試料ｔ検
定法（SAS）で比較した。特定の受診における治療グル
ープの比較は、１元分散分析（SAS.GLM）で行った。初
期値との差は、試験結果に影響する偶然の事象を防止す
るために使用した。高い値を有する患者、例えば、脱落
した人は、次の制御で、実際の差なしで、平均値に影響
する。

試験結果 体重の減量 カフェインで治療するグループの１名の患者は、残り
の患者と比べて、体重減量の過程が著しく例外的であっ
た。彼は、24週間で、全グループの平均の体重減量が、
11.7kgであったのに比べて42.6kg減量した。それ故に、
この患者の試験結果を分析から除外し、分析は140名の
患者（女性118名と男性22名）で実施した。

患者は、全４治療グループが治療を開始して４週間後
とこの試験の残りの期間とに有意な体重減量を示した。
EFKで治療した患者は、治療を開始してから８週間後に
プラシーボと比べて有意に大きな体重減量を示した（図
５）。

治療開始してから24週間後の比体重すなわち 下記表９に示すように、EFKグループは82.5％、エフェ
ドリングループは84.7％、カフェイングループは87.6％
で、プラシーボグループは86.5％であった。

エフェドリンとカフェインを別々に投与した後に予想
される体重減量と比較して、EFKを投与した後の予想外
の追加の体重減量は3.5kgであることが分かった。

結論として、EFKはプラシーボよりも有意に優れた体
重減量作用を有し、またEFKは、エフェドリンとカフェ
インを組合わせものの予想し理論的に推定した作用（こ
の計算は２つの薬剤を異なる時間に別々に投与した場合
の表９のデータに基づいて行った。すなわち別々の投与
量に対する応答を、平均のプラシーボの応答を差引いた
後に足し算した）に比べて有意な超相加効果を示した。

安全性の評価 39名の患者が試験中に試験をとりやめた。その中６名
が副作用が原因であった。74名の患者が薬剤の副反応を
訴たた。すなわちEFKグループ中の27名、エフェドリン
グループの20名、カフェイングループの16名、プラシー
ボグループの11名である。効力のある治療グループから
最もしばし報告された症状は、不眠症、振せんおよびめ
まい感のようなCNS症状であった。頻脈、動悸、体位性
低血圧および高血圧も報告された。薬剤の副反応の大部
分は試験の開始時に報告され、一般に短期間であった。
24週間の治療後に身体上もしくは心理学上の禁断症状は
全くなかった。しかし幾人かの患者は薬剤投与をやめた
後に不快感を訴えた。34名の患者、特にエフドリンで治
療を受けた患者が空腹を訴えた。27名の患者、特にカフ
ェイングループの患者が頭痛を報告した。最後にEFKグ
ループの有意に多くの患者が投薬をやめた後疲労感を訴
えた。

このように、どの治療でも重篤な副作用は認められな
かった。

血圧と心拍数の測定 収縮期と拡張期の血圧は、４治療グループ全体が試験
期間中低下した（図６および図７）。

24週目に、平均収縮期血圧は、EFKグループでは4.8mm
Hg（初期値の4.0％）低下し、エフェドリングループで
は8.7mmHg（初期値の7.0％）低下し、カフェイングルー
プは9.3mmHg（初期値の7.3％）低下し、およびプラシー
ボグループは6.7mmHg（初期値の5.2％）低下した。グル
ープ間に統計的な有意差はなかったが（ｐ＝0.42）、グ
ループ内の低下は12週後に有意であった。

24週目に、平均拡張期血圧は、EFKグループでは5.0mm
Hg（初期値の6.3％）低下し、エフェドリングループで
は6.9mmHg（初期値の8.6％）低下し、カフェイングルー
プでは8.9mmHg（初期値の11.0％）低下し、およびプラ
シーボグループは5.2mmHg（初期値の6.3％）低下した。
収縮期血圧についての試験の結果と同様に、平均拡期血
圧は、グループ間に統計的な有意差は全く認められなか
ったが（ｐ＝0.36）、グループ内での平均拡張期血圧の
低下は12週後に有意であった（ｐ値は0.0001〜0.01であ
る）。拡張期血圧の低下は、12週目と24週目のすべての
患者について計算された体重減量と相関関係があった
（ｐ値はそれぞれ0.01と0.03である）。

したがって、血圧については食事と組合わせてEFKを
投薬すると、収縮期と拡張期の血圧が有意に低下すると
結論することができる。

24週目、平均心拍数は、EFKグループでは0.9BPM（初
期値の1.2％）減少し、エフェドリングループでは−3.1
BPM（初期値の−4.3％）減少し（すなわち増加）、カェ
イングループでは5.7BPM（初期値の7.3％）減少し、お
よびプラシーボグループでは、4.9BPM（初期値の6.2
％）減少した。図８に示すように、特にEFKグループと
エフェドリングループの心拍数は、治療期間中変動して
いる。４治療グループ間の差は、治療の12週後と24週後
に、それぞれｐ値が0.03と0.003で統計的に有意であっ
た。その上、12週後と24週後において、心拍数の減少の
体重減量に対する相関関係は有意であった（ｐ値はそれ
ぞれ0.04と0.008である）。

したがって、食事と組合わせEFKで治療する心拍数が
有意に減少すると結論することができる。

試験方法 臨床的に影響のある変化が血清中のトリグリセリド酸
量と空腹時グルコース量に関する値にのみ認められた。
トリグリセリドと空腹時グルコースに統計的に統計的に
有意な減少が４治療グループすべてに認められた。この
ことは以下の表10と表11から明らかである。

括孤内の値は危険率ｐである。スチューデント１試料
ｔ検定法（SAS1変量）。

括弧内の値は危険率ｐである。スチューデント１試料
ｔ検定法（SAS1変量）。

さらに血清中トリグリセリド酸量の低下は体重減量と
有意に相関関係があった。ｐ値は、EFK,エフェドリン，
カフェインおよびプラシーボのグループに対して、それ
ぞれ0.07、0.2、0.002および0.0001である。

要約すると、上記の臨床的に管理された試験は24週間
の治療の結果以下のことを示した。

1.EFKは、治療を4.2MJ/日の食事と組合わせた場合、肥
満症の治療に有効である。

2.EFKには、超相加体重減量効果がある。

3.EFKで治療すると、血圧（収縮期と拡張期の両者）と
心拍数が低下する。

4.EFKで治療すると、空腹時の血清中グルコース量と血
清中トリグリセリド量の値が有意に減少する。

5.EFKによる治療には重篤な副作用はなく、投薬中止後
に禁断症状はない。

実施例６ 体重過多と肥満症の治療時のエフェドリン／カフェイン
組合わせ錠剤（EFK）の長期間の効力と安全性の公開評
価 この試験は、デンマーク、コペンハーゲン大学のHvid
ovre Hospitalで実施した。

目的 この試験の目的は、１）EFK錠剤の長期間の副反応の
状態および２）5.04MJ/日の食事と組合わせて、体重過
多もしくは肥満症の治療を24週間行った後のEFK錠剤の
長期間の効力を試験することであった。

試験と設計 この試験は公開試験として設計した。患者はすべて、
24週間にわたって、EFK錠剤で治療され5.04MJ/日の食事
を処方された。

患者の選択 実施例５に記載した24週の試験を薬剤の副反応なしで
完了し、次いで２週間治療をしなかった患者をこの試験
に参加させた。その上、これらの患者はこの試験の開始
時、10％以上の体重過多であった。

このようにして128名の患者、すなわちEFKグループの
30名、エフェドリングループの31名、カフェイングルー
プの35名およびプラシーグループの32名がこの追跡試験
に入った。

101名の患者（85名の女性と16名の男性）が50週間の
全試験を完了した。27名の患者が試験中、投薬を中止す
るか脱落した。それはEFKグループの６名の患者とその
外の各グループ７名つづである。

すべての場合、投薬中止が、治療の不履行、薬剤の副
作用、異常な実験値、疾患の併発、妊娠、服用不遵守、
試験への不本意の参加かまたはその外の理由によるのか
否かについて記録された。また、患者が、理想的な体重
に到達した結果、投与を中止したのか否かも記録した。
患者が薬剤の副反応もしくは異状な実験結果のために投
与を中止した場合、患者は症候が消失するまで観察さ
れ、次いで少なくとも３ヵ月間１ヵ月に１回接触した。

次の患者は除外した。

１）高血圧（拡張期血圧が100mmHg以上）および／また
は利尿剤以外の抗高血圧治療を受けている患者。

２）妊婦もしくは授乳中の女性または妊娠を望んでいる
女性。

３）試験投薬と相互に作用しうる異なる疾患がある患
者、または試験投薬が患者の健康に対して潜在的な危険
性がある場合、例えば薬剤の吸収を遅らせることがある
胃腸疾患；不整脈、WPW症状、および非補償性の心臓疾
患のような心臓疾患；治療が必要な重い内分泌学的な疾
病（Ｉ型糖尿病）；または甲状線の疾病がある患者。

４）過去５年以内に悪性疾患（carcinoma basocellular
eを除く）にかかった患者と、精神病および薬物し癖の
ある患者。

５）試験に入る前の14日以内に、体重過多を促進するこ
とが知られている薬剤、EFK、エフェドリンもしくはカ
フェイン以外の食欲減退剤、またはモノアミンオキシダ
ーゼ阻害剤で治療された患者。

６）試験に入る前の３ヵ月間に経口妊娠薬を変えたか、
または試験に入る前の１ヵ月間にテオリフィリンなどの
メチルキサンチンで治療を受けた患者。

７）美容整形以外の、肥満症に対する外科治療を受けた
患者。

８）試験に入った時に異状な試験結果が起こり、その結
果が、試験に参加することは患者の健康に有害であるこ
とを示している患者。

しかし血清中トリグリセリド酸量と血清中コレステロ
ール量が増大した患者は除外しなかった。

実施した治療 20mgのエフェドリン・塩酸と200mgのカフェインを含
有するEFK錠剤を実施例1Cにしたがって調製した。

患者は5.04MJ/日の食事（34）をとり、食前１時間
前、１日３回１錠剤つづ処方された。

試験中、体重過多もしくは肥満症について他の治療は
許されなかった。この試験の投薬と交互作用をしない治
療についてのみ、医師と相談の上許された。

服用遵守は返却された錠剤をかぞえることでチェック
した。

試験計画 試験に入る前に、患者は試験について説明を受け、患
者の適格性は、参入および除外の基準に基づいて評価し
た。患者の自発的な説明を受けた上での同意が得られ、
患者の体重を記録した。

患者への投薬は、実施例５に記載の試験を完了した後
28日以内に投薬を開始すべきである。患者の年齢、性別
および体重および同時に行われる投薬および全カフェイ
ン消費量は実施例５から分かっており、これらのパラメ
ータは、この試験の試験前の評価に使用された。

４週間毎に患者は栄養士に診断をしたもらった。週の
数のかぞえ方は実施例５に記載の試験から続けた。この
試験での受診は、26、30、34、38、42、46および50週と
した。これらの受診で、患者は食事の指示を受け、体重
が記録され、薬剤の副作用について質問された。

患者が試験期間中、理想的体重に到達したならば、薬
剤による治療を中止したが、いぜんとして栄養士の診断
をうけた。

38週後と50週後に、医師が血圧と心拍数を測定し、薬
剤の副反応と同時に行っている治療の変化を記録した。

試験に用いるECGと血液の試料を50週後に採取した。

作用の評価 体重 患者は、各受診毎に栄養士が10進法の計量器で体重を
測定した。Seca電子計量器（707形）を使用した。重量
計量の上限は200kgで100g目盛りであった。計量器は、
１週間毎に校正した。

安全性の評価 主観的方法 薬剤の副反応は、試験員が、各受診時に、間接的質問
および／または患者の自発的な報告によって記録した。

客観的方法 血圧と心拍数の測定 血圧は、試験員がTrimline血圧計（PyMaH）を用いて3
8週後と50週後に測定した。少なくとも10分間休憩した
後、測定は、患者は腰かけた姿勢でリバーロッチの方法
で右腕で行った。14〜16cm幅のカフを用いた。血圧計の
圧力は200mmHgからゆっくりと徐々に下げて、第１コロ
トコフ音を収縮期血圧として自動記録した。拡張期の血
圧は、コロトコフ音の音質がタッピング音からマッフル
音に変化したときの血圧計の圧力を測定した。

心拍数は38週後と50週後に、右橈骨動脈の末梢心拍数
の触診で測定した。

ECG ９リードのECGを50週後にとった（詳細は実施例５を
参照のこと）。

試験方法 試験用の血液と尿の試料は50週後に採取した。実施例
５に記載されている同じ試験を実施した。

統計的方法 実施例５に記載の試験で行われた投薬（すなわちEF
K、エフェドリン、カフェインおよびプラシーボ）がこ
の試験の結果に影響を与えるか否かを試験するために、
効力と安全性について、データを、先に行った薬剤治療
について分析した（すなわち、患者は、やはり、実施例
５の４つの治療グループに割当てられた）。

体重データの統計学的分析を実施例５の統計学的分析
法にしたがって実施した。分析は、ベースラインからの
差として得られた試験結果について行った（26週後）。
またその試験結果は４週間ごとの受診で得られたもので
ある。

血圧と心拍数の、38週後と50週後のそれぞれベースラ
イン（ゼロ週）との平均の差と、24週から50週への平均
の差を、各治療グループについてスチューデント１試料
ｔ検定法（SAS1変量法）でベースライン値と比べた。特
定の受診時における治療グループの比較は１元分散分析
（SAS.GLM）で行った。

実験データの分析はベースライン（ゼル週）から50週
への差に基づいて行った。

ベースラインからの差は試験結果に影響する確率的変
動を防止するために使用した。ベースラインからの差と
して与えられる結果を用いない場合は、例えば後になっ
て試験から脱落した、高い数値の患者は、実施の差が存
在することなく、したがって試験結果をかたよせること
なく、次のコントロールで平均値に影響する。固有の特
性をす有する患者の人数は他のすべての調査に使用し、
X²検定法で分析した（SAS PROC FREQ）。

試験結果 体重減量 この試験の患者はすべてEFKで治療し、体重はさらに
減少したが、この試験の24週間の体重減量は、実施例５
の治療の場合より有意に低かった。しかし、この試験で
は、食事が、実施例５の先の試験の4.2MJ/日と比べて5.
04MJ/日であることを考慮しなければならない。さらに
実施例５に記載の試験が終ったときに10％以上の体重過
多の患者だけが参加していた。したがって最初ゼロ週に
参加したすべての患者が、26週目に開始されたこの試験
に参加したわけではない。

26週目に、全患者集団の平均体重は83.9kgであった。
体重の減少は、この追跡試験中続き、50週後で平均の体
重減量は2.2kg（ｐ＝0.0001）であった。体重は26週目
の体重と比べて全試験にわたって有意に低かった。

先の試験の４つの治療グループ（実施例５）の体重減
量に比べて、26週からのすべての治療グループはEFK錠
剤で治療されたが、平均体重減量は、EFKグループは1.6
kg（ｐ＝0.12）であり、エフェドリングループは0.8kg
（ｐ＝0.33）、カフェイングループは3.1kg（ｐ＝0.00
1）、プラシーボグループは3.3kg（ｐ＝0.003）であっ
た。このように実施例５の試験でカフェインもしくはプ
ラシーボで治療された患者はこの試験中に追加の体重減
量を示したが、一方EFKとエフェドリンのグループは小
さな体重減量しか示さなかった。50週間の治療後のグル
ープ間に差はなかった。

ゼロ週（すなわち実施例５の試験開始時）のベースラ
インに対する体重の相対百分率と、26週（すなわちこの
試験の開始時）のエースラインに対する体重の相対百分
率をそれぞれ、図９と図10に示す。曲線の過程からみ
て、実施例５の４治療グループへの患者の割当てを保持
することは合理的のようである。

結論としてすべての患者はさらに体重が減少した。最
大の作用は先に未治療もしくはカフェインで治療された
患者（それぞれプラシーボグループもしくはカフェイン
グループ）にみとめられ、EFKのプラシーボおよびカフ
ェインに対する優れた作用を示している。

安全性の評価 27名の患者が試験中、中止もしくは脱落をした。その
うち４名は副作用による者であるが（カフェイングルー
プとエフェドグループから各２名つづ）、頻脈が２名、
うつ病、神経質および過敏性が１名、ならびに発汗の増
大、指の知覚不全および眠けが１名である。その外の23
名の患者は、他の理由、例えば服用を遵守しないこと、
不本意な続行、妊娠、または各種の併発症（例えば伝染
病）で中止もしくは脱落した。

患者の80％が薬剤の副反応を訴えた。これらの反応は
中枢神経と心臓血管系に主として関連した。大部分の副
当用は軽いもので、短期間続くが、そのほとんど（75
％）が試験開示時に発生した。

このように、EFKによる治療の重篤な副作用はみとめ
られなかった。

客観的方法 血圧と心拍数の測定 収縮期と拡張期の血圧は、50週の試験期間で低下し
た。

収縮期の血圧は、全患者集団について治療の開始（ゼ
ロ週）から38週まで（ｐ＝0.0001）および50週まで（ｐ
＝0.0002）に、約6mmHg低下した。収縮期血圧は、最後
の24週間の治療中に変化はなかった。50週の治療後に、
４治療グループはすべて、収縮期血圧が低下した。グル
ープ間に差はなかった（ｐ＝0.88）。

拡張期の血圧は、全患者集団で、38週間治療後で約2m
mHg低下し（ｐ＝0.002）、50週の治療で4mmHg低下した
（ｐ＝0.0002）。治療50週後で、拡張期の血圧は４治療
グルーすべてで低下したが、EFKグループでは統計的に
有意でなかった（ｐ＝0.15）。グループ間に有意差はな
かった（ｐ＝0.57）。

38週後と50週後において、平均心拍数は全患者集団で
有意ではないが減少した。

実験方法 パラメータの変化を分析するために、50週後とゼロ週
間の差を使用した。有意に減少した血清中トリグリセリ
ド量、空腹時血清中グルコース量および血清中コレステ
ロール量（それぞれ表12、13、および14に示す）を除い
て実験値に変化はなかった。

括弧内の数字は危険率値ｐである。スチューデント１
試料ｔ検定法（SAS1変量）。

括弧内の数字は危険率値ｐである。スチューデント１
試料ｔ検定法（SAS1変量法）。

括弧内の数字は危険率値ｐである。スチューデント１
試料ｔ検定法（SAS1変量法）。

代謝印紙 空腹時グルコース量 表12から分かるように、大きな低下（10％＝0.58mmol
/以上）が空腹時血清中グルコース量にみとめられ
た。グループ間に差はなかった。

コレステロール 治療は50週後の血清中コレステロール量におこった。
表13から分かるように、24週後（実施例５）に、有意な
変化が認められたが、50週後には、血清中コレステロー
ル量は４グループすべてで低下した。その低下はかなり
大きく（約５％）有意であった（ｐ＝0.002）。グルー
プ間に差異はなかった。

トリグリセリド（TGA） 治療によって血清中のTGA量は低下した。表14からわ
かるように、その低下はかなりな大きさで（約20％）、
高度に有意であった（ｐ＝0.0001）。グループ間に差異
はなかった。

このことは別に、２名の患者が、この試験が終ったと
きにビリルビン値が増加したが、これらの患者には肝臓
疾患のその外の症状は全くなかった。

実施例５の結果に続いて行った公開評価試験は以下の
ことを示した。

1.EFKは5.04MJ/日の食事と組合わせた場合、体重過多も
しくは肥満症の安全で有効な治療法である。

2.0〜24週間のEFKの投与で得られた体重減量は、この試
験で維持される。

3.EFKでの治療によって、血清中のコレステロール、ト
リグリセリドおよびグルコースの濃度が有意に減少す
る。

実施例７ メチルキサンチン類、すなわちテオフィリン、カフェイ
ンおよびその組合せの等熱産生効率の測定 目的 この試験の目的は、３つの選択された投与量のテオフ
ィリン（50mg、100mgおよび200mg）、200mgのカフェイ
ン、30mgのカフェインと50mgのテオフィリンの組合せ、
およびプラシーボの熱産生作用間の関係を試験すること
である。テオフィリンの作用に対して起こりうる投与応
答を試験し、かつカフェインとテオフィリンの等熱産生
投与量を同定する。

本願において、２つ以上の化合物の等熱産生投与量と
は、14時間絶食した被験者に経口投与した後、全身のエ
ネルギー消費量を同程度に増大する投与量であり、身体
のエネルギー消費量は少なくとも３時間にわたってベー
スライン上について積分して得られる。

試験の設計 この試験は、プラシーボを対照とした二重盲検法とし
て設計した。試験の順序は全く無作為に行う。

被験者の選択 両方の性の６名の健康で正常体重の被験者を、よく説
明をした上で同意してもらって参加させた。

１日当り１〜２杯以上のコーヒーのカフェイン（＞10
0〜200mgのカフェイン）を習慣的に摂取している被験者
は除外した。ボレンティヤーは、試験中、試験投薬以外
いかなる医薬も摂取することは許されない。

実施する治療 A.テオフィリンをそれぞれ50mg、100mgもしくは200mg含
有するテオフィリン錠剤による治療。

B.200mgのカフェインを含有するカフェイン錠剤による
治療。

C.30mgのカフェインと50mgのテオフィリンを組合わせて
含有する錠剤による治療。

D.活性薬剤を含有していないプラシーボ錠剤による治
療。

すべての錠剤は重量、外観および味について同一であ
る。

錠剤は、300mlの水道水で単一投与量として経口投与
される。

試験の計画、エネルギー消費量の測定からなる作用の
評価および各種の実験方法の適用、安全性評価ならび統
計的分析は、実施例２に詳細に記載されており、それを
参照する。

試験結果 得られたデータから、テオフィリンの作用の投与量応
答の関係が試験され、テオフィリンとカフェインの等熱
産生作用を同定することができる。さらに50mgのテオフ
ィリンと30mgのカフェインの組合わせの熱産生作用を測
定する。

実施例８ 肥満患者の治療におけるエフェドリン／カフェイン組合
わせ錠剤（EFK）対デクスフェンフルラミン含有のイソ
メリド（Isomeride,登録商標）錠剤の体重減少作用の、
一般的方法での予測的、無作為、二重盲検多重中心試験 目的 この実験の目的は、EFK（20mgのエフェドリン・塩酸
と200mgのカフェインの組合せ、DAK）およびイソメリド
（デクスフェンフルラミン15mg、Servier）を、エネル
ギー制限食事、および15週間の治療中の一般的方法によ
る身体運動増大プログラムとを組合わせた場合の体重減
量作用と安全性を試験することである。

試験の設計 試験は、２治療グループ（それぞれイソメリドグルー
プとEFKグループ）による、二重盲検無作為並行試験と
して設計した。

すべての患者を、15週間、試験投薬で治療し、5.0MJ/
日の食事を処方した。さらに患者は身体運動増大のプロ
グラムについて指示を受けた。

患者の選択 両方の性の103名の患者、すなわちイソメリドグルー
プの53名の患者とEFKグループの50名の患者を参加させ
た。患者は、その患者の一般開業医が募集した。患者に
は10のセンターから集まった。患者の主要部分には３セ
ンターからの者が含まれており（67名の患者）、残りの
７センターからの患者には各々４〜７名の患者が含まれ
ている。

20％より大きいが80％より低い多重過多の年齢18〜75
歳の患者が含まれ、これらの患者はよく説明を受けた後
同意してる。除外した患者は次のとおりである。

１）過去２カ月以内に食欲不振に対して治療を受けた患
者。

２）薬剤の吸収を減少させる胃腸疾患にかかっている患
者。

３）妊婦もしくは授乳中の女性、または妊娠したい女
性。

４）過去５年以内に悪性疾患（カルシコーマ・バソセル
ラールを除く）にかかった患者。

５）美容整形以外の肥満症の外科治療を受けたことがあ
る患者。

６）薬剤乱用、またはアルコール中毒症に以前かかった
ことがあるか、現在かかっている患者。

７）例えばＩ型糖尿病（IDDM）もしくは甲状腺疾患のよ
うな重篤内分泌系疾患、治療を要する疾病にかかってい
る患者。

８）試験に入る前の14日間以内にモノアミンオキシダー
ゼ阻害剤で治療を受けた患者。

９）体重過多を促進することが知られている薬剤、例え
ばリチウム、バルプロ酸塩、三環式抗うつ薬もしくは神
経弛緩薬で治療されている患者。

10）試験に入る前に３ケ月以内にエストロゲンによる治
療を変えた患者。

11）過去２ケ月中に8kg以上の体重が減少した患者。

12）高血圧症（拡張期血圧が115mmHg以上）および／ま
たは利尿剤以外の血圧降下薬で血圧降下治療を行う必要
がある患者。

13）例えば不整脈、WPW症候群もしくは非補償性の心臓
病のような心臓疾患をもっている患者。

14）緑内障に、以前かかったことがあるかまたは現在か
かっている患者。

15）うつ病に以前かかったことがあるかもしくは現在か
かっているか、または精神医学の治療を受けている患
者。

81名の患者がこの試験を完了した。すなわちイソメリ
ドのグループの43名とEFKグループの38名である。

22名の患者が試験から脱落した。すなわちイソメリド
のグループの10名とEFKグループの12名である。脱落者
のうちの８名は薬剤の副反応が原因であり、EFKグルー
プの６名とイソメリドグループの２名である。５名の患
者は効果の評価から除外した。というのは、２回の管理
のための受診の間に７〜10週間が経過したからである。
残りの脱落者は、外の理由（治療の不履行、薬剤の副反
応（ADR）、疾患の併発、妊娠、服用を遵守しないこ
と、不本意な参加）で起こった。

体重のデータは試験を完了した81名の患者について分
析したが、他のデータは、個々の管理のための受診時に
すべての患者について分析した。

行なった治療 A.実施例1Cにしたがって調製した、20mgのエフェドリン
・塩酸および200mgカフェイン含有のEFK組合わせ錠剤。

B.活性薬剤を含有していないプラシーボ錠剤。

C.15mgのデクスフェンフルラミン含有のイソメリドカプ
セル。

D.活性薬剤なしのプラシーボカプセル。

錠剤とカプセルはそれぞれ、重量、外観および味は同
一であった。

治療グループ I.1EFK錠剤を１日当り３回および１プラシーボカプセル
を１日当り２回。

II.1イソメリドカプセルを１日当り２回および１プラシ
ーボ錠剤を１日当り３回。

投与量 15週間にわたって、朝に１錠と１カプセル、昼食時に
１錠および夕方に１錠と１カプセル。

試験中、体重過多もしくは肥満症の他の治療は許され
なかった。試験の投薬と交互作用をしない治療だけが一
般開業医との相談の上で許された。服用遵守は返却され
たカプセルと錠剤を数えることでチェックした。

試験の計画 試験に入る前、患者は試験について説明を受け、その
初期の臨床状態を検査して、その患者を、試験基準にし
たがって参加させるか否かを決定した。患者の自発的な
説明を聞いた上での試験参加に対する同意が得られた。

患者の年齢、身長、体重および性別を、付随する投薬
とともに記録し、患者は食事と運動の指示を受けた。さ
らに血液の試料を採取して関連する臨床パラメータをチ
ェックした。

第１週目、第３週目および第３週目ごとに、患者の体
重、血圧、および心拍数を、管理受診時に記録し、食事
と運動の指示を受けた。

遅くとも第１回目の管理受診時（１週目）に、血液試
料の実験値の結果を評価した。異常な値の場合、その患
者を除外すべきか否かについて医師が決定した。

血液試料は治療のゼロ週目と15週目に採取した。

無作為に、患者を２つの治療グループに配分した。２
つのグループの性別の分布は統計的な差はなかった（ｐ
＝0.52）。患者の平均年齢は42歳、平均身長は167cm、
平均体重は91kgおよび平均の体重過多百分率は46％であ
った。２つのグループは、身長（ｐ＝0.62）、体重
（（ｐ＝0.37）および体重過多百分率（ｐ＝0.56）につ
いては類似していた。イソメリドグループの患者はEFK
グループの患者より若かった。すなわち、イソメリドグ
ループとEFKグループの患者の平均年齢はそれぞれ39歳
と46歳（ｐ＝0.003）であった。初期の収縮期血圧の平
均値は、イソメリドグループは132mmHgで、EFKグループ
では139mmHgであった（ｐ＝0.06）。初期の拡張期血圧
の平均値はイソメリドグループが85mmHgで、EFKグルー
プが89mmHgであった（ｐ＝0.12）。全集団の初期心拍数
の平均値は78BPMであり、グループ間で差はなかった
（ｐ＝0.81）。ゼロ週における患者の平均体重指数（BM
I）は33kg/m²であり、グループ間の差はなかった（ｐ＝
0.62）。

作用の評価 体重 患者は、管理受診ごとに10進法の計量器で体重を測定
した。

血液の試料 コレステロール（全コレステロールおよびHDLコレス
テロール）の、血清に対する治療の効果をゼロ週と15週
で採取した血液試料を分析した結果に基づいて評価し
た。

安全性の評価 主観的方法 副反応を、一般開業医が、各受診時に、間接的質問も
しくは患者による自発的な報告によって記録した。

客観的方法 一般的な身体検査 試験に入る前、一般開業医がすべての患者の一般身体
検査を行った。

血圧と心拍数の測定 各管理受診時に、患者の血圧と心拍数を、実施例５に
記載の方法で測定した。

実験方法 ゼロ週と15週に血液試料を採取した。

以下の試験を実施した。

血液学上のパラメータ：ヘモグロビン，ヘマトクリッ
ト，赤血球，白血球，血小板。

肝臓のパラメータ：ビリルビン，アルカリホスファター
ゼ，乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH），アスパラギン酸ア
ミノトランスフェラーゼSGOT/ASAT。

腎臓のパラメータ：クレアチニン。

代謝因子：コレステロール（全コレステロールおよびHD
Lコレステロール）。

臨床化学分析はすべて、デンマーク コペンハーゲン
のMedical Laboratoriesで実施した。実施した分析はよ
く容認されている日常の方法によって実施した。

統計的方法 主要な効力要因は治療15週後の体重減量であった。

二次的なパラメーターは、臨床化学値ADR,収縮期と拡
張期の血圧および心拍数であった。

データは、代表的ないわゆる繰り返し測定プロフィル
であり、伝統的に（通常のｔ検定法）およびケンワード
が発表した方法（35）の両方で分析した。簡単に述べれ
ば、この方法の考え方は、所定の時間における体重を、
一つもしくは二つ以前の測定期間からの体重で表す方法
である。結局、偏差は起こりうる治療効果が原因であっ
た。したがって、この分析の利点は得られた試験法が独
立していて、伝統的なｔ検定法より感度が高いというこ
とである。

統計的な分析は体重データを以下のように変換して行
った。

di＝log₁₀（体重_j/体重_ｏ） 式中diはｉ週目の変換された変数， log₁₀は常用対数 体重ｉはｉ週目の体重および 体重_ｏはゼロ週での体重 この変換は、高度の体重過剰の患者が低い程度の多重
過多の患者よりも体重が減少したから使用された。

データ中のいわゆる副構造（ante structure）の測定
結果は、週間の強くごくわずかに下降している相関関係
と、週を通じての昇降分散を示している。これらの状態
では、通常の分散分析は極めて難しい。

この問題に対応するために、所定の人の最も隣接した
前の幾つかの測定値を新しい観測値を予測するのに用い
た。前の測定値の必要な数は、副構造の大きさによって
きまる。その大きさの推定は、逆相関マトリックスを考
慮することによって達成される。副構造の程度はマトリ
ックスの二次ダイアゴナルの数から分かり、二次ダイア
ゴナルは妥当な大きさを有している。この場合、妥当な
大きさは２であると推定された。すなわちその試験法に
は以前の２つの測定値が必要である。１週目と３週目の
測定値が指定の測定値であった。というのは、これらの
時間にはそれぞれ以前の測定値がないか、１つしかない
からである。

しかし治療効果の試験法は依然として独立している。
次の種類のデータが考慮される。

※週ｉの重量／週_０の重量の対数。

※週ｉでの収縮期血圧−週_０での収縮期血圧。

※週ｉでの拡張期血圧−週_０での拡張期血圧。

※週ｉにおける心拍数−週_０における心拍数。

通常のｔ検定法は、各測定時間における治療効果を知
るために実施され、副構造が利用される場合の治療効果
を知るためのｔ検定法である。

心臓血管のデータを分析する方法 収縮期と拡張期の血圧および心拍数を上記のようにし
て分析した。すなわち全時間について通常のｔ検定法と
調節ｔ検定法とで分析した。副構造は体重の副構造と同
じであり、すなわち２であると考えられる。

ADRの分析方法 １治療当たりのADRの数とADRを有する患者の数はX²検
定法で分析される。この分析は、ADRの全出現数、１週
間当たりのADRを有する患者とADRなしの患者の数、およ
び異なる器官系のADRをカバーしている。

臨床化学データの分析方法 算入および15週目の値を１試料ｔ検定法（SAS PROC
ｔ検定法）で分析した。15週目の値とゼロ週の値との
差も、１試料ｔ検定法（SAS PROC １変量）で検定し
た。

人工統計データの分析方法 人工統計データ（すなわち試験開始時の値）にかんす
る治療グループ間の差をｔ検定法（SAS PROC ｔ検定
法）で検定した。集団の正規分布についての分析はしな
かった。

試験結果 体重減量 治療15週後の体重減量は、Isomerideグループでは初
期体重の92.0％であり、EFKグループでは初期体重の90.
5％であった。この減量はそれぞれ、イソメリドグルー
プでは6.9kgに相当し、EFKグループでは8.3kgに相当す
る。患者の体重のデータを表15に示す。

表16と表17にｔ検定の大きさを示してある。

一般に体重減量は、両方の治療の後にみとめられた。
イソメリドによる治療は、15週間全体の試験を達成した
患者の１週間後に、EFKによる治療より有意に大きな体
重減量（ｐ＝0.013）を示した。

３週目に、イソメリドによる治療は、EFKよりも有意
に大きな体重減量を示した。その有意性は、全15週の試
験を完了した患者に対して最大であった（調節ｔ検定
法、ｐ＝0.018）。

15週目は、全治療のを実際に評価する時点であった
が、有意ではないがEFKのほうがイソメリドよりよいと
いう傾向があった（調節ｔ検定、ｐ＝0.12）。

体重指数 BMIが30の患者の体重減量 BMIは次のように定義される。

個体間の多重過多を比較するために、BMI指数は、所
定の集団内の個体の身長の変動が小さい場合の尺度とし
て使用できる。BMIの通常の範囲は20〜25kg/m²であり、
グレードＩの体重過多は25〜29.9kg/m²の範囲のBMIに相
当し、グレードIIの体重過多は30〜40kg/m²の範囲に相
当し、最後に極端な体重過多はBMI＞40kg/m²に相当す
る。20％の体重過多は、男性にとっては約26.4kg/m²のB
MIに相当し、女性にとっては25.8kg/m²のBMIに相当す
る。

肥満もしくは極端な肥満であると等級づけられた患者
すなわちBMI30kg/m²の患者から得た体重データの分析
をした。

試験をした59名の患者はBMI30kg/m²であった。すな
わちイソメリドグループの29名の患者とEFKグループの3
0名の患者である。15週の治療を終わった後、イソメリ
ドグループの平均体重は初期値の92.6％であり、EFKグ
ループは初期値の90.1％であった。これらの値は、イソ
メリドグループでは7.0kgの平均体重減量に相当し、EFK
グループでは9.0kgの平均体重減量に相当する。EFKによ
る治療後の体重減量は、15週後において、イソメリドよ
りも有意に優れていた（調節ｔ検定,p＝0.032）。

安全性の評価 50名の患者がADRを訴えた。すなわちイソメリドグル
ープの43％とEFKグループの54％である。

ほとんどの患者が１週目にADRを訴えた。すなわちイ
ソメリドグループの16名とEFKグループの19名である
（ｐ＝0.48）。３週目において、イソメリドグループの
14名の患者とEFKグループの７名の患者がADRを訴えた
（ｐ＝0.13）。試験休止中に、ごく少数の患者がADRを
訴えたが治療間に差はなかった。

上記２つの治療のADRのパターンには差異がある。EFK
で治療を受けた患者は、不眠症、悪心、振せん、および
興奮を訴えることが非常に多く、一方イソメリドで治療
を受けた患者は、悪心、かわき、疲労および感覚異常を
訴えた。EFKグループの患者は、イソメリドグループよ
りも多数の患者が興奮症状（ｐ＝0.001）および動悸
（ｐ＝0.04）を訴えた。一方イソメリドグループのより
多数の患者が胃腸の症状を訴えた（ｐ＝0.025）。

血圧 治療の15週後、収縮期血圧は、EFKグループでは10.6m
mHg（ｐ＝0.0001）、イソメリドグループでは7.8mmHg
（ｐ＝0.001）それぞれ低下した。治療グループ間の差
は認められなかった（ｐ＝0.41）。

実験方法 血清中全コレステロール量は、15週の治療中、両グル
ープともに減少した。減少量はイソメリドグループでは
0.64mmol/（ｐ＝0.0001）で、EFKグループでは0.36mm
ol/（ｐ＝0.006）であった。グループ間の差は認めら
れなかった（ｐ＝0.14）。

結論 EFKによる治療は20〜80％の体重過多の患者に対して
有効および安全な治療法である。EFKで治療された患者
は体重が初期の体重の90.5％まで低下し、これに比べて
イソメリドで治療を受けた患者は初期の体重の92.0％ま
で低下した（ｐ＝0.12）。この低下はそれぞれ、EFKグ
ループでは、8.3kg、イソメリドグループでは6.9kgの体
重減量に相当する。サブグループの患者すなわちBMI3
0kg/m²（59名）の患者では、初期体重の平均減少はEFK
グループでは90.1％（9.0kg）で、イソメリドグループ
では92.6％（7.0kg）であり、この２グループ間の差は
高度に有意であった（ｐ＝0.03）。このように20mgのエ
フェドリン・塩酸と200mgカフェインを組み合わせて含
有するEFK錠剤による肥満症の治療は、イソメリドカプ
セルによる治療より優れている。

その上に、血清中コレステロールは15週の治療で減少
した。

実施例９ 低エネルギー食事で治療されちえる肥満女性に対する、
エフェドリン／カフェイン組合せ錠剤による熱産生刺激
作用の二重盲検プラシーボ対照試験 目的 この試験の目的は、二重盲検設計で活性治療もしくは
プラシーボに対して無作為化された40名の肥満女性につ
いて、エフェドリンとカフェイン（20mgのエフェドリン
・塩酸および200mgカフェイン）の組合せを含有する熱
産生／食欲抑制錠剤による８週間の治療の、エネルギー
摂取量および24時間エネルギー消費量に対する作用を測
定することである。タンパク質異化作用と身体の組成に
対するβ−アドレナリン作動性刺激の影響も試験する。
24時間のエネルギー消費量は、治療前、食事なしの治療
の第１日目、およびエネルギー制限食事での治療の８週
間後について、呼吸チャンバー内で測定する。

患者の選択 Metropolitan Life Insurance Table、1983年にした
がって、多重過多もしくは肥満が30％以上80％未満の18
〜60歳の40名の女性が含まれている。すべての患者か
ら、よく説明を聞いた上での同意が得られている。

以下の患者が除外されている。

１）高血圧症の患者（拡張期の血圧が130mmHg以上）。

２）妊婦もしくは授乳中の女性。

３）精神病、薬剤中毒症もしくはアルコール乱用症の患
者。

４）インスリン必要性DM、mb.Addison、mb Cushing、甲
状腺機能不全症もしくは甲状腺機能亢進症などの内分泌
疾患の患者。

５）肥満症に対して外科治療を受けたことがある患者。

６）エネルギーバランスに影響することが知られている
薬剤による治療を受けている患者。

７）過去２ケ月間に経口避妊薬を変えた患者。

８）過去２ケ月以内に8kg以上体重が減少した患者。

９）異常な実験値を示す患者。

実施した治療 A.実施例1Cで調製した、20mgのエフェドリン・塩酸と20
0mgのカフェインを含有する組合せ錠剤。

B.活性薬剤なしのプラシーボ錠剤。

錠剤はすべて、外観、味および重量が同一である。

錠剤は、１日当たり傾向で３回、400mlの水道水で投
与した。同時に、QuaadeとAstrupが発表した食事の成分
（34）にしたがって、1000kcal食事／日が処方された。

試験の計画 20名の患者を各治療グループ（ＡとＢ）に配分し、呼
吸チャンバー内に最初に滞留する少なくとも１週間前
に、40kcal/kgの脂肪の少ない身体重量（LBM）用食事を
与えられる。呼吸チャンバー内に24時間滞留する間、エ
ネルギー消費量を間接的な熱量測定法で測定する。呼吸
チャンバー内での滞留は、植物の摂取、自転車乗りなど
の標準のプログラムによって行なわれる。

呼吸チャンバー内で最初に滞留した後、EFKもしくは
プラシーボの錠剤による治療が開始される。呼吸室内の
滞留は、治療の最初の日と８週後の２回以上行なわれ
る。さらに、患者は１週間毎に体重を測定し、血圧と心
拍数を測定し、２週、４週、６週及び８週目に血液試料
を採取してさらに分析する。

得られたデータは、統計的方法、例えば多要因分散分
析で評価し、得られた結果は、２つの治療グループのエ
ネルギー消費量について得られた差を示すのに提供され
る。

実施例10 飼料に組込んだ、エフェドリンとカフェインの組合せを
含有する組成物をブタに傾向投与した後の、食肉と脂肪
それぞれの身体組成に対する該組成物の作用についての
獣医学的試験 試験の設計 試験は、５×５フラクショナルデザインでの平行試験
として設計する。

動物 60〜100kgの体重の５匹づつ６腹の去勢雄ブタ（デー
ニッシュ・ランドレース×ヨークシャ交配種）で実施し
た。

雌ブタ〔ジル（gill）〕または去勢されていない雄ブ
タを使わずに去勢雄ブタが実験動物として使用される
が、これは去勢雄ブタがより多くの脂肪をもってるから
である。したがって、EFKによって起こる、脂肪の付着
の減少を示す作用は、より大きいので測定が容易である
と考えられる。

動物の数 提案される動物の数は以下の前提に基づいている。

1.食肉含量の変動＝７％（＝σ）および 2.実験は５％の差（δ）を検出できなければならない。

これらの仮定に基づいて、治療グループ当りの動物の
数は以下のようにして計算することができる（40）： ｎ＝（Ｚ_α＋Ｚ_β）^２σ_D/δ^２ 実験は同腹の雄を用いて行われるので、観察結果は一
対になっていると考えることができる（40）。

したがって および（Ｚ_α＋Ｚ_β）^２＝10.5（α＝0.005及びβ＝
0.10） ｎ＝６動物／グループ ５治療グループについて、動物の数は６×５＝30に等
しい。

２元分散分析において、自由度は全平均〔１〕、腹数
〔４〕、治療〔４〕および誤差〔IC〕に割振ることがで
きる。

実施した治療 全治療グループ（Ｉ、II、III、IVおよびＶ）は、適
切な組合わせのエフェドリン・塩酸とカフェインを粉末
の形態の飼料を通じて摂取する。飼料の組成を表18に示
す。各種の量のエフェドリン・塩酸とカフェインを使用
前に飼料の粉末に加え、充分に混合して飼料粉末中のEF
Kの濃度を正しい濃度にする。ブタには試験中随時に餌
を与えた。飼料のタンパク質のレベルは最適成長するの
に標準的なレベル（17％）より高い。高レベルのタンパ
ク質が選択されたのは、次の仮定に基づいている。すな
わち、EFKがタンパク質合成すなわち肉体の食肉含量の
増加を促進する場合、このような作用は、最適成長する
のに標準的なタンパク質含量の飼料をブタに与えると、
恐らく明らかにならないであろうという仮定である。

治療グループ ６腹の去勢雄ブタを、EFKの飼料レベルを増大した５
治療グループに配分する。

I:プラシーボ−飼料中にエフェドリン・塩酸とカフェイ
ンを含有していない。

II:14mgのエフェドリン・塩酸および140mgのカフェイン
/kg.飼料（以後14/140mgEFKという表記を用いるがこれ
はエフェドリン・塩酸／カフェインに相当する） III:飼料中28/280mgEFK IV:飼料中56/560mgEFK V:飼料中112/1120mgEFK 80kg体重の去勢雄ブタは１日当り約3kgの飼料を消費
する（36、37）と仮定すると、EFKの飼料レベルは0/0、
0.5/5、1.0/10、2.0/20および4/40mgEFK/kg生体重に相
当する。60kg生体重では、飼料摂取量は１日当り約2.7k
gであり、一方100kg生体重では飼料摂取量は3.5kgであ
る（36、37）。このことは、1kg生体重当りで表現した
投与量が試験期間中少し変化することを意味する。これ
を表19に示す。1kg赤肉体重当りで表現すると、上記の
差異は、脂肪の付着がこの期間に増大するので低くなる
（36、37）。

投与量の範囲の選択は、20/200mgEFKの１日当り３回
の投与すなわち、1kg体重当り、約0.5〜0.7mgのエフェ
ドリン塩酸と1.5〜2.3mgカフェインに相当する投与量が
有効であったというヒトでの試験結果に基づいて行う。

さらに、3ppm（3mg/kg飼料）の量のサルブタモール
が、成長中のブタにおいて、脂肪の付着を減少させ、タ
ンパク質の付着を増大させることが知らている（38、3
9）。ヒトのぜん息症の治療に推奨される投与量は、サ
ルブタモールよりもエフェドリンの方が10倍高い。した
がって、エフェドリンのブタに対する最適の反応は上記
提案の範囲内にあると考えられる。

試験プラン 成育中の登録 ブタの飼料摂取量と体重は１週管毎に登録される。こ
れらのデータから、１日当りの、増体重、飼料摂取量お
よび飼料利用率が計算される。

屠殺 100kg体重の場合、ブタは二酸化炭素雰囲気内で気絶
させられ、血液を抜きとられる。得られた屠体を、食
肉、皮下脂肪、筋肉間脂肪、皮および骨に解体する。さ
らに最後の肋骨のエム．ロンギシムス ドルシ（M.long
issimus dorsi）の断面積を測定する（53）。解体方法
によって、屠体の重量に対する各種の解剖解体部分の比
率の計算、および脂肪組織重量／赤身体重量比の測定を
行うことができる。

得られたデータを統計的方法、例えば多要因分散分析
法を用いて評価し、得られた結果を、肉体における食肉
と脂肪の含量の５治療グループについて得られた差異を
示すのに用いる。

1. Council on Scientific Affairs（1988）.Treatmen
t of obesity in abults.JAMA 260,2547−48. 2. Dulloo,A.and D.S.Miller（1989）.Ephedrine,caff
eine and aspirin.:“Over−the−counter"drugs that
interact to stimulate thermogenesis in the obese.N
utrition 5,7−9. 3. Astrup,A.V.（1989）.Treatment of obesity with
thermogenic agents.Nutrition ,p.70. 4. Astrup A.（1986）.Thermogenesis in human brown
adipose tissue and skeletal muscle induced by sym
patomimetic stimulation.Acta Endocrinol.112,suppl.
278,1−32. 5. Hollands,M.A.,J.R.S.Arch and M.A.Cowthorne（19
81）.A simple apparatus for comparative measuremen
ts of energy expenditure in human subjects:The the
rmic effect of caffeine.Am.J.Clit.Nutr.34,2291−22
94. 6. Astrup,A.,J.Blow,J.Madsen and N.J.Christense
n（1985）.Contribution of BAT and skeletal muscle
to thermogenesis induced by ephedrine in man. Am.
J.Physiol.248,E 507−514. 7. Astrup,A.（1987）Reduced energy expenditure co
ntributes to obesity in predisposed individuals:Im
plications for treatment with thermogenic agents.
J.Obes.Weight Reg.6,3−20. 8. Dulloo,A.G.and D.S.Miller（1986）.The thermoge
nic properties of ephedrine/methylxanthine mixture
s:Human studies.Int.J.Obesity 10,467−481. 9. Cesari,H.P.,R.Pasquali,F.Casimirri,N.Melchiond
a,C.Stefanini and A.Raitano（1989）.The therapeuti
c dilemma of ephedrine in obesity and the ineffica
cy of caffeine.Int.J.Obe−sity 13,Suppl.1,152. 10. Eriksen,N.（1982）.U.K.Patent 2004183B. 11. Editorial（1984）.Drug Treatment,July 1984,43
−51. 12. Sebok,M.（1985）.A double−blinded placebo−c
ontrolled,clinical study of the efficacy of a phen
ylpropanolamine/caffeine combination product as an
aid to weight loss in adults.Curr.Ther.Res.37,701
−708. 13. Goth,A.（1981）.Medical Pharmacology,10th,E
d.,Mosby Publ.,U.S.A.p.190ff. 14. Arch,J.R.S.,A.T.Ainsworth,M.A.Cawthorne,V.Pie
rcy,M.V.Sennitt,V.E.Thody,C.Wilson and S.Wilson（1
984）.Nature,309,163−165. 15. Reminton′s Phamaceutical Sciences,16th.Ed.
（1980）,Mack Publishing Company,Easton,U.S.A. 16. Durnin,J.V.G.A.and J.Womersley（1974）.Body f
at assessed from total body density and its estima
tion from skinfold thickness.Br.J.Nutr.32,77−97. 17. Jecquier,E.（1987）.Energy metabolism in the
human body.In Bender,A.E.and L.J.Brookes（eds.）:B
oby weight control,Churchill Livingstone,17. 18. Segal,K.R.（1987）.Comparison of indirect cal
orimetric measurements of resting energy expenditu
re with a ventilated hood facemask,and mouth piec
e.Am.J.Clin.Nutr.45,1420−1423. 19. Scholander,P.F.（1947）.Analyses for accurate
estimation of respiratory gases in one−half cubi
c centimeter samples.J.Biol.Chem.167,235. 20. Weir,J.B.de V.（1949）.New methods for calcul
ating metabolicrate with special reference to prot
ein metabolism.J.Physaol.109,1−9. 21. Garby,L.and A.Astrup（1987）.The relationship
between the respiratory quotinet and the energy e
quivalent of oxygen during simultaneous glucose an
d lipia oxidation and lipogenesis.Acta Physiol.Sca
nd.129,443−444. 22. Laurell,S.and G.Tibbling（1967）.Colorimetric
microdetermination of free fatty acids in plasma,
Clin.Chim.Acta,16,57−62. 23. Bergmayer,H.V.and E.Bernt.Bestimmung mit Gluc
oseoxydase und Peroxydase（1970）.In Bergmayer H.
V.（ed.）:Methoden der enzymatischen Analyse,Verla
g Chemie,Wenheim,1172−1181. 24. Laurell,S.and G.Tibbling（1966）.An enzymatic
fluorometric micromethod for the determination of
glycerol.Clin.Chem.Acta 13,317−322. 25. Noll,F.（1974）Ｌ（＋）−Lactate.Determinatio
n with LDH,GPT and NAD.In Bergmeyer H.V.（ed.）:Me
thods of enzymatic analysis,2nd ed.,Academic Pres
s,New York,1475. 26. Giegel,J.L.,A.B.Ham and W.Cleme（1975）.Manua
l and semiautomated procedures for measurement of
triglyceride in serum.Clin.Chem.21,1575−1581. 273 Christensen,N.J.,P.Vestergaard,T.Sorensen and
O.J.Rafealsen（1980）.Cerebrospinal fluid adrenal
ine and noradrenaline in depressed patients.Acta P
sychiat.Scand.61,178−182. 28. Brown,B.W.and M.Hollander（1977）.Statistics,
a biochemical introduction,John Wiley ＆ Son,New Y
ork,261−292. 29. Willems,H.J.J.,A.van der Horst,P.N.F.C.de Goe
de and G.J.Haakmeester（1985）.Determination of so
me anticonvulsants,antiarrhytmics,benzodiazepines,
xanthines,paracetamol and chloramphenicol by rever
sed phase HPLC.Pharm.Weekbl.Sci.Ed.7,150. 30. Lurie,I.S.（1981）.Improved isocratic mobile
phases for the reverse phase ion−pair chromatogra
phic analisis of drugs of forensic interest.J.Liq.
Chromatogr.4,339. 31. Lai,C.M.,R.G.Stoll,Z.M.Look and A.Jacobi（197
9）.Urinary excretion of chlorpheniramine and pseu
doephedrine in humans.J.Pharm.Sci.68,1243. 32. Nelder,J.A.and R.Mead（1965）.Comput.J.7,308. 33. Andersen,T.,O.G.Backer,A.Astrup and F.Quaade
（1986）.Nutrition 2,83−86. 34. Quaade F.and A.Astrup（1988）.Is a good quali
ty of life compatible with a slimming diet?What ca
n we do to make dieting easier for the obese.Medic
ographica 10,21−23. 35. Kenward,M.G.（1987）.A method for comparing p
rofiles of repeated measurements.Appl.Statist.36,2
96−308. 36. Whitlemore,C.T.,Tullis,J.B. ＆ Emmans,G.S.198
8.Protein growth in pigs Anim.Prod.46,437−445. 37. Donker,R.A.,Den Harlog,L.A.,Brascamp,E.W.,Mer
ks,J.W.M.,Noordewier,G.J. ＆ Buiting,G.A.J.1986.Re
striction of feed intake to optimize the overall p
erformance and composition of pigs.Livest.Prod.Sc
i.15,353−365. 38. Oksbjerg,N.,Blackshaw,A.,Henckel,P.,Fernande
z,J.A.F. ＆ Agengaard,N.1990.Alterations in protei
n accretion and histochemical characteristics of t
he M.longissimus dorsi in pigs caused by salbutamo
l（a β−adrenergic agonist）.Acta Agric.Scand.（s
ubmitted）． 39. Warriss,P.D.,Kerstin,S.C.,Rolph,T.P. ＆ Brow
n,S.N.1990.The effects of the beta−adrenergic ago
nist salbutamol on meatquality in pigs.J.Anim.Sci.
68,128−136. 40. Snedecor,G.W. ＆ Cockran,W.G.Statistical Meth
ods.Sixth edition.Ames,Iowa,USA. 41. Jensen,K.B.,Dano,P.Drzby,N.,Hansen,S.H. ＆ Ka
nstrup,J.1980,Helsingor−pillen som slankemiddel.U
geskr.Lzger,1499−1501. 42. Williams,P.E.V.1987.The use of β agonists as
a means of altering body composition in livestock
species. Nutrition Abstracts and Reviews（Series
B）.57,453−464. 43. Hanrahan,J.P.1987.Beta−agonists and their ef
fects on aniaml growth and carcass quality.Elsevie
r Applied Science,London and New York. 44. Anderson,D.B.,Veenhuizen,E.L.,Waitt,W.P.Paxto
n,R.E.and Young,s.s.1987.The effect of dietary pro
tein on nitrogen metabolism,growth performance and
carcass composition of finishing pigs fed ractopa
mine.Federation Proceedings.1021（Abstract.） 45. Warris,P.D.Kestin,S.C.,Rolph,T.P.and Brown,S.
N.1990.The effects of the beta−adrenergic agonist
salbutamol on meat quality in pigs.J.Anim.Sci.68,
128−136. 46. Buttery,P.J.and Dawson,J.H.1987.The mode of a
ction of beta−agonistsa as manipulators of carcas
s composition. In “Beta−ago−nists and their eff
ects on animal growth and carcass quality".Elsevie
r Applied Science,London and New York,29−44. 47. Veenhuizen,E.L.Schmiegel,K.K.,Waitt,W.P.and A
nderseon,D.B.1987,Lipolytic growth,feed efficienc
y,and carcass responses to phenethanolamines in sw
ine.J.Anim.Sci.65,130. 48. Peterla,T.A.,Richs,C.A.and Scanes,C.G.1987.Co
mparison of effects of β agonists and recombinant
bovine somatotropin on lipolysis and lipogenesis
in ovine adipose tissue.J.Anim.Sci.65,278. 49. Peterla,T.A.,Richs,C.A.and Scanes,C.G.1988.Ci
materol,α−，β−adernergic agonist,directly affe
cts lipolysis and lipogenesis in porcine adipose t
issue in vitro.J.Anim.Sci.66,249. 50. Thornton,R.F.,Tume,R.K.,Payne,G.,Larsen,T.W.,
Johnson,G.W.,and Hohenhaus,M.A.,1985.The influence
of the β_２−adrenergic agonist,clenbuterol,on li
pid metabolism and carcass composition of sheep.Pr
oc.New Zealand Soc.Anim.Prod.45,97−101. 51. Adeola,O.,Ball,A.O.,Young,L.G.,1989,Ractopami
ne stimulates porcine myofibrillar protein synthes
is,J.Anim.Sci.67,Suppl.1,191. 52. Wilson,M.A.Zhong,C.,Forsberg,N.E.,Dalrymple,
R.H.and Ricks,C.A.1988.Effects of cimaterol on pro
tein synthesis protein degradation,amino acid tran
sport and acetate oxidation in sheep external infe
rcostal muscle.Nutrition Research 8,1287−1296. 53. EEC 1979.Development of uniform methods for p
ig carcass classification in the EEC Document VI/5
804/78 rev.

Claims (19)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】必須の活性成分として、エフェドリンまた
   はその他の直接もしくは間接に作用する熱産生的に活性
   のおよび／または食欲抑制アドレナリン作動性のβアゴ
   ニストと、カフェインまたはその他の熱産生的に活性の
   キサンチンとの組合わせを、βアゴニストがＬ−エフェ
   ドリンでないときはＬ−エフェドリンの等熱産生量で計
   算し、およびキサンチンがカフェインでないときはカフ
   ェインの等熱産生量で計算して、1:8〜1:20の重量比率
   で含有することからなる体重減量医薬組成物。
2. 【請求項２】重量比率が1:8〜1:18である請求項１記載
   の医薬組成物。
3. 【請求項３】重量比率が1:10〜1:16である請求項１記載
   の医薬組成物。
4. 【請求項４】エフェドリンが、（1R,2S）−２−メチル
   アミノ−１−フェニル−１−プロパノール、（1S,2R）
   −２−メチルアミノ−１−フェニル−１−プロパノール
   およびそれらの組合わせからなる群から選択されるＬ−
   エフェドリン、またはその医薬として許容される塩もし
   くは前駆物質である請求項１〜３のいずれか１つに記載
   の医薬組成物。
5. 【請求項５】その他の直接もしくは間接に作用する熱産
   生的に活性のおよび／または食欲抑制アドレナリン作動
   性のβアゴニストが、サルブタモール、テレブタリン、
   クレンブテロール、イソプロテレノール、メタラミノー
   ル、エチレフリン、ノルエフェドリン、プソイドエフェ
   ドリン、ヨヒンビン、チラミン、アンフェタミン、シン
   ナメドリン、ヒドロキシエフェドリン、メチルエフェド
   リン、メフェンテルミン、フェニレフリン、ニリドリ
   ン、イソクスプリンおよびジエチルプロピオンからなる
   群から選択されるか、またはその医薬として許容される
   塩もしくは前駆物質である請求項１〜４のいずれか１つ
   に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】その他の熱産生的に活性のキサンチンが、
   メチルキサンチン、またはその医薬として許容される
   塩、複合体もしくは前駆物質である請求項１〜３のいず
   れか１つに記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】その他の熱産生的に活性のキサンチンが、
   テオブロミン、テオフィリン、アミノフィリン、アセピ
   フィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、ジプロフ
   ィリン、コリン、テオフィリナート、エンプロフィリ
   ン、バミフィリン、ブフィリン、エタミフィリン、ヘペ
   タミノールアセフィリナート、ピメフィリンニコチナー
   ト、プロテオブロミンおよびスクサミドフィリンからな
   る群から選択されるか、またはその医薬として許容され
   る塩、複合体もしくは前駆物質である請求項６記載の医
   薬組成物。
8. 【請求項８】必須の活性成分として、エフェドリンまた
   はその他の直接もしくは間接に作用する熱産生的に活性
   および／または食欲抑制アドレナリン作動性のβアゴニ
   ストと、カフェインまたはその他の熱産生的に活性のキ
   サンチンとの組合わせを、該組合わせの熱産生活性が、
   単独投薬として別々に投与される成分の熱産生活性の合
   計より10％以上高い比率で含有することからなる請求項
   １〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】必須の活性成分の組合わせの熱産生活性
   が、単独投薬として別々に投与される成分の熱産生活性
   の合計より30％以上高い比率で含有することからなる請
   求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】必須の活性成分の組合わせの熱産生活性
    が、単独投薬として別々に投与される成分の熱産生活性
    の合計より50％以上高い比率で含有することからなる請
    求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】必須の活性成分の組合わせの熱産生活性
    が、単独投薬として別々に投与される成分の熱産生活性
    の合計より70％以上高い比率で含有することからなる請
    求項１〜３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】必須の活性成分が、エフェドリンとカフ
    ェインとの組合わせである請求項１〜３又は９〜11のい
    ずれか１つに記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】エフェドリンまたはその他の直接もしく
    は間接に作用する熱産生的に活性のおよび／または食欲
    抑制アドレナリン作動性のβアゴニストの量が、βアゴ
    ニストがＬ−エフェドリンでない場合はＬ−エフェドリ
    ンの等熱産生量で計算して、単位投与量当り、10〜40mg
    である請求項１〜12のいずれか１つに記載の医薬組成
    物。
14. 【請求項１４】エフェドリンまたはその他の直接もしく
    は間接に作用する熱産生的に活性のおよび／または食欲
    抑制アドレナリン作動性のβアゴニストの量が、βアゴ
    ニストがＬ−エフェドリンでない場合はＬ−エフェドリ
    ンの等熱産生量で計算して、単位投与量当り、16〜17mg
    である請求項13に記載の医薬組成物。
15. 【請求項１５】体重過多または肥満症、あるいは体重過
    多もしくは肥満症の合併症、または正常に比べて脂肪組
    織重量／脂肪なし肉体重量の比率が増大しているのを治
    療するために用いられる請求項１〜14のいずれか１つに
    記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】体重過多もしくは肥満症の合併症が、II
    型真性糖尿病、高コレステロール血症、高トリグリセリ
    ド血症および高血圧症からなる群から選択される請求項
    15記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】請求項１〜14に記載の医薬組成物が２つ
    の異なる容器に収容されており、各容器にはそれぞれ必
    須の活性成分の１つからなる薬剤が入っており、かつ２
    種の薬剤を実質的に同時に使用することを指示する説明
    書が挿入されている医薬キット。
18. 【請求項１８】脂肪組織重量／脂肪なし肉体重量の比率
    の低下による家畜屠体の品質の改善に用いられる請求項
    １〜14のいずれか１つに記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】家畜が、ウシ、ブタ、およびヒツジから
    なる群から選択される請求項18記載の医薬組成物。