LT3536B - A slimming pharmaceutical composition - Google Patents

Description

Šiame iš sudėtyje kiančio efedrino kofeinas nutukimo gydymui kiant jų radime kalbama apie farmacinę kompoziciją, savo turinčią tiesiogiai arba netiesiogiai veiβ - adrenoblokatoriaus agonisto, pavyzdžiui, bei ksantino, kurio pavyzdžiu gali būti , apie jos panaudojimą per didelio svorio, , per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų bei apie jos davimą naminiams gyvuliams, siekūne padidinti mėsos kiekį riebalų sąskaita.

Nutukimas - tai liga, ypatingai paplitusi klestinčiose šalyse, turinčiose išvystytą pramonę. Nutukimą galima apibūdinti kaip didelį riebalų susikaupimą kūne. Toks per didelis riebalų susikaupimas gali būti didesnio gaunamo negu suvartojamo energijos kiekio pasekmė. Jį sąlygoja arba per didelis gaunamos energijos kiekis (pavyzdžiui, maisto perteklius) arba tai, kad per mažai energijos suvartojama.

Žvelgiant iš praktinės pusės, per dideliu svoriu yra priimta laikyti būseną, kai kūno svoris viršija pageidautiną svorį. Apie nutukimą kalbama tada, kai kūno svoris 20 % daugiau viršija pageidautiną svorį (Councii on Scientific Affairs (1988). Jama 260, 2547-48). Pageidautiną žmonių svorą galima nustatyti pagal METROPOLITAN HEIGHT WEIGHT lenteles (Councii of Scientific Affairs (1988). Jama 260, 2547-48). Jis yra vidutinio sudėjimo individų duomenų intervalo vidurinėje dalyje.

lengvą (20-30 ' viršsvorio) arba virsdidelį

Nutukimą galima skirstyti į svorio), vidutinį (30-60 % (viršsvoris didesnis arba lygus 60 %). Nutukimą lydi visa eilė pavojų sveikatai. Jis gali padaryti žalos tiek širdies, tiek ir plaučių funkcijoms, sutrikdyti endokrinines funkcijas bei sukelti emocinio pobūdžio problemų. Padidėjęs kraujospūdis, cukraus kiekio padidėjimas kraujuje bei nuo insulino nepriklausantis nuo

JUMIllll illll MUlu iUiiUIII ² cukrinis diabetas ir hipercholesterolemija yra daugiau būdingi per didelio negu normalaus svorio individams. Dėl to nutukimas gali prisidėti prie sergamumo ir mirtingumo tokių individų, kurie serga, pavyzdžiui, per dideliu kraujospūdžiu, paralyžiumi, antro tipo cukriniu diabetu, kai kurių tipų vėžiu, šlapimo pūslės susirgimais bei išemine širdies liga. Yra žinoma, kad padidėjęs ir didelis nutukimas padidina mirtingumą. Nutukusių vyrų tarpe dažnas storosios ir tiesiosios žarnų vėžys. Nutukusios moterys dažnai 'serga gimdos gleivinės arba šlapimo pūslės vėžiu. Be to, reikia suprasti, kad viršsvorio padidėjimas yra beveik tiesiogiai susijęs su psichinių ir socialinių problemų paaštrėj imu.

Nutukimo priežastys yra sudėtingos ir ne iki galo suprastos. Nutukimas gali būti gyvenimo būdo (t.y. fizinio aktyvumo ir maitinimosi) arba genetinių nutukusio asmens polinkių pasekmė. Dažnai manoma, kad genetinei įtakai tenka svarbus vaidmuo, apsprendžiant žmonių riebumą ir nutukimą. Be to, po terapinio gydymo įvairiais vaistais pastebimos žalingos reakcijos, pasireiškiančios nutukimo išsivystymu.

Neigiamos energijos pusiausvyros sukūrimas - tai pagrindinis principas, kuriuo vadovaujamasi, gydant nutukimą ar viršsvorį. Neigiamą energijos pusiausvyrą galima pasiekti trimis pagrindiniais gydymo metodais arba jų deriniais.

Pirma, efektyviu gydymu yra gaunamas energijos, pavyzdžiui, maisto kiekio sumažinimas. Tai įmanoma vien tik dietinio gydymo dėka, nes nepavojingomis priemonėmis nei chirurginiu, nei medikamentiniu gydymu negalima sumažinti maisto įsisavinimo. Dietinis gydymas turi susidėti iš svorio sumažinimo dietos bei iš palaikomosios dietos. Netekus ganėtinai svorio, gaunaΙβΒΙΙί I II ΙΙ·1 ...II III III Lili 1111 IUII1JKIL IBIIIL :Ι||||||!|| 'mos energijos kiekį reikia iš lėto didinti tol, kol svoris stabilizuosis esant tokiam maitinimuisi, kuris kartu būtų ir maistingas ir priimtinas pacientui. Ilgalaikės dietos svarbą galima įžvelgti ir tame, kad tik 10-20 % pacientų gali išlaikyti įgytą sumažėjusį svorį.

Antra, fizinio aktyvumo padidėjimas sąlygoja padidintas energijos sąnaudas ir, atitinkamai, padeda pasiekti neigiamą energijos pusiausvyrą. Tačiau, norint pastebimai sumažinti svorį, reikalingos ilgos kasdieninio fizinio aktyvumo valandos. Dėl to vien tik fizinis aktyvumas vaidina nežymų vaidmenį nutukimo gydyme kartu Išlikdamas labai svarbia kitas gydymo rūšis papildančia

15. priemone. Be to, fizinis aktyvumas gali prisidėti prie energijos sunaudojimo sumažinimo palengvinimo, kuris seka po dietinio gydymo, reiškiančio gaunamos energijos apriboj imą.

2.0 Trečia, nutukimo gydymui vaistai gali būti naudojami arba vieni arba kartu su dietiniu gydymu ir/arba šilumą s.ukuriantys vaistai. Vienok, dažnai būna taip, kad šios dvi kategorijos viena kitą perdengia. Apetitą mažinantys vaistai yra veiksmingi visų pirma tuo, kad

2.5 įgalina sumažinti gaunamos energijos kiekį. Maisto suvartojimo sumažėjimas yra vaistų poveikio apetito reguliavimo procese dalyvaujančioms smegenų perdavimo sistemoms pasekmė. Manoma, kad šie vaistai veikia įvairiose vietose per hipotolamusą. Veikiama per adrenerginį, dopaminerginį arba serotonerginį pralaidumo kelius arba derinį. Nepriklausomai nuo šiame procese dalyvaujačios sistemos, galutiniu rezultatu yra sotumo centro stimuliavimas, su tuo pat metu vykstančiu maitinimosi centro aktyvumo sumažėjimu. Dėl to sumažėja

35; apetitas. Žinomų apetitą mažinančių preparatų pavyzdžiais gali, pavyzdžiui, būti efedrinas, fenilpropanolaminas, amfetaminai ir fenfliuraminas.

141,11111- I

Dabar visuotinai priimta, kad termogeniniai vaistai, naudojami nutukimo gydymui, yra potencialiai terapiniu požiūriu vertingi. Pastaraisiais metais išaugo susidomėjimas naujų termogeninių junginių ieškojimu. Toki, susidomėjimą galima visų pirma paaiškinti plačiai paplitusia prielaida, kad nutukimas gali būti sąlygotas genetikos. Genetinis defektas, nuo kurio priklauso galimas nutukimo išsivystymas, yra susijęs su nutukusio asmens termogeninių defektu (t.y. su metabolinės sistemos defektu (A. Dulloo ir D. S. Miller (1988), Nutrition 5, 7-9) . Nors termogeninio defekto kilmė dar nėra iki galo išaiškinta, esama Įtikinamų Įrodymų, verčiančių galvoti apie defektyvų simpatoadrenalinės sistemos reaktyvumą (Astrup, A. V. (1989), Nutrition 5, 70). A. DULLOO ir MILLER D. S. teigia, kad termogeninis nutukusių asmenų defektas yra susijęs su sumažintu norepinefrino išskyrimu, o ne su neuromediatorių nejautrumu. Dėl to tokie vaistai, kurie imituoja simpatinės nervų sistemos veiklą ir didina medžiagų apykaitos intensyvumą, dažnai turi gerų terapinių galimybių nutukimui gydyti.

Termogeninius vaistus galima apibūdinti kaip vaistus, galinčius padidinti medžiagų apykaitos intensyvumą, tai yra, padidinti energijos sąnaudas. Žinomais termogeniniais vaistais yra, pavyzdžiui, efedrinas, epinefrinas, norepinefrinas Endocrinol. 112, suppl

Actą (Astrup A. (1986).

278, 1-32), izoproterenolis, fenilpropanolaminas ir kofeinas (Hollanas ir kt., Am. J. Clin. Nutr. 34, 2291-2294).

Buvo atlikti gyvūnų, o taip pat ir žmonių nutukimo gydymo tiktai termogeniniais vaistais ir jų deriniais tyrimai. Neseniai buvo atskleista, kad rudasis riebalinis audinys (Astrup, A. (1986). Actą Endocrinol. 112, suppl. 278, 1-32) yra svarbiausias graužikų termogenezės audinys. Tai patvirtina atradimas, kad žiurkių ir pelių atsparumas nutukimui jų savanoriško persimaitinimo metu yra sąlygojamas rudajame riebaliniame audinyje vykstančios termogenezės. Buvo padaryta prielaida, kad rudasis riebalinis audinys ir žmonių tarpe yra energijos sąnaudų determinantas ir kad sutrikusi termogenezė rudajame riebaliniame audinyje padidina nutukimo pavojų. Žmonių rudasis riebalinis audinys patiria simpatinį sujaudinimą, tačiau šio audinio kiekiai yra nedideli. Buvo parodyta, kad, palyginus su bendruoju termogeniniu kūno reagavimu, termogeninis žmonių rudojo riebalinio audinio potencialas yra mažiausiai reikšmingas (Astrup, A. (1986), Actą Endocrinol. 112, 278, 1-32). Ramybės būsenoje esantys skeleto raumenys gali ne mažiau kaip 50 % padidinti efedrino sukeltą viso kūno termogenezę (Astrup, A. ir kiti (1985). Am. J. Physiol. 248, E 507-514). Skeleto raumenys greičiausiai yra pačiu svarbiausiu medžiagų apykaitos ramybės būklėje, o taip pat ir šiluminio maisto poveikio žmoguje determinantu (Astrup, A. (198'⁷)· J. Obės. Weight Reg. 6, 3-20). Dėl to svarbiausias termogenezės determinantas žmonėse ir graužikuose yra visiškai skirtingas ir tai žmonių bei graužikų tyrinėjimų metu gautus rezultatus paverčia visiškai beprasmiškais. Tai reiškia, kad toliau bus kalbama tiktai apie žmonių tyrimų metu gautus rezultatus .

A.. G. Dulloo ir Miller, Int. J. Obesity 10, 467-481, (1986) neseniai parodė, kad iš efedrino ir metilksantinų pagaminta tabletė (22 mg efedrino, 30 mg kofeino ir 50 mg teofilinc) (Do-Do tipo tabletė, CIBA GEIGY, Anglija) dvigubai efektyviau negu vien tiktai efedrinas paspartina tiek nutukusių, tiek lieknų savanoriškai eksperimente dalyvavusių žmonių medžiagų apykaitą. Sprendžiant pagal Dulloo ir Miller, Nutrition 5,

7-9 (1989) ataskaitą, susidaro įspūdis, jog metilkJllIliLUL. JIMII.LaiLl iiim ir

MiOII I santinų panaudojimas turi įtakos efedrinui, tačiau kol kas su žmonėmis smulkių bandymų nebuvo atlikta.

Cesari ir kiti (Cesari, H. P. ir kiti (1989). Int. J. Obesity 13, suppl. 1, 152) pranešė apie savo atliktą keturių mėnesių trukmės randomizuotą su dviguba kontrole atliktą studiją, kurios metu buvo tiriamos nutukusios moterys. Šios moterys gerdavo arba vien tik efedriną (50 mg) arba efedriną plius kofeiną (50 mg + 100 mg) arba placebo. Tyrimo metu visose trijose tiriamose grupėse nebuvo pastebėta jokio ženklesnio svorio numetimo. Tai rodo, jog tarp efedrino ir kofeino tarpusavio sąveikos nėra.

Elsinoro tabletė (GB patentas Nr. 2004183B), susidedanti iš 20 mg efedrino, 55 mg kofeino ir 1 mg bisakodilo pradžioje buvo naudojama astmos gydymui, tačiau buvo pastebėta, jog ji sukelia svorio sumažėjimą. Ši kompozicija su 64 nutukusiais pacientais atliktų klinikinių bandymų su dviguba kontrole metu buvo palyginta su 20 mg efedrino poveikiu (2+2+1 tablete per dieną). Po 18 savaičių efedrino tablečių ir Elsinoro tablečių vartojimo vidutinis svorio sumažėjimas atitinkamai buvo 7,9 ir 9,4 kg. Vis dėlto, statistine prasme šis sumažėjimas nėra didelis (P: > 0,10).

Per burną kartu su fenilpropanolamino hidrochloridu ir kofeinu vartojamos kompozicijos yra aprašytos literatūroje (Editorial (1984). Drug Treatment, July 1984, 43-51) . Galimas dalykas, kad, norint sumažinti nuovargį, į šias kompozicijas buvo dedama kofeino (Sebok, M. (1985). Curr. Ther. Res. 37, 701-708), kadangi kofeinas pasižymi stimuliuojančiomis savybėmis.

Ant prekystalių pasirodė įvairios kitos be recepto parduodamos farmacinės kompozicijos, susidedančios iš efedrino arba pseudoefedrino ir metilksantinų, skirtos

iu iit: ι κι |Μ)	i Jiiiio ιιιι,; imu ι·ηιιι,·,ιι,	IIUŠI	,ιιιιιιιι
		LT 353S	B
	7
gydyti bronchinį kc	jsulį, dusulį, kvapo	netekimą	ir
krūtinės išvalymui.	Vadovaujantis tokių	derinių t	.e-

rupinėmis indikacijomis, mūsų žiniomis apie potencialų tokių be receptų parduodamų produktų panaudojimą termcgeninių kompozicijų funkcijoms atlikti nebuvo pranešta. Išimtį sudaro aukščiau minėtoje Dulloo ir Miller atliktoje studijoje (1986) nurodytos piliulės Do-Do.

Naminių gyvulių skerdienos kokybė

Mėsinių gyvulių skerdienos kokybės pagerinimas, tai yra, santykio tarp riebalinių audinių masės ir kūno raumenų masės sumažinimas yia geidžiamu tikslu gyvulininkystės moksle, kadangi per didelis riebalų susidarymas yra gyvulininkystės ir mėsos apdirbimo pramonės neefektyvumo šaltinis. Be co, per didelis dietinių lipidų vartojimas sąlygoja koronarinių širdies susirgimo padažnėjimą žmonių tarpe.

Mėsinių galvijų kūno sudėtį galima, pakeisti jų šėrimo strategijos dėka, laikant tiktai patinus arba skerdžiant žemesnės svorio proporcijos gyvulius bei taikant selekcijos programas.

Be to, auginant galvijus, kūno augimui bei baltymų nusėdimui stimuliuoti plačiai vartojami anaboliniai steroidai. Tačiau neseniai Ekonominės Europos Bendrijos šalyse anabolinių steroidų naudojimas buvo uždraustas. Tai padidino susidomėjimą naujomis junginių klasėmis, tame tarpe β₂ - adrenoblokatorių agonistų (klenbuterolio, cimaterolio, raktopramino ir salbutamolio) bei augimo hormonais.

(Williams, P. E. V. 1987, Nutrition Abstracts and

Reviews (Series B). 57, 453-464;

mi ii o i . m r. m ibiu uuiiii.i

LT 3536 B
	8
Hanrahan, J. P. and New York;	1987,	Elsevier	Applied Science, London
Anderson, D. B	., Veenhuizen,	E. L., Waitt, W. P.,
Paxton, R. E.	and	Young, s	s. 1987, Federation

Proceedings. 1021 (Abstract);

Warris, P. D., Kestin, S. C., Rolph, T. P. and B rrown,

S. N. 1990, J. Anim. Sci. 68, 128-136).

Trumpas išradimo esmės išdėstymas

Anksčiau buvo aptartas junginių, galinčių energijos sąnaudų padidinimo dėka įtakoti energijos balansą organizmo viduje, pareikalavimas terapijoje bei pateikti tokių termogeninių junginių pavyzdžiai.

Dideliam nustebimui, dabar buvo pastebėta, kad tam tikrų termogeninių vaistų (efedrino ir kofeino) vartojimas ne tik pasireiškia šių abiejų pagrindinių medžiagų sąlygojamu termogeninių efektu, bet duoda dar ir žymiai didesnį negu buvo tikėtasi termogeninį efektą, kurį apsprendžia kiekvieno šio junginio termogeniniai efektai. Tai reiškia, kad, vartojant tinkamai parinktą adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinį, galima susilaukti labai naudingo terapinio poveikio įvairioms energijos balanso sistemos sutrikimų (pvz., nutukimo) sąlygojamoms būsenoms. Be to, šių dviejų aktyviųjų pagrindinių medžiagų derinio poveikio dėka galima pasiekti naminių gyvulių skerdienos kokybės pagerėj imą.

Šis išradimas yra pagrįstas aukščiau paminėtu atradimu. Vienu savo aspektu jis yra susijęs su farmacine kompozicija, kurios sudėtyje esmine aktyvia pagrindine medžiaga yra efedrino arba kitokio darančio tiesioginį arba netiesioginį poveikį termogeniškai aktyvaus m mi: .i m

Hl

I JIU! 111(1111111 lillll lllllllllil ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, kurio pavyzdžiu gali būti β - agonistas (pvz., β_1Λ β₂, ir arba β₃ agonistas) bei kofeino arba kitokio termogenine prasme aktyvaus ksantino derinys. Jų santykis pagal svori gali būti nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24. Svorio santykis yra apskaičiuojamas (kai β - agonistu nėra C-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini kofeino kiekį.

Pagal šį išradimą, priešingai įprastiniam per didelio svorio ar nutukimo gydymui, gerų klinikinių rezultatų buvo gauta, nuo viršsvorio ar nutukimo kenčiantiems pacientams tablečių pavidalu vartojant farmacinę kompoziciją, savo sudėtyje turinčią aukščiau apibūdintą efedrino ir kofeino derini. Klinikinių studijų rezultatai aiškiai parodė, kad efedrino ir kofeino derirįioi veiksmingumą sąlygoja netikėtas sinerginis abiejų vaistų poveikis.

Kitas šio išradimo aspektas siejasi su nutukimo arba per didelio svorio gydymu. Gydymo metu sumažinamas gyvūnų, išskyrus graužikus, riebalinio audinio masės/kūno raumenų masės santykis. Taikant šį metodą, gyvuliui duodama termogeniškai efektyvi efedrino ar kitokio tiesioginiu arba netiesioginiu būdu veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto dozė. Jų pavyzdžiais gali būti β - agonistas (pvz., β_]Λ β₂ ir/arba β₃ - agonistas) ir kofeinas ar kitoks termogeniškai aktyvus ksantinas. Mišinys paruošiamas svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24. Nustatant svorio santykį, vadovaujamasi izoterminiu L-efedrino kiekiu (kai β - agonistu nėra Lefedrinas) arba (kai ksantinu nėra kofeinas) izoterminiu kofeino kiekiu. Ši dozė duodama arba kaip vienkartinė dozė, susidedanti iš šių abiejų aktyvių vaistų derinio arba atskiromis kartu priimamomis ii H! i U UI

JIIK1IU1 1,111 _JUUI1..UJ dozėmis. Pastaruoju ' atveju kiekvienoje dozėje atitinkamai esama uo Άaną iš aktyviųjų vaistų.

Dar kiru aspektu šis išradimas siejasi su per didelio svorio ir nutukimo komplikacijų gydymo metodu. Prie toantro tipo cukrinis hipertrigliceridemij a Dirbant šiuo metodu, agonisto

Mišinys kių l.c ulikacijų priskiriamas diabet hipercholesterolemija, bei padidintas kraujo spaudimas gyvūnui duodama termogeniškai aktyvi tiesioginiu arba 10 netiesioginiu būdu veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių dozė ir termogeniškai aktyvaus ksantino.

paruošiamas svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24. Svorio santykis apskaičiuojamas (kai β - agonistu 15 nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį. Ši dozė duodama arba vienkartinė dozė, susidedanvi ie gių abiejų vaistų derinio arba atskiromis kartu priimamomis dozėmis, kiekvienoje dozėje atitinkamai esą: tyviųjų vaistų.

Pastaruoju atveju pu vieną iš ak25

Pageidautina, tino derinio dietos.

kad adrenoblokatorių agonisto bei ksanvartojimo atveju pacientai laikytųsi

Šis išradimas taip pat yra susijęs su adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinio panaudojimu per didelio svorio, nutukimo arba dėl to pasunkėjusių susirgimų gydymui skirtų farmacinių kompozicijų gamybai. Tokiu atveju mišinys paruošiamas svorio santykiu nuo apie 1:8 iki maždaug 1:24. Svorio santykis (kai β - agonistu nėra L-efedrinas) apskaičiuojamas pagal izotermogeninį L-efedrino kieki ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį. Ši farmacinė kompozicija gali būti dozuojama arba sudedant abu vaistus kartu arba dvejomis aiškiai besiskiriančiomis dozėmis, kiekUI IIIU .1 III imi r linu nu ι ,πιιιιιιιιι iii nu hubl vienoje iš kurių turi būti po vieną aktyvųjį vaistą. Pastaruoju atveju kartu turi būti pateiktos instrukcijos apie šių abiejų vaistų vartojimą vienu metu.

Toliau šis metodas yra susijęs su naminių gyvulių riebalinio audinio mases./raumeninės kūno masės santykio sumažinimu. Dirbant šiuo metodu, gyvuliui duodama efektyvi β - adrenoblokatorių agonisto (pvz., efedrino) ir ksantino (pvz., kofeino) derinio dozė.

Šis išradimas yra taip pat susijęs β - adrenoblokatorių agonisto (tokio, kaip efedrinas) ir ksantino (tokio, kaip kofeinas) derinio panaudojimu gyvulių skerdienos kokybei pagerinti skirtos kompozicijos gamybai. Vartojant šią kompoziciją, sumažinamas riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykis.

Smalkus išradimo aprašymas

Vaistai, kurie tiesioginiu būdu veikia adrenoreceptorius arba išskiria tokius mediatorius, kurie po to veikia receptorius, paprastai vadinami simpatomimetiniais arba adrenerginiais vaistais. Simpatomimetinius preparatus pagal jų veikimo būdą galima suskirstyti į tris kategorijas: tiesioginio poveikio, veikiančius netiesiogiai endogeninio katecholamino išskyrimo dėka bei mišraus poveikio, t. y. veikiančius abiejų mechanizmų dėka (Goth, A. (1981). Medical Pharmacology, 10 th. Ed.). šiame kontekste terminas tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis adrenoblokatorių agonistas reiškia tokią medžiagą, kuri tiesioginiu, netiesioginiu arba mišriu būdu veikia kaip simpatomimetikas.

Dabar visuotinai priimta adrenoreceptorius klasifikuoti į a ir β. Ši koncepcija yra pagrįsta visos eilės simpatomimetinių vaistų poveikio įvairiose nervinių iill IH JI III liuli, ių i.....ΜΙl.i an.J imi m i.iiimiLT 3536 B galūnių vietose tvarka. Ji dar labiau sustiprėjo tada, kai kiekvienam receptoriui buvo sukurti konkretūs blokatoriai. Su a receptoriais daugiausiai susijusiomis funkcijomis yra kraujo indų susiaurėjimas bei akių vyzdžio išsiplėtimas, β - receptoriai laikomi adrenerginių reiškinių mediatoriais, pavyzdžiui, kraujagyslių spindžio išplėtimo, kardiostimuliacijos, bronchų relaksacijos, vidurių liuosavimo bei tokių metabolinių reiškinių, kaip padidėjęs riebalų skaidymasis, gliukoneogenezė ir t.t. atvejais. Žinomi du pagrindiniai β tipo receptoriai - β! ir β₂. Šiuo metu dar nepilnai išaiškintas šių receptorių tipų pasiskirstymas įvairiuose audiniuose. Tačiau, kalbant bendrais bruožais, yra manoma, jog β_χ receptoriai dažniausiai sutinkami širdyje, kai tuo tarpu β₂ tipo receptoriai dominuoja bronchuose, o taip pat lygiuosiuose kraujotakos sistemos, kepenų bei kasos raumenų audiniuose. Riebaluose esantys β tipo receptoriai yra tiek β! tiek β₂ tipo, kai tuo tarpu skeleto raumenyse sutinkami beveik vien tik β₂ receptoriai. Neseniai buvo nustatyta, jog gali egzistuoti ir kitokio tipo β receptoriai. Pastebėta, kad ruduosiuose riebaliniuose žiurkių audiniuose esantys β adrenoreceptoriai negali būti priskirti nei β_χ nei β₂ tipui (Arch, J. R. S. ir kt., Nature, 309, 163-165).

Šiame kontekste terminą termogeninis junginys arba termogeniškai aktyvus junginys reikia suprasti kaip jungini, kuris gyvame kūne gali padidinti medžiagų apykaitos greiti, tai yra, padidinti energijos suvartoj imą.

Pagal ši išradimą termogeniniai junginiai sutinkami dviejose skirtingose terapine prasme aktyvių medžiagų klasėse. Vienai klasei priklauso β - adrenoblokatorių agonistai, o kitai klasei priskiriami ksantinai. Čia vartojamas terminas terapiškai aktyvi medžiaga reiškia bet kokią fiziologiškai ar farmakologiškai aktyvią

III KULI III

HU i ...imiκ Alinu miiKii.

III INI medžiagą, kuri gyvūnams, išskyrus graužikus, o ypač. žinduoliams, čia priskiriant žmones, primatus bei naminius gyvulius, turi lokalinės arba sisteminės įtakos.

Pagal šį išradimą tiesiogiai arba netiesiogiai veikiančių termogeniskai aktyvių ir/arba apetitą mažinančių β - adrenoblokatorių agonistų pavyzdžiais yra efedrinas, salbutamolis, terbutalinas; klenbuterolis, izoproterenolis, metaraminolis, etilefrinas, norefedrinas ir pseudoefedrinas, johimbinas, tiraminas, amfetaminas, cinamedrinas, hidroksiefedrinas, metilefedr.inas, mefenterminas, f enilef rinas, nilidrinas, izoksaprinas ir dietilpropionas bei farmacine prasme priimtos jų druskos ar dariniai. Pagal vieną išradimo įgyvendinimo varianta, efedriną geriausia naudoti Lefedrino pavidalu, pasirenkant iš grupės, kurią sudaro (IR, 2S) - 2-metil-ami r.o-1-f enil-l-propanolis, (13, 2R)2-metilamino-l-fenil-l-propanolis bei jų deriniai. Šiai grupei taipogi priskiriamos farmacine prasme priimtinos druskos bei iš šju junginių pagamintos prcvaistinės priemonės.

Pagal šį išradimą termogeniskai aktyviu ksantinu gali būti metiiksantinas, pasirenkamas iš kofeino grupės, teobrominas, teofilinas, aminofilinas, acepifilinas, etofilinas, proksifilinas, diprofiiinas, cholinas, teofilinatas, enprofilinas, bamifilinas, bufiiinas, etamifilinas, heptaminolacefilinatas, pimefilino nikotinatas, proteobrominas ir suksamidofilinas arba farmacine prasme priimtinos jų druskos, kompleksai ar dariniai. Ypatingai tinka vartoti kofeiną.

Pagal šį išradimą prie farmacine prasme priimtinų termogeninių junginių druskų priskiriamos stiprių neorganinių rūgščių arba silpnų organinių rūgščių druskos, pavyzdžiui, hidrochlorido, sulfato, nitrato ir acetato druskos.

ΙΙΙΙΙ II I JI III linui mini uiiiir·:

IUI Iii i,SI

Šiame kontekste terminas provaistinės medžiagos reiškia biologine prasme reversyvų vaisto darini, kuriam būdinga tai, jog, terapiškai jis pats nėra aktyvus, tačiau, atsidūręs organizme, fermentinių arba nefer5 mentinių procesų eigoje gali virsti aktyviai veikiančiu vaistu.

Pagal ši, išradimą tinkamomis provaistinėmis termogeninių junginių medžiagomis laikomi tokie junginiai, kurie yra gaunami, atlikus vienos arba kelių pagrindinio vaisto sugebančių reaguoti grubių biologiškai reversyvų derivatizavimą.

Pagal ši išradimą prie farmakologiškai priimtinų ter15 mogeninių junginių kompleksų priskiriami tokie kompleksai, kaip kofeino natrio benzoatas.

Ši išradimą atitinkantis derinys, kuris susideda iš dviejų termogeninių junginių, sumaišytų svorio santykiu nuo maždaug 1:8 iki maždaug 1:24, pageidautina, nuo apie 1:8 iki apie 1:20, ypatingai pageidautina apie nuo 1:8 iki maždaug 1:8, o būtent nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, pavyzdžiui, 1:12, svorio santyki, apskaičiuojant (kai β - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izoter25 mogenini L-efedrino kieki, ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogenini kofeino kieki,, po to, kai buvo pavartotas gyvūno, išskyrus graužiką, pageidautina, žinduolio, o ypač pageidautina, kad tai būtų žmogus, duoda papildomą adityvų termogenini efektą.

Papildomą adityvų dviejų junginių efektą galima nustatyti, atlikus termogeninių efektų išmatavimą placebo reguliuojamoje aplinkoje su dviguba kontrole atlikto klinikinio bandymo metu po to, kai šiuos junginius atskirai ir derinyje pavartoja tyrime savanoriškai dalyvaujantys žmonės. Šiame kontekste papildomą adityvų termogenini efektą (PAE) galima apibūdinti kaip dviejų vaistų derinio faktiško termogeninio efekto (FDE) ir

UI III; 1 III ι ,.πιω imt .iuiii nuu m: ι n

prognozuojamo derinio termogeninio efekto (PDE) santykį. PDE galima, apskaičiuoti, kaip atskirai nustatytą termogeninį β - adrenoblokatorių agonisto (pvz., efedrino) efektą plius metilksantino (pvz., kofeino) termogeninį efektą minus termogeninį placebo efektą padaugintą iš dviejų. Faktišką papildomo adityvaus efekto reikšmę galima išreikšti procentais sekančia

1ygtimi (FDE - PDE) x 100 %

PAE (%) /PDE/ kur vardiklyje parodytas /PDE/ yra skaitmeninė PDE reikšmė.

Paprastai klinikinių su dviguba kontrole placebo reguliuojamoje aplinkoje atliekamų tyrimų metu nustatytas papildomas adityvus termdgeninis efektas yra ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 % didesnis už aukščiau nurodytu būdu kaip vieninteliai vaistai naudojamų komponentų termogeninių efektų sumą.

Norint pasiekti terapine prasme reikšmingą papildomą adityvų termogeninį efektą, abiejų vaistų derinys turi būtį paruoštas taip, kad svorių santykis jame tarp β adrenoblokatorių agonisto ir ksantino būtų nuo maždaug 1:8 iki maždaug 1:24, pageidautina, nuo apie 1:8 iki apie 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo apie 1:10 iki maždaug 1:16, toks, kaip, pavyzdžiui 1:12, apskaičiuotas (kai β agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį Lefedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį.

........... .lt .ilJHlUll B III UBUI L BĮ. J .I.1UII: Uillll.l

Šiame kontekste termogeniniu dviejų ar daugiau kompozicijų kiekiu yra laikomos dozės, kurios po to, kai jas per burną pavartoja išalkę asmenys, lygiai tokiu pat mastu padidina bendrąsias kūno energijos sąnaudas. Tokia studija turi būti atliekama su sveikais savanoriais, o bendrų jų kūno energijos sąnaudų padidėjimas gali būti apskaičiuojamas bet kuriuo tinkamu po vartojimo laiku kaip sudėtinė virš bazinės linijos esančios kreivės dalis. Tokią kreivę galima išvesti energijos sąnaudų ir laiko tarpusavio priklausomybės grafike.

Pagal pageidautiną šio išradimo įgyvendinimo varijantą farmacinėje kompozicijoje pagrindinį aktyvųjį pradmenį sudaro efedrino ir kofeino mišinys, paruoštas taip, kad jų svorio santykis būtų nuo maždaug 1:8 iki apie 1:24, pageidautina nuo apie 1:8 iki maždaug 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, toks, kaip maždaug 1:12.

Šį išradimą atitinkančių kompozicijų terapinio dozavimo intervalas gali būti skirtingas ir priklausyti nuo gyvūno dydžio, gydymo reikalingumo bei nuo konkrečios ligos ar jos simptomo. Vienok, bendro pobūdžio aptarimui pakaks sekančių gairių. Vartojant per burną, L-efedrino arba kitokio tiesiogiai arba netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą sumažinančio adrenoblokatorių agoni’sto, tokio, kaip β - agonistas, kiekis yra maždaug 10-40 mg vienoje dozėje, o geriausiai - apie 10-30 mg kiekis, toks, kaip 16-17 mg vienoje dozėje, apskaičiuotas (kai β - agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį. Tokią dozę galima duoti kiekvieną dieną nuo 1 iki 10 kartų, pageidautina, nuo 2 iki 8 kartų per dieną, o būtent - nuo 2 iki 4 kartų per dieną. Aukščiau nurodyti dozavimo intervalai yra laisvos bazės pavidalą

Iii ι·ι

D1111

IU!I I ΙΠΙ turinčiu L-efedrinu pagrįsti intervalai. Galima apskaičiuoti ekvivalentiškus intervalus, pavyzdžiui, efedrino hidrochloridui. Tokiu atveju reikia atsižvelgti į efedrino laisvos bazės pavidalu i.r į efedrino hidrochlorido pavidalu molekulinių svorių skirtumą. Tai reiškia, kad 1 mg efedrino laisvos bazės pavidalu atitiks 1 mg x (efedrino hidrochlorido molekulinis svori s/efedrino molekulinis svoris) = 1 mg x 1,20 - 1,20 mg.

Vartojimo per burną atveju kofeino arba kitokio ksantino kiekis vienoje dozėje yra apie 80 mg - 1,9 g, ypatingai pageidautina -- apie 80 mcj - 720 mg, o būtent 80 mg - 500 mg, pavyzdžiui 180 -- 220 mg, apskaičiuojant (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kieką. Tokią dozę galima duoti nuo i iki 10 kartų per dieną, pageidautina nuo 2 iki 8 kartų per dieną, o būtent, nuo 2 iki 4 kartų per dieną.

Šį išradimą atitinkančią kompoziciją galima paruošti vartojimui įvairiais oūdais ~ per burną, tiesiąją žarną, nosį, odą arba parenteraliniu būdu kompozicija gali būti tablečių, ampulių, žvakučių,

Tai reiškia, kapsulių, supursiu, aerokad ši spensijų, tirpalų, zolinių bei bet kokie kito tinkamo pavidalo

Prie vartojamų per burną paruošimo formų priskiriamos tabletės, savo sudėtyje turinčios aktyvaus komponento, sumaišyto su netoksiškomis farmacine prasme priimtinomis indiferentiškomis vaistų dalimis. Tokiomis indiferentiškomis sudėtinėmis vaistų dalimis gali, pavyzdžiui, būti, pavyzdžiui, inertiški tirpikliai, tokie, kaip kalcio karbonatas, natrio chloridas, laktozė, kalcio fosfatas arba natrio fosfatas, palengvinančios granulių susidarymą ir susmulkinimą medžiagos, tokios, kaip bulvių krakmolas ar algino rūgštis, rišančios medžiagos, pavyzdžiui, krakmolas, želatinas arba gumiarabikas bei riebikl.iai, tokie, kaip, pavyzdžiui, magnio *»'·:* ¹¹¹ II . ..ŪI11IUI αΐΙΙΙΙ. «ΙΙΙΡΗ,Ι ί·ΙΙΙ Liūliui stearatas, stearininė rūgštis arba talkas. Kitomis farmacine prasme priimtinomis sudėtinėmis vaistų dalimis gūli būti dažalai, suteikiančios skoni, medžiagos, plastifikatoriai, drėkintuvai ir t.t. Tabletės gali neturėti jokios dangos arba būti padengtomis žinomais būdais, nes tai sulėtina jų suirimą ir įsisavinimą virškinimo trakte; to dėka vaistų poveikis išlaikomas ilgesniam laikui. Pavyzdžiui, gali būti naudojamos tokios uždelsimą padidinančios medžiagos kaip glicerino monostearatas ar glicerino distearatas.

Prie vartojamų per burną taipogi priskiriamos čiulpimui skirtos tabletės arba kieto želatino kapsulės,kuriose aktyvusis komponentas yra sumaišytas su inertišku kietu tirpikliu, pavyzdžiui, kalcio karbonatu, kalcio fosfatu ar kaolinu. Gali būti išleidžiamos minkšto želatino kapsulės, kuriose aktyvusis komponentas yra sumaišytas su vandeniu arba su aliejine terpe, pavyzdžiui, su žemės riešutų aliejumi, skystu parafinu arba alyvų aliejumi.

Pagal šį išradimą patogiomis dozavimo formomis taipogi yra milteliai, dispersiniai milteliai ar granulės, tinkami vandeninių suspensijų paruošimui į juos įpilant vandens. Išleidžiant vaistus suspensijos pavidalu, aktyvusis komponentas sumaišomas su išsisklaidymą ar sudrėkinimą skatinančia medžiaga, suspendavimo agentu ir su viena ar daugiau stabilizuojančia medžiaga. Tinkamomis išsisklaidymą arba sudrėkinimą skatinančiomis medžiagomis yra gamtoje sutinkami fosfatidai, pavyzdžiui, lecitinas arba etileno oksido kondensacija su, pavyzdžiui, riebiąją rūgštimi produktai, turintis ilgą grandinę alifatinis spiritas arba iš riebiųjų rūgščių gaunamas nepilnas eteris, o taip pat heksitolas ar heksitolo anhidridai, pavyzdžiui, polioksietileno stearatas, polioksietileno monooleatas, polioksietileno sorbitano monooleatas ir t.t. Tinkamomis suspendavimą

III IIII! I III

I ..IIIII III! ,111111 lUM! 1,11 IBI

011I .1111111:11

353 skatinančiomis medžiagomis yra, pavyzdžiui, natrio karboksimetilceliuliozė, metiIceliuliozė, natrio alginatas ir t.t.

Ši farmacinė kompozicija gali taip pat būti vartojama, aplenkiant virškinimo traktą (leidžiama ą veną, į raumenis, po oda ir pan.). Tokiu atveju dozių sudėtyje naudojami įprastini.ai netoksiški farmacine prasme priimtini nešėjai bei pagalbinės medžiagos. Tokių farmacinių kompozicijų receptūros sudarymas ir paruošimas gerai žinomi farmacijos specialistams. Nežiūrint to, konkrečia sudėti galima rasti Remington’s Farmaceutical Sciences, 16 th. Ed. (1980), Mack Publishing Company, Easton, U. S. A.

Vartojimui, aplenkiant virškinimo traktą šį išradimą atitinkančiose kompozicijose termogeniniai junginiai gali būti sutinkami sterilių injekcijų pavidalų. Norint paruošti tokią kompoziciją, termogeniniai junginiai ištirpinami arba suspenduojami paranteraline prasme priimtiname skystame nešėjuje. Priimtinų ir tinkamų naudoti nešėjų bei tirpiklių tarpe yra vanduo, kurio pH yra pakoreguotas iki tinkamo lygio, tuo tikslu į jį įpilant atitinkamą druskos rūgšties ar natrio hidroksido kiekį arba tinkamo buferinio tirpalo, 1,3butanediolas, Ringerio tirpalas bei izotopinis natrio chlorido tirpalas. Vandens pagrindu paruoštoje receptūroje taipogi gali būti vienas ar daugiau konservantų, pavyzdžiui, metilo, etilo arba n-propil-p-oksibenzoato.

Naudojimui per tiesiąją žarną tinkamomis šį išradimą atitinkančios kompozicijos formomis yra žvakutės (emulsijos ar suspensijos tipo) bei į tiesiąją žarną dedamos želatino kapsulės (tirpalai arba suspensijos). Tipiškoje žvakučių receptūroje termogeniniai junginiai derinami su atitinkamu farmaciškai priimtinu žvakutės pagrindu, tokiu, kaip kakao .riebalai, esterif ikuotos

III.»»· HI i 41 III dimisij tm ubui i , k.

riebiosios rūgštys, glicerinuotas želatinas bei Įvairiais vandenyje tirpiais arba disperguojančiais pagrindais, tokiais, kaip polietilenglikoliai ir polioksietileno sorbitano riebiųjų rūgščių eteriais. Taip pat gali būti naudojamos ir Įvairios priemaišos, pavyzdžiui, sutvirtintojai ar aktyviosios paviršiaus medžiagos .

Prie ši išradimą atitinkančios kompozicijos per nosi vartojamų dozavimo formų priklauso į nosi Įpurškiami bei Įkvėpimui skirti aerozoliai. Tipiškoje per nosi vartojamoje receptūroje aktyvieji komponentai ištirpinami arba disperguojami tinkamame nešėjuje. Farmacine prasme priimtini nešėjai ir indiferentiškos sudėtinės vaistų dalys, o taip pat ir kitos kompozicijos sudėtyje esančios farmacine prasme priimtinos medžiagos, tokios, kaip skiedikliai, sutvirtintojai, suteikiančios skoni medžiagos, konservantai ir t.t. yra parenkamos farmacinių preparatų receptūrų specialistams žinomu būdu, vadovaujantis Įprastine farmacine praktika.

Ši išradimą atitinkančios kompozicijos gali taipogi būti skirtos vietiniam naudojimui. Tokiu atveju jos uždedamos ant odos ir pro ją prasiskverbia. Šios kompozicijos išleidžiamos tokiomis dozavimo formomis ar receptūromis, kurios savo sudėtyje turi Įprastinių netoksiškų farmacine prasme priimtinų nešėjų ir indiferentiškų sudėtinių dalių, tame tarpe mikrosferų ir lipo'zomų. Prie jų priskiriami kremai, tepalai, losjonai, mostys, žele, hidrogeliai, tirpalai, suspensijos, pastos, pleistrai bei kitokios pro odą prasiskverbiančios vaistų sistemos. Farmacine prasme priimtinais nešėjais ar indiferentiškomis sudėtinėmis dalimis gali būti emulsifikatoriai, antioksidantai, buferiniai agentai, konservantai, drėkintojai, skatinančios prasiskverbimą medžiagos, tirštikliai, tepalų pa“ ™> I ·;ΙΜΚ «II IOIIIL·!' imu _JW grindai, kvapniosios medžiagos bei odos apsaugos priemonės .

Emulsifikatorių pavyzdžiais yra gamtoje sutinkami sakai, pavyzdžiui, gumiarabikas, tragakontiniai sakai, gamtoje sutinkami fosfatidai, pavyzdžiui, sojos pupų lecitinas bei sorbitano monooleato dariniai.

Antioksidantų pavyzdžiais yra butiliuotas oksianizolas, askorbininė rūgštis ir jos dariniai, tokoferolis su savo dariniais ir cisternas.

Konservantų pavyzdžiais yra parabenai ir benzalkonio chloridas.

Drėkintojų pavyzdžiais yra glicerinas, propilenglikolis, sorbitolis ir karbomidas.

Skatinančiomis prasiskverbimą medžiagomis yra propilenglikolis, dimetilsulfoksis, trietanolaminas, N,N-dimetilacetamidas, N,N-dimetilformamidas, 2-pirolidonas su savo dariniais, tetrahidrofurfurilo spiritas ir Azonas®.

Chelatų susidarymą skatinančiomis medžiagomis yra natrio etilendiaminintetraacto rūgštis, citrinų rūgštis ir fosforo rūgštis.

Tirštiklių pavyzdžiais yra karbopolas, celiuliozės dariniai, bentonitas, alginatai, želatinas ir polivinilpirolidonas .

Tepalų pavyzdžiais yra bičių vaškas, parafinas, cetilo palmitatas, augalinis aliejus, sorbitano eteriai, riebiosios rūgštys, polietilenglikolia.! bei kondensaci j os produktai, esantys tarp riebiųjų rūgščių sorbitano esterių ir etileno oksido, pavyzdžiui, polioksietileno sorbitano monooleatas (Tween).

>' '! II II .I1IIIU llllll UBUI.1 JH) 1,11 III JHII.I

Aukščiau minėtų kompozicijų receptūrų sudarymas ir paruošimas yra gerai žinomi farmacijos specialistams. Konkrečias receptūras galima rasti minėtame leidinyje Remington's Pharmaceutical Sciences.

Pageidautina, kad šį išradimą atitinkančios farmacinės kompozicijos sudėtyje būtų koks nors jungtinis produktas, savo sudėtyje turintis β - adrenoblokatorių derinyje su ksantinu. Tai reiškia, kad kiekvienoje tabletėje turi būti abiejų aktyviųjų komponentų mišinys. Vienok, šį išradimą atitinkančią farmacinę kompoziciją galima pateikti kaip iš dviejų atskirų dalių susidedančią piliulę. Vienoje iš jų turėtų būti β - adrenoblokatoriaus dozė, o kitoje - junginio su ksantinu dozė. Tokiais atvejais prie vaistų turi būti pridėta iš esmės vienalaikio abiejų vaistų vartojimo instrukcija. Abi dozavimo formos gali būti vienodos arba skirtingos, tačiau pageidautina, kad jos būtų vienodos.

Šį išradimą atitinkančią farmacinę kompoziciją galima panaudoti medicininiams tikslams, čia priskiriant ir β - adrenoblokatoriaus derinio su ksantinu davimą bet kokiam gyvūnui, išskyrus graužiką. Pageidautina, kad tai būtų žinduolis, o ypač žmogus.

Vienu savo aspektu šis išradimas yra susijęs su individų, o ypač žmonių, per didelio svorio ir nutukimo gydymu, kuomet siekiama sumažinti individo, o ypač žmogaus' ar naminio gyvulio riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykį.

Šiame kontekste terminas per didelis svoris yra vartojamas, norint apibūdinti kūną, kurio svoris viršija pageidaujamą svorį. Terminas nutukimas vartojamas tada, kai kūno svoris 20 % ar daugiau viršija pageidautiną svorį . Pageidautiną žmonių svorį yra nurodžiusi minėta Council on Scientific affairs, nustaI

111 UI!H III

I Jlllllli Jllllll 11111111*1» nu mus

Ll

tydama juos pagal Metropolitan Height And Wsight lenteles kaip vidutinio kūno sudėjimo individų vidutini, svori,.

Kiru savo aspektu šis išradimas siejasi su tokių ligų, kurios yra per didelio svorio ir nutukimo komplikacijomis, gydymo metodu. Prie tokių ligų ar būsenų priskiriamas antro tipo cukrinis diabetas, hipercholesterolemija, bipertrigliceridemij a ir padidintas kraujo spaudimas.

Kitu savo aspektu šis išradimas taipogi siejasi su riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykio sumažinimu arba su per didelio svorio, nutu15 kimo arba jų komplikacijų gydymu, pritaikant sergantiems individams dietos režimą. Dietos režimas, kuris gali būti taikomas šią kompoziciją vartojantiems individams, reiškia mažu angliavandenių, riebalų ir energijos kiekiu pagrįstą režimą, pavyzdžiui, dietą su 80020 2500 kilokalorijų per dieną.

Dar kitu savo aspektu šis išradimas taip pat siejasi su β - adrenoblokatoriaus ir ksantino derinio panaudojimu per didelio svorio, nutukimo arba dėl to pasunkėjusių susirgimų gydymui skirtų vaistų gamyboje.

Naudojimas veterinarijoje

Šį išradimą atitinkančias kompozicijas galima duoti 30 naminiams gyvuliams, siekiant padidinti jų produktyvumą (kasdienini, svorio prieaugį ir pašaro sunaudojimą), pagerinti skerdienos kokybe arba ir viena ir kita. Skerdienos kokybė paprastai pagerėja tada, kai sumažėja riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės tarpusavio santykis., tai yra, kai kūne padidėja mėsos kiekis, pavyzdžiui, kūne esančių riebalų sąskaita.

·««·-«· ·» m n .iiiiiini ui.ni 1111111111 ..1.111h uj

Manoma, kad produktyvumo ir skerdienos kokybės pagerėjimą sąlygoja sumažintas riebalų augimas ir/arba padidėjęs skeleto raumenų augimas. Manoma, kad augančiuose gyvuliuose esančio lipido kiekį apsprendžia santykiniai lipolizės ir lipogenezės greičiai (Buttery,

P. J. ir Dawson, J. H. 1987. Elsevier Applied Science, London-New York, 29-44). Lipolizės stimuliavimas ir/arba lipogenezės stabdymas riebaliniuose audiniuose veda prie riebalų augimo sumažėjimo. Kiaulių ir at10 rajojančių gyvulių (Peterla, T. A. ir kt. (1987).

J. Anim. Sci. 65, 278 bei (1988). J. Anim. Sci. 66, 249) in vivo bei in vitro atlikti tyrimai rodo, jog tam tikri β - blokatoriai stimuliuoja lipoiizę ir stabdo lipogenezę riebaliniuose audiniuose, o tai veda prie riebalų augimo sumažėjimo.

Skeleto raumenų augimą galima susieti su baltymų irimo stabdymu arba su jų sintezės padidėjimu. Anksčiau, naudojant tam tikrus β - agcnistus, buvo atliktos tam tikros studijos, siekiant pademonstruoti jų įtaką baltinių sintezei arba irimui (Adeola, O. ir kt. , J. Anim. Sci. 67, Suppl. 1-191), tačiau dar ir šiandien tiklus jų poveikis baltymų augimui nėra iki galo aiškus (Wilson, N. A., Nutrition Research 8, 1287-1296).

Šį išradimą atitinkančios kompozicijos davimas gyvuliams gali. būti naudingas, kai norima kūno riebalų sąskaita padidinti kūno raumenų masę. Tai ypač pasakytina apie tokius naminius gyvulius, kaip kiaulės, buliukai, galvijai, avys ir naminiai paukščiai. Šią kompoziciją galima duoti gyvūno dydį atitinkančiomis dozėmis kaip priemaišą prie pašaro.

Pageidautina, kad šį išradimą atitikanti kompozicija, susidedanti iš β - adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip efedrino hidrochloridas ir tokio ksantino, kaip kofeinas mišinio būtų vartojama per burną miltelių

III II . I

ΜΙ I lillll lllll Miliui liilil.ll.*.], nu ιι ιι ιιιιιιιιιιι

LT

pavidalu ir kad šie milteliai gerai susimaišytų su paprastai gyvulio vartojamais pašariniais milteliais. Šiuose pašariniuose milteliuose esama baltymų ir vitaminų, paprastai rekomenduojamų, norint užtikrinti optimalų tam tikro gyvulio augimą. Be to, milteliuose gali būti nedidelis baltymų perteklius, kuris leidžia gyvuliui sukaupti pakankamas jų atsargas, kurios panaudojamos, jeigu dėl šios kompozicijos vartojimo padidėja baltymų sintezė. Aukščiau aprašytas per burną ir parenteraliniu būdu vartojamas kompozicijas galima duoti ir naminiams gyvuliams. Vartojamos per burną kompozicijos gali būti duodamos būtent tokiu pavidalu arba sumaišomos su pašaru.

Paprastai β - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino svorio santykis yra nuo maždaug 1:8 iki 1:24, pageidautina - nuo apie 1:8 iki maždaug 1:20, ypatingai pageidautina nuo maždaug 1:8 iki apie 1:18, o būtent, nuo maždaug 1:10 iki apie 1:16, toks, kaip maždaug

1:12. Vis dėlto, optimalų (tai yra, sinerginį arba papildomą adityvų β - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino) efektą užtikrinantis santykis konkretaus junginio ir konkrečios gyvulių rūšies atveju gali būti skirtingas.

Kasdien duodamo β - adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinio kiekis priklauso nuo vartojimo būdo bei nuo gyvulio rūšies. Kalbant bendrais bruožais, kasdieninė efedrino hidrochlorido dozė gali būti nuo 0,005 iki 50 mg vienam kūno svorio kilogramui, bet geriausia, kad ji būtų nuo 0,005 iki 50 mg vienam kūno svorio kilogramui. Kasdieninė kofeino dozė yra nuo 0,004 iki 1200 mg vienam kūno svorio kilogramui, bet pageidautina, kad ji būtų nuo 0,5 iki 500 mg vienam svorio kilogramui.

u-l. ·ι ; .11 m ll „II.I1IU1I M 111111.111 LIIII! 1911

Riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykį galima apibrėžti kaip kūne esančių riebalų kiekį, padalintą iš kūne esančios mėsos kiekio po konkretaus gyvulio skerdienos išdarinėjimo.

Augantis maždaug 456 kg svorio jautis turi maždaug 174 kg mėsos, maždaug 31 kg riebalų ir apie 45 kg kaulų. Tai reiškia, jog riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykis bus apie 0,17. Atitinkamai maždaug 90 kg sverianti kiaulė paprastai turi apie 35 kg mėsos, apie 20 kg riebalų ir apie 7 kg kaulų. Tokiu būdu, šis santykis kiaulei bus 0,57. Tai reiškia, kad Įprastinis riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio intervalas priklauso nuo konkrečios gyvulių rūšies ir kad skerdienos kokybės pagerinimą galima išreikšti kaip šio santykio reikšmės sumažėjimą, lyginant jį su įprastine minimo gyvulio šio santykio reikšme. Kalbant bendrais bruožais, po efedrino ir kofeino derinio vartojimo per burną galima tikėtis, kad įprastinės santykio reikšmės gali sumažėti nuo ne mažiau kaip 5 % iki ne mažiau kaip 10 %.

Figūrų aprašymas

Toliau šis išradimas bus aprašomas su nuorodomis į figūras:

Fig. 1: A - energijos suvartojimo pasikeitimai ir B bendras sureagavimo į skirtingas efedrino hidrochlorido ir placebo (PB = placebo) dozes vaizdas.

Fig. 2: A - energijos suvartojimo pasikeitimai ir B bendras sureagavimo į skirtingas kofeino ir placebo dozes vaizdas.

Fig. 3. Prognozuojamas ir faktiškai išmatuotas termogeninis efektas, kuri duoda farmacinė kompozicija, susidedanti iš efedrino ir kofeino derinio. Duomenys

UI llll! I III IMI I .:111111 llll. IIllll IBBEUKL .1.IHIKH iiaiiniii

pagrįsti 2 ir 3 pavyzdžiais. Dozių deriniai išreikšti mg efedrino hidrochlorido/mg kofeino santykiu.

Fig. 4. Vidutinės kofeino (fig. 4A), teobromino (fig. 4B) ir paraksantino (fig. 4C) (mg/ml) serumo koncentracijos reikšmės, gautos po to, kai 12 savanorių pavartojo 200 mg kofeino tablečių ir 20/200 mg atitinkamai efedrino ir kofeino derinio, o raip pat efedrino išsiskyrimo (fig. 4D) greičio vidurkio kreivė, gauta, po to, kai 12 savanorių pavartojo 20 mg efedrino tablečių (-Χ-) ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino derinio.

Fig. 5. Kūno svorio pasikeitimas, išreikštas % nuo pradinio svorio per keturias savaites gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.

Fig. 6. Sistolinio kraujo spaudimo pasikeitimai per 24 savaites gydymo atitinkamai EEK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.

Fig. 7. Diastclinio kraujo spaudimo pasikeitimai po 24 savaičių gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.

Fig.’ 8. Širdies plakimo dažnumo pasikeitimai po 24 savaičių gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.

Fig. 9. Kūno svorio pasikeitimai, išreikšti % nuo pradinio svorio per 24 savaites gydymo atitinkamai EFK tabletėmis, 20 mg efedrino tabletėmis, 200 mg kofeino tabletėmis ir placebo, po kurio visos keturios grupės illl. III .1 III .11 llllllIllll UII .111111i.U! imu IIBII buvo gydomos EFK tabletėmis. Smulkiau apie tai kalbama 5 pavyzdyje.

Fig. 10. Kūno svorio pasikeitimai, išreikšti % nuo svorio 26-ąją savaitę. Smulkiau apie tai kalbama 6 pavyzdyje.

Toliau šis išradimas bus atskleistas, pasitelkiant sekančius neapribojančio pobūdžio pavyzdžius.

Pavyzdžiai. 1 A Pavyzdys

Kapsulių, turinčių efedrino ir kofeino, paruošimas.

Naudojant sekančius komponentus, paruošiamos savo sudėtyje efedrino ir kofeino turinčios kapsulės:

Efedrino hidrochloridas EF	20	mg
Kofeinas EF	200	mg
Laktozė EF	apie 90	mg

Čia nurodyti vienos kapsulės sudėtyje esantys kiekiai. Komponentai išsijojami, sumaišomi ir tradiciniais farmaciniais kapsulių paruošimo metodais supilami į želatino kapsules.

B Pavyzdys

Efedrino ir kofeino turinčių kapsulių paruošimas.

Iš 1 lentelėje nurodytų komponentų paruošiamos efedrino ir kofeino turinčios tabletės. Jos ruošiamos įprastiniais farmaciniais metodais, tame tarpe drėgno granuliavo mo būdu.

Lentelė. Drėgno granuliavimo būdu paruoštų efedrino/kofeino derinio tablečių sudėtis.

(II II ll. I III

IIBI

I J III Iii IUI. „III IUI IHII. I.IKI

I III III nu,Ή

Komponentas	Kiekis 1
t. S-L· letė ] s mg	Funkcija	Nuoroda
Efedrino hidrochloridas	2 0	Aktyvusis komponentas	EF
Kofe inas	200	Aktyvusis komponentas	EF
Druskos rūgštis 2M	0,, 7 5	pH reguliatorius	Ph. Ncrd.
Magnio stearatas	I, 6	Tepalas	EF
Glicerolis (85 %)	2	Drėkintoj as	E F
Želatinas	2,5	Rišamoj i medžiaga	EF
Talkas	14,4	Tepalas	EF
Išvalytas vanduo	15	Tirpiklis	E F
Etanolas (94,6-96,4 pagal tūri*)	31,8	Tirpiklis	DLS
Bulvių krakmolas	124	Užpildas	EF

* Gaminant išnyksta.

Reikalui esant, tolimesniame gamybos etape tabletės 5 gali būti padengiamos įprastiniais metodais.

C Pavyzdys

Savo sudėtyje efedrino ir kofeino turinčių tablečių pa10 ruošimas.

Iš 2 lentelės nurodytų komponentų įprastiniais farmaciniais tablečių gamybos tiesioginio presavimo būdu metodais, pagaminamos efedrino ir kofeino turinčios tabletės.

TU III, ,ιι m ullffllIlifllJ lliĮ HIHBIILU

Lentelė. Tiesioginio presavimo būdu pagamintų efedrino/kofeino derinio tablečių sudėtis.

Komponentas	Kiekis 1 tabletėje, mg	Funkcija	Nuoroda
Efedrino hidrochloridas	20	Aktyvusis komponentas	EF
Kofeinas	200	Aktyvusis komponentas	EF
Magnio stearatas	0,25	Tepalas	EF
Propilenglikolis	0,7	Plastifika- torius	EF
Talkas	2,3	Užpildas	EF
Titano dioksidas	2,3	Nuspalvin- tojas	EF
Metilhidroksipropilce liuliozė-15	3,5	Plėvelės sudarytoj as	EF
Bulvių krakmolas	11	Užpildas	EF
Mikrokristaiinė celiuliozė	64	Užpildas	EF
Išvalytas vanduo*	66, 3	Tirpiklis	EF

* Gaminant išnyksta.

Reikalui esant, tolimesniame gamybos etape tabletės gali būti padengiamos įprastiniais metodais.

2 Pavyzdys

Tai kartu ir deriniuose vartojamų kofeino ir efedrino termogeninių efektų reagavimo i dozes ištyrimas.

I

III II ! .1 III

II M III I .111111 MBUKli.

1·ΙΜ. KMtHfil

Šis ištyrimas buvo atliktas the institute of medinai physiology panum institute, university of Copenhagen, Danijoje.

Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - patikrinti pasirinktų kofeino, efedrino bei jų derinių dozių santykį su termogeniniu, kardiovaskuliariniu bei metabolinių efektais.

Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas susideda iš dviejų dalių. Pirmoji dalis - tai placebo reguliuojamomis sąlygomis atliekamas bandymas su dviguba kontrole, kuriuo siekiama patikrinti 3 skirtingų kofeino, 3 skirtingų efedrino bei 2 placebo dozių sąlygojamą poveikį. Bandymų atlikimo tvarkei nėra visiškai atsitiktinė. Jie atliekami tokia seka, kuri įgalina įvykdyti bandymą perkėlimo efekto gavimo tiksiu.

Vadovaujantis pirmos bandymo dalies metu gautais rezultatais, pasirenkami trys skirtingų efedrino ir kofeino dozių deriniai ir atliekama antroji bandymo dalis, kurią galima laikyti randomizuotu bandymu su dviguba kontrole.

Abejose tiriamo darbo dalyse dalyvauja vien.1 ir tie patys savanoriai. Pasirinkta bandymo schema įgalina tiesiogiai palyginti abiejų bandymų rezultatus, visus bandymus laikant atsitiktinumu pagrįstais blokais, kuriuose nėra jokio nukrypimo.

Subjektų parinkimas. Šeši normalaus svorio (po tris kiekvienos lyties) savanoriai tarp 20 ir 32 metų amžiaus dalyvavo bandyme, davė tam savo sąmoningą sutikimą. Vidutinis šių šešių savanorių amžius - 25 (±1) metai, ūgis - 179 (±11) cm, kūno svoris - 70 ( + 13) kg, % išreikštas viršsvoris - 1,7 (±8,3) % ir kūno riebalų kiekis - 13 (±3) kg. Skliausteliuose pateikti skaičiai nm, m i .g ui

II .III Iii IIIII. B u Į imi I i «11 ii, Iii Uiitilll.

reiškia standartinį nukrypimą. Procentais išreikštas per didelis svoris apskaičiuojamas pagal individualų kūno svorį (IKS), panaudojant vidutinio sudėjimo svorio (VSS) vidurki, nurodytą draudimo kompanijos Metropolitan Life Insurance Company pageidaujamų svorių lentelėse (Council on Scientific Affairs (1988). Jama 260, 2547-48):

Per didelis svoris, %

IKS - VSS x 100 %

VSS

Kūno raumenų kiekis nustatomas, dvi skirtingas dienas Harpenderio matuokliu po du kartus išmatuojant bicepsus, tricepsus, esančias po mente bei virš klubų odos klostes (Durnin, J. V. G. A. ir kt. (1974).Br. J. Nutr. 32, 77-97).

į tiriamų asmenų tarpą nepriimami asmenys, turintys Įproti per dieną išgerti daugiau kaip po 1-2 puodelius kavos (daugiau kaip 100-200 mg kofeino). Tiriamojo darbo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokius išskyrus numatytus vaistus.

Visi šeši savanoriai pabaigė tiriamąjį darbą.

Gydymas. A. Gydymas efedrino kapsulėmis, savo sudėtyje turinčiomis atitinkamai po 10 mg, 20 mg arba 40 mg efedrino hidrochlorido.

B. Gydymas kofeino kapsulėmis, savo sudėtyje turinčiomis atitinkamai 100 mg, 200 mg arba 400 mg kofeino.

C. Gydymas savo sudėtyje efedrino ir kofeino turinčiomis kapsulėmis, pagamintomis pavyzdyje IA nurodytu būdu ir atitinkamai turinčiomis savyje sekančius efedLT 3536

III 1111! I III

Illll Illll .111111 I1U1I11KL nu m rino hidrochlorido ir kofeine kiekius (20 mg + 200 mg), (20 mg + 100 mg) ir (10 mg + 200 mg).

D. Gydymas placebo kapsulėmis, savo sudėtyje netu5 rinčiomis aktyvių vaistų.

Visos kapsulės yra identiškos išvaizdos ir skonio prasme, o neaktyviuoju užpildu naudojama laktozė.

Kapsulės vartojamos vienkartinėmis dozėmis per burną ir užgeriamos 300 ml vandentiekio vandens (20°C).

Tiriamojo darbo planas. Kiekvienas savanoris gydomas visais būdais. Tarp dviejų vienas paskui kitą sekančių bandymų daroma ne trumpesnė kaip trijų dienų pertrauka.

Prieš pradedant bandymus, savanoriams nurodoma bent jau 12 valandų iki jų pradžios susilaikyti nuo maisto bei nuo savo sudėtyje turinčių kofeino stimuliatorių, to20 kių, kaip kava,, arbata ir nerūkyti. Be to, prieš pradedant bandymus, uždraustas bet koks fizinis aktyvumas. Bandomosios medžiagos priėmimas kontroliuojamas, o jos suderinamumui patikrinti prieš vartojima ir po jo atliekami metilksantino metabolitų koncentracijos plaz25 moję matavimai. Šių analizių metu gautos bazinės reikšmės naudojamos patikrinti ar savanoriai iš tiesų susilaiko nuo numatytų maisto produktuose esančio kofeino bei .stimuliuojančių medžiagų vartojimo.

Prieš tiriamojo darbo pradžią savanoriai (tiriamajame darbe dalyvaujantys subjektai) pripratinami prie eksperimentinių procedūrų, tuo siekiant išvengti jų kvėpavimo padažnėjimo ir pan.

Iki darbo pradžios likus ne mažiau kaip 60 minučių, po oda į veną virš alkūnės kraujo bandiniui paimti įstatomas žalios spalvos Venflono kateteris. Viso bandymo

Ilill. IU JI II!

.iiuiiuj ui uihi.i, ai j

Iii II. H.

metu kateteris laikomas atviras, po kiekvieno bandinio paėmimo tuo tikslu praplaunant jį izotoniniu natrio ckjjr'do tirpalu (154 mol/1). Kambaryje palaikoma pastovi 25-27°C temperatūra.

Tyrimų metu subjektai gulėdavo aukštienlinki, tačiau neleidžiant jiems miegoti. Siekiant išvengti bet kokio fizinio aktyvumo poveikio energijos sunaudojimui ir katecholamino lygiui, jiems leidžiama judėti ar keisti padėtį.

Visi kraujo bandiniai substrato, metabolito ir hormono koncentracijai nustatyti imami iš venos virš alkūnės. Kraujo bandiniai imami, iki kapsulės priėmimo likus 30 ir 0 minučių bei 30, 60, 90, 120, 150 ir 180 minučių po to. Tiriamieji subjektai kvėpuoja pro turintį mažą pasipriešinimų SCUBA tipo atsidarantį į vieną pusę kandiklį. Maždaug pc 10 minučių trukmės adaptacijos periodo iškvepiamos dujos surenkamos į Duglaso maišelius.

Po kiekvieno kraujo ėmimo atliekamas dujų surinkimas.

Poveikio įvertinimas

Energijos suvartojimas. Tiesioginės kalorimetrijos būdu galima tiksliai išmatuoti žmogaus energijos sąnaudas. Vienok, tam reikalinga labai brangi aparatūra. Dėl žmogaus kūne vykstančių šilumos susikaupimo pakitimų ji negali būti panaudota trumpalaikiam termogeninių agentų poveikiui įvertinti (Jecąuier, E. (1987). Body weight control, Churchill Livingstone, 17). Netiesioginė kalorimetrija (deguonies suvartojimo ir anglies dioksido pašalinimo matavimas) bei tiesioginė kalorimetrija duoda beveik identiškus ramybės būsenoje, patogioje ir pastovioje šilumoje besiilsinčio žmogaus tyrimo rezul35 tatus (Jacąuier, E. (1987). Body seight control, Cnurchill Livingstone, 17). Buvo parodyta, jog netiesioginė kalorimetrij a yra labai tikslus metodas,

III II). I III inai lllll,'llli MII lUBIJLLKi lain :wi

kadangi duoda labai aukštą deguonies suvartojimo ir anglies dioksido pašalinimo atgaminamumą. Be to, skirtingų netiesioginės kalorimetrijos metodų palyginimas rodo, jog vėdinamas gaubtas, ant veido uždedama kaukė ir kandiklis, duoda panašius rezultatus (Segal, K. R. (1987). Am. J. Clin. Nutr. 45, 1420-1423). Buvo nustatyta, jog paklaidos koeficientas energijos sunaudojimo ramybės būsenoje atveju, skaičiuojant su vienos dienos ir su vienos savaitės intervalu, yra 2,4 % ir

2,2 %, taikant žemiau aprašytą metodą.

Energijos suvartojimas matuojamas netiesioginės kaiorimetrijos būdu. Codart Rapox deguonies matuokliu ir Beckman LB-1 medicininiu dujų analizatoriumj pastoviai tiriamas iškvepiamose dujose esančio deguonies ir anglies kiekis. Iškvėpimo pabaigoje esančiai anglies dioksido frakcijai esant pastovaus dydžio, daroma prielaida, jog nusistovėjo stabili respiratorinė būsena. Iškvepiamos dujos surenkamos į Duglaso maišelius ir atliekama deguonies bei anglies dioksido kiekio analizė, tuo tikslu panaudojant radiometrinius dujų elektrodus, sujungtus su rūgštinės bazės analizatoriumi (PHM 71 tipo, gaminamu Kopenhagoje, Danijoje) . Tuo pat metu dujų matuokliu atliekamas iškvepiamų dujų kiekio matavimas. Norint gauti tikslius rezultatus su mažu paklaidos koeficientu, prieš naudojimą elektrodai kalibruojami pagal standartines žinomos sudėties dujas. Toks darbas atliekamas prieš kiekvieną dujų ėmimą analizei. Standartinių dujų analizei atlikti panaudojama Scholander mikrotechnika, kurios dujų matavimo paklaida yra < 0,0005 %. Tai reiškia, kad atliekant iškvepiamų dujų matavimus, paklaida yra ± 0,1 - 0,2 % ribose (Scholander, P. F. (1947). J. Biol. Chem. 167, 235). Yra pastebėta, jog kas valandą atliekant pastovius matavimus šio tiriamojo darbo metu naudoto aparato paklaida sudaro < 3 %. Padaryta prielaida apie pastovaus dydžio baltymų katabolizmą, kadangi praleidžiant tikslią pataisą dėl t

«· I ¹¹¹ U ąillllUI JU.II1 ΙΙΗ I LH..I .1..1111111 |||||.| šlapime esančio azote energijos sąnaudų paskaičiavimo metu gauta nežymi paklaida (Weir, J. B. de V. (1949) . J. Physiol. 109, 1-9). Energijos sąnaudos paskaičiuojamos atsižvelgiant į Lenovo lipogenezę (Garby, L.

ir A. Astrup (1987). Actą Physiol. Scand. 129, 443-444).

Laboratoriniai metodai

Kraujo bandiniai lede laikytais švirkštais imami iš venos virš alkūnės. Po to 4°C temperatūroje atliekamas kraujo bandinių centrifugavimas. Nedelsiant po to iš jų ekstraguojamos neesterifikuotos riebiosios rūgštys (NEFA). Šaltinyje (Laurell, S. ir G. Tibbling (1967). Clin. Chim. Actą, 16, 57-62) nurodytu būdu atliekamas jų apdirbimas. Plazmoje esančios gliukozės kiekis nustatomas gliukozės oksidazės metodu (Bergmayer, H. V. ir kt. (1970). Verlag Chemie, Wenheim, 1172-1181). Glicerino koncentracija plazmoje nustatoma Laurell ir Tibbling aprašytu būdu (Laurell, S. ir Tibbling (1966).

Clin. Chem. Actą 13, 317-322). Laktato koncentracija plazmoje nustatoma Noll aprašytu būdu (Noll, E. (1974). Methods of enzymatic analysis, 2 nd ed., Academic Press, New York, 1475). Triglicerido koncentracija plazmoje nustatoma Giegel aprašytu būdu (Giegel, J. L.

ir kt. (1975) . Clin, Chem. 21, 1575-1581) . Kraujo bandiniai metilksantino metabolitų nustatymui surenkami į mėgintuvėlius su redukuotu gliutationu ir etilenglikolįo-bis (β - aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacto rūgštimi (EGTA). Nedelsiant po to atliekamas bandinių centri30 fugavimas ir plazma laikoma -40°C temperatūroje iki atliekamas metilksantinų nustatymas (žr. 4 pavyzdį). Kopenhagos firmoje NOVO nupirktais radioimunoanalizės rinkiniais išmatuojamas imunoreaktyvaus insulino, pankreatinio gliukagono ir C-peptido koncentracijos. Visi pankreatinių hormonų ir metilksantino metabolitų nustatymui skirti plazmos bandiniai užkoduojami ir tiriami atsitiktine tvarka, nes tai leidžia išvengti bet

I

III II Ik I III linu jiiiiidiii, :iiiiii]i

t. nu. »ir Mini

kokios sisteminės paklaidos, galinčios atsirasti dėl analizės tvarkos. Natrio ir kalio koncentracijos plazmos bandiniuose nustatomos liepsnos spektrofotometrijos metodu,

Saugumo įvertinimas

Arterinis kraujo spaudimas matuojamas dešinėje rankoje RIVA-POCCI sfigmometru, o širdies plakimo dažnumas skaičiuo j ant periferinį dažnumą tos pačios rankos radialinėje arterijoje. Tokie matavimai atliekami po kiekvieno kraujo bandinių ėmimo.

Arteriniam kraujo spaudimui matuoti naudojamas firmos PyMaH (Kopenhaga) pagamintas R1ML1NE tipo aparatas. Naudojamas ir 12-14 cm pločio manžetas. Manometrinis slėgis lėtai palaipsniui krito nuo 200 mm gyvsidabrio stulpelio ir pirmasis Korotkovo garsas užfiksuojamas kaip sistolinis slėgis. Diastoliniu laikomas toks manometrinis slėgis, Korotkovo garso kokybė iš barbenimo kraujo spaudimu kuriam esant, virsdavo dusliu garsu.

Kiekvieno tyrimo pabaigoje po bandomosios medžiagos pavartojimo per burną, įvertinami subjektyvūs pašalinių veiksnių poveikiai, tuo tikslu apklausinėj ant eksperimente dalyvaujančius asmenis.

lllll Ull II III ll	.JIJUIIIII tini	irnuni m.
Statistinė analizė	38	LT 3536 B
Kiekvieno subjekto	reagavimas	į bandomąją medžiagą

įvertinamas atskirai kaip skirtumas tarp integruoto skaitmeninio reagavimo kreivės ploto (vadovaujantis trapezoidiniu požiūriu) ir stačiakampio ploto, sąlygojamo bazinių reikšmių. Norint įvertinti prognozuojamą teorinį efedrino ir kofeino derinių efektą, atėmus vidutinį reagavimą į placebo, pridedami reagavimo į vienkartinę dozę duomenys. Prieš atliekant statistinę analizę, toks skaičiavimas atliekamas kiekvieno tiriamojo subjekto atžvilgiu. Norint patikrinti to paties eksperimento eksperimentavimo periodų bei reagavimo į įvairius stimulus (bandomąsias medžiagas) skirtumus, atliekama dviejų krypčių dispersinė analizė. Norint palyginti dvi priemones, atliekamas post-hoc bandymas. (Brown, B. W. ir kt. (1977). Statistics, a bioch. introd., John Wiley & Son, New York, 261-292) . Palyginant dviejų placebo naudojimo periodų duomenis suporintų t-kriterijų pagalba patikrinamas galimas perkėlimo efektas. Svarbia laikoma mažesnė už 0,05 P reikšmė. Standartiniais metodais atliekamos linijinės regresijos ir koreliacijos analizės (Brown, B. W. ir M. Hollander (1977). Statistics, a biochemical introduction, John Wiley & Son, New York, 261-292) . Visi gauti rezultatai išreiškiami kaip vidurkis ± standartinė vidurkio paklaida (SP).

Nukrypimų nuo užplanuotos eigos arba praleidimų neužfiksuota .

I

III Illl: I III

UBU , IIIII III: Illl Illl UDIlllll· i»iim Mini

Rezultatai

Efekto įvertinimas

Energijos sąnaudos ir kvėpavimo koeficientas

Bazinės energijos sąnaudos dviejų panaudojant placebo atliktų bandymų metu atitinkamai gautos 0,08 kkal/min. ir 1,09 ± 0,10 kkal/min. Rezultatų svyravimo pagal dienas koeficientas sudaro 2,4 %. Lentelėje 3 parodytas termogeninis efektas, išreikštas kaip trijų valandų trukmės eksperimento metu atliktų dviejų placebo bandymų eigoje energijos vidurkis. Vidutinis energijos suvartojimas apskaičiuojamas kaip žemiau kreivės esantis plotas, o energijos sąnaudos iki placebo vartojimo atitinka bazinės linijos reikšmes (sumarinės reagavimo į placebo reikšmės pateiktos lentelėje 3) .

Lentelė. Vidutinis individualus reagavimas į placebo.

Subjektas *	Energijos suvartojimas (kkal/3 vai.)
1	9,9
2	-4,4
3	-13,4
4	12,6
5	19, 5
6	12,7
Vidurkis ± SP	6,2 ± 5,1

* Individualus rezultatai pateikti kaip dviejų placebo bandymų vidurkis.

«ι J m n .;ιιιιιιι·ι μι mvi.iji ιιιιιιι oi

Efedrinas

Energijos suvartojimo ir sumarinių bazinę liniją viršijančių reagavimų pasikeitimai, kurie įvyksta po efedrino hidrochlorido ir placebo pavartojimo per burną, parodyti pav. 1. Energijos sąnaudos po 10, 20 ir 40 mg efedrino hidrochlorido pavartojimo vidutiniškai atitinkamai sudaro 16,0 ± 10,9 kkal/3 vai. (p = 0,016),

6,3 ± 5,3 kkal/3 vai. (nežymiai) ir 12,1 ±4,9 kkal/3 vai.

(p = 0,05) ir yra aukštesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes. Su įvairių preparatų ir placebo vartojimu susijusių energijos sąnaudų santykiai parodyti lentelėje 4.

4 Lentelė. Vidutinės energijos sąnaudos, užfiksuotos po placebo, efedrino hidrochlorido, kofeino arba efedrino hidrochlorido ir kofeino derinio vartojimo, atlikto 3 valandų trukmės tyrimo.

Vartota	Vidutinės energijos sąnaudos, kkal/3 vai.	Energijos suvartojimas (placebo reikšmė)
Placebo	6,2	1
Efedrinas *
10 mg **	22,2	3, 5
20 mg **	12,5	2,0
40 mg **	18,3	3, 0
Kofeinas
100 mg	15,4	2,5
200 mg	13, 4	2,2
4 00 mg	38,6	6, 2
Efedrinas ir kofeinas	15, 4	2,5
(10 ± 200) mg	16, 6	2,7
(20 + 100) mg	13, 9	2,2
(20 ± 200) mg	24,0	3,9

*1 H

II lltllllll JHlilil IMI.. K * Vartota efedrino hidrochlorido pavidalu.

** Dozės dydis išreikštas efedrino hidrochlorido mg

Šios reikšmės yra minimalios, kadangi po preparato vartojimo praėjus 3 valandoms, energijos sąnaudų dydis nesugrįžta prie bazinių reikšmių. Dar daugiau, nepastebėta jokio akivaizdaus tarpusavio santykio tarp dozės dydžio ir termogeninio reagavimo į ją.

Kofeinas

Fig. 2 parodytas energijos sąnaudų ir savo dydžiu viršijančių bazinį sumarinių reagavimų pasikeitimas po skirtingų kofeino ir placebo dozių vartojimo per burną.

ir 400 mg kofeino vidukkal/3 vai. (p = 0,11), ir 32,4 ±8,2 kkal/3 vai.

Energijos sąnaudos po 100, 200 tiniškai atitinkamai 9,2 ± 5,7

7,2 ± 6,0 kkal/3 vai. (p = 0,17) (p mažiau už 0,001) yra aukštesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes (4 lentelė) . Aukščiau jau buvo minėta, kad šios reikšmės yra minimalios, kadangi po vartojime praslinkus 3 valandoms, energijos suvartojimas nesugrįžta prie bazinių reikšmių dydžio. Linijinės regresijos analizės metu pastebėta ženkli linijinė tarpusavio priklausomybė tarp kofeino dozės ir kofeino koncentracija plazmoje pasireiškiančio sumarinio reagavimo, savo dydžiu viršijančio bazinį. Reikšmė iki vartojimo laikoma bazine, p -- 0,000015. Panašiai pastebėta reikšminga kofeino dozės dydžio ir termogeninio reagavimo (energijos sąnaudų) tarpusavio priklausomybė (p = 0,006) .

Efedrino ir kofeino deriniai

Fig. 3 parodyti bazinius dydžius viršijantys sumarinių reagavimų pasikeitimai po skirtingų efedrino ir kofeino derinio dozių vartojimo. Energijos sąnaudos po (10 mg ir

III :l UI

II miltini imi «ιιχβ, ι ·ι m j,minu

200 mg) , (20 mg ir 100 mg) ir (20 mg ir 200 mg) efedrino hidrochlorido ir kofeino dozių vartojimo atitinkamai yra 16,6 ± 7,4 kkal/3 vai., 13,9 ± 2,7 kkal/3 vai. ir 24,0 ± 8,6,kkal/3 vai. didesnės už placebo vartojimo atveju gautas reikšmes (4 lentelė). Šios reikšmės yra minimalios, kadangi po preparato vartojimo praėjus 3 valandoms, energijos sąnaudų dydis nesugrįžo prie bazinių reikšmių.

Remiantis efedrino .ir kofeino vartojimo pavieniui rezultatais, galima apskaičiuoti prognozuojamą kiekvieno savanorio termogeninį reagavimą (energijos sąnaudas) po šio derinio pavartojimo per burną. Tai galima išreikšti kaip atskirai nustatytus individualų β - adrenoblokatorių agonisto (efedrino) termogeninį efektą plius individualų metiiksantino (kofeino) termogeninį efektą minus termogeninį placebo efektą, padaugintą iš dviejų. 5 Lentelėje pateiktos prognozuojamos ir faktiškos termogeninio reagavimo reikšmės su pataisa placebo atžvilgiu. Pataisa placebo atžvilgiu gaunama, iš faktiško gydymo sąlygojamo bendro termogeninio reagavimo atėmus placebo vartojimo sąlygojamą reikšmę.

Lentelė. Prognozuojamos ir faktiškos termogeninio reagavimo (kkal/3 vai.) į skirtingų efedrino ir kofeino (mg) derinių dozes reikšmės su pataisa placebo atžvilgiu.

Tiriamas Prognozuojamas Faktiškas reagavimas subjektas reagavimas

	10/200 d) 20/100 d> 20/200 d)	10/200 d> 20/100 d) 20/200
1	20,8	16, 3	4,2	-19, 8	3,2	12, 9
2	77,8	29, 4	44,8	34,5	11,7	33, 3
3	47,3	45, 8	44,7	22,5	19, 6	55, 9
4	-28, 2	19,1	-21,5	18, 5	19, 8	-2, 6
5	-14,3	-12, 3	-1,4	21, 4	18, 6	9,9

III» I, i ,11 UI

4IE1III llllll, HlllBJ .11111 III

32,0 -2,7 2,9 21,3 10,3 34,0 x^b 22,6 14,3 12,3 16, 6 13, 9 24,0

SP^C> 16,0 8, 8 10,9 7,4 2,7 8,6 p - nežymus nežymus = 0,02

a) - efedrino hidrochlorido pavidalu, b) vidutinė reikšmė, c) - standartinė paklaida, d) žymėjimas 10/200 reiškia, jog tokios kompozicijos sudėtyje yra 10 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino, *) p reikšmės reiškia statistinį skirtumą tarp prognozuoto ir faktiškai išmatuoto termogeninio reagavimo su pataisa placebo atžvilgiu.

Prognozuojamų ir faktiškai išmatuotų termogeninių reagavimų palyginimas rodo, jog santykiu 10/200 ir 20/100 paruoštų derinių termogeninis efektas yra panašus į prognozuotą arba kiek mažesnis. Vienok, šie skirtumai nėra reikšmingi. Vienok, po santykiu 20/200 paruošto derinio pavartojimo akivaizdžiai pastebimas papildomas adityvus termogeninis efektas, kadangi išmatuotas efektas (24,0 ±8,6 kkal/3 vai.) žymiai didesnis už tai, ko buvo tikimasi (12,3 ± 10,9 kkal/3 vai., p = 0,02) (papildomo adityvaus termogeninio efekto apibrėžimas pateiktas pavyzdyje 3) . Gerokai žemesnė standartinė paklaida, lyginant su prognozuotomis reikšmėmis, pastebėta, išmatuotose vidutinėse reikšmėse.

Baigiant reikia pasakyti, jog efedrinas, kofeinas bei jų deriniai pasižymi termogeninių aktyvumu. Po efedrino ir kofeino derinio, savo sudėtyje turinčio 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino, pavartojimo per burną buvo pastebėtas papildomas adityvus termogeninis efektas. Tuo tarpu po kitų dviejų efedrino ir kofeino derinių (atitinkamai 10/200 ir 20/100) pavartojimo buvo pastebėtas tiktai adityvus efektas.

I

III IIΜ ί!Ι ιιηιιι ιαιιι

Beto, visų eksperimentų metu šiek tiek padidėjo kvėpavimo koeficientas. Tai rodo, jog vaistų sąlygotas energijos suvartojimas įvyko padidėjusios angliavandenių ir lipidų oksidacijos dėka.

Saugumo įvertinimas

Šalutiniai efektai. Šalutinių efektų, atitinkamai pasireiškiančių po aktyviųjų kompozicijų ir placebo vartojimo dažnumas nėra didelis. Išimtį sudaro 400 mg kofeino dozė (kai p mažiau už 0,01), kurios, prieš pradedant antrąją tiriamojo darbo dalį, atsisakyta. Taip pat atsisakyta 40 mg atitinkančios efedrino dozės, kadangi ji per daug padidina sistolinį kraujospūdį ir širdies plakimo dažnumą. Tai reiškia, jog nebuvo pastebėta jokių šalutinių gydymo efektų, išskyrus gydymą 400 mg kofeino ir 40 mg efedrino hidrochlorido dozėmis.

Laboratoriniai metodai. Visų gydymo būdų sąlygojami pasikeitimai atspindi tiktai serume esančią gliukozę, serume esančias neeterifikuotas riebiąsias rūgštis (NRR) bei gliceriną apibūdinančiose reikšmėse.

Serume esanti gliukozė. Lyginant su placebo, po efedrino, o taip pat ir kofeino pavartojimo per burną pastebimas hiperglikeminis efektas. 20 mg ir 40 mg efedrino hidrochlorido dozės duoda didžiausias ir vienodžiausias šio efekto apraiškas. Efedrino ir kofeino sąlygojamas efektas nedaug skiriasi nuo prognozuoto, o didžiausio efekto susilaukiama po santykiu 20/200 paruoštos dozės vartojimo.

Serume esančios neeterifikuotos riebiosios rūgštys ir glicerinas. Po efedrino, kofeino bei jų derinių pavartojimo per burną NNR ir glicerino koncentracija serume padidėdavo. Galimas dalykas, jog tai yra dėl sutvirtėjimo išaugusios lipolizės pasekmė.

'II'·»

Ii mumini juimi ιι·μι;·Ι-1

LT 353S B

Apibendrinimas. 1. Tiek efedrinas, tiek kofeinas pasižymi termogeninių efektu.

2. Efedrino ir kofeino sąlygojami termogeniniai efektai sustiprėja, pavartojus per burną farmacinę kompoziciją, savo sudėtyje turinčią efedrino ir kofeino deriną, kuriame yra 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino. Būtent tokios sudėties derinys pasižymi papildomu adityviu termogeninių efektu.

Pavyzdys

Norint, kad sinergistinė tarpusavio sąveika taptų papildomai adityvia, turi būti patenkintos sekančios sąlygos.

Norint susekti dviejų medžiagų papildomą adityvų termogeninį efektą (PAE), reikia su sveikais savanoriais atlikti bandymą, išmatuojant tiek atskirai, tiek derinyje pavartotų šių junginių sąlygojamą termogeninį efektą. Tuo tikslu turi būti atliekamas placebo pagalba reguliuojamas bandymas su dviguba kontrole.

Apibrėžimai:

faktiškas derinio duodamas efektas (FDE)

PAE -----> 1,0

Prognozuojamas derinio efektas (PDE)

FDE: išmatuotas β - adrenoblokatoriaus (pvz., efedrino) ir metilksantino (pvz., kofeino) derinio termogeninis efektas minus reagavimas į placebo. Termogeninių efektu laikomas sumarinis energijos sąnaudų pakilimas virš bazinio lygio, praslinkus ne mažiau kaip 3 valandoms po vaistų vartojimo.

PDE: atskirai nustatyti termogeninis β - adrenoblokatoriaus (pvz., efedrino) efektas plius termogeninis

---m— r-T'Ti—m ui in i tu

Ollllill 91IBII llBHI'lt·., metilksantino (pvz., kofeino) efektas minus termogeninis placebo efektas, padaugintas iš dviejų.

Statistinis įvertinimas yra atliekamas dviejų krypčių 5 pakartotinių matavimų dispersijos analizės būdu, t.y.,

FDE daugiau už PDE. Tokiu būdu, atliekami trys dviejų laisvumo laipsnių pakartotiniai matavimai. Reikšmingumo lygis, t.y. kai p mažiau už 0,05, nustatomas iš dviejų pusių apribotų kriterijų pagalba.

' Faktišką procentais išreikštą PAE reikšmę galima apskaičiuoti pagal sekančią lygtį:

(FDE - PDE) x 100 %

PAE (%) =--, /PDE/ kur vardiklyje parodytas /PDE/ yra skaitmeninė PDE reikšmė.

Jeigu 2 pavyzdyje 5 lentelėje parodytas reikšmes vertinsime vadovaudamiesi aukščiau pateiktu apibrėžimu, gausime 6 lentelėje, kurios reikšmės grafiškai parodytos Fig. 3.

Lentelė. Iš efedrino hidrochlorido ir kofeino derinio susidedančios farmacinės kompozicijos papildomas adityvus termogeninis efektas. Čia pateiktos reikšmės yra vidutinės šešių normalaus svorio savanorių gydymo reikšmės.

Gydymas *	FDE	PDE	PAE
10/200	16, 6	22, 6	0,73
20/100	13, 9	14,3	0,97
20/200	24,0	12,3	1,95

-26,5

-2,7

95, 0

I ;ιιι t: ,ιι m llllll »1 11111,11111,1

* -išreikšta mg efedrino hidrochiorido/mg kofeino statistinės analizės būdu buvo nustatyta santykiu 20/200 paruoštos kompozicijos reikšmingumas (p = 0,02).

Pavyzdys

Ištirti sveiki savanoriai, norint palyginti, kaip jų organizmas biologine prasme įsisavina efedriną/kofeiną iš jų derinio tablečių, efedriną - iš efedrino tablečių ir kofeiną - iš kofeino tablečių.

Šis tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos DAKLaboratoriet.

Tikslas. Atliekant šį tiriamąjį darbą, norėta: 1) iš efedrino/kofeino derinio tablečių absorbuojamą efedrino ir kofeino kiekį palyginti su iš vieno vaistinio preparato tablečių (atitinkamai iš efedrino tabletės ir iš kofeino tabletės) absorbuojamu kiekiu ir 2) palyginti kinetinius parametrus, tokius, kaip T_1/2 (biologinis pusperiodis) , T_maks (laikas, reikalingas maksimaliai vaistų koncentracijai pasiekti) ir C_maks (maksimali vaisto koncentracija) po skirtingų tablečių pavartojimo per burną, tuo siekiant kinetine prasme įvertinti galimas vaistų tarpusavio sąveikas po iš efedrino/kofeino derinio pagamintos tabletės suvartojimo.

Tiriamojo darbo apibūdinimas. Šis tiriamasis darbas atliktas kaip atviras, pagrįstas randomizuotais kriterijais kryžminis patikrinimas. Savanoriai suskirstomi į dvi grupes po šešis asmenis. Kiekvienam savanoriui vienkartinės dozės pavidalu su ne mažesne kaip 6 dienų pertrauka duodamos trys skirtingos tabletės.

Savanoriai. Tiriamajame darbe dalyvauja 13 sveikų suaugusių savanorių. Po pirmos tyrimo dienos dėl kofeino abstinencijos simptomų įtarimo vienas savanoris nepaiii nu j m ll wkiiijiii.iiii.iiii 1111141. w ι ι.·ιιιιι a· norėjo tęsti toliau. Tyrimus baigė 12 savanorių (3 vyrai ir devynios moterys), vidutinis amžius - 37 metai (intervale nuo 28 iki 42 metų), vidutinis svoris 66 kg (intervale nuo 50 iki 80 kg) ir vidutinis ūgis 167 cm (intervale nuo 159 iki 179 cm) . Visi savanoriai yra informuoti apie darbo turini, ir davę savo sąmoningą sutikimą. Keturi savanoriai surūkydavo maždaug po 20 cigarečių per dieną, vienas surūkydavo 1-3 cigaretes per dieną, o 7 iš viso nerūkė.

Į savanorių tarpą nepriimama dėl sekančių priežasčių:

- Nėščios ir maitinančios moterys arba moterys, norinčios pastoti.

- Savanoriai, vartojantys ilgalaikio veikimo vaistus, tame tarpe per burną vartojamas kontraceptines priemones, čia nepriskiriant vitaminų ir mineralinių medžiagų .

- Asmenys, apie kuriuos žinoma, jog jie yra alergiški tablečių sudėtyje esančioms medžiagoms.

- Asmenys, sergantys aštrios formos arba chroniškomis ligomis, jeigu tai galėtų turėti įtakos: a) savanorio sveikatai ir b) tiriamajam darbui. Šiuo klausimu sprendimą priimdavo atsakingas tyrinėtojas.

- Asmenys, prieš dvi savaites iki tiriamojo darbo pradžios davę kraujo.

- Asmenys, įtariami sąmoningu nusiskundimų slėpimu.

- Asmenys, pas kuriuos prieš pradedant tiriamąjį darbą atliktų matavimų metu pastebėta klinikine prasme reikšmingų nukrypimų.

1111 lt UI III

Illll Illll III Illll Ulini III IIIL!

l n m ι,ιιιιιιπ

Prieš gydymą vienas iš tyrinėtojų patikrina visus savanorius įprastiniais metodais, tame tarpe kraujo spaudimą, širdies plakimo dažnumą ir EKG. Paimami kraujo mėginiai sekančioms laboratorinėms analizėms atlikti: hemoglobino, leukocitų, aspartato aminotransferazės, laktato dehidrogenazės, šarminių fosfatų, amilazės ir kreatinino. Kokybiniais bandymais patikrinamas cukrus, kraujo bei baltyminių medžiagų buvimas šlapime.

Nustatant laboratorines reikšmes, vadovaujamasi sekančiais įprastiniais jų intervalais: hemoglobino: vyrams 8-11 mmol/1, moterims - 7-10 mmol/1; leukocitų: 3x9xlO^S31; aspartato aminotransferazės: 10-40 vienetų/1; laktato dehidrogenazės: 200-450 vienetų/1; šarminių fosfatų: 50-275 vienetų/1; amilazės: 70-300 vienetų /1 ir kreatinino 60-130 mmol/1.

Gydytojas nustatė, jog visų savanorių sveikata gera ir kad jų laboratorinių tyrimų reikšmės yra normalaus intervalo ribose.

Nei vieno savanorio paslaugų neatsisakyta neatitikimo kriterijų pagrindu.

Paskirtas gydymas *. A: 200 mg kofeino tabletės, vaistinio komponento - kofeino kiekis vienoje tabletėje 200 mg. B: 20 mg efedrino tabletės, vaistinio komponento - efedrino hidrochlorido kiekis vienoje tabletėje - 200 mg. C: santykiu 20/200 mg paruoštos efedrino/kofeino tabletės. Aktyvaus komponento kiekis vienoje tabletėje: efedrino hidrochlorido - 20 mg ir kofeino - 20 mg. Tabletės pagaminamos 1B pavyzdyje nurodytu būdu.

Visos tabletės identiškos savo svoriu, išvaizda ir skoniu.

III IIJ „I u

II

IIIIIIIII 111,110

	50	LT 3K36 0
Tiriamųjų darbų planas.	Vaistai.
Viena tabletė geriama 8	.30 ryto su 150 ml	vandens.
Maistas. Tyrimo dieną	ne vėliau kaip 7	valandą ryto
savanoriams leidžiama	suvalgyti lengvus pusryčius.

Lengvi pusryčiai susideda iš dviejų riekučių baltos duonos su sviestu ir, galbūt, džemu, sulčių, vandens ar kitokio savo sudėtyje kofeino neturinčio gėrimo (išskyrus pieno produktus) . Nuo 7 valandų ryto iki lengvų standartinių pietų 13 valandą savanoriams neleidžiama valgyti. Gerti leidžiama po 10 valandos. Po pietų savanoriams leidžiama valgyti ir gerti be apribojimų.

Apribojimai. Savanoriams 3 dienas (72 vai.) prieš pradedant tyrimus iki antrą dieną atliekamo kraujo bandinio ėmimo neleidžiama vartoti maisto ar gėrimų su kofeinu. Maistu arba gėrimu su kofeinu gali būti kava, arbata, kakao, koka kola arba bet kokie kiti savo sudėtyje kofeino turintys gėrimai, o taip pat visi šokolado gaminiai.

Vieną dieną prieš bandymo periodo pradžią ir jam pasibaigus savanoriams neleidžiama vartoti alkoholinius gėrimus .

Per visą tyrimo laikotarpį savanorių rūkymo įpročiai turi likti nepakitę.

Kiti medikamentai. Prieš pradedant tyrimą ir jo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokių medikamentų (išskyrus vitaminus ir mineralines medžiagas).

Bandinių ėmimas. Kraujo bandinių ėmimas. Prieš vaistų vartojimą ir praslinkus sekančiam laikui po jų vartojimo: 15, 30, 45, 60 minučių; 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8,

III I! . !| III ..............,11 lillll MII III Iii lllll I.IIBII.J imi m ujiuiii

10, 12, 24, 28 ir 32 valandoms iš venos imama 16 kraujo bandinių (VenFlon metodu pirmąsias 12 valandų).

Kraujo bandiniams leidžiama 30 minučių pastovėti tamsioje vietoje. Po to jie 10 minučių centrifuguojami 3000 apsisukimų per minutę greičiu. Serumas perpilamas i kitus mėgintuvėlius ir užšaldomas iki analizių pradžios .

Šlapimo bandinių ėmimas. Šlapimo bandiniai imami po tablečių B ir C, bet ne po A vartojimo.

Šlapimo frakcijos surenkamos i rudas stiklines plačiais kakliukais prieš vartojant vaistus ir sekančiais intervalais po jų vartojimo: 0-3, 3-6, 6-9, 9-12, 12-24, 2432 ir 32-48 valandos.

Šlapimo bandiniams leidžiama pasiekti kambario temperatūrą. Per 24 valandas nuo bandymų periodo pradžios išmatuojamas bendras jo kiekis ir nustatomas pH. Po to bandiniai perpilami į mažus mėgintuvėlius ir laikomi užšaldyti iki analizių pradžios.

Bandinių analizė. Serume esančio kofeino analizė. Kofeino bei teobromino, teofilino ir paraksantino metabolitų koncentracija serume nustatoma Willems, ir kt., aprašytu metodu (H. J. J. Pharm. Weekbl. Sci. Ed. 7, 150) aukšto slėgio sąlygomis atliekamos skysčių chromatografijos būdu. Vienok, šis metodas yra truputį modifikuotas mobiliosios fazės, bangų ilgio, ekstragavimo ir apsauginės kolonėlių atžvilgiu ir, be to, nenaudojamas joks vidinis standartas.

200 μΐ serumo parūgštinama 200 μΐ 0,1 M druskos rūgšties, ir suplakama su 5,0 μΐ 2-propanolo: dichlormetano (mišinys paruošiamas 1:9 santykiu pagal tūrį).

Po centrifugavimo 4 ml organinės fazės perpilama į

T IT •ΠΤΠΠΒΙΓΤ .1111 ii 3 ,1 1,1 y m n .·ιι.ηί

IH1III 1III1I

LT 353S B naują mėgintuvėlį ir azoto srautu prie 45°C temperatūros išgarinama iki sausumo. Nuosėdos vėl ištirpinamos 200 μΐ sterilaus vandens ir 50 μΐ gauto tirpalo įpurškiama į chromatografinę sistemą.

Smulkus chromatografijos aprašymas. Kolonėlės: Lichosorb RP8 (10 pm) (250 pm x 4,6 mm vidinio skersmens), turintis apsauginę kolonėlę (23 mm x 3,9 mm vidinio skersmens), pripildyta Bondapak C-18/Corasil (35-50 mm).

Aparatas: Waters Assoc. gaminamas chromatografinis siurblys M6000A, Waters Assoc. gaminamas modelio 450 kintamo bangų ilgio detektorius, UK6 tipo inžektorius ir Servogor Z10 tipo printeris.

Mobilioji fazė: tetrahidrofuranas-vanduo (tūrio santykis 4,2:95,8) .

Tekėjimo greitis: 2 ml/min.

Bangos ilgis: 270 nm.

Slėgis: 3000 PSI.

Kolonėlės temperatūra: 25°C.

AUFS: 0,01-0,02-0,04-0,1 prie 10 mV.

Sulaikymo laikas: teobromino - 2,8 min., paraksantino 3,6 min., teofiiino -3,9 min., kofeino - 5,2 min.

Kofeino, teofiiino, paraksantino ir teobromino kiekis bandiniuose apskaičiuojamas pagal standartinę kiekvieno asmens serumo kreivę (0-1-5-10 pg/l), atimant individualią reikšmę.

1-10 pg/ml intervale standartinės kreivės yra linijinės, o išeiga iš serumo, į kurį buvo įpiltas papildomas šių 4 medžiagų kiekis, skaičiuojant nuo savo sudėtyje visas 4 medžiagas turinčio tirpalo (0,2 pg/ml), sudaro an ·ιι.ιι m . ii iujiiiijvj iiiiu imu u m j,ai m. ι,οι,ι % teobroinino, 81 % paraksantino, 90 % teofilino ir % kofeino. Santykiniai standartiniai nukrypimai faktiškame matavimo intervale siekia 3,2 % (teobrominas) ,

4,3 % (paraksantinas), 4,4 % teofilinas ir 5,7 % kofeinas. Susekimo ribos: 0,04 pg/ml (teobrominas), 0,06 pg/ml (teofilinas ir paraksantinas) ir 0,08 pg/ml (kofeinas).

Serumo bandinius galima laikyti šaldytuve (-20°C) ne mažiau kaip 5 savaites, nesibaiminant jų suirimo.

Šlapime esančio efedrino analizė.

Efedrino ir metabolito norefedrino kiekis šlapime nustatomas aukšto slėgio sąlygomis atliekamos skysčių chromatografijos būdu Lurie (I. S., J. Liq, Chrom. 4_, 339) bei Lai, C. M. ir kt., J.Pharm. Ser. 68, 1243 aprašytų metodų deriniu, šiek tiek modifikuotu mobiliosios fazės, apsauginės kolonėlės bei ekstragavimo metodo atžvilgiais, nenaudojant jokio vidinio standarto.

ml šlapimo padaroma šarminiu, tuo tikslu panaudojant 0,5 ml 5 % kalio hidroksido ir suplakama su tūrio santykiu 60:40 paruošta 5 ml heksano-dichlormetano mišiniu. Po centrifugavimo 0,5 ml organinės fazės supilama į naują mėgintuvėlį, suplakama su 100 pi 0,1Μ druskos rūgšties ir azoto srove 45^cC temperatūroje garinama iki išdžiūvimo. Nuosėdos pakartotinai ištirpinamos 100 pi vandens. 50 μΐ tirpalo įpurškiama į chromatografinę sistemą.

Smulkus chromatografijos aprašymas. Kolonėlės: pBondapac C-18 (10 pm) (300 x 3,9 mm vidinio diametro) su įrengta apsaugine kolonėle (23 mm x 3,9 mm vidinio diametro) , pripildyta Bondapac C18/Corasil (37-50 pm).

Aparatas: VJaters Assoc. gaminamas chromatografinis siurblys, modelis 510, VJaters Assoc. gaminami spektrinio suI iim ιι ι ,ι b i

111111·! JII1.IIEI Ι1ΙΙΙ1LBI geriamumo detektoriai, modelis 440, UK6 modelio inžektorius ir Servogor Z tipo printeris.

Mobilioji fazė: Metanolis: 0,02M n-heptano sulfoninės 5 rūgšties natrio druska: 1 % koncentracijos acto rūgštis (tūrių santykis mišinyje (35:64:1).

Tekėjimo greitis: 2 ml/min. Bangos ilgis: 254 mm. Slėgis: 2500 PSI. Kolonėlės temperatūra - 40°C. AUFS 10 0,005-0,01-0,02-0,05-0,1 prie 10 mV. Sulaikymo laikas:

efedrino - 9,5 min., norefedrino - 8,6 min.

Bandiniuose esančio efedrino ir norefedrido kiekis apskaičiuojamas pagal individualią kiekvieno savanorio standartinę šlapimo kreivę (0-5-10-50 ųg/ml).

0-50 pg/ml intervale standartinės kreivės yra linijinės, o išeiga iš šlapimo, į kurį dar buvo įpiltas papildomas šių dviejų medžiagų kiekis, palyginus su vandeniniu abiejų medžiagų tirpalu (50 ųg/ml) sudaro 87 % efedrino ir 36 % norefedrino. Lyginamieji standartiniai nukrypimai faktiškame matavimo intervale buvo 6,6 % (efedrinas) ir 7,7 % (norefedrinas) . Susekimo ribos siekia 0,3 ųg/ml efedrinui ir 0,6 ųg/ml norefedrinui.

Bandinius galima laikyti ne mažiau kaip 3 savaites šaldytuve, nesibaiminant jo suirimo.

Kenksmingumo įvertinimas. Prieš pradedant tyrimus, o taip pat 2 ir 4 valandas po jų matuojamas kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas.

Savanoriai spontaniškai pranešė apie nepalankias vaistų sukeliamas reakcijas. Buvo fiksuojami tokių reakcijų simptomai, pradžios laikas, trukmė ir stiprumas (lengva, vidutinė, stipri).

I

III ΙΕ E .11 III

Ulini lllll iiiiiujbiiu

I ii III .11«.i

Kinetiniai paskaičiavimai. Kofeinas ir metabolitai.

Buvo fiksuojama kofeino ir jo metabolitų, teobromino ir paraksanti.no maksimali koncentracija. Po serumo koncentracijos ir laiko tarpusavio priklausomybės kreive esantis plotas (AUC₀__oJ išmatuojamas, vadovaujantis trapezoidine taisykle ir ekstrapoliuojamas iš C 32 vai. (serumo koncentracija, praslinkus po vartojimo 32 vai.) iki begalybės, C 32 vai. dalinant iš k_e (išsiskyrimo greičio konstantos) . Kreivės parinkimo simplekso būdu (SIMFITj (Nelder, J. A. ir R. Mead (1965). Comput. J. 7, 308) buvo apskaičiuojamas Aū'C₀-,.-, o taip pat išsiskyrimo puspericdis (T-_j/2), vidutinė buvimo trukmė, kofeino absorbcijos pusperiodis (T,,, abs·) in metabolistinis paraksantino pusperiodis (T-_J/2 met.).

Toliau, norint suderinti išsiskyrimo greičio skirtumus įvairiomis gydymo dienomis, padaroma AUC_c_«, pataisa k₆ atžvilgiu.

Efedrinas ir norefedrinas. Buvo apskaičiuotas faktiškas per 48 valandas į šlapimą išsiskyrusio efedrino ir norefedrino kiekis (A_e ) , o taip pat maksimalus išsiskyrimo greitis (AA_e/At_maks) , bei maksimaliam išsiskyrimo greičiui pasiekti reikalingas laikas (T

ΔΑ,-,/Δΰ maks

Statistinė analizė. SAS.GLM metodu atlikta visų kinetinių parametrų ir logaritmiškai transformuotų parametrų dviejų krypčių dispersinė analizė.Tokia pat širdies-kraujagyslių sistemos analizė atlikta, vietoje faktiškų kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimo duomenų imant skirtumą (2-0 valandų), (4-0 valandų) ir (4-2 valandos).

aiiniuni >ιηιι nailt·!

111111 1111

LT 353S B

Rezultatai. Kofeinas ir metabolitai.

Išmatuotos kofeino, teobromino ir paraksantino koncentracijos 12 savanorių serume (pg/ml) po to, kai jie pavartojo 200 mg kofeino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tabletes. Kitas metabolitas - teofilinas - nebuvo susektas (tai yra, teofilino neaptikta arba jo koncentracija buvo žemiau susekimo ribos, sudarančios 0,06 ųg/ml). Vidutinės reikšmės parodytos fig. 4.

Lentelėje pateikti farmakokmetiniai kofeino, teobromino ir paraksantino parametrai, apskaičiuoti pagal kreives arba kreivių parinkimo būdu ir išreikšti kaip vidurkis ir standartinis nukrypimas. Taip pat nurodytos dviejų krypčių dispersinės analizės būdu (SAS.GLM metodu) apskaičiuotos p reikšmės.

'UIT >T T ii 1ΪΪ

I

III ΙΙΠΙ III

JIIIlll Illl III Illl Ι··ΙΙ Ι.I IIII· III IJUJII, i”5 <-* <·'«

Lentelė. Farmakokinetiniai parametrai po turinčių 200 mg kofeino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tablečių pavartojimo.

	Tabletės,	turinčios 200	mg kofeino
Vidurkis	Standartinis nukrypimas	Intervalas
Kofeinas
C maks (ųm/ml)	4,7	1,5	3,2-8,5
Tmaks (valandos)	Ί 7 f	0, 8	0,25-3,0
AUC°’>:
(ųg/ml x valandų)	31.2	12,5	14,7-53,1
AUC0’*5	5,4	1,6	3,5 - 9, 6
X
(ųg/ml)
T1/? (valandos)	4,0	1,4.	2,5-6,1
Ti/2 abs (valandos)	0,46	0,54	0,01-1,98
Vidutinė buvimo
	6, 5	1,9	4,2-9,2
trukmė -(vai.)
Teobrcminas
cmaks (ųg/ml)	G,28	0,12	0,11-0,51
Tmaks (valandos)	6,7	3,0	2,0-10,0
AUC0-32
(ųg/ml x vai.)	4,1	2,9	0,5-9,7
Vidutinė buvimo
	9, 9	3, 6	5,4-15,6
trukmė (vai.)
Paraksantinas
Cmaks (ųg/ml)	1,5	0,3	1,1-2,0
Tmaks (valandos)	6, 4	2,1	3,0-10,0
AUC°'”
	27,5	8,0	10,3-40,7
(pg/ml x valandų)
T1/2 (valandos)	6,6	4,2	2,2-15,5
T1/2 met. (valandos)	3,0	1,4	0,9-5,0
Vidutinė buvimo
	12,9	5, 6	5,8-24,0
trukmė (vai.)

ΙίΙΙΙΕΙΙ IIIII .IIMIIU Iii lt B. I 1.11 III UUI1III

LT 353S B

	Tabletės, turinčios atitinkamai
20/200 mg * efedrino/kofeino	p reikšmė
vidurkis	standartinis nukrypimas	intervalas
Kofeinas
Cmaks (ųg/mi )	4, 9	0,9	3,8-6,9	0,43
Tmaks (valandos) AUC°’“	0,8	0,6	0,25-2,0	0,12
(/g/ml x valandų)	30, 3	11, 9	16,3-58,6	0,73
AUC°°° x Ke, ųg/ml	5,2	1,1	3,8-7,7	0, 38
T1/2 valandos	4,0	0, 8	2,8-5,3	0,78
T1/2 (valandos) Vidutinė buvimo	0, 41	0,55	0,01-2,00	0,82
trukmė (vai.)	6,3	1,5	4,5-9,5	0,57
Teobrorainas
Cmaks (ųg/ml)	0, 38	0,25	0,24-1,2	0,22
Tme.ks (valandos) AUC°'32	8,4	5, 6	1,0-24,0	0,31
(ųg/ml x vai.)	6,0	6, 3	2,4-25,5	0, 35
Vidutinė buvimo
trukmė (vai.)	0,2	3,2	4,2-18,8	0, 73
Paraksantinas
Cmaks (Fg/ml)	1,6	0,2	1,3-2,0	0,23
Tmaks (valandos) AUC°'°°	4,8	1,5	3,0-8,0	0,004
(ųg/ml x valandų)	24,1	8,0	• 15,2-40,2	0, 30
T1/2 (valandos)	6,1	3,4	2,8-14,9	0,75
T1/2 met. (valandos) Vidutinė buvimo	2,4	1,1	0,7-4,1	0,19
trukmė (vai.)	11,8	4, 6	7,8-21,9	0,56

* 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino.

III IN J UI

IIIIIU II IKI UBU. III MIJ ibiui iiu.i <»536 B

Ženklesnį skirtumą galima įžvelgti tik paraksantino ^Tmaks P° dviejų vaistų pavartojimo tablečių pavidalu (200 mg turinčių kofeino tablečių ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino turinčių tablečių). Visų kitų parametrų skirtingumai nežymūs (p > 0,05).

Efedrinas ir norefedrinas. Pas 12 savanorių išmatuotas efedrino ir metabolito norefedrino kiekis (mg), išsiskyręs į šlapimą bandinių ėmimo intervalo metu, o taip pat bendras jų kiekis, išsiskyręs per 48 valandas po turinčių 20 mg efedrino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tablečių pavartojimo. Išmatuotas ir bandomųjų intervalų metu išsiskyrusio šlapimo kiekis. Be to, nustatytas šlapimo bandinių pR.

Fig. 4 parodyta efedrine kreivė.

skyrimo greičio vidurkio

Lentele. Farrcakokinetinrai parametrai po turinčių 20 mg efedrino ir atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino tablečių pavartojimo.

Ii

Efedrinas

AA_P/At

Savo sudėtyje turinčios 20 mg efedrino tabletės *

A_e°·⁸ (mg) vidurkis standartinis intervalas n u k r ypimas__

	13, 8	2,5	10,3-19,5
(mg/vai.)	1,03	0,26	0,63-1,48
	4,0	2,8	1,5-7,5

(valandos) ιιιιιιιιιι iiiniii oiiiiijuj

III III

Norefedrinas

A_e°'⁴⁸ (mg) 4,2

AA_e/At_maks (mg/val.) 0,33

3,6 nesusekta - 11,2

0,29 nesusekta - 0,94

ΔΑ,/At ^L maks (valandos)

3, 3

1,5-7,5 * turinčios 20 mg efedrino hidrochlorido.

Savo sudėtyje atitinkamai 20/200 mg efedrino/kofeino turinčios tabletės

X standartinis intervalas p reikšmė nukrypimas

Efedrinas
Ae (mg)	13, 8	3, 8	8,8-22,0	0,99
AAe/At^ks (mg/val.)	1,09	0,32	0,72-1,81	0, 65
AAe/At η χ Tmaks (valandos)	2,8	2,4	1,5-7,5	0,26
Norefedrinas
Ae (mg)	3,0	3,1	nesusekta - 10,6	0, 50
AAeMtmaks (mg/val.)	0,17	0,14	nesusekta - 0,43	0,015
ΔΑθ/At (valandos) maks	2,9	5,2	nesusekta - 18,0	0, 92

C — 4 8

Lentelėje parodyti apskaičiuotieji A_e , ΔΑθ/At^^ ir AA_e/At ^Tmaks efedrino ir norefedri.no parametrai, nurodant vidurkį, standartinį nukrypimą, medianines reikšmes ir intervalą, o taip pat dviejų krypčių dispersinės analizės būdu (SAS.GLM) nustatytos p reikšmės.

Tiktai AA_e/At_maks norefedrino atveju yra svarbus, kiti parametrai nėra reikšmingi.

nuuai .iiiiKi ibiui.kiu <11111 J.IUIIIJ .'III Ii.f JI UI

Tai reiškia, kad tyrimo metu nenustatyta jokio reikšmingo skirtumo nei tarp kofeino absorbavimo iš savo sudėtyje 200 mg kofeino turinčių kofeino ir atitinkamai savo sudėtyje turinčių 20/200 mg efedrino/kofeino tablečių nei tarp efedrino absorbavimo iš savo sudėtyje turinčių 20 mg efedrino tablečių ir tarp savo sudėtyje atitinkamai 20/200 mg turinčių efedrino/kofeino tablečių (t.y. tarp absorbuoto kiekio arba tarp absorbavimo greičio) . Kitais žodžiais tariant, nepastebėta jokios farmakokinetinės efedrino ir kofeino tarpusavio sąveikos. Tai reiškia, kad papildomas adityvus efektas, pastebėtas po kompozicijos, susidedančios iš efedrino ir kofeino derinio, savo sudėtyje turinčio 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino (žr. 2 pavyzdį), pavartojimo per burną, iš tiesų turi būti laikomas papildomu adityviu efektu, kuris nėra sąlygotas farmakokinetinių efedrino ir kofeino savybių pasikeitimo po tokio derinio tabletės pavartojimo.

Dar daugiau, nepastebėta jokių klinikine prasme svarbių farmakokinetinių kofeino ir efedrino arba jų metabolitų tarpusavio sąveikų. Iš to seka, kad po tokios iš efedrino ir kofeino derinio susidedančios tabletės pavartojimo neįvyks jokių toksiškų metabolitų susikaupimų.

Pavyzdys

Tai reguliuojamas su dviguba kontrole atliekamas tyrimas, kurio metu norima patikrinti nutukusių pacientų gydymui, naudojamų iš efedrino/kofeino derinio susidedančių tablečių (EFK) svorio sumažinimo poveikį bei saugumą, palyginus su efedrino, kofeino ir placebo tabletėmis.

Šis tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos Hvidovre Hospital University, Danijoje.

I

411 II ίί ,1 ui iiiiiιιηι .υιιυ ιιιιτί:!·!

1.11 III 1·

Tikslas. Atliekant šį tiriamąjį darbą,, siekiama: 1) ištirti iš efedrino/kofeino derinio susidedančių tablečių (EFK) , naudojamų nutukusių pacientų gydymui, svorio sumažinimo poveikį bei saugumą palyginus su efedrino, kofeino ir placebo tabletėmis ir 2) ištirti, ar efedrino ir kofeino derinys turi papildomą adityvų efektą svorio numetimui.

Tiriamojo darbo apibūdinimas. Šis tiriamasis darbas buvo atliekamas kaip randomizuotais kriterijais pagrįstas darbas su dviguba kontrole, kurio metu lygiagrečiai tiriamos keturios tiriamosios grupės. Darbas buvo užplanuotas kaip 2x2 faktoriais eksperimentas.

Visi pacientai gydomi bandomaisiais vaistais. 24 savaičių laikotarpiui jiems rekomenduota 4,2 megadžaulių/dieną dieta.

Pacientų parinkimas. Tyrime dalyvavo 180 pacientų, turinčių tarp 20 ir 65 metų ir nuo 20 % iki 80 % per didelį svorį, kurie davė tam savo sąmoningą sutikimą.

Į tiriamųjų tarpą nepriimami:

1) Padidintu kraujo spaudimu sergantys pacientai (su diastoliniu kraujo spaudimu virš 100 mmHg) ir/arba gydomi nuo padidinto kraujo spaudimo visais vaistais išskyrus diuretikus,

2) Nėščios, maitinančios arba norinčios pastoti moterys,

3) Pacientai, sergantys įvairiomis ligomis, jeigu galima tokių ligų tarpusavio sąveika su bandomaisiais vaistais arba jeigu pastarieji gali būti potencialiai pavojingi pacientų sveikatai, pavyzdžiui,- pacientai, sergantys virškinimo trakto ligomis, galinčiomis sutrukdyti vaistų įsisavinimą, tokiomis širdies ligomis, iii ΙΕ! II III υιιιοιι ιιιιιπ ι··ι.ι,ί.·ιι tu III. ί,ΙΙΗΙΙ,Ι

kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vaito -sindromas ir nekompensuotos širdies ligos, reikalaujančiais gydymo rimtais endokrinologiniais susirgimais (pirmo tipo diabetu) arba skydliaukes susirgimais,

4) Pacientai, per pastaruosius 5 metus sirgę piktybinėmis ligomis (išskyrus carcinoma basocellulare) , psichozėmis, narkotikų vartojimu,

5) Pacientai, prieš 14 dienų iki tyrimų pradžios gydyti vaistais, žinomais kaip skatinančiais svorio augimą arba gydyti monoamino oksidavimosi inhibitoriais,

6) Pacientai, per didelį savo svcrį gydę chirurginiu būdu, išskyrus kosmetinę chirurgiją,

7) Pacientai, per 3 pastaruosius iki bandymo mėnesius pakeitę per burną vartojamas kontraceptines priemones arba kurie, likus iki bandymo vienam mėnesiui, gydyti teofilinu ar kitais metilksantmais,

8) Pacientai, su nenormaliais prieš bandymą atliktų laboratorinių tyrimų rezultatais, rodančiais, jog dalyvavimas bandyme gali būti pavojingas jų sveikatai ir

9) Pacientai, prieš du mėnesius iki bandymo pradėję gydytis nuo per didelio svorio ir netekę daugiau kaip 8 kg svorio.

Vienok, padidintas triglicerido rūgščių ir cholesterino kiekis serume nebuvo laikomas priimti pacientus trukdančia priežastimi.

Tyrimus baigė 141 pacientas - 35 EEK (efedrino ir kofeino derinio), efedrino ir placebo grupėje ir 36 kofeino grupėje. Tyrimo eigoje pasitraukė 39 pacientai, tame tarpe 6 dėl netinkamo vaistų poveikio. Iš jų 3 iš '< _ :ιιιιι·ιιηι Jiu.1111 ιι··ιιν·ι.. | l.· III. >111111

EFK grupės, 1 iš efedrino grupės ir 2 iš kofeino grupės. Visais atvejais fiksuojama pasitraukimo priežastis dėl nepavykusio gydymo, dėl netinkamo reagavimo į vaistus, dėl nenormalių laboratorinių tyrimų, dėl ligos komplikacijų, dėl nėštumo, dėl netinkamumo eksperimentams, dėl nenoro dalyvauti toliau ir t.t. Pacientams pasitraukus dėl netinkamo reagavimo į vaistus, dėl nenormalių laboratorinių tyrimų rezultatų, dėl nenormalaus kraujo spaudimo ar dėl elektrokardiogramos pakilo timų, jie stebimi iki simptomų išnykimo, o po to ne trumpiau kaip 3 mėnesius su jais palaikomas ryšys kas mėnesį.

Paskirtas gydymas. A., EFK grupė vartoja tabletes, 15 susidedančias iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio, paruošto 1B pavyzdyje nurodytu būdu.

B. Efedrino grupė vartoja efedrino tabletes, savo sudėtyje turinčias 20 mg efedrino hidrochlorido.

C. Kofeino grupė vartoja tabletes, savo sudėtyje turinčias 200 mg kofeino.

D. Placebo grupė vartoja placebo tabletes, savo sudėty25 je neturinčias jokių vaistinių medžiagų.

Svorio, išvaizdos ir skonio prasme tabletės buvo identiškos .

Pacientai 24 savaites gaudavo po 1 tabletę tris kartus per dieną prieš 1 valandą iki valgymo kartu su 4,2 megadžaulio/dieną dieta, susidedančia iš proteininių maistinių miltelių NUPO (T. Andersen, Nutrition 2, 83-86) (1,6 megadžaulio/dieną) ir iš papildomo savo nuožiūra pasirenkamo maisto (2,6 megadžaulio/dieną).

t ιιιιι u : ii m

I; II Illll Illll II ΙΙΠ ι·ι·ιι;·ιι.ι mini y»;

Tiriamojo darbo metu neleidžiamas joks kitas per didelio svorio ar nutukimo gydymas. Pasikonsultavus su gydytoju, leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie

r.eturi jokios tarpusavio sąveikos su tyrimo metu naudojamais medikamentais. Vaistų vartojimo režimo laikymasis kontroliuojamas sugrąžintų tablečių skaičiavimo būdu.

Tiriamojo darbo planas. Prieš tiriamojo darbo pradžią pacientai gauna apie jį informaciją. Patikrinus pradinę klinikinę būseną, gaunamas sąmoningas jų sutikimas savanoriškai dalyvauti tiriamajame darbe.

Užfiksuojamas pacientų amžius, ūgis, svoris, vartojami medicininiai preparatai bei kofeinas pacientai gauna nurodymus dietos klausimu.

lytis,

Tada

Kas dvi savaites pacientai gauna nurodymus dėl dietos ir būdavo sveriami dietologų. Jeigu pacientui netinka NUPO dieta, ji pakeičiama laisva 4,2 megadžaulių/dieną dieta.

Kas keturias savaires pacientus tikrina gydytojas.

Randomizacijos principu pacientai suskirstomi į 4 gydomąsias grupes (EFK, efedrino, kofeino ir placebo). Visose keturiose grupėse pasiskirstymas pagal lytis statistine prasme nėra reikšmingas (p=0,CS). Vidutinis pacientų amžius - 36 metai, vidutinis ūgis - 167 cm, vidutinis svoris - 95 kg, o procentais išreikštas viršsvoris - 51 %. Šios keturios grupės yra palyginamos amžiaus (p=0,59),ūgio (p=0,48), svorio (p=0,68) ir procentais išreikšto viršsvorio (p=0,79) atžvilgiais. Vidutinis pradinis sistolinis kraujo spaudimas siekia 126 mm Hg, vidutinis pradinis diastolinis kraujo spaudimas - 61 mm Hg, o vidutinis pradinis širdies plakimo dažnumas - 77 smūgiai per minutę. Visos keturios grupės illl IE: J UI

1IIB1I UI Ι1:··1 Ii. !!, nu yra palyginamos pradinio sistolinio kraujo spaudimo (p=0,36), pradinio diastolinio kraujo spaudimo (p=G,38) ir pradinio širdies plakimo dažnumo (p=0,32) atžvilgiais. Visos keturios grupės taipogi yra paiygi5 narnos ir pradinio kofeino suvartojimo atžvilgiu - vidutiniškai 5,8 puodeliai kavos per dieną (p=0,20).

Efekto įvertinimas

Kūno svoris. Kiekvieno savo apsilankymo metu dietologai atlieka pacientų svėrimus. Sveriama SECA-07 modelio elektroninėmis svarstyklėmis. Svėrimo galimybių riba siekia 200 kg, o skalės padalos vertė sudaro 100 g. Kiekvieną savaitę atliekamas skalės kalibravimas.

Saugumo įvertinimas.

Subjektyvūs metodai. Kiekvieno savo apsilankymo metu tyrinėtojai netiesioginio klausinėjimo ir/arba sponta20 niško pacientų išsipasakojimo būdu fiksuoja nepalankias reakcijas į vaistus.

Praslinkus užfiksuoja laikotarpį simptomais dienų po gydymo pabaigos, psichiatras bet kokius paciento nusiskundimus per šį kartu su fiziniais bei psichologiniais jų

Objektyvūs metodai. Bendras fizinio stovio patikrinimas. Prieš pradedant tiriamąjį darbą, atliekamas bendrojo fizinio pacientų stovio patikrinimas.

Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai.

Kas keturios savaitės tyrinėtojai TRIML1NE (PyMaH) tipo sfigmometru atlieka kraujo spaudimo matavimus. Po ne trumpesnio kaip 10 minučių poilsio, pacientui esant sėdimoje padėtyje, RIVA-ROCCI tipo prietaisu matuojamas kraujo spaudimas jc dešinėje rankoje. Naudojamasi nuo

III Ii! :ll III ιιιιιιι mini nu .m mu itaiin j,mu

O , t iki 16 cm pločio manžetu. Manomet.r in.i s slėgis lėtai ir palaipsniui mažinamas nuo 200 mm Hg lygio, ir pirmasis Korotkcvo garsas užfiksuojamas kaip sistolinis kraujo spaudimas. Diastclinis kraujo spaudimas nustatomas pagal mancmetrinį slėgį, kai Korotkcvo garso kokybė iš barbenimo tapdavo dusliu garsu.

Širdies plakimo dažnumas nustatomas dešinėje radialinėje arterijoje skaičiuojant periferinį širdies plakimo dažnumą.

Elektrokardiograma. Prieš tiriamojo darbo pradžią ir pc 12 bei 24 savaičių gydymo atliekama devynių atšakų elektrokardiograma. Tiriamojo darbo mietu naudojami du elektrokardiografai (MINIGRAF 3 MINOR, MASS MACĮ, MARQUETTE ELECTRONICS INC, USA). Perda uis - 25 mm/min.

USA ir o greiLaboratoriniai metodai. Kraujo ir šlapimo bandiniai imami prieš pradedant tiriamąjį darbą, o taip pat po 12 ir 24 valandų gydymo.

Atliekami sekantys tyrimai:

Hematologinių parametrų: hemoglobino, baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų bei leukocitų kiekio nustatymas ir analizė.

Plazmos proteinų parametrai: albumino analizė.

Rūgštinės-šarm.inės pusiausvyros parametrai: bendro bikarbonatų kiekio analizė.

Elektrolito parametrai: namo ir kalio analizė.

Kepenų parametrai: norint patikrinti kepenų funkcionavimą, atliekami bilirubino,šarminių fosfatų, lak.1111 I ΙΗ ,1 III

II tato dehidrogenazės bei aspartato aminotransferazės tyrimai.

Inkstų parametrai: atliekama kreatinino ir šlapimo 5 rūgšties analizė. Kiekybiniu indikatorinių juostelių metodu atliekamas šlapime esančios gliukozės, hemoglobino ir proteino tyrimas.

Metaboliniai faktoriai: norint įvertinti tyrimų metu pacientų organizme įvykusius gliukozės ir lipidų metabolizmo pakitimus, atliekama criglicerido rūgšties, cholesterolo ir gliukozės analizė.

Visos klinikinės cheminės analizės, išskyrus trigli15 cerido rūgšties analizę ir šlapimo tyrimą indikatorinėmis juostelėmis atliktos HVIDOVRE ligoninės klinikinės chemijos skyriuje, vadovaujantis įprastiniais jų metodais ir įvertinimo tvarka, įskaitant ir skyriuje taikomą kokybės kontrolę. Naudoti metodai, įvertinimai bei įprastinės procedūros yra gerai dokumentėliai argumentuotos (7,40-48). Triglicerido rūgšties analizė ir šlapimo tyrimui skirtų indikatorių juostelių patikrinimas atliktas HVIDOVRE ligoninės vidinės medicinos skyriaus endokrinologijos poskyrio laboratorijoje aukš25 čiau aprašytais įprastiniais metodais (J. L. Giegel ir kt., Clin. Chem. 21, 1575-1581).

Statistiniai metodai. Statistinė svorio numetimo analizė pagrįsta pradinio kūno svorio logaritmu minus kūno svorio faktiško apsilankymo metu logaritmą. Tai sąlygojo duomenų asimetrija, kurią galima paaiškinti tuo, kad didžiausią pradinį svorį turėję pacientai daugiausiai jo ir neteko.

Statistinei analizei naudojamas Stjudento su vienu bandymu atliekamas t-kriterijų bandymas SAS.GLM.

imi imi m .11 .muilu imi.! ιιι·ιιιιι·ιυ

Dispersinės analizės metodu (SAS.GLM) nustatomas koreliacijos tarp kūno svorio, triglicerido rūgšties, cholesterino ir gliukozės.

Papildomas adityvus efektas išreiškiamas kaip kofeino kartu su efedrinu sąlygojamas efektas minus efedrino efektas be kofeino. Tai reiškia, jog papildomas adityvus efektas yra EFK efektas minus efedrino efektas ir plius placebo efektas. Kadangi duomenys logarit1D miškai perkeliami taip, kaip aprašyta aukščiau, neigiama reikšmė atitinka papildomą adityvų efektą. Nulis atitinka adityvų efektą, o neigiama reikšmė reiškia subadityvų efektą.

Statistinė analizė atliekama vienos krypties dispersinės analizės metodu (SAS.GLM).

Demografiniai duomenys išreiškiami kaip vidutinė kiekvienos iš keturių gydomųjų grupių reikšmė, o jų paly20 ginimas atliekamas vienos krypties dispersinės analizės metodu (SAS.GLM). Pradiniam kiekvienoje grupėje esančių pacientų kiekiui palyginti taikomas chį-kvadratų kriterijų metodas (SAS.PROC.FREQ).

Vidutinis kraujo spaudimo, širdies plakimo dažnumo ir laboratorinių .reikšmių pradžioje (0 savaičių), 12-tą savaitę ir 24-tą savaitę skirtingumas kiekvienoje gydomojoje grupėje palyginamas Stjudento vienu bandiniu pagrįstu t-kriterijų metodu (SAS.GLM). Skirtumas nuo pradinių reikšmių naudojamas, siekiant išvengti tokių atsitiktinumų, kurie gali turėti įtakos rezultatams. Pavyzdžiui, pasitraukę iš tyrimų aukštas reikšmes turintys pacientai gali turėti įtakos vidutinei reikšmei sekančio patikrinime metu, nors realaus skirtumo ir nėra.

Llllll lllll ,11011 UI L ,·ι,

......BUX.il............................., H.

Rezultatai

Svorio numetimas. Vieno kofeinu gydymos grupės paciento svorio numetimas buvo labai akivaizdus palyginus su kitais pacientais. Jis neteko 42,6 kg svorio, kai tuo tarpu visos grupės vidurkis per 24 savaites sudarė tik 11,7 kg. Dėl to į šio paciento rezultatus analizės metu neatsižvelgiama ir joje dalyvavo 140 pacientų (118 moterų ir 22 vyrai) .

Po keturių savaičių gydymo ir per visą likusį gydymo laiką visų keturių gydomųjų grupių pacientai neteko daug svorio. Po astuonių savaičių kurso EFK gydyti pacientai neteko žymiai daugiau svorio už gydytuosius placebo (fig- 8) . Po 24 savaičių gydymo kurso santykinis kūno svoris, t.y.

kūno svoris po 24 savaičių avdymo

----—- _{χ 1Q0 %}, kūno svoris iki gydyme

EE'K grupėje buvo 82,5 %, efedrino grupėje - 84,7 %, kofeino grupėje - 87,6 % ir placebo grupėje - 86,5 %. Tai atsispindi 9 lentelėje.

Lentelė. Santykinis kūno svoris keturiose gydomosiose grupėse tyrimo metu.

Savaitė		Gydomoj	i grupė
EFK	Efedrinas	Kofeinas	Placebo
0	100	100	100	100
4	94,2	94,7	95,5	95,1
8	90,3	91,7	93,0	92,2
11	37, 6	89,1	90,4	89,6
16	35/1	87,0	89,3	88,1

ΜΙ ΙΗ .Ι III

II lllllllllUI.ai.ilD OHILKl·

IHIIII UIM1II

	71	S ΤΓ L, i	0 'ij 1,$
20	82,9 85,4	88, 0	86, 8
24	82,5 84,7	3 Ί f 6	86,5

Savaitė	Gydomoji grupė
EFK	(placebo) P	papildomas aditvvus efektas ai b' P
0	0,11	0, 18
4	0, 11	0, 18
8	0, 03	0, C4
12	0,05	0,2 0
16	0,03	0,06
20	0,008	0, C4
24	0,02	0, 09
a) skirtumas analizė, (3AS.	tarp g ru.p i GLM), reiks	ų. Vienos krypties dispersinė imingumo lygis p - duotas.

b) EFK palyginus tiek su efedrinu, tiek ir su kofeinu.

Palyginus su prognozuojamu svorio numetimu pc kofeino ir efedrino vartojimo atskirai, po EFK vartojimo pastebėtas netikėtas papildomas svorio numetimas.

Pabaigai reikia pasakyti, kad EFK svorio numetamo prasme yra žymiai aktyvesnis už placebo. Palyginus su prognozuotu, teoriškai apskaičiuotu efedrino ir kofeino derinio efektu, EFK turi ženklų papildomą aditvvų efektą. Sis paskaičiavimas yra pagrįstas 9 Lentelėje pateiktais duomenimis, apibūdinančiais abiejų vaistų vartojimą atskirai skirtingu laiku, tai yra, atėmus vidutinį reagavimą į placebo, buvo pridėtas reagavimas į atskiras dozes.

III ΙΕ ί ,1 III £111111 lillll III iii lillll:,·!. I lillll IIIMII

Saugumo įvertinimas

Tyrimo metu iš grupių pasitraukė 39 pacientai, name tarpe 6 iš jų - dėl nepalankaus reagavimo. 74 pacientai nusiskundė nepalankiu reagavimu į vaistus: 27 iš EFK grupės, 20 iš efedrino grupės, 16 iš kofeino grupės ir 11 iš placebo grupės. Aktyvaus gydymo grupių pacientai dažniausiai skųsdavosi tokiais su CNS susijusiais simptomais kaip nemiga, virpėjimas ir galvos svaigimas. Taip pat būta nusiskundimų taksikardij a, padažnėjusiu širdies plakimu, ortostatine hipotenzija bei padidintu kraujo spaudimu. Daugumas nusiskundimų nepalankiu reagavimu į vaistus gauta tyrime pradžioje ir paprastai jie nebuvo ilgalaikiai. Po 24 savaičių gydymo nepastebėta jokių fizinės ir psichologinės abstinencijos simptomų. Vienok, kai kurie pacientai, nustoję gauti vaistus, skųsdavosi nepatogia savijauta. 39 pacientai skundėsi alkiu, ypatingai tie, kurie buvo gydyti efedrinu. Gaivos skausmais skundėsi 27 pacientai, ypač iš kofeino gydomosios grupės, ir galiausiai, po vaistų nutraukimo nuovargiu skundėsi dažniausiai pacientai, iš EFK gydytos grupės.

Tai reiškia, kad nepastebėta jokių rimtų šalutinių efektų.

Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai

Tiriamuoju laikotarpiu sumažėjo visų 4 gydomųjų grupių pacientų sistolinis ir diastolinis kraujo spaudimas (fig. 6 ir fig. 7).

24-tą savaitę EFK grupėje .vidutinis sistolinis kraujo spaudimas sumažėja 4,8 mm Hg (4,0 % nuo pradinės reikšmės), 87 mm Hg efedrino grupėje (7,0 % nuo pradinės reikšmės), 9,3 mm Hg kofeino grupėje P, 3 % nuo pradinės reikšmės) ir 6,7 mm Hg placebo grupėje (5,2 % nuo illll Ifi 1111 II . įllllllliui Illll 111111.10.1 I 1,1111.1 mailiui pradinės reikšmės). Tarp grupių nėra jokių statistine prasme reikšmingų skirtumų (p=0,42), tačiau skirtumai grupių viduje po 12 valandų gydymo yra ženklūs.

24-tą savaitę vidutinis diastolinis kraujo spaudimas EFK grupėje sumažėja 5,0 mm Hg (6,3 % nuo pradinės reikšmės), 6,9 mm Hg efedrino grupėje (8,6 % nuo pradinės reikšmės) ir 5,2 mm Hg placebo grupėje (6,3 % nuo pradinės reikšmės). Panašiai kaip ir toje tyrimo dalyje, kurioje kalbama apie sistolinį kraujo spaudimą, ir šiuo atveju tarp grupių nepastebėta jokių statistine prasme reikšmingų diastolinio kraujo spaudimo skirtumų (p=0,36), tačiau po 12 savaičių gydymo vidutinio diastolinio kraujo spaudimo skirtumai grupių viduje yra ženklūs, (p reikšmė tarp 0,0001 ir 0,01). Diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimas koreliuojamas apskaičiuojamo visų pacientų po 12 ir po 24 savaičių numetamo svorio atžvilgiu (atitinkamai p=0,01 ir 0,03).

Dėl to, kalbant apie kraujo spaudimą, galima padaryti išvadą, jog EFK vartojimas kartu su dieta veda prie pastebimo tiek sistolinio, tiek ir diastolinio kraujo spaudimo sumažėjimo.

24-tą savaitę vidutinis širdies plakimo dažnumas EFK grupėje sumažėja 0,9 smūgio (1,2 % nuo pradinės reikšmės), -3,1 smūgio (t.y., padidėjimas) efedrino grupėje (-4,3 % nuo pradinės reikšmės), 5,7 smūgio kofeino grupėje (7,3 % nuo pradinės reikšmės) ir 4,9 smūgio placebo grupėje (6,2 % nuo pradinės reikšmės). Fig. 8 matyti, jog širdies plakimo dažnumas gydomuoju laikotarpiu ypatingai svyruoja EFK ir efedrino grupėje. Po 12 ir 24 savaičių gydymo skirtumai tarp 4 gydomųjų grupių yra statistiškai reikšmingi (p reikšmės atitinkamai 0,03 ir 0,003). Be to, širdies plakimo dažnumo sumažėjimo koreliacija svorio netekimo atžvilgiu 12-tą

I

1111 II: , I ll i linu um min.

1.11 III ..IUI!

ir 24-tą savaitę yra reikšminga (p atitinkamai lygi 0,04 ir 0, 08).

Taigi, galima padaryti išvadą, kad gydymas EFK, taikomas kartu su dieta, žymiai sumažina širdies plakimo dažnumą.

Laboratoriniai metodai

Galintys klinikine prasme turėti įtakos pasikeitimai pastebėti tik serume esančios triglicsrido rūgšties bei gliukozės atžvilgiu. Visose keturiose grupėse pastebėti statistiškai reikšmingi trigliceridų ir gliukozės kiekių sumažėjimai. Tai atsispindi 10 ir 11 lentelėse.

Lentelė, Vidutinis serume esančios gliukozės kiekio skirtumas visose keturiose grupėse per 24 savaičių trukmės tiriamąjį laikotarpį.

Savaitė		Gydomoji grupė
	EFK	Efedrinas	Kofeinas	Placebo
Qa>	4,98	5, 34	5,21	5,18
12b)	-0,10	-0, 55	-0,18	-0,29
12	(0,28)	(0,001)	(0,11)	(0, 008)
24b)	-0, 37	-0,46	-0,42	-0,35
24	(0,0001)	(0,002)	(0,0006)	(0,002)

^al Čia pateiktos pradinės reikšmės (kontrolinės reikšmės: 4,2-6,2 mmol/1).

^b> Skirtumas nuo pradinių reikšmių.

Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterijaus metodu (SAS UNIVARIATE), i

.iii ar i n •ΙΙΙΙΙΙΙ 1IIII .Kinui lilll.l!. I|[Į

III ijiiiiiiii

Lentelė. Vidutinis serume esančių trigliceridų kiekis visose keturiose tiriamąjį laikotarpį.

savaičių trukmes

Savaitė	Gydomosios	grupės
EFK	Efedrinas	Kofeinas	Placebo
oa)	1, 68	1,56	1,51	1, 95
12	-0,29	-0,14	-0,11	-0,37
Pb)	(0,02)	(0,08)	(0,16)	(0,004)
24	-0,57	-0,66	-0,32	- 0, 86
b) P	(0,001)	(0,004)	(0,002)	(0,01)

^a Čia pateiktos pradinės reikšmės (kontrolinės reikšmės: 0,09-1,4 mmol/1).

^b) Skirtumas nuo pradinių reikšmių.

Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterij aus metodu (SAS UNIVARIATE).

Be to, pastebima reikšminga serume esančio triglicerido rūgšties kiekio koreliacija su svorio numetimu, p reikšmės atitinkamai EFK, efedrinui, kofeinui ir placebo yra 0,07, 0,2, 0,002 ir 0,0001.

Apibendrinant reikia pasakyti, kad čia aprašytas klinikinis reguliuojamas tiriamasis darbas parodo, kad:

1. EFK vartojimas, suderintas su 4,2 megadžaulių/dieną dieta, yra efektyvi nutukimo gydymo priemone.

2. EFK turi papildomą adityvų kūno svorio mažinimo efektą.

III III III 11

IJimill .UI HBl

LIIIIIJ ll·

3. Gydymo EFK metu sumažėja kraujo spaudimas (tiek sistolinis, tiek ir diastolinis) bei širdies plakimo dažnumas .

4. Gydymo EFK metu pastebimai sumažėja serume esantys triglicerido rūgščių ir gliukozės kiekiai.

5. Gydymas EFK nėra susijęs su jokiais šalutiniais efektais. Gydymą nutraukus, nepastebėta jokių abstinencijos sindromų.

Pavyzdys

Tai atviras per didelio svorio ir nutukimo gydymui naudojamos efedrino/kofeino derinio (EFK) tabletės efektyvumo ilgalaikiškumo ir saugumo Įvertinimas.

Tiriamasis darbas buvo atliktas Kopenhagos universiteto IIVICOVRE ligoninėje, Danijoje.

Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - 1) patikrinti gretutinių nepalankių EFK tablečių reakcijos profilį ir

2) ilgalaikį EFK tablečių efektyvumą po 24 savaites tru-kusio per didelio svorio ar nutukimo gydymo, taikant 5,04 megadžaulių/dieną dietą.

Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas buvo suplanuotas kaip atviras mokslinis-tiriamasis darbas. Visi pacientai buvo gydomi EFK tabletėmis ir 24 savaites turėjo laikytis 5,04 megadžaulių/dieną dietos.

Pacientų parinkimas. Šiame tiriamajame darbe dalyvavo tokie pacientai, kurie prieš tai vykusio pavyzdyje 5 aprašyto eksperimento metu nepatyrė nepalankaus reagavimo į vaistus ir po kurių gydymo pabaigos buvo praėję 2 savaitės. Be to, šie pacientai darbo pradžioje turėjo daugiau kaip 10 % per didelį svorį.

·»·* «ι π πιιιιιιιι ,ιιιιηι ι·ιιΐί.κ, i liiiiiiL iui

Tad, tolimesnėje tiriamojo darbo dalyje dalyvavo 128 pacientai: 30 iš EFK grupės, 31 iš efedrino grupės, 35 iš kofeino grupės ir 32 iš placebo grupės.

Visą 50 savaičių trukmės tiriamąjį laikotarpį išbuvo 101 pacientas (85 moterys ir 16 vyrų) . Tiriamojo darbo metu pasitraukė arba iškrito 27 pacientai: 6 iš EFK grupės ir po 7 iš kitų grupių.

Visais atvejais fiksuojama pasitraukimo priežastis nepavykęs gydymas, nepalanki reakcija į vaistus, negeri laboratorinių tyrimų duomenys, ligos komplikacijos, nėštumas, vaistų vartojimo režimo nesilaikymas, nenoras dalyvauti ar kitos aplinkybės. Taip pat fiksuojamas paciento pasitraukimas, pasiekus idealų svorį. Jeigu pacientai pasitraukia dėl nepalankių reakcijų į vaistus arba dėl negerų laboratorinių tyrimų duomenų, jie stebimi iki simptomų išnykimo, o po to ne trumpiau kaip 3 mėnesius su jais kiekvieną mėnesį palaikomas ryšys,

Į pacientų tarpą nebuvo priimami:

1) asmenys, sergantys per dideliu kraujo spaudimu (kai sistolinis kraujo spaudimas siekdavo virš 110 mm Hg) ir/arba gydomi kraujo spaudimą mažinančiais vaistais, išskyrus diuretikus,

2) nėščios, maitinančios arba norinčios pastoti moterys,

3) asmenys, sergantys įvairiomis ligomis, jeigu galima tokių ligų tarpusavio sąveika su bandomaisiais vaistais arba jeigu pastarieji gali būti potencialiai pavojingi pacientų sveikatai, pavyzdžiui, asmenys, sergantys virškinamojo trakto ligomis, galinčiomis sutrukdyti vaistų įsisavinimui, tokiomis širdies ligomis, kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vaito sindromas ir nekompensuotos širIII IIIJ Iii Iii ilIEIll .111.1110 11111.11.1 .K dies ligos, reikalaujančiais gydymo rimtais endokrinologiniais susirgimais (pirmo tipo diabetu) arba skydliaukės susirgimais,

4) asmenys, per pastaruosius 5 metus sirgę piktybinėmis ligomis (išskyrus carcinoma basocellulare), psichozėmis, narkotikų vartojimu ar priklausomumu nuo jų,

5) asmenys, kurie prieš 14 dienų iki tyrimų pradžios yra gydyti vaistais, žinomais kaip skatinančiais svorio augimą, apetitą mažinančiais vaistais, išskyrus EFK, efedriną ar kofeiną arba gydyti monoamino oksidavimosi inhibitoriais,

6) asmenys, kurie per tris pastaruosius iki bandymo mėnesius pakeitė per burną vartojamas kontraceptines priemones arba kurie, iki bandymo pradžios likus vienam mėnesiui, gydėsi teofilinu ar kitokiais metilksantinais,

7) asmenys, kurie per dideli, savo svori, gydė chirurginiu būdu, išskyrus kosmetinę chirurgiją,

8) asmenys su nenormaliais prieš bandymų pradžią atliktų laboratorinių tyrimų rezultatais, rodančiais, jog dalyvavimas bandyme gali būti pavojingas jų sveikatai.

Vienok, padidintas triglicerido rūgščių ir cholesterino kiekis serume nėra laikomas priimti pacientus trukdančia priežastimi.

Paskirtas gydymas. Pavyzdyje IC aprašytu būdu buvo paruoštos tabletės, savo sudėtyje turinčios 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino.

Pacientai laikosi 5,04 megadžaulių/dieną dietos (Quaade, F. ir A. Astrup (1988). Medicographica 10, 21-23)

411 IH ii υ

111« lllli ilHIO ilUllLIH.., ir prieš valgį tris kartus per dieną gaudavo po i tabletę.

Viso tiriamojo darbo metu uždraustas per didelio svorio ir nutukimo gydymas kitokiomis priemonėmis. Pasikonsultavus su gydytoju, leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie neturi jokios tarpusavio sąveikos su tyrimų metu naudojamais medikamentais.

Vaistų vartojimo režimo laikymasis kontroliuojamas, skaičiuojant sugrąžinamas tabletes.

Tiriamojo darbo planas. Prieš tiriamojo darbo pradžią pacientai gauna apie jį informaciją. Jų tinkamumo įvertinimui vadovaujamasi priėmimo ir nepriėmimo kriterijais. Gavus laisvanorišką sąmoningą pacientų sutikimą, užfiksuojamas jų kūno svoris.

Praslinkus 28 dienoms po pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo pabaigos, pacientai pradėdavo vartoti vaistus. Pagal pavyzdyje 5 aprašytą darbą yra žinomi paciento amžius, lytis ir svoris, naudojami vaistai bei bendras suvartojamo kofeino kiekis. Šio tyrimo metu tokie parametrai yra naudojami preliminariniam įvertinimui atlikti .

Kas keturias savaites pacientus lanko dietologai. Savaičių skaičiavimas yra atliekamas, pratęsiant pavyzdyje 5 nurodytą numeraciją. Šio tiriamojo darbo metu gydytojų vizitacija atliekama 26, 30, 34, 38, 42, 46 ir 50-tą savaitę. Vizitacijų metu pacientai gauna su dieta susijusius nurodymus, atliekamas jų svorio patikrinimas ir apklausa apie neigiamas reakcijas į vaistus. Pacientams tiriamojo darbo metu pasiekus idealų svorį, vaistų terapija būdavo nutraukiama, bet jiems leidžiama lankytis pas dietologus.

.1111111 ,ΙίΙ,ΙΚΙΙ ΙΙ,·Ι·[,ί K

I..11 III tu .III 11.1 IIJ u

-38-tą ir 50-tą savaitę gydytojas atlieka kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimus, užfiksuojamas neigiamas reagavimas į vaistus ir su tuo susiję gydymo pakeitimai.

50-tą savaitę daroma elektrokardiograma ir imami kraujo bandiniai laboratorinėms analizėms.

Gydymo efektingumo Įvertinimas

Kūno svoris. Kiekvieno savo apsilankymo metu dietologai sveria pacientus dešimtainėmis elektroninėmis SECA-707 modelio svarstyklėmis. Viršutinė svėrimo riba - 200 kg, o padalos vertė - 100 g. Skalės kalibravimas atliekamas kiekvieną savaitę.

Saugumo Įvertinimas. Subjektyvūs metodai. Kiekvienos vizitacijos metu tyrinėtojai netiesioginio klausinėjimo metu ir/arba spontaniško pacientų išsipasakojime būdu fiksuoja nepalankias reakcijas Į vaistus.

Objektyvūs metodai. Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. 38-tą ir 50-tą savaitę tyrinėtojai TRIMLINE (PyMaH) tipo sfigmometru atlieka kraujo spaudimo matavimus. Po ne trumpesnio kaip 10 minučių poilsio, pacientui esant sėdimoje padėtyje, RIVA-ROCCI tipo prietaisu matuojamas kraujo spaudimas dešinėje jo rankoje. Naudojamasi nuo 14 iki 16 cm pločio manžetu. Monometrinis slėgis lėtai ir palaipsniui mažinamas nuo 200 mm Hg, o pirmasis Korotkovo garsas fiksuojamas kaip sistolinis kraujo spaudimas. Diastolinis kraujo spaudimas nustatomas pagal manometrinĮ slėgį, kai Korotkovo garso kokybė iš barbenimo tapdavo dusliu garsu.

Širdies plakimo dažnumas nustatomas dešinėje radialinėje arterijoje skaičiuojant periferinį širdies plakimo dažnumą.

j«i ιη ι ί,ι

Jllll IIIII .fllIKII BISitBL.

i Elniu i T P uL*·» M 'r* *is*i*^f

Elektrokardiograma. 50-tą savaitę padaroma devynių atšakų elektrokardiograma (smulkiau apie tai aprašyta 5 pavyzdyje).

Laboratoriniai metodai. Kraujo ir šlapimo bandiniai laboratorinėms analizėms imami 50-tą savaite ir atliekamas 5 pavyzdyje aprašytas bandymas.

Statistiniai metodai. Norint patikrinti ar pavyzdyje 5 10 aprašyto tyrimo metu duoti vaistai (t. y.·, efedrinas, kofeinas ir placebo) turi kokios nors įtakos to darbo rezultatams, atlikta ankstesnio medikamentinio gydymo duomenų analizė, t.y., kaip ir pavyzdyje 5 aprašyto darbo metu pacientai liko suskirstyti į keturias gy15 domąsias grupes.

Atlikta tokia pat statistinė svorio duomenų analizė kaip ir pavyzdyje 5 aprašyta statistinė analizė. Analizuojami rezultatai, surinkti kas ketvirtą savaitę vykstančių vizitacijų metu ir 3.šreiškiami kaip skirtumas nuo bazinių reikšmių (26-tos savaitės).

Vidutinis kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo skirtumas nuo bazinių reikšmių (t.y., 0 savaitę) ati25 tinkamai 38-tą ir 50-tą savaitę ir nuo 24-t.os iki 50tos savaitės palygintas su bazinėmis kiekvienos linijos reikšmėmis, tuo tikslu panaudojant Stjuderito vienam bandiniui skirtą t-kriterijų metodą (SAS UKIVARIATE). Gydymo grupių palyginimas konkrečių vizitacijų metu atliekamas vienos krypties dispersines analizės būdu (SA3.GLM).

Laboratorinių duomenų analizė yra pagrįsta skirtumu tarp bazinių reikšmių (0 savaitę) i 50-tą savaitę gautų reikšmių.

..m. ·ιι! ,ι .m

SIIIIU ;U||H liūlį III !.

111111 MII

Skirtumas nuo bazinių reikšmių yra naudojamas, siekiant išvengti galinčių turėti ątakos rezultatui atsitiktinių svyravimų. Jeigu rezultatai, nurodyti kaip skirtumas nuo bazinių reikšmių, nėra naudojami, aukštas reikšmes turintys pacientai, kurie vėliau iškrito iš tyrimo, sekančio patikrinimo metu gali turėti įtakos vidutinei reikšmei, nors realaus skirtumo ir nėra. Dėl to galimas rezultatų iškraipymas. Visuose kituose tyrimuose dalyvavo ypatingas charakteristikas kurtinys pacientai. Jų analizei atlikti taikomas chi-kvadratų kriterijus (SAS PROC FREQ).

Be to, šiame tyrime kurie pavyzdyje 5

Svorio numetimas. Rezultatai. Visi šiame tyrime dalyvaujantys pacientai, gydomi EFK, papildomai numetė svorio, nors svorio numetimas per 24 šio tyrimo savaites statistine prasme yra gerokai mažesnis negu pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo metu. Vienok, reikia atsižvelgti į tai, kad šio tyrimo metu taikoma 5,04 megadžaulių/dieną dieta, kai tuo tarpu pavyzdyje 5 aprašytame tyrime dieta buvo 4,2 megadžaulių/dieną.

dalyvavo tik tokie pacientai, aprašyto tyrimo pabaigoje turėjo daugiau kaip 10 % per didelį svorį. Tai reiškia, kad ne visi pacientai, pradėję gydytis 0 savaitę, dalyvavo šiame 26-tą savaitę prasidėjusiame tiriamajame darbe. 26-tą savaitę vidutinis visų pacientų kūno svoris siekė 83,9 kg. Šio pirmesniojo tyrimo tęsiniu laikytino darbo metu svorio mažėjimas tęsėsi toliau ir 50-tą savaitę vidutinis svorio sumažėjimas buvo 2,2 kg (p=0,0001). Palyginus su kūno svoriu 26-tą savaitę, kūno svoris viso šio tyrimo metu buvo žymiai mažesnis.

Lyginant svorio numetimą keturiose ankstyvesnėse gydomosiose grupėse (5 pavyzdys) ir atmetant, kad visos grupės nuo 26-tos savaitės yra gydytos EFK tabletėmis, vidutinis svorio netekimas EFK grupėje sudarė 1,6 kg (p=0,12), efedrino grupėje - 0,8 kg (p=0,33), kofeino lllll III! 31 III ιιιιιιιιιιι iiimiii 11111111111,„ 1 m 111 1,nuimi

B T Hį

O 'U'’ grupėje - 3,1 kg ir placebo grupėje - 3,3 kg (p=0,003). Tai reiškia, jog tie pacientai, kurie pavyzdyje 5 aprašyto tyrimo metu gydėsi kofeinu ar placebo, šio tyrimo metu svorio numetė papildomai. Tuo tarpu EFK ir efedrinu gydomų grupių pacientų svorio sumažėjimas liko nežymus. Po 50-ties savaičių gydymo skirtumo tarp grupių nepastebėta.

Fig. 9 ir 10 atitinkamai parodytas procentais išreikštas kūno svoris bazinių reikšmių atžvilgiu pradedant nuo 0 savaitės (t.y. 5 pavyzdyje aprašyto tiriamojo darbo pradžios) iki 26-tos savaitės (t.y. iki šio tyrimo pradžios). Atsižvelgiant į kreivių kryptis, pagrįstai atrodo pacientų suskirstymas į 4 gydomąsias grupes analogiškai 5 pavyzdžiui.

Baigiant reikia pasakyti, kad visi pacientai papildomai numeta svorio. Didžiausią įtaką gydymas turi anksčiau negydytų arba kofeinu gydytų pacientų tarpe (atitinkamai gydytų placebo ar kofeino grupėse). Tai rodo puikų EFK efektingumą palyginus su gydymu placebo ir kofeinu.

Saugumo įvertinimas. Per tiriamąjį laikotarpį iš gydomųjų grupių iškrito ar pasitraukė 27 pacientai: 4 dėl neigiamo reagavimo į vaistus (po 2 iš kofeino ir efedrino gydomųjų grupių), du sergantys taksikardija, vienas dėl depresijos, nervingumo ir dirglumo ir vienas dėl padidėjusio prakaitavimo, pirštų nutirpimo ir mieguistumo. Kiti 23 pacientai pasitraukė ar iškrito dėl kitokių priežasčių - vaistų vartojimo režimo nesilaikymo, nenoro toliau dalyvauti tyrime, nėštumo ar kitokių komplikacijų (pvz,, dėl infekcinių susirgimų).

% pacientų turėjo nusiskundimų neigiamomis reakcijomis į vaistus. Tokie nusiskundimai visų pirma yra susiję su centrine nervų ir širdies-kraujagyslių < ' ·' minn «nu luini . l <11111. H sistemomis. Dauguma neigiamų reakcijų yra švelnios ir trumpalaikės. Dauguma jų (75 %) pastebėtos tiriamojo darbo pradžioje.

Tai reiškia, kad neužfiksuota jokių rimtų pašalinių gydymo EFK efektų. .

Objektyvūs metodai. Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai. Per 50 savaičių trukmės tiriamąjį laikotarpį sumažėjo tiek sistolinis, tiek diastolinis kraujo spaudimas.

Nuo gydymo pradžios (0 savaitė) tiek iki 38-tos (p=0,0001), tiek iki 50-tos savaitės (p-0,0002) sumažėjo visų pacientų sistolinis kraujo spaudimas. Per paskutines 24 gydymo savaites sistolinio kraujo spaudimo pasikeitimų nepastebėta. Po 50 savaičių gydymo sistolinis kraujo spaudimas sumažėjo visose keturiose gydomosiose grupėse. Tarp grupių jokių skirtumų (p=0,88) nėra.

Visiems pacientams po 38 savaičių gydymo diastolinis kraujo spaudimas sumažėja maždaug 2 mm Hg (p=0,02), o po 50 savaičių gydymo - 4 mm Hg (p=0,0002) . Po 50 savaičių gydymo diastolinis spaudimas sumažėja visose 4 gydomosiose grupėse, tačiau EFK grupėje šis sumažėjimas yra nežymus (p=Q,15). Tarp grupių didelio skirtumo nepastebėta (p=0,57). 38-tą ir 50-tą savaitę nežymiai sumažėjo vidutinis visų pacientų širdies plakimo dažnumas.

Laboratoriniai metodai

Atliekant parametrų pasikeitimo analizę, naudojami jų reikšmių 50-tą ir 0-nę savaitę skirtumai..Laboratorinių tyrimų reikšmių pasikeitimo nebuvo, išskyrus ženklų

I aii ii r ii m

Ii iiniiiiuii .aini ιι,·ιΐί!,·ι.„

U III serume esančių trigliceridų, gliukozės bei cholesterino kiekių sumažėjimą (atitinkamai 12, 13 ir 14 lentelės).

Lentelė. 50 savaičių trukmės tiriamojo darbo metu 5 pastebėtas vidutinis serume esančios gliukozės kiekio skirtumas.

Savaitė	Gydomoji grupė
EFK	Efedrino	Kofeino	Plac-ebo	Sumarinis vidurkis
oa)	4.98	5, 34	5, 21	5,16	5,17
24b)	-0, 37	-0,46	-0,42	-0,35	-
24	(0,0001)	(0,002)	(0,0006)	(0,002)	-
50b!	-0,53	-0, 87	-0,4	-0, 55	-0,58
50	(0,0003)	(0,003)	(0,001)	(0,0002)	(0,- 0001)

^a Nurodytos pradinės reikšmės (kontrolinė reikšmė 10 4,2-6,2 mmo1/1).

^b> Skirtumas nuo pradinės reikšmės.

Lentelė 13. Vidutinis serume esančio cholesterino kie15 kio skirtumas.

Gydomoj i grupė

Savaitė	EFK	Efedrino	Kofeino	Placebo	Sumarinis vidurkis
oa)	5, 64	5,37	5, 94	6,01	5,77
24b)	-0,07	-0,18	-0,28	-0,26	-
24	/0,7/	(0,16)	/0,11/	(0,08)	-
50b)	-0,19	-0,21	-0, 34	-0,35	-0,28
50	(0,26)	(0,26)	(0,07)	(0,07)	(0,002)

JIU ·ϋ .| 1,1

ΠΙΜ11 ,ΙΙΙΠ

ŪKI l,iBL ^a) Nurodytos pradinės reikšmės (kontrolinė reikšmė 3,5-8,0 mmol/1).

^b> Skirtumas nuo pradinių reikšmių.

Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo lygiai p, nustatyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterijaus metodu (SAS UNIVARIATE).

14 Lentelė. Vidutinis serume esančių trigliceridų kiekio skirtumas.

Gydomoji grupė

Savaitė	EFK	Efedrino	Kofeino	Placebo	Sumarinis vidurkis
0a)	1,68	1,56	1,51	1,95	1,67
24b)	-0, 57	-0,66	-0, 32	-0,80	-
24	(0,001)	(0,004)	(0,002)	(0,01)	-
50b)	-0,85	-0, 67	-0,45	-1,40	-0,83
50	(0,0009)	(0,007)	(0,003)	(0,02)	(0,0001)

^a) Nurodytos pradinės reikšmės (kontrolinė reikšmė

0,09-1,41 mmol/1), ^b) Skirtumas nuo pradinių reikšmių.

Skliausteliuose nurodyti reikšmingumo laipsniai p, nu20 statyti Stjudento vienam bandiniui skirto t-kriterijaus metodu (SAS UNIVARIATE).

Metaboliniai faktoriai

Gliukozė. 12 Lentelėje matome didelį serume esančios gliukozės reikšmių kritimą (daugiau kaip 10 % - 0,58 mmol/1). Tarp grupių nėra jokio skirtumo.

III II Ml Iii

JIIJUII .11111 III!! U..

mu κι

Cholesterinas. 50 savaičių trukęs gydymas turi įtakos serume esančio cholesterino kiekiui. 13 Lentelėje matome didelius skirtumus po 24 savaičių (5 pavyzdys), tačiau 50-tą savaitę buvo pastebėtas jo kiekio sumažėjimas visose keturiose grupėse. Sumažėjimas yra esminis (apie 5 %) ir reikšmingas (p=0, 002) . Tarp grupių nėra jokio skirtumo.

Trigliceridai ceriaų kiekį.

Gydymas sumažina serume 14 Lentelėje matome, kad yra esmine:

(apie 20 ir labai esančių triglišis sumažėjimas reiKsmingas (p=0,0001). Tarp grupių nėra jokio skirtumo.

Ee viso to, tiriamojo darbo pabaigoje pas du pacientus pastebėtas bilirubino reikšmių padidėjimas be jokių kitų kepenų pakenkimo požymių.

Greta 5 pavyzdyje pateiktų rezultacų, aprašytas atviras įvertinamojo pobūdžio tiriamasis darbas parodo:

1. EFK kartu su 5,04 megadžaulių/dieną dieta yra saugus bei efektyvus per didelio svorio ir nutukimo gydymo būdas.

2. Pastebėtas per 0-24 savaitę efedrino vartojimo dėka įvykęs svorio sumažėjimas išsilaiko ir šio tiriamojo darbo metu.

3. Po gydymo EFK ženkliai sumažėja serume esančių cholesterino, triglicerido ir gliukozės kiekiai.

Pavyzdys

Metilksantinų - teofilino, kofeino bei jų derinio ižotermogeninio efektyvumo nustatymas.

· II j J m i imu I

Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - patikrinti trijų pasirinktų teofilino (50 mg, 100 mg ir 200 mg), 200 mg kofeino, 30 mg kofeino ir 50 mg teofilino ir placebo vartojimo sąlygojamų termogeniniu efektų tarpusavio santykį. Turi būti ištirtas galimas teofilino dozės ir reagavimo i ją tarpusavio santykis ir nustatytos izotermogeninės kofeino ir teofilino dozės.

Šiame kontekste izotermogeninį dviejų ar daugiau kompozicijų dozavimą atspindi tokios dozės, kurios po to, kai jas per burną pavartoja 14 labai nutukusių asmenų, vienodu laipsniu padidina energetines organizmo sąnaudas. Energetinės organizmo sąnaudos, savo dydžiu viršijančios bazines reikšmes, yra susumuotos per ne trumpesnį kaip trijų valandų laikotarpį.

Tiriamojo darbo aprašymas. Šis tiriamasis darbas suplanuotas kaip reguliuojamas placebo pagalba kontrolinis bandymas. 3andymai atliekami visiškai randomizuota tvarka.

Tiriamųjų asmenų parinkimas. Bandymuose dalyvauja šeši sveiki normalaus svorio abiejų lyčių asmenys, davę savo sąmoningą sutikimą.

Į jų tarpą nepriimami asmenys, turintys įprotį išgerti daugiau kaip po 1-2 puodelius per dieną (daugiau kaip 100-200 mg kofeino). Be bandomųjų vaistų tyrimo metu savanoriams neleidžiama vartoti jokių kitokių vaistų.

Paskirtas gydymas. A. Gydymas teofilino tabletėmis, savo sudėtyje turinčiomis 50 mg, 100 mg arba 200 mg teofilino.

B. Gydymas teofilino tabletėmis, savo sudėtyje turinčiomis 200 mg kofeino.

ΚΙ II i »1 UI

II .111111 MII »11.1111

I iHlll .111111 ;3S

C. Gydymas tabletėmis, savo sudėtyje turinčiomis 30 mg kofeino ir 50 mg teofilino derini.

D. Gydymas placebo tabletėmis, savo sudėtyje neturinčiomis jokių aktyvių vaistinių medžiagų.

Visos tabletės yra identiškos savo sveriu, išvaizda ir skoniu. Tabletės vartojamos per burną vienkartinėmis dozėmis, užgeriant 300 ml vandentiekio vandens.

Tiriamojo darbo planas, poveikio įvertinimas, susidedantis iš energijos sąnaudų matavimo bei iš įvairių laboratorinių metodų taikymo, saugumo įvertinimas bei statistinė analizė smulkiai aprašyti 2 pavyzdyje, į kurį bus daromos nuorodos.

Rezultatai. Pagal gautus duomenis ištirtas priklausantis nuo dozės dydžio reagavimas į teofiliną ir nustatytas izotermogeninis teofilino ir kofeino efektingumas. Be to, nustatytas 50 mg teofilino ir 30 mg kofeino derinio termogeninis efektingumas.

Pavyzdys

Tai prognostinio pobūdžio, randomizuotas su dviguba kontrole atliekamas patikrinimas, kuriuo siekiama nustatyti, kokį poveikį gydant nutukusius pacientus turi efedrino/kofeino derinio tabletės (EFK) palyginus -su savo sudėtyje deksfenfluramino turinčiomis izomerido tabletėmis. Pacientai parenkami visoje eilėje tyrinėjimų centrų.

Tikslas. Siekiama patikrinti EFK (20 mg efedrino hidrochlorido derinyje su 200 mg kofeino (DAK) ir izomerido (15 mg deksfenfluramino, firma SERVIER), energetine prasme apribojančia dieta bei intensyvumo fizinių pratimų programa efekt suderintą su su padidinto ingumą svorio alIIIIH Mlll.l! H,)·..

numetimui per 15 savaičių bendrojoje praktikoje taikomo gydymo.

Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas suplanuotas kaip su dviguba kontrole atliekamas, randomizuotas lygiagretus, tiriamasis darbas su dvejomis gydomosiomis grupėmis (izomerido grupe ir EFK grupe).

Visi pacientai gydomi bandomaisiais vaistais ir 15 savaičių jie laikosi 5,0 megadžaulių/dieną dietos. Be to, pacientai yra instruktuojami apie padidinto intensyvumo fizinių pratimų programą.

Pacientų parinkimas. Tiriamajame darbe dalyvauja 103 abiejų lyčių pacientai: 53 izomerido grupėje ir 50 EFK grupėje. Pacientai parenkami iš paprastai šia veikla užsiimančių asmenų tarpo. Jie surenkami iš dešimties tyrinėjimo centrų. Didžioji pacientų dalis atstovavo 3 centrams (67 pacientai), o iš kitų 7 centrų buvo po 4-7 asmenis.

Tyrime dalyvauja 18-75 metų pacientai, kurių svoris buvo per didelis nuo 20 % iki mažiau kaip 80 % ir kurie davė savo sąmoningą sutikimą dalyvauti bandyme.

Į jų tarpą nepriimami:

1) Pacientai, kurie per du paskutinius mėnesius yra gydyti apetitą mažinančiais vaistais.

2) Pacientai su virškinimo trakto susirgimais, galinčiais sukliudyti vaistų įsisavinimui.

3) Nėščios, maitinančios ir norinčios pastoti moterys.

I

III Iii JI UI

II ūminiai ηι ιιιιι.ιι.·..

linu I·

4) Pacientai, kurie per paskutinius 5 metus sirgo piktybiniais susirgimais (išskyrus carcinoma basocellulare) .

5) Pacientai, savo nutukimą gydę chirurginiu būdu, išskyrus kosmetinį gydymą.

c) Piktnaudžiaujantys narkotikais pacientai arba. asmenys, anksčiau ar dabar sirgę alkoholizmu.

7) Pacientai, sergantys rimtomis endokrinologinėmis ligomis, pavyzdžiui, pirmo tipo cukriniu diabetu ar skydliaukės susirgimai s, jeigu visa tai reikalavo terapinio gydymo.

8) Pacientai, kurie iki tiriamojo darbo pradžios gydėsi monoamino oksidavimosi inhibitoriais.

9) Pacientai, kurie gydėsi šokiais vaistais, kurie yra žinomi kaip skatinantys svorio augimą, pavyzdžiui, ličio valprcatas, trici'kliniai antidepresantai arba neuroleptikai .

10) Pacientai, kuriems per 3 iki bandymų pradžios li25 kusius mėnesius pakeistas estrogeninis gydymo būdas.

11) Pacientai, kurie per du paskutinius mėnesius numetė daugiau kaip 8 kg svorio.

12) Pacientai su padidintu kraujo spaudimu (kai diastolinis kraujo spaudimas viršija 115 mm Hg) ir/arba kuriuos reikia gydyti nuo per didelio spaudimo jį mažinančiais vaistais arba kitais diuretikais.

13) Pacientai, sergantys širdies ligomis, tokiomis, kaip aritmija, Volfo-Parkinsono-Vaito sindromas arba nekompensuotomis širdies ligomis.

111111111111 ,ίΗΝΙΟ UHIlilKL ι III II! UI

14) Pacientai, anksčiau arba dabar sergantys glaukoma.

15) Pacientai, anksčiau arba dabar sergantys depresijomis arba gydomi psichiatrine prasme.

Tiriamąjį darbą pabaigė 81 pacientas: 43 iš izomerido grupės ir 38 iš EFK grupės.

Iki tiriamojo darbo pabaigos liko 81 pacientas: 43 izo10 merido grupėje ir 38 EFK grupėje.

Tiriamojo darbo metu iš jo pasitraukė 22 pacientai: 10 iš izomerido grupės ir 12 iš EFK grupės. 8 pasitraukimų priežastimi buvo nepalanki reakcija į vaistus. Tokių asmenų izomerido grupėje buvo 2, o EFK grupėje - 6.

Penki pacientai buvo pašalinti iš efektingumo įvertinimo, nes tarp dviejų jų kontrolinių apsilankymų praėjo nuo 7 iki 10 savaičių. Likusieji pasitraukimai buvo sąlygoti kitokių priežasčių (nepavykęs gydymas, nepalanki reakcija į vaistus, komplikacijos, nėštumas, vaistų vartojimo režimo nesilaikymas, nenoras).

Patikrintas 81 pabaigusio tyrimus paciente svoris. Kiti visų pacientų duomenys analizuojami jų individualių apsilankymų metu.

Paskirtas gydymas. A. EFK tabletės, paruoštos pavyzdyje 1C purodytu būdu ir susidedančios iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio.

B. Placebo tabletės, savo sudėtyje neturinčios aktyvių vaistinių medžiagų.

C. Izomerido kapsulės, savo sudėtyje turinčios 15 mg deksfenfluramino.

.! llf.SI M II . :1111111111 .lino IIIMIILIIIL i .E·Iii αιη

D. Placebo kapsulės, savo sudėtyje neturinčios aktyvių vaistinių medžiagų.

Tabletės ir kapsulės yra identiškos savo svoriu, išvaizda ir skoniu.

Gydomosios grupės. Pirma grupė: 1 EFK tabletė tris kartus per dieną ir 1 placebo kapsulė du kartus per dieną.

Antra grupė: 1 izomerido kapsulė du kartus per dieną ir 1 placebo kapsulė tris kartus per dieną.

Dozavimas. 1 tabletė ir 1 kapsulė ryte, 1 tabletė per pietus ir 1 tabletė bei 1 kapsulė vakare visas 15 tyrimo savaičių. Tiriamojo darbo metu nebuvo leidžiama jokiu kitu būdu gydytis nuo per didelio svorio ar nutukimo. Po konsultacijų su gydytoju buvo leidžiama vartoti tik tokius vaistus, kurie nesąveikauja su tyrimo metu naudojamais medikamentais.

Tiriamojo darbo planas. Prieš pradedant tiriamąjį darbą, pacientai apie jį informuojami, patikrinama jų klinikinė būsena ir to pagrindu priimamas sprendimas apie jų atitikimą bandymų kriterijams. Gaunamas sąmoningas darbuotojų sutikimas dalyvauti tyrime.

Užfiksavus pacientų amžių, svorį ir lytį bei vartojamus vaistus, jiems paskiriama dieta ir duodami nurodymai fizinių pratimų klausimu. Be to, norint patikrinti svarbius klinikinius parametrus, imamas kraujo bandinys.

Pirmą, trečią ir kas trečią savaitę kontrolinių apsilankymų metu registruojamas pacientų kūno svoris, kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas, jiems nurodoma dieta bei duodami nurodymai fizinių pratimų klausimais.

I >1111 ·ΙΙί I III ι IIIII! IBI

Ne vėliau, kaip pirmo kontrolinio apsilankymo metu (pirmą savaitę) įvertinami kraujo bandinių laboratorinių tyrimų rezultatai. Nenormalių rezultatų atveju gydytojas priima sprendimą dėl paciento tinkamumo dalyvauti eksperimente.

Kraujo bandiniai imami praslinkus 0 ir 15 gydymo savaičių .

Randomizacijos būdu pacientai suskirstomi . į dvi gydomąsias grupes. Pasiskirstymas pagal lytis grupėse statistine prasme yra nereikšmingas (p=0,52). Vidutinis pacientų amžius - 42 metai, vidutinis ūgis - 167 cm, vidutinis svoris - 91 kg ir vidutinis per didelio svorio procentas - 46 %. Abi grupės yra palyginamos ūgio (p=0,62), svorio (p=0,37) ir % išreikšto per didelio svorio (p=0,56) atžvilgiais. Izomerido grupės pacientai yra jaunesni už EFK grupės dalyvius. Vidutinis izomerido ir EFK grupių pacientų amžius atitinkamai sudaro 39 ir 46 metus (p=0,003) . Izomerido grupėje vidutinis pradinis sistolinis kraujo spaudimas siekia 132 mm Hg, o EFK grupėje - 139 mm Hg (p=0,06) . Vidutinis pradinis diastolinis kraujo spaudimas izomerido grupėje yra 85 mm Hg, o EFK grupėje - 89 mm Hg (p=0,12). Vidutinis pradinis visų pacientų širdies plakimo dažnumas - 75 smūgiai per minutę. Šia prasme tarp grupių nėra jokių skirtumų (p=0,81). Vidutinis pacientų kūno masės rodiklis 0 savaitę buvo 33 kg/m ir šia prasme tarp grupių skirtumų nėra (p=0,62).

Efektingumo įvertinimas

Kūno svoris. Kiekvieno kontrolinio apsilankymo metu pacientai sveriami dešimtainėmis svarstyklėmis.

Kraujo bandiniai. 0 ir 15 savaitę paimtų kraujo bandinių analizės duomenų pagrindu įvertinta gydymo įtaka 'TT

Jllllllll .IIBI UUJ!·.

mau wim serume esančio cholesterino kiekiui (sumariniam ir pagal didelio tankumo alfalipoproteinų kiekį).

Saugumo įvertinimas

Subjektyvūs metodai. Kiekvieno vizito metu gydytojai fiksuoja neigiamas reakcijas į vaistus. Tai atliekama arba netiesioginės apklausos būdu arba spontaniško pacientų išsipasakojimo dėka.

Objektyvūs metodai. Bendrasis fizinės būklės patikrinimas. Prieš pradedant bandymą bendro profilio gydytojas atlieka bendrosios visų pacientų fizinės būklės patikrinimą.

Kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimai.

Kiekvienos kontrolinės vizitacijos metu pavyzdyje 5 aprašytais metodais tikrinamas pacientų kraujo spaudimas ir atliekamas širdies plakimo dažnumo matavimas.

Laboratoriniai metodai. Nulinę ir 12-tą savaitę imami kraujo bandiniai ir atliekamos sekančios analizės:

Hematologinių parametrų: hemoglobino, hematotrocitų, eritrocitų, leukocitų, trombocitų.

Kepenų parametrų: bilirubino, šarminių fosfatų, laktatdehidrogenazės, asparagininės amino transferazės.

Inkstų parametrų: kreatinino.

Metabolinių faktorių: cholesterino (bendro kiekio ir didelio tankumo alfa-lipoproteinų).

Visos klinikinės cheminės analizės atliktos Kopenhagos The Medical Laboratories, Danijoje. Analizės buvo atliekamos įprastiniais plačiai taikomais metodais.

gumui nustatyti taip pat naudojamas t-kriterijais pagrįstas bandymas.

Širdies-kraujagyslių duomenų analize pagrįstas metodas

Sistolinis bei diastolinis kraujo spaudimas ir širdies plakimo dažnumas buvo tiriami aukščiau aprašytu būdu, tai yra, visą laiką įprastiniu t-kriterijų metodu bei reguliuojamu t-kriterijų metodu. Daroma prielaida, jog antestruktūra yra tokia pati kaip ir svorio atveju lygi dviems.

Nepalankių reakcijų į vaistus metodas

Chi-kvadratų patikrinimo būdu tiriamas gydymo kurso metu pasitaikančių nepalankių reakcijų į vaistus kiekis bei tokius nusiskundimus turinčių pacientų skaičius. Šios analizės aprėpia sumarinį nepalankių reakcijų į vaistus kiekį, per savaitę tokių nusiskundimų neturinčių ir turinčių pacientų kiekį bei pagal įvairių organų sistemas paskirstymas nepalankias reakcijas į vaistus.

Klinikinių-cheminių duomenų analizės metodas

Paprastu t-kriterijų metodu (SAS.PROC metodu) analizuojami tyrimo pradžioje ir 15-tą savaitę gauti duomenys. Paprastų t-kriterijų metodu taip pat patikrinamas skirtumas tarp nulinę ir 15-tą savaitę gautų reikšmių.

Demografinių duomenų analizės metodas

T-kriterijų metodu (SAS.PROC) tikrinami su demografiniais duomenimis (t.y. tiriamojo darbo gautomis reikšmėmis) susiję tiriamųjų grupių skirtumai. Įprastinio gyventojų pasiskirstymo prasme tyrimai nebuvo atliekami.

nrn^- itt’t

II III M Kl

II

JI1UH .«llll ŪMIU..·!..

mii «01

Rezultatai

Svorio numetimas. Kūno svorio sumažėjimas po 15 savaičių gydymo izomerido grupėje siekia 92 % nuo pra5 d.inio svorio, o efedrino grupėje - 90,5 %. Toks sumažėjimas atitinka 6,9 kg izomerido grupėje ir 8,3 kg efedrino grupėje. Pacientų svorio duomenys pateikti 15 lentelėje.

15 Lentelė. Pacientų su tikrais gydymo efektingumo duomenimis (visų pacientų) svorio duomenys.

Svoris,	kg	Gydymas izomeridu	Efedrino/kofeino deriniu
Savaitė	00	Normalus	4,3	1 00 K co
		Vidutinis	90, 39	90,87
		Standartinis	13, 89	12,00
Savaitė	01	Normalus	43	38
		Vidutinis	88, 88	88, 69
		Standartinis	13,71	12,28
Savaitė	03	Normalus	43	38
		Vidutinis	87, 14	87,56
		Standartinis	13, 65	12,50
Savaitė	06	Normalus	43	38
		Vidutinis	85,79	86, 07
		Standartinis	14,02	12,69
Savaitė	09	Normalus	43	38
		Vidutinis	84,80	84,73
		Standartinis	13,94	12, 96
Savaitė	12	Normalus	43	38
		Vidutinis	83,80	83, 43
		Standartinis	14,13	13,02
Savaitė	15	Normalus	43	38
		Vidutinis	83,46	82, 53
		Standartinis	14,47	13,12

- · . ami·Ι .BU.ni» III··,I.S K. | |’|] III BIIJI

100

Lentelė. Visų 15 savaičių gydymo kursą užbaigusių asmenų santykinio svorio logaritmo t-kriterijų reikšmės. T-kriterijais pagristas bandymas - tai bet kuriuo metu atliekamas įprastinis bandymas, panaudojant t-kri5 terijus. Reguliuojamo t-kriterijais pagrįsto bandymo apskaičiavimai yra atliekami panaudojant antestruktūrą. Reikšmės skliausteliuose reiškia bandymų metu gautas p reikšmes.

Savaitė	01	03	06	09	12	15
Izomerido grupė	43	43	43	43	43	43
EFK grupė	38	38	38	38	38	38
T-kriterijų	2,53	0,20 (	0,26	0,70	0,88	1,25
metodas	(0,0133)	0,8452)	(0,7944)	(0,4843)	(0,3891)	(0,2163)
Reguliuoj amas	2,53	-2,32	0,09	1,24	1,39	1,57
t-kriterijų	(0,0133)	(0,0176)	(0,9267)	(0,2203)	(0,1700)	(0,1201)

metodas

Lentelė. Visų duotuoju laiku dalyvavusių asmenų santykinio svorio logaritmo t-kriterij aus reikšmės. Tkriterijais pagrįstas bandymas - tai bet kuriuo metu panaudojant t-kriterijus atliekamas bandymas. Regu15 liuojamo t-kriterijais pagristo bandymo apskaičiavimai yra atliekami, panaudojant antestruktūrą. Reikšmės skliausteliuose reiškia bandymų metu gautas p reikšmes.

Savaitė	01	03	06	09	12	15
Izomerido grupė	51	51	51	49	47	46
EFK grupė	50	47	44	41	41	40
T-kriterijų	1,80	0,23	0,29	0, 96	0, 92	1,41
metodas	(0,0746)	(0,8175)	(0,7742)	(0,3403)	(0,3615)	(0,1623)
Reguliuojamas	1,80	-1, 99	0, 28	1,68	1,20	1,79
t-kriterijų	(0,0746)	(0,0489)	(0,7838)	(0,0963)	(0,2339)	(0,0780)

metodas

I

JII IhJI UI

JlflfliOII .1110 ΙΗΙΙΙΙ.,Κ, mii m m

101 ir 17 Lentelėse parodytos t-kriterijų reikšmės.

Paprastai svorio netekimas pastebimas po abiejų gydymo kursų. Gydant izomeridu, svorio netekimas yra žymiai didesnis (p=0,013) negu vieną savaitę EFK pagvdžius pacientus, pabaigusius visą 15 savaičių kursą. Trečią savaitę gydymas izomeridu sąlygodavo žymiai didesnį svorio sumažėjimą negu gydymas EFK. Pats didžiausias skirtumas pastebėtas tarp tų pacientų, kurie pabaigė visą 15 savaičių trukmės gydymo kursą (reguliuojamas tkriterijais paremtas bandymas, p=0,018).

Penkioliktąją savaitę, kuri yra faktiškas viso gydymo įvertinimo laikotarpis, taip pat pastebėta tendencija, jog EFK yra kažkiek geresnis už izomeridą (reguliuojamas t-kriterijais pagrįstas bandymas, p=0,12).

Pacientų, turinčių kūno masės koeficientą (KMK) > 30, numetamas svoris

KMK galima apibrėžti kaip kūno svorį (kg) (ūgio (m)²

Norint palyginti atskirų individų per didelį kūno svorį, KMK galima naudoti kaip rodiklį tokiais atvejais, kada duotojoje populiacijoje ūgio svyravimas nėra didelis. Normalus KMK intervalas yra 20-25 kg/m², pirmos kategorijos viršsvoris atitinka KMK = 25-29,9 kg/m, 2 antros kategorijos viršsvoris atitinka KMK = 30-40 kg/m ir galiausiai, ypatingai didelis viršsvoris atitinka KMK didesnį už 40 kg/m². 20 % per didelis svoris atitinka KMK maždaug 26,4 kg/m vyrams ir 25,8 kg/m moterims.

uliniuni ..ιιοιι l··· h ·ΐ.„

I Iii. III !

102

Buvo atlikta nutukusiais ir labai nutukusiais laikomų pacientų svorio analizė. Tai pacientai, kurių KMK yra > 30 kg/m².

tyrime dalyvavę pacientai turėjo KMK > 30 kg/m². Jų tarpe 29 asmenys buvo iš izomerido grupės ir 30 iš EFK grupės. Po 15 savaičių gydymo vidutinis kūno svoris izomerido grupėje buvo 92,6 % nuo pradinės reikšmės, o EFK grupėje -- 90,1 %. Tokios reikšmės izomerido grupėje atitinka maždaug 7,0 kg svorio netekimą, o EFK grupėje apie 9,0 kg. Po 15 savaičių trukmės gydymo EFK svorio sumažėjimas buvo žymiai didesnis negu gydant izomeridu (reguliuojamas t-kriterijų pagrindu atliekamas bandymas, p=0, 032) .

Saugumo įvertinimas pacientų turėjo nusiskundimų nepalankiomis reakcijomis į vaistus: 43 % iš izomerido grupės ir 54 % iš EFK grupės.

Dauguma pacientų nepalankiomis reakcijomis į vaistus skundžiasi pirmą savaitę. Jų tarpe 16 iš izomerido grupės, o 19 - iš EFK gydomosios grupės (p=0,48). Trečią savaitę nepalankiomis reakcijomis į vaistus skundėsi 14 pacientų iš izomeridu gydomos grupės ir 7 asmenys iš EFK grupės (p=0,13). Likusiąją tiriamo darbo dalį nepalankiomis reakcijomis į vaistus skundėsi tik keletas pacientų ir šia prasme tarp gydomųjų grupių skirtumo nepastebėta.

Abejose gydomosiose grupėse nusiskundimų dėl nepalankių reakcijų į vaistus pobūdis skiriasi. EFK gydomi pacientai dažniausiai skundžiasi nemiga, pykinimu, drebuliu ir nerimo būsena. Izomerido gydomosios grupės pacientų nusiskundimų tarpe dominuoja pykinimas, troškulys, gaivos sukimasis, nuovargis ir parestezija.

.1 IV M III

II miu n ,a«n ιβι ι ι.· ramu jiitiju

103

Palyginus su izomerido grupe, EFK gydomi pacientai 'dažniau skundžiasi nerimo būsenos simptomais (p=0,001) bei pulso padažnėjimu, kai tuo tarpu izomerido gydomosios grupės pacientų nusiskundimų tarpe dominuoja su virškinimo traktu susiję simptomai (p=0,025).

Kraujo spaudimas

Po 15 savaičių gydymo EFK grupės pacientų sistolinis kraujo spaudimas sumažėjo 10,3 mm Hg (p=0,0001), o izomerido grupėje - 7,8 mm Hg (p=0,001). Nebuvo pastebėta jokio skirtumo tarp gydomųjų grupių (p=0941).

Laboratoriniai metodai

Per 15 gydymo savaičių pas abejų grupių pacientus pastebėtas bendro serume esančio cholesterino kiekio sumažėjimas. Izomerido grupėje šis sumažėjimas buvo 0,64 mmol/1 (p=0,0001), o efedrino grupėje - 0,36 mmol/1 (p=o, 006). Nepastebėta jokio skirtumo tarp gydomųjų grupių (p=0,14).

Išvada

EFK yra efektyvi ir saugi 20 % - 80 % per didelį svorį turinčių pacientų gydymo priemonė. EFK gydyti pacientai sumažina savo pradinį svorį iki 90,5 % palyginus su

92,0 % pacientų, gydytų izomeridu (p=0,12). Tai atitinka 8,3 kg svorio netekimą EFK grupėje ir 6,9 kg izomerido grupėje. Tam tikrame EFK gydytų pacientų pogrupyje, t.y. tokių, kurių KMK > 30 kg/m² (59 pacientai) vidutinis pradinis kūno svorio sumažėjimas buvo 90,1 % (9,0 kg), izomerido grupėje - 92.6 % (7,0 kg) ir skirtumas tarp šių grupių yra labai reikšmingas (p=0, 03) . Tai rodo, jog nutukimo gydymas EFK tabletėmis, susidedančiomis iš 20 mg efedrino hidrochlorido it;?·,;, ·· ------^- ' !ΙΙΙΙ·Ι ,Sllll 111114:1 K, | ;|l|g |]||

104 ir 200 mg kofeino derinio» yra pranašesnės už gydymą izomerido kapsulėmis.

Be to, po 15 savaičių trukmes gydymo sumažėjo serume esančio cholesterino kiekis.

Pavyzdys

Tai placebo pagalba reguliuojamas bandymas su dviguba kontrole, kurio metu patikrinama termogeninio stimuliavimo efedrino/kofeino derinio tabletėmis įtaka nutukimu sergančioms moterims, gydytoms mažo energetinio vertingumo dieta.

Tikslas. Šio tiriamojo darbo tikslas - nustatyti astuonių savaičių trukmės gydymo termogeninėmis/apetitą mažinančiomis tabletėmis įtaką gaunamos energijos kiekiui bei jos suvartojimui per 2-4 valandas. Tokios tabletės susideda iš efedrino ir kofeino derinio (20 mg efedrino hidrochlorido ir 2DD mg kofeino). Dvigubos kontrolės sąlygomis buvo tiriama 4D nutukimu sergančių moterų atsitiktinumo pagrindu gydytų arba aktyviu būdu arba placebo. Taip pat norima ištirti, kokią įtaką, jeigu ji iš viso yra, turi β -adrenostimuliavimas baltymų katabolizmui bei kūno sudėčiai. Energijos sąnaudos per 24 valandas prieš pradedant gydymą patikrinamos respiracinėje kameroje pačią pirmą dieną dar iki gydymo dieta pradžios ir po aštuonių savaičių trukmės gydymo energetine prasme apribojančio pobūdžio dieta.

Pacientų parinkimas. Tyrime dalyvauja 40 moterų nuo 18 iki 60 metų amžiaus, kurių per didelis svoris ar nutukimas pagal 1983 metų METROPOLITAN LIFE INSURANCE TABLE yra įvertintas kaip didesnis už 30 % ir mažesnis už 80 %. Visos tyrime dalyvaujančios pacientės davė savo sąmoningą sutikimą.

Jliiltui ,ιιιιι amiiK.

ihtan i u liil'hNHUI

105

Į tiriamųjų tarpą nebuvo priimamos:

1) Padidintu kraujo spaudimu sergančios pacientės (su diastoliniu kraujo spaudimu virš 130 mm Hg).

2) Nėščios arba maitinančios moterys.

3) Psichozėmis, piktnaudžiavimu narkotikais ar alkoholiu sergančios pacientės.

4) Pacientės, sergančios gydymo insulinu reikalaujančiu cukriniu diabetu, Adisono liga, Kušingo liga, hipertireoze, hipotireoze ar kitais endokrininiais susirgimais.

5) Chirurginiu būdu nutukimą gydžiusios pacientės.

6) Pacientės, gydomos vaistais, kurie yra žinomi kaip turintys įtakos energetinei pusiausvyrai.

7) Pacientės, kurios per du paskutinius mėnesius pakeitė per burną vartojamas kontraceptines priemones.

8) Pacientės, per du paskutinius mėnesius numetusios daugiau kaip 8 kg svorio.

9) Pacientės, kurių laboratorinių tyrimų reikšmės yra nukrypusios nuo normos.

Paskirtas gydymas. A. 10 Pavyzdyje nurodytu būdu pagamintos tabletės, susidedančios iš 20 mg efedrino hidrochlorido ir 200 mg kofeino derinio.

B. Placebo tabletės, savo sudėtyje neturinčios aktyvių vaistinių medžiagų.

i irt a ir

ΤΙΓ’ΓΠΒΠ mi n h - i u

HILU llllll A 1.1,11 III·· ILK i Llllll IBI

f» ey Λ

Uvt>W O

106

Visos tabletės identiškos savo skoniu, svoriu ir išvaizda .

Tabletės vartojamos per burną tris kartus per dieną, užgeriant 400 ml vandentiekio vandens. Kartu QUAADE ir ASTRUP aprašytu principu yra laikomasi 1000 kkal/dieną dietos (Quaade, F. ir A. Astrup (1988) . Medicographica 10, 21-23).

Tiriamojo darbo planas. Į kiekvieną grupę (A ir B) paskiriama po 20 pacienčių. Prieš savo pirmą apsilankymą respiratorinėje kameroje jos ne trumpiau kaip 1 savaitę laikosi 40 kkal/kg kūno raumenų masės dietos. Per 24 buvimo respiratorinėje kameroje valandas netiesioginės kalorimetrijos būdu atliekamas energijos sąnaudų matavimas. Prieš apsilankymą kameroje vykdoma standartinė programa, susidedanti iš maitinimosi, važinėjimo dviračiu ir t.t.

Po pirmo apsilankymo respiracineje kameroje pradedamas gydymas EFK arba placebo tabletėmis. Pirmąja, gydymo dieną ir po 8 savaičių dar du kartus apsilankoma respiracinėje kameroje. Be to, kiekvieną savaitę pacientės sveriamos, atliekamas kraujo spaudimo ir širdies plakimo dažnumo matavimas. Antrą, ketvirtą, šeštą ir aštuntą savaitę imami kraujo bandiniai tolimesnėms analizėms.

Gautieji duomenys įvertinami statistiniais metodais:, pvz., daugiaiaktorinės analizės. Pateikiami rezultatas parodo visus energijos sąnaudų skirtumus abejose gydomosiose grupėse.

Pavyzdys

Tai veterinarinis tiriamasis darbas, kuriuo siekiama nustatyti kartu su dieta per burną vartojamo efedrinu4111 H I U ii

107 ir kofeino derinio įtaką kiaulių kūne esančiam mėsos ir riebalų kiekiui.

Tiriamojo darbo planas. Šis tiriamasis darbas parengtas lygiagrečiai su penkiomis darbo grupėmis atliekamo bandymo principą ir yra 5x5 faktorinio eksperimento pobūdžio.

Gyvūnai. Eksperimentas atliekamas su šešiomis kiaulių vadomis po penkis gyvulius kiekvienoje '(sukryžmintos danų landreiserių ir jorkšyrų veislės), turinčiomis kūno svorį nuo 60 kg iki 100 kg.

Kuiliai, o ne patelės ar suaugę paršai parenkami pasirinktinai eksperimentiniais gyvūnais dėl to, kad jie yra riebesni.

Todėl manome, jog EFK poveikis riebalų kaupimuisi bus akivaizdesnis ir lengviau nustatomas.

Gyvūnų kiekis. Siūlomas gyvūnų kiekis yra pagrįstas sekančiomis prielaidomis:

1. Mėsos kiekio svyravimas = 7 % (= σ) ir

2. Eksperimentas turi įgalinti surasti 5 % dydžio skirtumą (δ) .

Vadovaujantis tokiomis prielaidomis 'vienos gydomosios grupės sudėtyje esančių gyvūnų skaičių galima apskaičiuoti sekančiai (Snedecor, G. W. & Cockran, W. G. Statistical Methods. Sixth edition. Ames, Iowa, USA):

n = (Ζα + Ζβ)² σ_Ε/σ²

Kadangi eksperimentas atliekamas su vienos vados patinais, stebėjimus galima vertinti kaip suporintus

III IIN Iii III

IIU III lllllll.il ΙΙ·ΗΙ1ί.·1Ι

108 (Snedecor, G. W. & Cockran, W. G. Statistical Methods Sixth edition. Ames, lova, USA).

Iš to seka, kad D=Y2xa = V2x7 n = 10,5 (2 x 7) ir (Ζα + Ζβ) = 10,5, kai a = 0,005 ir β = 0,10 n = 6 gyvūnai/grupėje

Turint penkias gydomąsias grupes, gyvūnų skaičius jose bus 6 x 5 = 30.

Atliekant dviejų krypčių dispersinę analizę, laisvumo laipsnis padalinamas tarp sumarinio vidurkio (1), vados (4), gydomųjų grupių (4) ir paklaidos (IC) .

Paskirtas gydymas. Visos gydomosios grupės (1, 2, 3, 4 ir 5) kartu su dieta gauna atitinkamą efedrino hidrochlorido ir kofeino derinį. Dietos sudėtis nurodyta lentelėje 18. Skirtingi efedrino hidrochlorido ir kofeino kiekiai supilami į dietinius miltelius prieš vartojimą ir gerai išmaišomi, norint gauti teisingą EFK koncentraciją juose. Per visą gydomąjį laikotarpį kiaulės šeriamos pasirinktinai. Optimaliam augimui užtikrinti naudojamas aukštesnis už normalų dietinis baltymų lygis (17 %) . Toks aukštesnis lygis pasirenkamas vadovaujantis prielaida, kad, jeigu EFK skatina baltimų sintezę, t.y. padidina kūne esančios mėsos kiekį, tokio poveikio vargu ar galima sulaukti, jeigu optimaliam kiaulių augimui užtikrinti bus taikoma dieta su įprastiniu baltymų kiekiu.

Lentelė 18. Dietinių miltelių, į kuriuos įdėti įvairūs EFK kiekiai, sudėtis ir cheminė sudėtis.

.'III «I . III UI uimiu joji miiiiLi

109

Sudėtis	% pagal svorį	Cheminė sudėtis	Sausos medžiagos kiekis, %
Miežiai	51	Nevalyti baltymai	21,4
Kviečiai	20	Riebalai	5, 0
Sojos pupelės	24	Ląsteliena	4,7
Riebalai	2
Dikalcio fosfatas	1,7	Neazotinė ekstraguo- janti medžiaga	62,7
CaCO3	0,7	Lizinas	1,07
Druska	0,4	Metioninas + cistinas	0,74
Mikrovitaminų mišinys	0,2	Treoninas	0,79

Gydomoji grupė. Šešių vadų kuiliai suskirstomi į penkias gydomąsias grupes vis didėjančių dietinių EFK lygių pagrindu.

grupė: Placebo - dieta be efedrino hidrochlorido ir kofeino.

grupė: 14 mg efedrino hidrochlorido ir 240 mg kofeino viename pašaro kg (toliau bus vartojama išraiška 14/140 mg EFK, reiškianti efedrino hidrochloridą/kofeiną).

4 grupė: 56/560 mg EFK pašare.

grupė: 112/1120 mg EFK pašare,

Padarius prielaidą, kad 80 kg svorio kuilys per dieną suėda 3 kg pašaro (Whitlemore, C. T. ir kt. (1988).

Anim. Prod. 46, 437-445), dietiniai EFK lygiai atitiks 0/0, 0,5/5, 1,0/10, 2,0/20 ir 4/40 kg EFK vienam kg gyvo svorio. Gyvam svoriui esant 60 kg, kasdieninis pašaro suvartojimas bus apie 2,7 kg, o, gyvam svoriui

I IIN Ii II.I

..iiiuijii »ιι uuimc

I I II III illlll II

110 esant 100 kg, pašaro suvartojimas yra 3,5 kg (Donker, R. A. ir kt. (1986) . Livest. Prod. Sci. 15, 353-365) . Tai reiškia, jog eksperimentinio periodo metu vienam kg gyvo svorio tenkanti dozė nedaug tepasikeičia. Tai parodyta lentelėje 19. Naudojant vienam kūne esančios mėsos kg tenkančios dozės išraišką, šis skirtumas yra dar mažesnis, kadangi per šį laiką padidėja riebalų priaugimas (Whitlemore, C. T. ir kt. (1988) . Anim. Prod. 46, 437-445; Donker, R. A. (1986). Livest. Prod. Sci. 15, 353-365).

Lentelė 19. EFK dozės, tenkančios kg gyvo svorio pasikeitimai tiriamojo darbo metu.

Per dieną suvartojamas kiekis	(mg/kg kūno svorio)
Gydomoj i grupė	Efedrino hidro- chloridas	Kofeinas Efedrino	Kofeinas (B *)	Efedrino hidro- chloridas	Kofeinas (C *)
(A *)	hidro- chloridas
1	0	0	0	0	0	0
2	0,63	6,3	0,53	5,3	0,49	4,9
3	1,26	12,6	1,05	10,5	0,98	9,8
4	2,52	25,2	2,1	21,0	1,96	19,6
5	5,04	50,4	4,2	42,0	3,92	39,2

(A *) - 60 kg kūno svoris, per dieną.

(B *) - 80 kg kūno svoris, per dieną.

Pašaro suvartojimas - 2,7 kg

Pašaro suvartojimas - 3,0 kg (C *) - 100 kg kūno svoris. Pašaro suvartojimas - 3,5 kg per dieną.

Dozių intervalo parinkimas pagrįstas su žmonėmis atliktų tyrimų duomenimis, kuomet jų tris kartus per dieną vartojama 20/200 mg EFK dozė pasirodė labai veiksιίΙΊΙι l· . II I »11 ¹¹¹ · minga. Tokia dozė atitinka maždaug 0,5-0,7 mg efedrino -hidrochlorido ir 1,5-2,3 mg kofeino vienam kūno svorio kg. Be to, yra žinoma, jog 3 promilės salbutamolo (3 mg/kg pašaro) sumažina riebalų ir padidina baltymų susidarymą augančių kiaulių tarpe (Oksbjerg, N. ir kt. (1990). Actą Agric. Scand ir Warriss, P. D. ir kt. (1990). J. Anim. Sci. 68, 128-136). Žmonių gydymui nuo astmos rekomenduojama dozė efedrino kiekiu yra dešimt kartų /' didesnė už salbutamolo kieki. Dėl to visiškai pagrįsta daryti prielaidą, jog optimalus EFK poveikis kiaulėms ‘ . bus siūlomo intervalo ribose.

Tiriamojo darbo planas

Registravimas augimo metu. Kiekvieną savaitę registruojamas kiaulių suvartojamo pašaro kiekis ir jų svoris. Pagal šiuos duomenis apskaičiuojamas kasdieninis svorio prieaugis, pašaro suvartojimas ir pašaro sunaudoj imas.

Skerdimas. Pasiekusios 100 kg kūno svorį kiaulės apsvaiginamos anglies dioksidu ir joms nuleidžiamas kraujas. Skerdienos išdarinėjamos i mėsą, poodinius raumenis, tarpraumeninius riebalus, odą ir kaulus. Be to, paskutinio šonkaulio vietoje išmatuojamas M. longissimus dorsi skersinio pjūvio plotas. Išpjaustymo procedūra Įgalina apskaičiuoti anatomiškai skirtingų supjaustytų dalių svorį, palyginant ji su visos skerdienos svoriu bei nustatyti riebalinių audinių ma30 sės/kūno raumenų masės santykį.

Gautieji duomenys įvertinami statistiniais metodais, pavyzdžiui, daugiafaktorinės dispersinės analizės būdu.

Pateikiami gautieji rezultatai atspindi kūno mėsos ir riebalų kiekio skirtumus visose penkiose tiriamosiose grupėse.

Claims (44)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad savo sudėtyje pagrindiniu aktyviuoju pradmeniu

   5 turi efedrino arba kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz. β_χ, β₂ ir/arba p₃-agonisto) derinį su kofeinu arba kitu termogeniškai aktyviu ksantinu, pa10 ruoštą svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypač pageidautina nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal

   15 izoterminį kofeino kiekį.
2. 2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti .tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil20 1-propanolio, (IS, 2R)-metilamino-l-fenil-l-propanolio ir iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.
3. 3. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti

   25 tuo, kad joje kitas tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis termogeniškai aktyvus ir/arba apetitą mažinantis 'adrenoblokatorių agonistas, toks kaip β-agonistas, pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš salbutamolio, terbutalino, klenbuterolio, izoproterenolio, metarami30 nolio, etilefrino, norefedrino, pseudoefedrino, johimbino, tiramino, amfetamino, cinamedrino, hidroksiefedrino, mefentermino, metilefedrino, fenilefedrino, nilidrino, izoksaprino ir dietilpropiono arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų

   35 tarpo.

   I <«» ΜΙ . || j III imi» imu itaiii.i nu

   113
4. 4. Kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad joje kitu ksantinu yra metilksantinas arba farmaciškai priimtina jo druska, kompleksas ar provaistinė medžiaga.
5. 5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskiranti tuo, kad joje kitas ksantinas pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš teobromino, teofilino, aminofilino, acepifilino, etcfilino, proksifilino, diprofilino, cholino teofilinato, enprofilino, bamifilino, bufilino, etamifilino, heptaminolacefilinato, pimefilino nikotinato, proteobromino ir suksamidofilino arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų, kompleksų arba provaistinių medžiagų tarpo.
6. 6. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kofeino derinys, paruoštas svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12.
7. 7. Kompozicija pagal 6 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil1-propanolio .bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžaiagų tarpo.
8. 8. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskir i a n t i tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/ arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz. β_1ζ β₂ ir/arba β3-agonistas) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis

   Jlllii Illl Iii II.I

   I III III LIIIIIII

   114 derinio aktyvumas būtų didesnis už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 % , dar geriau- ne mažiau kaip 50 % , o geriausiai- ne mažiau

   5 kaip 70 %.
9. 9.Kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2- metilamino-110 fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-metilamino-l-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų , arba provaistinių medžiagų tarpo.
10. 10. Kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti

    15 tuo, kad joje kitas tiesiogiai ar netiesiogiai veikiantis termogeniškai aktyvus ir/ arba apetitą mažinantis adrenoblokatorių agonistas, toks kaip β-agonistas, pasirenkamas iš grupės,· susidedančios iš salbutamolio, terbutalino, klenbuterolio, izoproterenolio,

    20 metaraminolio, etilefrino, norefedrino, pseudoefedrir.o, johimbino, tiramino, amfetamino, cinamedrino, hidroksiefedrino, metilefedrino, metentermino, fenilefrino, nilidrino, izoksuprino ir dietilpropiono arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų , arba provaistinių

    25 medžiagų tarpo.
11. 11. Kompozicija pagal 10 punktą, besiskiria nt i tuo, kad joje kitu ksantinu yra metilksantinas arba jo farmaciškai priimtina druska, kompleksas arba

    30 provaistinė medžiaga.
12. 12. Kompozicija pagal 11 punktą, besiskiria nt i tuo, kad joje kitas ksantinas yra pasirenkamas iš grupės, susidedančios iš teobromino, teofilino, amino35 filino, acepifilino, etofilino, proksifili.no, diprofilino, cholino teofilinato, enprofilino, bamifilino, bufilino, etamifilino, heptaminolacefilinato, pimefiI iltiniu m ui!

    ^ΙΙΒ1111·¹¹ i 1.1111 IMU

    W t . III III

    115 liriD nikotinato, proteobromino ir suksamidofilino arba 'iš farmaciškai priimtinų jų druskų, kompleksų arba provaistinių medžiagų tarpo.

    5 13. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad ji susideda iš pagrindinio aktyvaus pradmens, kuriuo yra efedrino ir kofeino derinys, paruoštas tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas yra didesnis už atskirų vartojamų

    10 komponentų termogeninių aktyvumų sumą, pageidautina, ne mažiau kaip ID %, o būtent ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %.
13. 15 14, Kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad joje efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 25)-2metilamino-1-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš far20 masiškai priimtinų jų druksų arba provaistinių medžiagų tarpo.

    15. Farmacinė kompozicija pagal bet kurį iš anksčiau pateiktų punktų, besiskirianti tuo, kad

    25 joje efedrino arba kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas kiekis yra 10-40 mg dozavimo vienete, o būtent, 16-17 mg dozavimo vienete, apskaičiuotas (kai β-ago30 nistu nėra L-efedrinas;) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį.
14. 16. Efedrino ar kitokio tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą maži35 nančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz. β₂, β₂ ir/arba P₃-agonisto) ir kofeino ar kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino svorio santykiu i imu κι imi m Alini aunLKi misti ūmi

    116 nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina - nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį

    5 L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.

    10
15. 17. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių aaonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β₂, β₂ ir/arba β₃) ir kofeino ar kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino svorio santykiu nuo 1:8

    15 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį

    20 kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš

    25 esmės kartu.
16. 18. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o

    30 būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos , skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
17. 19. Efedrino ir kofeino panaudojimas svorio santykiu

    35 nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ir .m n r; in iii ,111.9111111 ,111.110 119111111111 1 ,ΙΗΙΙΙΙ! lllll

    LT 353S B

    117 nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
18. 20. Panaudojimas pagal 18 arba 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino1-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių medžiagų.
19. 21. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_χ, β₂ ir/arba P₃-agonisto) ir kofeine arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
20. 22. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip β-agonistas (pvz., β_1ζ β₂ ir/arba β₃-3ροηίε1ο) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino, sumaišytų tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip apie 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo gydymui, kai ši kompoI

    II III! II! 11.1 lin ui linini mn ·ιιι

    IIIIIIl il.l

    118 zicija fasuojama į dvi atskiras pakuotes su aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
21. 23. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai -- ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui.
22. 24. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad termogeninis aktyvumas už atskirų vartojamų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ir nutukimo gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i dvi skirtingas pakuotes su aktyvia vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų bei su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
23. 25. Panaudojimas pagal 23 arba 24 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino1-fenil-l-propanolio bei iš jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių medžiagų tarpo.
24. 26. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_χ, β₂ ir/arba β₃-39οηί3ΐο) ir kofeino arba kitokio termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, .Ml I . ii J til

    ΙΊΙΚΙΙΙΙΙΙ III Illll,11 fllll.j I ,U||< UJIII

    119 paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o, būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12 ir apskaičiuoto (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) - pagal izotermogeninį kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
25. 27. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio, kaip β-agonistas (pvz., β_1ζ β₂ ir/arba β₃-agonistas) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos , skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja vaistine medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie abiejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
26. 28. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.

    I Ui 11! EI jiii jji uiu m·· iki llllll ,1,,1111111

    120
27. 29. Efedrino ir kofeino, sumaišytų svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir nurodymais apie šių abiejų vaistų vartojimą iš esmės kartu.
28. 30. Panaudojimas pagal 28 arba 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (IS, 2R)-2-metilamino-lfenil-l-propanolio ir jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų, arba provaistinių medžiagų tarpo.
29. 31. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_χ, β₂ ir/arba β₃-3ροηί5ΐο) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinų audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
30. 32. Efedrino ir kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_1ζ β₂ ir/arba β₃-3ροηίε1ο) ir kofeino ar kito termogeniškai aktyvaus ksantino panaudojimas, kai η ιι.ι, m m įllįyif, J,, ,1111111.11111.]........., | .1.1ĮI.ĮI! BUK

    LT 3533 B

    121 terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o, būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o ge5 riausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos padidinto lyginant su normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų

    10 ir nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
31. 33. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų

    15 vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kai 10 %, o būtent ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos padidinto, lyginant su

    20 normaliu, riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui.
32. 34. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad terrnogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų

    25 komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip' 30 %, dar geriau - ne. mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos padidinto lyginant su

    30 normaliu riebalinių audinių masės/kūno raumenų masės santykio gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
33. 35. Panaudojimas pagal 33 arba 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, .imi ihiiin ·μ·η·ιι ι I1IIIIII IIIJIIIIII

    LT parinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (IS, 2R)-2-metilamino-lfenil-l-propanolio bei jų derinių arba iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.

    VI II! III UI

    Lt

    122
34. 36. Efedrino arba kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_1Γ β₂ ir/arba β₃-3ροηί3θο) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, kuria gydymos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijomis esančios būsenos, antro tipo cukrinio diabeto, hipercholesterolemijos, hipertrigliceridemijos ar per didelio kraujo spaudimo komplikacijomis esančios būsenos.
35. 37. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_1ζ β₂ ir/arba β₃-39οηί5ΐ33) ir kofeino arba · kito aktyvaus ksantino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, apskaičiuotu (kai β-agonistu nėra L-efedrinas) pagal izotermogeninį L-efedrino kiekį ir (kai ksantinu nėra kofeinas) pagal izotermogeninį kofeino kiekį, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su .η ·ι.. u i m

    -111111 UH iiimm

    IBĮ

    123 nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
36. 38. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas gamybai farmacinės kopozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui.
37. 39. Efedrino ir kofeino, sumaišytų svorio santykiu nuo 1:8 iki 1:24, pageidautina, nuo 1:8 iki 1:20, ypatingai pageidautina - nuo 1:8 iki 1:18, o būtent, nuo 1:10 iki 1:16, dar geriau 1:12, panaudojimas farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama i dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vartojimą iš esmės vienu metu.
38. 40. Panaudojimas pagal 38 arba 39 punktą, besiskiriantis tuo, kad efedrinu yra L-efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR, 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-lfenil-l-propanolio bei jų darinių ir iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.
39. 41·. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_1ζ β₂ ir/arba β3-agonisto) ir kofeino arba kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio paruošto santykiu, kai termogeninis jo aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, paLT 3536

    I III! II! 11:1

    124 naudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui.
40. 42. Efedrino ar kito tiesiogiai ar netiesiogiai veikiančio termogeniškai aktyvaus ir/arba apetitą mažinančio adrenoblokatorių agonisto, tokio kaip β-agonistas (pvz., β_τ, β₂ ir/arba β₃-3ροηί3ΰ3Ξ) ir kofeino ar kito termogeniškai aktyvaus ksantino derinio, paruošto santykiu, kai termogeninis jo aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninio aktyvumo sumą būtų didesnis, pageidautina ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 7 0 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės vienu metu.
41. 43. Efedrino ir kofeino derinio, paruošto tokiu santykiu, kad jo termogeninis aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui.
42. 44. Efedrino ir kofeino, sumaišytų tokiu santykiu, kad termogeninis derinio aktyvumas už atskirų vartojamų komponentų termogeninių aktyvumų sumą būtų didesnis, pageidautina, ne mažiau kaip 10 %, o būtent, ne mažiau kaip 30 %, dar geriau - ne mažiau kaip 50 %, o geriausiai - ne mažiau kaip 70 %, panaudojimas gamybai farmacinės kompozicijos, skirtos per didelio svorio ar t II I »11 inmiiii uam ιιιιιιι.ι,κ

    LT 353S B

    125 nutukimo komplikacijų sukeltų būsenų gydymui, kai ši kompozicija fasuojama į dvi skirtingas pakuotes su viena aktyviąja medžiaga kiekvienoje iš jų ir su nurodymais apie šių dviejų vaistų vartojimą iš esmės

    5 vienu metu.
43. 45. β-adrenoblokatorių agonisto ir ksantino derinys, skirtas panaudoti naminių gyvulių skerdienos kokybei pagerinti, sumažinant riebalinių audinių masės/kūno

    10 raumenų masės santyki.
44. 46. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad β-adrenoblokatorių agonistų yra efedrinas, pasirinktas iš grupės, susidedančios iš (IR,

    15 2S)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio, (1S, 2R)-2-metilamino-l-fenil-l-propanolio ir iš jų derinių bei iš farmaciškai priimtinų jų druskų arba provaistinių medžiagų tarpo.

    20 47. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad ksantinu yra kofeinas arba farmaciškai priimtina jo druska, kompleksas arba provaistinė medžiaga.

    25 48. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad naminiai gyvuliai pasirenkami iš grupės, susidedančios iš galvijų, kiaulių ir avių tarpo.

    30 49. Panaudojimas pagal 45 punktą, besiskiriantis tuo, kad svorio santykis tarp β-adrenoblokatorių agonisto ir ksantino yra nuo 1:8 iki