JP2005508830A - ピリジン誘導体を用いる方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、喘息、咽頭炎、症候性胃食道逆流疾患、妊娠性胃食道逆流疾患、非心臓性胸痛、咳、無呼吸、消化不良、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃炎、ストレス潰瘍、出血性消化性潰瘍、急性胃腸出血、感染性腸炎、膠質性大腸炎、リンパ球性大腸炎、免疫無防備患者における慢性下痢、免疫無防備患者における食道潰瘍、特発性胃酸分泌過多、胃不全麻痺、胃腸運動障害、ゾリンジャー・エリソン症候群、短小腸症候群、嘔吐、吐出、早期満腹、慢性咽頭炎、腹痛、腹部鼓腸、悪心、酸性胃、下痢、便秘、細菌感染症、不応性潰瘍、NSAIDによる胃腸障害、バレット食道、ステロイドによる胃腸障害、コリン作動性化合物による胃腸障害、および胃腸管における真菌性またはウイルス性の潰瘍を治療および予防する方法を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、軽減を必要とする患者に投与することによって、胃食道逆流疾患（GERD）に関連した症状の軽減を必要に応じて提供し、かつ食物および/またはアルコールの過剰量の摂取によって引き起こされる症状の軽減を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、マラリアのような寄生虫感染症を治療する方法も提供する。好ましい態様において、本発明のピリジン誘導体は、ラベプラゾール、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である。
Description
【０００１】
関連出願
本出願は、2000年10月26日に出願された米国特許仮出願第60/243,278号および2000年6月19日に出願された米国特許仮出願第60/212,637号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を投与することによって、患者における胃腸疾患および他の障害を治療および予防する安全かつ有効な方法を提供する。好ましい態様において、ピリジン誘導体はラベプラゾール、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である。他の好ましい態様において、ピリジン誘導体は、ラベプラゾールナトリウムまたはACIPHEX（登録商標）である。
【０００３】
発明の背景
一括的には消化性潰瘍として知られる十二指腸および胃潰瘍はそれぞれ、十二指腸と胃の粘膜の局所的なびらんであり、これによって管壁の基底層が胃の酸分泌およびタンパク質分解酵素であるペプシンに曝露される。それらは、酸またはペプシンのような攻撃的因子と粘膜の抵抗性のような防御因子との不均衡によって引き起こされると考えられている。消化性潰瘍は、胃腸管の一般的な疾患であり、成人男性集団の約10％〜20％が人生の何らかの時期に消化性潰瘍を経験すると考えられると推定されている。
【０００４】
ACIPHEX（登録商標）（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）のようなプロトンポンプ阻害剤による消化性潰瘍の治療が成功することが、証明された。ACIPHEX（登録商標）は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,045,552号に記載されている。
【０００５】
他の胃腸疾患および障害に関しても新しい改善された治療が必要である。本発明は、他の重要な目標と共にこれらの目標に向けられる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における喘息を治療および予防する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における咽頭炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【０００８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における症候性胃食道逆流疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【０００９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における妊娠性胃食道逆流疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における非心臓性胸痛を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における咳を治療および予防する新規方法を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって患者における気管支炎を治療および予防する新規方法も提供する。
【００１２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における無呼吸を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における消化不良を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における過敏性腸症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、乳児および子供における胃食道逆流疾患および消化性潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるストレス潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における出血性消化性潰瘍を治療および予防する、ならびに患者における急性胃腸出血を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における感染性腸炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における膠質性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDS、またはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における慢性下痢を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDS、またはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における食道潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における特発性胃酸分泌過多を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃不全麻痺を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃腸運動障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における短小腸症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における嘔吐を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における吐出を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における早期満腹を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における慢性咽頭炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における腹痛を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における腹部鼓腸を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における悪心を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における酸性胃を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における下痢を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における便秘を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における細菌感染症を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における不応性潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃食道逆流疾患（GERD）に関連した症状の軽減を必要に応じて提供する。
【００４２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における食物および/またはアルコールの過剰量の摂取によって引き起こされた症状の軽減を提供する。
【００４３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるバレット食道を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるNSAIDによる胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるステロイドによる胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるコリン作動性化合物による胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃腸管の真菌性またはウイルス性の潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４８】
本発明は、胃酸を抑制するための新規診断ツールを提供する。
【００４９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるマラリアのような寄生虫感染症を治療および予防する、ならびに寄生虫の増殖を調節する新規方法を提供する。
【００５０】
以下で、本発明をより詳細に説明する。
【００５１】
発明の詳細な説明
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを含む。「患者」とは、乳児、子供、および成人を含み、雄および雌を含む。
【００５２】
「胃食道逆流疾患」または「GERD」とは、食道に胃内容物が逆流することを含む臨床症候群を意味し、一般的に胸焼け、咳、喘鳴、嗄声、吐出、上腹部疼痛、燕下困難、および胸痛の一つまたはそれ以上の症状を特徴とする。
【００５３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって乳児、子供、および成人における喘息を治療および予防する方法を提供する。GERDは喘息患者では一般的であるが、二つの疾患の因果関係は証明されていない。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における喘息を治療および予防する方法を提供する。
【００５４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、咽頭炎を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明はまた、GERDも併発していると診断された患者における咽頭炎を治療および予防する方法を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって咽頭癌を予防および治療する方法を提供する。
【００５５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、バレット食道を治療および予防する方法を提供する。バレット食道は、食道の層状の扁平上皮が悪性の可能性がある柱状上皮に置き換わっている疾患である。
【００５６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、症候性胃食道逆流疾患（GERD）を治療および予防する方法を提供する。症候性GERDは、GERDの症状、最も一般的に胸焼けの存在を特徴とし、これは胃内容物の食道への逆流に関連する。症候性GERDは、食道粘膜にびらんが存在しないことによってGERD（またはびらん性GERD）と区別される。
【００５７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする妊娠女性患者に投与することによって、妊娠性胃食道逆流疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、心臓外胸痛を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における心臓外胸痛を治療および予防する方法を提供する。
【００５９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、咳、好ましくは慢性的な咳を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における咳を治療および予防する方法を提供する。本発明はまた、気管支炎を治療および予防する方法も提供する。
【００６０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における無呼吸を治療および予防する方法を提供する。患者は乳児、子供、または成人であってよい。他の態様において、患者は好ましくは乳児である。「乳児」という用語には新生児が含まれる。
【００６１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、消化不良、好ましくは非潰瘍性または機能性消化不良を治療および予防する方法を提供する。消化不良は上腹部疼痛または不快感を意味し、同様に、悪心、早期満腹、および鼓腸の症状が含まれうる。消化不良は単発性または慢性であってよい。
【００６２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、炎症性腸疾患を治療および予防する方法を提供する。炎症性腸疾患は、胃腸管を含む慢性炎症障害を意味し、下痢、血液性下痢、肛門周囲敗血症、および/または腹痛の症状を特徴とする。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる。潰瘍性大腸炎は、主に結腸粘膜を含む炎症反応であり、血液性下痢、腹痛、発熱、および/または体重減少の症状を特徴とする。クローン病は、腸壁の全ての層に及び、腸管膜および限局性リンパ節を含む慢性炎症であり、小腸および/または結腸を巻き込んでもよい。クローン病は、発熱、腹痛、しばしば血液を伴わない下痢、疲労、および/または体重減少の症状を特徴とする。
【００６３】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、過敏性腸症候群を治療および予防する方法を提供する。過敏性腸症候群は、三つの臨床変種を特徴とする一般的な胃腸疾患である：（i）慢性的な腹痛と便秘、（ii）しばしば疼痛を伴わない慢性の間欠性下痢、および（iii）腹痛を伴うまたは伴わない便秘と下痢を交互に繰り返す。
【００６４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃炎を治療および予防する方法を提供する。「胃炎」とは、胃粘膜の炎症を意味する。「胃炎」という用語には、急性胃炎および慢性胃炎が含まれる。
【００６５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を乳児または子供である患者に投与することによって、乳児および子供における胃食道逆流疾患および消化性（胃および十二指腸）潰瘍を治療および予防する方法を提供する。「乳児」という用語には新生児が含まれ、「子供」という用語には青年が含まれる。
【００６６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ストレス潰瘍を治療および予防する方法を提供する。ストレス潰瘍は、消化性潰瘍とは臨床的に異なる。ストレス潰瘍患者はしばしば胃の酸分泌部分、胃前庭部および/または十二指腸に多数の病変を有し、病変は出血することがある。ストレス潰瘍は、重度の損傷、火傷、感染症、および/またはショックを有する患者に存在することがある。
【００６７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、出血性消化性潰瘍を治療および予防する、ならびに急性胃腸出血を治療および予防する方法を提供する。出血性消化性潰瘍は、十二指腸もしくは胃潰瘍、または間質潰瘍であってもよい。胃腸管出血とは、胃腸管の任意の場所からの出血を意味する一般用語である。多くの症例の原因は消化性潰瘍であるが、食道および腸出血が原因となることもある。出血は、消化性潰瘍のおそらく合併症であり、しばしばより重度の潰瘍に関連している。
【００６８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、感染性腸炎を治療および予防する方法を提供する。感染性腸炎は、病原体による下痢を意味する。感染性腸炎は、例えば、カンピロバクター（Campylobacter）種、赤痢菌（Shigella）種、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）のようなエルシニア（Yersinia）種、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）のようなジアルジア（Giardia）種、サルモネラ（Salmonella）種、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のようなシュードモナス（Pseudomonas）種等による感染症によって引き起こされうる。
【００６９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、膠質性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を治療および予防する方法を提供する。いずれの疾患も粘膜炎症の兆候と慢性の水様便の症状を特徴とする。
【００７０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDSまたはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における慢性下痢および食道潰瘍を治療および予防する方法を提供する。
【００７１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、特発性胃酸分泌過多を治療および予防する方法を提供する。
【００７２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃不全麻痺を治療および予防する方法を提供する。胃不全麻痺は固体または液体の胃内容排出を遅延させ、食後の悪心、上腹部疼痛/胸焼け、鼓腸、早期満腹、大量吐出、食欲不振、および嘔吐の症状を伴う。
【００７３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃腸運動障害を治療および予防する方法を提供する。
【００７４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する方法を提供する。ゾリンジャー・エリソン症候群とは、胃酸分泌の著しい増加および/または膵臓の非β島細胞腫瘍を伴う上部胃腸管の潰瘍疾患を意味する。
【００７５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、短小腸症候群を治療および予防する方法を提供する。
【００７６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、乳児、子供および成人における嘔吐を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明はGERDも併発していると診断された患者における嘔吐を治療および予防する方法を提供する。なお他の態様において、本発明は、化学療法剤によって誘導された嘔吐を治療および予防する方法を提供する。
【００７７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、吐出、早期満腹、慢性咽頭炎、腹痛、腹部鼓腸、悪心、酸性胃、下痢、または便秘を治療および予防する方法を提供する。
【００７８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃腸の細菌感染症を治療および予防する方法を提供する。好ましい態様において、胃腸細菌感染症は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）菌によって引き起こされる。
【００７９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、不応性潰瘍を治療および予防する方法を提供する。潰瘍は消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）であってよく、乳児、子供、および成人に存在しうる。不応性潰瘍とは一般的に、シメチジン1mgの3ヶ月間毎日治療によって完全に治癒できなかった潰瘍として定義される。
【００８０】
本発明は、胃食道逆流疾患（GERD）に関連した症状の軽減を必要に応じて提供する。ラベプラゾールまたはその立体異性体のようなピリジン誘導体によるGERDの治療の適応は、4〜8週間の毎日投与を必要とする。驚くべきことに、ラベプラゾールまたはその立体異性体のようなピリジン誘導体は、GERDの時折の症状を治療するための1回基礎として投与することができることが発見された。例えば、ラベプラゾールまたはその立体異性体は、食事によって引き起こされたGERD症状の軽減を提供するために食前、食事中、または食後に投与することができる。
【００８１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、軽減を必要とする患者に投与することによって、食物および/またはアルコールの過剰量の摂取によって引き起こされた症状の軽減を提供する。症状は、一つまたはそれ以上の腹部鼓腸、腹痛、吐出、嘔吐、悪心、酸性胃等であってよい。
【００８２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）によって誘導された胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。全てのNSAIDは、胃腸管に対して損傷を引き起こす可能性があり、消化性潰瘍（例えば、胃および十二指腸潰瘍）および胃腸出血の誘導に関連している。NSAIDは、二つのメカニズムによって胃腸障害を引き起こす：（1）pHおよびpKa関連である局所作用、ならびに（2）シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害によって媒介されるプロスタグランジン合成の減少による全身作用。本発明の一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を投与すると、NSAIDによって引き起こされた胃腸潰瘍を治癒することができる。
【００８３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ステロイドによって引き起こされる胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。ステロイド療法と消化性潰瘍疾患との相関は周知である。メッサー（Messer）ら、N.Engl.J.Med.、309(1)：21〜24（1983）；ウルフ（Wolf）ら、J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.、12(2)：269〜271（1991）。他の態様において、本発明は、コルチコステロイドによって誘導される消化性潰瘍（例えば、胃または十二指腸）を治療する方法を提供する。
【００８４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、コリン作動性化合物（例えば、ベタネコール、メトクロプラミド等）によって引き起こされた胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。
【００８５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、真菌性またはウイルス性胃腸管潰瘍を治療する新規方法を提供する。
【００８６】
本発明は胃酸を抑制するための新規診断ツールを提供する。例えば、本発明のピリジン誘導体は、GERDまたは非心臓性胸痛の診断に用いることができると考えられる。
【００８７】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、寄生虫感染症を治療する新規方法を提供する。寄生虫感染症は、好ましくは原虫寄生虫、より好ましくは熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされる。他の態様において、本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、マラリアを治療する方法を提供する。
【００８８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、寄生虫の増殖を調節する方法を提供する。寄生虫とは好ましくは原虫であり、より好ましくは熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）である。「寄生虫の増殖を調節する」という用語には、寄生虫の増殖の阻害；寄生虫の複製速度もしくは増殖速度の減少（すなわち無処置寄生虫と比較して）；および/または寄生虫を殺すことが含まれる。寄生虫の増殖をインビトロまたはインビボで調節することができる。
【００８９】
本明細書に記載される方法において有用なピリジン誘導体は、好ましくは式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体および薬学的に許容されるその塩である：
【化８】
式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、またはカルボニル基である；
Xは、-O-、-S-、または=N-R3であり、式中R3は、水素原子、または低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、もしくは低級アルコキシカルボニル基である；かつ
Zは以下である：
1.-O(CH2)p-O-R4
式中、pは1から3の整数であり、R4は水素原子、または低級アルキル基、アリール基、もしくはアラルキル基である、
2.-O-(CH2)q-R5
式中、qは1から3の整数であり、R5はハロゲン原子、またはアルコキシカルボニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である、
3.-O-(CH2)r-O-(CH2)s-O-R6
式中、rおよびsはそれぞれ独立して1から5の整数であり、R6は水素原子または低級アルキル基である、
4.
5.
6.
7.-S(O)t-A
式中、tは0から2の整数であり、Aは低級アルキル基、アルコキシカルボニルメチル基、ピリジル基、フリル基、
であり、式中、Bは-NH-、-O-、または-S-であり、wは0または1の整数である、
8.-N(R8)-CH2-C6H5
式中、R8はアセトキシ基または低級アルキル基である、
9.-OR9
式中、R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基である；
nは0から2の整数であり、mは2から10の整数、かつJおよびKはそれぞれ、独立して水素原子または低級アルキル基である、但しZが上記の部類（9）の範囲内の基ならば、R9は低級アルキル基でありmは3から10の整数を表す。
【００９０】
R1、R2、X、n、J、K、Zおよびmに関して、同じ定義を以下および添付の請求の範囲における明細書全体を通して用いる。
【００９１】
同様に、薬学的に許容される担体、補助剤、または溶媒において、活性成分（複数）として一つまたはそれ以上のこれらの化合物を含む薬学的組成物も同様に開示する。
【００９２】
式（I）の化合物の定義において、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、JおよびKに関して定義された低級アルキル基は、炭素原子1から6個を有する直鎖状または分岐鎖アルキル基であってもよい。例には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、1-メチルプロピル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-エチルプロピル基、イソアミル基およびn-ヘキシル基が含まれるが、中でもメチル基およびエチル基が最も好ましい。
【００９３】
R1およびR2に関して上記で定義した低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部分は、上記の低級アルキル基に由来するアルコキシ基であってもよい。メトキシ基およびエトキシ基が最も好ましい。
【００９４】
上記のハロゲン原子には、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素が含まれる。R4およびR5に関して上記で定義したアリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等であってもよく、これらは低級アルコキシ基またはヒドロキシ基、ハロゲン原子等によって置換されていてもよい。
【００９５】
R4に関して上記で定義したアリールアルキルの例には、ベンジル基およびフェネチル基が含まれる。
【００９６】
R5に関して上記で定義したヘテロアリール基の例には、ピリジル基およびフリル基が含まれる。
【００９７】
式（I）におけるZの定義において、1群、2群、3群、4群、5群および9群が好ましく；9群が最も好ましい。R1およびR2に関して、いずれも水素であることが好ましく、次にR1が低級アルキル（例えば、メチル）でR2が水素である組み合わせが好ましい。Xは好ましくは、=NR3であり、R3は水素である。nの好ましい値は1である。JおよびKの好ましい置換基は、いずれも水素であるか、Jが低級アルキル（例えば、メチル）であってKが水素である、またはJが水素であってKが低級アルキル（例えば、メチル）である。このように、JまたはKは独立して好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくはJはメチルであってKは水素である。
【００９８】
式（I）の化合物の範囲内の化合物のより好ましい群は、式（A）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化９】
式中、R1、R2、J、mおよびR9は上記と同じ意味である。
【００９９】
式（A）において、好ましいR1置換基およびR2置換基はいずれも水素であるか、R1が5-低級アルコキシ、5-低級アルキル、または5-ハロゲン化低級アルキルであってR2が水素である。Jの好ましい置換基は水素またはメチルである；mの好ましい値は3から10の範囲であり、最も好ましくは3である；かつ好ましいR9置換基は低級アルキル（例えば、メチル）、またはアリールである。式（A）の化合物に関するこれらの可能性において、好ましい組み合わせはR1とR2がいずれも水素であって、Jがメチル、mが3、そしてR9がメチルである。
【０１００】
式（A）の好ましい化合物のもう一つの基は、R1とR2がいずれも水素であって、Jが水素、mが3、そしてR9がメチルである上記の置換基の組み合わせである。
【０１０１】
式（A）の範囲内の好ましい化合物のもう一つの群は、R1とR2がいずれも水素であって、Jがメチル、mが2、そしてR9がベンジルである。
【０１０２】
式（I）の範囲内の化合物のもう一つの好ましい群は、式（B）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化１０】
式中、R1、R2、J、p、m、およびR4は上記と同じ意味である。
【０１０３】
式（B）において、R1とR2の好ましい置換基は、いずれも水素である；またはR1が5-低級アルコキシ、5-低級アルキル、または5-ハロゲン化低級アルキルであってR2が水素である。mの好ましい値は2または3である；pの好ましい値は2または3である；かつR4の好ましい置換基はメチルまたはベンジルである。式（B）に関するこれらの可能性において、最も好ましい組み合わせはR1が5-メチル、R2が水素、Jがメチル、mが2、pが2、そしてR4がメチルである。
【０１０４】
最も好ましい態様において、式Iの化合物は、式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化１１】
好ましくは式（C）の化合物はナトリウム塩であり、これはラベプラゾールナトリウムまたはACIPHEX（登録商標）（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）である。
【０１０５】
本発明の化合物は、水和物または立体異性体として存在してもよいが、当然のこととして、これらの水和物および立体異性体も同様に本発明の範囲に含まれる。例えば、式（C）の化合物は、式（D）の化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）であってよい：
【化１２】
式（D）の化合物はR(+)ラベプラゾールとしても知られる。
【０１０６】
または、式（C）の化合物は式（E）の化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）であってよい：
【化１３】
式（E）の化合物はS(-)ラベプラゾールとしても知られる。
【０１０７】
上記のように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として投与することができる。薬学的に許容される塩は当技術分野で既知であり、これらには、塩化水素、硫酸、臭化水素、硫酸、および燐酸のような無機酸の塩；蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような有機酸の塩、ならびにアルギニン、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸の塩が含まれる。特定の置換基を選択する場合、本発明の化合物は例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジクロロヘキシルアミンまたはN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミンとの塩のような有機アミンの塩を形成してもよい。当業者は、本発明の化合物がこれらの任意の形状であることが可能で、他の薬学的に許容される塩の形状にもなりうることを認識すると考えられる。例えば、式（I）によって表され、Xが=N-R3であり、R3が水素原子である化合物、または式（I）によって表され、Zが分類7の範囲内の基であって、Bが-NH-基である化合物は、Na、K、Mg、またはCaのような金属塩として表すことができる。
【０１０８】
本発明のピリジン誘導体は、当技術分野で既知であって、例えばその全文が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,045,552号に記載される過程によって調製することができる。本明細書に記載される方法において用いられる好ましいピリジン誘導体であるラベプラゾールナトリウムは、エーザイ社、ティーネック、ニュージャージー州（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）のACIPHEX（登録商標）として市販されている。R(+)ラベプラゾールを調製する方法は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、国際公開公報第99/55157号に記載される。S(-)ラベプラゾールを調製する方法は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、国際公開公報第99/55158号に記載される。
【０１０９】
本明細書に記載の疾患を治療するための治療的に有効な投与計画（regimen）は、患者の年齢、体重、性別、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いる特定のピリジン誘導体の活性、有効性、薬動力学および毒性プロフィール、薬物送達系を用いるか否か、ならびにピリジン誘導体を薬物併用の一部として投与するか否かのような薬理学的検討を含む多様な要因に従って選択される。
【０１１０】
本明細書に記載のピリジン誘導体は、約0.01 mg/日から約200 mg/日、好ましくは約0.05 mg/日から約50 mg/日、より好ましくは約0.1 mg/日から約40 mg/日、さらにより好ましくは約10 mg/日から約30 mg/日、最も好ましくは約20 mg/日である。化合物および/または組成物を、1日1回投与、または分割用量、例えば1日に2回から4回を投与してもよく、最も好ましくは1日1回投与する。本発明のピリジン誘導体を乳児または子供に投与する場合、用量を、成人に投与する用量より低くしてもよいこと、および用量が患者の体格および体重に依存しうることを、当業者は認識すると考えられる。
【０１１１】
不応性潰瘍を治療および予防する方法、ゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する方法、ならびに本明細書に記載の特発性胃酸分泌過多を治療および予防する方法において、患者に本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の約1 mg/日から約800 mg/日、好ましくは約10 mg/日から約300 mg/日、より好ましくは約20 mg/日から約200 mg/日、さらにより好ましくは約40 mg/日から約150 mg/日、最も好ましくは約60 mg/日から約120 mg/日の量を投与してもよい。
【０１１２】
本明細書に記載の方法の好ましい態様において、ACIPHEX（登録商標）（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）として市販されるラベプラゾールナトリウムは、ラベプラゾールナトリウム20 mgを含む徐放性腸溶錠として投与される。錠剤を一日あたり1回から約4回投与することができる。好ましい態様において、20 mg ACIPHEX（登録商標）の錠剤を1日1錠、本明細書に記載の方法に関して投与する。ラベプラゾールナトリウムを乳児または子供に投与する場合、成人に投与する場合より用量を低くしてもよいことを、当業者は認識すると考えられる。
【０１１３】
本発明のピリジン誘導体は、望ましければ従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および溶媒を含む単位剤形において経口、局所、非経口、吸入（鼻腔もしくは口腔）、または直腸内投与することができる。本明細書において用いられる非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、本発明のピリジン誘導体は錠剤として経口投与される。
【０１１４】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、pH改変剤、緩衝剤、可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸のエチルエステル等）、保存剤および/または安定化剤を用いて、当技術分野で既知の方法に従って調製してもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口許容希釈剤または溶媒中での滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来から滅菌の固定油が溶媒または懸濁培地として用いられる。この目的に関して、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができ、さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の調製に用いられる。調製物は当技術分野で既知の方法によって凍結乾燥することができる。
【０１１５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、舌下錠、粉末、顆粒およびゲルが含まれてもよく、最も好ましくは錠剤である。固体剤形は、微量封入粉末、微量封入顆粒または微量封入ゲルのような固体微量封入用量であってもよい。経口投与のための固体剤形は、活性成分を、増量剤と、必要であれば結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯正剤等と混合することによって、そして得られた混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒、粉剤、またはカプセル剤に変換することによって調製することができる。増量剤の例には、乳糖、コーンスターチ、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、および二酸化珪素が含まれるが、結合剤の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチレンセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれ、潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬剤に添加することが認められている任意のものであってよい。矯正剤の例には、ココアバター、ハッカ、芳香粉末、ハッカ油、ボルネオールおよび粉末桂皮が含まれる。錠剤および顆粒は、必要であれば、砂糖、ゼラチン等でコーティングしてもよい。好ましくは錠剤は腸溶コーティングを有する。
【０１１６】
活性成分の他に、錠剤は好ましくはマンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化マグネシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロール、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジアセチル化モノグリセリド、タルク、二酸化チタン、カルナウバロウ、および酸化鉄のような着色剤を含む。
【０１１７】
他の態様において、固体剤形は、顆粒または粉末を包装から取り出して食物にふりかける、または水もしくはジュースのような液体と混合する場合、薬学的に許容される担体中に顆粒または粉末として包装することができる。この態様において、活性化合物は、香料または甘味料と混合することができる。包装材料はプラスチック、MYLAR（登録商標）（DuPont）、コーティング紙、または顆粒および/または粉末に水分または湿気が入らないようにする任意の材料であってよい。
【０１１８】
経口投与のための液体剤形には、当技術分野で一般的に用いられる水のような不活性希釈剤を含む薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、およびシロップ剤が含まれうる。液体剤形は、微量封入乳剤、微量封入溶液、微量封入懸濁液および微量封入シロップ剤を含む微量封入液体であってもよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、香料、および着香料のような補助剤を含みうる。
【０１１９】
経口または鼻腔内吸入による投与のために、注入器、ネブライザー、もしくは加圧パック、または、エアロゾルスプレーを送達するためのその他の都合のよい様式から、本発明の組成物を送達することができる。加圧パックには、適した噴射剤が含まれうる。または、経口または鼻腔内吸入による投与のために、組成物を、乾燥粉末組成物または液体スプレーの形状で投与することができる。
【０１２０】
直腸投与のための坐剤は、本発明の一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を、室温で固体であって、体温で融解するココアバターおよび/またはポリエチレングリコールのような適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０１２１】
表皮に局所投与する場合、本発明のピリジン誘導体を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチの活性成分として調製することができる。軟膏およびクリームは例えば、水性基剤または油性基剤に適した濃化剤および/またはゲル化剤を加えて調製してもよい。ローションは、水性基剤または油性基剤と共に調製してもよく、一般的に一つまたはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、および/または着色剤も同様に含みうる。ピリジン誘導体はまた、イオン導入法（iontophoresis）によって投与することができる。
【０１２２】
本発明のピリジン誘導体を、本明細書に記載の方法において、唯一の薬学的活性成分として投与することができるが、それらをまた、治療の標的とする特定の疾患に対して治療的に有効であることが知られている一つまたはそれ以上の成分と併用して用いることができる。
【０１２３】
本明細書において引用されたそれぞれの特許および出版物は、その全文が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
添付の特許請求の範囲の精神または目的から逸脱することなく、本発明に様々な改変を加えてもよいことが、当業者に明らかであると考えられる。
関連出願
本出願は、2000年10月26日に出願された米国特許仮出願第60/243,278号および2000年6月19日に出願された米国特許仮出願第60/212,637号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を投与することによって、患者における胃腸疾患および他の障害を治療および予防する安全かつ有効な方法を提供する。好ましい態様において、ピリジン誘導体はラベプラゾール、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である。他の好ましい態様において、ピリジン誘導体は、ラベプラゾールナトリウムまたはACIPHEX（登録商標）である。
【０００３】
発明の背景
一括的には消化性潰瘍として知られる十二指腸および胃潰瘍はそれぞれ、十二指腸と胃の粘膜の局所的なびらんであり、これによって管壁の基底層が胃の酸分泌およびタンパク質分解酵素であるペプシンに曝露される。それらは、酸またはペプシンのような攻撃的因子と粘膜の抵抗性のような防御因子との不均衡によって引き起こされると考えられている。消化性潰瘍は、胃腸管の一般的な疾患であり、成人男性集団の約10％〜20％が人生の何らかの時期に消化性潰瘍を経験すると考えられると推定されている。
【０００４】
ACIPHEX（登録商標）（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）のようなプロトンポンプ阻害剤による消化性潰瘍の治療が成功することが、証明された。ACIPHEX（登録商標）は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,045,552号に記載されている。
【０００５】
他の胃腸疾患および障害に関しても新しい改善された治療が必要である。本発明は、他の重要な目標と共にこれらの目標に向けられる。
【０００６】
発明の概要
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における喘息を治療および予防する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における咽頭炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【０００８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における症候性胃食道逆流疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【０００９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における妊娠性胃食道逆流疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における非心臓性胸痛を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における咳を治療および予防する新規方法を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって患者における気管支炎を治療および予防する新規方法も提供する。
【００１２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における無呼吸を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における消化不良を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における過敏性腸症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、乳児および子供における胃食道逆流疾患および消化性潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるストレス潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００１９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における出血性消化性潰瘍を治療および予防する、ならびに患者における急性胃腸出血を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における感染性腸炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における膠質性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDS、またはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における慢性下痢を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDS、またはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における食道潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における特発性胃酸分泌過多を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃不全麻痺を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃腸運動障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における短小腸症候群を治療および予防する新規方法を提供する。
【００２９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における嘔吐を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における吐出を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における早期満腹を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における慢性咽頭炎を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における腹痛を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における腹部鼓腸を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における悪心を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における酸性胃を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における下痢を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における便秘を治療および予防する新規方法を提供する。
【００３９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における細菌感染症を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における不応性潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃食道逆流疾患（GERD）に関連した症状の軽減を必要に応じて提供する。
【００４２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における食物および/またはアルコールの過剰量の摂取によって引き起こされた症状の軽減を提供する。
【００４３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるバレット食道を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるNSAIDによる胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるステロイドによる胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるコリン作動性化合物による胃腸障害を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における胃腸管の真菌性またはウイルス性の潰瘍を治療および予防する新規方法を提供する。
【００４８】
本発明は、胃酸を抑制するための新規診断ツールを提供する。
【００４９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者におけるマラリアのような寄生虫感染症を治療および予防する、ならびに寄生虫の増殖を調節する新規方法を提供する。
【００５０】
以下で、本発明をより詳細に説明する。
【００５１】
発明の詳細な説明
「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを含む。「患者」とは、乳児、子供、および成人を含み、雄および雌を含む。
【００５２】
「胃食道逆流疾患」または「GERD」とは、食道に胃内容物が逆流することを含む臨床症候群を意味し、一般的に胸焼け、咳、喘鳴、嗄声、吐出、上腹部疼痛、燕下困難、および胸痛の一つまたはそれ以上の症状を特徴とする。
【００５３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって乳児、子供、および成人における喘息を治療および予防する方法を提供する。GERDは喘息患者では一般的であるが、二つの疾患の因果関係は証明されていない。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における喘息を治療および予防する方法を提供する。
【００５４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、咽頭炎を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明はまた、GERDも併発していると診断された患者における咽頭炎を治療および予防する方法を提供する。本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって咽頭癌を予防および治療する方法を提供する。
【００５５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、バレット食道を治療および予防する方法を提供する。バレット食道は、食道の層状の扁平上皮が悪性の可能性がある柱状上皮に置き換わっている疾患である。
【００５６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、症候性胃食道逆流疾患（GERD）を治療および予防する方法を提供する。症候性GERDは、GERDの症状、最も一般的に胸焼けの存在を特徴とし、これは胃内容物の食道への逆流に関連する。症候性GERDは、食道粘膜にびらんが存在しないことによってGERD（またはびらん性GERD）と区別される。
【００５７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする妊娠女性患者に投与することによって、妊娠性胃食道逆流疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、心臓外胸痛を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における心臓外胸痛を治療および予防する方法を提供する。
【００５９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、咳、好ましくは慢性的な咳を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明は、GERDも併発していると診断された患者における咳を治療および予防する方法を提供する。本発明はまた、気管支炎を治療および予防する方法も提供する。
【００６０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、患者における無呼吸を治療および予防する方法を提供する。患者は乳児、子供、または成人であってよい。他の態様において、患者は好ましくは乳児である。「乳児」という用語には新生児が含まれる。
【００６１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、消化不良、好ましくは非潰瘍性または機能性消化不良を治療および予防する方法を提供する。消化不良は上腹部疼痛または不快感を意味し、同様に、悪心、早期満腹、および鼓腸の症状が含まれうる。消化不良は単発性または慢性であってよい。
【００６２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、炎症性腸疾患を治療および予防する方法を提供する。炎症性腸疾患は、胃腸管を含む慢性炎症障害を意味し、下痢、血液性下痢、肛門周囲敗血症、および/または腹痛の症状を特徴とする。炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎およびクローン病が含まれる。潰瘍性大腸炎は、主に結腸粘膜を含む炎症反応であり、血液性下痢、腹痛、発熱、および/または体重減少の症状を特徴とする。クローン病は、腸壁の全ての層に及び、腸管膜および限局性リンパ節を含む慢性炎症であり、小腸および/または結腸を巻き込んでもよい。クローン病は、発熱、腹痛、しばしば血液を伴わない下痢、疲労、および/または体重減少の症状を特徴とする。
【００６３】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、過敏性腸症候群を治療および予防する方法を提供する。過敏性腸症候群は、三つの臨床変種を特徴とする一般的な胃腸疾患である：（i）慢性的な腹痛と便秘、（ii）しばしば疼痛を伴わない慢性の間欠性下痢、および（iii）腹痛を伴うまたは伴わない便秘と下痢を交互に繰り返す。
【００６４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃炎を治療および予防する方法を提供する。「胃炎」とは、胃粘膜の炎症を意味する。「胃炎」という用語には、急性胃炎および慢性胃炎が含まれる。
【００６５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を乳児または子供である患者に投与することによって、乳児および子供における胃食道逆流疾患および消化性（胃および十二指腸）潰瘍を治療および予防する方法を提供する。「乳児」という用語には新生児が含まれ、「子供」という用語には青年が含まれる。
【００６６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ストレス潰瘍を治療および予防する方法を提供する。ストレス潰瘍は、消化性潰瘍とは臨床的に異なる。ストレス潰瘍患者はしばしば胃の酸分泌部分、胃前庭部および/または十二指腸に多数の病変を有し、病変は出血することがある。ストレス潰瘍は、重度の損傷、火傷、感染症、および/またはショックを有する患者に存在することがある。
【００６７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、出血性消化性潰瘍を治療および予防する、ならびに急性胃腸出血を治療および予防する方法を提供する。出血性消化性潰瘍は、十二指腸もしくは胃潰瘍、または間質潰瘍であってもよい。胃腸管出血とは、胃腸管の任意の場所からの出血を意味する一般用語である。多くの症例の原因は消化性潰瘍であるが、食道および腸出血が原因となることもある。出血は、消化性潰瘍のおそらく合併症であり、しばしばより重度の潰瘍に関連している。
【００６８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、感染性腸炎を治療および予防する方法を提供する。感染性腸炎は、病原体による下痢を意味する。感染性腸炎は、例えば、カンピロバクター（Campylobacter）種、赤痢菌（Shigella）種、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）のようなエルシニア（Yersinia）種、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、ランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）のようなジアルジア（Giardia）種、サルモネラ（Salmonella）種、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）のようなシュードモナス（Pseudomonas）種等による感染症によって引き起こされうる。
【００６９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、膠質性大腸炎およびリンパ球性大腸炎を治療および予防する方法を提供する。いずれの疾患も粘膜炎症の兆候と慢性の水様便の症状を特徴とする。
【００７０】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、移植患者、AIDSまたはHIV感染症患者を含む免疫無防備患者における慢性下痢および食道潰瘍を治療および予防する方法を提供する。
【００７１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、特発性胃酸分泌過多を治療および予防する方法を提供する。
【００７２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃不全麻痺を治療および予防する方法を提供する。胃不全麻痺は固体または液体の胃内容排出を遅延させ、食後の悪心、上腹部疼痛/胸焼け、鼓腸、早期満腹、大量吐出、食欲不振、および嘔吐の症状を伴う。
【００７３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃腸運動障害を治療および予防する方法を提供する。
【００７４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する方法を提供する。ゾリンジャー・エリソン症候群とは、胃酸分泌の著しい増加および/または膵臓の非β島細胞腫瘍を伴う上部胃腸管の潰瘍疾患を意味する。
【００７５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、短小腸症候群を治療および予防する方法を提供する。
【００７６】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、乳児、子供および成人における嘔吐を治療および予防する方法を提供する。他の態様において、本発明はGERDも併発していると診断された患者における嘔吐を治療および予防する方法を提供する。なお他の態様において、本発明は、化学療法剤によって誘導された嘔吐を治療および予防する方法を提供する。
【００７７】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、吐出、早期満腹、慢性咽頭炎、腹痛、腹部鼓腸、悪心、酸性胃、下痢、または便秘を治療および予防する方法を提供する。
【００７８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、胃腸の細菌感染症を治療および予防する方法を提供する。好ましい態様において、胃腸細菌感染症は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）菌によって引き起こされる。
【００７９】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、不応性潰瘍を治療および予防する方法を提供する。潰瘍は消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍および十二指腸潰瘍）であってよく、乳児、子供、および成人に存在しうる。不応性潰瘍とは一般的に、シメチジン1mgの3ヶ月間毎日治療によって完全に治癒できなかった潰瘍として定義される。
【００８０】
本発明は、胃食道逆流疾患（GERD）に関連した症状の軽減を必要に応じて提供する。ラベプラゾールまたはその立体異性体のようなピリジン誘導体によるGERDの治療の適応は、4〜8週間の毎日投与を必要とする。驚くべきことに、ラベプラゾールまたはその立体異性体のようなピリジン誘導体は、GERDの時折の症状を治療するための1回基礎として投与することができることが発見された。例えば、ラベプラゾールまたはその立体異性体は、食事によって引き起こされたGERD症状の軽減を提供するために食前、食事中、または食後に投与することができる。
【００８１】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、軽減を必要とする患者に投与することによって、食物および/またはアルコールの過剰量の摂取によって引き起こされた症状の軽減を提供する。症状は、一つまたはそれ以上の腹部鼓腸、腹痛、吐出、嘔吐、悪心、酸性胃等であってよい。
【００８２】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）によって誘導された胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。全てのNSAIDは、胃腸管に対して損傷を引き起こす可能性があり、消化性潰瘍（例えば、胃および十二指腸潰瘍）および胃腸出血の誘導に関連している。NSAIDは、二つのメカニズムによって胃腸障害を引き起こす：（1）pHおよびpKa関連である局所作用、ならびに（2）シクロオキシゲナーゼ（COX）阻害によって媒介されるプロスタグランジン合成の減少による全身作用。本発明の一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を投与すると、NSAIDによって引き起こされた胃腸潰瘍を治癒することができる。
【００８３】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、ステロイドによって引き起こされる胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。ステロイド療法と消化性潰瘍疾患との相関は周知である。メッサー（Messer）ら、N.Engl.J.Med.、309(1)：21〜24（1983）；ウルフ（Wolf）ら、J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.、12(2)：269〜271（1991）。他の態様において、本発明は、コルチコステロイドによって誘導される消化性潰瘍（例えば、胃または十二指腸）を治療する方法を提供する。
【００８４】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療および予防を必要とする患者に投与することによって、コリン作動性化合物（例えば、ベタネコール、メトクロプラミド等）によって引き起こされた胃腸障害（例えば、消化性潰瘍）を治療および予防する方法を提供する。
【００８５】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、真菌性またはウイルス性胃腸管潰瘍を治療する新規方法を提供する。
【００８６】
本発明は胃酸を抑制するための新規診断ツールを提供する。例えば、本発明のピリジン誘導体は、GERDまたは非心臓性胸痛の診断に用いることができると考えられる。
【００８７】
本発明はまた、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、寄生虫感染症を治療する新規方法を提供する。寄生虫感染症は、好ましくは原虫寄生虫、より好ましくは熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされる。他の態様において、本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって、マラリアを治療する方法を提供する。
【００８８】
本発明は、本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の治療的有効量を投与することによって、寄生虫の増殖を調節する方法を提供する。寄生虫とは好ましくは原虫であり、より好ましくは熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）である。「寄生虫の増殖を調節する」という用語には、寄生虫の増殖の阻害；寄生虫の複製速度もしくは増殖速度の減少（すなわち無処置寄生虫と比較して）；および/または寄生虫を殺すことが含まれる。寄生虫の増殖をインビトロまたはインビボで調節することができる。
【００８９】
本明細書に記載される方法において有用なピリジン誘導体は、好ましくは式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体および薬学的に許容されるその塩である：
【化８】
Xは、-O-、-S-、または=N-R3であり、式中R3は、水素原子、または低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、もしくは低級アルコキシカルボニル基である；かつ
Zは以下である：
1.-O(CH2)p-O-R4
式中、pは1から3の整数であり、R4は水素原子、または低級アルキル基、アリール基、もしくはアラルキル基である、
2.-O-(CH2)q-R5
式中、qは1から3の整数であり、R5はハロゲン原子、またはアルコキシカルボニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である、
3.-O-(CH2)r-O-(CH2)s-O-R6
式中、rおよびsはそれぞれ独立して1から5の整数であり、R6は水素原子または低級アルキル基である、
4.
式中、tは0から2の整数であり、Aは低級アルキル基、アルコキシカルボニルメチル基、ピリジル基、フリル基、
8.-N(R8)-CH2-C6H5
式中、R8はアセトキシ基または低級アルキル基である、
9.-OR9
式中、R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基である；
nは0から2の整数であり、mは2から10の整数、かつJおよびKはそれぞれ、独立して水素原子または低級アルキル基である、但しZが上記の部類（9）の範囲内の基ならば、R9は低級アルキル基でありmは3から10の整数を表す。
【００９０】
R1、R2、X、n、J、K、Zおよびmに関して、同じ定義を以下および添付の請求の範囲における明細書全体を通して用いる。
【００９１】
同様に、薬学的に許容される担体、補助剤、または溶媒において、活性成分（複数）として一つまたはそれ以上のこれらの化合物を含む薬学的組成物も同様に開示する。
【００９２】
式（I）の化合物の定義において、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、A、JおよびKに関して定義された低級アルキル基は、炭素原子1から6個を有する直鎖状または分岐鎖アルキル基であってもよい。例には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、1-メチルプロピル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、1-エチルプロピル基、イソアミル基およびn-ヘキシル基が含まれるが、中でもメチル基およびエチル基が最も好ましい。
【００９３】
R1およびR2に関して上記で定義した低級アルコキシ基および低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部分は、上記の低級アルキル基に由来するアルコキシ基であってもよい。メトキシ基およびエトキシ基が最も好ましい。
【００９４】
上記のハロゲン原子には、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素が含まれる。R4およびR5に関して上記で定義したアリール基は、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等であってもよく、これらは低級アルコキシ基またはヒドロキシ基、ハロゲン原子等によって置換されていてもよい。
【００９５】
R4に関して上記で定義したアリールアルキルの例には、ベンジル基およびフェネチル基が含まれる。
【００９６】
R5に関して上記で定義したヘテロアリール基の例には、ピリジル基およびフリル基が含まれる。
【００９７】
式（I）におけるZの定義において、1群、2群、3群、4群、5群および9群が好ましく；9群が最も好ましい。R1およびR2に関して、いずれも水素であることが好ましく、次にR1が低級アルキル（例えば、メチル）でR2が水素である組み合わせが好ましい。Xは好ましくは、=NR3であり、R3は水素である。nの好ましい値は1である。JおよびKの好ましい置換基は、いずれも水素であるか、Jが低級アルキル（例えば、メチル）であってKが水素である、またはJが水素であってKが低級アルキル（例えば、メチル）である。このように、JまたはKは独立して好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくはJはメチルであってKは水素である。
【００９８】
式（I）の化合物の範囲内の化合物のより好ましい群は、式（A）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化９】
【００９９】
式（A）において、好ましいR1置換基およびR2置換基はいずれも水素であるか、R1が5-低級アルコキシ、5-低級アルキル、または5-ハロゲン化低級アルキルであってR2が水素である。Jの好ましい置換基は水素またはメチルである；mの好ましい値は3から10の範囲であり、最も好ましくは3である；かつ好ましいR9置換基は低級アルキル（例えば、メチル）、またはアリールである。式（A）の化合物に関するこれらの可能性において、好ましい組み合わせはR1とR2がいずれも水素であって、Jがメチル、mが3、そしてR9がメチルである。
【０１００】
式（A）の好ましい化合物のもう一つの基は、R1とR2がいずれも水素であって、Jが水素、mが3、そしてR9がメチルである上記の置換基の組み合わせである。
【０１０１】
式（A）の範囲内の好ましい化合物のもう一つの群は、R1とR2がいずれも水素であって、Jがメチル、mが2、そしてR9がベンジルである。
【０１０２】
式（I）の範囲内の化合物のもう一つの好ましい群は、式（B）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化１０】
【０１０３】
式（B）において、R1とR2の好ましい置換基は、いずれも水素である；またはR1が5-低級アルコキシ、5-低級アルキル、または5-ハロゲン化低級アルキルであってR2が水素である。mの好ましい値は2または3である；pの好ましい値は2または3である；かつR4の好ましい置換基はメチルまたはベンジルである。式（B）に関するこれらの可能性において、最も好ましい組み合わせはR1が5-メチル、R2が水素、Jがメチル、mが2、pが2、そしてR4がメチルである。
【０１０４】
最も好ましい態様において、式Iの化合物は、式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である：
【化１１】
【０１０５】
本発明の化合物は、水和物または立体異性体として存在してもよいが、当然のこととして、これらの水和物および立体異性体も同様に本発明の範囲に含まれる。例えば、式（C）の化合物は、式（D）の化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）であってよい：
【化１２】
【０１０６】
または、式（C）の化合物は式（E）の化合物または薬学的に許容されるその塩（例えば、ナトリウム塩）であってよい：
【化１３】
【０１０７】
上記のように、本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として投与することができる。薬学的に許容される塩は当技術分野で既知であり、これらには、塩化水素、硫酸、臭化水素、硫酸、および燐酸のような無機酸の塩；蟻酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような有機酸の塩、ならびにアルギニン、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸の塩が含まれる。特定の置換基を選択する場合、本発明の化合物は例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジクロロヘキシルアミンまたはN,N'-ジベンジルエチレン-ジアミンとの塩のような有機アミンの塩を形成してもよい。当業者は、本発明の化合物がこれらの任意の形状であることが可能で、他の薬学的に許容される塩の形状にもなりうることを認識すると考えられる。例えば、式（I）によって表され、Xが=N-R3であり、R3が水素原子である化合物、または式（I）によって表され、Zが分類7の範囲内の基であって、Bが-NH-基である化合物は、Na、K、Mg、またはCaのような金属塩として表すことができる。
【０１０８】
本発明のピリジン誘導体は、当技術分野で既知であって、例えばその全文が参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第5,045,552号に記載される過程によって調製することができる。本明細書に記載される方法において用いられる好ましいピリジン誘導体であるラベプラゾールナトリウムは、エーザイ社、ティーネック、ニュージャージー州（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）のACIPHEX（登録商標）として市販されている。R(+)ラベプラゾールを調製する方法は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、国際公開公報第99/55157号に記載される。S(-)ラベプラゾールを調製する方法は、その開示の全文が参照として本明細書に組み入れられる、国際公開公報第99/55158号に記載される。
【０１０９】
本明細書に記載の疾患を治療するための治療的に有効な投与計画（regimen）は、患者の年齢、体重、性別、および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、用いる特定のピリジン誘導体の活性、有効性、薬動力学および毒性プロフィール、薬物送達系を用いるか否か、ならびにピリジン誘導体を薬物併用の一部として投与するか否かのような薬理学的検討を含む多様な要因に従って選択される。
【０１１０】
本明細書に記載のピリジン誘導体は、約0.01 mg/日から約200 mg/日、好ましくは約0.05 mg/日から約50 mg/日、より好ましくは約0.1 mg/日から約40 mg/日、さらにより好ましくは約10 mg/日から約30 mg/日、最も好ましくは約20 mg/日である。化合物および/または組成物を、1日1回投与、または分割用量、例えば1日に2回から4回を投与してもよく、最も好ましくは1日1回投与する。本発明のピリジン誘導体を乳児または子供に投与する場合、用量を、成人に投与する用量より低くしてもよいこと、および用量が患者の体格および体重に依存しうることを、当業者は認識すると考えられる。
【０１１１】
不応性潰瘍を治療および予防する方法、ゾリンジャー・エリソン症候群を治療および予防する方法、ならびに本明細書に記載の特発性胃酸分泌過多を治療および予防する方法において、患者に本発明の少なくとも一つのピリジン誘導体の約1 mg/日から約800 mg/日、好ましくは約10 mg/日から約300 mg/日、より好ましくは約20 mg/日から約200 mg/日、さらにより好ましくは約40 mg/日から約150 mg/日、最も好ましくは約60 mg/日から約120 mg/日の量を投与してもよい。
【０１１２】
本明細書に記載の方法の好ましい態様において、ACIPHEX（登録商標）（Eisai Inc.、Teaneck、NJ）として市販されるラベプラゾールナトリウムは、ラベプラゾールナトリウム20 mgを含む徐放性腸溶錠として投与される。錠剤を一日あたり1回から約4回投与することができる。好ましい態様において、20 mg ACIPHEX（登録商標）の錠剤を1日1錠、本明細書に記載の方法に関して投与する。ラベプラゾールナトリウムを乳児または子供に投与する場合、成人に投与する場合より用量を低くしてもよいことを、当業者は認識すると考えられる。
【０１１３】
本発明のピリジン誘導体は、望ましければ従来の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および溶媒を含む単位剤形において経口、局所、非経口、吸入（鼻腔もしくは口腔）、または直腸内投与することができる。本明細書において用いられる非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、本発明のピリジン誘導体は錠剤として経口投与される。
【０１１４】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、粉末トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、pH改変剤、緩衝剤、可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチンアミド、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸のエチルエステル等）、保存剤および/または安定化剤を用いて、当技術分野で既知の方法に従って調製してもよい。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口許容希釈剤または溶媒中での滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いてもよい許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来から滅菌の固定油が溶媒または懸濁培地として用いられる。この目的に関して、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができ、さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤の調製に用いられる。調製物は当技術分野で既知の方法によって凍結乾燥することができる。
【０１１５】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、舌下錠、粉末、顆粒およびゲルが含まれてもよく、最も好ましくは錠剤である。固体剤形は、微量封入粉末、微量封入顆粒または微量封入ゲルのような固体微量封入用量であってもよい。経口投与のための固体剤形は、活性成分を、増量剤と、必要であれば結合剤、崩壊剤、潤滑剤、着色剤、矯正剤等と混合することによって、そして得られた混合物を錠剤、コーティング錠、顆粒、粉剤、またはカプセル剤に変換することによって調製することができる。増量剤の例には、乳糖、コーンスターチ、蔗糖、ブドウ糖、ソルビトール、結晶セルロース、および二酸化珪素が含まれるが、結合剤の例には、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチレンセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。崩壊剤の例には、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリンおよびペクチンが含まれ、潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。着色剤は、薬剤に添加することが認められている任意のものであってよい。矯正剤の例には、ココアバター、ハッカ、芳香粉末、ハッカ油、ボルネオールおよび粉末桂皮が含まれる。錠剤および顆粒は、必要であれば、砂糖、ゼラチン等でコーティングしてもよい。好ましくは錠剤は腸溶コーティングを有する。
【０１１６】
活性成分の他に、錠剤は好ましくはマンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、酸化マグネシウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロール、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジアセチル化モノグリセリド、タルク、二酸化チタン、カルナウバロウ、および酸化鉄のような着色剤を含む。
【０１１７】
他の態様において、固体剤形は、顆粒または粉末を包装から取り出して食物にふりかける、または水もしくはジュースのような液体と混合する場合、薬学的に許容される担体中に顆粒または粉末として包装することができる。この態様において、活性化合物は、香料または甘味料と混合することができる。包装材料はプラスチック、MYLAR（登録商標）（DuPont）、コーティング紙、または顆粒および/または粉末に水分または湿気が入らないようにする任意の材料であってよい。
【０１１８】
経口投与のための液体剤形には、当技術分野で一般的に用いられる水のような不活性希釈剤を含む薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、およびシロップ剤が含まれうる。液体剤形は、微量封入乳剤、微量封入溶液、微量封入懸濁液および微量封入シロップ剤を含む微量封入液体であってもよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、香料、および着香料のような補助剤を含みうる。
【０１１９】
経口または鼻腔内吸入による投与のために、注入器、ネブライザー、もしくは加圧パック、または、エアロゾルスプレーを送達するためのその他の都合のよい様式から、本発明の組成物を送達することができる。加圧パックには、適した噴射剤が含まれうる。または、経口または鼻腔内吸入による投与のために、組成物を、乾燥粉末組成物または液体スプレーの形状で投与することができる。
【０１２０】
直腸投与のための坐剤は、本発明の一つまたはそれ以上のピリジン誘導体を、室温で固体であって、体温で融解するココアバターおよび/またはポリエチレングリコールのような適した非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
【０１２１】
表皮に局所投与する場合、本発明のピリジン誘導体を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチの活性成分として調製することができる。軟膏およびクリームは例えば、水性基剤または油性基剤に適した濃化剤および/またはゲル化剤を加えて調製してもよい。ローションは、水性基剤または油性基剤と共に調製してもよく、一般的に一つまたはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、および/または着色剤も同様に含みうる。ピリジン誘導体はまた、イオン導入法（iontophoresis）によって投与することができる。
【０１２２】
本発明のピリジン誘導体を、本明細書に記載の方法において、唯一の薬学的活性成分として投与することができるが、それらをまた、治療の標的とする特定の疾患に対して治療的に有効であることが知られている一つまたはそれ以上の成分と併用して用いることができる。
【０１２３】
本明細書において引用されたそれぞれの特許および出版物は、その全文が参照として本明細書に組み入れられる。
【０１２４】
添付の特許請求の範囲の精神または目的から逸脱することなく、本発明に様々な改変を加えてもよいことが、当業者に明らかであると考えられる。
Claims (22)
- 式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体の治療的有効量を投与する段階を含む、治療または予防を必要とする患者における症候性胃食道逆流疾患を治療または予防する方法：
- 式（C）の化合物がラベプラゾールナトリウムまたはその立体異性体である、請求項1記載の方法。
- 式（C）の化合物が式（D）の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の方法：
- 式（D）の化合物がナトリウム塩である、請求項3記載の方法。
- 式（C）の化合物が式（E）の化合物または薬学的に許容されるその塩である、請求項1記載の方法：
- 式（E）の化合物がナトリウム塩である、請求項5記載の方法。
- 式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が経口投与される、請求項1記載の方法。
- 式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が錠剤の形状で経口投与される、請求項7記載の方法。
- 式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が約20 mg/日の量で投与される、請求項1記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体の治療的有効量を投与する段階を含む、治療または予防を必要とする患者における症候性胃食道逆流疾患を治療または予防する方法：
Xは、-O-、-S-、または=N-R3であり、式中R3は、水素原子または低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、もしくは低級アルコキシカルボニル基である；かつ
Zは以下である：
（i）-O(CH2)p-O-R4
式中、pは1から3の整数であり、R4は水素原子または低級アルキル基、アリール基、もしくはアラルキル基である、
（ii）-O-(CH2)q-R5
式中、qは1から3の整数であり、R5はハロゲン原子またはアルコキシカルボニル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である、
（iii）-O-(CH2)r-O-(CH2)s-O-R6
式中、rおよびsはそれぞれ独立して1から5の整数であり、R6は水素原子または低級アルキル基である、
（iv）
（v）
（vi）
（vii）-S(O)t-A
式中、tは0から2の整数であり、Aは低級アルキル基、アルコキシカルボニルメチル基、ピリジル基、フリル基、
であり、式中、Bは-NH-、-O-、または-S-であり、wは0または1の整数である、
（viii）-N(R8)-CH2-C6H5
式中、R8はアセトキシ基または低級アルキル基である、または
（ix）-OR9
式中、R9は、水素原子、低級アルキル基、またはアリール基である；
nは0から2の整数であり、mは2から10の整数、かつJおよびKはそれぞれ、独立して水素原子または低級アルキル基である、但しZが-OR9ならば、R9は低級アルキル基でありmは3から10の整数を表す。 - 式（I）の化合物が、式（A）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である、請求項10記載の方法：
- 式（I）の化合物が式（B）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である、請求項5記載の方法：
- 式（I）の化合物が式（C）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体である、請求項12記載の方法：
- 式（C）の化合物がラベプラゾールナトリウムまたはその立体異性体である、請求項13記載の方法。
- 式（C）の化合物がR(+)ラベプラゾールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項13記載の方法。
- 式（C）の化合物がS(-)ラベプラゾールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項13記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が経口投与される、請求項10記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が固体剤形または液体剤形として経口投与される、請求項12記載の方法。
- 固体剤形が、カプセル、錠剤、舌下錠、粉末、顆粒、またはゲルである、請求項18記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が約0.01 mg/日から約200 mg/日の量で投与される、請求項10記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が約0.1 mg/日から約40 mg/日の量で投与される、請求項21記載の方法。
- 式（I）の化合物、薬学的に許容されるその塩、またはその立体異性体が約10 mg/日から約30 mg/日の量で投与される、請求項21記載の方法。
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