JPH04235989A - 医薬 - Google Patents
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【0001】本発明はあるヘテロ環化合物に関する新規
医学的用途及びそれらを含有してなる医薬組成物に関す
る。特に、本発明は公開された英国特許第215769
1号明細書で開示されたベンゾジオキシノピロール化合
物、その生理学上許容される塩及び水和物並びに公開さ
れた英国特許第2182040号明細書で開示されたベ
ンゾピラノピロール化合物、その生理学上許容される塩
及び水和物における性的機能不全を治療するための用途
に関する。
医学的用途及びそれらを含有してなる医薬組成物に関す
る。特に、本発明は公開された英国特許第215769
1号明細書で開示されたベンゾジオキシノピロール化合
物、その生理学上許容される塩及び水和物並びに公開さ
れた英国特許第2182040号明細書で開示されたベ
ンゾピラノピロール化合物、その生理学上許容される塩
及び水和物における性的機能不全を治療するための用途
に関する。
【0002】下記式(I) で示される化合物:
【化3
】 上記式中 Rは水素原子又はC1−6 アルキル(場合によりC3
−7 シクロアルキルで置換されている)、C3−6
アルケニル、C3−6 アルキニル、C3−7 シクロ
アルキル、アラルキル(そのアルキル部分は炭素原子1
〜5を含む)及び‐CHOから選択される基である;R
1及びR2は同一でも異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子又はC1−4 アルキル、C1−4 アル
コキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び‐NR3R
4(R3及びR4は各々水素原子又はC1−4 アルキ
ル基である)から選択される基を表す;及びXは酸素原
子又は基‐CH2‐である〕並びにその生理学上許容さ
れる塩及び水和物は公開された英国特許第212979
5号、第2157691号、第2182040号及び公
開された欧州特許第162592号明細書で開示されて
いる。
】 上記式中 Rは水素原子又はC1−6 アルキル(場合によりC3
−7 シクロアルキルで置換されている)、C3−6
アルケニル、C3−6 アルキニル、C3−7 シクロ
アルキル、アラルキル(そのアルキル部分は炭素原子1
〜5を含む)及び‐CHOから選択される基である;R
1及びR2は同一でも異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子又はC1−4 アルキル、C1−4 アル
コキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及び‐NR3R
4(R3及びR4は各々水素原子又はC1−4 アルキ
ル基である)から選択される基を表す;及びXは酸素原
子又は基‐CH2‐である〕並びにその生理学上許容さ
れる塩及び水和物は公開された英国特許第212979
5号、第2157691号、第2182040号及び公
開された欧州特許第162592号明細書で開示されて
いる。
【0003】一般式(I) において、R、R1及びR
2で示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は
直鎖基でも又は分岐鎖基であってもよい。
2で示されるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は
直鎖基でも又は分岐鎖基であってもよい。
【0004】Rが‐C=C‐又は‐C三C‐結合を含む
場合、これは窒素原子に直接結合されない。Rがアルキ
ルである場合、それは例えばメチル、エチル又はプロピ
ルであるが、メチルが好ましい。RがC3−7 シクロ
アルキル基で置換されたアルキル基である場合、それは
例えばシクロプロピルメチルのようなシクロプロピルC
1−3 アルキルである。Rがアルケニルである場合そ
れは例えばアリルであり、Rがアルキニルである場合そ
れは例えばプロピニルである。Rがシクロアルキルであ
る場合、それは例えばシクロプロピルである。Rがアラ
ルキル基である場合、それは例えばベンジルのようなフ
ェニルC1−5 アルキルである。R1及びR2で示さ
れるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子
である。R1及びR2で示されるアルキル及びアルコキ
シ基の例はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシ基で
ある。基‐NR3R4は、例えばアミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ基
である。
場合、これは窒素原子に直接結合されない。Rがアルキ
ルである場合、それは例えばメチル、エチル又はプロピ
ルであるが、メチルが好ましい。RがC3−7 シクロ
アルキル基で置換されたアルキル基である場合、それは
例えばシクロプロピルメチルのようなシクロプロピルC
1−3 アルキルである。Rがアルケニルである場合そ
れは例えばアリルであり、Rがアルキニルである場合そ
れは例えばプロピニルである。Rがシクロアルキルであ
る場合、それは例えばシクロプロピルである。Rがアラ
ルキル基である場合、それは例えばベンジルのようなフ
ェニルC1−5 アルキルである。R1及びR2で示さ
れるハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子
である。R1及びR2で示されるアルキル及びアルコキ
シ基の例はメチル、エチル、メトキシ及びエトキシ基で
ある。基‐NR3R4は、例えばアミノ、メチルアミノ
、エチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノ基
である。
【0005】開示される適切な生理学上許容される塩は
、無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩及び硫酸塩並びに有機酸で形成される
酸付加塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩及びコハク酸塩である。
、無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、リン酸塩及び硫酸塩並びに有機酸で形成される
酸付加塩、例えばクエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩及びコハク酸塩である。
【0006】式(I) の各化合物はトランス異性体で
あり、2種のエナンチオマーとして存在することは明ら
かである。本明細書の構造式は、たとえ示される正確な
構造が1方のエナンチオマーのみに関するとしても、各
化合物のエナンチオマー及びラセミ体を含めた混合物を
表示すると理解されるべきである。
あり、2種のエナンチオマーとして存在することは明ら
かである。本明細書の構造式は、たとえ示される正確な
構造が1方のエナンチオマーのみに関するとしても、各
化合物のエナンチオマー及びラセミ体を含めた混合物を
表示すると理解されるべきである。
【0007】前記特許明細書で開示された化合物は、片
頭痛、血栓症、糖尿病、肥満、高血圧、便秘、麻痺性イ
レウス、老人性痴呆の治療又は予防及び特に抑うつの治
療に関して興味ある選択性α2‐アドレナリンレセプタ
ー拮抗剤として記載されている。
頭痛、血栓症、糖尿病、肥満、高血圧、便秘、麻痺性イ
レウス、老人性痴呆の治療又は予防及び特に抑うつの治
療に関して興味ある選択性α2‐アドレナリンレセプタ
ー拮抗剤として記載されている。
【0008】我々は式(I) の化合物が勃起不全及び
性的喚起機能不全のような性的機能不全の治療にも有用
であることをここに発見した。
性的喚起機能不全のような性的機能不全の治療にも有用
であることをここに発見した。
【0009】したがって本発明の一面によれば、我々は
性的機能不全の効果の治療、軽減又は予防に用いる式(
I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
水和物を提供する。
性的機能不全の効果の治療、軽減又は予防に用いる式(
I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
水和物を提供する。
【0010】もう1つの又は別の面において、本発明は
性的機能不全の効果をうけた又はうけやすいヒトを含め
た哺乳動物の治療方法を提供するが、その方法ではかか
る治療の必要な哺乳動物に式(I) の化合物又はその
生理学上許容される塩もしくは水和物の有効量を投与す
ることからなる。
性的機能不全の効果をうけた又はうけやすいヒトを含め
た哺乳動物の治療方法を提供するが、その方法ではかか
る治療の必要な哺乳動物に式(I) の化合物又はその
生理学上許容される塩もしくは水和物の有効量を投与す
ることからなる。
【0011】式(I) の化合物は主に確立された症状
の軽減に有用であるが、予防が除外されないことは明ら
かであろう。
の軽減に有用であるが、予防が除外されないことは明ら
かであろう。
【0012】他面において、本発明は性的機能不全の効
果を治療、軽減又は予防するための薬剤の製造用に式(
I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
水和物を提供する。
果を治療、軽減又は予防するための薬剤の製造用に式(
I) の化合物又はその生理学上許容される塩もしくは
水和物を提供する。
【0013】本明細書において、性的機能不全は男性で
も又は女性であってもよい。前者のケースにおいて、男
性機能不全としては勃起不全及び阻害男性オルガスムを
含むが、勃起不全が本α‐2拮抗剤による治療に特に応
答しやすい。女性機能不全のケースにおいて、これには
性的喚起障害及び阻害女性オルガスムを含むが、前者が
特に本治療方法に応答しやすい。
も又は女性であってもよい。前者のケースにおいて、男
性機能不全としては勃起不全及び阻害男性オルガスムを
含むが、勃起不全が本α‐2拮抗剤による治療に特に応
答しやすい。女性機能不全のケースにおいて、これには
性的喚起障害及び阻害女性オルガスムを含むが、前者が
特に本治療方法に応答しやすい。
【0014】本発明用に好ましい化合物は下記式(II
)の化合物:
)の化合物:
【化4】
〔上記式中R1及びR2は同一でも異なっていてもよく
、水素原子又はフッ素原子を表す;及びXは酸素原子又
は基‐CH2‐である〕並びにその生理学上許容される
塩及び水和物である。
、水素原子又はフッ素原子を表す;及びXは酸素原子又
は基‐CH2‐である〕並びにその生理学上許容される
塩及び水和物である。
【0015】本発明用に特に好ましい化合物は以下であ
る: 1.トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐テ
トラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオキシノ〔2
,3‐c〕ピロール(R1=F、R2=H、X=O)、
特にそのラセミ(±)形。最も好ましくは、この化合物
の塩酸塩が特に例えばそのヘミ水和物のような水和形で
用いられる。
る: 1.トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐テ
トラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオキシノ〔2
,3‐c〕ピロール(R1=F、R2=H、X=O)、
特にそのラセミ(±)形。最も好ましくは、この化合物
の塩酸塩が特に例えばそのヘミ水和物のような水和形で
用いられる。
【0016】2.トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3
,3a,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔
2,3‐c〕ピロール(R1=H、R2=F、X=CH
2)、特にそのラセミ(±)形。最も好ましくは、この
化合物の塩酸塩が水和又は非水和形のいずれかで用いら
れる。
,3a,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔
2,3‐c〕ピロール(R1=H、R2=F、X=CH
2)、特にそのラセミ(±)形。最も好ましくは、この
化合物の塩酸塩が水和又は非水和形のいずれかで用いら
れる。
【0017】本発明用の化合物はそのままで投与しても
よいが、活性成分は医薬処方剤として提供されることが
好ましい。活性成分は単位剤形で提供されることが都合
よい。
よいが、活性成分は医薬処方剤として提供されることが
好ましい。活性成分は単位剤形で提供されることが都合
よい。
【0018】本発明用の式(I) の化合物は、いずれ
かの便利な経路による投与、例えば経口、経直腸又は非
経口投与のために1種以上の薬学上許容されるキャリア
又は賦形剤を用いて常法で処方される。本発明用の化合
物は非経口又は好ましくは経口投与用に処方されること
が都合よい。
かの便利な経路による投与、例えば経口、経直腸又は非
経口投与のために1種以上の薬学上許容されるキャリア
又は賦形剤を用いて常法で処方される。本発明用の化合
物は非経口又は好ましくは経口投与用に処方されること
が都合よい。
【0019】経口投与の場合、医薬組成物は結合剤(例
えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリ
ドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィ
ラー(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン
酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ポテト
デンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は
湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬
学上許容される賦形剤で常法に従い製造される、例えば
錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業
界で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投
与用液体製剤は例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形を
とっても、又はそれらは使用前に水もしくは他の適切な
ビヒクルで調製される乾燥製品として供与してもよい。 このような液体製剤は懸濁剤(例えば、ソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース又は水素添加食用脂);乳化
剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性ビヒ
クル(例えば、p‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは
プロピル又はソルビン酸)のような薬学上許容される添
加剤で慣用的手段に従い製造される。
えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリ
ドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィ
ラー(例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン
酸カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク又はシリカ);崩壊剤(例えば、ポテト
デンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム);又は
湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような薬
学上許容される賦形剤で常法に従い製造される、例えば
錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は当業
界で周知の方法によりコーティングしてもよい。経口投
与用液体製剤は例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形を
とっても、又はそれらは使用前に水もしくは他の適切な
ビヒクルで調製される乾燥製品として供与してもよい。 このような液体製剤は懸濁剤(例えば、ソルビトールシ
ロップ、メチルセルロース又は水素添加食用脂);乳化
剤(例えば、レシチン又はアラビアゴム);非水性ビヒ
クル(例えば、p‐ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは
プロピル又はソルビン酸)のような薬学上許容される添
加剤で慣用的手段に従い製造される。
【0020】本発明用の化合物は注射、好都合には静脈
内もしくは皮下注射、例えばボーラス注射又は継続的静
脈内注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用
処方剤は単位剤形、例えば添加保存剤と共にアンプル又
は多用量容器で供与される。
内もしくは皮下注射、例えばボーラス注射又は継続的静
脈内注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用
処方剤は単位剤形、例えば添加保存剤と共にアンプル又
は多用量容器で供与される。
【0021】本組成物は油性又は水性ビヒクル中で懸濁
液、溶液又は乳濁液のような形をとって、懸濁、安定及
び/又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方
、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発
熱物質水で調製される粉末形であってもよい。
液、溶液又は乳濁液のような形をとって、懸濁、安定及
び/又は分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方
、活性成分は使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発
熱物質水で調製される粉末形であってもよい。
【0022】経直腸投与用組成物は慣用的坐薬賦形剤を
用いた坐剤の形であってもよい。
用いた坐剤の形であってもよい。
【0023】正確な投与量が患者の年齢及び症状、用い
られる具体的な化合物並びに投与経路に依存しているこ
とは明らかであろう。本化合物は1回又は分割された用
量で投与され、1日に1回以上、例えば1〜4回投与さ
れる。
られる具体的な化合物並びに投与経路に依存しているこ
とは明らかであろう。本化合物は1回又は分割された用
量で投与され、1日に1回以上、例えば1〜4回投与さ
れる。
【0024】本発明における使用のためヒトへの投与に
関して提案される化合物(I) の1日量は0.01〜
10mg/kg 、例えば0.015〜3mg/kg
である。1日量は単位剤形で投与されることが都合よく
、各単位は例えば0.01〜3mg/kg の活性成分
を含有している。
関して提案される化合物(I) の1日量は0.01〜
10mg/kg 、例えば0.015〜3mg/kg
である。1日量は単位剤形で投与されることが都合よく
、各単位は例えば0.01〜3mg/kg の活性成分
を含有している。
【0025】本発明による具体的α‐2‐拮抗剤の製造
法及び用法を例示の意味で下記に記載する。
法及び用法を例示の意味で下記に記載する。
【0026】製造
1)(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a
,9a‐テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオ
キシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸ヘミ水和物(a)中
間体1 (±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐2
,3‐ビス〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1,4‐
ベンゾジオキシン 3‐フルオロベンゼン‐1,2‐ジオール(5.1
2g)及び(R*,R* )‐1,4‐ビス(フェニル
メトキシ)‐2,3‐ブタンジオール,ビス(4‐メチ
ルベンゼンスルホネート)(24.4g)の混合物を窒
素流下で45分間ジメチルホルムアミド(DMF)(1
60ml)と共に攪拌した。無水炭酸セシウム(13.
0g)を加え、混合液を還流下で18時間150℃に加
熱した。暗褐色混合液を30℃に冷却し、ジイソプロピ
ルエーテル(370ml)及び水(30ml)で希釈し
た。各層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル(1
50ml)しかる後(100ml)で再抽出した。抽出
液を1M塩酸(300ml)、30%水性塩化ナトリウ
ム(100ml)で連続洗浄し、合わせ、真空下で蒸発
させて暗褐色油状物(12.6g)を得、これを軽油‐
ジクロロメタン(3:1)(40ml)に溶解し、徐々
に極性を高めた軽油‐ジクロロメタン混合液を用いてソ
ルビシル(Sorbsil) (商標)(126g)に
よるクロマトグラフィーに付した。適切な分画の回収及
び溶媒の蒸発により黄色油状物として標題化合物(7.
0g)を得た。NMR(CDCl3)δ2.6−2.8
(10H,m,Ph),3.18−3.38(3H,m
,6−H,7−H,8−H),5.32−5.58(4
H,m, CH2 Ph),5.64(2H,m,2−
H,3−H),6.06−6.32(4H,m,CH2
O).
,9a‐テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオ
キシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸ヘミ水和物(a)中
間体1 (±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐2
,3‐ビス〔(フェニルメトキシ)メチル〕‐1,4‐
ベンゾジオキシン 3‐フルオロベンゼン‐1,2‐ジオール(5.1
2g)及び(R*,R* )‐1,4‐ビス(フェニル
メトキシ)‐2,3‐ブタンジオール,ビス(4‐メチ
ルベンゼンスルホネート)(24.4g)の混合物を窒
素流下で45分間ジメチルホルムアミド(DMF)(1
60ml)と共に攪拌した。無水炭酸セシウム(13.
0g)を加え、混合液を還流下で18時間150℃に加
熱した。暗褐色混合液を30℃に冷却し、ジイソプロピ
ルエーテル(370ml)及び水(30ml)で希釈し
た。各層を分離し、水層をジイソプロピルエーテル(1
50ml)しかる後(100ml)で再抽出した。抽出
液を1M塩酸(300ml)、30%水性塩化ナトリウ
ム(100ml)で連続洗浄し、合わせ、真空下で蒸発
させて暗褐色油状物(12.6g)を得、これを軽油‐
ジクロロメタン(3:1)(40ml)に溶解し、徐々
に極性を高めた軽油‐ジクロロメタン混合液を用いてソ
ルビシル(Sorbsil) (商標)(126g)に
よるクロマトグラフィーに付した。適切な分画の回収及
び溶媒の蒸発により黄色油状物として標題化合物(7.
0g)を得た。NMR(CDCl3)δ2.6−2.8
(10H,m,Ph),3.18−3.38(3H,m
,6−H,7−H,8−H),5.32−5.58(4
H,m, CH2 Ph),5.64(2H,m,2−
H,3−H),6.06−6.32(4H,m,CH2
O).
【0027】(b)中間体2
(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐1
,4‐ベンゾジオキシン‐2,3‐ジメタノール 中
間体1(7.0g)をトルエン(70ml)及びアニソ
ール(7.8ml)の混合液に溶解し、溶液を穏やかな
窒素流下で攪拌かつ−5℃に冷却した。無水塩化アルミ
ニウム(2.4g)を加え、温度を0〜5℃に20分間
維持した。更に無水塩化アルミニウム(2.4g)を加
え、0.5℃で20分間後混合液を攪拌継続下で20℃
に加温した。20℃で20分間後それを0℃に逆冷却し
、水(25ml)を加え、20℃で5分間攪拌後混合液
を酢酸エチル(75ml)で希釈し、各層を分離した。 水(下)層を酢酸エチル(2×50ml)で再抽出し、
有機溶液を30%水性塩化ナトリウム(25ml)で洗
浄し、合わせ、真空下で蒸発させ、淡紫色結晶の濃厚ス
ラリーを得た。20℃で30分間後、結晶を回収し、ト
ルエン(10ml)、軽油(20ml)及びジイソプロ
ピルエーテル(20ml)で洗浄し、乾燥させ、mp1
22‐124℃の標題化合物(2.93g)を得た。母
液の濃縮で二次粗製分の標題化合物(0.32g)を得
、これからクロマトグラフィー精製後に更に純粋な標題
化合物0.24gを得た。mp121‐123℃
,4‐ベンゾジオキシン‐2,3‐ジメタノール 中
間体1(7.0g)をトルエン(70ml)及びアニソ
ール(7.8ml)の混合液に溶解し、溶液を穏やかな
窒素流下で攪拌かつ−5℃に冷却した。無水塩化アルミ
ニウム(2.4g)を加え、温度を0〜5℃に20分間
維持した。更に無水塩化アルミニウム(2.4g)を加
え、0.5℃で20分間後混合液を攪拌継続下で20℃
に加温した。20℃で20分間後それを0℃に逆冷却し
、水(25ml)を加え、20℃で5分間攪拌後混合液
を酢酸エチル(75ml)で希釈し、各層を分離した。 水(下)層を酢酸エチル(2×50ml)で再抽出し、
有機溶液を30%水性塩化ナトリウム(25ml)で洗
浄し、合わせ、真空下で蒸発させ、淡紫色結晶の濃厚ス
ラリーを得た。20℃で30分間後、結晶を回収し、ト
ルエン(10ml)、軽油(20ml)及びジイソプロ
ピルエーテル(20ml)で洗浄し、乾燥させ、mp1
22‐124℃の標題化合物(2.93g)を得た。母
液の濃縮で二次粗製分の標題化合物(0.32g)を得
、これからクロマトグラフィー精製後に更に純粋な標題
化合物0.24gを得た。mp121‐123℃
【0028】(c)中間体3
(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3‐ジヒドロ‐1
,4‐ベンゾジオキシノ‐2,3‐ジメタノール,ビス
メタンスルホネート ジクロロメタン(30ml)及びトリエチルアミン
(6.4ml)中中間体2(3.10g)の溶液を氷浴
冷却下で10分間攪拌した。ジクロロメタン(10ml
)中メタンスルホニルクロリド(3.2ml)の溶液を
10分間かけて加え、得られた懸濁液を30分間攪拌し
た。水(25ml)を加え、混合液を20分間攪拌し、
しかる後各層を分離し、水層をジクロロメタン(25m
l)で再抽出した。有機溶液を水(25ml)で洗浄し
、合わせ、油状物まで蒸発させ、これをソルビシルによ
るクロマトグラフィーに付して9:1ジクロロメタン‐
酢酸エチルで溶出させた。適切な分画を合わせ、蒸発さ
せて淡黄色油状物(5.9g)を得たが、これは酢酸エ
チル‐ジイソプロピルエーテルから徐々に結晶化してプ
リズムとして標題化合物(4.15g)を得た。mp6
5.5‐68.5℃
,4‐ベンゾジオキシノ‐2,3‐ジメタノール,ビス
メタンスルホネート ジクロロメタン(30ml)及びトリエチルアミン
(6.4ml)中中間体2(3.10g)の溶液を氷浴
冷却下で10分間攪拌した。ジクロロメタン(10ml
)中メタンスルホニルクロリド(3.2ml)の溶液を
10分間かけて加え、得られた懸濁液を30分間攪拌し
た。水(25ml)を加え、混合液を20分間攪拌し、
しかる後各層を分離し、水層をジクロロメタン(25m
l)で再抽出した。有機溶液を水(25ml)で洗浄し
、合わせ、油状物まで蒸発させ、これをソルビシルによ
るクロマトグラフィーに付して9:1ジクロロメタン‐
酢酸エチルで溶出させた。適切な分画を合わせ、蒸発さ
せて淡黄色油状物(5.9g)を得たが、これは酢酸エ
チル‐ジイソプロピルエーテルから徐々に結晶化してプ
リズムとして標題化合物(4.15g)を得た。mp6
5.5‐68.5℃
【0029】(d)中間体4
(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐
テトラヒドロ‐2‐(フェニルメチル)‐1H‐〔1,
4〕‐ベンゾジオキシノ〔2,3‐c〕ピロールフェニ
ルメタンアミン(8ml)及び中間体3(5.3g)の
均一混合物を130℃に15分間加熱し、しかる後25
℃まで冷却した。部分的結晶混合物をジイソプロピルエ
ーテル(80ml)及び水(80ml)に分配した。 水層をジイソプロピルエーテル(100ml)で再抽出
し、有機溶液を2.5%水性酢酸(2×50ml)及び
炭酸水素ナトリウム(5g)含有15%水性塩化ナトリ
ウム(100ml)で連続洗浄した。次いでそれらを合
わせ、真空下で蒸発させて橙褐色油状物(3.8g)を
得たが、これは自然に結晶化した。これをジイソプロピ
ルエーテル‐軽油(1:1)から結晶化させ、2回分と
して標題化合物の桃色結晶を得た;(1)1.5g,m
p79‐81℃及び(2)1.4g,mp79‐81℃
。 母液のクロマトグラフィーで3回目分(0.6g)を得
た。
テトラヒドロ‐2‐(フェニルメチル)‐1H‐〔1,
4〕‐ベンゾジオキシノ〔2,3‐c〕ピロールフェニ
ルメタンアミン(8ml)及び中間体3(5.3g)の
均一混合物を130℃に15分間加熱し、しかる後25
℃まで冷却した。部分的結晶混合物をジイソプロピルエ
ーテル(80ml)及び水(80ml)に分配した。 水層をジイソプロピルエーテル(100ml)で再抽出
し、有機溶液を2.5%水性酢酸(2×50ml)及び
炭酸水素ナトリウム(5g)含有15%水性塩化ナトリ
ウム(100ml)で連続洗浄した。次いでそれらを合
わせ、真空下で蒸発させて橙褐色油状物(3.8g)を
得たが、これは自然に結晶化した。これをジイソプロピ
ルエーテル‐軽油(1:1)から結晶化させ、2回分と
して標題化合物の桃色結晶を得た;(1)1.5g,m
p79‐81℃及び(2)1.4g,mp79‐81℃
。 母液のクロマトグラフィーで3回目分(0.6g)を得
た。
【0030】例1
(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐
テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオキシノ〔
2,3‐c〕ピロール塩酸ヘミ水和物 IMS(11
0ml)中中間体4(2.3g)の溶液を取込みが止む
まで(270ml)水素下約25℃で5%パラジウム炭
(1.15g)と共に攪拌した。触媒を多孔質ケイソウ
土パッドで濾去し、フィルターをIMS(3×20ml
)で洗浄し、合わせた濾液を真空下で蒸発させて淡桃色
油状物(1.6g)を得た。これをIMS(10ml)
に再溶解し、10M塩酸(1ml)を加えた。20℃で
30分間後、得られた白色結晶を回収し、IMS(3m
l)、1:1IMS‐ジイソプロピルエーテル(4ml
)及びジイソプロピルエーテル(2×5ml)で洗浄し
、ヘミ水和物として標題化合物(1.09g)を得た。 mp約245℃(210℃以上で昇華)
テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオキシノ〔
2,3‐c〕ピロール塩酸ヘミ水和物 IMS(11
0ml)中中間体4(2.3g)の溶液を取込みが止む
まで(270ml)水素下約25℃で5%パラジウム炭
(1.15g)と共に攪拌した。触媒を多孔質ケイソウ
土パッドで濾去し、フィルターをIMS(3×20ml
)で洗浄し、合わせた濾液を真空下で蒸発させて淡桃色
油状物(1.6g)を得た。これをIMS(10ml)
に再溶解し、10M塩酸(1ml)を加えた。20℃で
30分間後、得られた白色結晶を回収し、IMS(3m
l)、1:1IMS‐ジイソプロピルエーテル(4ml
)及びジイソプロピルエーテル(2×5ml)で洗浄し
、ヘミ水和物として標題化合物(1.09g)を得た。 mp約245℃(210℃以上で昇華)
【0031】2
)(±)トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a,
9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3‐
c〕ピロール塩酸 中間体5 4‐〔(3‐フルオロ‐2‐ヒドロキシフェニル)カル
ボニル〕‐3‐ヒドロキシ‐2(5H)‐フラノン
エタノール(600ml)中1‐(3‐フルオロ‐2‐
ヒドロキシフェニル)エタノン(30g)及びシュウ酸
ジエチル(31g)の溶液をエタノール(600ml)
中ナトリウムエトキシド(ナトリウム9.85gから)
に滴下し、混合液を2日間還流下で攪拌かつ加熱した。 混合液を冷却し、60〜80ガソリンで希釈し、固体物
を集め、乾燥させた。水(1.2L)中生成物の懸濁液
をホルムアルデヒド(37%24ml)と共に1.5時
間攪拌した。固体物を濾去し、濾液をエーテルで洗浄し
、微量のエーテルを真空下蒸発により除去した。水溶液
をpH3に酸性化し、沈澱物を集め、水洗し、アセトン
/水から再結晶化し、黄色針状物として標題化合物(1
8.7g)を得た。mp194‐208℃(分解);I
Rνmax(ヌジョール)1768,1642cm−1
(C=O)
)(±)トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a,
9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3‐
c〕ピロール塩酸 中間体5 4‐〔(3‐フルオロ‐2‐ヒドロキシフェニル)カル
ボニル〕‐3‐ヒドロキシ‐2(5H)‐フラノン
エタノール(600ml)中1‐(3‐フルオロ‐2‐
ヒドロキシフェニル)エタノン(30g)及びシュウ酸
ジエチル(31g)の溶液をエタノール(600ml)
中ナトリウムエトキシド(ナトリウム9.85gから)
に滴下し、混合液を2日間還流下で攪拌かつ加熱した。 混合液を冷却し、60〜80ガソリンで希釈し、固体物
を集め、乾燥させた。水(1.2L)中生成物の懸濁液
をホルムアルデヒド(37%24ml)と共に1.5時
間攪拌した。固体物を濾去し、濾液をエーテルで洗浄し
、微量のエーテルを真空下蒸発により除去した。水溶液
をpH3に酸性化し、沈澱物を集め、水洗し、アセトン
/水から再結晶化し、黄色針状物として標題化合物(1
8.7g)を得た。mp194‐208℃(分解);I
Rνmax(ヌジョール)1768,1642cm−1
(C=O)
【0032】中間体6
5‐フルオロ‐1H‐フロ〔3,4‐b〕〔1〕ベンゾ
ピラン‐3,9‐ジオン 酢酸(200ml)及び濃塩酸(40ml)中中間体5
(24g)の溶液を還流下で1時間加熱した。混合液を
冷却し、容量100mlまで濃縮した。水を加え、沈澱
固体物を集め、水洗し、乾燥させ、標題化合物を得た。 mp164℃
ピラン‐3,9‐ジオン 酢酸(200ml)及び濃塩酸(40ml)中中間体5
(24g)の溶液を還流下で1時間加熱した。混合液を
冷却し、容量100mlまで濃縮した。水を加え、沈澱
固体物を集め、水洗し、乾燥させ、標題化合物を得た。 mp164℃
【0033】中間体7
シス‐(±)‐5‐フルオロ‐9,9a‐ジヒドロ‐1
H‐フロ〔3,4‐b〕〔1〕ベンゾピラン‐3(3a
H)‐オン 1,4‐ジオキサン(500ml)中中間体6(2
3g)に10%パラジウム炭(3g)で5日間にわたり
水素添加した。酢酸(10ml)及び更に触媒0.8g
を加え、水素添加を更に23時間続けた。触媒を濾去し
、酢酸エチルで洗浄し、濾液を容量150mlまで濃縮
した。 懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、得られたゴム状
物をクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出さ
せて精製し、白色固体物として標題化合物を得た。mp
75.5‐77.5℃
H‐フロ〔3,4‐b〕〔1〕ベンゾピラン‐3(3a
H)‐オン 1,4‐ジオキサン(500ml)中中間体6(2
3g)に10%パラジウム炭(3g)で5日間にわたり
水素添加した。酢酸(10ml)及び更に触媒0.8g
を加え、水素添加を更に23時間続けた。触媒を濾去し
、酢酸エチルで洗浄し、濾液を容量150mlまで濃縮
した。 懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させ、得られたゴム状
物をクロマトグラフィーによりジクロロメタンで溶出さ
せて精製し、白色固体物として標題化合物を得た。mp
75.5‐77.5℃
【0034】中間体8
トランス‐(±)‐8‐フルオロ‐3,4‐ジヒドロ‐
3‐(ヒドロキシメチル)‐2H‐1‐ベンゾピラン‐
2‐カルボン酸メチルエステル 乾燥メタノール(20ml)中中間体7(2g)及
び乾燥炭酸カリウム(3.9g)の混合物を窒素下で2
3時間攪拌した。湿潤酢酸を加え、混合液を20分間攪
拌した。更に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を
分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた
油状物(0.58g)をクロマトグラフィーによりジク
ロロメタン‐メタノール(15:1)で溶出させて精製
し、油状物として標題化合物を得た。NMR(CDCl
3)δ7.0−6.72(3H,m,芳香環),4.9
6(1H,d,2−H),3.87(3H,s, メチ
ルエステル),3.67(2H,d,CH2 O−),
2.9−2.5(3H,m,3−H,4− H2 ),
2.15(1H,Br,OH).
3‐(ヒドロキシメチル)‐2H‐1‐ベンゾピラン‐
2‐カルボン酸メチルエステル 乾燥メタノール(20ml)中中間体7(2g)及
び乾燥炭酸カリウム(3.9g)の混合物を窒素下で2
3時間攪拌した。湿潤酢酸を加え、混合液を20分間攪
拌した。更に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル層を
分離し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた
油状物(0.58g)をクロマトグラフィーによりジク
ロロメタン‐メタノール(15:1)で溶出させて精製
し、油状物として標題化合物を得た。NMR(CDCl
3)δ7.0−6.72(3H,m,芳香環),4.9
6(1H,d,2−H),3.87(3H,s, メチ
ルエステル),3.67(2H,d,CH2 O−),
2.9−2.5(3H,m,3−H,4− H2 ),
2.15(1H,Br,OH).
【0035】中間体9
トランス‐(±)‐8‐フルオロ‐3,4‐ジヒドロ‐
2H‐1‐ベンゾピラン‐2,3‐ジメタノール 乾
燥THF(30ml)中中間体8(2.2g)の溶液を
0〜5℃でTHF(30ml)中水素化リチウムアルミ
ニウム(0.46g)の攪拌懸濁液に滴下した。1時間
後、飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加え、固
体物を濾去し、THFで洗浄した。合わせた溶液の蒸発
によりゴム状物を得、これを酢酸エチル及び水に分配し
た。水層を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。少
量の酢酸エチル中生成物の溶液をもはや固体物が沈澱し
なくなるまでガソリンで希釈した。固体物を集め、乾燥
させ、標題化合物(1.5g)を得た。mp111℃
2H‐1‐ベンゾピラン‐2,3‐ジメタノール 乾
燥THF(30ml)中中間体8(2.2g)の溶液を
0〜5℃でTHF(30ml)中水素化リチウムアルミ
ニウム(0.46g)の攪拌懸濁液に滴下した。1時間
後、飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加え、固
体物を濾去し、THFで洗浄した。合わせた溶液の蒸発
によりゴム状物を得、これを酢酸エチル及び水に分配し
た。水層を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチルで抽出し、
合わせた酢酸エチル層を乾燥し、溶媒を蒸発させた。少
量の酢酸エチル中生成物の溶液をもはや固体物が沈澱し
なくなるまでガソリンで希釈した。固体物を集め、乾燥
させ、標題化合物(1.5g)を得た。mp111℃
【
0036】中間体10 トランス‐(±)‐8‐フルオロ‐3,4‐ジヒドロ‐
2H‐1‐ベンゾピラン‐2,3‐ジメタノール,ビス
(メタンスルホネート) メタンスルホニルクロリド(1.4g)を0〜5℃
でトリエチルアミン(1.6g)含有ジクロロメタン中
中間体9(1.4g)の攪拌懸濁液に滴下した。1.5
時間後混合液を2M塩酸で洗浄し、酸層をジクロロメタ
ンで抽出し、合わせた有機溶液を(相分離紙)乾燥し、
蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによ
りジクロロメタン‐メタノール(20:1)で溶出させ
て精製し、ゴム状物として標題化合物(2.4g)を得
た。NMR(CDCl3)δ7.0−6.75(3H,
m,芳香環),4.54(2H,d,2−CH2 O)
,4.42−4.22(3H,m,3−CH2 O,2
−H),3.10,3.05 (6H,s,s,CH3
),3.02−2.76(2H,m,4−H2 ),
2.53(1H,m,3−H).
0036】中間体10 トランス‐(±)‐8‐フルオロ‐3,4‐ジヒドロ‐
2H‐1‐ベンゾピラン‐2,3‐ジメタノール,ビス
(メタンスルホネート) メタンスルホニルクロリド(1.4g)を0〜5℃
でトリエチルアミン(1.6g)含有ジクロロメタン中
中間体9(1.4g)の攪拌懸濁液に滴下した。1.5
時間後混合液を2M塩酸で洗浄し、酸層をジクロロメタ
ンで抽出し、合わせた有機溶液を(相分離紙)乾燥し、
蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによ
りジクロロメタン‐メタノール(20:1)で溶出させ
て精製し、ゴム状物として標題化合物(2.4g)を得
た。NMR(CDCl3)δ7.0−6.75(3H,
m,芳香環),4.54(2H,d,2−CH2 O)
,4.42−4.22(3H,m,3−CH2 O,2
−H),3.10,3.05 (6H,s,s,CH3
),3.02−2.76(2H,m,4−H2 ),
2.53(1H,m,3−H).
【0037】中間体11
トランス‐(±)‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a,
9,9a‐ヘキサヒドロ‐2‐(フェニルメチル)‐〔
1〕ベンゾピラノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸 ベン
ジルアミン(6.7g)及び中間体10(2.3g)の
混合液を窒素下で50分間攪拌かつ120℃に加熱した
。冷却後、混合液を酢酸エチル及び2M水酸化ナトリウ
ム溶液に分配し、各層を分離し、水層を酢酸エチルで更
に抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、しかる
後2M塩酸と共に振盪した。沈澱固体物を集め、水及び
酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色粉末として標題化
合物(1.3g)を得た。mp210‐212℃;NM
R(DMSO‐d6)δ12.28,12.00(1H
,2×Br S, NH+ ),7.8−7.6,7.
6−7.4(5H,m,Ph),7.2−6.85(3
H,m,7−H,6−H,8−H),4.65−4.1
(3H,m,CH2 Ph,3a−H),3.9−2
.25(7H,m,1−H2 ,3−H2 ,9−H2
,9a−H).
9,9a‐ヘキサヒドロ‐2‐(フェニルメチル)‐〔
1〕ベンゾピラノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸 ベン
ジルアミン(6.7g)及び中間体10(2.3g)の
混合液を窒素下で50分間攪拌かつ120℃に加熱した
。冷却後、混合液を酢酸エチル及び2M水酸化ナトリウ
ム溶液に分配し、各層を分離し、水層を酢酸エチルで更
に抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、しかる
後2M塩酸と共に振盪した。沈澱固体物を集め、水及び
酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色粉末として標題化
合物(1.3g)を得た。mp210‐212℃;NM
R(DMSO‐d6)δ12.28,12.00(1H
,2×Br S, NH+ ),7.8−7.6,7.
6−7.4(5H,m,Ph),7.2−6.85(3
H,m,7−H,6−H,8−H),4.65−4.1
(3H,m,CH2 Ph,3a−H),3.9−2
.25(7H,m,1−H2 ,3−H2 ,9−H2
,9a−H).
【0038】例2
トランス‐(±)‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a,
9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3‐
c〕ピロール塩酸 メタノール(50ml)中中間体11(1.2g)
の溶液に10%パラジウム炭(0.2g)で17時間水
素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。得
られた固体物のイソプロピルアルコール/メタノールか
らの結晶化で標題化合物(0.63g)を得た。mp2
59℃;NMR(DMSO‐d6)δ9.9(2H,B
r S, NH2 + ),7.2−6.85(3H,
m,芳香環),4.24(1H, tのd,3a−H)
,3.8−2.78(6H,m,1− H2 ,3−H
2 ,9−H2 ),2.27(1H,m,9a−H)
.
9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3‐
c〕ピロール塩酸 メタノール(50ml)中中間体11(1.2g)
の溶液に10%パラジウム炭(0.2g)で17時間水
素添加した。触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。得
られた固体物のイソプロピルアルコール/メタノールか
らの結晶化で標題化合物(0.63g)を得た。mp2
59℃;NMR(DMSO‐d6)δ9.9(2H,B
r S, NH2 + ),7.2−6.85(3H,
m,芳香環),4.24(1H, tのd,3a−H)
,3.8−2.78(6H,m,1− H2 ,3−H
2 ,9−H2 ),2.27(1H,m,9a−H)
.
【0039】医薬例
下記例において、“活性成分”とは(±)トランス
‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐テトラヒドロ〔
1,4〕ベンゾジオキシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸
又は(±)トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a
,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
‐c〕ピロール塩酸のいずれかである。本発明の他の化
合物も同様の方式で処方してよい。
‐5‐フルオロ‐2,3,3a,9a‐テトラヒドロ〔
1,4〕ベンゾジオキシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸
又は(±)トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3,3a
,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕ベンゾピラノ〔2,3
‐c〕ピロール塩酸のいずれかである。本発明の他の化
合物も同様の方式で処方してよい。
【0040】
1.経口カプセル
カプセル1個当たり 活性成
分
50 mg ステアリン酸マグネ
シウム 0.5mg
無水ラクトース
50 mg 活性成分をラクトース及びステアリン酸マグネシウムと
ブレンドする。そのブレンドを自動カプセル充填機で適
切なサイズの硬ゼラチンカプセル(ロック式タイプ)に
充填する。
カプセル1個当たり 活性成
分
50 mg ステアリン酸マグネ
シウム 0.5mg
無水ラクトース
50 mg 活性成分をラクトース及びステアリン酸マグネシウムと
ブレンドする。そのブレンドを自動カプセル充填機で適
切なサイズの硬ゼラチンカプセル(ロック式タイプ)に
充填する。
【0041】
2.経口シロップ
5ml容量当たり 活性
成分
50 mg クエン酸ナトリウ
ム 25
mg クエン酸
pH4.5 まで
サンセットイエローFCF(色素)
0.25mg ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウ
ム 5.0mg ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルナトリウム 2.0mg 液体オレン
ジフレーバー q
s スクロース
3.25g 精製水
全量 5.0ml スクロースを最少量の水に溶解する。クエン酸ナトリウ
ムの濃溶液を攪拌しながら加え、pHを4.5までクエ
ン酸で調整する。攪拌継続下で、活性成分の10%水溶
液、しかる後色素の溶液、ヒドロキシ安息香酸塩の溶液
及び最後にフレーバーを加える。水で大体の容量に調整
し、攪拌する。pHをチェックし、必要であればクエン
酸で4.5に調整する。水で所要量に調製する。
5ml容量当たり 活性
成分
50 mg クエン酸ナトリウ
ム 25
mg クエン酸
pH4.5 まで
サンセットイエローFCF(色素)
0.25mg ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウ
ム 5.0mg ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルナトリウム 2.0mg 液体オレン
ジフレーバー q
s スクロース
3.25g 精製水
全量 5.0ml スクロースを最少量の水に溶解する。クエン酸ナトリウ
ムの濃溶液を攪拌しながら加え、pHを4.5までクエ
ン酸で調整する。攪拌継続下で、活性成分の10%水溶
液、しかる後色素の溶液、ヒドロキシ安息香酸塩の溶液
及び最後にフレーバーを加える。水で大体の容量に調整
し、攪拌する。pHをチェックし、必要であればクエン
酸で4.5に調整する。水で所要量に調製する。
【0042】
3.経口錠剤
錠剤1個当たり 活性成
分
50 mg ポリビニルピロリド
ン 4.0m
g デンプングリコール酸ナトリウム
10.0mg ステアリン酸マグネシウム
2.0mg ラク
トース 錠剤コア重量まで 全量20
0mg 活性成分をラクトースとブレンドする。十分量のポリビ
ニルピロリドン溶液を加えて、顆粒に適した湿潤塊を得
る。顆粒を造り、トレー又は流動層ドライヤーを用いて
乾燥する。篩に通し、残りの成分とブレンドし、打錠機
で8mm径錠剤に圧縮する。
錠剤1個当たり 活性成
分
50 mg ポリビニルピロリド
ン 4.0m
g デンプングリコール酸ナトリウム
10.0mg ステアリン酸マグネシウム
2.0mg ラク
トース 錠剤コア重量まで 全量20
0mg 活性成分をラクトースとブレンドする。十分量のポリビ
ニルピロリドン溶液を加えて、顆粒に適した湿潤塊を得
る。顆粒を造り、トレー又は流動層ドライヤーを用いて
乾燥する。篩に通し、残りの成分とブレンドし、打錠機
で8mm径錠剤に圧縮する。
【0043】水性又は非水性いずれかの溶媒系を用いて
、錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロース又は
同様のフィルム形成物質でフィルムコーティングする。 可塑剤及び適切な着色剤をフィルムコーティング溶液に
含有させてもよい。
、錠剤コアをヒドロキシプロピルメチルセルロース又は
同様のフィルム形成物質でフィルムコーティングする。 可塑剤及び適切な着色剤をフィルムコーティング溶液に
含有させてもよい。
【0044】臨床試験
二次性男性勃起障害の治療に関する例1の化合物の
効力を無作為二重盲検プラセボコントロール交差試験で
調べた。患者をプラセボ・ランイン(run−in)
に1週間入れ、しかる後適格者を例1化合物8mg b
d 又はマッチングプラセボのいずれかに2週間にわた
りランダムに分けた。2週間後、患者を次の処置に移し
た。用いられた効力測定は性交がうまくいくかどうか、
即ち中間及び最大性的興味並びに自然勃起の存在であっ
た。患者はプラセボ摂取時よりも例1の化合物摂取時に
性交を多く試みようとした。プラセボと比較した例1化
合物の性交に関する成功確率比は3:1であった(95
%信頼限界0.5〜17.3%)。最大性的興味は各治
療間で有意差を示した(p=0.014);例1化合物
の患者は最大性的興味に関してプラセボよりも16%高
い平均増加率を示した(95%信頼限界4.5〜27.
8%)。自然勃起した患者の割合は例1化合物群の場合
に多いようであったが、但し限界有意差であった(p=
0.06)。
効力を無作為二重盲検プラセボコントロール交差試験で
調べた。患者をプラセボ・ランイン(run−in)
に1週間入れ、しかる後適格者を例1化合物8mg b
d 又はマッチングプラセボのいずれかに2週間にわた
りランダムに分けた。2週間後、患者を次の処置に移し
た。用いられた効力測定は性交がうまくいくかどうか、
即ち中間及び最大性的興味並びに自然勃起の存在であっ
た。患者はプラセボ摂取時よりも例1の化合物摂取時に
性交を多く試みようとした。プラセボと比較した例1化
合物の性交に関する成功確率比は3:1であった(95
%信頼限界0.5〜17.3%)。最大性的興味は各治
療間で有意差を示した(p=0.014);例1化合物
の患者は最大性的興味に関してプラセボよりも16%高
い平均増加率を示した(95%信頼限界4.5〜27.
8%)。自然勃起した患者の割合は例1化合物群の場合
に多いようであったが、但し限界有意差であった(p=
0.06)。
Claims (9)
- 【請求項1】性的機能不全の治療、軽減又は予防のため
の人又は獣医学用医薬組成物であって、活性成分として
下記式Iの化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は水和物を含有してなる、医薬組成物。 【化1】 〔上記式中、Rは水素原子又はC1−6 アルキル(場
合によりC3−7 シクロアルキルで置換されている)
、C3−6 アルケニル、C3−6 アルキニル、C3
−7 シクロアルキル、アラルキル(そのアルキル部分
は炭素原子1〜5を含む)及び‐CHOから選択される
基である;R1及びR2は同一でも異なっていてもよく
、水素原子、ハロゲン原子又はC1−4 アルキル、C
1−4 アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ及
び‐NR3R4(R3及びR4は各々水素原子又はC1
−4 アルキル基である)から選択される基を表す;及
びXは酸素原子又は基‐CH2‐である〕 - 【請求項2】性的機能不全の治療、軽減又は予防のため
の人又は獣医学用医薬組成物であって、活性成分として
下記式IIの化合物又はその生理学上許容される塩もし
くは水和物を含有してなる、医薬組成物。 【化2】 〔上記式中、R1及びR2は同一でも異なっていてもよ
く、水素原子又はフッ素原子を表す;及びXは酸素原子
又は基‐CH2‐である〕 - 【請求項3】トランス‐5‐フルオロ‐2,3,3a,
9a‐テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾジオキ
シノ〔2,3‐c〕ピロール又はその生理学上許容され
る塩もしくは水和物を含有してなる、請求項2に記載の
医薬組成物。 - 【請求項4】(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3,
3a,9a‐テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾ
ジオキシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸を含有してなる
、請求項3に記載の医薬組成物。 - 【請求項5】(±)トランス‐5‐フルオロ‐2,3,
3a,9a‐テトラヒドロ‐1H‐〔1,4〕‐ベンゾ
ジオキシノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸ヘミ水和物を含
有してなる、請求項4に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】トランス‐5‐フルオロ‐1,2,3,3
a,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕‐ベンゾピラノ〔2
,3‐c〕ピロール又はその生理学上許容される塩もし
くは水和物を含有してなる、請求項2に記載の医薬組成
物。 - 【請求項7】(±)トランス‐5‐フルオロ‐1,2,
3,3a,9,9a‐ヘキサヒドロ〔1〕‐ベンゾピラ
ノ〔2,3‐c〕ピロール塩酸を含有してなる、請求項
6に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】男性機能不全、好ましくは勃起不全及び阻
害男性オルガスム、特に勃起不全、の治療、軽減又は予
防のための人又は獣医学用である、請求項1〜7のいず
れか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項9】女性機能不全、好ましくは性的喚起障害及
び阻害女性オルガスム、特に性的喚起障害、の治療、軽
減又は予防のための人又は獣医学用である、請求項1〜
7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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