CN106831594A - 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可乐定双羟萘酸盐及其制备方法。该盐为可乐定和双羟萘酸盐以2:1的摩尔比在溶剂中形成。本发明提供的可乐定双羟萘酸盐存在三种晶型，其溶解度均较低，在水中溶解度约为0.02mg/ml相当于可乐定的百分之一(2.19mg/ml)，盐酸可乐定的千分之一(79.4mg/ml)，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，且非常稳定，在高温高湿强光照条件下以及加速试验条件下均未发生转晶；制作工艺简单，粒度容易控制，适合放大生产。该盐适合做成长效缓释制剂可减少用药次数，提高患者用药依从性，可使血药浓度平衡，避免峰谷现象，减少用药不良反应。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及可乐定的双羟萘酸盐及其制备方法。
背景技术
可乐定，化学名为：2,6-二氯-N-(2-咪唑啉-2-基)苯胺，分子量为230.1，熔点为131℃，Pka为8.05，其结构式为如下：
是一种选择性中枢α2-受体激动剂，可使外周交感神经活动降低而呈现较强的降压作用。除广泛用于治疗各种高血压外，还可用于防治偏头痛、青光眼、儿童及青少年的注意力缺乏和多动症等。
可乐定是一种有机弱碱，有各种各样的抗衡离子用于使用无机酸和有机酸制备碱的盐。为了形成碱性药物的盐，最常使用的阴离子是盐酸根形式。例如，是一种用于口服给药的可乐定的商业产品，使用了盐酸盐。目前已有上市盐酸可乐定缓释片剂用于单用或辅助兴奋性药物治疗6～17岁儿童及青少年注意力缺乏和多动症(一种导致注意力不集中，无法抑制自己的冲动，影响学习、日常生活、人际交往能力，进而引起情绪和人格障碍的注意力缺陷免疫综合症)，并取得了较佳的治疗效果，但该缓释片剂以一日2次的频率服用，缓释时间较短。而儿童及青少年注意力缺乏和多动症的病程较长，症状持续多年，甚至终身存在，因此，仍然需要改进该种药物递送方式，将可乐定或其盐酸盐制成长效缓释制剂，以延长给药间隔时间，使得给药时间达28天，甚至长于28天，提高患者顺应性，改善患者生活质量，达到该药物临床效益最大化。
长效缓释制剂是一种可经局部给药如肌内或皮下注射给药，并具有缓控释作用的注射剂，对于需长期使用的药物，可减少服药次数，提高患者用药依从性；可使血药浓度平衡，避免峰谷现象，减少用药不良反应。盐酸可乐定和可乐定在生物药剂学BCS分类中为Ⅲ类，具有高溶解性和低渗透性，易产生峰谷现象，引发不良反应，若将可乐定或盐酸可乐定做成长效缓释制剂，其高溶解性对辅料和工艺均有严格考验。现有技术大部分以可乐定或盐酸可乐定为药效成分，通过改进辅料或制备工艺，制成各种具有缓释作用的胶囊、片剂、微丸、脂质体等制剂，以延长药物的缓释时间，而对通过改进可乐定的盐形式，以延长可乐定的缓释时间的研究较少。
双羟萘酸，化学名为：4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘酸)，其分子量为388，pKa1为2.51和pKa2为3.1，结构为：
是一种可生成盐类的物质，经常用于药物制剂中以便制备药物的难溶盐，这些难溶盐在体内滞留时间长，可使药物缓慢释放。目前没有将可乐定与双羟萘酸制成盐，及其盐的晶型研究的相关报道。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种新的可乐定双羟萘酸盐形式，所述的可乐定双羟萘酸盐溶解度低，本身就具有缓释作用，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，易于制成长效的缓释制剂。
本发明的另外一个目的在于提供可乐定双羟萘酸盐三种晶体的制备方法，所述的方法操作简单，制得的可乐定双羟萘酸晶体性质稳定，在高温高湿强光照条件下以及加速试验条件下均未发生转晶。
本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
一方面，本发明提供一种可乐定双羟萘酸盐，该盐为可乐定和双羟萘酸以2:1的摩尔比在溶剂中成盐制成；所述的溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种。
本发明提供的可乐定双羟萘酸盐在4种介质(纯化水/pH 6.8磷酸盐缓冲液/pH4.5磷酸盐缓冲液/pH 1.2盐酸缓冲液)中的溶解度非常低，相当于可乐定的百分之一，盐酸可乐定的千分之一，本身就具有缓释作用，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，非常适合用于长效缓释制剂。
进一步地，所述的可乐定双羟萘酸盐为结晶形式、无水形式、水合物形式、溶剂化物形式或非晶形形式，其中，所述的可乐定双羟萘酸盐的结晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。
本发明提供的可乐定双羟萘酸盐晶型I的特征包括以下特性中的至少一种：X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.305°、14.612°、22.047°、25.348°的位置有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.305°、13.407°、14.612°、17.376°、21.651°、22.047°、22.481°、24.336°、25.348°、27.526°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、17.376°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、25.348°、26.431°、27.526°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°、25.348°、26.431°、27.526°、27.996°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、15.450°、15.630°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、18.464°、18.933°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°、25.348°、26.431°、27.526°、27.996°、29.447°、31.237°、33.451°、35.113°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射图如图1所示，其中在2θ大约为14.612°的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型I，还具有如下特征：其差示扫描量热曲线(DSC)在约260～277℃处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约265～277℃处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约270～277℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约275℃。在一具体实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的差示扫描量热曲线(DSC)如图4所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型I，还具有如下特征：在约3457、1624、1257、1233、848、782、757、599cm-1具有峰值的红外光谱，如图10所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型I不吸湿，不含结晶溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型I的热重分析曲线(TGA)如图7所示。
本发明提供的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的特征包括以下特性中的至少一种：X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.014°、12.291°、14.081°、21.247°的位置有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.014°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.849°、21.247°、21.796°、24.474°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.014°、7.705°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.849°、17.441°、20.743°、21.247°、21.971°、21.796°、24.474°、27.016°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.014°、7.705°、9.246°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、27.016°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.014°、7.705°、9.246°、9.662°、10.773°、10.792°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、17.955°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、25.752°、27.016°、29.038°、33.998°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图如图2所示，其中在2θ大约为14.081°的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ，还具有如下特征：其差示扫描量热曲线(DSC)在约处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约265～273℃处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约269～273℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约271℃。在一些实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的差示扫描量热曲线(DSC)如图5所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ，还具有如下特征：在约3453、3063、1559、1541、1349、1290、1262、1198、830、786、760cm-1具有峰值的红外光谱，如图11所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ，含非结晶溶剂或非结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的热重分析曲线(TGA)如图8所示。
本发明提供的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的特征包括以下特性中的至少一种：X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.537°、8.679°、9.725°、14.643°的位置有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.537°、8.679°、9.725°、14.643°、15.051°、19.50°、22.850°、23.335°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、13.764°、14.634°、15.051°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、25.995°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、11.606°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°18.102°、18.344°19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、25.522°、25.995°、29.226°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、10.835°、11.606°、11.651°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°、18.102°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、24.298°、25.522°、25.995°、29.226°的位置的一处或多处有峰。
在一些实例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图如图3所示，其中在2θ大约为8.679°的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于90％，或大于99％。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ，还具有如下特征：其差示扫描量热曲线(DSC)在约处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约280～290℃处具有吸热峰。在一具体实施例中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约282～287℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约286℃。在一些实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的差示扫描量热曲线(DSC)如图6所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ，还具有如下特征：在约3457、2903、2736、1668、1628、1566、1505、1455、1393、1245、1233、1110、949、928、786、702、599cm-1具有峰值的红外光谱，如图12所示。
进一步地，本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ，不含结晶溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施例中，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的热重分析曲线(TGA)如图9所示。
本发明所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均为外观良好的粉末，稳定性较佳，利于储存、转移、生产工艺中操作，且溶解性小，适于制备成长效缓释制剂。
另一方面，本发明还提供所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ的制备方法，具体为如下：
一种制备可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ的方法包括：将任意形式的可乐定或盐酸可乐定溶于良溶剂中，然后加入双羟萘酸或双羟萘酸钠盐，或者将双羟萘酸或双羟萘酸钠盐溶于良溶剂中加入，其中可乐定或盐酸可乐定与双羟萘酸或双羟萘酸钠盐的摩尔比为1:1～4:1，优选2:1～3:1，更优选2:1。在室温下，优选15℃～30℃，更优选20℃～-30℃，搅拌或超声反应成盐，搅拌时间为0.5～2h，优选1～2h，析出晶体，过滤收集晶体得到晶型Ⅰ；
所述的良溶剂为DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种。
一种制备可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的方法包括：将任意形式的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ溶解于良溶剂中，在一定温度条件下，优选10℃～40℃，更优选20℃～30℃，以搅拌速度100～1000rpm进行搅拌，优选200～500rpm，更优选200～300rpm，以慢速或快速滴加速度加入反溶剂，优选慢速，搅拌重结晶析出，过滤收集晶体得到晶型Ⅱ；
所述的良溶剂为DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种；所述的反溶剂为水、乙醇、异丙醚中的中的至少一种。
一种制备可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的方法包括：将任意形式的可乐定或盐酸可乐定溶于良溶剂中，然后加入双羟萘酸或双羟萘酸钠盐，或者将双羟萘酸或双羟萘酸钠盐溶于良溶剂中加入，其中可乐定或盐酸可乐定与双羟萘酸或双羟萘酸钠盐的摩尔比为1:1～4:1，优选2:1～3:1，更优选2:1。在50℃～100℃加热条件下，优选50℃～70℃，更优选50℃～60℃，搅拌0.5～2h，优选1～2h，析出晶体，过滤收集晶体得到晶型Ⅲ；
所述的良溶剂为DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种。
术语“包含”或包括为开放式表达，既包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物存在的状态，描述晶体内部的分子、原子、离子组成，对称性质和排列规律的多种参量集合体。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
所述晶型的热重分析曲线(TGA)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热曲线或失重率可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述热重分析曲线或其失重率不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明提供的可乐定双羟萘酸盐，存在三种晶型，其溶解度均较低，在水中溶解度约为0.02mg/ml，相当于可乐定的百分之一(2.19mg/ml)，盐酸可乐定的千分之一(72.36mg/ml)，本身就具有缓释作用，无需复杂制剂工艺就可以达到缓释效果，适于制备成长效的缓释制剂；所述的可乐定双羟萘酸盐在水中以缓慢持续释放可乐定达到长效治疗作用，对于治疗用药剂量极低且需长期用药的儿童及青少年注意力缺乏和多动症，可更好地减少用药次数，提高患者用药依从性，并使血药浓度平衡，避免峰谷现象，减少用药不良反应。
(2)本发明制得的可乐定双羟萘酸盐三种晶型性质非常稳定，在高温高湿强光照条件下以及加速试验条件下均未发生转晶，且制作工艺简单，粒度容易控制，适合放大生产，流动性好，具有良好的制剂可加工性。
(3)本发明提供的可乐定双羟萘酸盐具有低溶解度，且在各个pH介质中的溶解度相当，释放速度可最小程度地依赖于pH，从而避免因胃肠道不同区段的pH环境对其释药速率的影响，以及降低个体释药差异性。
附图说明
图1为可乐定双羟萘酸盐晶型I的X-射线粉末衍射谱图。
图2为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射谱图。
图3为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射谱图。
图4为可乐定双羟萘酸盐晶型I的特征DSC曲线。
图5为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的特征DSC曲线。
图6为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的特征DSC曲线。
图7为可乐定双羟萘酸盐晶型I的特征TGA曲线。
图8为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的特征TGA曲线。
图9为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的特征TGA曲线。
图10为可乐定双羟萘酸盐晶型I的特征FT-IR光谱。
图11为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的特征FT-IR光谱。
图12为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的特征FT-IR光谱。
图13为可乐定双羟萘酸盐晶型I的NMR谱图。
图14为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的NMR谱图。
图15为可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的NMR谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1用不同的溶剂系统和可乐定游离碱与双羟萘酸摩尔比筛选可乐定双羟萘酸盐的制备条件
用不同的溶剂系统和可乐定游离碱与双羟萘酸摩尔比筛选可乐定双羟萘酸盐的制备条件，具体见下表所示。
由上表可知，用于制备所述可乐定双羟萘酸盐的溶剂和可乐定游离碱与双羟萘酸摩尔比对制备可乐定双羟萘酸盐的影响很大，许多溶剂系统形成盐的晶型为溶剂化合物，且较不稳定。可乐定游离碱与双羟萘酸以摩尔比1:1进行投料反应，抽滤去除溶剂得到固体，进行XRD和HPLC测定，测定结果显示该固体为可乐定双羟萘酸盐(2:1)和双羟萘酸的混合物；可乐定游离碱与双羟萘酸以摩尔比2:1或大于2:1进行投料反应，抽滤去除溶剂得到固体，进行XRD和HPLC测定，测定结果显示该固体为纯的可乐定双羟萘酸盐(2:1)，因此在制备纯的可乐定双羟萘酸盐时可乐定游离碱与双羟萘酸摩尔比有较大关系。
实施例2可乐定双羟萘酸盐晶型I的制备
将10.0mg可乐定加入1ml DMSO中，搅拌得到澄清溶液后，加入8.4mg双羟萘酸，在25℃下搅拌溶清，继续搅拌1小时，缓慢加入5ml水，抽滤得到浅黄色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到浅黄色晶体约12.1mg。
实施例3可乐定双羟萘酸盐晶型I的制备
将20mg可乐定加入3ml乙醇中，搅拌得到澄清溶液后，加入8.4mg双羟萘酸，在20℃下混悬搅拌2小时，抽滤得到浅黄色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到浅黄色晶体约10.5mg。
实施例4可乐定双羟萘酸盐晶型I的制备
将20.0mg盐酸可乐定加入1ml水中，13mg双羟萘酸二钠盐加入到1ml水中，分别搅拌得到澄清溶液后，将盐酸可乐定水溶液加入到双羟萘酸二钠盐水溶液中，在室温搅拌下溶清，继续搅拌1.5小时，抽滤得到类白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到类白色晶体约23.1mg。
实施例5可乐定双羟萘酸盐晶型I的制备
将20.0mg盐酸可乐定加入1ml水中，13mg双羟萘酸二钠盐加入到1ml水中，分别搅拌得到澄清溶液后，将盐酸可乐定水溶液加入到双羟萘酸二钠盐水溶液中，在超声下反应，析出晶体，抽滤得到类白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到类白色晶体约23.9mg。
实施例6可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的制备
将8.0mg实施例2制得的可乐定双羟萘酸盐晶型I加入1ml DMF中，以200rpm搅拌得到澄清溶液后，缓慢滴加入6ml水，有浅黄色固体析出，抽滤后将样品置于干燥箱内，60℃真空干燥，得到浅黄色晶体约5mg。
实施例7可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的制备
将20.0mg盐酸可乐定加入1ml水中，13mg双羟萘酸二钠盐加入到1ml水中，分别搅拌得到澄清溶液后，将盐酸可乐定水溶液加入到双羟萘酸二钠盐水溶液中，在加热55℃搅拌下溶清，继续搅拌1.5小时，抽滤得到类白色固体，置于干燥箱内室温真空干燥，得到浅黄色晶体约23.5mg。
实施例8可乐定双羟萘酸盐晶型的表征
分别采用核磁共振(1H-NMR)、傅里叶红外光谱仪(FT-IR)、粉末X-射线衍射(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)对上述实施例2制得的可乐定双羟萘酸盐晶型I、实施例6制得的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ和实施例7制得的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ进行测定，具体为如下：
(1)XRPD测量在布鲁克公司型号为D2PHASER的X-射线粉末衍射仪进行，并且使用了圆形零背景的单晶硅样品台。扫描参数如下：电压30kv，电流10mA，扫描范围3°～40°，扫描步长0.012°，扫描模式为连续扫描。由于仪器设备、样品制备等试验差异，峰位精确度定义为±0.2°。
(2)DSC测量在TA InstrumentsTM型号Q20中用密封盘装置进行，将样品(约1～3mg)在铝盘中称量，用Tzero压盖，精密记录到百分之一毫克，并将样品转移至仪器中进行测量。仪器用氮气以50mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。以吸热峰向下进行绘图，数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(3)TGA测量在TA InstrumentsTM型号Q50中用敞口装置进行，将样品(约10mg～30mg)放入预先去皮的铂坩埚。仪器精密称量样品的重量，并由仪器记录到千分之一毫克。天平用氮气以40mL/min吹扫，样品用氮气以60mL/min吹扫。在室温到300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据，数据用TA Universal Analysis分析和展示。
(4)FT-IR光谱测量在Thermo scientific公司NICOLEISIO型号的仪器中进行，测量使用4000-400cm-1幅距内16次扫描4cm-1的分辨率，使用空白单元作为背景。
(5)NMR测量在瑞士Bruker型号Bruker Avance III 500M核磁共振谱仪中进行，测量频率500MHz，使用溶剂为氘代DMSO。
结果分别见图1-15。
实施例9可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ的稳定性考察
分别取实施例2-5制得的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ进行影响因素试验和加速试验，其中影响因素具体为：取可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ分别在高温(60℃)，高湿(25℃，RH90％)，光照(1.2×106Lux·hr)条件下放置30天，于0天、5天、10天、30天末取样，对其晶型进行考察，DSC和X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后晶型I样品的晶型无变化。
加速试验具体为：取可乐定帕双羟萘酸盐晶型Ⅰ在40±2℃，75％±5％RH条件下放置3个月，于0个月、3个月末取样，对其晶型进行考察，DSC和X-射线粉末衍射检测显示加速放置3个月后晶型I样品的晶型无变化。
实施例10可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与可乐定、盐酸可乐定溶解度比较
分别取实施例2制得的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ、实施例6制得的Ⅱ、实施例7制得的Ⅲ以及可乐定、盐酸可乐定将其分别加入到纯水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8醋酸盐缓冲溶液中，在室温搅拌下(约22℃)，搅拌过夜(大于24h)，用0.45μm微孔滤膜过滤，收集续滤液，采用高效液相进行溶解度测定，可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ与可乐定、盐酸可乐定在纯水、pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8醋酸盐缓冲溶液中的溶解度见下表。
由上表可知，本发明制得的可乐定双羟萘酸盐晶型ⅠⅡ、Ⅲ的溶解度均较低，在水中溶解度约为0.02mg/ml，相当于可乐定的百分之一(2.19mg/ml)，盐酸可乐定的千分之一(72.36mg/ml)，本身就具有缓释作用，且在各个pH介质中的溶解度相当，释放速度可最小程度地依赖于pH，从而避免因胃肠道不同区段的pH环境对其释药速率的影响，以及降低个体释药差异性。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定和双羟萘酸以2:1的摩尔比形成盐。
2.根据权利要求1所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的盐为结晶形式、无水形式、水合物形式、溶剂化物形式或非晶形形式；所述的可乐定双羟萘酸盐的结晶形式包括晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图在7.305°、7.933°、12.836°、13.407°、14.612°、15.450°、15.630°、16.249°、16.641°、17.376°、18.145°、18.464°、18.933°、20.640°、21.651°、22.047°、22.481°、23.375°、24.336°、24.559°25.348°、26.431°、27.526°、27.996°、29.447°、31.237°、33.451°、35.113°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。
4.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图在7.014°、7.705°、9.246°、9.662°、10.773°、10.792°、12.291°、13.125°、14.081°、14.957°、15.351°、15.849°、17.441°、17.955°、18.707°、19.439°、20.743°、21.247°、21.796°、21.971°、22.363°、24.474°、25.752°、27.016°、29.038°、33.998°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。
5.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射图在6.961°、7.537°、8.008°、8.679°、9.725°、10.004°、10.835°、11.606°、11.651°、12.136°、13.764°、14.158°、14.634°、15.051°、15.950°、16.901°、17.547°、18.102°、18.344°、19.505°、20.337°、22.341°、22.850°、23.335°、24.298°、25.522°、25.995°、29.226°2θ±0.2°2θ角处有特征吸收峰。
6.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅰ的DSC吸热峰在273～277℃。
7.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅱ的DSC吸热峰在269～273℃。
8.根据权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐的晶型Ⅲ的DSC吸热峰在282～287℃。
9.一种制备如权利要求2所述的可乐定双羟萘酸盐的方法，其特征在于，所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅰ的制备是将可乐定和双羟萘酸在溶剂中成盐制成，所述的溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种；
所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅱ的制备是将可乐定和双羟萘酸在溶剂中成盐制成，所述的溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇中的至少一种；
所述的可乐定双羟萘酸盐晶型Ⅲ的制备是将可乐定和双羟萘酸在溶剂中成盐制成，所述的溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁胺、THF、吡啶中的至少一种。
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