ES2246488T3 - Reboxetina para tratar la migraña. - Google Patents
Reboxetina para tratar la migraña.Info
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Abstract
El uso de reboxetina racémica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de las jaquecas.
Description
Reboxetina para tratar la migraña.
La presente invención se refiere al uso de
reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables
en la preparación de un medicamento no transdérmico para el
tratamiento o profilaxis de las jaquecas.
Muchos tipos de trastornos por depresión,
mentales, conductuales, y neurológicos se originan a partir de
alteraciones en los circuitos cerebrales que transmiten señales
usando ciertos neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores
de monoamina incluyen, por ejemplo, norepinefrina (noradrenalina),
serotonina (5-HT), y dopamina. Niveles menores de lo
normal de norepinefrina se asocian con diversos síntomas que
incluyen falta de energía, motivación, e interés en la vida. De
esta forma, un nivel normal de norepinefrina es esencial para
mantener el dinamismo y la capacidad de sentir satisfacción.
Estos neurotransmisores viajan del extremo de una
neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura
sináptica) y se unen a moléculas de receptor en la superficie de una
segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que
inician o activan una respuesta o cambio en la neurona
postsináptica. La inactivación se produce principalmente por el
transporte (es decir, recaptación) del neurotransmisor en la
neurona presináptica. La anomalía en la transmisión noradrenérgica
da como resultado diversos tipos de trastornos por depresión,
mentales, conductuales, y neurológicos atribuidos a diversos
síntomas que incluyen falta de energía, motivación, e interés en la
vida. Véase en general, R.J. Baldessarini, "Drugs and the
Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, McGraw-Hill, Nueva York, páginas
432 - 439 (1996).
La reboxetina (es decir, la
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina)
eleva la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa
evitando, por ejemplo, la recaptación de la norepinefrina. La
reboxetina es un inhibidor de la recaptación de la norepinefrina y
ha demostrado ser eficaz a corto plazo (es decir, en menos de ocho
semanas) y en el tratamiento a largo plazo de la depresión. De
hecho, la reboxetina ha demostrado tener una eficacia que es
similar a la fluoxetina, imipramina, y desipramina, antidepresivos
prescritos comúnmente, tanto en pacientes adultos como ancianos.
Véase S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to
the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11: 4 Supl., S9 -
15 (Resumen) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen en
ocasiones en "generaciones". La primera generación incluía los
inhibidores de la monoamino oxidasa (como la isocarboxazida y la
fenilhidrazina) y agentes tricíclicos (como la imipramina). La
segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos
como mianserina y trazodona. La tercera generación ha incluido
fármacos denominados inhibidores selectivos de la recaptación (por
ejemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, y reboxetina). Estos
fármacos se caracterizaron por la acción relativamente selectiva
sobre sólo uno de los tres sistemas principales de monoamina que se
pensaba que estaban implicados en la depresión (es decir,
5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina), y
dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y
C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª ed., (1998); Lexicon
of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.)
Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la
reboxetina se demuestra por su capacidad para evitar los
blefaroespasmos e hipotermia inducidos por resperina en ratones, la
regulación a la baja de los receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de la
adenilato ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of
Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology,
vol. 13, S- 13 - 519, Supl. 13 - 519 (1998).
Según un estudio de Brian E. Leonard, la
desipramina, la maprotilina, y la lofepramina son inhibidores de la
recaptación de la norepinefrina relativamente selectivos con
probada eficacia. Estas sustancias incrementan la noradrenalina
cerebral y de este modo funcionan aliviando la depresión. La
mianserina y la mirtazepina muestran también efectos antidepresivos
similares incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante
el bloqueo de los \alpha_{2}-adrenoreceptores
presinápticos. Aún más, la oxaprotilina, la fezolamina, y la
tomoxetina son inhibidores de la recaptación de la norepinefrina
potentes y selectivos que carecen de las interacciones del receptor
del neurotransmisor y, de esta forma, no causan muchos de los
efectos secundarios característicos de los antidepresivos
tricíclicos tradicionales. Véase Brian E. Leonard, "The
Role of Noradrenaline in Depression: A Review", Journal of
Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (Supl.), páginas S39 - S47
(1997).
La reboxetina es también un inhibidor selectivo
de la recaptación de la norepinefrina, que produce también menos de
los efectos secundarios asociados con la administración de los
antidepresivos tricíclicos tradicionales. La eficacia antidepresiva
de la reboxetina se demuestra por su capacidad para evitar los
blefaroespasmos e hipotermia inducidos por resperina en ratones, la
regulación a la baja de los receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de la
adenilato ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of
Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology,
vol. 13, (Supl.) 13 - 519 (1998).
La reboxetina se describe en general en Melloni
et al., patentes de los EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433
y 5.391.735, y en el documento
GB-A-2.167.407. Químicamente, la
reboxetina tiene dos centros quirales y, por lo tanto, existe como
dos pares enantiómeros de diastereómeros, que se muestran a
continuación como los isómeros (I) a (IV):
(R,R)
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina
(S,S)
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina
(R,S)
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina
\vskip1.000000\baselineskip
(S,R)
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el
plano de la luz polarizada. Describiendo un compuesto ópticamente
activo los prefijos R y S se usan para indicar la configuración
absoluta de la molécula respecto a su(s) centro(s)
quiral(es). Los prefijos D y L, o (+) y (-), indican el
signo en el que el compuesto hace rotar el plano de la luz
polarizada, L o (-) significa que el compuesto es levógiro. A
diferencia de un compuesto con el prefijo D o (+) que es
dextrógiro. No hay correlación entre la nomenclatura para la
estereoquímica absoluta y para la rotación de un enantiómero. Así,
el ácido D-láctico es lo mismo que el ácido
(-)-láctico y el ácido L-láctico es
lo mismo que el ácido (+)-láctico. Para una
estructura química dada, cada par de enantiómeros son idénticos,
excepto porque la imagen especular de uno no es superponible con la
del otro. Un estereoisómero específico puede denominarse también
enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina con
frecuencia mezcla, enantiómera o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos con
más frecuencia muestran quiralidad. Por ejemplo, el enantiómero L
del agente bloqueante beta-adrenérgico, el
propanolol, se sabe que es 100 veces más potente que su enantiómero
D. adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo
farmacéutico porque se ha descubierto que ciertos isómeros causan
más un efecto nocivo que beneficioso o inerte. Por ejemplo, se cree
que el enantiómero D de la talidomida es un sedante seguro y eficaz
cuando se prescribe para el control del mareo durante el embarazo,
mientras que su correspondiente enantiómero L se cree que es un
potente teratógeno.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro posibles estereoisómeros: (R,R), (S,S), (R,S) y
(S,R). De éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de
enantiómeros (imágenes especulares uno del otro), que por regla
general comparten propiedades químicas y puntos de fusión como
cualquier otro par de enantiómeros. Las imágenes especulares de
(R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles con (R,S) y (S,R).
Esta relación se denomina diastereoisómera, y la molécula (S,S) es
un diastereómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula
(R,R) es un diastereómero de la molécula (S,R).
Actualmente, la reboxetina está disponible
comercialmente sólo como una mezcla racémica de enantiómeros, (R,R)
y (S,S) en una proporción 1:1, y las referencias en la presente
memoria al nombre genérico "reboxetina" se refieren a esta
mezcla, enantiómera o racémica. La reboxetina se vende
comercialmente con los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®,
VESTRA®, y NOREBOX®. Como se ha indicado previamente, la reboxetina
ha demostrado ser útil en el tratamiento de la depresión en los
seres humanos. La reboxetina administrada por vía oral se absorbe
fácilmente y requiere administración una o dos veces al día. Una
dosis diaria preferida para un adulto está en el intervalo de
aproximadamente 8 a aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis
diaria eficaz de reboxetina para un niño es menor, por regla
general en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg.
Sin embargo, la dosis óptima diaria para cada paciente debe ser
determinada por un médico adjunto teniendo en cuenta el tamaño del
paciente, otras medicaciones que el paciente puede estar tomando y
la identificación y gravedad del trastorno particular, y todas las
otras circunstancias del paciente.
Se ha informado de que otros antidepresivos
tienen una elevada selectividad farmacológica para inhibir la
recaptación de la norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene
una selectividad farmacológica con respecto a inhibir la
recaptación de la norepinefrina comparada con la recaptación de la
serotonina de aproximadamente 4166, basada en una relación de
valores de K_{i}. La correspondiente selectividad farmacológica
para la desipramina es aproximadamente 377, y la de la maprotilina
es aproximadamente 446. Véase Elliot Richelson y Michael
Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of
Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most
Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake",
European Journal of Pharmacology, vol. 14, páginas 277 - 286 (1984).
A pesar de la relativamente alta selectividad de la oxaprotilina,
la desipramina, y la maprotilina, estas y otras sustancias
conocidas bloquean de forma indeseable el receptor de otros
neurotransmisores en un grado suficiente que también contribuyen a
los efectos secundarios adversos.
La solicitud de patente internacional WO
00/00120, que fue publicada después de las fechas de prioridad de
la presente solicitud, pero antes de la fecha de presentación,
describe una formulación transdérmica adecuada para el tratamiento
de dolor en un individuo. La formulación transdérmica incluye un
compuesto que contiene una amina, como la reboxetina racémica.
Existe la necesidad de medicamentos para el
tratamiento o profilaxis de las jaquecas que contienen reboxetina
racémica, y el uso de reboxetina racémica en la fabricación de
tales medicamentos.
La presente invención está dirigida al uso de
reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico
para el tratamiento o profilaxis de las jaquecas.
Beneficios y características adicionales de la
presente invención serán evidentes para aquéllos expertos en la
técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción
detallada, tomada junto con el ejemplo y las reivindicaciones
adjuntas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo en el sistema nervioso central, y se ha usado como
antidepresivo. Hasta este momento, el uso de reboxetina ha estado
limitado al tratamiento de la depresión, del trastorno de la
conducta oposicionista y desafiante, del trastorno por deficiencia
en la atención/hiperactividad, y del trastorno conductual. Estos
tratamientos propuestos están descritos en las publicaciones
internacionales n^{os} WO 99/15163, WO 99/15176, y WO 99/15177.
Estos métodos de tratamiento están limitados a la administración de
una mezcla racémica de los estereoisómeros (S,S) y (R,R) de la
reboxetina.
La reboxetina no actúa como la mayoría de los
antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, e
incluso de los inhibidores selectivos de la recaptación de la
serotonina (SSRIs), la reboxetina es ineficaz en la prueba de
hipotermia 8-OH-DPAT, lo que indica
que la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline
in basic models of depression".
European-Neuropsychopharmacol, 7 Supl. 1,
páginas S11-6 y S71-3 (abril de
1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de
la norepinefrina, con actividad inhibitoria marginal de recaptación
de la serotonina y sin actividad inhibitoria de recaptación de la
dopamina. La reboxetina no muestra actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales, y está básicamente
desprovista de actividad inhibitoria de la monoamino oxidasa (MAO).
La reboxetina racémica muestra una selectividad farmacológica de
serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80.
Los valores de K_{i} se discuten con más detalle a
continuación.
Como se usa en la presente memoria, el término
"reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los
enantiómeros (R,R) y (S,S) de la reboxetina. A diferencia de la
terminología "reboxetina (S,S)" que se refiere sólo al
estereoisómero (S,S). De forma similar, la terminología
"reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero
(R,R).
Las frases "sales farmacológicamente
aceptables" o "una de sus sales farmacológicamente
aceptables" se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o
bases farmacológicamente aceptables, que incluyen ácidos y bases
orgánicas e inorgánicas. Debido a que el compuesto activo (es decir,
reboxetina racémica) usado en la presente invención es básico, las
sales pueden prepararse a partir de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen
acético, bencenosulfónico (besilato), benzoico,
p-bromofenilsulfónico, canfosulfónico, carbónico,
cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico (mesilato), múcico, nítrico,
oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico y similares. Así,
ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables de reboxetina
racémica incluyen acetato, benzoato,
\beta-hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito,
bromuro, butin-1,4-dioato,
caproato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato,
dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, haptanoato,
hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato,
yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato,
matanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato,
monohidrogenofosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, fenilacetato,
propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato,
sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato,
tartrato, xilenosulfonato, y similares. Una sal farmacéutica
preferida de reboxetina racémica es el metanosulfonato (es decir,
mesilato), que se prepara usando ácido metanosulfónico.
Como se usa en la presente memoria, los términos
"tratar", "tratamiento" y "tratando", se refieren a:
(a) prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o dolencia
en un ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad,
trastorno y/o dolencia pero al que todavía no se le ha
diagnosticado que la padece; (b) inhibir la enfermedad, trastorno o
dolencia, es decir, detener su desarrollo; y (c) mitigar la
enfermedad, trastorno o dolencia, es decir, causando regresión de la
enfermedad, trastorno y/o dolencia. En otras palabras, los términos
"tratar", "tratamiento" y "tratando" se extienden a
la profilaxis, en otras palabras "prevenir", "prevención"
y "previniendo" así como al tratamiento de dolencias
arraigadas. Por consiguiente, el uso de los términos
"prevenir", "prevención" y "previniendo" sería una
administración de la composición farmacéutica a una persona que ha
padecido en el pasado de jaquecas, pero que no está padeciendo las
dolencias en momento de la administración de la composición. En
nombre de la simplicidad, el término "dolencias" como se usa de
ahora en adelante abarca dolencias, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica es útil para tratar jaquecas en las que inhibir la
recaptación de la norepinefrina proporciona un beneficio. La
reboxetina racémica puede administrarse, y administrarse
preferentemente por vía oral, en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del compuesto a un
individuo.
La reboxetina racémica o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse para tratar las jaquecas.
Además, la reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables pueden usarse para tratar dolores de cabeza en
migrañosos o personas que padecen de jaquecas, incluyendo el
tratamiento de los síntomas de un dolor de cabeza existente,
tratamiento para evitar la aparición, intensidad, y duración de un
dolor de cabeza, uso profiláctico para evitar o reducir la
incidencia o duración de las migrañas, como un adyuvante para
facilitar la eficacia de un medicamento o administrarse junto con
otras medicaciones para reducir las dosis requeridas (y efectos
secundarios) de esas medicaciones.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni et al. patente de los EE.UU. nº
4.229.449.
Aunque es posible administrar reboxetina racémica
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables directamente sin
ninguna formulación, una composición se administra preferentemente
en forma de medicamentos farmacéuticos que comprenden reboxetina
racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La
composición de la invención puede administrarse en formas de
dosificación unitarias por vía oral como comprimidos, cápsulas,
píldoras, en polvo o en granulados. La composición de la invención
también se puede administrar de forma parenteral, (por ejemplo de
forma subcutánea, intravenosa, o intramuscular), usando formas
conocidas en la técnica farmacéutica. La composición de la invención
se puede administrar además por vía rectal o vaginal en formas tales
como óvulos o supositorios.
Puede ser deseable o necesario administrar la
composición o composiciones farmacéuticas que contienen el inhibidor
selectivo de la recaptación de la norepinefrina en el cerebro, ya
sea directa o indirectamente. Las técnicas directas usualmente
implican la colocación de un catéter adecuado para la administración
del fármaco en el sistema ventricular para derivar la barrera
hematoencefálica. Uno de tales sistemas de administración adecuados
usado para el transporte de factores biológicos a zonas anatómicas
específicas del cuerpo se describe en la patente de los EE.UU. nº
5.011.472.
En general, la ruta preferida para administrar la
composición es por vía oral, con administración una o dos veces al
día. El régimen y cantidad de dosificación para tratar pacientes
con la composición se selecciona según diversos factores que
incluyen, por ejemplo, el tipo, edad, peso, sexo y situación médica
del paciente, la gravedad de la dolencia, la ruta de administración
y el compuesto particular empleado de racemato de reboxetina. Un
médico o psiquiatra generalmente experto puede determinar y
prescribir fácilmente una cantidad eficaz (es decir, terapéutica)
del compuesto para prevenir o detener el avance de la dolencia.
Procediendo así, el médico o psiquiatra podrían emplear dosis
relativamente bajas al principio, aumentando posteriormente la
dosis hasta que se obtiene una respuesta máxima.
Composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración por vía oral pueden ser de cualquier forma
conveniente, como sobrecitos, comprimidos, cápsulas, píldoras, o
pulverizadores de aerosol, conteniendo cada uno una cantidad
predeterminada del compuesto activo ya sea en polvo o granulado, o
como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un
líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión de
líquida de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse por
cualquier método que incluye la etapa de llevar el compuesto activo
en asociación íntima con un vehículo, que constituye uno o más
ingredientes necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones
se preparan por mezcla conjunta de forma uniforme e íntima del
ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando al
producto la forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por
técnicas de compresión o moldeo usando, opcionalmente, uno o más
ingrediente secundarios. Los comprimidos formados por compresión
pueden prepararse comprimiendo el ingrediente activo en una máquina
apropiada en una forma libre, como polvo o gránulos. Después de
esto, la forma libre, comprimida puede mezclarse opcionalmente con
agregantes, diluyentes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes
de efervescencia, colorantes, edulcorantes, agentes humectantes, y
sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas presentes por
regla general en composiciones farmacéuticas. Los comprimidos
moldeados pueden hacerse moldeando una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un líquido diluyente inerte en una máquina
apropiada.
Agregantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, y polivinilpirrolidona.
Diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica
incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, y celulosa. Lubricantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio o calcio, y o polietilenglicoles.
Agentes disgregantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico, y
alginatos. Agentes humectantes adecuados para uso en la preparación
farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbatos, y
laurilsulfatos. En general, cualquier agente de efervescencia,
colorantes y/o edulcorantes conocidos por aquéllos expertos en la
técnica pueden usarse en la preparación de una composición
farmacéutica.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica es eficaz en el tratamiento de pacientes niños,
adolescentes y adultos. Para el propósito de la presente invención,
un niño se considera que es una persona por debajo de la edad de la
pubertad, un adolescente se considera que es una persona entre la
edad de la pubertad y hasta aproximadamente 18 años de edad, y un
adulto es generalmente una persona de al menos aproximadamente 18
años de edad. Como se ha indicado previamente, la dosis diaria
óptima para cada paciente debe determinarla un médico adjunto
teniendo en cuenta el tamaño de cada paciente, otras medicaciones
que el paciente esté tomando, identificación y gravedad de la
dolencia, y todas las otras circunstancias del paciente.
Como se indicó anteriormente, la reboxetina actúa
como un antidepresivo. La reboxetina, sin embargo, no actúa como la
mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos
tricíclicos, e incluso de los inhibidores selectivos de la
recaptación de la serotonina (SSRIs), la reboxetina es ineficaz en
la prueba de hipotermia 8-OH-DPAT,
lo que indica que la reboxetina no es un inhibidor selectivo de la
recaptación de la serotonina. En vez de eso, la reboxetina es
selectiva para el sistema noradrenérgico. La reboxetina no es un
SSRI, pero es un inhibidor de la recaptación de la noradrenalina
(NRI) novedoso, selectivo. B. Leonard, "Noradrenaline in basic
models of depression".
European-Neuropsychopharmacol, 7 Supl. 1,
páginas S11-6 y S71-3 (abril de
1997). A diferencia de la mayoría de los fármacos de generaciones
anteriores, la reboxetina es un inhibidor de la recaptación de la
norepinefrina sumamente selectivo, con actividad inhibitoria de la
recaptación de la serotonina solamente marginal y sin actividad
inhibitoria de la recaptación de la dopamina. La reboxetina no
muestra actividad de unión anticolinérgica en diferentes modelos
animales, y está desprovista de actividad inhibitoria de la
monoamino oxidasa (MAO).
La reboxetina es también un agente sumamente
potente, farmacológicamente específico y que actúa rápido. Las
investigaciones indican que la reboxetina tiene potente actividad
antireserpina, y combina las propiedades inhibitorias de los
antidepresivos tricíclicos tradicionales en la recaptación de la
noradrenalina con una capacidad para desensibilizar la función del
receptor \beta-adrenérgico, sin mostrar ninguna
acción de bloqueo apreciable en los receptores muscarínicos,
colinérgicos, histaminérgicos y
\alpha-adrenérgicos. Además, la reboxetina muestra
menos actividad vagolítica que los antidepresivos tricíclicos, y no
muestra evidencia de cardiotoxicidad.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica se puede usar para tratar o prevenir las jaquecas.
Específicamente, se ha descubierto que la reboxetina es
especialmente útil para tratar o mejorar el tratamiento o prevención
de las jaquecas, con mayor eficacia y con menores efectos
secundarios que con el tratamiento con los fármacos conocidos.
Los trastornos mentales y neurológicos que se
pueden tratar o prevenir por administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de una reboxetina racémica (o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables) según la presente invención
comprenden las jaquecas.
La reboxetina racémica se puede usar para tratar
a seres humanos que padecen de jaquecas, especialmente para reducir
la frecuencia, duración, intensidad, y o complicaciones que resultan
de las jaquecas. Además, la reboxetina racémica se puede usar para
evitar las jaquecas.
La forma de racemato de la reboxetina es bien
tolerada y tiene un amplio intervalo de seguridad. La reboxetina
racémica se puede administrar a un individuo en una cantidad en el
intervalo de 2 a 20 miligramos por paciente por día (mg/día), y
preferentemente de 4 a 10 mg/día, y más preferentemente de 6 a 10
mg/día. Dependiendo de la formulación y del trastorno del individuo,
la dosis diaria total se puede administrar en pequeñas cantidades
hasta dos veces al día. La reboxetina se administra por regla
general por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, pero se
puede administrar de forma parenteral, rectal o vaginal.
Un método preferido de administrar reboxetina
racémica es por dosificación oral una o dos veces al día. Se puede
administrar también en dosis de 2, 4, 6, 8, 10 ó 12 mg/día o
fracciones de ellos. Por ejemplo, administraciones adecuadas podrían
ser 4 mg por la mañana y 2 ó 4 mg por la tarde o por la noche. En
algunos pacientes, la dosis ideal sería de 3 a 5 mg por la mañana y
de 3 a 5 mg por la tarde. Un médico o psiquiatra experto puede
determinar el nivel exacto de dosificación. La dosis ideal se
determina de forma rutinaria por una evaluación de ensayos clínicos
y las necesidades de los pacientes específicos.
Según la presente invención, la reboxetina
racémica se puede administrar también como la base libre o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables. Las frases "sales
farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales
farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales preparadas a
partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo
ácidos y bases orgánicos e inorgánicos como se describió
anteriormente. Una sal farmacéutica de reboxetina preferida es el
metanosulfonato (es decir, mesilato), que se prepara usando ácido
metanosulfónico.
El tratamiento o prevención de los trastornos
anteriores implica la administración de reboxetina de una manera y
forma que dé como resultado una reducción de los síntomas de la
enfermedad o trastorno. Por regla general, los síntomas que
muestran los niños, adolescentes y adultos son similares entre sí.
Por lo tanto, como se indicó anteriormente, los métodos de la
presente invención son eficaces en el tratamiento de pacientes
niños, adolescentes y adultos.
Este ejemplo demuestra la superior selectividad
farmacológica y potencia de una composición según la presente
invención.
Se decapitaron ratas
Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a
aproximadamente 300 gramos (g), y el tejido cortical cerebral se
extirpó inmediatamente. Se homogeneizaron las cortezas cerebrales en
nueve volúmenes de medio que contenían cada uno sacarosa 0,32 molar
(M), usando un triturador rotatorio. El homogeneizado obtenido se
centrifugó a aproximadamente 1.000 x g durante aproximadamente 10
minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió un sobrenadante y se
centrifugó más a aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente
20 minutos a una temperatura de aproximadamente 4ºC. Un pelet de
proteína que se obtuvo de las etapas de centrifugado se resuspendió
en un tampón de Kreb's-Hepes para dar como resultado
una concentración de proteína de aproximadamente 2 mg/ml de tampón.
El tampón se mantuvo a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía:
Hepes 20 mM; NaHCO_{3} 4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM;
NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl 127 mM; KCl 5,36 mM; CaCl_{2}
1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo tal que se añadieron de aproximadamente 30
\mug (10^{-6} g) a aproximadamente 150 \mug de proteína en
cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos por ensayo
transportador). La unión a los sitios de recaptación de la
serotonina y la norepinefrina se determinó como sigue. La
recaptación sinaptosomal de ^{3}H-norepinefrina se
determinó como sigue. Se usaron [^{3}H]citalopram
aproximadamente 1,4 nanomolar y [^{3}H]nixosetina
aproximadamente 1,9 nM para marcar, respectivamente, los sitios de
recaptación de la serotonina y la norepinefrina. La unión no
específica se definió con fluoxetina 100 micromolar (\muM) (para
la serotonina) y desipramina 10 \muM (para la norepinefrina). Se
realizó la incubación en un volumen de ensayo total de 500
microlitros (\mul) durante aproximadamente 60 minutos (para la
serotonina) y 120 minutos (para la norepinefrina). Ambas
incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y finalizaron por
filtración rápida a través de un recolector de células de 48
pocillos a través de filtros GFB (pre-empapados con
aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5 ml
de tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, a pH 7,0. Los
filtros perforados se situaron en miniviales de 7 ml y se analizó la
radiactividad mediante un contador de centelleo líquido.
La capacidad de la reboxetina (es decir, la
mezcla racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R), y
reboxetina (S,S) para unirse a los sitios de recaptación de la
norepinefrina y la serotonina se evaluó en ensayos de unión usando
los dos radioligandos, [^{3}H]citalopram y
[^{3}H]nixosetina. La concentración del compuesto de
prueba requerido para inhibir 50% de la unión específica en los dos
sitios de recaptación (valores de IC_{50}) se determinó por
análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal. Se realizó
una conversión de valores de IC_{50} en valores de K_{i} usando
la ecuación de Cheng-Prassoff que se presenta a
continuación:
K_{i} =
IC_{50}/(1 \ + \ ([L]/[K_{d} \ de \
L])),
en la que [L] es la concentración
de radioligando usado en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L
en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship
Between the Inhibitory Constant (K_{i}) and the Concentration of
Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzimatic
Reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, páginas 3099 -
3108
(1973).
Los valores de K_{i} calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff se proporcionan en la
tabla siguiente:
Compuesto | Recaptación de | Recaptación de | Selectividad de K_{i} de |
norepinefrina | serotonina | serotonina/norepinefrina | |
(K_{i} nM) | (K_{i} nM) | ||
Reboxetina (S,S) | 0,23 \pm 0,06 | 2.937 \pm 246 | 12.770 |
Reboxetina (R,R) | 7,0 \pm 1,7 | 104 \pm 43 | 15 |
Reboxetina | 1,6 \pm 0,6 | 129 \pm 13 | 81 |
Los datos muestran que la reboxetina racémica
tiene una selectividad que favorece 81 veces la inhibición de la
recaptación de la norepinefrina sobre la inhibición de la
recaptación de la serotonina.
Claims (5)
1. El uso de reboxetina racémica, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de las
jaquecas.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la
reboxetina racémica se administrará en una cantidad de 2 a 20
mg/día.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que la
reboxetina racémica se administrará en una cantidad de 4 a 10
mg/día.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que la
reboxetina racémica se administrará en una cantidad de 6 a 10
mg/día.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de la
reboxetina racémica es el metanosulfonato.
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KR20020089510A (ko) * | 2000-04-21 | 2002-11-29 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 | 섬유 근육통 증후군 및 만성 피로 증후군의 치료 |
NZ531171A (en) | 2000-04-21 | 2005-03-24 | Upjohn Co | Cabergoline-type compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US20040048860A1 (en) * | 2000-10-31 | 2004-03-11 | Jes Olesen | Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
WO2002040006A2 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-23 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
WO2002102297A2 (en) * | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Mueller Norbert | Use of cox-2 inhibitors for the treatment of schizophrenia, delusional disorders, affective disorders, autism or tic disorders |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
AU2002347984A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-17 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
US20050009925A1 (en) * | 2001-12-11 | 2005-01-13 | Bymaster Franklin Porter | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure |
US20040102440A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
US20050096395A1 (en) * | 2002-02-12 | 2005-05-05 | Rao Srinivas G. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
US20030232805A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-12-18 | Cypress Bioscience, Inc. | Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders |
MXPA04011203A (es) | 2002-05-17 | 2005-07-14 | Univ Duke | Metodo para tratar la obesidad. |
CN1655787A (zh) * | 2002-05-30 | 2005-08-17 | 神经研究公司 | 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 |
ATE439354T1 (de) * | 2002-06-17 | 2009-08-15 | Pfizer Italia Srl | Pharmazeutische salze von reboxetin |
MY136318A (en) * | 2002-07-25 | 2008-09-30 | Pharmacia Corp | Sustained-release tablet composition |
US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
NZ537521A (en) * | 2002-08-14 | 2007-05-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Use of reboxetine for the treatment of hot flashes |
ES2315525T3 (es) | 2002-08-23 | 2009-04-01 | Eli Lilly And Company | Derivados de 2-(feniltiometil)-morfolina para uso como inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina. |
GB0219687D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
DE60305717T2 (de) | 2002-08-23 | 2007-05-03 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Benzylmorpholinderivate |
AU2003284005B2 (en) * | 2002-10-03 | 2009-12-17 | Forest Laboratories Holdings Limited | Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders |
US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
WO2004062624A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof |
CN100353946C (zh) * | 2003-01-13 | 2007-12-12 | 戴诺吉药品有限公司 | 治疗功能性肠病的方法 |
EP1539181B1 (en) * | 2003-04-04 | 2007-06-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
DK2316456T3 (en) | 2003-04-29 | 2017-09-11 | Orexigen Therapeutics Inc | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
US20060105036A1 (en) | 2003-05-12 | 2006-05-18 | Stephen Peroutka | Threo-dops controlled release formulation |
WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
GB0319793D0 (en) | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
CA2536161A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
WO2005025561A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-24 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
CA2537402C (en) * | 2003-09-12 | 2009-05-05 | Pfizer Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7550485B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
US20070015786A1 (en) * | 2003-12-12 | 2007-01-18 | Eli Lily And Company | Treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition |
DE602004019698D1 (de) * | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
KR100871272B1 (ko) * | 2004-04-30 | 2008-11-28 | 화이자 인코포레이티드 | 모폴린 화합물 |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
AU2005238296A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
CA2567365A1 (en) * | 2004-06-09 | 2006-01-05 | Pfizer Inc. | Use of reboxetine for the treatment of pain |
US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
BRPI0513846A (pt) | 2004-08-13 | 2008-05-20 | Boehringer Ingelheim Int | formulação de comprimido de liberação prolongada contendo pramipexol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método para a fabricação do mesmo e o uso do mesmo |
US20080261955A1 (en) * | 2004-10-01 | 2008-10-23 | Timothy Dinan | Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression |
WO2006105117A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
ES2402522T3 (es) | 2005-11-22 | 2013-05-06 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Composiciones y procedimientos para aumentar la sensibilidad a la insulina |
US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
EP2363124B1 (en) * | 2006-06-28 | 2016-02-17 | Lundbeck NA Ltd | Pharmaceutical compositions comprising droxidopa |
KR20170077291A (ko) | 2006-11-09 | 2017-07-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 단위 용량 팩키지 |
EP2134335B1 (en) | 2007-03-09 | 2014-04-23 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
CN101720186A (zh) * | 2007-04-30 | 2010-06-02 | 阿得罗公司 | (-)-e-10-oh-nt组合物及其合成与使用的方法 |
AU2008248382B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-07-18 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders |
US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
US8940315B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-01-27 | Medtronic, Inc. | Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier |
JP2011521973A (ja) | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 内臓脂肪の状態を処置するための方法 |
JP5405571B2 (ja) | 2008-07-24 | 2014-02-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシフェニルメチル)ピロリジン化合物 |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
WO2010044016A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pfizer Limited | Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine |
EP2419405A1 (en) * | 2009-04-15 | 2012-02-22 | Theravance, Inc. | 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds |
JP5826173B2 (ja) * | 2009-07-13 | 2015-12-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 |
WO2011011231A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Theravance, Inc. | 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds |
CN102724878A (zh) | 2010-01-11 | 2012-10-10 | 奥雷西根治疗公司 | 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法 |
ES2533434T3 (es) | 2010-10-11 | 2015-04-10 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de la captación de la serotonina |
US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
LT3730132T (lt) | 2012-06-06 | 2022-08-25 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Kompozicija, skirta panaudoti pacientų su didele širdies ir kraujagyslių ligų rizika antsvorio ir nutukimo gydymo būde |
WO2016077724A1 (en) | 2014-11-13 | 2016-05-19 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
WO2021113163A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
EP3693020A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-12 | Burmaster International Group GmbH | Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid |
MX2022006630A (es) * | 2019-12-03 | 2022-06-24 | Axsome Therapeutics Inc | Uso de reboxetina para tratar los trastornos del sistema nervioso. |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3742951A (en) | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4465458A (en) * | 1980-03-19 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer |
GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
GB2167407B (en) | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
US4596807A (en) | 1985-03-26 | 1986-06-24 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
AU642582B2 (en) | 1991-02-25 | 1993-10-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of lower urinary tract disorders |
US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
US5192751A (en) | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
IL111786A0 (en) | 1993-12-01 | 1995-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5 |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
ZA958725B (en) | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
CA2250042A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain |
AU725556B2 (en) | 1996-03-25 | 2000-10-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
US6290986B1 (en) * | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6572880B2 (en) * | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6479074B2 (en) * | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
DE59600683D1 (de) | 1996-11-27 | 1998-11-19 | Pfleger R Chem Fab | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten |
KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
AU6966998A (en) | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
AU5155198A (en) | 1997-08-28 | 1999-03-22 | Robert Murdock | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent |
US6622036B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
UA56257C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
AU9214498A (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-12 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
UA57107C2 (uk) * | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
WO1999020279A1 (en) * | 1997-10-17 | 1999-04-29 | Eli Lilly And Company | Potentiation of pharmaceuticals |
US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
ES2244189T3 (es) * | 1998-04-09 | 2005-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY LLC | Uso de reboxetina para el tratamiento de trastornos neuropsiquiatricos. |
IT1305322B1 (it) | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
CN1300217A (zh) * | 1998-05-08 | 2001-06-20 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 瑞波西汀与吲哚洛尔的新的药物组合 |
MXPA00012767A (es) | 1998-06-29 | 2002-08-09 | Pharmaceuticals Applic Asociat | Metodos y composiciones transdermicas para el alivio del dolor. |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
SK286104B6 (sk) * | 1999-07-01 | 2008-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti |
GB2355191A (en) | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
CN1660435A (zh) | 2000-02-24 | 2005-08-31 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
US20050096349A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | University Of Florida | Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning |
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