CZ299847B6 - Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení - Google Patents
Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299847B6 CZ299847B6 CZ20014625A CZ20014625A CZ299847B6 CZ 299847 B6 CZ299847 B6 CZ 299847B6 CZ 20014625 A CZ20014625 A CZ 20014625A CZ 20014625 A CZ20014625 A CZ 20014625A CZ 299847 B6 CZ299847 B6 CZ 299847B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- reboxetine
- disorder
- optically pure
- norepinephrine
- reuptake
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití farmakologicky úcinného množství opticky cistého (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu jedincu trpících radou stavu, prinichž je užitecná inhibice zpetného príjmu norepinefrinu. Tyto stavy souvisejí s poruchou nervové soustavy vybranou ze skupiny sestávající z chronického únavového syndromu, chronické bolesti, migrenózní bolesti hlavy, fibromyalgie, periferní neuropatie a jiných somatoformních poruch zahrnujících somatizacní poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondrii, telesnou dysmorfní poruchu, nerozlišenou somatoformní poruchu a somatoformní poruchu spojenou se syntázou oxidu dusnatého.
Description
Vynález se týká použití (S,S)-reboxetmu pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu jedinců trpících řadou chronických stavů, při nichž je užitečná inhibice zpětného příjmu norepinefrinu. (S,S)-reboxetin má vysokou farmakologickou selektivitu s ohledem na místa opětovného příjmu io norepinefrinu ve srovnání s místy opětovného příjmu serotoninu.
Dosavadní stav techniky :
Mnoho typů depresivních, mentálních poruch, poruch chování a neurologických poruch má příčinu v narušení mozkových drah, které převádí signály za užití určitých monoam i nových neurotransmiterů. Monoaminové transmitery zahrnují například norepinefrin (noradrenalin), serotonin (5-HT) a dopamin. Podnormální hladiny norepinefrinu jsou spojeny s řadou symptomů zahrnujících ztrátu energie, motivace a zájmu o život. Tudíž normální hladina norepinefrinu je nezbytná pro zachování energie a schopnosti odměny.
Tyto neurotransmitery putují ze zakončení neuronu přes malou štěrbinu (t.j. synaptickou štěrbinu) a vážou se na receptorové molekuly na povrchu dalšího neuronu. Toto navázání vyvolává nitrobuněčné změny, které iniciují nebo aktivují odpověď nebo změnu v postsynaptickém neuro25 nu. Inaktivace nastává primárně transportem (tj. opětovným příjmem) neurotransmiteru zpět do presynaptického neuronu. Abnormálnost v noradrenergním přenosu vede k různým typů, depresivních, mentálních poruch, poruch chování a neurologických poruch vlastních řadě symptomů zahrnujících ztrátu energie, motivace a zájmu o život. Obecně viz R. J. Baldessarini, „Drugs and the Treatment of Psychiatrie Disorders: Depression and Mania“ v Goodman's and Gilman's The
Pharmacological Basis ofTherapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, sťr; 432-439 (1996).
Reboxetin (2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin) zvyšuje koncentraci fyziologicky aktivního norepinefrinu, například zabráněním opětovného příjmu norepinefrinu. Reboxetin je inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu a ukázalo se, že je účinný při krátkodobí (tedy méně než osm týdnů) a dlouhodobé léčbě deprese. Ukázalo se, že reboxetin má fakticky účinnost podobnou fluoxetinu, imipraminu a desipraminu, které jsou běžně předepisovanými antidepresivy, jak u dospělých, tak u dětských pacientů. Víz S. A. Montgomeiy, Reboxetin’. AdditionalBenefits to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl;, S9-15 (Anotace) (1997).
Antidepresivní léky jsou často rozdělovány na „generace“. První generace zahrnovala inhibitory monoaminoxidázy (například isokarboxazid a fenylhydrazin) a tricyklické látky (například imipramin), Druhá generace antidepresivních léčiv zahrnovala sloučeniny jako například mian. .serin a trazodon. Třetí generace zahrnuje léčiva zvaná inhibitory selektivního opětovného příjmu (například fluoxetin, sertralin, paroxetin a reboxetin). Tato léčiva byla charakterizována relativně selektivním účinkem na pouze jeden ze tří hlavních monoaminových systémů, o nichž se má za to, že se podílejí na depresi (to je 5-HT (serotonin), noradrenalin (norepinefrin), a dopamin). APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg a C. B, Nemeroff), American Psychiatrie Press, 2. vydání, (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Williams and Wilkins (1995). O antidepresivní účinnosti reboxetinu svědčí jeho schop50 nost zabránit resperinem vyvolanému blefarospasmu a hypotermií u myší, down-regulaci padrenergních receptorů a desenzitizaci s noradrenalinem spojené adenylátcyklasy. Viz M. Brunello a G, Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalin Reuptake Inhibitors“, Human Psychopharmacology, Sv. i 3, S-13-519, Supp.,13-519 (1998).
M«-r
-iMF
- 1 CZ 299847 B6
Podle přehledu od Briana E. Leonarda, desipramin, maprotilin a lofepramin jsou relativně selektivní inhibitory opětovného příjmu s prokázanou účinností. Tyto látky zvyšují mozkový noradrenalin a tudíž způsobují úlevu depresi. Mianserin a mirtazepin také vykazují účinky podobné antidepresivům zvyšováním dostupnosti noradrenalinu prostřednictvím zablokování presynaptických ctr-adrenoreceptoru. Dále oxaprotilin, fezolamin a tomoxetin jsou účinné a selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu, které neinteragují s neurotransmiterovými receptory a tudíž nezpůsobují mnoho z vedlejších účinků charakteristických pro klasická tricyklická antidepresiva. Viz Brian E: Leonard, „The Role ofNoradrenalin in Depression: A Review/ Journal of Psychopharmacology, sv. 11, č. 4 (Supp.), str. S39-S47 (1997).
ío
Reboxetin je také selektivním inhibitorem opětovného příjmu norepinefrinu, který též způsobuje méně vedlejších účinků spojených s podáváním klasických tricyklických antidepresiv. O antidepresivním účinku reboxetinu svědčí schopnost zabránit resperinem vyvolanému blefarospasmu a hypotermii u myší, downregulaci β-adrenergních receptorů a desenzitizaci s noradrenalinem spojené adenylátcyklasy. Viz M. Brunello a G. Racagni, „Rationale for the Development of Noradrenalin Reuptake Inhíbitors“, Human Psych opharmaco logy, sv. 13, S—13—519, Supp. 13519(1998).
Reboxetin je všeobecně popsán v Melloni a spol. patentech US 4 229 449, US 5 068 433,
US 5 391 735 a v GB 2 167 407, tímto jsou zahrnuty odkazem. Chemicky má reboxetin dvě chirální centra a tudíž existuje jako dvě dvojice diastereomerů, ukázaných níže jsou izomery I až IV;
0), (R,R)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfotin
(II), (S,S)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolm
-2CZ 299847 B6
H3C
(ΙΠ), (R,Sý-2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin
H3C.
(S,R)-2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyi]morfolin.
Řada organických sloučenin se vyskytuje v opticky aktivních formách, tedy že mají schopnost stáčet rovinu rovinně-polarizovaného světla. Při popisu opticky aktivní sloučeniny jsou prefixy R a S používány k označení absolutní konfigurace molekuly kolem chirálního(—ch) centra (center). Prefixy D,a Lř nebo (+) nebo (-) označují znaménko stáčení rovinně-polarizovaného světla sloučeninou, kde L nebo (^) značí, že sloučenina je levotočivá. Naopak, sloučenina s prefixem D nebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žádná korelace mezi názvoslovím pro absolutní stereochemíi a pro rotaci enantiomerů: Tedy kyselina D-mléčná je totéž jako kyselina (~)-mléčná a kyselina L-mléčná je totéž jako kyselina (+)-mléčná. Pro danou chemickou strukturu jsou každý z páru enantiomerů identické až na to, že jsou vzájemně neproložitelnými zrcadlovými obrazy. Specifický stereoizomer může být též zmiňován jako enantiomer a směs těchto izomerů je často nazývána enantiomerní, nebo racemická směs.
Stereochemická čistota je důležitá ve farmaceutické oblasti, kde mnoho z nej častěji předepisovaných léčiv vykazuje, chiralitu. Například o L-enantiomeru-pi-adrenergnt blokující látky, propranololu, je známo, že je lOOkrát účinnější, než jeho D-enantiomer. Navíc je optická čistota důležitá na poli farmaceutických léčiv, protože o jistých izomerech bylo zjištěno, že mají vliv spíše rušivý než prospěšný či inertní. Například se má za to, že D-enantiomer thalidomidu je bezpečné a účinné sedativum, pokud je předepisováno pro ovládání ranní nevolnosti v průběhu těhotenství, zatímco jeho odpovídající L-enantiomerje považován za silný teratogen.
Jestliže se u jedné molekuly nacházejí dvě chiráiní centra, existují čtyři možné stereoizomery:
(R,R), (S,S), (R,S), a (S,R). Z těchto (R,R) a (S,S) jsou příkladem dvojice enantiomerů (vzájemných zrcadlových obrazů), které typicky sdílejí chemické vlastnosti a body tání jako kterýkoli jiný pár enantiomerů. Zrcadlové obrazy (R,R) a (S,S) nicméně nejsou proložíte!né na (R,S) a(S,R). Tento vzájemný vztah je nazýván diastereomemím a (S,S) molekula je diastereomerem k (R,S) molekule, zatímco (R,R) molekula je diastereomerem (S,R) molekuly.
-3CZ 299847 B6
V současnosti je reboxetin komerčně dostupný pouze jako racemická směs enantiomerů, (R,R) a(S}S) v poměru 1:1, a tento odkaz na genetický název „reboxetin“ se vztahuje ktéto enantiomerní nebo racemické směsi. Reboxetin se komerčně prodává pod obchodními názvy EDRO5 NAX™, PROLIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™ Jak bylo výše zmíněno, reboxetin se ukázal jako použitelná při léčbě lidské deprese. Orálně podávaný reboxetin je snadno vstřebáván a vyžaduje podávání jednou nebo dvakrát denně. Výhodná denní dávka pro dospělé je v rozmezí asi 8 až asi 10 miligramů (mg). Účinná denní dávka reboxetinu pro dítě je menší, typicky v rozmezí asi 4 až asi 5 mg. Optimální denní dávka pro každého pacienta musí být nicméně stanovena ošetřujíio cím lékařem, kdy musí být brány v úvahu tělesné parametry pacienta, jiná léčiva, kterou by pacient mohl brát, identita a závažnost konkrétního onemocnění a jiné okolnosti daného pacienta.
Podávání reboxetinu může nicméně vést k nežádoucím vedlejším účinkům spojeným s interakcemi mezi léčivy a k jiným nežádoucím účinkům, například závratím, nespavosti, malátnosti, změ15 nám krevního tlaku, pocení, poruchám gastrointestinálního traktu, sexuální dysfunkci u mužů, určitým účinkům anticholinergního typu (například tachykardii a zadržování moči). Bylo zjištěno, že vedlejší účinky nastávají z části proto, že reboxetin postrádá dostatečně vysokou selektivitu pro inhibicí opětovného příjmu norepinefrinu. Jinými slovy, reboxetin blokuje opětovný příjem jiných monoaminů, jako serotoninu a dopaminu, v míře dostačující ktomu, aby přispíval k nežádoucím vedlejším účinkům.
Jiná antidepresiva mají vysokou farmakologickou selektivitu pro inhibicí opětovného příjmu norepinefrinu. Například oxaprotilin má farmakologickou selektivitu s ohledem na inhibování opětovného příjmu norepinefrinu v porovnání s opětovným příjmem serotoninu asi 4166, což je založeno na poměru hodnot Kj. Odpovídající farmakologická selektivita pro desiprámin je asi 377 a farmakologická selektivita pro maprotilin je asi 446. Viz Elliot Richelson a Michael Pfenning, „Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes; Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake“, European Journal of Pharmacology, sv. 14, str. 77-286 (1984). Přes relativně vysokou selektivitu oxa30 protilinu, desipraminu a maprotilinu, tyto a další známé látky nežádoucím způsobem blokují receptor pro jiné neurotransmitery v dostatečné míře, takže také přispívají k nepříznivým vedlejším účinkům.
Tudíž je v oblasti techniky potřeba způsobu léčby jedinců trpících rozmanitými stavy, kde posky35 tuje užitek inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, současně se snížením nebo odstraněním nepříznivých vedlejších účinků spojených s běžnými inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu. Existuje též potřeba způsobu, která selektivně inhibuje opětovný příjem norepinefrinu před jiný mi neurotransmitery, například serotoninem a dopaminem. Zvláště je v oblasti techniky potřeba vysoce selektivního (na jednom místě opětovného příjmu), specifického (bez aktivity vůči jiným receptorům), a účinného inhibitoru opětovného příjmu norepinefrinu. Navíc je potřeba farmaceutických kompozic obsahujících vysoce selektivní a účinný inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu. Dále je potřeba léků obsahujících takovéto farmaceutické kompozic a použití tčehto kompozic při. výrobě těchto léků. 45
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout léčiva a způsoby léčby nebo prevence řady lidských stavů, při nichž je užitečná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu a přesněji je poskytnut užitek selek50 tivní, specifické a účinné inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Vynález se zvláště týká použití opticky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro účinnou léčbu nebo prevenci takových stavů zahrnující podávání této látky člověku.
-4CZ 299847 B6
Tudíž se jedno provedení vynálezu týká použití opticky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro selektivní inhibici opětovného příjmu norepinefrinu, zahrnujícího krok podávání jako terapeuticky účinného množství jedinci.
Jiné provedení podle vynálezu je zaměřeno na použití opticky čistého (S,S)-reboxetÍnu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu člověka trpícího stavem nebo pro prevenci uvedeného stavu, při němž poskytuje užitek inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, kde se podává terapeuticky účinné množství kompozice obsahující opticky čistý (S,S)-reboxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
10
Výše uvedené stavy souvisejí s poruchou nervové soustavy vybranou ze skupiny sestávající z chronického únavového syndromu, chronické bolesti, fibromyalgie a jiných somatoformních poruch (zahrnujících somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondrii, tělesnou dysmorfní poruchu, nerozlišenou somatoformní poruchu, a somatoformní NOS) a peri15 femí neuropatie.
Opticky čistý (S,S)-reboxetin v podstatě prostý jeho (R,R)-stereoizomeru je příkladem sloučeniny s farmakologickou selektivitou serotonin (Kj)/norepinefrin (Kj) alespoň asi 5000. Jedinci léčení opticky čistým (S,S)-reboxetinem nezakoušejí určité nepříznivé vedlejší účinky spojené s podáváním racemické směsi (R,R) a (S,S) reboxetinu. Vynález tudíž zahrnuje podávání opticky čistého (S,S) reboxetinu člověku, aby byl selektivně inhíbován zpětný příjem norepinefrinu, a tím se upraví, sníží nebo odstraní nepříznivé účinky způsobené podáváním racemické směsi reboxetinu.
Přesněji, jiné provedení vynálezu je zaměřeno na použití opticky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci stavů u člověka, při nichž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Použití zahrnuje podávání terapeutického množství, typicky asi 0,5 až asi 10 mg/den, opticky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Opticky čistý (S,S)-reboxetin je v podstatě prostý (R,R)-reboxe30 tinu.
Opticky čistý (S,S)-reboxetin je výhodný oproti dřívějším metodám léčby nebo prevence, které využívaly racemickou směs (R,R) a (S,S)-reboxetmu. Konkrétně bylo zjištěno, že léčení používající sloučeninu obsahující opticky čistý (S,S)-reboxetin jsou asi 5 až 8,5 krát účinnější při inhi35 bicí opětovného příjmu norepinefrinu než kompozice obsahující racemickou směs (R,R) a (S,S) stereoizomerů. Tudíž může být dosaženo zablokování opětovného příjmu mnohem menšími dávkami. Proto tedy může vynález umožnit podstatné snížení obvyklého denního dávkování racemické směsi (to je komerčně dostupného reboxetinu) o asi 50% až asi 80 % z důvodu použití opticky čistého (S,S)-reboxetinu. Navíc léčení využívající opticky čistý (S,S)-reboxeťm může vést k méně nežádoucím nepříznivým vedlejším účinkům spojeným s léčbou z důvodu vysoké selektivity a účinnosti (S,S)~reboxetÍnu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu.
Jiná provedení vynálezu jsou zaměřena na použití sloučeniny obsahující opticky čistý reboxetin pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci alespoň jedné z výše uvedených poruch nervové sousta45 vy, kde tato porucha zahrnuje; chronický únavový syndrom, chronickou bolest, periferní neuropatii, migrenózní bolest hlavy, fibromyalgii a jiné somatoformní poruchy.
Další výhodná využití a rysy vynálezu se stanou zřejmými odborníkům z oblasti techniky z přehledu následujícího podrobného popisu, braného ve spojitosti s příkladem a připojenými nároky.
Nicméně mělo by být poznamenáno, že zatímco vynález je přístupný provedení v různých formách, dále jsou popsána specifická výhodná provedení vynálezu stím, že jsou míněna jako ilustrativní, nikoliv vynález omezující na specifická provedení zde popsaná.
Reboxetin je známá sloučenina, která účinkuje na centrální nervový systém a je používán jako antidepresivum. Doposud bylo použití reboxetinu omezeno na léčbu deprese, opoziční vzdorovité
-5CZ 299847 Bó poruchy, hyperaktivitní poruchy s deficitem pozornosti a poruchy chování. Navržené léčby jsou zveřejněny v mezinárodní publikaci WO 99/15163, WO 95/15176 a WO 99/15177. Tyto léčebně metody jsou omezeny na podávání racemické směsi (S,S) a (R,R) stereoizomerů reboxetinu.
Reboxetin nepůsobí jako většina antidepresiv. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv, stejně jako selektivních inhibitorů opětovného příjmu serotoninu (SSRI), je reboxetin neúčinný pří 8-OHDPAT hypotermickém testu, což ukazuje, že reboxetin není SSRI. Brian E. Leonard, „Noradrenalin in Basic Models of Depression.“ European-Neuropsychopharmacol, 7 Supp. I, str. Sl 1—6 a S71-3 (duben 1997). Reboxetin je selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu, s pouio ze okrajovou inhibíční aktivitou vůči zpětnému příjmu serotoninu a žádnou inhibíční aktivitou pro zpětný příjem dopaminu. Reboxetin neprojevuje žádnou anticholinergní vazebnou aktivitu v různých živočišných modelech a v podstatě postrádá inhibíční aktivitu vůči monoammoxidase (MAO). Racemický reboxetin jeví farmakologickou selektivitu serotonin (Kj)/norepinefrin (Kj) asi 80. Hodnoty Kj jsou detailněji popsány níže.
Jiné provedení vynálezu je zaměřeno na použití opticky čistého (S,S)-stereoizomeru reboxetinu nebo jeho farmaceuticky účinné soli, které je příkladem použití sloučeniny s farmakologickou selektivitou serotonin (IQ/norepinefrin (Κ;) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčbě nebo prevenci nemocí, poruch a stavů (podrobněji popsaných níže), při nichž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu.
Pro stanovení stupně selektivity sloučeniny, která se váže na místo opětovného příjmu norepinefrinu byla inhibíční konstanta (neboli hodnota KQ sloučeniny pro místo opětovného příjmu serotoninu dělena hodnotou Kj pro místo opětovného příjmu norepinefrinu. Nižší hodnota Kj pro zpětný příjem norepinefrinu vyjadřuje větší vazebnou afinitu k norepinefrinovým receptorům. Vyšší poměr serotonin (Kj)/norepinefrin (Kj) vyjadřuje větší selektivitu pro vazbu na norepinefrinový receptor. Tudíž je vynález zaměřen na kompozice obsahující opticky čistý (S,S)-reboxetin, tj. sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Kj)/norepinefrin (Kj) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000, jak je uvedeno výše. Kromě toho je zřejmé, že hodnoty selektivity hodně nad 12 000, například 25 000, 50 000, 75 000 či dokonce až 100 000 nebo vyšší jsou též prospěšné.
Jiné provedení podle vynálezu je zaměřeno na účinný způsob použití opticky čistého (S,S)-ste35 reoizomeru reboxetinu pro léčbu nebo prevenci stavů, při nichž je výhodná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, (S,S)-reboxetin je účinný, selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu a tudíž úrovně dávek mohou být značně sníženy ve srovnání s racemickým reboxetinem. Navíc jedinci léčení opticky čistým (S,S)-reboxetinem neprodělávají určité nepříznivé účinky spojené s podáváním racemické směsi (R,R) a (S,S)-reboxetínu. Tudíž jiné provedení podle vynálezu zahrnuje podávání terapeutického množství opticky čistého (S,S)-reboxetinu člověku, aby došlo k inhibicí opětovného příjmu norepinefrinu a aby byly upraveny, sníženy nebo odstraněny nepříznivé účinky spojené s podáváním racemického reboxetinu. Použití zahrnuje krok podávání, a nejlépe orálního podávání, celkové dávky asi 0,1 až asi 10 mg/den, s výhodou asi 0,5 až asi 10 mg/den optiky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jedinci.
Jak je zde použito, termín „reboxetin“ se vztahuje k racemické směsi (R,R) a (S,S) enantiomerů reboxetinu. Naopak termín ,,(S,S)-reboxetin“ se vztahuje pouze k (S,S) stereoizomerů. Podobně i termín „(RjRj-reboxetin“ se vztahuje pouze k (R,R) stereoizomerů, so Slovní spojení „opticky čistý (S,S)-reboxetin“ a „v podstatě prostý (R,R)-stereoizomeru“, jak jsou zde používána, znamenají, že kompozice obsahuje větší poměrnou část (S,S)-reboxetinu vzhledem k (R,R)-reboxetinu. Ve výhodném provedení podle vynálezu, tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 90 hmotn. % (S,S)-reboxetinu a 10 hmotn. % nebo méně (R,R)-reboxetinu. Ve výhodnějším provedení podle vynálezu tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 97 hmotn. % (S,S)~reboxetin a 3 hmotn, % nebo méně (R,R)-rebo-6CZ 299847 B6 xetinu. V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu, tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 99 hmotn. % (S,S)-reboxetinu a 1 hmotn. % nebo méně (R,R)-reboxetinu. V nej výhodnějším provedení slovní spojení „opticky čistý (S,S)-reboxetin“ a „v podstatě prostý (R,R)-stereoizomeru“, jak jsou zde použita, znamenají, že kompozice obsahuje více než
99 hmotn. % (S,S)-reboxetinu. Předcházející procenta jsou založena na celkovém množství reboxetinu přítomného v kompozici. Slovní spojení „v podstatě prostý (R,R)-reboxetmu“, „v podstatě opticky čistý (S,S)-stereoizomer reboxetinu“, „v podstatě opticky čistý (S,S)-reboxetin“ a „opticky čistý (S,S)-reboxetin“ jsou také pojata výše popsanými množstvími.
io Slovní spojení „farmaceuticky přijatelné solí“ nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli“ se vztahují k solím připraveným z farmaceuticky přípustných kyselin nebo zásad, včetně organických i anorganických kyselin a zásad. Protože aktivní sloučenina (to je (S,S)-reboxetin) použitá v tomto vynálezu je zásaditá, soli mohou být připraveny z farmaceuticky přijatelných kyselin. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny zahrnují kyselinu octovou, benzensulfonovou, (besylat), benzo15 ovou, p-bromfenylsulfonovou, kafrsulfonovou, uhličitou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, jodovodíkovou, 2-hydroxyethansulfonovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulionovou (mesylát), slizovou, dusičnou, šťavelovou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou, a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí (S,S)20 reboxetinu tedy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, acetát, benzoát, β-hydroxybutyrát, hydrogen síran, hydrogensiřičitan, bromid, butyn-1,4-díát, karpoát, chlorid, chlorbenzoát, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoát, fumarát, glykollát, heptanoát, hexin-1,6-diát, hydroxybenzoát, jodid, laktát, maleát, malonát, mandelát, metafosforečnan, methansulfonát, methoxybenzoát, methy lbenzoát, monohydrogenfosforečnan, naftalen-l-sulfonát, nafta!en-2-sulfonát, oxalát, fenylbutyrát, fenylpropionát, fosforečnan, ftalát, ťylacetát, propansulfonát, propiolát, propionát, difosforečnan, disíran, sebakát, sebarát, sukcinát, síran, siřičitan, sulfonát, tartarát, xylensulfonát a podobně. Výhodná farmaceutická sůl (S,S)reboxetinu je methansulfonát (mesylát), který je připraven za použití methansulfonové kyseliny.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být jakékoli běžné formy, jako například prášku, tablet, tobolek, dražé, nebo aerosolových sprejů, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní sloučeniny, buď jako prášku či granulí, nebo jako roztok nebo suspenze ve vodném roztoku, nevodné kapalině, emulzi oleje ve vodě nebo tekuté emulzi vody v oleji. Takovéto kompozice mohou být připraveny jakoukoli metodou, která zahrnuje krok převedení aktivní sloučeniny do dokonalého spojení s nosičem, který je tvořen jednou nebo více nezbytnými nebo žádoucími složkami. Obecně jsou kompozice připravovány jednotným a dokonalým smíšením aktivní sloučeniny s tekutými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma, a následně, pokud je to nezbytné, je produkt formulován do požadované formy i
Například, tableta může být připravena technikami přímého lisování nebo vlhké granulace, volitelně, za užití jedné nebo více pomocných látek. Přímo lisované tablety mohou být připraveny stlačováním aktivní složky ve vhodném stroji do sypké formy, jako například prášku nebo granu. lí. Načež může být takto zpracovaná sypká forma volitelně smíšena s pojivý, plnivy, kluznými látkami, látkami podporujícími rozpad a rozpouštění, barvivý, sladidly, zvlhčovadly a netoxický45 mi a farmaceuticky neaktivními látkami typicky přítomnými ve farmaceutických složeních. Vlhkou granulací mohou být tablety vyrobeny hnětením směsi práškovité sloučeniny zvlhčené inertním tekutým zvlhčovadlem ve vhodném stroji.
Vhodná pojivá pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například, škroby, želatinu, methylcelulosu, arabskou gumu, tragakant a polyvinylpyrrolidon. Vhodná plniva pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například laktosu, dextrosu, sacharosu, mannitol, sorbitol, acelulosu. Vhodné kluzné látky pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý anebo polyethylenglykoly. Vhodná rozvolňovadla pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například Škroby, kyse55 linu alginovou, a algináty. Vhodné látky usnadňující rozpouštění pro použití ve farmaceutické
-7CZ 299847 Bó přípravě zahrnují, například lecithin, polysorbáty, a laurylsulfáty. Obecně mohou být při přípravě farmaceutické kompozice použita rozvolňovadla, barviva, a/nebo sladidla známá odborníkům z oblasti techniky.
Slovní spojení „vedlejší účinek“, „nepříznivý účinek“ a „nepříznivý vedlejší účinek“ ve vztahu kreboxetinu zahrnují, neomezují se však na ně, závrať, nespavost, malátnost, změny krevního tlaku, poruchy gastrointestinálního traktu, sexuální dysfunkci u mužů, extrapyramidální vedlejší účinky, určité účinky anticholinergního typu (to je tachykardii, neostré vidění) a nežádoucí vedlejší účinky spojené s interakcemi mezi léky.
Jak jsou zde použity, termíny „léčit“, „léčba“ a „léčení“ se vztahují k: (a) prevenci nějaké choroby, poruchy nebo stavu vyskytujících se u člověka, který může být predisponován k nemoci, poruše a/nebo stavu, ale zatím u něj nebyla diagnostikována; (b) inhibici choroby, poruchy nebo stavu, to je pozastavení jejího vývoje; a (c) zbavení nemoci, poruchy nebo stavu, to je způsobení regrese choroby, poruchy a/nebo stavu. Jinými slovy, termíny „léčit“, „léčba“ a „léčení“ jsou rozšířeny až na profylaxi, jinými slovy „zabránit“, „prevence“ a „zabránění“, stejně jako na léčbu již zjištěných stavů. Tudíž použití termínů „zabránit“, „prevence“ a „zabránění“, stejně jako na léčbu již zjištěných stavů. Tudíž použití termínů „zabránit“, „prevence“ a „zabránění“ by bylo na místě pro podávání farmaceutického kompozice osobě, která v minulosti trpěla výše zmíněnými stavy, jako například migrenózními bolestmi hlavy, ale netrpí těmito stavy v okamžiku podávání kompozice. V zájmu jednoduchosti, termín „stavy“ zde zahrnuje stavy, nemoci, a poruchy.
Přesněji, podávání léčiva obsahující opticky čistý (S,S)-reboxetin je účinné při léčbě různých stavů u člověka včetně, ale bez omezení ha chronický únavový syndrom, chronickou bolest, fibromyalgii a jiné somatoformní poruchy (zahrnujících somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondrii, tělesnou dysmorfní poruchu,'nerozlišenou a somatoformní poruchu spojenou se syntázou oxidu dusnatého.
Opticky čistého (S,S) stereoizomeru reboxetinu nebo jeho farmaceuticky účinné soli podle vyná30 lezu může být také použito k léčbě bolestí hlavy u migreniků nebo lidí trpících migrenózními bolestmi hlavy, včetně léčby symptomů existující bolesti hlavy, léčby pro prevenci výskytu, intenzity a trvání bolesti hlavy, profylaktického použití k prevenci nebo snížení počátečního stádia nebo trvání migrén, jako pomocná látka pro usnadnění účinnosti abortivní medikace nebo společného podávání s jinými medikacemi (včetně abortivní medikace) pro snížení požadova35 ných dávkování (a vedlejších účinků) těchto medikací.
Je známo, že komerčně dostupný reboxetin.je racemická směs (R,R) a (S,S)enantiomerů 2-[(2ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfoíinu. Právě bylo zjištěno, že (S,S) stereoizomér je ňejakťivnější a nej selektivnější stereoizomer vzhledem k inhibici opětovného příjmu norepinefrinu. Navíc, pokud je podáván jedinci, v dávkováních zde popsaných, jako opticky čistá látka (to je za podstatné absence (R,R)diastereomeru), tento jedinec nezakousl řadu nepříznivých vedlejších účinků spojených s podáváním komerčně dostupného reboxetinu. Kromě toho bylo dále zjištěno, že (S,S) a (R,R)enantiomery.mají.obrácenou selektivitu k neurotransmiteru norepinefrinu ve vztahu k neurotransmiteru serotoninu, a že opticky čistý (S,S)-reboxetin je významně účinnější při inhi45 biči opětovného příjmu norepinefrinu než jak (R,R)enantiomer, tak racemická směs (S,S) a (R,R)enantiomerů.
Přesněji bylo zjištěno, že kompozice obsahující opticky čistý (S,S)-reboxetin jsou asi 5krát až asi 8,5krát účinnější při inhibdvání opětovného příjmu norepinefrinu, než kompozic obsahující race50 mickou směs (R,R) a (S,S)stereoizomerů. Tudíž typické denní dávkování racemícké směsi (to je komerčně dostupného reboxetinu) může být sníženo o 50 % až asi 80 %, pokud je používán opticky čistý (S,S)-reboxetin. Snížení dávkování nevede ke snížení účinnosti, ale bylo pozorováno snížení nebo odstranění různých nepříznivých vedlejších účinků.
-8CZ 299847 B6
Především, protože opticky čistý (S,S)-reboxetm selektivně inhibuje zpětný příjem norepinefrinu ve srovnání se zpětným příjmem serotoninu, jsou nepříznivé vedlejší účinky spojené se zpětným příjmem serotoninu sníženy nebo odstraněny. Tyto nepříznivé vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou omezeny na, poruchy gastrointestinálního traktu, úzkost, sexuální dysfunkci, a nežádoucí vedlejší účinky spojené s interakcemi mezi léky.
Výhodná denní dávka opticky čistého (S,S)stereoizomeru reboxetinu je asi 0,1 až asi 10 mg opticky čistého (S,S)-reboxetinu. Výhodněji, každá dávka sloučeniny obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktivní složky, opticky čistého (S,$)-reboxetinu a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereoizo10 meru. Ještě výhodněji nicméně, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktivní složky, například opticky čistého (S,S)-reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereoizomeru. Tato dávkovači forma umožňuje plné denní dávkování asi 0,5, až asi 2,5 mg podávané v jedné nebo dvou orálních dávkách. Toto umožní tablety obsahující 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4 nebo 2,5 mg opticky čistého (S,S)15 reboxetinu.
Vjiném provedení vynálezu, výhodná denní dávka sloučeniny obsahuje así od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (S,S)-reboxetmu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereo izomeru. Výhodněji, každá dávka kompozice obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktivní složky, opticky čistého (S,S)20 reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)$tereoizomeru. Ještě výhodněji, nicméně, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktivní složky, opticky čistého (S,S)-reboxetinu, a je v podstatě prostá jako (R,R)stereoizomeru. Tato dávkovači forma umožňuje plné denní dávkování asi 0,5 až asi 0,9 mg podávaných v jedné orální dávce.
Použití pro léčbu podle vynálezu je účinné pro léčbu dětí, adolescentů a dospělých. Pro účely podle vynálezu, je za dítě považována osoba, která ještě nedosáhla věku puberty, za dospívajícího je považována osoba mezi věkem puberty až asi do 18 let věku, za dospělou je obecně považována osoba ve věku alespoň asi 18 let. Jak bylo výše zmíněno, optimální denní dávka pro každého pacienta musí být stanovena ošetřujícím lékařem, kdy musí být brány v úvahu jak stáří pacien30 ta, tak jiná léčiva, která pacient užívá, identita a závaznost onemocnění a všechny další okolnosti toho kterého pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad ukazuje vysokou farmakologickou selektivitu a účinnost kompozice podle vynále40 zu. Přesněji, tento příklad ukazuje vysokou farmakologickou selektivitu a účinnost (S,S)-reboxetinu ve srovnání s jeho (R,R)stereoizomerem a s racemickým reboxetinem.
Sprague-Dawleyovy krysy vážící asi 250 až asi 300 gramů (g) byly dekapitovány, a tkáň mozkové kúry byla ihned oddělena. Mozkové kůry byly zhomogenizovány v devíti objemech média, z nichž každý obsahoval 0,32 molární (M) sacharosu, za užití rotujícího tlouku. Získaný homogenát byl. centrifugován při asi 1000 x g po dobu asi 10 minut při asi 4 °G. Supernatant byl shromážděn a dále centrifugován při asi 20 000 x g po dobu asi 20 minut při teplotě asi 4 °C. Proteinový pelet vzniklý při cenťrifugačních krocích byl resuspendován v Krebsově-Hepes pufru za vzniku koncentrace proteinu asi 2 mg/ml pufru. Pufr byl udržován při pH asi 7,0 a obsahoval: so 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM NaH2PO4; 127 mM: NaCl;
5,36 mM KCI; 1,26 mM CaCl2; a 0,98 mM MgCl2.
Suspenze proteinu v pufru byla převedena do 166 zkumavek tak, že asi 30 pg (10^ gramu) až asi 150 pg proteinu bylo přidáno do každé z 166 zkumavek (to je 80 stanovení na stanovení přena55 šeče). Vazba na místa opětovného příjmu serotoninu a norepinefrinu byla stanovena následovně.
-9CZ 299847 B6
Synaptosomální opětovný příjem 3H-norepinefrinu byl stanovován následovně. Asi 1,4 nanomolámí [3H]citalopram a asi 1,9 nM [3H]nisoxetin byly používány ke značení míst opětovného příjmu serotonínu a norepinefrinu, v uvedeném pořadí. Nespecifická vazba byla určována 100 mikromolámím (μΜ) fluoxetinem (pro serotonin) a 10 μΜ desipraminem (pro norepinefrin).
Inkubace v celkovém objemu stanovení o asi 500 míkrolitrech (μΐ) byla prováděna po dobu asi 60 minut (pro serotonin) a 120 minut (pro norepinefrin). Obě inkubace byly prováděny při asi 25 ŮC, a ukončeny rychlou filtrací přes 48-jamkový sklízeč buněk přes GFB filtry (předem namočené asi 0,5 PEl po asi 4 hodiny) v 3 x 5 ml ledem vychlazeného 200 mM Tris-HCl, pH 7,0. Odejmuté filtry byly umístěny do 7 ml miniampulek a radioaktivně stanoveny čítáním kapalio nou scintilací.
Schopnost reboxetinu (to je racemické směsi (R,R) a (S,S)-reboxetinu), (R,R)-reboxetinu a (S,S)-reboxetinu vázat se na místa opětovného příjmu norepinefrinu a serotonínu byla vyhodnocena ve vazebných stanoveních za užití dvou radioligandů, [3H]citalopramu a [3H]nisoxetinu.
Koncentrace testované sloučeniny požadovaná k inhibici 50% specifické vazby na těch dvou místech opětovného příjmu (hodnoty IC50) byla stanovena nelineární regresní analýzou nej menších čtverců, Převod hodnot IC50 na hodnoty Kj byl prováděn za použití Cheng-Prussoffovy rovnice uvedené níže:
K/ = IC5O/(1+([L]/[Kdpro L])), kde [L] je koncentrace použitého radioligandů vnM, a Kd je vazebná afinita L vnM. Viz Y. C. Cheng a W. H. Prussoff, „Relationship Between the inhibitory Constant (Kj) a the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction,“
Bíochemical Pharmacology, sv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Hodnoty K, vypočtené podle Cheng-Prussoffovy rovnice jsou poskytnuty v tabulce uvedené níže:
Tabulka
Sloučenina | Norepinefrin Zpětné vychytávání (Kj iiM) | Šěrotóňm Selektivita z Kj pro Zpětné vychytávání Serotonin/Norepinefrin (Ki nM) |
(S,Š)-Reboxetin | 0,23 ±0,06' | 2937 + 246 12 770' |
(R,R)-Reboxetin | 7,0 ±1,7 | 104 ±43 15 |
Reboxetin | l,6±0,ó | 129 ±13 81 |
Data ukazují, že (S,S)-reboxetin je asi pětkrát až asi osmkrát účinnější než racemát reboxetinu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu. Navíc, racemický reboxetin má 81násobnou selektivitu zvýhodňující inhibici zpětného přijmu norepinefrinu před inhibici opětovného příjmu serotonínu. Neočekávaně enantiomemí selektivity (S,S) a (R,R)stereoizomerů reboxetinu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu a serotonínu jsou zcela rozdílné. (S,S)40 enantiomer je velmi slabý s ohledem na inhibici opětovného příjmu serotonínu (to je vysoké K,) a tudíž má překvapivě vysokou selektivitu pro místo opětovného příjmu norepinefrinu. Konkrétně, selektivita serotonínu oproti norepinefrinu narůstá z 81 (pro racemát) na 12 770 pro opticky čistý (S,Sý-reboxetin. Proto podávání terapeutické dávky (S,S)-reboxetinu účinně inhibuje opětovný příjem norepinefrinu, avšak opětovný příjem serotonínu v podstatě není ovlivněn. Podobně
-10CZ 299847 B6 je další nárůst v rozlišení mezi účinkem na místa opětovného příjmu norepinefrinu a na další receptory. V důsledku toho se nepříznivé vedlejší účinky spojené s inhibicí opětovného příjmu serotoninu a zablokováním na jiných receptorech neprojevují.
Překvapivě, tento účinek není pozorován u (R,R)-reboxetinu, ale zcela naopak. (R,R)-reboxetin je slabší inhibitor než (S,S)-reboxetin s ohledem na opětovný příjem norepinefrinu, to je afinita (Ki) pro (R,R)-reboxetin je 7 nM, kdežto K; pro ($,$)-reboxetin je 0,23 nM. Navíc, (R,R)reboxetin je mnohem účinnější při inhibicí opětovného příjmu serotoninu než (S,S)-reboxetin, to je Ki pro (R,R)-reboxetin je 104 nM, zatímco K, pro (S,S)-reboxetin je 2937 nM. Proto má io (R,R)-reboxetin nízkou selektivitu pro inhibicí opětovného příjmu norepinefrinu oproti inhibicí opětovného příjmu serotoninu.
Překvapivě vysoká účinnost (S,S)enantiomeru oproti jak racemickému reboxetinu, tak (R,R)reboxetinu poskytuje ošetřujícímu lékaři způsobilost předepsat účinné dávkování inhibitoru opě15 tovného příjmu norepinefrinu, to je (S,S)-reboxetinu, které je asi 10 % až asi 20 % současného denního dávkování reboxetinu (racemátu) pro dosažení stejné inhibice opětovného příjmu v místě pro norepinefrin. Navíc, překvapivě vysoká inhibiění selektivita opticky čistého (S,S)_reboxetÍnu v podstatě omezuje inhibicí na zpětné vychytávání norepinefrinu, čímž snižuje nepříznivé vedlejší účinky spojené s inhibicí v místech opětovného příjmu serotoninu a blokováním na jiných receptorech.
Předchozí popisná část přihlášky vynálezu je pouze k ozřejmění a vysvětlení vynálezu a neměla by být chápána jako omezující, zatímco modifikace v rozsahu vynálezu mohou být zřejmé kvalifikovaným odborníkům v oblasti techniky.
Claims (7)
1. Použití opticky čistého (S,S)-reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli obsahujícího nejméně 90 % hmotn. (S,S)-reboxetinu a méně než 10 % hmotn. (R,R)-reboxetinu z celkové hmotnosti přítomného (S,S) a (R,R)-reboxetinu pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci one35 mocnění vybraných ze skupiny: chronická bolest, migrenózní bolesti hlavy, fibromyalgie a jiné somatoformní poruchy, periferní neuropatie a chronický únavový syndrom,
2. ; Použití podlenároku 1, kde (S,S}-reboxětin se aplikuje v množství 0,1 až 10 mg/den.
40
3. Použití podle nároku 2, kde (S,S)-reboxetin se aplikuje v množství 0,5 až 8 mg/den, například 0,5 až 5 mg/den, 0,5 až 2,5 mg/den, 0,5 až 0,9 mg/den, 0,5 až 0,8 mg/den nebo 0,5 až 0,75 mg/den.
4. Použití podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, kde farmaceuticky přijatelnou solí (S,S)-reboxe45 tinuje methansulfonát.
5. Použití podle nároku 4, kde opticky čistý (S,S)-reboxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje nejméně 97 % hmotn. (S,S)-reboxetinu a méně než 3 % hmotn, (R,R)-reboxetinu z celkové hmotnosti přítomného (S,S) a (R,R)-reboxetinu.
6. Použití podle nároku 5, kde opticky čistý (S,S)-reboxetin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obsahuje nejméně 99 % hmotn. (S,S)-reboxetinu a méně než 1 % hmotn. (R,R)-reboxetinu z celkové hmotnosti přítomného (S,S) a (R,R)-reboxetínu.
- 11 CZ 299847 B6
7. Použití podle nároku 1, kde somatoformní porucha zahrnuje somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondrii, tělesnou dysmorfní poruchu, nerozlišenou somatoformní poruchu nebo somatoformní poruchu spojenou se syntázou oxidu dusnatého.
Konec dokumentu
10 -1? -
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14196899P | 1999-07-01 | 1999-07-01 | |
US14413199P | 1999-07-16 | 1999-07-16 | |
US15825699P | 1999-10-06 | 1999-10-06 | |
US17038199P | 1999-12-13 | 1999-12-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014625A3 CZ20014625A3 (cs) | 2002-08-14 |
CZ299847B6 true CZ299847B6 (cs) | 2008-12-10 |
Family
ID=27495506
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014625A CZ299847B6 (cs) | 1999-07-01 | 2000-06-22 | Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (18) | US6465458B1 (cs) |
EP (3) | EP1196172B1 (cs) |
JP (3) | JP2003503450A (cs) |
KR (5) | KR100704319B1 (cs) |
CN (5) | CN1660108A (cs) |
AR (1) | AR035158A1 (cs) |
AT (9) | ATE305307T1 (cs) |
AU (2) | AU771258B2 (cs) |
BR (1) | BR0012136A (cs) |
CA (2) | CA2643231A1 (cs) |
CL (3) | CL2008002868A1 (cs) |
CO (1) | CO5190662A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299847B6 (cs) |
DE (9) | DE60026627T2 (cs) |
DK (4) | DK1196172T3 (cs) |
EA (6) | EA006652B1 (cs) |
ES (9) | ES2242175T3 (cs) |
GE (1) | GEP20094798B (cs) |
HK (2) | HK1049630A1 (cs) |
HU (1) | HUP0201623A3 (cs) |
IL (3) | IL147246A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02000562A (cs) |
MY (1) | MY137348A (cs) |
NO (4) | NO20016406L (cs) |
NZ (2) | NZ515885A (cs) |
PE (1) | PE20010684A1 (cs) |
PL (1) | PL196996B1 (cs) |
PT (5) | PT1459748E (cs) |
SK (5) | SK286104B6 (cs) |
TW (9) | TWI293250B (cs) |
WO (1) | WO2001001973A2 (cs) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE305307T1 (de) * | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
TWI238062B (en) * | 1999-12-01 | 2005-08-21 | Ucb Sa | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders |
EP1280530A1 (en) * | 2000-04-21 | 2003-02-05 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
CN1554341A (zh) * | 2000-04-21 | 2004-12-15 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
WO2002036125A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Head Explorer A/S | The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
EP1395253A2 (en) * | 2000-11-15 | 2004-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
PT1627639E (pt) * | 2001-06-19 | 2010-03-01 | Norbert Mueller | Utilização de inibidores da cox-2 para o tratamento de distúrbios afectivos |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
WO2003047560A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
CZ2004709A3 (cs) * | 2001-12-11 | 2004-10-13 | Eliálillyáandácompany | Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí |
US20040102440A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
EP1482921A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-12-08 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
EP1499309A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-05-28 | Cypress Bioscience Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES |
KR101072885B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2011-10-17 | 듀크 유니버시티 | 비만치료방법 |
CN1655787A (zh) * | 2002-05-30 | 2005-08-17 | 神经研究公司 | 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 |
JP4563172B2 (ja) * | 2002-06-17 | 2010-10-13 | ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | レボキセチンの医薬用塩 |
AR040680A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Composicion de tabletas de liberacion sostenida |
US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
US20040092519A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-05-13 | Fred Hassan | New treatment for hot flashes |
GB0219687D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
ATE413882T1 (de) | 2002-08-23 | 2008-11-15 | Lilly Co Eli | 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren |
AU2003261245A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Eli Lilly And Company | Benzyl morpholine derivatives |
EP1558231A4 (en) * | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
WO2004062623A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
DE602004005814T2 (de) * | 2003-01-13 | 2008-01-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
EP1539181B1 (en) * | 2003-04-04 | 2007-06-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
GB0319793D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
WO2005020976A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
US20070010584A1 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-11 | Peroutka Stephen J | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
CN1849153A (zh) * | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α-2-δ配体和5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
GB0326148D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
JP2007513945A (ja) * | 2003-12-12 | 2007-05-31 | イーライ リリー アンド カンパニー | 体熱感、衝動調節障害および一般的な病状による人格変化の治療 |
DE602004019698D1 (de) | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
JP4185154B2 (ja) | 2004-04-30 | 2008-11-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
KR100871272B1 (ko) * | 2004-04-30 | 2008-11-28 | 화이자 인코포레이티드 | 모폴린 화합물 |
WO2006000903A2 (en) * | 2004-06-09 | 2006-01-05 | Pfizer Limited | Use of reboxetine for the treatment of pain |
US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
ATE486588T1 (de) | 2004-08-13 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Tablettenformulierung mit verlängerter freisetzung mit pramipexol oder einem pharmazeutisch zulässigen salz davon, herstellungsverfahren und verwendung dafür |
US20080261955A1 (en) * | 2004-10-01 | 2008-10-23 | Timothy Dinan | Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
EP1948155B1 (en) * | 2006-06-28 | 2012-03-07 | Chelsea Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions comprising droxidopa |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
NZ579368A (en) | 2007-03-09 | 2012-03-30 | Chelsea Therapeutics Inc | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
BRPI0810773A2 (pt) * | 2007-04-30 | 2014-10-07 | Adolor Corp | Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição. |
ES2431570T3 (es) * | 2007-05-07 | 2013-11-27 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención |
US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
JP5405571B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2014-02-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシフェニルメチル)ピロリジン化合物 |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
WO2010044016A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pfizer Limited | Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine |
JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシピロリジン−3−イル−メチル)ヘテロアリール、3−(フェニルピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリールおよび3−(ヘテロアリールピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリール化合物 |
JP5826173B2 (ja) | 2009-07-13 | 2015-12-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 |
JP5714580B2 (ja) | 2009-07-21 | 2015-05-07 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 |
EP3659604A1 (en) | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
CN103153950B (zh) | 2010-10-11 | 2015-11-25 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 血清素再摄取抑制剂 |
US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
HUE049859T2 (hu) | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
US10526280B2 (en) | 2014-11-13 | 2020-01-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
WO2021113163A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
EP3693020A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-12 | Burmaster International Group GmbH | Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid |
IL293536A (en) * | 2019-12-03 | 2022-08-01 | Axsome Therapeutics Inc | Use of reboxetine to treat disease states in the nervous system |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2167407A (en) * | 1984-11-22 | 1986-05-29 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
WO1999015177A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
WO1999015176A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of oppositional defiant disorder |
WO1999015163A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of conduct disorder |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3742951A (en) | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4465458A (en) * | 1980-03-19 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer |
GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
US4596807A (en) | 1985-03-26 | 1986-06-24 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
AU642582B2 (en) | 1991-02-25 | 1993-10-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of lower urinary tract disorders |
US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
US5192751A (en) | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
IL111786A0 (en) | 1993-12-01 | 1995-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5 |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
ZA958725B (en) | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
JP2000507945A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛みを処置する方法 |
US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6479074B2 (en) | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6572880B2 (en) | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
WO1999011208A1 (en) | 1997-08-28 | 1999-03-11 | Williams C Donald | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US6290986B1 (en) | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
DE59600683D1 (de) | 1996-11-27 | 1998-11-19 | Pfleger R Chem Fab | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten |
KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
WO1998046227A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US6622036B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
AU9692898A (en) | 1997-10-17 | 1999-05-10 | Eli Lilly And Company | Potentiation of pharmaceuticals |
BR9909478A (pt) | 1998-04-09 | 2000-12-19 | Upjohn Co | Novos tratamentos para vários distúrbios do sistema nervoso |
US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
IT1305322B1 (it) * | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
AU764579B2 (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-21 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol |
PL345216A1 (en) | 1998-06-29 | 2001-12-03 | Pharmaceuticals Applic Asociat | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
ATE305307T1 (de) | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
GB2355191A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
CN1396829A (zh) | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
US20050096349A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | University Of Florida | Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning |
-
2000
- 2000-06-22 AT AT04025514T patent/ATE305307T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PL PL352252A patent/PL196996B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PT PT04013379T patent/PT1459748E/pt unknown
- 2000-06-22 AT AT04013379T patent/ATE292971T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 KR KR1020017016963A patent/KR100704319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04023888T patent/ATE305306T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PT PT04013383T patent/PT1459751E/pt unknown
- 2000-06-22 ES ES04013382T patent/ES2242175T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60026627T patent/DE60026627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 WO PCT/US2000/017256 patent/WO2001001973A2/en active Application Filing
- 2000-06-22 EP EP00941659A patent/EP1196172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60022917T patent/DE60022917T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 AT AT00941659T patent/ATE320257T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04013381T patent/ATE305788T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 MX MXPA02000562A patent/MXPA02000562A/es active IP Right Grant
- 2000-06-22 IL IL14724600A patent/IL147246A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04025513T patent/ATE319453T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 SK SK1938-2001A patent/SK286104B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 SK SK50023-2007A patent/SK286668B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 US US09/599,213 patent/US6465458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CN CN2004101045222A patent/CN1660108A/zh active Pending
- 2000-06-22 ES ES04013383T patent/ES2247572T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CN CN2004101045237A patent/CN1660109A/zh active Pending
- 2000-06-22 EA EA200400589A patent/EA006652B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 CA CA002643231A patent/CA2643231A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-22 KR KR1020067017835A patent/KR100935277B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT04013383T patent/ATE304358T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 DE DE60035232T patent/DE60035232T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 ES ES00941659T patent/ES2258010T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 PT PT04013382T patent/PT1459750E/pt unknown
- 2000-06-22 SK SK50022-2007A patent/SK286864B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 KR KR1020097015713A patent/KR100948757B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 PT PT05111704T patent/PT1632234E/pt unknown
- 2000-06-22 EA EA200700232A patent/EA011094B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 AT AT05111704T patent/ATE364386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 NZ NZ515885A patent/NZ515885A/en unknown
- 2000-06-22 CZ CZ20014625A patent/CZ299847B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 KR KR1020057009371A patent/KR100717660B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04025513T patent/ES2258251T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60019473T patent/DE60019473T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60022692T patent/DE60022692T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DE DE60022916T patent/DE60022916T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 CN CNB008084858A patent/CN1205935C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 EA EA200501496A patent/EA008381B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 BR BR0012136-3A patent/BR0012136A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 AT AT04013382T patent/ATE296634T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04025514T patent/ES2246488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 CN CNB2004101045256A patent/CN1289090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 JP JP2001507467A patent/JP2003503450A/ja active Pending
- 2000-06-22 DK DK00941659T patent/DK1196172T3/da active
- 2000-06-22 EA EA200200111A patent/EA005029B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 ES ES04013381T patent/ES2246485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 SK SK50024-2007A patent/SK286669B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 CA CA002375908A patent/CA2375908C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-22 EP EP09161068A patent/EP2090312A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-22 KR KR1020097015714A patent/KR20090087135A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-22 CN CN2004101045241A patent/CN1660110A/zh active Pending
- 2000-06-22 SK SK50021-2007A patent/SK286667B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-22 EP EP09161069A patent/EP2087892A3/en not_active Withdrawn
- 2000-06-22 DE DE60020613T patent/DE60020613T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DK DK05111704T patent/DK1632234T3/da active
- 2000-06-22 ES ES04023888T patent/ES2246487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 ES ES04013379T patent/ES2239311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 EA EA200801805A patent/EA200801805A1/ru unknown
- 2000-06-22 NZ NZ533243A patent/NZ533243A/en unknown
- 2000-06-22 PT PT00941659T patent/PT1196172E/pt unknown
- 2000-06-22 AU AU56337/00A patent/AU771258B2/en not_active Ceased
- 2000-06-22 DK DK04013381T patent/DK1459749T3/da active
- 2000-06-22 DE DE60026704T patent/DE60026704T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 DK DK04013382T patent/DK1459750T3/da active
- 2000-06-22 HU HU0201623A patent/HUP0201623A3/hu unknown
- 2000-06-22 DE DE60023043T patent/DE60023043T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 ES ES05111704T patent/ES2285645T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-22 EA EA200801806A patent/EA200801806A1/ru unknown
- 2000-06-22 GE GEAP200011110A patent/GEP20094798B/en unknown
- 2000-06-27 MY MYPI20002899A patent/MY137348A/en unknown
- 2000-06-28 PE PE2000000664A patent/PE20010684A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-06-30 AR ARP000103350A patent/AR035158A1/es unknown
- 2000-07-04 CO CO00049691A patent/CO5190662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-05 TW TW094142132A patent/TWI293250B/zh active
- 2000-09-05 TW TW097124457A patent/TW200920378A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW092137686A patent/TW200407146A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW097124378A patent/TW200922594A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW094142131A patent/TWI294779B/zh active
- 2000-09-05 TW TW089113086A patent/TWI245631B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 TW TW094142126A patent/TWI298254B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-05 TW TW097124426A patent/TW200914027A/zh unknown
- 2000-09-05 TW TW094142128A patent/TWI298255B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-14 US US10/020,261 patent/US6703389B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-28 NO NO20016406A patent/NO20016406L/no unknown
-
2002
- 2002-01-04 US US10/099,334 patent/US6642235B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-04 US US10/037,344 patent/US6610690B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-23 US US10/055,663 patent/US6987107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 US US10/255,450 patent/US20030040464A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-03-14 HK HK03101844A patent/HK1049630A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-24 US US10/669,611 patent/US20040058925A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-01-16 US US10/758,864 patent/US7317011B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-05-18 AU AU2004202096A patent/AU2004202096B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-30 HK HK05108676A patent/HK1076723A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-02-07 US US11/348,948 patent/US20060142289A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-07 US US11/349,373 patent/US7276503B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-07 US US11/349,331 patent/US7338953B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-07 US US11/349,022 patent/US7241762B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-22 JP JP2006045459A patent/JP2006143749A/ja active Pending
- 2006-07-28 US US11/460,775 patent/US20060264436A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-02 JP JP2006210418A patent/JP2006321815A/ja active Pending
-
2007
- 2007-10-30 US US11/928,781 patent/US20080103145A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,917 patent/US7723334B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-30 US US11/928,980 patent/US20080103147A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-30 US US11/928,812 patent/US20080096890A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-20 IL IL187513A patent/IL187513A0/en unknown
- 2007-11-20 IL IL187512A patent/IL187512A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-26 CL CL2008002868A patent/CL2008002868A1/es unknown
- 2008-09-26 CL CL2008002866A patent/CL2008002866A1/es unknown
- 2008-09-26 CL CL2008002867A patent/CL2008002867A1/es unknown
-
2009
- 2009-03-18 NO NO20091159A patent/NO20091159L/no unknown
- 2009-03-18 NO NO20091168A patent/NO20091168L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-03-18 NO NO20091158A patent/NO20091158L/no unknown
- 2009-04-27 US US12/430,244 patent/US20090247528A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2167407A (en) * | 1984-11-22 | 1986-05-29 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
WO1999015177A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
WO1999015176A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of oppositional defiant disorder |
WO1999015163A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Eli Lilly And Company | Treatment of conduct disorder |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299847B6 (cs) | Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení | |
EP1459751B1 (en) | (S,S)-reboxetine for treating migraine headaches | |
PL197981B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku | |
PL197982B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku | |
PL197984B1 (pl) | Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100622 |