ES2336682T3 - Utilizacion de inhibidores de la cox-2 para el tratamiento de los trastornos afectivos. - Google Patents
Utilizacion de inhibidores de la cox-2 para el tratamiento de los trastornos afectivos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2336682T3 ES2336682T3 ES05024864T ES05024864T ES2336682T3 ES 2336682 T3 ES2336682 T3 ES 2336682T3 ES 05024864 T ES05024864 T ES 05024864T ES 05024864 T ES05024864 T ES 05024864T ES 2336682 T3 ES2336682 T3 ES 2336682T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- cox
- group
- celecoxib
- arylamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de un inhibidor de COX-2 tricíclico de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: Z se selecciona de entre el grupo constituido por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; R13 se selecciona de entre el grupo constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en la que R13 se sustituye opcionalmente en una posición de sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; R14 se selecciona de entre el grupo constituido por metilo o amino; y R15 se selecciona de entre el grupo constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo. en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos afectivos bipolares.
Description
Utilización de inhibidores de la
COX-2 para el tratamiento de los trastornos
afectivos.
La presente memoria es una solicitud
divisionaria de la patente EP 1 397 145 (nº de solicitud 02
738138.3).
La presente invención se refiere a la
utilización de un inhibidor de COX-2
(ciclooxigenasa-2) según las reivindicaciones para
el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los
episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los
trastornos afectivos bipolares.
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de un inhibidor de COX-2 según las
reivindicaciones en combinación con un fármaco neuroléptico o un
antidepresivo para el tratamiento de estos trastornos
psiquiátricos.
Se ha descrito de forma controvertida durante el
último siglo, una relación entre las disfunciones inmunológicas y
los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia o los
trastornos afectivos.
En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, la
patogénesis todavía es desconocida, pero muchos descubrimientos
indican que la esquizofrenia es un síndrome basado en procedimientos
patogenéticos diferentes.
Se ha descrito una patogénesis
inflamatoria/inmunológica para un subgrupo de pacientes
esquizofrénicos (Yolken RH, Torrey EF: Viruses, schizophrenia, and
bipolar disorder. Clin Microbiol Rev 1995;
8:131-145; Körschenhausen D, Hampel H, Ackenheil M,
Penning R, Müller N: Fibrin degradation products in post mortem
brain tissue of schizophrenics: a possible marker for underlying
inflammatory processes, Schizophr Res 1996;
19:103-109; Müller N, Ackenheil M:
Psychoneuroimmunology and the cytokine-network in
the CNS: implications for psychiatric disorders. Prog
Neuropsychopharmacol & Biol Psychiat 1998; 22:
1-33). Los estudios demostraron que las citocinas
activadoras como la interleucina-1
(IL-1) e IL-2 están incrementadas en
el fluido cerebroespinal de pacientes esquizofrénicos comparados
con la del control (Sirota P, Schild K, Elizur A, Djaldetti M,
Fishman P: Increased Interleukin-1 and
Interleukin-3 like activity in schizophrenic
patients. Prog Neuropsychopharmacol & Biol Psychiatry 1995; 19:
85-83; Licinio J, Seibyl, JP, Altemus M, Charney DS,
Krystal JH: Elevated levels of Interleukin-2 in
neuroleptic-free schizophrenics. Am J Psychiatry
1993; 150: 1408-1410), y que los niveles elevados de
IL-2 en el fluido cerebroespinal son un indicador
de la probabilidad incrementada de una recaída esquizofrénica
(McAllister CG, van Kamen DP, Rehn TJ, Miller AL, Gurklis J, Kelley
ME, Yao J, Peters JL: Increases in CSF levels of
interleukin-2 in schizophrenia: effects of
recurrence of psychosis and medication status. Am J Psychiatry 1995;
152: 1291-1297).
Por otro lado, se ha observado en un subgrupo de
pacientes esquizofrénicos una respuesta inmune disminuida comparada
con la de los controles, posiblemente debida a una alteración de la
presentación de antígeno o del reconocimiento de antígeno (Schwarz
MJ, Riedel M, Ackenheil M, Müller N: Decreased levels of soluble
intercellular adhesion molecule-1
(sICAM-1) in unmedicated and medicated schizophrenic
patients. Biol Psychiatry 2000; 47: 29-33), por
ejemplo, la reacción inmune incrementada en el sistema nervioso
central no se puede regular adecuadamente mediante una reacción
inmune en el sistema inmune periférico. Esto se observó
mayoritariamente en pacientes esquizofrénicos agudos que presentan
una aparición reciente del trastorno.
Otro grupo de pacientes esquizofrénicos, sin
embargo, parece presentar una sobreactivación del sistema inmune
periférico en el sentido de procedimientos autoinmunes (Radaport MH,
Müller N: Immunological states associated with schizophrenia. En:
Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Third
Edition. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs.
373-382; Radaport MH, McAllister CG, Kim YS, Han JH,
Pickar D, Nelson DM, Kirch DG, Paul SM: Increased soluble
Interleukin-2 receptors in Caucasian and Korean
schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1994; 35:
767-771). Se observaron en estudios diversos,
concentraciones incrementadas de anticuerpos contra las proteínas
de choque térmico 60 (Kilidireas K, Latov N, Strauss DH, Aviva DG,
Hashim GA, Gorman JM, Sadiq SA: Antibodies to human 60 KD
hear-shock protein in patients with schizophrenia.
Lancet 1992; 340: 569-572), siendo el incremento
acompañado de un incremento de receptores solubles
IL-2 en el suero y concentraciones incrementadas de
la molécula de adhesión soluble sICAM-1 (Radaport
MH, Müller N: Immunological states associated with schyzophrenia.
En: Ader R, Felten DL, Cohen N (eds) Psychoneuroimmunology, Tercera
edición. Vol. 2, San Diego, Academic Press, 2001; págs
373-382; Schwarz MJ, Riedel M, Gruber R, Ackenheil
M, Müller N: Antibodies to heat-shock proteins in
schizophrenic patients -Implications for desease mechanism. Am J
Psychiatry 1999; 156, 1103, 1104. La estrecha relación entre las
concentraciones elevadas de sVCAM-1 y los síntomas
negativos esquizofrénicos más pronunciados (Schwarz MJ, Riedel M,
Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Levels of soluble adhesion
molecules in schizophrenia: Relation to psychopathology. En: N.
Müller (Hrg) Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses.
Springer Verlag Viena, 1999; NY, págs. 121-130)
además de entre los niveles elevados de IgG en el fluido
cerebroespinal y los síntomas negativos más pronunciados apoyan
además esta observación (Müller N, Ackenheil M: Immunoglobulin and
albumin contents of cerebrospinal fluid in schizophrenic patients:
The relationship to negative sympomatology. Schizophrenia Res 1995;
14: 223-228).
Los trastornos afectivos, en particular las
enfermedades depresivas, pueden poseer asimismo una génesis
inflamatoria. Esto se manifiesta en el hecho de que las
enfermedades inflamatorias generales están acompañadas de síndromes
depresivos en gran medida, además del hecho de que en las
enfermedades depresivas, los signos de inflamación ocurren más
frecuentemente que en comparación con las personas saludables
psicológicamente. Científicamente, esto se expresó en la hipótesis
de depresión monocito/macrófago.
La existencia de tics además de autismo se ha
descrito asimismo en muchos casos como una consecuencia de
procedimientos inflamatorios.
La presente invención se basa en la idea que las
sustancias con propiedades inmunomoduladoras se podrían utilizar
para el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como la
esquizofrenia, los trastornos delusionales, los trastornos
afectivos, el autismo o los trastornos de tic, que están por lo
menos parcialmente basados en procedimientos patogenéticos
inmunológicos.
Por ejemplo, en el tratamiento de la
esquizofrenia, ha aparecido un número de fármacos neurolépticos (así
denominados neurolépticos clásicos y atípicos), entre los que los
neurolépticos atípicos más recientes destacan por una eficacia
comparativamente buena con un perfil de efecto secundario más
favorable. A diferencia de los neurolépticos clásicos, que son
eficaces principalmente en el tratamiento de los síntomas positivos
de la esquizofrenia, los neurolépticos atípicos mejoran tanto los
síntomas positivos (alucinaciones, delusiones, y desorganización
conceptual) como los síntomas negativos (apatía, retiro social,
desánimo afectivo y pobreza de lenguaje) de la esquizofrenia.
Además, presumiblemente debido a su perfil de unión al receptor
alterado, los atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y
causan raramente discinesias orales tardías.
De cualquier manera, los neurolépticos en
general actúan como una terapia orientada al síndrome y menos como
una terapia causal.
Por lo tanto, existe una necesidad de
medicamentos adicionales para el tratamiento de los trastornos
afectivos.
La presente invención se dirige a la utilización
de los inhibidores de COX-2 como son identificados
en las reivindicaciones para la preparación de un medicamento para
el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los
episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los
trastornos afectivos bipolares.
En el contexto de la presente invención un
tratamiento de una enfermedad o de un trastorno quiere significar
cubrir la terapia actual además de la terapia de mantenimiento y la
profilaxis contra la recurrencia.
Además, la presente invención se refiere a la
utilización de inhibidores de COX-2 como son
identificados en las reivindicaciones en combinación con
neurolépticos o antidepresivos para el tratamiento de los trastornos
afectivos anteriores.
La presente invención se dirige asimismo a un
kit de piezas que es adecuado para su utilización en el tratamiento
de los trastornos identificados anteriormente, comprendiendo el kit
una primera forma de dosificación que comprende un neuroléptico o
antidepresivo y una segunda forma de dosificación que comprende un
inhibidor de COX-2 según las reivindicaciones para
la administración simultánea, separada o secuencial.
Los inhibidores de COX-2 de la
presente invención pertenecen a la clase de fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (NSAID). Se conoce desde hace
algún tiempo que muchas NSAID modulan las síntesis de prostaglandina
comunes por inhibición de las ciclooxigenasas que catalizan la
transformación de ácido araquidónico -la primera etapa en la ruta
de síntesis de prostaglandina. Sin embargo, la utilización de las
dosis elevadas de muchos NSAID comunes puede producir efectos
secundarios graves que limitan su potencial terapéutico. En un
esfuerzo para reducir los efectos secundarios no deseados de NSAID
comunes, se descubrió que dos ciclooxigenasas están implicadas en
la transformación de ácido araquidónico como la primera etapa en la
ruta de la síntesis de la prostaglandina. Estas enzimas se han
denominado ciclooxigenasa-1 (COX-1)
y ciclooxigenasa-2 (COX-2)
(Needleman, P. et al., J. Rheumatol., 24, Suppl. 49:
6-8 (1997); Fu, J. Y., et al., J. Biol. Chem.
265(28): 16737-40 (1990)). La
COX-1 ha demostrado ser una enzima producida
constitutivamente que está implicada en muchas de las funciones
reguladoras no inflamatorias asociadas con las prostaglandinas. La
COX-2, por otro lado, es una enzima inducible que
posee una implicación significativa en los procedimientos
inflamatorios. La inflamación causa la inducción de
COX-2, llevando a la liberación de prostanoides, que
sensibilizan los terminales del nociceptor periférico y producen
hipersensibilidad dolorosa localizada (Samad, T. A. et al.,
Nature, 410 (6827): 471-5 (2001)). Muchos de
los NSAID comunes se sabe ahora que son inhibidores de tanto
COX-1 como de COX-2. En
consecuencia, cuando se administran en niveles suficientemente
elevados, estos NSAID no afectan sólo a las consecuencias
inflamatorias de la actividad de COX-2, sino también
a las actividades beneficiosas de COX-1.
Recientemente, se han descubierto compuestos que inhiben
selectivamente COX-2 en una mayor medida que la
actividad de COX-1. Estos inhibidores nuevos
de COX-2 se cree que ofrecen ventajas que incluyen
la capacidad de prevenir o reducir la inflamación mientras se
evitan los efectos secundarios perjudiciales asociados con la
inhibición de COX-1, tales como efectos secundarios
gastrointestinales y renales, además de la inhibición de la
agregación trombocitaria.
Se conoce la utilización de los inhibidores de
COX-2 en la terapia de artritis e indicaciones
relacionadas. La patente US nº 5.760.068 describe la utilización de
inhibidores de COX-2 para el tratamiento de la
artritis reumatoide y de la osteoartritis. El documento WO 00/32189
describe la preparación de composiciones farmacéuticas que
contienen el inhibidor de COX-2 celecoxib y la
utilización del celecoxib para el tratamiento de artritis reumatoide
o como un analgésico.
El término inhibidor de COX-2
comprende compuestos que inhiben selectivamente la
ciclooxigenasa-2 sobre la
ciclooxigenasa-1, e incluye asimismo las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Según la presente invención el inhibidor de la
ciclooxigenasa es seleccionado de entre la clase de inhibidores de
COX-2 tricíclicos representados por la estructura
general de la Fórmula:
en la
que:
Z se selecciona de entre el grupo constituido
por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y
anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo,
en la que R^{13} se sustituye parcialmente en una posición de
sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{14} se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo o amino; y
R^{15} se selecciona de entre el grupo
constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo,
heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo,
cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo,
aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo,
aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo.
En una forma de realización preferida de la
presente invención el inhibidor de COX-2
representado por la Fórmula anterior se selecciona de entre el
grupo de compuestos, ilustrados en la Tabla 1, que incluye celecoxib
(B-18), valdecoxib (B-19),
deracoxib (B-20), rofecoxib (B-21),
etoricoxib (MK-663, B-22),
JTE-522 (B-23).
Se puede encontrar información adicional sobre
los ejemplos seleccionados de los inhibidores de
COX-2 descritos anteriormente como sigue: celecoxib
(CAS RN 169590-42-5,
C-2779, SC-58653 y en la patente US
nº 5.466.823); deracoxib (CAS RN
169590-41-4); rofecoxib (CAS RN
162011-90-7); compuesto
B-24 (patente US nº 5.840.924); compuesto
B-26 (documento WO 00/25779); y etoricoxib (CAS RN
202409-33-4, MK-663,
SC-86218 y en el documento WO 98/03484).
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización más preferida de la
presente invención, el inhibidor de COX-2 se
selecciona de entre el grupo constituido por celecoxib, rofecoxib y
etoricoxib. En una forma de realización preferida de la presente
invención, el parecoxib (patente US nº 5.932.598), que posee la
estructura que se muestra en B-24, que es un
profármaco eficaz terapéuticamente del inhibidor de
COX-2 tricíclico valdecoxib, B-19,
(patente US nº 5.633.272), se puede utilizar ventajosamente como
una fuente de inhibidor de la ciclooxigenasa. Una forma preferida de
parecoxib es parecoxib de sodio.
En otra forma de realización preferida de la
presente invención, el compuesto ABT-963 que posee
la fórmula B-25 que se ha descrito anteriormente en
la publicación internacional número WO 00/24719, es otro inhibidor
de COX-2 tricíclico que se puede utilizar
ventajosamente.
Los inhibidores de COX-2
preferidos para su utilización según la presente invención incluyen
celecoxib
(Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963, JTE-522, sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos. Los inhibidores de COX-2 más preferidos son celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib y rofecoxib.
(Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963, JTE-522, sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos. Los inhibidores de COX-2 más preferidos son celecoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib y rofecoxib.
Según una forma de realización preferida, se
utiliza celecoxib (Celebrex®) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. El término sal farmacéuticamente aceptable incluye las
sales que se pueden preparar según procedimientos conocidos por los
expertos en la materia a partir del compuesto correspondiente de la
presente invención, por ejemplo, sales de iones metálicos
convencionales y sales orgánicas.
Celecoxib se puede administrar a una dosis de 50
a 1.600 mg por día, preferentemente de 200 a 600 mg, más
preferentemente 400 mg por día. La administración se puede llevar a
cabo una vez o diversas veces al día, preferentemente dos veces. La
cantidad de celecoxib se puede adaptar dependiendo de la edad, peso
corporal y/o otras posibles enfermedades del paciente.
Preferentemente, celecoxib se utiliza en forma de comprimidos
(Celebrex®) para la administración oral.
Sin pretender establecer una teoría cierta como
explicación para el efecto observado de los inhibidores de
COX-2, se tienen en consideración los mecanismos de
acción siguientes.
No existe duda de que la activación de
COX-2 media los procedimientos inflamatorios y que
COX-2 se expresa en el tejido del cerebro. El
COX-2 se puede activar mediante citocinas como
IL-2, IL-6 e IL-10,
y la expresión de COX-2 activada por citocina media
procedimientos inflamatorios adicionales. Se publicó que los
receptores IL-2, los IL-2 solubles
(Licino J, Seibyl, JP, Altemus M, Charney DS, Krystal JH: Elevated
levels of Interleukin-2 in
neuroleptic-free schizophrenics. Am J Psychiatry
1993; 150: 1408-1410) (McAllister CG, van Kemmen DP,
Rehn TJ, Miller AL, Gurklis J, Kelley ME, Yao J, Peters JL:
Increases in CSF levels of Interleukin-2 in
schizophrenia: effects of recurrence of psychosis and medication
status. Am J Psychiatry 1995; 152: 1291-1297) y los
receptores IL-6 solubles como una parte funcional
del sistema IL-6 (Müller N, Dobmeier P, Empel M,
Riedel M, Schwarz M, Ackenheil M: Soluble IL-6
Receptors in the serum and cerebrospinal fluid of paranoid
schizophrenic patients. Eur Psychiatry 1997; 12:
294-299) e IL-10 (Van Kammen DP,
McAllister-Sistilli CG, Kelley ME: Relationship
between immune and behavioral measures in schizophrenia. En: G.
Wieselmann (ed.) Current Update in Psychoimmunology, Springer
Verlag 1997; Viena, NY, págs. 51-55) se incrementan
en el fluido cerebroespinal de los pacientes esquizofrénicos -el
aumento de citocinas en el CNS puede estar acompañado de un
incremento de la expresión de COX-2. La eficacia de
los inhibidores de COX-2, tales como el celecoxib,
en el tratamiento de la esquizofrenia, se podría basar en el
descubrimiento que el celecoxib infrarregula la activación de
COX-2 en el CNS inducida por citocina.
Además, la inhibición de COX-2
parece regular la expresión de las moléculas de adhesión (Schwarz
MJ, Ackenheil M, Riedel M, Müller N:
Blood-CSF-Barrier impairment as
indicator for an immune process in schizophrenia. Neurosci Letters
1998; 253: 201- 203). Desde que la regulación de la molécula de
adhesión se ve afectada en la esquizofrenia, llevando a un
desequilibrio y falta de comunicación entre el sistema CNS inmune y
periférico, los efectos de los inhibidores de
COX-2, tales como el celecoxib, en el tratamiento de
la esquizofrenia, se pueden asimismo relacionar con las moléculas
de adhesión ICAM-1 y VCAM-1,
especialmente en referencia a los síntomas negativos (Schwarz MJ,
Riedel M, Gruber R, Ackenheil M, Müller N: Levels of soluble
adhesion molecules in schizophrenia: Relation to psychopathology.
En: N. Müller (Hrg) Psychiatry, Psychoneuroimmunology, and Viruses.
Springer Verlag Viena, 1999, NY, págs. 121-130;
Müller N, Ackenheil M: Immunoglobulin and albumin contents of
cerebrospinal fluid in schizophrenic patients: The relationship to
negative sympomatology. Schizophrenia Res 1995; 14:
223-228).
Según una forma de realización adicional de la
presente invención, se utiliza un inhibidor de COX-2
como se define anteriormente y en las reivindicaciones en
combinación con un fármaco neuroléptico o un antidepresivo para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos
afectivos. Las combinaciones pueden incluir asimismo una mezcla de
uno o más inhibidores de COX-2 con uno o más agentes
neurolépticos o antidepresivos. En particular, la combinación de un
inhibidor de COX-2 con un fármaco neuroléptico es
útil para el tratamiento de la esquizofrenia, mientras que la
combinación de un inhibidor de COX-2 con un
antidepresivo puede aplicarse para el tratamiento de los trastornos
depresivos.
Se pueden utilizar tanto los neurolépticos
clásicos como los atípicos para su uso de adición según la presente
invención, siendo preferidos los neurolépticos atípicos.
Los ejemplos de fármacos neurolépticos que
resultan útiles en la presente invención comprenden: butirofenonas,
tales como haloperidol, pimozida, y droperidol; fenotiazinas, tales
como clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina,
ferfenazina, flufenazina, tiflupromazina, proclorperazina, y
acetofenazina; tioxantenos, tales como tiotixeno y clorprotixeno;
tienobenzodiazepinas; dibenzodiazepinas; benzisoxazoles;
dibenzotiazepinas; imidazolidinonas;
benzisotiazolil-piperazinas; dibenzoxazepinas, tales
como loxapina; dihidroindolonas, tales como molindona; aripripazol;
y sus derivados que presentan actividad antipsicótica.
Los ejemplos de fármacos neurolépticos que
resultan preferidos para la utilización en la presente invención
están representados en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de denominaciones comerciales y
suministradores de fármacos neurolépticos seleccionados son los
siguientes: clozapina (disponible bajo la denominación comercial de
CLORAZIL®, de Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis); olanzapina
(disponible bajo la denominación comercial de ZYPREXA®, de Lilly);
ziprasidona (disponible bajo la denominación comercial de GEODON®,
de Pfizer); risperidona (disponible bajo la denominación comercial
de RISPERDAL®, de Janssen); fumarato de quetiapina (disponible bajo
la denominación comercial de SEROQUEL®, de AstraZeneca);
haloperidol (disponible bajo la denominación comercial de HALDOL®,
de Ortho-McNeil); clorpromazina (disponible bajo la
denominación comercial de THORAZINE®, de SmithKline Beecham);
flufenazina (disponible bajo la denominación comercial de
PROLIXIN®, de Apothecon, Copley, Schering, Teva y American
Pharmaceutical Partners, Pasadena); tiotixeno (disponible bajo la
denominación comercial de NAVANE®, de Pfizer); trifluoperazina
(diclorhidrato de
10-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-2-trifluorometil)fenotiazina
(disponible bajo la denominación comercial de STELAZINE®, de
SmithKline Beecham); perfenazina (disponible bajo la denominación
comercial de TRILAFON®, de Schering); tioridazina (disponible bajo
la denominación comercial de MELLARIL®, de Novartis, Roxane
Hi-Tech, Teva y Alpharma); molindona (disponible
bajo la denominación comercial de MOBAN®, de Endo); y loxapina
(disponible bajo la denominación comercial de LOXITANE®, de Watson).
Además, se pueden utilizar benperidol (Glianimon®), perazina
(Taxilan®) o melperona (Eunerpan®).
Otros fármacos neurolépticos preferidos
comprenden promazina (disponible bajo la denominación comercial de
SPARINE®), triflupromazina (disponible bajo la denominación
comercial de VESPRIN®), clorprotixeno (disponible bajo la
denominación comercial de TARACTAN®), droperidol (disponible bajo la
denominación comercial de INAPSINE®), acetofenazina (disponible
bajo la denominación comercial de TINDAL®), proclorperazina
(disponible bajo la denominación comercial de COMPAZINE®),
metotrimeprazina (disponible bajo la denominación comercial de
NOZINAN®), pipotiazina (disponible bajo la denominación comercial
de PIPOTRIL®), ziprasidona y
hoperidona.
hoperidona.
Los fármacos neurolépticos preferidos comprenden
risperidona y aripiprazol (de Bristol Myers Squibb Company, ver,
por ejemplo, Stahl SM; Dopamine-system stabilizers,
aripiprazole and the next generation of antipsychotics, part I,
"goldilocks"-actions at dopamine receptors; J. Clin. Psychiatry
2001, 62, 11:841-842).
El fármaco neuroléptico más preferido dentro de
la presente invención es risperidona (Risperdal®), su preparación y
su actividad farmacológica se describe en el documento EP 0 196 132.
La risperidona actúa como un antagonista a los neurotransmisores,
en particular la dopamina, y se utiliza para el tratamiento de la
psicosis.
Dentro de la presente invención, el neuroléptico
risperidona se puede administrar a una dosis de 2 a 6 mg/día,
preferentemente 4 a 5 mg. La dosis de celecoxib puede estar en el
intervalo comprendido entre 50 y 1.600 mg, preferentemente entre
200 y 600, más preferentemente 400 mg. Preferentemente, la
administración ocurre dos veces al día (por la mañana y por la
noche).
Pueden ser utilizados diversos tipos de
antidepresivos para la utilización de complemento según la presente
invención. Los ejemplos de antidepresivos que resultan útiles en la
presente invención comprenden: antidepresivos tricíclicos tales
como amitriptilina (5-(3-dimetilamino
propilideno)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cichlohepteno),
óxido de amitriptilina, desipramina
(10,11-dihidro-5-(3-propil
metilamino)-5H-dibenz[b,f]azepina),
dibenzepina (10-(2-etil
dimetilamino)-5,11-dihidro-5-metil-11H-dibenzo[b,e][1,4]diacepin-11-ona),
dosulepina
(3-6H-dibenzo[b,e]tiepina-11-iliden)-N,N-dimetilpropil
amina), doxepina
(3-(6H-dibenz[b,e]oxepin-11-iliden)-dimetilpropil
amina), cloroimipramina, imipramina (5-(3-propil
dimetilamino)-5,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina),
nortriptileno
(3-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-iliden)-N-metil-1-propano
amina), mianserina
(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metil-dibenzo[c,f]pirazino[1,2-\alpha]azepina),
maprotilina
(N-metil-9,10-etanoantraceno-9(10H)-propano
amina), trimipramina
(5-[3-dimetilamino)-2-metilpropil]-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]-azepina)
o viloxacina (RS)-2-(2-etoxi
fenoxi metil)-morfolina), antidepresivos actuales
tales como trazodona
(2-{3-[4-(3-clorofenil)-1-piperacinil]-propil}-1,2,4-triazol[4,3-\alpha]piridina-3(2H)-ona,
nefazodona
(2-{3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]propil}-5-etil-2,4-dihidro-4-(2-fenoxietil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona),
mirtazapina
((\pm)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino[2,1-a]pirido[2,3-c][2]benzazepin),
venlafaxina
((\pm)-1-2(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil]ciclohexanol)
o reboxetina
((\pm)-(2RS)-2-[(\alphaSR)-\alpha-(2-etoxifenoxi)benzi]morfolina),
inhibidores de las monoaminooxidasas tales como tranilcipromina
(trans-2-fenil ciclopropil amina),
brofaromina o moclobemida
(4-cloro-N-(2-morfolinoetil)-benzamida),
inhibidores selectivos de la captación de la serotonina tales como
citalopram, paroxetina, fluoxetina
((RS)-N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propil
amina, disponible bajo la marca registrada PROZAC®), fluvoxamina
((E)-5-metoxi-4'-(trifluorometil)-valerofenon-O-(2-aminoetil)
oxima) o sertralina
((1S-cis)-(+)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalinamina),
y antidepresivos vegetales tales como el hipérico (hierba de San
Juan).
La presente invención se dirige asimismo a un
kit de piezas adecuado para su utilización en el tratamiento de los
trastornos expuestos en las reivindicaciones, comprendiendo una
primera forma de dosificación que comprende un agente neuroléptico
o un antidepresivo y una segunda forma dosificación que comprende un
inhibidor de COX-2 como es reivindicado, para la
administración simultánea, separada o secuencial.
Según una forma de realización preferida, se
administran simultáneamente la forma de dosificación que comprende
un agente neuroléptico o un antidepresivo y la segunda forma de
dosificación que comprende un inhibidor de
COX-2.
El kit de piezas farmacéutico objetivo se puede
administrar enteral (oral) o parenteralmente. La administración
parenteral incluye procedimientos subcutáneos, intramusculares,
intradérmicos, intramamarios, intravenosos, y otros procedimientos
administrativos conocidos en la técnica. La administración enteral
incluye soluciones, comprimidos, cápsulas de liberación continua,
cápsulas recubiertas entéricas y jarabes. Preferentemente la
administración de un kit farmacéutico que comprende un inhibidor de
COX-2 y un neuroléptico ocurre enteralmente
(oralmente), en forma de comprimidos.
El tratamiento de los trastornos reivindicados
con inhibidores de COX-2, solos o en combinación con
un neuroléptico o antidepresivo, puede darse junto con terapias de
fármacos alternativas. De este modo, se pueden utilizar los
tranquilizantes para el tratamiento de la agitación, ansiedad o
alteraciones del sueño. Preferentemente se utiliza lorazepam, que
pertenece a la clase de las benzodiazepinas.
A continuación, la utilización de los
inhibidores de COX-2 en el tratamiento de la
esquizofrenia será (no forma parte de la invención) expuesta con
mayor detalle haciendo referencia a un estudio de paciente. Los
resultados del estudio de paciente que son ilustrativos de la
presente invención, son representados gráficamente en las figuras
adjuntas, se expondrán con mayor detalle a continuación.
La figura 1 muestra la comparación de la escala
PANSS durante el tratamiento con
risperidona-celecoxib o
risperidona-placebo.
La figura 2 muestra la comparación de la escala
negativa PANSS durante el tratamiento con
risperidona-celecoxib o
risperidona-placebo.
La figura 3 muestra la comparación de la escala
global PANSS durante el tratamiento con
risperidona-celecoxib o
risperidona-placebo.
La figura 4 muestra los niveles de plasma de
risperidona y 9-OH-risperidona
durante el tratamiento con risperidona-celecoxib o
risperidona-placebo.
La figura 5 muestra la utilización de biperiden
y de benzodiazepina durante el tratamiento con
risperidona-celecoxib o
risperidona-placebo.
El estudio se llevó a cabo como una evaluación
de grupos paralelos, aleatoria, controlada con placebo, doble
ciega, centrada única de la combinación de la terapia con celecoxib
y risperidona versus una monoterapia con risperidona y placebo en
pacientes esquizofrénicos. El estudio incluyó a 50 pacientes que
cumplían los criterios del diagnóstico de la esquizofrenia según
DSM IV (American Psychiatric Association (1994), Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 1ª Edición, American
Psychiatric Press, Washington, DC), de los cuales 25 pertenecían a
la risperidona-placebo y 25 al grupo
risperidona-celecoxib. No se encontraron diferencias
significativas entre los dos grupos de pacientes con respecto a la
edad, sexo, duración o gravedad de la enfermedad o psicopatología,
dosis de risperidona o niveles de
risperidona-plasma.
Los pacientes recibieron 2 a 6 mg/día de
risperidona (Risperdal®), y dependiendo del grupo al que
pertenecían, 400 mg/día de celecoxib (2 x 200 mg de Celebrex®,
mañanas y noches) o placebo durante 5 semanas después de un breve
periodo de suspensión de la medicación antipsicótica anterior.
Durante el periodo de suspensión, se prescribía una preparación de
benzodiazepina (mayoritariamente lorazepam), si era necesario. Los
pacientes con agitación, ansiedad o problemas de sueño se medicaron
asimismo con lorazepam durante el estudio.
La psicopatología de los pacientes se evaluó
utilizando la escala de sintomatología positiva y negativa (PANSS)
(Kay et al., Schizophr. Bull. 1987,
13:261-276).
Los efectos secundarios extrapiramidales se
evaluaron mediante la escala EPS (Simpson y Angus, Acta Psychiat.
Scand. 1970 (Suppl.), 212). La utilización de biperiden se
monitorizó como un posible indicador de efectos secundarios de la
medicación antipsicótica.
Para excluir la posibilidad de que posibles
diferencias en la eficacia terapéutica entre los dos grupos se
podrían deber a la no conformidad durante la terapia de risperidona
o a diferencias en el metabolismo de risperidona, se monitorizaron
los niveles de plasma de risperidona o de
9-OH-risperidona durante el
estudio.
Se realizaron estadísticas según el criterio de
"la última observación llevada a cabo" (LOCF), es decir, las
últimas escalas PANSS de pacientes que abandonaron el estudio antes
de su fin que se llevaron a cabo todos los días de observación
posteriores. Para la comparación del parámetro de eficacia
principal, el cambio de la media en la PANSS entre los dos grupos
de tratamiento, se utilizaron ensayos t para muestras
independientes. En referencia a la hipótesis subyacente de un mejor
resultado del grupo celecoxib-risperidona, se
calculó una significación de p < 0,05 en un ensayo t de una cola
y se utilizó como base para la estimación del tamaño de muestra
(poder estadístico) y para la comparación de los grupos. Para todas
las otras comparaciones, se utilizaron ensayos t de dos colas.
Al inicio del estudio, en el grupo
risperidona-celecoxib (edad promedio 35,9 \pm 12,8
años), la puntuación PANSS total fue 71,8 \pm 17,1, la puntuación
PANSS global fue 34,0 \pm 8,5, la puntuación PANSS positiva fue
19,0 \pm 5,9 y la puntuación PANSS negativa fue 18,7 \pm 6,3. En
el grupo de risperidona-placebo (edad promedio 35,5
\pm 13,6 años), la puntuación PANSS total fue 75,4 \pm 12,9, la
puntuación PANSS global fue 37,2 \pm 7,1, la puntuación PANSS
positiva 17,2 \pm 4,6 y la puntuación PANSS negativa fue 21,1
\pm 5,5. En consecuencia, no hubo una diferencia significativa en
la puntuación PANSS total de ninguna de las subescalas.
Durante la terapia de cinco semanas, se observó
una mejora significativa de la puntuación PANSS total y de las
subescalas en ambos grupos de pacientes esquizofrénicos. Los
resultados de la puntuación PANSS total se muestran en la figura 1,
de la puntuación PANSS negativa en la figura 2, de la puntuación
PANSS global en la figura 3 y de la puntuación PANSS positiva en la
Tabla 3.
En el grupo de
celecoxib-risperidona, los ensayos t de dos colas
entre la línea de base y la semana 5 proporcionaron los valores
siguientes: puntuación de PANSS total p < 0,0001, puntuación
PANSS global p < 0,0001, puntuación PANSS positiva p <
0,0001, puntuación PANSS negativa p < 0,001. En el grupo
placebo-risperidona, los ensayos de t entre la
línea de base y la semana 5 proporcionaron los valores siguientes:
puntuación PANSS total p < 0,002, puntuación PANSS global p <
0,003, puntuación PANSS positiva p < 0,002, puntuación PANSS
negativa p < 0,02.
La eficacia mejorada de la terapia de
combinación con celecoxib-risperidona en comparación
con la monoterapia de risperidona se muestra claramente mediante
las puntuaciones PANSS globales inferiores significativamente
después de 2, 3, 4 y 5 semanas de tratamiento (figura 3). Con
respecto a la puntuación total y negativa, las puntuaciones
inferiores significativamente se grabaron después de 2, 3 y 4
semanas en el grupo de celecoxib-risperidona
(figuras 1 y 2).
La dosis diaria media de risperidona se muestra
en la Tabla 4; no se encontró diferencia significativa
estadísticamente entre los dos grupos de tratamiento.
Las diferencias en los niveles de plasma de
risperidona o del metabolito
9-OH-risperidona que se muestran en
la figura 4 fueron asimismo sin significación estadística (la figura
4 actual difiere de la figura 4 del documento prioritario de la
solicitud de patente alemana debido a un error de cálculo en dicho
documento prioritario).
Por lo tanto, se podría excluir que las
diferencias observadas en la eficacia terapéutica entre los dos
grupos son debidas a la incompatibilidad durante la terapia de
risperidona o a diferencias en el metabolismo de risperidona. El
beneficio terapéutico de la terapia combinada se ha atribuido al
inhibidor de COX-2, celecoxib.
Con respecto a los efectos secundarios
extrapiramidales, no se encontraron diferencias significativas
estadísticamente en la escala EPS. La utilización de biperiden se
muestra en la figura 5 y se calculó como una dosis semanal
acumulativa. Los valores fueron inferiores en el grupo de
celecoxib-risperidona y alcanzaron significación
estadística en la semana 2 (p < 0,02).
Un análisis detallado de los puntos de la escala
PANSS que discrimina buenos respondedores de celecoxib del grupo de
placebo reveló que los efectos terapéuticos de celecoxib se
encuentran especialmente en los puntos "pérdida de contacto"
(punto 3 de la subescala negativa), "aislamiento emocional"
(punto 2 de la subescala negativa), "aislamiento
pasivo-apático" (punto 4 de la subescala
negativa), "retiro social" (punto 16 de la subescala de la
psicopatología general), "depresión" (punto 6 de la subescala
de la psicopatología general) y "retardo motor" (punto 6 de la
subescala de la psicopatología general).
Además, un análisis factorial mostró
especialmente que los puntos que se pueden incluir bajo la etiqueta
"agitación" muestran una buena respuesta terapéutica al
celecoxib, pero no al placebo. Todos estos puntos reflejan síntomas
psicopatológicos que se encuentran típicamente en estados
depresivos. Por lo tanto, este análisis detallado indica una
eficacia terapéutica en los estados depresivos.
Además, el "aislamiento
pasivo-apático", el "retardo motor", el
"retiro social", la "pérdida de contacto" son asimismo -a
menudo expresados más gravemente que en los estados depresivos-
síntomas comunes del autismo infantil.
La combinación de celecoxib y risperidona según
la presente invención muestra de este modo resultados mejorados
comparados con la monopreparación de risperidona con respecto a la
eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia. Además, se observó
que los efectos beneficiosos de la terapia de adición se dieron más
rápido en pacientes con una aparición reciente del trastorno y que
la terapia de celecoxib fue útil en el tratamiento de estados
depresivos.
Claims (22)
1. Utilización de un inhibidor de
COX-2 tricíclico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z se selecciona de entre el grupo constituido
por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y
anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo,
en la que R^{13} se sustituye opcionalmente en una posición de
sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{14} se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo o amino; y
R^{15} se selecciona de entre el grupo
constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo,
heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo,
cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo,
aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo,
aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo.
en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los episodios
depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos
afectivos bipolares.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque el inhibidor de COX-2 se
selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, deracoxib, parecoxib,
valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o JTE-522, sus sales
farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se utiliza como un inhibidor de
COX-2.
4. Utilización según la reivindicación 3,
caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo se debe administrar en una cantidad de 50 a
1.600 mg por día, preferentemente de 200 a 600 mg, más
preferentemente 400 mg.
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el
medicamento se debe administrar oralmente.
6. Utilización de un inhibidor de
COX-2 tricíclico representado por la estructura
general de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z se selecciona de entre el grupo constituido
por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y
anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo,
en la que R^{13} se sustituye opcionalmente en una posición de
sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{14} se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo o amino; y
R^{15} se selecciona de entre el grupo
constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo,
heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo,
cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo,
aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo,
aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo.
en combinación con un fármaco neuroléptico o un
antidepresivo en la preparación de un medicamento o medicamentos
para el tratamiento de los episodios depresivos, los episodios
depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los trastornos
afectivos bipolares.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Utilización según la reivindicación 6,
caracterizada porque el inhibidor de COX-2 se
selecciona de entre celecoxib, rofecoxib, deracoxib, parecoxib,
valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o JTE-522, sus sales
farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas.
8. Utilización según la reivindicación 7,
caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo es utilizado como inhibidor de
COX-2.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el neuroléptico
se selecciona de entre clozapina, olanzapina, ziprasidona,
risperidona, aripiprazol, quetiapina, fumarato de quetiapina,
sertindol, amisulprida, haloperidol, decanoato de haloperidol,
lactato de haloperidol, clorpromazina, flufenazina, decanoato de
flufenazina, enantato de flufenazina, clorhidrato de flufenazina,
tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno, trifluoperazina, perfenazina,
amitriptilina, tioridazina, mesoridazina, molindona, clorhidrato de
molindona, loxapina, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina,
pimozida, flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno,
droperidol, acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina,
pipotiazina, ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol, y sus
mezclas.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque el antidepresivo
es seleccionado de entre amitriptilina, óxido de amitriptilina,
desipramina, dibenzepina, dosulepina, doxepina, cloroimipramina,
imipramina, nortriptilina, mianserina, maprotilina, trimipramina,
viloxazina, trazodona, nefazodona, mirtazapina, venlafaxina,
reboxetina, tranilcipromina, brofaromina, moclobemida, citalopram,
paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, hipérico (hierba de
San Juan), y sus mezclas.
11. Utilización según la reivindicación 9,
caracterizada porque la risperidona o el aripiprazol se
utilizan como un neuroléptico.
12. Utilización según la reivindicación 11,
caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y la risperidona se deben administrar en una
cantidad de 50 a 1.600 mg, preferentemente 200 a 600 mg y 2 a 6 mg,
respectivamente.
13. Utilización según la reivindicación 12,
caracterizada porque el celecoxib o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y la risperidona se deben administrar en una
cantidad de 400 mg y 4 a 5 mg, respectivamente.
14. Utilización según la reivindicación 10,
caracterizada porque la reboxetina es utilizada como
antidepresivo.
15. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 14, caracterizada porque el medicamento
se debe administrar oralmente.
16. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque un
tranquilizante, preferentemente el lorazepam, debe administrarse
adicionalmente.
\newpage
17. Kit de piezas adecuado para su utilización
en el tratamiento de la depresión, los episodios depresivos, los
episodios depresivos recurrentes, los episodios maníacos y los
trastornos afectivos bipolares, que comprende una primera forma de
dosificación que comprende un fármaco neuroléptico o un
antidepresivo y una segunda forma de dosificación que comprende un
inhibidor de COX-2 tricíclico respresentado por la
estructura general de la fórmula:
en la
que:
Z se selecciona de entre el grupo constituido
por anillos heterocíclicos parcialmente insaturados o insaturados y
anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados;
R^{13} se selecciona de entre el grupo
constituido por heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo,
en la que R^{13} se sustituye opcionalmente en una posición de
sustitución con uno o más radicales seleccionados de entre alquilo,
haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro,
alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio;
R^{14} se selecciona de entre el grupo
constituido por metilo o amino; y
R^{15} se selecciona de entre el grupo
constituido por un radical seleccionado de entre H, halo, alquilo,
alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo,
heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo,
cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo,
aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo,
hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo,
aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo,
aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo,
alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo,
N-alquil-N-arilaminocarbonilo,
alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino,
N-arilamino, N-aralquilamino,
N-alquil-N-aralquilamino,
N-alquil-N-arilamino,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
N-arilaminoalquilo,
N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-aralquilaminoalquilo,
N-alquil-N-arilaminoalquilo,
ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo,
N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo,
N-alquil-N-arilaminosulfonilo;
para la administración simultánea, separada o
secuencial.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Kit de piezas según la reivindicación 17,
caracterizado porque el neuroléptico se selecciona de entre
clozapina, olanzapina, ziprasidona, risperidona, quetiapina,
fumarato de quetiapina, sertindol, amisulprida, haloperidol,
decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorpromazina,
flufenazina, decanoato de flufenazina, enantato de flufenazina,
clorhidrato de flufenazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno,
trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina, tioridazina,
mesoridazina, molindona, clorhidrato de molindona, loxapina,
clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, pimozida,
flupentixol, promazina, triflupromazina, clorprotixeno, droperidol,
acetofenazina, proclorperazina, metotrimeprazina, pipotiazina,
ziprasidona, hoperidona, zuclopentixol, y sus mezclas.
19. Kit de piezas según la reivindicación 17,
caracterizado porque el antidepresivo se selecciona de entre
amitriptilina, óxido de amitriptilina, desipramina, dibenzepina,
dosulepina, doxepina, cloroimipramina, imipramina, nortriptilina,
mianserina, maprotilina, trimipramina, viloxazina, trazodona,
nefazodona, mirtazapina, venlafaxina, reboxetina, tranilcipromina,
brofaromina, moclobemida, citalopram, paroxetina, fluoxetina,
fluvoxamina, sertralina, hipérico (hierba de San Juan), y sus
mezclas.
20. Kit de piezas según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizado porque el inhibidor
de COX-2 se selecciona de entre celecoxib,
rofecoxib, deracoxib, parecoxib, valdecoxib, etoricoxib, ABT963 o
JTE-522, sus sales farmacéuticamente aceptables, o
sus mezclas.
21. Kit de piezas según la reivindicación 18,
caracterizado porque comprende celecoxib o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y risperidona como fármaco
neuroléptico.
22. Kit de piezas según la reivindicación 19,
caracterizado porque comprende celecoxib o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y reboxetina como
antidepresivo.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10129320 | 2001-06-19 | ||
| DE10129320A DE10129320A1 (de) | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
| US36490402P | 2002-03-14 | 2002-03-14 | |
| US364904P | 2002-03-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2336682T3 true ES2336682T3 (es) | 2010-04-15 |
Family
ID=26009543
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05024864T Expired - Lifetime ES2336682T3 (es) | 2001-06-19 | 2002-05-31 | Utilizacion de inhibidores de la cox-2 para el tratamiento de los trastornos afectivos. |
| ES02738138T Expired - Lifetime ES2271269T3 (es) | 2001-06-19 | 2002-05-31 | Utilizacion de inhibidores de cox-2 para el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02738138T Expired - Lifetime ES2271269T3 (es) | 2001-06-19 | 2002-05-31 | Utilizacion de inhibidores de cox-2 para el tratamiento de la esquizofrenia o de los trastornos de tic. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040204469A1 (es) |
| EP (2) | EP1397145B1 (es) |
| JP (2) | JP4205577B2 (es) |
| AP (1) | AP1512A (es) |
| AT (2) | ATE452642T1 (es) |
| AU (1) | AU2002312967A1 (es) |
| CA (1) | CA2448025C (es) |
| CY (1) | CY1109949T1 (es) |
| DE (2) | DE60234873D1 (es) |
| DK (2) | DK1627639T3 (es) |
| EA (1) | EA009780B1 (es) |
| ES (2) | ES2336682T3 (es) |
| OA (1) | OA12627A (es) |
| PT (2) | PT1397145E (es) |
| SI (1) | SI1627639T1 (es) |
| WO (1) | WO2002102297A2 (es) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR032641A1 (es) * | 2001-01-29 | 2003-11-19 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a. |
| US7053092B2 (en) | 2001-01-29 | 2006-05-30 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-HT1a receptor subtype agonist |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| AR033485A1 (es) | 2001-09-25 | 2003-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma |
| US8703772B2 (en) | 2001-09-25 | 2014-04-22 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof |
| CN101371843B (zh) * | 2002-11-26 | 2012-09-26 | 艾利斯达医药品公司 | 洛沙平和阿莫沙平在制备治疗疼痛的药物中的应用 |
| US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| US20050037983A1 (en) * | 2003-03-11 | 2005-02-17 | Timothy Dinan | Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders |
| JP2007502856A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-02-15 | ファイザー・プロダクツ・インク | 精神病性障害および抑うつ性障害の治療 |
| ATE510174T1 (de) | 2003-05-21 | 2011-06-15 | Alexza Pharmaceuticals Inc | Schlag gezündete unabhängige heizeinheit |
| CA2536161A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
| WO2005048999A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of depressive disorders |
| WO2005049034A2 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-02 | Glaxo Group Limited | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders |
| US20050171088A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
| CA2556380A1 (en) * | 2004-03-02 | 2005-09-15 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for treating or preventing psychiatric disorders with cox-2 inhibitors alone and in combination with antidepressant agents |
| US7540286B2 (en) | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| AU2004322756B2 (en) | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| US20070281927A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Shanthakumar Tyavanagimatt | Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods |
| GB0618879D0 (en) | 2006-09-26 | 2006-11-01 | Zysis Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20080216828A1 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-11 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| JP5144104B2 (ja) | 2007-04-09 | 2013-02-13 | ユニ・チャーム株式会社 | 伸縮性複合シート及びそれを用いた使い捨て着用物品 |
| EP2485744A4 (en) * | 2009-10-09 | 2014-01-22 | Prothera Inc | COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING THE PEDIOCOCCUS TO REDUCE AT LEAST ONE SYMPTOM ASSOCIATED WITH DEVELOPMENT-INVASIVE DISORDER IN A PERSON IN WHICH A DEVELOPMENT-INVASIVE DISORDER HAS BEEN DIAGNOSED |
| EP2340818A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-07-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of venlafaxine and celecoxib |
| EP2340819A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-07-06 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain |
| US10369134B2 (en) | 2017-12-05 | 2019-08-06 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Nonracemic mixtures and uses thereof |
| MX2020005517A (es) | 2017-12-05 | 2020-11-09 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas. |
| US12214118B2 (en) | 2018-02-02 | 2025-02-04 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Electrical condensation aerosol device |
| WO2020247627A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Modified release formulations and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4579846A (en) * | 1984-10-11 | 1986-04-01 | Pfizer Inc. | Antiinflammatory compositions and methods |
| AU1041599A (en) * | 1997-11-13 | 1999-06-07 | Jose Luis Castro Pineiro | Therapeutic uses of triazolo-pyridazine derivatives |
| DE60035232T2 (de) * | 1999-07-01 | 2008-02-14 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom |
| EP1142889A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrazole derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents |
| US6306842B1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Medinox, Inc. | Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor |
-
2002
- 2002-05-31 EA EA200301291A patent/EA009780B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-31 JP JP2003504886A patent/JP4205577B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 DK DK05024864.0T patent/DK1627639T3/da active
- 2002-05-31 SI SI200230890T patent/SI1627639T1/sl unknown
- 2002-05-31 WO PCT/EP2002/006013 patent/WO2002102297A2/en not_active Ceased
- 2002-05-31 AT AT05024864T patent/ATE452642T1/de active
- 2002-05-31 EP EP02738138A patent/EP1397145B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 PT PT02738138T patent/PT1397145E/pt unknown
- 2002-05-31 PT PT05024864T patent/PT1627639E/pt unknown
- 2002-05-31 EP EP05024864A patent/EP1627639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 DK DK02738138T patent/DK1397145T3/da active
- 2002-05-31 DE DE60234873T patent/DE60234873D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 AT AT02738138T patent/ATE338557T1/de active
- 2002-05-31 AP APAP/P/2003/002934A patent/AP1512A/en active
- 2002-05-31 ES ES05024864T patent/ES2336682T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 ES ES02738138T patent/ES2271269T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-31 AU AU2002312967A patent/AU2002312967A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-31 OA OA1200300328A patent/OA12627A/en unknown
- 2002-05-31 US US10/480,600 patent/US20040204469A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-31 CA CA2448025A patent/CA2448025C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 DE DE60214542T patent/DE60214542T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-07-22 JP JP2008188890A patent/JP4824727B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-03-22 CY CY20101100270T patent/CY1109949T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4205577B2 (ja) | 2009-01-07 |
| ES2271269T3 (es) | 2007-04-16 |
| JP4824727B2 (ja) | 2011-11-30 |
| DK1397145T3 (da) | 2007-01-02 |
| AP1512A (en) | 2005-12-15 |
| EP1397145B1 (en) | 2006-09-06 |
| EP1627639B1 (en) | 2009-12-23 |
| EP1397145A2 (en) | 2004-03-17 |
| PT1627639E (pt) | 2010-03-01 |
| EP1627639A3 (en) | 2006-09-27 |
| AP2003002934A0 (en) | 2003-12-31 |
| DE60234873D1 (de) | 2010-02-04 |
| AU2002312967A1 (en) | 2003-01-02 |
| WO2002102297A2 (en) | 2002-12-27 |
| US20040204469A1 (en) | 2004-10-14 |
| WO2002102297A3 (en) | 2003-05-01 |
| DE60214542T2 (de) | 2006-12-21 |
| CY1109949T1 (el) | 2014-09-10 |
| ATE452642T1 (de) | 2010-01-15 |
| EA009780B1 (ru) | 2008-04-28 |
| CA2448025A1 (en) | 2002-12-27 |
| SI1627639T1 (sl) | 2010-04-30 |
| CA2448025C (en) | 2011-07-05 |
| PT1397145E (pt) | 2006-10-31 |
| OA12627A (en) | 2006-06-13 |
| EA200301291A1 (ru) | 2004-06-24 |
| JP2008297308A (ja) | 2008-12-11 |
| ATE338557T1 (de) | 2006-09-15 |
| DE60214542D1 (de) | 2006-10-19 |
| JP2004534066A (ja) | 2004-11-11 |
| DK1627639T3 (da) | 2010-04-26 |
| EP1627639A2 (en) | 2006-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2336682T3 (es) | Utilizacion de inhibidores de la cox-2 para el tratamiento de los trastornos afectivos. | |
| ES2314200T3 (es) | Una combinacion de un antagonista de nmda e inhibidores de esterasa de acetilcolina par ael tratamiento de la enfermedad de alzheimer. | |
| WO2004100992A2 (en) | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines | |
| EP2175724A1 (en) | Methods and compositions for treating schizophrenia using antipsychotic combination therapy | |
| JP2005526040A (ja) | 失禁の治療のためのシクロオキシゲナーゼ阻害剤及び抗ムスカリン剤の使用 | |
| JP2004534066A5 (es) | ||
| ES2969625T3 (es) | Procedimientos para tratar el aumento de peso inducido por antipsicóticos | |
| US8088814B2 (en) | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders | |
| AU2006208630B2 (en) | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia | |
| ZA200705892B (en) | SPM 927 for add-on therapy of schizophrenia | |
| ES2965454T3 (es) | Protocolo mejorado para el tratamiento de la nefritis lúpica | |
| US20110130390A1 (en) | Use of COX-2 Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia, Delusional Disorders, Affective Disorders, Autism or Tic Disorders | |
| US20060167074A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders | |
| US20080306043A1 (en) | Sabcomeline Alone or Combined with a Mood Stabilising or Antimanic Agent to Treat Bipolar Disorders | |
| Seymour | Drug interactions in dentistry | |
| ES2284830T3 (es) | Uso de quetiapina para el tratamiento de la cocaina. | |
| ES2367481T3 (es) | Uso de un antagonista del adrenoreceptor alfa2 para enfermedades relacionadas con el snc. | |
| Works et al. | response where some symptoms are improved but others persist or continue to wax and wane without stabilization of mood | |
| CA2617420A1 (en) | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |