CZ20014625A3 - Vysoce selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu a způsoby jejich pouľití - Google Patents

Vysoce selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu a způsoby jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20014625A3
CZ20014625A3 CZ20014625A CZ20014625A CZ20014625A3 CZ 20014625 A3 CZ20014625 A3 CZ 20014625A3 CZ 20014625 A CZ20014625 A CZ 20014625A CZ 20014625 A CZ20014625 A CZ 20014625A CZ 20014625 A3 CZ20014625 A3 CZ 20014625A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorder
composition
reboxetine
disorders
serotonin
Prior art date
Application number
CZ20014625A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299847B6 (cs
Inventor
Erik H. F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pacquale Cetera
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20014625(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of CZ20014625A3 publication Critical patent/CZ20014625A3/cs
Publication of CZ299847B6 publication Critical patent/CZ299847B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Vysoce selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu a způsoby jejich použití Ty
Oblast techniky
Vynález se vztahuje ke způsobům léčby jedinců trpících řadou stavů, při nichž je užitečná inhibice zpětného příjmu norepinefrinu. Zejména se vynález týká způsobů léčby zahrnujících podávání sloučeniny, jako například (S,S)reboxetinu, jedinci, kde sloučenina má vysokou farmakologickou selektivitu s ohledem na místa opětovného příjmu norepinefrinu, ve srovnání s místy opětovného příjmu serotoninu. Vynález se také týká kompozice obsahující sloučeninu a přípravy léčiva obsahujícího tuto kompozici.
Dosavadní stav techniky
Mnoho typů depresivních, mentálních poruch, poruch chování a neurologických poruch má příčinu v narušení mozkových drah, které převádí signály za užití určitých monoaminových neurotransmiterů. Monoaminové transmitery zahrnují například norepinefrin (noradrenalin), serotonin (5-HT) a dopamin. Podnormální hladiny norepinefrinu jsou spojeny s řadou symptomů zahrnujících ztrátu energie, motivace a zájmu o život. Tudíž normální hladina norepinefrinu je nezbytná pro zachování energie a schopnosti odměny.
Tyto neurotransmitery putují ze zakončení neuronu přes malou štěrbinu (t.j. synaptickou štěrbinu) a vážou se na receptorové molekuly na povrchu dalšího neuronu. Toto navázání vyvolává nitrobuněčné změny, které iniciují nebo aktivují odpověď nebo změnu v postsynaptickém neuronu. Inaktivace nastává primárně transportem (t.j. opětovným příjmem) neurotransmiterů zpět do presynaptického neuronu. Abnormálnost v noradrenergním přenosu vede k různým typům depresivních, mentálních poruch, poruch chování a neurologických poruch vlastních řadě symptomů zahrnujících ztrátu energie, motivace a zájmu o život. Obecně viz R. J. Baldessarini, Drugs and the Treatment of Psychiatrie Disorders: Depression and Mania v Goodman ’s and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, str. 432-439 (1996).
Reboxetin (2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin) zvyšuje koncentraci fyziologicky aktivního norepinefrinu, například zabráněním opětovného příjmu norepinefrinu. Reboxetin je inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu a ukázalo se, že je účinný při krátkodobé (tedy méně než osm týdnů) a dlouhodobé léčbě deprese. Ukázalo se, že reboxetin má fakticky účinnost podobnou fluoxetinu, imipraminu a desipraminu, které jsou běžně předepisovanými antidepresivy, • · • · · 4 • · • · 4 4·· ···· • 4 4 44444 44 ·
4444 4444 4 •444 44 4 4 4 4
44 44 4 44 4 · 4444 jak u dospělých, tak u dětských pacientů. Viz S. A. Montgomery, Reboxetin: Additional Beneflts to the Depressed Patient, Psychopharmacol (Oxf) 11:4 Suppl., S9-15 (Anotace) (1997).
Antidepresivní léky jsou často rozdělovány na generace. První generace zahrnovala inhibitory monoaminoxidasy (například isokarboxazid a fenylhydrazin) a tricyklické látky (například imipramin). Druhá generace antidepresivní ch léčiv zahrnovala sloučeniny jako například mianserin a trazodon. Třetí generace zahrnuje léčiva zvaná inhibitory selektivního opětovného příjmu (například fluoxetin, sertralin, paroxetin a reboxetin). Tato léčiva byla charakterizována relativně selektivním účinkem na pouze jeden ze tří hlavních monoaminových systémů, o nichž se má za to, že se podílejí na depresi (to je 5-HT (serotonin), noradrenalin (norepinefrin), a dopamin). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg a C. B. Nemeroff), American Psychiatrie Press, 2. vydání, (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Williams and Wilkins (1995). O antidepresivní účinnosti reboxetinu svědčí jeho schopnost zabránit resperinem vyvolanému blefarospasmu a hypotermii u myší, downregulaci β-adrenergních receptorů a desenzitizaci s noradrenalinem spojené adenylátcyklasy. Viz M. Brunello a G. Racagni, Rationale for the Development of Noradrenalin Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, Sv. 13, S-13-519, Supp. 13-519 (1998).
Podle přehledu od Briana E. Leonarda, desipramin, maprotilin a lofepramin jsou relativně selektivní inhibitory opětovného příjmu s prokázanou účinností. Tyto látky zvyšují mozkový noradrenalin a tudíž způsobují úlevu depresi. Mianserin a mirtazepin také vykazují účinky podobné antidepresivům zvyšováním dostupnosti noradrenalinu prostřednictvím zablokování presynaptických a2-adrenoreceptorů. Dále oxaprotilin, fezolamin a tomoxetin jsou účinné a selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefnnu, které neinteragují s neurotransmiterovými receptory a tudíž nezpůsobují mnoho z vedlejších účinků charakteristických pro klasická tricyklická antidepresiva. Viz Brian E. Leonard, The Role of Noradrenalin in Depression: A Review, Journal of Psychopharmacology, sv. 11, č. 4 (Suppl.), str. S39-S47 (1997).
Reboxetin je také selektivním inhibitorem opětovného příjmu norepinefnnu, který též způsobuje méně vedlejších účinků spojených s podáváním klasických tricyklických antidepresiv. O antidepresivním účinku reboxetinu svědčí schopnost zabránit resperinem vyvolanému blefarospasmu a hypotermii u myší, downregulaci β-adrenergních receptorů a desenzitizaci s noradrenalinem spojené adenylátcyklasy. Viz M. Brunello a G. Racagni, Rationale for the Development of Noradrenalin Reuptake Inhibitors, Human Psychopharmacology, sv. 13, S-13-519, Supp. 13-519(1998).
·· ··«· ·· ···« toto toto • · to · to · to · ♦ · • · · ····· toto to • · · · · » ···· « ···· ·· to «·· ·· ·· ·· to·· ·· ····
Reboxetin je všeobecně popsán v Melloni a spol. U.S. patentech č. 4 229 449, 5 068 433, a 5 391 735 a v GB 2 167 407, tímto jsou zahrnuty odkazem. Chemicky má reboxetin dvě chirálni centra a tudíž existuje jako dvě dvojice diastereomerů, ukázaných níže jako izomery (I) až (IV):
h3c
(I), (R,R)2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin
• · · · ttt· • · · (S,S) 2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin
(S,R) 2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolin • *
Řada organických sloučenin se vyskytuje v opticky aktivních formách, tedy že mají schopnost stáčet rovinu rovinně-polarizovaného světla. Při popisu opticky aktivní sloučeniny jsou prefixy R a S používány k označení absolutní konfigurace molekuly kolem chirálního(-ch) centra (center). Prefixy D a L, nebo (+) nebo (-) označují znaménko stáčení rovinně-polarizovaného světla sloučeninou, kde L nebo (-) značí, že sloučenina je levotočivá. Naopak, sloučenina s prefixem D nebo (+) je pravotočivá. Neexistuje žádná korelace mezi názvoslovím pro absolutní stereochemii a pro rotaci enantiomerů. Tedy kyselina D-mléčná je totéž jako kyselina (-)-mléčná a kyselina L-mléčná je totéž jako kyselina (+)-mléčná. Pro danou chemickou strukturu jsou každý z páru enantiomerů identické až na to, že jsou vzájemně neproložitelnými zrcadlovými obrazy. Specifický stereoizomer může být též zmiňován jako enantiomer a směs těchto izomerů je často nazývána enantiomerní, nebo racemická směs.
Stereochemická čistota je důležitá ve farmaceutické oblasti, kde mnoho z nej častěji předepisovaných léčiv vykazuje chiralitu. Například o L-enantiomeru β-adrenergní blokující látky, propranololu, je známo, že je 100 krát účinnější, než jeho D-enantiomer. Navíc je optická čistota důležitá na poli farmaceutických léčiv, protože o jistých izomerech bylo zjištěno, že mají vliv spíše rušivý než prospěšný či inertní. Například se má za to, že D-enantiomer thalidomidu je bezpečné a účinné sedativum, pokud je předepisováno pro ovládání ranní nevolnosti v průběhu těhotenství, kdežto jeho odpovídající L-enantiomer je považován za silný teratogen.
Jestliže se u jedné molekuly nacházejí dvě chirální centra, existují čtyři možné stereoizomery: (R,R), (S,S), (R,S), a (S,R). Z těchto (R,R) a (S,S) jsou příkladem dvojice enantiomerů (vzájemných zrcadlových obrazů), které typicky sdílejí chemické vlastnosti a body tání jako kterýkoli jiný pár enantiomerů. Zrcadlové obrazy (R,R) a (S,S) nicméně nejsou proložitelné na (R,S) a (S,R). Tento vzájemný vztah je nazýván diastereomemím a (S,S) molekula je diastereomerem k (R,S) molekule, zatímco (R,R) molekula je diastereomerem (S,R) molekuly.
V současnosti je reboxetin komerčně dostupný pouze jako racemická směs enantiomerů, (R,R) a (S,S) v poměru 1:1, a tento odkaz na generický název reboxetin se vztahuje k této enantiomerní nebo racemické směsi. Reboxetin se komerčně prodává pod obchodními názvy EDRONAX™, PRO LIFT™, VESTRA™ a NOREBOX™. Jak bylo výše zmíněno, reboxetin se ukázal jako použitelný při léčbě lidské deprese. Orálně podávaný reboxetin je snadno vstřebáván a vyžaduje podávání jednou nebo dvakrát denně. Výhodná denní dávka pro dospělé je v rozmezí asi 8 až asi 10 miligramů (mg). Účinná denní dávka reboxetinu pro dítě je menší, typicky v rozmezí
9 9 99 9
9999 99 99
9 9 9 · · *
f. 99« «9999 99 · V ·· 9999 9 9 9 · 9 • 999 99 9 999 • 9 99 99 ··· «· 9··· asi 4 až asi 5 mg. Optimální denní dávka pro každého pacienta musí být nicméně stanovena ošetřujícím lékařem, kdy musí být brány v úvahu tělesné parametry pacienta, jiná léčiva, kterou by pacient mohl brát, identita a závažnost konkrétního onemocnění a jiné okolnosti daného pacienta.
Podávání reboxetinu může nicméně vést k nežádoucím vedlejším účinkům spojeným s interakcemi mezi léčivy a k jiným nežádoucím účinkům, například závratím, nespavosti, malátnosti, změnám krevního tlaku, pocení, poruchám gastrointestinálního traktu, sexuální dysfunkci u mužů, určitým účinkům anticholinergního typu (například tachykardii a zadržování moči). Bylo zjištěno, že vedlejší účinky nastávají z části proto, že reboxetin postrádá dostatečně vysokou selektivitu pro inhibici opětovného příjmu norepinefrinu. Jinými slovy, reboxetin blokuje opětovný příjem jiných monoaminů, jako serotoninu a dopaminu, v míře dostačující k tomu, aby přispíval k nežádoucím vedlejším účinkům.
Jiná antidepresiva mají vysokou farmakologickou selektivitu pro inhibici opětovného příjmu norepinefrinu. Například oxaprotilin má farmakologickou selektivitu s ohledem na inhibování opětovného příjmu norepinefrinu v porovnání s opětovným příjmem serotoninu asi 4166, což je založeno na poměru hodnot K,. Odpovídající farmakologická selektivita pro desipramin je asi 377 a farmakologická selektivita pro maprotilin je asi 446. Viz Elliot Richelson a Michael Pfenning, Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake, European Journal of Pharmacology, sv. 14, str. 77-286 (1984). Přes relativně vysokou selektivitu oxaprotilinu, desipraminu a maprotilinu, tyto a další známé látky nežádoucím způsobem blokují receptor pro jiné neurotransmitery v dostatečné míře, takže také přispívají k nepříznivým vedlejším účinkům.
Tudíž je v oblasti techniky potřeba způsobu léčby jedinců trpících rozmanitými stavy, kde poskytuje užitek inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, současně se snížením nebo odstraněním nepříznivých vedlejších účinků spojených s běžnými inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu. Existuje též potřeba způsobu, která selektivně inhibuje opětovný příjem norepinefrinu před jinými neurotransmitery, například serotoninem a dopaminem. Zvláště je v oblasti techniky potřeba vysoce selektivního (na jednom místě opětovného příjmu), specifického (bez aktivity vůči jiným receptorům), a účinného inhibitoru opětovného příjmu norepinefrinu. Navíc je potřeba farmaceutických kompozic obsahujících vysoce selektivní a účinný inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu. Dále je potřeba léků obsahujících takovéto farmaceutické kompozice a použití těchto kompozic při výrobě těchto léků.
4444 44 ···· 44 ·· • · · ♦ · 4 4 4 4 • 4 4444« 44 4 • ···· 4·4· 4
444 44 4 444
44 44 444 4 4 444 4
Podstata vynálezu
Úkolem vynálezu je poskytnout kompozice a způsoby léčby nebo prevence řady lidských stavů, při nichž je užitečná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu a přesněji je poskytnut užitek selektivní, specifické a účinné inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Vynález se zvláště týká účinné léčby nebo prevence takových stavů zahrnující podávání sloučenin, jako například reboxetinu nebo opticky čistého (S,S) stereoizomeru této látky, člověku.
Tudíž se jedno provedení vynálezu týká způsobu selektivní inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, způsobu zahrnujícího krok podávání terapeuticky účinného množství kompozice jedinci, kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Kj)/norepinefrin (KQ alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000, a nejlépe alespoň asi 12 000.
Jiné provedení podle vynálezu je zaměřeno na způsob léčby člověka trpícího stavem, nebo prevencí uvedeného stavu, při němž poskytuje užitek inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, způsob zahrnující krok podávání terapeuticky účinného množství kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefrin (Κ;) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000.
Jiné provedení podle vynálezu je zaměřeno na přípravu léku z kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (IQ/norepinefrin (Ki) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000 k léčbě nebo prevenci alespoň jedné poruchy nervové soustavy vybrané ze skupiny sestávající z návykových chorob (zahrnujících choroby způsobené alkoholem, nikotinem, a jinými psychoaktivními látkami) a abstinenčního syndromu, poruch nálad (zahrnujících depresivní náladu, úzkostnou, smíšenou depresivní a úzkostnou náladu, poruchy chování, a smíšenou poruchu chování a nálad), s věkem spojených poruch učení a mentálních poruch (zahrnujících Alzheimerovu chorobu), anorexia nervosa, apatie, poruchy s deficitem pozornosti (nebo jiných kognitivních poruch) vlivem obecných medicínských stavů, hyperaktivitní poruchy s deficitem pozornosti (ADHD), bipolární poruchy, bulimia nervosa, chronického únavového syndromu, chronického nebo akutního stresu, chronické bolesti, poruchy chování, cyklothymní poruchy, deprese (včetně adolescenění deprese a slabé deprese), dysthymické poruchy, fibromyalgie a jiných somatoformních poruch (zahrnujících somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondru, tělesnou dysmorfní poruchu, nediferencovanou somatoformní poruchu, a somatoformní NOS), obecného úzkostného onemocnění (GAD), inkontinence (t.j. stresové inkontinence, pravé stresové inkontinence, a ♦* 4 94 4
4 994 49 49 • · · · · · · · « «
4 4 4 4 444 4 4 4 • · · · * 4 9 9 4 4 4
4 4 4 9 9 4 4 4 4 ·· ·· ·· ··· ·· ·«·· smíšené inkontinence), poruch inhalace, intoxikačních poruch (alkoholismu), mánie, migrénózní bolesti hlavy, obezity (to je snížení hmotnosti pacientů obézních nebo s nadváhou), obsedantních kompulzivních poruch a spektra příbuzných poruch, opoziční vzdorovité poruchy, panické poruchy, periferní neuropatie, posttraumatického stresového onemocnění, premenstruační dysforické poruchy (to je premenstruacního syndromu a dysforické poruchy pozdní luteální fáze), psychotických onemocnění (zahrnujících schizofrenii, schizoafektivní a schizofreniformní poruchy), sezónní afektivní poruchy, poruchy spánku (například narkolepsii a enuresis), sociální fóbie (včetně sociální úzkostné poruchy), specifických vývojových poruch, selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu (SSRI) syndromu vyčerpání (t.j. u pacienta, u něhož selhává zachování uspokojivé odpovědi na SSRI terapii po počátečním období uspokojivé odpovědi), a TIC onemocnění (například Tourettovy choroby).
Jiné provedení vynálezu je zaměřeno na použití kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Kj)/norepinefrin (IQ) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000, a nejlépe alespoň asi 12 000 při výrobě léku pro léčbu nebo prevenci alespoň jedné z výše uvedených poruch nervové soustavy.
Příklad sloučeniny s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefrin (IQ) alespoň asi 5000 je opticky čistý (S,S) reboxetin v podstatě prostý jeho (R,R) stereoizomeru. Jedinci léčení opticky čistým (S,S) reboxetinem nezakoušejí určité nepříznivé vedlejší účinky spojené s podáváním racemické směsi (R,R) a (S,S) reboxetinu. Vynález tudíž zahrnuje podávání opticky čistého (S,S) reboxetinu člověku, aby byl selektivně inhibován zpětný příjem norepinefrinu, a tím se upraví, sníží nebo odstraní nepříznivé účinky způsobené podáváním racemické směsi reboxetinu.
Přesněji, jiné provedení vynálezu je zaměřeno na způsob léčby nebo prevence stavů u člověka, při nichž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Způsob se skládá z kroku podávání terapeutického množství, typicky asi 0,5 až asi 10 mg/den, opticky čistého (S,S) reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Opticky čistý (S,S) reboxetin je v podstatě prostý (R,R) reboxetinu.
Opticky čistý (S,S) reboxetin je výhodný oproti dřívějším metodám léčby nebo prevence, které využívaly racemickou směs (R,R) a (S,S) reboxetinu. Konkrétně bylo zjištěno, že léčení používající kompozice obsahující opticky čistý (S,S) reboxetin jsou asi 5 až 8,5 krát účinnější při inhibici opětovného příjmu norepinefrinu než kompozice obsahující racemickou směs (R,R) a (S,S) stereoizomerů. Tudíž může být dosaženo zablokování opětovného příjmu mnohem menšími dávkami. Proto tedy může vynález umožnit podstatné snížení obvyklého denního dávkování
racemické směsi (to je komerčně dostupného reboxetinu) o asi 50% až asi 80% z důvodu použití opticky čistého (S,S) reboxetinu. Navíc léčení využívající opticky čistý (S,S) reboxetin může vést k méně nežádoucím nepříznivým vedlejším účinkům spojeným s léčbou z důvodu vysoké selektivity a účinnosti (S,S) reboxetinu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu.
Jiné provedení vynálezu je zaměřeno na způsob léčby nebo prevence poruch nervové soustavy zahrnující krok podávání terapeuticky účinné dávky racemického reboxetinu jedinci, kde porucha je alespoň jednou z těchto poruch: poruchy nálad, s věkem spojené poruchy učení a mentální poruchy, anorexia nervosa, apatie, poruchy s deficitem pozornosti způsobené obecnými medicínskými stavy, bipolární poruchy, bulimia nervosa, chronického únavového syndromu, chronického nebo akutního stresu, chronické bolesti, cyklothymní poruchy, dysthymické poruchy, fibromyalgie a jiných somatoformních poruch, inkontinence, mánie, migrenózních bolestí hlavy, obezity, periferní neuropatie, posttraumatické stresové poruchy, premenstruační dysforické poruchy, psychotického onemocnění, sezónní afektivní poruchy, poruch spánku, specifických vývojových poruch, SSRI syndromu vyčerpání, a TIC onemocnění. Jiná provedení vynálezu jsou zaměřena na přípravu léku o kompozici obsahujícího reboxetin a použití reboxetinu při výrobě léku pro léčbu nebo prevenci alespoň jedné z výše uvedených poruch nervové soustavy.
Další výhodná využití a rysy vynálezu se stanou zřejmými odborníkům z oblasti techniky z přehledu následujícího podrobného popisu, braného ve spojitosti s příkladem a připojenými nároky. Nicméně mělo by být poznamenáno, že zatímco vynález je přístupný provedení v různých formách, dále jsou popsána specifická výhodná provedení vynálezu s tím, že jsou míněny jako ilustrativní, nikoliv vynález omezující na specifická provedení zde popsaná.
Reboxetin je známá sloučenina, která účinkuje na centrální nervový systém a je používán jako antidepresivum. Doposud bylo použití reboxetinu omezeno na léčbu deprese, opoziční vzdorovité poruchy, hyperaktivitní poruchy s deficitem pozornosti a poruchy chování. Navržené léčby jsou zveřejněny v mezinárodní publikaci č. WO 99/15163, WO 95/15176, a WO 99/15177. Tyto léčebné metody jsou omezeny na podávání racemické směsi (S,S) a (R,R) stereoizomerů reboxetinu.
Reboxetin nepůsobí jako většina antidepresiv. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv, stejně jako selektivních inhibitorů opětovného příjmu serotoninu (SSRI), je reboxetin neúčinný při 8-OH-DPAT hypotermickém testu, což ukazuje, že reboxetin není SSRI. Brian E, Leonard, Noradrenalin in Basic Models of Depression. European-Neuropsychopharmacol, 7 Suppl. 1, str. Sll-6 a S71-3 (duben 1997). Reboxetin je selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu, s pouze okrajovou inhibiční aktivitou vůči zpětnému příjmu serotoninu a žádnou inhibiční aktivitou • · 9 99 9
9 pro zpětný příjem dopaminu. Reboxetin neprojevuje žádnou anticholinergní vazebnou aktivitu v různých živočišných modelech a v podstatě postrádá inhibiční aktivitu vůči monoaminoxidase (MAO). Racemický reboxetin jeví farmakologickou selektivitu serotonin (Ki)/norepinefrin (K;) asi 80. Hodnoty K; jsou podrobněji diskutovány níže.
Jiné provedení vynálezu zahrnuje způsob selektivní inhibice opětovného příjmu norepinefrinu, způsob obsahující krok podávání farmaceuticky účinného množství kompozice jedinci, kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefrin (K,) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000.
Jiné provedení vynálezu je zaměřeno na kompozici obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Kj)/norepinefrin (Ki) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000. Kompozice podle vynálezu jsou použitelné při léčbě nebo prevenci nemocí, poruch a stavů (podrobněji popsaných níže), při nichž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Příkladem takové sloučeniny je opticky čistý (S,S) stereoizomer reboxetinu nebo jeho farmaceuticky účinné soli.
Pro stanovení stupně selektivity sloučeniny, která se váže na místo opětovného příjmu norepinefrinu byla inhibiční konstanta (neboli hodnota Ki) sloučeniny pro místo opětovného příjmu serotoninu dělena hodnotou K; pro místo opětovného příjmu norepinefrinu. Nižší hodnota Kj pro zpětný příjem norepinefrinu vyjadřuje větší vazebnou afinitu k norepinefrinovým receptorům. Vyšší poměr serotonin (Kj)/norepinefrin (K) vyjadřuje větší selektivitu pro vazbu na norepinefnnový receptor. Tudíž je vynález zaměřen na kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefrin (Ki) alespoň asi 5000, s výhodou alespoň asi 10 000 a nejlépe alespoň asi 12 000, jak je uvedeno výše. Kromě toho je zřejmé, že hodnoty selektivity hodně nad 12 000, například 25 000, 50 000, 75 000 či dokonce až 100 000 nebo vyšší jsou též prospěšné.
Kompozice podle vynálezu, pokud jsou upotřebena v účinných množstvích ve shodě s tímto vynálezem, jsou selektivní vůči místům opětovného příjmu norepinefrinu, ale nezpůsobují významné zablokování receptorů spojených s nežádoucími vedlejšími účinky, například serotoninovými a dopaminovými receptory. Jinými slovy, dávka kompozice podle schopná inhibování opětovného příjmu norepinefrinu je v podstatě neúčinná pro vyvolání zablokování receptorů pro jiné neurotransmitery. Inhibiční konstanty (hodnoty Ki), typicky udávané v nanomolárních (nM) jednotkách, byly vypočítány z hodnot IC5o podle metody dále udávané v Y.C. Cheng a W.H. Prusoff, Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and »44 4
4 4 4 4 4 • · 444 4 444 4 4' • 4 4 4 44 4 * 4 4 ·* ·· ·· 444 44 4*44
Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction, Biochemical Pharmacology, sv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Jiné provedení podle vynálezu je zaměřeno na účinný způsob použití opticky čistého (S,S) stereoizomeru reboxetinu pro léčbu nebo prevenci stavů, při nichž je výhodná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. (S,S)reboxetin je účinný, selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefřinu a tudíž úrovně dávek mohou být značně sníženy ve srovnání s racemickým reboxetinem. Navíc jedinci léčení opticky čistým (S,S)reboxetinem neprodělávají určité nepříznivé účinky spojené s podáváním racemické směsi (R,R) a (S,S)reboxetinu. Tudíž jiné provedení podle vynálezu zahrnuje podávání terapeutického množství opticky čistého (S,S)reboxetinu člověku, aby bylo došlo k inhibici opětovného příjmu norepinefrinu a aby byly upraveny, sníženy nebo odstraněny nepříznivé účinky spojené s podáváním racemického reboxetinu.
Další provedení podle vynálezu je zaměřeno na způsob léčby nebo prevence stavu u člověka, při němž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Způsob zahrnuje krok podávání, a nejlépe orálního podávání, celkové dávky asi 0,1 až asi 10 mg/den, s výhodou asi 0,5 až asi 10 mg/den opticky čistého (S,S)eboxetinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jedinci.
Jak je zde použito, termín reboxetin se vztahuje k racemické směsi (R,R) a (S,S) enantiomerů reboxetinu. Naopak termín (S,S)reboxetin se vztahuje pouze k (S,S) stereoizomeru. Podobně i termín (R,R)reboxetin se vztahuje pouze k (R,R)stereoizomeru.
Slovní spojení opticky čistý (S,S)reboxetin a v podstatě prostý (R,R)stereoizomeru, jak jsou zde používána, znamenají, že kompozice obsahuje větší poměrnou část (S,S)reboxetinu vzhledem k (R,R)reboxetinu. Ve výhodném provedení podle vynálezu, tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 90 hmotn.% (S,S)reboxetinu a 10 hmotn.% nebo méně (R,R) reboxetinu. Ve výhodnějším provedení podle vynálezu tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 97 hmotn.% (S,S)reboxetinu a 3 hmotn.% nebo méně (R,R)reboxetinu. V ještě výhodnějším provedení podle vynálezu, tato slovní spojení znamenají, že kompozice obsahuje alespoň 99 hmotn.% (S,S)reboxetinu a 1 hmotn.% nebo méně (R,R)reboxetinu. V nejvýhodnějším provedení slovní spojení opticky čistý (S,S) reboxetin a v podstatě prostý (R,R)stereoizomeru, jak jsou zde použita, znamenají, že kompozice obsahuje více než 99 hmotn.% (S,S) reboxetinu. Předcházející procenta jsou založena na celkovém množství reboxetinu přítomného v kompozici. Slovní spojení v podstatě prostý (R,R) reboxetinu, v podstatě opticky čistý (S,S) stereoizomer reboxetinu, v podstatě opticky čistý (S,S) reboxetin a opticky čistý (S,S) reboxetin jsou také pojata výše popsanými množstvími.
<« »«« · ·· ··· ► * · ·> · ·
Slovní spojení farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se vztahují k solím připraveným z farmaceuticky přípustných kyselin nebo zásad, včetně organických i anorganických kyselin a zásad. Protože aktivní sloučenina (to je (S,S)reboxetin) použitá v tomto vynálezu je zásaditá, soli mohou být připraveny z farmaceuticky přijatelných kyselin. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyseliny zahrnují kyselinu octovou, benzensulfonovou (besylat), benzoovou, p-bromfenylsulfonovou, kafrsulfonovou, uhličitou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, jodovodíkovou, 2-hydroxyethansulfonovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou (mesylat), slizovou, dusičnou, šťavelovou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou, a podobně. Příklady takových farmaceuticky přijatelných solí (S,S)reboxetinu tedy zahrnují, ale nejsou na ně omezeny, acetat, benzoat, β-hydroxybutyrat, hydrogensíran, hydrogensiřičitan, bromid, butin-l,4-diat, karpoat, chlorid, chlorbenzoat, citrát, dihydrogenfosforečnan, dinitrobenzoat, íumarat, glykollat, heptanoat, hexin-l,6-diat, hydroxybenzoat, jodid, laktat, maleat, malonat, mandelat, metafosforečnan, methansulfonat, methoxybenzoat, methylbenzoat, monohydrogenfosforečnan, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, oxalat, fenylbutyrat, fenylpropionat, fosforečnan, ftalat, fylacetat, propansulfonat, propiolat, propionát, difosforečnan, disíran, sebakat, suberat, sukcinat, síran, siřičitan, sulfonat, tartarat, xylensulfonat, a podobně. Výhodná farmaceutická sůl (S,S) reboxetinu je methansulfonat (mesylat), kteiý je připravován za použití methansulfonové kyseliny.
Slovní spojení vedlejší účinek, nepříznivý účinek a nepříznivý vedlejší účinek ve vztahu k reboxetinu zahrnují, neomezují se však na ně, závrať, nespavost, malátnost, změny krevního tlaku, poruchy gastrointestinálního traktu, sexuální dysfunkci u mužů, extrapyramidální vedlejší účinky, určité účinky anticholinergního typu (to je tachykardii, neostré vidění) a nežádoucí vedlejší účinky spojené s interakcemi mezi léky.
Jak jsou zde použity, termíny léčit, léčba a léčení se vztahují k: (a) prevenci nějaké choroby, poruchy nebo stavu vyskytujících se u člověka, který může být predisponován k nemoci, poruše a/nebo stavu, ale zatím u něj nebyla diagnostikována; (b) inhibici choroby, poruchy nebo stavu, to je pozastavení jejího vývoje; a (c) zbavení nemoci, poruchy nebo stavu, to je způsobení regrese choroby, poruchy a/nebo stavu. Jinými slovy, termíny léčit”, léčba a léčení jsou rozšířeny až na profylaxi, jinými slovy zabránit, prevence a zabránění, stejně jako na léčbu již zjištěných stavů. Tudíž použití termínů zabránit, prevence a zabránění by bylo ma místě pro podávání farmaceutického kompozice osobě, která v minulosti trpěla výše zmíněnými stavy, ·· «** · • * ♦ · · · 9 9 » 4 ; · · · · ··· · · · • · · · · · <««· · • · · · ·· · ··· *· ·· »· ··· ·· ·*·· jako například migrénózními bolestmi hlavy, ale netrpí těmito stavy v okamžiku podávání kompozice. V zájmu jednoduchosti, termín stavy zde zahrnuje stavy, nemoci, a poruchy.
Způsoby a kompouice podle vynálezu jsou použitelné při léčbě stavu u člověka, při němž je prospěšná inhibice opětovného příjmu norepinefrinu. Tento způsob zahrnuje krok podávání, a s výhodou orálního podávání, účinného množství kompozice podle vynálezu pro poskytnutí celkové dávky asi 0,1 až asi 10 mg/den selektivní sloučeniny jedinci.
Přesněji, podávání kompozice podle vynálezu (například kompozice obsahující opticky čistý (S,S)reboxetin) je účinné při léčbě různých stavů u člověka včetně, ale bez omezení na ně, návykových chorob (zahrnujících choroby způsobené alkoholem, nikotinem, a jinými psychoaktivními látkami) a abstinenčního syndromu, poruch nálad (zahrnujících depresivní náladu, úzkostnou, smíšenou úzkostnou a depresivní náladu, poruchu chování, a smíšenou poruchu chování a nálad), s věkem spojených poruch učení a mentálních poruch (zahrnujících Alzheimerovu chorobu), anorexia nervosa, apatie, poruchy s deficitem pozornosti (nebo jiných kognitivních poruch) vlivem obecných léčebných stavů, hyperaktivní poruchy s deficitem pozornosti (ADHD), bipolámí poruchy, bulimia nervosa, chronického únavového syndromu, chronického nebo akutního stresu, chronické bolesti, poruchy chování, cyklothýmní poruchy,, deprese (včetně adolescentní deprese a slabé deprese), dysthymní poruchy, fibromyalgie a jiných somatoformních poruch (zahrnujících somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondru, tělesnou dysmorfní poruchu, nediferencovanou somatoformní poruchu, a somatoformní NOS), obecného úzkostného onemocnění (GAD), inkontinence (t.j. stresové inkontinence, pravé stresové inkontinence, a smíšené inkontinence), poruch inhalace, intoxikačních poruch (alkoholismu), mánie, migrenózních bolestí hlavy, obezity (t.j. snížení hmotnosti pacientů obézních nebo s nadváhou), obsedantních kompulzivních poruch a spektra příbuzných poruch, opoziční vzdorovité poruchy, panické poruchy, periferní neuropatie, posttraumatického stresového onemocnění, premenstruaění dysforické poruchy (t.j. premenstruačního syndromu a dysforické poruchy pozdní luteální fáze), psychotických onemocnění (zahrnujících schizofrenii, schizoafektivní a schizofreniformní poruchy), sezónní afektivní poruchy, poruchy spánku (například narkolepsii a enuresis), sociální fóbie (včetně sociální úzkostné poruchy), specifických vývojových poruch, selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu (SSRI) syndromu vyčerpání (to je u pacienta, u něhož selhává zachování uspokojivé odpovědi na SSRI terapii po počátečním období uspokojivé odpovědi), a TIC onemocnění (například Tourettovy choroby).
«· «··· ·* ···· fcfc ·· ·· * · 9 9 9 9 9 9 · · · · · ··· · · · A“ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · fc·· ·· ·9 U 999 99 9999
Podávání kompozice podle vynálezu je velmi účinné při léčbě návykových poruch a abstinenčních syndromů, poruch nálad, apatie, hyperaktivní poruchy s deficitem pozornosti, poruchy s deficitem pozornosti vlivem léčebných stavů, bulimia nervosa, chronického únavového syndromu, chronického nebo akutního stresu, deprese, dysthymické poruchy, obecné úzkostné poruchy (GAD), nikotinové závislosti, panické poruchy, posttraumatické stresové poruchy, premenstruační dysforické poruchy, schizoafektivní poruchy, a syndromu vyčerpání” SSRI. Dále, podávání (S,S) reboxetinu je zvláště účinné při léčbě nebo prevenci návykových poruch a abstinenčních syndromů, apatie, hyperaktivitní poruchy s deficitem pozornosti, poruchy s deficitem pozornosti vlivem léčebných stavů, chronického únavového syndromu, chronického nebo akutního stresu, dysthymické poruchy, deprese, nikotinové závislosti, obezity, posttraumatické stresové poruchy, a syndromu vyčerpání SSRI.
Odkaz na léčby nikotinové závislosti zde také zahrnuje léčby přerušení kouření. Mnoho z předcházejících stavů u člověka je obecně popsáno Americkou psychiatrickou asociací v jejich publikaci s názvem, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. ed. přehled (Washington, D.C. 1994), který je zde zahrnut tímto odkazem. Obecné popisy návykových poruch, zahrnujících poruchy spojené s intoxikací a inhalacemi, a nikotinové závislosti může být nalezeno v mnoha standardních odkazech, jako například R.E. Hales a spol., The American Psychiatrie Press Textbook of Psychiatry, 3. vyd. (1999), který je zde zahrnut tímto odkazem.
Kompozice podle vynálezu může být také používáno k léčbě migrenózních bolestí hlavy. Dále může být kompozice podle vynálezu používáno k léčbě bolestí hlavy u migreniků nebo lidí trpících migrenózními bolestmi hlavy, včetně léčby symptomů existující bolesti hlavy, léčby pro prevenci výskytu, intenzity a trvání bolesti hlavy, profylaktického použití k prevenci nebo snížení počátečního stádia nebo trvání migrén, jako pomocná látka pro usnadnění účinnosti abortivní medikace nebo společného podávání s jinými medikacemí (včetně abortivní medikace) pro snížení požadovaných dávkování (a vedlejších účinků) těchto medikací.
Výhodné provedení kompozice podle vynálezu zahrnuje (S,S)reboxetin. Je známo, že komerčně dostupný reboxetin je racemická směs (R,R) a (S,S)enantiomerů 2-[(2-ethoxyfenoxy)(fenyl)methyl]morfolinu. Právě bylo zjištěno, že (S,S) stereoizomer je nejaktivnější a nejselektivnější stereoizomer vzhledem k inhibici opětovného příjmu norepineťnnu. Navíc, pokud je podáván jedinci, v dávkováních zde popsaných, jako opticky čistá látka (to je za podstatné absence (R,R)diastereomeru), tento jedinec nezakouší řadu nepříznivých vedlejších účinků spojených s podáváním komerčně dostupného reboxetinu. Kromě toho bylo dále zjištěno, že (S,S) a (R,R)enantiomery mají obrácenou selektivitu k neurotransmiteru norepineťnnu ve
4» 9191 <-4 «>«« 94 »* • · 4 >94 494# • 4 4 9 9 449 »9 >1
9 4494 4494 « • 4 9 4 ·· 4 49« ·* ·· ·4 449 »4 444« vztahu k neurotransmiteru serotoninu, a že opticky čistý (S,S)reboxetin je významně účinnější při inhibici opětovného příjmu norepinefrinu než jak (R,R)enantiomer, tak racemická směs (S,S) a (R,R)enantiomerů,
Přesněji bylo zjištěno, že kompozice obsahující opticky čistý (S,S)reboxetin jsou asi 5 krát až asi 8,5 krát účinnější při inhibování opětovného příjmu norepinefrinu, než kompozice obsahující racemickou směs (R,R) a (S,S)stereoizomerů. Tudíž typické denní dávkování racemické směsi (to je komerčně dostupného reboxetinu) může být sníženo o 50% až asi 80%, pokud je používán opticky čistý (S,S)reboxetin. Snížení dávkování nevede ke snížení účinnosti, ale bylo pozorováno snížení nebo odstranění různých nepříznivých vedlejších účinků.
Především, protože opticky čistý (S,S)reboxetin selektivně inhibuje zpětný příjem norepinefrinu ve srovnání se zpětným příjmem serotoninu, jsou nepříznivé vedlejší účinky spojené se zpětným příjmem serotoninu sníženy nebo odstraněny. Tyto nepříznivé vedlejší účinky zahrnují, ale nejsou omezeny na, poruchy gastrointestinálního traktu, úzkost, sexuální dysfunkci, a nežádoucí vedlejší účinky spojené s interakcemi mezi léky.
Syntéza racemické směsi reboxetinu je zveřejněna v Melloni a spol. U.S.patentu č. 4 229 449. Jednotlivé stereoizomery reboxetinu mohou být získány rozdělením racemické směsi enantiomerů za užití obvyklých metod obecně známých odborníkům z oblasti techniky. Tyto metody zahrnují, ale nejsou omezeny na, rozdělení jednoduchou krystalizací a chromatografické techniky, například jak bylo dříve popsáno v GB 2 167 407.
Zatímco je možné podávat vysoce selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu přímo bez jakékoli formulace, kompozice je s výhodou podáváno ve formě farmaceutických medikamentů obsahujících selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu. Kompozice podle vynálezu může být podávána v jednotkových dávkových formách pro orální použití, jako například tabletách, tobolkách, pilulkách, prášcích nebo granulátu. Kompozice podle vynálezu též může být zavedeno parenterálně (například subkutánně, intravenózně, nebo intramuskulárně) za použití forem známých ve farmaceutické technice. Kompozice podle vynálezu může být dále podávána rektálně nebo vaginálně ve formách například čípků nebo globulí. Kompozice podle vynálezu může být také podávána místně nebo transdermálně, jako například náplastí obsahující aktivní složku. Transdermální podávači náplasti mohou být použity pro poskytnutí plynulého, pulsního anebo přívody kompozice podle vynálezu podle požadavku v kontrolovaných množstvích. Sestrojení a použití transdermálních podávačích náplastí jsou dobře známy v oblasti farmaceutické techniky, a jsou popsány například v U.S. patentech č. 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934, 4 031 894, a 5 023 252.
• · • ·
Může být žádoucí nebo nezbytné zavést kompozici podle vynálezu nebo farmaceutickou kompozici obsahující selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefrinu do mozku, jak přímo, tak nepřímo. Přímé techniky obvykle zahrnují umístění vhodného katetru pro dodání léku do ventrikulárního systému pro překlenutí bariéry mezi krví a mozkem. Jeden takový vhodný přívodný systém používaný pro transport biologických faktorů do specifických anatomických oblastí těla je popsán v U.S. patentu č. 5 011 472, který je zde zahrnut tímto odkazem.
Obecně, výhodná cesta podávání kompozice podle vynálezu je orální, s podáváním jednou nebo dvakrát denně. Dávkovači režim a množství pro léčbu pacientů kompozicí podle vynálezu je zvolen podle řady faktorů zahrnujících, například typ, věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav pacienta, závažnost stavu, cestu podávání a konkrétní využitou sloučeninu, bud’ racemát nebo čistý enantiomer. Běžně kvalifikovaný lékař nebo psychiatr může snadno určit nebo předepsat účinné (to je terapeutické) množství sloučeniny pro prevenci nebo zastavení postupu stavu. Při takovém chování by lékař nebo psychiatr mohl využít zpočátku relativně nízkých dávkování, s následným zvyšováním dávky dokud není dosaženo maximální odpovědi.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být jakékoli běžné formy, jako například prášku, tablet, tobolek, dražé, nebo aerosolových sprejů, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní sloučeniny, buď jako prášku či granulí, nebo jako roztok nebo suspenze ve vodném roztoku, nevodné kapalině, emulzi oleje ve vodě nebo tekuté emulzi vody v oleji. Takovéto kompozice mohou být připraveny jakoukoli metodou, která zahrnuje krok převedení aktivní sloučeniny do dokonalého spojení s nosičem, který je tvořen jednou nebo více nezbytnými nebo žádoucími složkami. Obecně jsou kompozice připravovány jednotným a dokonalým smíšením aktivní sloučeniny s tekutými nosiči nebo jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma, a následně, pokud je to nezbytné, je produkt formulován do požadované formy.
Například, tableta může být připravena technikami přímého lisování nebo vlhké granulace, volitelně, za užití jedné nebo více pomocných látek. Přímo lisované tablety mohou být připraveny stlačováním aktivní složky ve vhodném stroji do sypké formy, jako například prášku nebo granulí. Načež může být takto zpracovaná sypká forma volitelně smíšena s pojivý, plnivy, kluznými látkami, látkami podporujícími rozpad a rozpouštění, barvivý, sladidly, vlhčivy, a netoxickými a farmaceuticky neaktivními látkami typicky přítomnými ve farmaceutických složeních. Vlhkou granulaci mohou být tablety vyrobeny hnětením směsi práškovité sloučeniny zvlhčené inertním tekutým vlhčivem ve vhodném stroji.
Vhodná pojivá pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například, škroby, želatinu, methylcelulosu, arabskou gumu, tragakant a polyvínylpyrrolidon. Vhodná plniva pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například, laktosu, dextrosu, sacharosu, mannitol, sorbitol, a celulosu. Vhodné kluzné látky pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například oxid křemičitý, mastek, kyselinu stearovou, stearan hořečnatý nebo vápenatý anebo polyethylenglykoly. Vhodná rozvolňovadla pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například škroby, kyselinu alginovou, a alginaty. Vhodné látky usnadňující rozpouštění pro použití ve farmaceutické přípravě zahrnují, například lecithin, polysorbaty, a laurylsulfaty. Obecně mohou být při přípravě farmaceutické kompozice použita rozvolňovadla, barviva, a/nebo sladidla známá odborníkům z oblasti techniky.
Výhodná denní dávka kompozice (například tableta, prášek, nebo tobolka) obsahuje od asi 0,1 do asi 10 mg opticky čistého (S,S)reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereoizomeru. Výhodněji, každá dávka kompozice obsahuje asi 0,5 až asi 8 mg aktivní složky, opticky čistého (S,S)reboxetinu a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereoizomeru. Ještě výhodněji, nicméně, každá dávka obsahuje asi 0,5 až 5 mg aktivní složky, například opticky čistého (S,S)reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereoizomeru. Tato dávkovači forma umožňuje plné denní dávkování asi 0,5 až asi 2,5 mg podávané v jedné nebo dvou orálních dávkách. Toto umožní tablety obsahující 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3;2,4 nebo 2,5 mg opticky čistého (S,S)reboxetinu.
V jiném provedení vynálezu, výhodná denní dávka kompozice (například tableta, váček, nebo tobolka) obsahuje asi od 0,1 do 0,9 mg opticky čistého (S,S)reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stéreoizomeru. Výhodněji, každá dávka kompozice obsahuje asi 0,5 až asi 0,8 mg aktivní složky, opticky čistého (S,S)reboxetinu, a je v podstatě próstá jeho (R,R)stereoizomeru. Ještě výhodněji, nicméně, každá dávka obsahuje asi 0,5 až asi 0,75 mg aktivní složky, opticky čistého (S,S)reboxetinu, a je v podstatě prostá jeho (R,R)stereOizomeru. Tato dávkovači forma umožňuje plné denní dávkování asi 0,5 až asi 0,9 mg podávaných v jedné orální dávce.
Pacienti trpící depresí, závislostí na nikotinu, poruchou chování, opoziční vzdorovitou poruchou, a/nebo hyperaktivitní poruchou s nedostatkem pozornosti budou mít užitek z podávání kompozice podle vynálezu a specificky z jednoho obsahujícího opticky čistý (S,S)reboxetin, bez ohledu na tyto nebo jiné současné chorobné podmínky. Diagnostická kritéria pro tyto poruchy jsou obecně poskytnuta Americkou psychiatrickou asociací a publikována v jejich “Diagnostic áňd «· · ··· · » ··*· • · 9 9 9 4 • · · ····· · · 9
4 4 9 4 4 · 4 4 9
94 44 ··· 44 494 4
Statistical Manual of Mental Disorders”, 4. řev. vydání (Washington D.C. 1994), a v Mezinárodní publikaci c. WO 99/15177, WO 99/15176, a WO 99/15163, které jsou zde zahrnuty odkazem.
Dále, pacienti trpící závislostmi a abstinenčními syndromy, poruchami nálad, apatií, hyperaktivní poruchou s nedostatkem pozornosti, poruchami s nedostatkem pozornosti způsobenými zdravotními podmínkami, bulimia nervosa, chronickým únavovým syndromem, chronickým nebo akutním stresem, depresí, dysthymickou poruchou, obecným úzkostným onemocněním (GAD), závislostí na nikotinu, panickou poruchou, posttraumatickou stresovou poruchou, premenstruační dysforickou poruchou, schizoafektivni poruchou, a syndromem “vyčerpanosti” SSRI budou mít užitek z podávání kompozice podle vynálezu, a specificky z jednoho obsahujícího opticky čistý (S,S)reboxetin.
Tyto poruchy vykazují podobná schémata u dětí, adolescentů a dospělých. Tudíž jsou způsoby podle vynálezu účinné při léčbě dětských, dospívajících a dospělých pacientů. Pro účely podle vynálezu, je za dítě považována osoba, která ještě nedosáhla věku puberty, za dospívajícího je považována osoba mezi věkem puberty až asi do 18 let věku, za dospělou je obecně považována osoba ve věku alespoň asi 18 let. Jak bylo výše zmíněno, optimální denní dávka pro každého pacienta musí být stanovena ošetřujícím lékařem, kdy musí být brány v úvahu jak velikost pacienta, tak jiná léčiva, která pacient bere, identita a závažnost onemocnění a všechny další okolnosti toho kterého pacienta.
Jak bylo uvedeno výše, reboxetin působí jako antidepresivum. Reboxetin, nicméně, nepůsobí jako většina antidepresiv. Na rozdíl od tricyklických antidepresiv, a dokonce od selektivních inhibitorů opětovného příjmu serotoninu (SSRI), je reboxetin neúčinný při 8-OH-DPAT hypotermickém testu, což nepřímo ukazuje, že reboxetin není selektivním inhibitorem opětovného příjmu serotoninu. Přesněji, reboxetin je selektivní pro noradrenergní systém. Reboxetin není SSRI, aleje nový, selektivní inhibitor opětovného příjmu noradrenalinu (NRI). B. Leonard, Noradrenalin in basic models of depression, European Neuropsychopharmacology, 7.
Suppl. 1 str. SI 1-6 a S71-3 (duben, 1997). Na rozdíl od většiny léčiv předešlé generace, je reboxetin vysoce selektivní inhibitor opětovného příjmu norepinefnnu, s pouze okrajovou inhibiční aktivitou vůči zpětnému vychytávání serotoninu a žádnou inhibiční aktivitou vůči opětovnému příjmu dopaminu. Reboxetin neprojevuje žádnou anticholinergní vazebnou aktivitu v různých živočišných systémech, a postrádá inhibiční aktivitu vůči monoaminoxidase (MAO).
Reboxetin je též vysoce účinný, farmakologicky specifický, a rychle působící agens. Výzkumy ukazují, že reboxetin má výraznou antireserpinovou aktivitu, a spojuje inhibiční vlastnosti klasických tricyklických antidepresiv vůči opětovnému příjmu noradrenalinu se to · · · · · « · • to toto·· «to • · ··*· · ·· · ····· · ·· ···· ··· ···· to· · · • to ·« ·· ··· ·· schopností desenzitizovat funkci β-adrenergních receptorů, bez projevu jakéhokoli patrného blokujícího působení na muskarinové, cholinergní, histaminergní, a α-adrenergní receptory. Navíc, reboxetin vykazuje menší vagolytickou aktivitu než tricyklická antidepresiva, a nevykazuje žádný důkaz kardiotoxicity.
Tudíž, v jiném provedení vynálezu, racemický reboxetin může být používán k léčbě nebo prevenci řady mentálních a neurologických poruch. Přesněji, bylo zjištěno, že reboxetin je zvláště užitečný pro léčbu nebo posílení léčby nebo prevence řady psychiatrických symptomů nebo poruch, s vyšší účinností a nižšími vedlejšími účinky než při léčbě známými léčivy. Dále, reboxetin také může být používán pro léčbu nebo pro posílení léčby nebo prevence jiných psychiatrických symptomů nebo poruch.
Mentální a neurologické poruchy, které mohou být léčeny nebo kterým může být preventivně bráněno podáváním terapeuticky účinného množství racemického reboxetinu (nebo nějakého jeho derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli) zahrnují, ale nejsou omezeny na poruchy nálad (zahrnující depresivní náladu, úzkost, smíšenou depresivní a úzkostnou náladu, poruchu chování, a smíšenou poruchu chování a nálad), s věkem spojené poruchy učení a mentální poruchy (zahrnující Alzheimerovu chorobu), anorexia nervosa, apatii, poruchy s deficitem pozornosti (nebo jiné kognitivní) poruchy vlivem obecných léčebných stavů, bipolámí poruchu, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronickou bolest, cyklothymní poruchu, dystymickou poruchu, fíbromyalgii a jiné somatoformní poruchy (zahrnující somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondrů, tělesnou dysmorfní poruchu, nediferencovanou somatoformní poruchu, a somatoformní NOS), inkontinenci (to je stresovou inkontinenci, pravou stresovou inkontinenci, a smíšenou inkontinenci), mánii, migrenózní bolesti hlavy, obezitu (to je snížení hmotnosti pacientů obézních nebo s nadváhou), periferní neuropatii, posttraumatickou stresovou poruchu, premenstruační dysforickou poruchu (to je premenstruační syndrom a dysforickou poruchu pozdní luteální fáze), psychotická onemocnění (zahrnující schizofrenii, schizoafektivní a schizofreniformní poruchy), sezónní afektivní poruchu, poruchy spánku (například narkolepsii a enuresis), specifické vývojové poruchy, syndrom vyčerpání selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu (SSRI), a TIC poruchy (například Tourettovu chorobu).
Podobně jako (S,S)reboxetin, racemický reboxetin také může být používán pro léčbu lidí trpících migrenózními bolestmi hlavy, zvláště pro snížení frekvence, trvání, intenzity, anebo komplikací vyplývajících z migrenózních bolestí hlavy. Dále, racemický reboxetin může být používán pro prevenci migrenózních bolestí hlavy.
» · ·· « • * > · · · · · • · »· ·♦··
Navíc, racemický reboxetin může být používán pro léčbu inkontinence (to je stresové inkontinence, pravé stresové inkontinence, a smíšené inkontinence). Stresová inkontinence moči je symptom popisující nedobrovolný únik moči při provádění jakékoli aktivity, která zvyšuje nitrobřišní tlak, jako například kašlání nebo kýchání. Stresová inkontinence je také klinickým znamením, které je pozorováno poskytovatelem péče, vytrysknutí moči unikající z močového měchýře (otevření), když pacient kašle nebo se namáhá. Pravá stresová inkontinence je patologickou diagnózou nedostatečnosti sfinkteru, jak je diagnostikováno pomocí Urodynamického testu. Smíšená inkontinence je stresová inkontinence v kombinaci s nutkavou inkontinencí. Poslední zmíněná je částí komplexu symptomů hyperaktivního měchýře. Zadržování může být způsobeno překážkou výtoku (například vysoký uretrální tlak), lehkou kontraktilitou detrusoru (měchýřový sval) nebo ztrátou součinnosti mezi kontrakcí detrusoru a uvolněním uretry.
Racemická forma reboxetinu je dobře tolerována a má široký bezpečnostní rozsah. Racemický reboxetin může být podáván jedinci v množství v rozsahu asi 2 až asi 20 miligramů na pacienta za den (mg/den), a s výhodou asi 4 až asi 10 mg/den, a ještě výhodněji asi 6 až asi 10 mg/den. V závislosti na formulaci a individuální poruše, celkové denní dávkování může být podáváno v malých množstvích až dvakrát denně. Reboxetin je typicky podáván orálně, například ve formě tablet, ale může být podáván parenterálně, transdermálně, rektálně nebo vaginálně.
Výhodný způsob podávání racemického reboxetinu je orální dávkování jednou nebo dvakrát denně. Může být také podáván v dávkováních o 2, 4, 6, 8, 10 nebo 12 mg/den nebo jejich zlomcích. Například, vhodná dávkování by mohla být asi 4 mg ráno a asi 2 nebo asi 4 mg odpoledne nebo večer. U některých pacientů by ideální dávkování bylo asi 3 až asi 5 mg ráno a asi 3 až asi 5 mg odpoledne. Kvalifikovaný lékař nebo psychiatr může stanovit přesnou úroveň dávkování. Ideální dávkování je běžně stanovováno vyhodnocením klinických zkoušek a potřebou určitého pacienta.
Ve shodě s vynálezem může být racemický reboxetin také podáván jako volná báze nebo její farmaceuticky přípustná sůl. Slovní spojení farmaceuticky přípustné soli nebo její farmaceuticky přípustná sůl odkazují na soli připravené z farmaceuticky přípustných kyselin nebo zásad, které zahrnují organické a anorganické kyseliny a báze, jak jsou popsány výše s ohledem na soli opticky čistého (S,S)reboxetinu. Výhodná farmaceutická sůl reboxetinu je methansulfonát (to je mesylat), který je připravován za použití methansulfonové kyseliny.
aa aaaa • · aaaa • a a · a a
Léčba nebo prevence výše uvedených poruch zahrnuje podávání reboxetinu způsobem a ve formě, které mají za následek snížení symptomů choroby nebo poruchy. Typicky, symptomy projevující se u dětí, dospívajících a dospělých jsou vzájemně podobné. Tudíž, jak bylo uvedeno výše, způsoby podle vynálezu jsou účinné při léčbě dětských, dospívajících a dospělých pacientů.
a a a a aaa a • a ·· • a · a • a a • a a a a a a aaa aaa· aa aaa aa aaaa
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tento příklad ukazuje vysokou farmakologickou selektivitu a účinnost kompozice podle vynálezu. Přesněji, tento příklad ukazuje vysokou farmakologickou selektivitu a účinnost (S,S)reboxetinu ve srovnání s jeho (R,R)stereoizomerem a s racemickým reboxetinem.
Sprague-Dawleyovy krysy vážící asi 250 až asi 300 gramů (g) byly dekapitovány, a tkáň mozkové kůry byla ihned oddělena. Mozkové kůry byly zhomogenizovány v devíti objemech média, z nichž každý obsahoval 0,32 molární (M) sacharosu, za užití rotujícího tlouku. Získaný homogenát byl centrifugován při asi 1000 x g po dobu asi 10 minut při asi 4 °C. Supernatant byl shromážděn a dále centrifugován při asi 20 000 x g po dobu asi 20 minut při teplotě asi 4 °C. Proteinový pelet vzniklý při centrifugačních krocích byl resuspendován v Krebsově-Hepes pufru za vzniku koncentrace proteinu asi 2 mg/ml pufru. Pufr byl udržován při pH asi 7,0 a obsahoval: 20 mM Hepes; 4,16 mM NaHCO3; 0,44 mM KH2PO4; 0,63 mM Nař^PCh; 127 mM NaCl; 5,36 mM KC1; 1,26 mM CaCl2; a 0,98 mM MgCl2.
Suspenze proteinu v pufru byla převedena do 166 zkumavek tak, že asi 30 pg (10'6 gramu) až asi 150 pg proteinu bylo přidáno do každé z 166 zkumavek (to je 80 stanovení na stanovení přenašeče). Vazba na místa opětovného příjmu serotoninu a norepinefrinu byla stanovena následovně. Synaptosomální opětovný příjem 3H-norepinefrinu byl stanovován následovně. Asi 1,4 nanomolární [3H]citalopram a asi 1,9 nM [3H]nisoxetin byly používány ke značení míst opětovného příjmu serotoninu a norepinefrinu, v uvedeném pořadí. Nespecifická vazba byla určována 100 mikromolámím (μΜ) fluoxetinem (pro serotonin) a 10 μΜ desipraminem (pro norepinefrin). Inkubace v celkovém objemu stanovení o asi 500 mikrolitrech (μΐ) byla prováděna po dobu asi 60 minut (pro serotonin) a 120 minut (pro norepinefrin). Obě inkubace byly prováděny při asi 25 “C, a ukončeny rychlou filtrací přes 48-jamkový sklízeč buněk přes GFB filtry (předem namočené asi 0,5 PEI po asi 4 hodiny) v 3 x 5 ml ledem vychlazeného 200 mM Tris-HCl, pH 7,0. Odejmuté filtry byly umístěny do 7 ml miniampulek a radioaktivně stanoveny čítáním kapalnou scintilací.
• Φ φφ φ φ φ φ « φ · • · » φφφ φφ φφφφ φ φ φ · * φ φ · φ φφφ • Φ φφφ* φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφ
Schopnost reboxetinu (to je racemické směsi (R,R) a (S,S)reboxetinu) (R,R)reboxetinu a (S,S)reboxetinu vázat se na místa opětovného příjmu norepinefrinu a serotoninu byla vyhodnocena ve vazebných stanoveních za užití dvou radioligandů, [3H]citalopramu a [3H]nisoxetinu. Koncentrace testované sloučeniny požadovaná k inhibici 50% specifické vazby na těch dvou místech opětovného příjmu (hodnoty IC50) byla stanovena nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců. Převod hodnot IC50 na hodnoty Ki byl prováděn za použití ChengPrassoffovy rovnice uvedené níže:
K = IC5O/(1 + ([L]/[Ka pro L])), kde [L] je koncentrace použitého radioligandů v nM, a IQ je vazebná afinita L v nM. Viz Y.C. Cheng a W.H. Prussoff, Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) a the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction,” Biochemical Pharmacology, sv. 22, str. 3099-3108 (1973).
Hodnoty Ki vypočtené podle Cheng-Prussoffovy rovnice jsou poskytnuty v tabulce uvedené níže:
Tabulka
Sloučenina Norepinefrin Zpětné vychytávání (K,nM) Serotonin Zpětné vychytávání (KjnM) Selektivita z Kj pro Serotonin/Norepinefrin
(S,S) Reboxetin 0,23 ± 0,06 2937 ± 246 12 770
(R,R) Reboxetin 7,0 ±1,7 104 ±43 15
Reboxetin 1,6 ±0,6 129 ± 13 81
Data ukazují, že (S,S)reboxetin je asi pětkrát až asi osmkrát účinnější než racemát reboxetinu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu. Navíc, racemický reboxetin má 81 násobnou selektivitu zvýhodňující inhibici zpětného příjmu norepinefrinu před inhibici opětovného příjmu serotoninu. Neočekávaně enantiomerní selektivity (S,S) a (R,R)stereoizomerů reboxetinu s ohledem na inhibici opětovného příjmu norepinefrinu a serotoninu jsou zcela rozdílné. (S,S)enantiomer je velmi slabý s ohledem na inhibici opětovného příjmu serotoninu (to je vysoké Kj) a tudíž má překvapivě vysokou selektivitu pro místo opětovného příjmu norepinefrinu.
9» <··· »* «9 *·
9 * 9 9 9 9 9 9«
7^ «·#·»·»··♦* » · 9*99 9 « 9 · 9
9 9 · 9 9 β ··« ·· »* «· · «, 9 99 9999
Konkrétně, selektivita serotoninu oproti norepinefrinu narůstá z 81 (pro racemát) na 12 770 pro opticky čistý (S,S) reboxetin. Proto podávání terapeutické dávky (S,S)reboxetinu účinně inhibuje opětovný příjem norepinefrinu, avšak opětovný příjem serotoninu v podstatě není ovlivněn. Podobně je další nárůst v rozlišení mezi účinkem na místa opětovného příjmu norepinefrinu a na další receptory. V důsledku toho se nepříznivé vedlejší účinky spojené s inhibici opětovného příjmu serotoninu a zablokováním na jiných receptorech neprojevují.
Překvapivě, tento účinek není pozorován u (R,R)reboxetinu, ale zcela naopak. (R,R)reboxetin je slabší inhibitor než (S,S)reboxetin s ohledem na opětovný příjem norepinefrinu, to je afinita (Ki) pro (R,R)reboxetin je 7 nM, kdežto Kj pro (S,S) reboxetin je 0,23 nM. Navíc, (R,R)reboxetin je mnohem účinnější při inhibici opětovného příjmu serotoninu než (S,S)reboxetin, to je Ki pro (R,R)reboxetin je 104 nM, kdežto K pro (S,S)reboxetin je 2937 nM. Proto má (R,R)reboxetin nízkou selektivitu pro inhibici opětovného příjmu norepinefrinu oproti inhibici opětovného příjmu serotoninu.
Překvapivě vysoká účinnost (S,S)enantiomeru oproti jak racemickému reboxetinu, tak (R,R) reboxetinu poskytuje ošetřujícímu lékaři způsobilost předepsat účinné dávkování inhibitoru opětovného příjmu norepinefrinu, to je (S,S) reboxetinu, které je asi 10% až asi 20% současného denního dávkování reboxetinu (racemátů) pro dosažení stejné inhibice opětovného příjmu v místě pro norepinefrin. Navíc, překvapivě vysoká inhibiční selektivita opticky čistého (S,S)reboxetinu v podstatě omezuje inhibici na zpětné vychytávání norepinefrinu, čímž snižuje nepříznivé vedlejší účinky spojené s inhibici v místech opětovného příjmu serotoninu a blokováním na jiných receptorech.
Předchozí popisná část přihlášky vynálezu je pouze k ozdřejmění a vysvětlení vynálezu a neměla by být chápána jako omezující, zatímco modifikace v rozsahu vynálezu mohou být zřejmé kvalifikovaným odborníkům v oblasti techniky.

Claims (52)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefřin (K,) alespoň 5000 pro použití při prevenci nebo léčbě stavů, při nichž je užitečná inhibice zpětného příjmu norepinefirinu.
  2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,1 až 10 mg.
  3. 3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 8 mg.
  4. 4. Kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 5 mg.
  5. 5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 2,5 mg.
  6. 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 0,9 mg.
  7. 7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 0,8 mg.
  8. 8. Kompozice podle nároku 7, vyznačující se tím, že denní dávka kompozice je 0,5 až 0,75 mg.
  9. 9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě k orálnímu, místnímu, parenterálnímu, transdermálnímu, rektálnímu, nebo vaginálnímu použití.
  10. 10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě k orálnímu použití, přičemž dále obsahuje farmaceuticky přípustný nosič vybraný ze skupiny sestávající z pojívá, ředidla, kluzné látky, látky podporující rozpad a rozpouštění, barviva, sladidla, vlhčiva, a směsi jimi tvořené.
  11. 11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě k orálnímu použití jako prášek, tobolka, tableta, nebo aerosolový sprej.
    • ·
    4 4 • · ·· ·· 444 44 4444
  12. 12. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě k parenterálnímu, tedy podkožnímu, intravenóznímu, nebo intramuskulámímu použití.
  13. 13. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je opticky čistý (S,S)reboxetin, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž je v podstatě prostá (R,R)reboxetinu.
  14. 14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelnou solí je methansulfonat.
  15. 15. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že opticky čistý (S,S)reboxetin nebo jeho farmaceuticky přípustná sůl obsahuje alespoň 90 hmotn.% (S,S)reboxetinu, a méně než 10 hmotn.% (R,R)reboxetinu vzhledem k celkové hmotnosti přítomných (S,S) a (R,R)reboxetinu.
  16. 16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že opticky čistý (S,S)reboxetin nebo jeho farmaceuticky přípustná sůl obsahuje alespoň 97 hmotn.% (S,S)reboxetinu, a méně než 3 hmotn.% (R,R)reboxetinu vzhledem k celkové hmotnosti přítomných (S,S) a (R,R)reboxetinu.
  17. 17. Kompozice podle nároku 16, vyznačující se tím, že opticky čistý (S,S)reboxetin nebo jeho farmaceuticky přípustná sůl obsahuje alespoň 99 hmotn.% (S,S)reboxetinu, a méně než 1 hmotn.% (R,R)reboxetinu vzhledem k celkové hmotnosti přítomných (S,S) a (R,R)reboxetinu.
  18. 18. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že stav je vybraný ze skupiny sestávající z alespoň jednoho ze stavů: návyková porucha a abstinenční syndrom, porucha nálad, s věkem spojená porucha učení a mentální porucha, anorexia nervosa, apatie, porucha s deficitem pozornosti vlivem obecných léčebných stavů, hyperaktivitní porucha s deficitem pozornosti, bipolámí porucha, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronická bolest, porucha chování, cyklothymní porucha, deprese, dysthymní porucha, fibromyalgie, a jiné somatoformní poruchy, obecné úzkostné onemocnění, inkontinence, inhalační porucha, intoxikační porucha, mánie, migrenózní bolesti hlavy, obezita, obsedantní kompulzivní poruchy, a poruchy příbuzného spektra, opoziční vzdorovitá porucha, panická porucha, periferní neuropatie, posttraumatická stresová porucha, premenstruační dysforická porucha, psychotická porucha, sezónní afektivní porucha, porucha spánku, sociální fóbie, specifické vývojové poruchy, syndromu vyčerpání selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu a TIC poruchy.
  19. 19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že návyková porucha zahrnuje závislost na alespoň jedné z těchto látek: alkoholu, nikotinu, a jiné psychoaktivní látce.
  20. 20. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že porucha nálad zahrnuje depresivní náladu, úzkost, smíšenou depresivní a úzkostnou náladu, poruchu chování, nebo smíšenou poruchu chování nebo nálad.
  21. 21. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že s věkem spojená porucha učení a mentální porucha zahrnuje Alzheimerovu chorobu.
  22. 22. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že deprese zahrnuje adolescentní depresi nebo lehkou depresi.
  23. 23. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že premenstruační dysforická porucha zahrnuje premenstruační syndrom nebo dysforickou poruchu pozdní luteální fáze.
  24. 24. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že psychotická porucha zahrnuje schizofrenii, schizoafektivní nebo schizofreniformní poruchu.
  25. 25. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že sociální fóbie zahrnuje sociální úzkostnou poruchu.
  26. 26. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že spánková porucha zahrnuje narkolepsii nebo enuresis.
    • ·
  27. 27. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že somatoformní poruchy zahrnují somatizační poruchu, konverzní poruchu, poruchu bolesti, hypochondríi, tělesnou dysmorfní poruchu, nediferencovanou somatoformní poruchu nebo somatoformní NOS.
  28. 28. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že inkontinence zahrnuje stresovou inkontinenci, pravou stresovou inkontinenci, nebo smíšenou inkontinenci.
  29. 29. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že TIC poruchy zahrnují Tourettovu chorobu.
  30. 30. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že stav je vybraný ze skupiny sestávající z alespoň jedné z poruch: porucha nálad, s věkem spojená porucha učení nebo mentální porucha, apatie, hyperaktivní porucha s deficitem pozornosti, porucha s deficitem pozornosti způsobená medicínskými stavy, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronická bolest, cyklothymní porucha, deprese, dysthymní porucha, obecná úzkostná porucha, závislost na nikotinu, posttraumatická stresová porucha, premenstruační dysforická porucha, psychotická porucha, a syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu.
  31. 31. Kompozice podle nároku 30, vyznačující se tím, že stav je vybraný ze skupiny sestávající z alespoň z jedné z poruch: apatie, hyperaktivní porucha s deficitem pozornosti, porucha s deficitem pozornosti způsobená léčebnými stavy, chronický únavový syndrom, cyklothymní porucha, deprese, závislost na nikotinu, posttraumatická stresová porucha, a syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu.
  32. 32. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Kj)/norepinefrin (Ki) alespoň 10 000.
  33. 33. Kompozice podle nároku 32, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Ki)/norepinefrin (Ki) alespoň 12 000.
  34. 34. Kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Ki)/norepinefrin (Ki) alespoň 25 000.
    • · 9 · k 9 · · ·
    9 » • · · · • 9 ·· ·· ► · · <
  35. 35. Kompozice podle nároku 34, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Kj)/norepinefrin (K;) alespoň 50 000.
  36. 36. Kompozice podle nároku 35, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Kj)/norepinefrin (Kj) alespoň 75 000.
  37. 37. Kompozice podle nároku 36, vyznačující se tím, že sloučenina má farmakologickou selektivitu serotonin (Kj)/norepinefrin (Κ;) alespoň 100 000.
  38. 38. Kompozice podle nároku 1 odstraňující nepříznivé vedlejší účinky, vyznačující se tím, že sloučeninou je opticky čistý (S,S)reboxetin, nebo jeho farmaceuticky přípustné soli, přičemž opticky čistý (S,S)reboxetin je v podstatě prostý (R,R) reboxetinu a celková denní dávka je 0,1 až asi 10 mg.
  39. 39. Kompozice podle nároku 38, vyznačující se tím, že nepříznivé vedlejší účinky zahrnují závratě, nespavost, malátnost, změny krevního tlaku, pocení, gastrointestinální poruchy, sexuální dysfunkci u mužů, účinky anticholinergního typu, a vedlejší účinky s interakcemi mezi léčivy.
  40. 40. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučeninou je racemický reboxetinu nebo jeho farmaceuticky přípustná sůl, přičemž stavem je porucha nervového systému vybraná ze skupiny zahrnující alespoň jednu z následujících; porucha nálad, s věkem spojená porucha učení a mentální porucha, anorexia nervosa, apatie, porucha s deficitem pozornosti způsobená léčebnými stavy, bipolární porucha, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronická bolest, cyklothymní porucha, dysthymní porucha, fibromyalgie a jiné somatoformní poruchy, inkontinence, mánie, migrenózní bolesti hlavy, obezita, periferní neuropatie, posttraumatická stresová porucha, premenstruační dysforická porucha, psychotická porucha, sezónní afektivní porucha, poruchy spánku, specifické vývojové poruchy, syndrom “vyčerpání selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu, a TIC poruchy.
  41. 41. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že porucha je vybraná ze skupiny zahrnující alespoň jednu z následujících poruch: porucha nálad, s věkem spojená porucha učení a • · mentální porucha, anorexia nervosa, apatie, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, cyklothymní porucha, dysthymní porucha, posttraumatická stresová porucha, premenstruační dysforická porucha, psychotická porucha, a syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu.
  42. 42. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že porucha je vybraná ze skupiny zahrnující alespoň jednu z následujících poruch: apatie, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, cyklothymní porucha, posttraumatická stresová porucha, a syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu.
  43. 43. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že denní dávka reboxetinu je 2 až 20 mg.
  44. 44. Kompozice podle nároku 43, vyznačující se tím, že denní dávka reboxetinu je 4 až 10 mg.
  45. 45. Kompozice podle nároku 44, vyznačující se tím, že denní dávka reboxetinu je 6 až 10 mg.
  46. 46. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že reboxetin je ve formě k orálnímu, parenterálnímu, místnímu, transdermálnímu, rektálnímu, nebo vaginálnímu použití.
  47. 47. Kompozice podle nároku 46, vyznačující se tím, že reboxetin je ve formě k orálnímu použití, přičemž dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosíc vybraný ze skupiny obsahující aspoň jednu z následujících látek: pojivo, plnivo, kluznou látku, látku podporující rozpad a rozpouštění, barvivo, sladidlo, a vlhčivo.
  48. 48. Kompozice podle nároku 47, vyznačující se tím, že orální formou kompozice je prášek, tobolka, tableta nebo aerosolový sprej.
  49. 49. Kompozice podle nároku 47, vyznačující se tím, že reboxetin je ve formě k parenterálnímu, tedy subkutánnímu, intravenóznímu, nebo intramuskulárnímu použití.
  50. 50. Kompozice podle nároku 40, vyznačující se tím, že farmaceuticky přípustnou solí je methansulfonat.
    φφ φφφφ • · · · φ • ♦ φ φφφφ • φφφφ φ • · · φ φ φ *» φ φ ♦ ·· φφ
  51. 51. Použití kompozice obsahující sloučeninu s farmakologickou selektivitou serotonin (Ki)/norepinefrin (Kj alespoň asi 5000 pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci alespoň jednoho z následujících stavů nervové soustavy vybraného ze skupiny zahrnující návykovou poruchu a abstinenční syndrom, poruchu nálad, s věkem spojenou poruchu učení a mentální poruchu, anorexia nervosa, apatii, poruchu s deficitem pozornosti vlivem obecných léčebných stavů, hyperaktivitní poruchu s deficitem pozornosti, bipolámí poruchu, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronickou bolest, poruchu chování, cyklothymní poruchu, depresi, dysthymní poruchu, fibromyalgii a jiné somatoformní poruchy, obecné úzkostné onemocnění, inkontinenci, poruchu inhalace, intoxikační poruchu, mánii, migrenózní bolesti hlavy, obezitu, obsedantní kompulzivní poruchy a spektrum příbuzných poruch, opoziční vzdorovitou poruchu, panickou poruchu, periferní neuropatii, posttraumatické stresové onemocnění, premenstruační dysforickou poruchu, psychotické onemocnění, sezónní afektivní poruchu, poruchu spánku, sociální fóbii, specifickou vývojovou poruchu, syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu, a TIC poruchy.
  52. 52. Použití racemického reboxetinu pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci alespoň jednoho ze stavů nervové soustavy vybraného ze skupiny zahrnující poruchu nálad, s věkem spojenou poruchu učení a mentální poruchu, anorexia nervosa, apatii, poruchu s deficitem pozornosti vlivem obecných léčebných stavů, bipolární poruchu, bulimia nervosa, chronický únavový syndrom, chronický nebo akutní stres, chronickou bolest, cyklothymní poruchu, dysthymní poruchu, fibromyalgii a jiné somatoformní poruchy, inkontinenci, mánii, migrenózní bolesti hlavy, obezitu, periferní neuropatii, posttraumatické stresové onemocnění, premenstruační dysforickou poruchu, psychotické onemocnění, sezónní afektivní poruchu, poruchy spánku, specifické vývojové poruchy, syndrom “vyčerpání” selektivní inhibice opětovného příjmu serotoninu (SSRI), a TIC poruchy.
CZ20014625A 1999-07-01 2000-06-22 Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení CZ299847B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014625A3 true CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CZ299847B6 CZ299847B6 (cs) 2008-12-10

Family

ID=27495506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014625A CZ299847B6 (cs) 1999-07-01 2000-06-22 Použití (S,S)-reboxetinu pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu chronických onemocnení

Country Status (31)

Country Link
US (18) US6465458B1 (cs)
EP (3) EP2090312A1 (cs)
JP (3) JP2003503450A (cs)
KR (5) KR100704319B1 (cs)
CN (5) CN1660109A (cs)
AR (1) AR035158A1 (cs)
AT (9) ATE319453T1 (cs)
AU (2) AU771258B2 (cs)
BR (1) BR0012136A (cs)
CA (2) CA2643231A1 (cs)
CL (3) CL2008002867A1 (cs)
CO (1) CO5190662A1 (cs)
CZ (1) CZ299847B6 (cs)
DE (9) DE60019473T2 (cs)
DK (4) DK1196172T3 (cs)
EA (6) EA008381B1 (cs)
ES (9) ES2246487T3 (cs)
GE (1) GEP20094798B (cs)
HK (2) HK1049630A1 (cs)
HU (1) HUP0201623A3 (cs)
IL (3) IL147246A0 (cs)
MX (1) MXPA02000562A (cs)
MY (1) MY137348A (cs)
NO (4) NO20016406L (cs)
NZ (2) NZ515885A (cs)
PE (1) PE20010684A1 (cs)
PL (1) PL196996B1 (cs)
PT (5) PT1459748E (cs)
SK (5) SK286104B6 (cs)
TW (9) TWI293250B (cs)
WO (1) WO2001001973A2 (cs)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465458B1 (en) * 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
ES2287039T3 (es) * 1999-12-01 2007-12-16 Ucb, S.A. Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico.
WO2001087308A1 (en) * 2000-04-21 2001-11-22 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2001081343A2 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
EA200300567A1 (ru) * 2000-11-15 2004-10-28 Эли Лилли Энд Компани Лечение состояний тревоги
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
PT1397145E (pt) * 2001-06-19 2006-10-31 Norbert Muller Utilizacao de inibidores da cox-2 para o tratamento de esquizofrenia ou de disturbios de tiques
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
CA2466649A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Eli Lilly & Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
CA2467802A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of cognitive failure
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
CA2475763A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
MXPA04011529A (es) * 2002-04-24 2005-08-15 Cypress Bioscience Inc Prevencion y tratamiento de trastornos somaticos funcionales, incluyendo trastornos relacionados con la tension.
EP2301537A1 (en) 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
WO2003101453A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-11 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
BR0311878A (pt) * 2002-06-17 2005-04-05 Pharmacia Italia Spa Sais farmacêuticos de reboxetina
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
WO2004016272A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
WO2004017977A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Eli Lilly And Company 2- (phenoxymethyl)- and 2- (phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
EP1546123B1 (en) 2002-08-23 2006-05-31 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US20040106681A1 (en) * 2002-10-03 2004-06-03 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
JP2006516977A (ja) * 2003-01-13 2006-07-13 ダイノゲン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 悪心、嘔吐、レッチング、またはそれらの任意の組み合わせの治療方法
EP2286817A3 (en) * 2003-01-13 2011-06-15 Edusa Pharmaceuticals, Inc Method of treating functional bowel disorders
ES2290741T3 (es) * 2003-04-04 2008-02-16 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Metodo de tratamiento de trastornos del tracto urinario inferior.
US7375111B2 (en) 2003-04-29 2008-05-20 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
EP1660065A2 (en) * 2003-08-27 2006-05-31 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
US20070010584A1 (en) * 2003-09-04 2007-01-11 Peroutka Stephen J Compositions and methods for orthostatic intolerance
EP1663398B1 (en) * 2003-09-12 2009-11-25 Pfizer Limited Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline reuptake inhibitors
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
ES2307071T3 (es) * 2003-12-12 2008-11-16 Eli Lilly And Company Inhibidores selectivos de la recaptacion de norepinefrina para el tratamiento de sofocos.
WO2005066144A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-21 Eli Lilly And Company Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
KR20070029740A (ko) * 2004-06-09 2007-03-14 화이자 인코포레이티드 통증 치료를 위한 레복세틴의 용도
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
RS52057B2 (sr) 2004-08-13 2018-03-30 Boehringer Ingelheim Int Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
JP2008514689A (ja) * 2004-10-01 2008-05-08 ニューロキュア リミテッド Ａｄｈｄ、ｃｆｓ、ｆｍおよび鬱病の処置のためのロフェプラミンの薬学的な組成物の使用
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP2135603B1 (en) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
WO2008003028A2 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising droxidopa
TW200829235A (en) 2006-11-09 2008-07-16 Orexigen Therapeutics Inc Methods for administering weight loss medications
EP2468271B1 (en) 2007-03-09 2014-07-16 Chelsea Therapeutics, Inc. Pharmaceutical composition comprising droxidopa for the treatment of fibromyalgia
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
CN101720186A (zh) * 2007-04-30 2010-06-02 阿得罗公司 (-)-e-10-oh-nt组合物及其合成与使用的方法
EP2167066B1 (en) * 2007-05-07 2013-06-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
EP2303025A4 (en) 2008-05-30 2012-07-04 Orexigen Therapeutics Inc METHOD FOR TREATING DIGITAL FAT SWITCHES
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
EP2454234B1 (en) 2009-07-13 2018-04-11 Theravance Biopharma R&D IP, LLC 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
EP2456436B1 (en) * 2009-07-21 2014-06-25 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
MX344303B (es) 2010-01-11 2016-12-13 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para proveer terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor.
CA2811641A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
EP4104824A1 (en) 2012-06-06 2022-12-21 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
WO2016077724A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CR20220247A (es) * 2019-12-03 2022-08-18 Axsome Therapeutics Inc Uso de reboxetina para tratar los trastornos del sistema nervioso

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
ZA921292B (en) 1991-02-25 1993-08-23 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders.
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
US5945416A (en) 1996-03-25 1999-08-31 Eli Lilly And Company Method for treating pain
AU2587297A (en) 1996-03-25 1997-10-17 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
ATE172117T1 (de) 1996-11-27 1998-10-15 Pfleger R Chem Fab Verwendung von trospiumchlorid zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
JP2002503224A (ja) 1997-04-11 2002-01-29 エリ リリー アンド カンパニー 疼痛を処置するための組成物
AU5155198A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Robert Murdock Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (uk) 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
WO1999015177A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
JP2001520195A (ja) 1997-10-17 2001-10-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬の増強
CA2634698A1 (en) * 1998-04-09 1999-10-21 Pharmacia & Upjohn Company New treatments for nervous disorders
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
WO1999058130A1 (en) * 1998-05-08 1999-11-18 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a n.a.r.i., preferably reboxetine, and pindolol
MXPA00012767A (es) 1998-06-29 2002-08-09 Pharmaceuticals Applic Asociat Metodos y composiciones transdermicas para el alivio del dolor.
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6465458B1 (en) * 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
GB2355191A (en) 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
CN1660435A (zh) 2000-02-24 2005-08-31 法玛西雅厄普约翰美国公司 新的药物联合形式
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
CN1660108A (zh) 2005-08-31
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
US7317011B2 (en) 2008-01-08
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
CN1660109A (zh) 2005-08-31
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
TWI245631B (en) 2005-12-21
US6465458B1 (en) 2002-10-15
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
TWI294779B (en) 2008-03-21
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
CN1289090C (zh) 2006-12-13
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
IL187512A0 (en) 2008-06-05
IL147246A0 (en) 2002-08-14
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
US6642235B2 (en) 2003-11-04
MY137348A (en) 2009-01-30
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
US7241762B2 (en) 2007-07-10
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
AU5633700A (en) 2001-01-22
CN1379672A (zh) 2002-11-13
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
US7723334B2 (en) 2010-05-25
BR0012136A (pt) 2002-06-11
NZ515885A (en) 2004-08-27
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
US6703389B2 (en) 2004-03-09
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
TW200607511A (en) 2006-03-01
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
NO20091159L (no) 2002-02-19
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
GEP20094798B (en) 2009-10-26
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
CA2375908C (en) 2006-05-30
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
AR035158A1 (es) 2004-05-05
TW200920378A (en) 2009-05-16
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
NO20091168L (no) 2002-02-19
IL187513A0 (en) 2008-06-05
TW200607512A (en) 2006-03-01
PT1632234E (pt) 2007-07-09
CN1205935C (zh) 2005-06-15
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
TW200607509A (en) 2006-03-01
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
TW200914027A (en) 2009-04-01
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
CN1660110A (zh) 2005-08-31
NO20016406L (no) 2002-02-19
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
US6610690B2 (en) 2003-08-26
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
US6987107B2 (en) 2006-01-17
US7338953B2 (en) 2008-03-04
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
TW200407146A (en) 2004-05-16
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
TWI298255B (en) 2008-07-01
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
AU771258B2 (en) 2004-03-18
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
NO20091158L (no) 2002-02-19
PL352252A1 (en) 2003-08-11
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
PT1196172E (pt) 2006-05-31
TW200607510A (en) 2006-03-01
ES2285645T3 (es) 2007-11-16
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
PT1459750E (pt) 2005-08-31
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
CN1660111A (zh) 2005-08-31
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
NZ533243A (en) 2005-12-23
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
US7276503B2 (en) 2007-10-02
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
PT1459751E (pt) 2005-11-30
TWI298254B (en) 2008-07-01
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
TWI293250B (en) 2008-02-11
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
US20060135521A1 (en) 2006-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20014625A3 (cs) Vysoce selektivní inhibitory opětovného příjmu norepinefrinu a způsoby jejich pouľití
EP1459750B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
NZ550213A (en) Use of racemic reboxetine for the treatment of chronic fatigue syndrome, fibromyalgia or another somatoform disorder, migraine headaches and peripheral neuropathy
NZ542816A (en) Optically pure (S.S) reboxetine in the treatment of conditions such as those involving addiction and TIC disorders in which inhibiting reuptake of norepinephrine (nor adrenaline) provides relief
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100622