ES2258251T3 - Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes. - Google Patents

Abstract

Uso de reboxetina racémica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia u otro trastorno somatomorfo.

Description

Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia o de otro trastorno somatomorfo.

Breve descripción de la tecnología relacionada

Muchos tipos de depresión, trastornos mentales, de comportamiento y neurológicos se originan de alteraciones en los circuitos cerebrales que portan señales usando ciertos neurotransmisores de monoamina. Los neurotransmisores de monoamina incluyen, por ejemplo, norepinefrina (noradrenalina), serotonina (5-HT), y dopamina. Concentraciones de norepinefrina inferiores a las normales están asociadas con una variedad de síntomas que incluyen falta de energía, motivación e interés por la vida. Por tanto, una concentración normal de norepinefrina es esencial para mantener la energía y la capacidad de gratificación.

Estos neurotransmisores viajan desde el extremo de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión provoca cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante transporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor, de nuevo en la neurona presináptica. La anormalidad en la transmisión noradrenérgica produce varios tipos de depresión, trastornos mentales, de comportamiento y neurológicos, atribuidos a diversos síntomas, incluyendo una falta de energía, motivación e interés por la vida. Véase generalmente, R.J. Baldessarini, "Drugs and the treatment of psychiatric disorders: depression and mania" en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439 (1996).

La reboxetina (es decir, 2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina) incrementa la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa, evitando la reabsorción de norepinefrina, por ejemplo. La reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y se ha demostrado que es efectivo en el tratamiento a corto plazo (es decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De hecho, se ha demostrado que la reboxetina tiene una efectividad que es similar a la de la fluoxetina, imipramina y desipramina, antidepresivos prescritos normalmente, tanto en pacientes adultos como ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetina: Additional benefits to the depressed patient, Psychopharmacol. (Oxf) 11:4, suplemento S9-15 (resumen) (1997).

Los fármacos antidepresivos se dividen algunas veces en "generaciones". La primera generación incluía los inhibidores de monoamino oxidasa (como la isocarboxazida y fenil-hidrazina) y sustancias tricíclicas (como imipramina). La segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos como mianserina y trazodona. La tercera generación incluye fármacos denominados inhibidores de reabsorción selectiva (p. ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina). Estos fármacos se caracterizaron por una acción relativamente selectiva sobre sólo uno de los res sistemas de monoamina principales que se piensa que están implicados en la depresión (es decir, 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª edición, (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, suplemento 13-519 (1998).

Según una revisión de Brian E. Leonard, la desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores de la reabsorción de norepinefrina relativamente selectivos con eficacia probada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y, por tanto, funcionan para aliviar la depresión. La mianserina y mirtazepina también muestran efectos de tipo antidepresivo, incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante el bloqueo de los adrenorreceptores \alpha_{2} presinápticos. Más aún, la oxaprotilina, fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y selectivos de la reabsorción de norepinefrina que carecen de interacciones entre receptor y neurotransmisor y, por tanto, no producen muchos de los efectos secundarios característicos de los antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The role of noradrenalina in depression: A review", Journal of Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (suplemento), págs. S39-S47 (1997).

La reboxetina también es un inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina, que también produce menos de los efectos secundarios asociados con la administración de los antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, (Suplemento) 13-519 (1998).

La reboxetina se describe en general en Melloni et al., patentes de EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y 5.391.735, y en GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por tanto, existe como dos pares enantioméricos de diastereoisómeros, mostrados debajo como isómeros (I) a (IV):

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1

(R,R) 2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina

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2

(S,S) 2-[(2-etoxi-fenolxi)(fenil)metil]morfolina

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3

(R,S) 2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina

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4

(S,R) 2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina

Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para designar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos D y L, o (+) y (-), designan el signo de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto, significando L o (-) que el compuesto es levorrotatorio. Como contraste, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrorrotatorio. No existe correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica absoluta y para la rotación de un enantiómero. Por tanto, el D-ácido láctico es el mismo que el (-)-ácido láctico, y el L-ácido láctico es el mismo que el (+)-ácido láctico. Para una estructura química dada, cada par de enantiómeros es idéntico, excepto porque son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un esteroisómero específico se puede denominar también como enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente mezcla enantiomérica o racémica.

La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos más a menudo presentan quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el enantiómero L del agente bloqueador beta-adrenérgico, propanolol, es 100 veces más potente que su enantiómero D. Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo farmacéutico porque se ha descubierto que ciertos isómeros producen un efecto deletéreo, más que un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el anantiómero D de la talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras que su enantiómero L correspondiente se cree que es un teratógeno potente.

Cuando existen dos centros quirales en una molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). De estos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que típicamente comparten propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier otro par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica, y la molécula (S,S) es un diastereoisómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R).

Actualmente, La reboxetina sólo está disponible comercialmente como una mezcla racémica de enantiómeros (R,R) y (S,S), en una proporción 1:1, y las referencias hechas aquí al nombre genérico "reboxetina" se refieren a su mezcla enantioméra o racémica. La reboxetina se vende en el comercio con los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®, VESTRA® y NOREBOX®. Como se indicó previamente, se ha demostrado que la reboxetina es útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una administración una o dos veces al día. Una dosis diaria de adulto preferida está en el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis efectiva diaria de reboxetina para un niño es menor, típicamente en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg. Sin embargo, la dosis diaria óptima para cada paciente tiene que ser determinada por el médico, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que pueda estar tomando el paciente, la identidad y gravedad del trastorno particular y todas las demás circunstancias del paciente.

Se ha descrito que otros antidepresivos tienen una elevada selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una selectividad farmacológica respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina, comparada con la absorción de serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una proporción de valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para desipramina es aproximadamente 377, y para maprotilina es aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake in rat brain synaptosomes: Most antidepressants selectively block norepinephrine uptake", European Journal of Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A pesar de la selectividad relativamente elevada de oxaprotilina, desipramina y maprotilina, estos y otros materiales conocidos bloquean indeseablemente los receptores de otros neurotransmisores hasta un grado suficiente, de forma que también contribuyen a los efectos secundarios adversos.

WO 00/00120, que se publicó después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, pero antes de la fecha de presentación, describe una formulación transdérmica adecuada para el tratamiento del dolor en un sujeto. La formulación transdérmica incluye un compuesto que contiene amina, como reboxetina racémica (EDRONAX®).

Existe una necesidad de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos, que contienen reboxetina racémica y del uso de reboxetina racémica en la fabricación de tales medicamentos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al uso de reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia o trastornos somatomorfos.

Las ventajas y características adicionales de la presente invención resultaran obvias para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada conjuntamente con el ejemplo y las reivindicaciones adjuntas.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

La reboxetina es un compuesto conocido que es activo en el sistema nervioso central y se ha usado como antidepresivo. Hasta el momento, el uso de la reboxetina se ha limitado al tratamiento de la depresión, trastorno de oposición desafiante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y trastornos de conducta. Estos tratamientos propuestos se describen en las publicaciones internacionales n^{os} WO 99/15163, WO 99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros de reboxetina (S,S) y (R,R).

La reboxetina no actúa como la mayoría de antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs), la reboxetina no es efectiva en el ensayo de hipotermia 8-OH-DPAT, indicando que la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression" European-Neuropsychopharmacol., 7, suplemento 1, págs. S11-6 y S71-3 (abril 1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina, con actividad inhibidora de serotonina únicamente marginal y ninguna actividad inhibidora de la reabsorción de dopamina. La reboxetina no presenta ninguna actividad de unión anticolinérgica en diferentes modelos animales y está prácticamente exenta de actividad inhibidora de la monoamina-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica presenta una selectividad farmacológica de serotonina (K_{i}/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores de K_{i} se analizan con más detalle más adelante.

Según se usa aquí, el término "reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) de reboxetina. Como contraste, el término "reboxetina (S,S)" se refiere sólo al estereoisómero (S,S). De forma similar, el término "reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero (R,R).

Las frases "sales farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales preparadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Debido a que el compuesto activo (es decir, reboxetina racémica) usado en la presente invención es básico, se pueden preparar sales de ácidos farmacéuticamente aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen ácido acético, benceno-sulfónico (besilato), benzoico, p-bromo-fenil-sulfónico, canfor-sulfónico, carbónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfónico (mesilato), múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno-sulfónico y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de reboxetina racémica incluyen, por tanto, pero no están limitados a, acetato, benzoato, \beta-hidroxi-butirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butino-1,4-dioato, carpoato, cloruro, cloro-benzoato, citrato, dihidrogenofosfato, dinitro-benzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxi-benzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, matafosfato, metano-sulfonato, metoxi-benzoato, metil-benzoato, monohidrogeno-fosfato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenil-butirato, fenil-propionato, fosfato, ftalato, fenil-acetato, propano-sulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xileno-sulfonato y similares. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina racémica es metano-sulfonato (es decir, mesilato), que se prepara usando ácido metano-sulfónico.

Según se usan aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y "acción de tratar" se refieren a: (a) evitar que una enfermedad, trastorno o estado se produzca en un ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado, pero que no se le ha diagnosticado aún; (b) inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, parar su desarrollo; (c) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, producir el retroceso de la enfermedad, trastorno y/o estado. En otras palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y "puesta en práctica del tratamiento" se extienden a la profilaxis, en otras palabras "impedir", "impedimento" o "acción de impedir", así como el tratamiento de estados establecidos. Consecuentemente, el uso de los términos "impedir", "impedimento" o "acción de impedir", será la administración de la composición farmacéutica a una persona que ha padecido en el pasado los estados mencionados anteriormente, pero no padece dichos estados en el momento de la administración de la composición. En virtud de la simplicidad, el término "estados", según se usa aquí, abarca estados, enfermedades y trastornos.

Según la presente invención, la reboxetina racémica es útil para el tratamiento de la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos, en los que la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona una ventaja. La reboxetina racémica se puede administrar preferiblemente por vía oral, en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del compuesto a un individuo.

La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina se describe en Melloni et al., patente de EE.UU. nº 4.229.449.

Aunque que es posible administrar reboxetina racémica o una de sus sales farmacéuticamente aceptables directamente sin ninguna formulación, una composición se administra preferiblemente en forma de medicamentos farmacéuticos que comprenden reboxetina racémica o una de sus sales farmaceúticamente aceptables. La composición se puede administrar en forma de dosificación unitaria oral, como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o gránulos. La composición también se puede introducir parenteralmente, (p. ej., subcutánea, intravenosa o intramuscularmente), usando formas conocidas en la técnica farmacéutica. La composición se puede administrar también rectal o vaginalmente, en formas tales como supositorios o bujías.

Puede ser deseable o necesario introducir la composición o composiciones farmacéuticas que contienen la reboxetina racémica en el cerebro, bien directa o indirectamente. Las técnicas directas implican normalmente la colocación de un catéter de suministro del medicamento adecuado en el sistema ventricular, para sobrepasar la barrera hematoencefálica. Uno de tales sistemas de suministro adecuados, usados para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EE.UU. nº 5.011.472.

En general, la vía preferida de administración de la composición es oral, con una administración diaria de una o dos veces. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar a los pacientes con la composición se selecciona según diversos factores, incluyendo, por ejemplo, el tipo, edad, peso, sexo y estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado, racemato de reboxetina. Un médico o psiquiatra medio puede determinar fácilmente y prescribir una cantidad efectiva (es decir, terapéutica) del compuesto, para evitar o detener el avance de la enfermedad. A estos fines, el médico o psiquiatra podría emplear dosis relativamente bajas al principio, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, como saquitos, comprimidos, cápsulas, píldoras o atomizadores de aerosol, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo, bien como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquier método que incluya la etapa de poner el compuesto activo en asociación íntima con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en una forma deseada.

Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente usando uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos sometidos a compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma que fluya libremente, como un polvo o gránulos. A continuación, la forma comprimida, que fluye libremente, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegradores, sustancias efervescente, colorantes, edulcorantes, humectantes y sustancias atóxicas y farmacológicamente inactivas presentes típicamente en composiciones farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando una mezcla del compuesto pulverulento humedecida con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Aglutinantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina, metil-celulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinil-pirrolidona. Diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Lubricantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o magnésico, y/o polietilen-glicoles. Desintegradores adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Humectantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbatos y lauril-sulfatos. Generalmente, cualquier sustancia efervescente, colorante y/o edulcorante conocida por los técnicos medios se puede usar en la preparación de una composición farmacéutica.

Según la presente invención, la reboxetina racémica es efectiva para el tratamiento de pacientes infantiles, adolescentes y adultos. Para los propósitos de la presente invención, un niño se considera que es una persona por debajo de la edad de la pubertad, un adolescente se considera que es una persona entre la edad de la pubertad, hasta aproximadamente 18 años de edad, y un adulto generalmente es una persona de al menos 18 años de edad. Según se indicó previamente, la dosis diaria óptima para cada paciente se tiene que determinar por el médico que esté tratando, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y gravedad del trastorno, y todas las demás circunstancias del paciente.

Según se expuso anteriormente, la reboxetina actúa como antidepresivo. Sin embargo, la reboxetina no actúa como la mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, e incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs), la reboxetina es inefectiva en el ensayo de hipotermia 8-OHDPAT, indicando que la reboxetina no es un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina. Más bien, la reboxetina es selectiva para el sistema noradrenérgico. La reboxetina no es un SSRI, sino un inhibidor de la reabsorción de noradrenalina (NRI) nuevo y selectivo. B. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression" European-Neuropsychopharmacol., 7 suplemento1, págs. S11-6 y S71-3 (abril, 1997). A diferencia de la mayoría de fármacos de la generación previa, la reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina altamente selectivo, con actividad inhibidora de absorción de serotonina solamente marginal y sin ninguna actividad de absorción de dopamina. La reboxetina no muestra actividad de unión anticolinérgica en diferentes modelos animales, y esta exenta de actividad inhibidora de monoamino-oxidasa (MAO).

La reboxetina también es un agente muy potente, farmacológicamente específico y de actuación rápida. Las investigaciones indican que la reboxetina tiene una potente actividad antireserpina, y combina las propiedades inhibidoras de los antidepresivos tricíclicos clásicos en cuanto a la reabsorción de noradrenalina, con una capacidad para desensibilizar la función de los receptores \beta-adrenérgicos, sin mostrar ninguna acción de bloqueo apreciable sobre los receptores muscarínicos, colinérgicos, histaminérgicos y \alpha-adrenérgicos. Además, la reboxetina muestra menos actividad vagolítica que los antidepresivos tricíclicos, y ninguna evidencia de cardiotoxicidad.

Según la presente invención, la reboxetina racémica se puede usar para tratar o evitar la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos. Específicamente, se ha descubierto que la reboxetina es particularmente útil para tratar o mejorar el tratamiento o prevención de la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos, con mayor eficacia y menos efectos secundarios que el tratamiento mediante fármacos conocidos.

Los trastornos mentales y neurológicos que se pueden tratar o evitar mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una reboxetina racémica (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables), según la presente invención, son la fibromialgia y otros trastornos somatomorfos (incluyendo el trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno del dolor, hipocondria, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatomorfo indiferenciado y NOS somatomorfo).

La forma de racemato de la reboxetina se tolera bien y tiene un amplio intervalo de seguridad. La reboxetina racémica se puede administrar a un individuo en una cantidad en el intervalo de 2 a 20 miligramos por paciente y día (mg/día), preferiblemente de 4 a 10 mg/día, y más preferiblemente de 6 a 10 mg/día. Dependiendo de la formulación y del trastorno del individuo, la dosis diaria total se puede administrar en pequeñas cantidades hasta dos veces al día. La reboxetina se administra típicamente por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, pero se puede administrar parenteral, rectal o vaginalmente.

Un método preferido de administración de reboxetina racémica es la dosificación oral una o dos veces al día. También se puede administrar en dosis de 2, 4, 6, 8, 10 o 12 mg/día o fracciones de las mismas. Por ejemplo, administraciones adecuadas podrían ser 4 mg por la mañana y 2 o 4 mg al principio o al final de la tarde. En algunos pacientes, la dosificación ideal sería de 3 a 5 mg por la mañana y de 3 a 5 mg al principio de la tarde. Un médico o psiquiatra experto puede determinar la concentración precisa de dosificación. La dosificación ideal se determina rutinariamente mediante una evaluación de análisis clínicos y las necesidades de los pacientes específicos.

Según la presente invención, la reboxetina racémica se puede administrar también como base libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las frases "sales farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según se describieron anteriormente. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina es metanosulfonato (es decir, mesilato), que se prepara usando ácido metano-sulfónico.

El tratamiento o prevención de los trastornos anteriores implica la administración de reboxetina de forma que produzca una reducción en los síntomas de la enfermedad o trastorno. Típicamente, los síntomas que presentan los niños, adolescentes y adultos son similares entre sí. Por tanto, según se resaltó anteriormente, el uso de reboxetina según la presente invención es efectivo en el tratamiento de pacientes infantiles, adolescentes y adultos.

Ejemplo

Este ejemplo demuestra la selectividad farmacológica y actividad superior de una composición según la presente invención.

Se decapitaron ratas Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 gramos (g), y se extirpó inmediatamente el tejido cortical cerebral. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron en nueve volúmenes de medio, que contenían cada uno sacarosa 0,32 molar (M), usando una mano de mortero rotativa. El homogeneizado obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió el sobrenadante y se volvió a centrifugar a aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 4ºC. Un glóbulo proteico resultante de las etapas de centrifugación se volvió a poner en suspensión en un tampón de Kreb's-Hepes, para producir una concentración proteica de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3} 4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl 127 mM, KCl 5,36 mM; CaCl_{2}1,26 mM; y MgCl_{2}
0,98 mM.

La suspensión de proteína/tampón se introdujo en 166 tubos de ensayo, de forma que se añadieron de aproximadamente 30 \mug (10^{-6}gramos) a aproximadamente 150 \mug de la proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos por ensayo de transportador). La unión a los sitios de reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue. La absorción sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina se determinó como sigue. Se usaron aproximadamente 1,4 nanomolar de [^{3}H]citalopram y aproximadamente 1,9 nM de [^{3}H]nisoxetina, para marcar los sitios de reabsorción de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión inespecífica se definió mediante fluoxetina 100 micromolar (\muM) (para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500 microlitros (\mul) se realizó durante aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y terminaron mediante filtración rápida a través de un recolector de células de 48 pocillos a través de filtros GFB (preimpregnados con aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5 ml de Tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7,0. Los filtros perforados se colocaron en miniviales de 7 ml y se ensayó la radiactividad mediante recuento por centelleo líquido.

La capacidad de reboxetina (es decir, mezcla racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R) y reboxetina (S,S) para unirse a los sitios de reabsorción de norepinefrina y serotonina, se evaluó en ensayos de unión usando los dos radioligandos, [^{3}H]citalopram y [^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto ensayado requerida para inhibir el 50% de la unión específica en los dos sitios de reabsorción (valores CI_{50}) se determinó mediante análisis de regresión no lineal según el método de mínimos cuadrados. Se realizó una conversión de los valores CI_{50} a valores K_{i,} usando la ecuación de Cheng-Prassoff, presentada debajo:

K_{i} = CI_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \ L])),

en la que [L] es la concentración de radioligando usada en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs. 3099-3108
(1973).

Los valores de K_{i} calculados según la ecuación de Cheng-Prassoff, se proporcionan en la tabla siguiente:

TABLA

Compuesto	Reabsorción de	Reabsorción de	Selectividad de K_{i} de
	norepinefrina	serotonina	serotonina/norepinefrina
	(K_{i}, nM)	(K_{i}, nM)
Reboxetina (S,S)	0,23 \pm 0,06	2937 \pm 246	12.770
Reboxetina (R,R)	7,0 \pm 1,7	104 \pm 43	15
Reboxetina	1,6 \pm 0,6	129 \pm 13	81

Los datos muestran que la reboxetina racémica tiene una selectividad 81 veces superior, favoreciendo la inhibición de la reabsorción de norepinefrina frente a la inhibición de la reabsorción de serotonina.

Claims (7)

1. Uso de reboxetina racémica, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento no transdérmico para el tratamiento o profilaxis de la fibromialgia u otro trastorno somatomorfo.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 2 a 20 mg/día.

3. Uso, según la reivindicación 2, en el que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 4 a 10 mg/día.

4. Uso, según la reivindicación 3, en el que la reboxetina racémica se va a administrar en una cantidad de 6 a 10 mg/día.

5. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de reboxetina racémica es el metano-sulfonato.

6. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno somatomorfo comprende fibromialgia.

7. Uso, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno somatomorfo comprende trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno del dolor, hipocondria, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatomorfo indiferenciado o NOS somatomorfo.