ES2285645T3 - (s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica. - Google Patents
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Abstract
El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R, R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S, S) y (R, R) presente.
Description
(S,S)-reboxetina para tratar el
síndrome de fatiga crónica.
La presente invención se refiere al uso de
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis del síndrome de fatiga crónica.
Muchos tipos de depresión, trastornos mentales,
de comportamiento y neurológicos tienen su origen en alteraciones
en los circuitos cerebrales que transmiten señales valiéndose de
ciertas monoaminas neurotransmisoras. Las monoaminas
neurotransmisoras incluyen, por ejemplo, norepinefrina
(noradrenalina), serotonina (5-HT), y dopamina.
Concentraciones de norepinefrina inferiores a las normales están
asociadas con una variedad de síntomas que incluyen falta de
energía, motivación e interés por la vida. Por tanto, una
concentración normal de norepinefrina es esencial para mantener la
motivación y la capacidad de gratificación.
Estos neurotransmisores viajan desde el extremo
de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura
sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de
una segunda neurona. Esta unión incita cambios intracelulares que
inician o activan una respuesta o cambio en la neurona
postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante
retrotransporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor a la
neurona presináptica. La anomalía en la transmisión noradrenérgica
produce varios tipos de depresión, trastornos mentales, de
comportamiento y neurológicos, atribuidos a diversos síntomas,
incluyendo una falta de energía, motivación e interés por la vida.
Véase generalmente, R.J. Baldessarini, "Drugs and the treatment
of psychiatric disorders: depression and mania" en Goodman and
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439
(1996).
La reboxetina (es decir,
2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina)
incrementa la concentración de norepinefrina fisiológicamente
activa, evitando la reabsorción de norepinefrina, por ejemplo. La
reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y se
ha demostrado que es efectivo en el tratamiento a corto plazo (es
decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De
hecho, se ha demostrado que la reboxetina tiene una efectividad que
es similar a la de la fluoxetina, imipramina y desipramina,
antidepresivos prescritos normalmente, tanto en pacientes adultos
como ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional
benefits to the depressed patient, Psychopharmacol. (Oxf) 11:4,
suplemento S9-15 (resumen) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen algunas
veces en "generaciones". La primera generación incluía los
inhibidores de monoamina-oxidasa (como la
isocarboxazida y fenil-hidrazina) y las sustancias
tricíclicas (como imipramina). La segunda generación de fármacos
antidepresivos incluía compuestos como mianserina y trazodona. La
tercera generación incluye fármacos denominados inhibidores
selectivos de reabsorción (p.ej., fluoxetina, sertralina,
paroxetina y reboxetina). Estos fármacos se caracterizaron por una
acción relativamente selectiva sobre sólo uno de los tres sistemas
principales de monoaminas que se piensa que están implicados en la
depresión (es decir, 5-HT (serotonina),
noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of
Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American
Psychiatric Press, 2ª edición, (1998); Lexicon of Psychiatry,
Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y
Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone
en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la
hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por
disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la
desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a
noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the
development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13,
S-13-519, suplemento
13-519 (1998).
Según una revisión de Brian E. Leonard, la
desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores de la
reabsorción de norepinefrina relativamente selectivos con eficacia
probada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y,
por tanto, funcionan para aliviar la depresión. La mianserina y
mirtazepina también muestran efectos de tipo antidepresivo,
incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante el bloqueo
de los adrenorreceptores \alpha_{2} presinápticos. Más aún, la
oxaprotilina, fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y
selectivos de la reabsorción de norepinefrina que carecen de
interacciones entre receptor y neurotransmisor y, por tanto, no
producen muchos de los efectos secundarios característicos de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The
role of noradrenalina in depression: A review", Journal of
Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (suplemento), págs.
S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo
de la reabsorción de norepinefrina, que también produce menos de
los efectos secundarios asociados con la administración de los
antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de
la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el
blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones,
la regulación por disminución de receptores
\beta-adrenérgicos y la desensibilización de
adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M.
Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of
noradrenalina reuptake inhibitors", Human
Psychopharmacology, vol. 13, (Suplemento)
13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en Melloni
et al., patentes de EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y
5.391.735, y en GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos
centros quirales y, por tanto, existe como dos pares enantioméricos
de diastereoisómeros, mostrados debajo como isómeros (I) a (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Muchos compuestos orgánicos existen en formas
ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el
plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto
ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para designar la
configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o
centros quirales. Los prefijos D y L, o (+) y (-), designan el
signo de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto,
significando L o (-) que el compuesto es levorrotatorio. Como
contraste, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrorrotatorio.
No existe correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica
absoluta y para la rotación de un enantiómero. Por tanto, el
D-ácido láctico es el mismo que el (-)-ácido láctico, y el L-ácido
láctico es el mismo que el (+)-ácido láctico. Para una estructura
química dada, cada par de enantiómeros es idéntico, excepto porque
son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un esteroisómero
específico se puede denominar también como enantiómero, y una
mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente mezcla
enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el
campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos más
a menudo presentan quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el
enantiómero L del agente bloqueador
beta-adrenérgico, propanolol, es 100 veces más
potente que su enantiómero D. Adicionalmente, la pureza óptica es
importante en el campo farmacéutico porque se ha descubierto que
ciertos isómeros producen un efecto deletéreo, más que un efecto
ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el anantiómero D de la
talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para
el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras
que su enantiómero L correspondiente se cree que es un teratógeno
potente.
Cuando existen dos centros quirales en una
molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S)
y (S,R). De estos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de
enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que típicamente
comparten propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier
otro par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de
(R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y
(S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica, y la molécula
(S,S) es un diastereoisómero de la molécula (R,S), mientras que la
molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R).
Actualmente, la reboxetina sólo está disponible
comercialmente como una mezcla racémica de enantiómeros (R,R) y
(S,S), en una proporción 1:1, y las referencias hechas aquí al
nombre genérico "reboxetina" se refieren a su mezcla
enantioméra o racémica. La reboxetina se vende en el comercio con
los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®, VESTRA® y NOREBOX®.
Como se indicó previamente, se ha demostrado que la reboxetina es
útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina
administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una
administración una o dos veces al día. Una dosis diaria de adulto
preferida está en el intervalo de aproximadamente 8 a
aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis efectiva diaria de
reboxetina para un niño es menor, típicamente en el intervalo de
aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg. Sin embargo, la dosis
diaria óptima para cada paciente tiene que ser determinada por el
médico, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras
medicaciones que pueda estar tomando el paciente, la identidad y
gravedad del trastorno particular y todas las demás circunstancias
del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir
sin embargo efectos secundarios no deseados, asociados con las
interacciones fármaco-fármaco y otros efectos
indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento,
cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas
gastrointestinales, disfunción sexual en varones, ciertos efectos
similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de
orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar,
en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo
suficientemente elevada para inhibir la reabsorción de
norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la
reabsorción de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina,
en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no
deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen
una elevada selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción
de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una
selectividad farmacológica respecto a la inhibición de la
reabsorción de norepinefrina, comparada con la absorción de
serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una proporción de
valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para
desipramina es aproximadamente 377, y para maprotilina es
aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning,
"Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic
amine uptake in rat brain synaptosomes: Most antidepressants
selectively block norepinephrine uptake", European Journal of
Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A
pesar de la selectividad relativamente elevada de oxaprotilina,
desipramina y maprotilina, estos y otros materiales conocidos
bloquean indeseablemente los receptores de otros neurotransmisores
hasta un grado suficiente, de forma que también contribuyen a los
efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe necesidad en la técnica de un
medicamento para tratar individuos que padecen síndrome de fatiga
crónica, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina
proporciona un beneficio, a la vez que se reducen o se eliminan los
efectos secundarios adversos asociados con los inhibidores
convencionales de la reabsorción de norepinefrina. También hay
necesidad de un medicamento que inhiba selectivamente la reabsorción
de norepinefrina sobre otros neurotransmisores, como serotonina y
dopamina. Específicamente, existe necesidad en la técnica de un
inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, que sea altamente
selectivo (en un sitio de reabsorción), específico (sin actividad
sobre otros receptores) y potente. Además, existe necesidad de
composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor de la
reabsorción de norepinefrina que sea altamente selectivo y potente.
Más adicionalmente, existe necesidad de medicamentos que contengan
tales composiciones farmacéuticas y del uso de tales composiciones
en la preparación de tales medicamentos.
La presente invención se refiere al uso de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un
medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica, en
donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende al menos 90%
en peso de (S,S)-reboxetina y menos del 10% en peso
de (R,R)-reboxetina, en relación con el peso total
de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
Los individuos tratados con
(S,S)-reboxetina ópticamente pura no experimentan
ciertos efectos adversos asociados con la administración de la
mezcla racémica de reboxetinas (R,R) y (S,S). Por lo tanto, la
administración de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
a un ser humano inhibe selectivamente la reabsorción de
norepinefrina y, por ello, controla, reduce o elimina los efectos
adversos causados por la administración de la mezcla racémica de
reboxetina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente
pura ofrece más ventajas que los métodos de tratamiento o profilaxis
de la técnica anterior que utilizaban una mezcla racémica de
reboxetinas (R,R) y (S,S). En particular, se ha observado que los
tratamientos en los que se emplean composiciones que contienen una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, son desde
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces
inhibiendo la reabsorción de norepinefrina que las composiciones
que contienen la mezcla racémica de los estereoisómeros (R,R) y
(S,S). Por tanto, el bloqueo de la reabsorción se puede conseguir
con dosificaciones mucho menores. De este modo, la presente
invención puede permitir una reducción sustancial de la
dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la
reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta
aproximadamente 80%, gracias al uso de una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura. Además, los
tratamientos que emplean (S,S)-reboxetina
ópticamente pura pueden dar como resultado menores efectos
secundarios adversos y no deseados, asociados con el tratamiento
debido a la alta selectividad y a la potencia de la
(S,S)-reboxetina en relación con la inhibición de la
reabsorción de norepinefrina.
Las ventajas y características adicionales de la
presente invención resultarán obvias para los expertos en la
técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción
detallada, tomada conjuntamente con el ejemplo y las
reivindicaciones adjuntas.
La reboxetina es un compuesto conocido que es
activo en el sistema nervioso central y se ha usado como
antidepresivo. Hasta el momento, el uso de la reboxetina se ha
limitado al tratamiento de la depresión, trastorno de oposición
desafiante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y
trastornos de conducta. Estos tratamientos propuestos se describen
en las publicaciones internacionales n^{os} WO 99/15163, WO
99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a
la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros de
reboxetina (S,S) y (R,R).
La reboxetina no actúa como la mayoría de
antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e
incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (SSRIs), la reboxetina no es efectiva en el ensayo de
hipotermia 8-OH-DPAT, indicando que
la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in
basic models of depression"
European-Neuropsychopharmacol., 7, suplemento
1, págs. S11-6 y S71-3 (abril
1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
norepinefrina, con actividad inhibidora de serotonina únicamente
marginal y ninguna actividad inhibidora de la reabsorción de
dopamina. La reboxetina no presenta ninguna actividad de unión
anticolinérgica en diferentes modelos animales y está prácticamente
exenta de actividad inhibidora de la
monoamina-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica
presenta una selectividad farmacológica de serotonina
(K_{i}/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores
de K_{i} se analizan con más detalle más adelante.
Para determinar el grado de selectividad de un
compuesto en la unión al sitio de reabsorción de la norepinefrina,
la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el
sitio de la reabsorción de la serotonina, se dividió por el valor
K_{i} del sitio de reabsorción de la norepinefrina. Un valor menor
de la K_{i} de la reabsorción de norepinefrina indica una mayor
afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una
proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}),
indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la
norepinefrina.
Una composición que contiene
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, como se ha
definido anteriormente, es selectiva en relación con el sitio de
reabsorción de la norepinefrina, pero no produce un bloqueo
significativo de los receptores asociados con efectos secundarios
no deseados, p.ej., los receptores de serotonina y dopamina. Con
otras palabras, una dosis de la composición de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente, es capaz de inhibir la reabsorción de
norepinefrina, pero es esencialmente ineficaz para producir el
bloqueo de otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de
inhibición (valores K_{i}), empleados típicamente en unidades
nanomolares (nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50}
según el método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff,
"Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the
Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50})
of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22,
págs. 3099-3108 (1973).
La presente invención se refiere al uso de un
estereoisómero (S,S) ópticamente puro de la reboxetina (tal y como
se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para
tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica. La
(S,S)-reboxetina es un inhibidor eficaz y selectivo
de la reabsorción de norepinefrina y, por tanto, se pueden reducir
sustancialmente los niveles de las dosis en comparación con la
reboxetina racémica. Además, las personas tratadas con
(S,S)-reboxetina ópticamente pura no padecen
ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la
administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S)
reboxetina.
reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se
dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura
(tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un
medicamento para tratar el síndrome de fatiga crónica, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma se va a administrar, y
preferiblemente se va a administrar oralmente en una dosis total de
0,1 mg/día hasta 10 mg/día.
Según se usa aquí, el término "reboxetina"
se refiere a la mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S)
de reboxetina. En cambio, el término "reboxetina (S,S)" se
refiere sólo al estereoisómero (S,S). De forma similar, el término
"reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero (R,R).
La expresión "(S,S)-reboxetina
ópticamente pura", tal y como se emplea en esta memoria, se
define con el significado de al menos 90 por ciento en peso (% en
peso) de (S,S)-reboxetina y 10% en peso o menos de
(R,R)-reboxetina. En una realización preferida, la
expresión significa al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y 3% en peso o menos de
(R,R)-reboxetina. En una realización más preferida,
la expresión significa que contiene al menos 99% en peso de
(S,S)-reboxetina y 1% en peso o menos de
(R,R)-reboxetina. En una de las realizaciones más
preferidas, la expresión “(S,S)-reboxetina
ópticamente pura”, tal y como se emplea en esta memoria, significa
que contiene más de 99% en peso de (S,S)-reboxetina.
Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de
reboxetina presente en la composición. Las expresiones
"estereoisómero (S,S) sustancial y ópticamente puro de
reboxetina", "(S,S)-reboxetina sustancial y
ópticamente pura", "estereoisómero (S,S) ópticamente puro de
reboxetina" y "(S,S) reboxetina ópticamente pura", también
están incluidas en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones "sales farmacéuticamente
aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente
aceptables", se refieren a sales preparadas de ácidos o bases
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e
inorgánicos. Debido a que el compuesto activo (es decir,
(S,S)-reboxetina) usado en la presente invención es
básico, se pueden preparar sales de ácidos farmacéuticamente
aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen
ácido acético, benceno-sulfónico (besilato),
benzoico,
p-bromo-fenil-sulfónico,
canfor-sulfónico, carbónico, cítrico,
etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico,
bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metano-sulfónico (mesilato),
múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico,
succínico, sulfúrico, tartárico,
p-tolueno-sulfónico y similares.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de
(S,S)-reboxetina incluyen, por tanto, pero no están
limitados a, acetato, benzoato,
\beta-hidroxi-butirato, bisulfato,
bisulfito, bromuro,
butino-1,4-dioato, carpoato,
cloruro, cloro-benzoato, citrato,
dihidrogenofosfato, dinitro-benzoato, fumarato,
glicolato, heptanoato,
hexina-1,6-dioato,
hidroxi-benzoato, yoduro, lactato, maleato,
malonato, mandelato, matafosfato, metano-sulfonato,
metoxi-benzoato, metil-benzoato,
monohidrogeno-fosfato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, oxalato,
fenil-butirato, fenil-propionato,
fosfato, ftalato, fenil-acetato,
propano-sulfonato, propiolato, propionato,
pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato,
sulfito, sulfonato, tartrato, xileno-sulfonato y
similares. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina racémica es
metano-sulfonato (es decir, mesilato), que se
prepara usando ácido metano-sulfónico.
Las expresiones “efectos secundarios, efectos
adversos y efectos secundarios adversos” en relación con la
reboxetina, incluyen el vértigo, el insomnio, el aturdimiento,
cambios en la presión sanguínea, trastornos gastrointestinales,
disfunción sexual en machos, efectos secundarios extrapiramidales,
ciertos efectos similares a los anticolinérgicos (p. ej.,
taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseados
asociados con interacciones fármaco-fármaco.
Según se usan aquí, los términos "tratar",
"tratamiento" y "acción de tratar" se refieren a: (a)
evitar que una enfermedad, trastorno o estado se produzca en un ser
humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o
estado, pero que no se le ha diagnosticado aún; (b) inhibir la
enfermedad, trastorno o estado, es decir, parar su desarrollo; (c)
aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, producir el
retroceso de la enfermedad, trastorno y/o estado. En otras
palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y
"puesta en práctica del tratamiento" se extienden a la
profilaxis, en otras palabras "impedir", "impedimento" o
"acción de impedir", así como el tratamiento de estados
establecidos. Consecuentemente, el uso de los términos
"impedir", "impedimento" o "acción de impedir", será
la administración de la composición farmacéutica a una persona que
ha padecido en el pasado los estados mencionados anteriormente, pero
no padece dichos estados en el momento de la administración de la
composición. En virtud de la simplicidad, el término "estados",
según se usa aquí, abarca estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, es útil para tratar el síndrome de fatiga
crónica, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina
proporciona un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar y
preferiblemente se administra a un individuo por vía oral en una
cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10
mg/día del compuesto selectivo.
La administración de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente es eficaz para tratar el síndrome de fatiga
crónica.
La composición inventiva incluye la (S,S)
reboxetina. Se conoce que la reboxetina disponible comercialmente
es una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) de
2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina.
Se ha descubierto ahora que el estereoisómero (S,S) es el más
activo y el estereoisómero más selectivo en relación con la
inhibición de la reabsorción de la norepinefrina. Además, cuando se
administra a un individuo con las dosificaciones descritas en esta
memoria, en forma de un material ópticamente puro (es decir, en
ausencia sustancial de su diasterómero (R,R)), el individuo no
experimenta muchos de los efectos secundarios adversos, asociados
con la administración de la reboxetina a disposición comercial.
Además, se ha descubierto adicionalmente que los enantiómeros (S,S)
y (R,R) tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor
norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura es
significativamente más eficaz para inhibir la reabsorción de
norepinefrina que el enantiómero (R,R) o una mezcla racémica de los
enantiómeros (S,S) y (R,R).
Específicamente, se ha observado que las
composiciones que contienen una (S,S)-reboxetina
ópticamente pura son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente
8,5 veces más eficaces inhibiendo la reabsorción de norepinefrina
que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los
estereoisómeros (R,R) y (S,S). Por tanto, las dosificación diaria
típica de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición
comercial) se puede reducir en un porcentaje de 50% a 80% cuando se
emplea una (S,S)-reboxetina ópticamente pura. La
reducción de la dosificación no conduce a una reducción de la
eficacia, sino que se ha observado la reducción o la eliminación de
diversos efectos secundarios adversos.
En particular, ya que una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura inhibe
selectivamente la reabsorción de norepinefrina, comparada con la
reabsorción de serotonina, se reducen o se eliminan los efectos
secundarios adversos asociados con la reabsorción de serotonina.
Tales efectos secundarios adversos incluyen, pero no están limitados
a, trastornos gastrointestinales, ansiedad, disfunción sexual y los
efectos secundarios indeseados asociados con las interacciones
fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina
se describe en Melloni et al., patente de EE.UU. nº
4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden
obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros,
empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los
expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución
mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por
ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB
2.167.407.
Aunque es posible administrar
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una
composición se administra preferentemente en forma de medicamentos
farmacéuticos que comprenden (S,S)-reboxetina o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición
inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias,
orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o
gránulos. La composición inventiva también se puede introducir
parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o
intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica
farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar
adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como
supositorios o sondas. La composición inventiva también se puede
administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que
contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica
se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil
o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades
controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro
transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se
describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº
3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y
5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir las
composiciones farmacéuticas que contienen
(S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa como
indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente una
colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos en el
sistema ventricular para traspasar la barrera
hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro
adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a
regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el
documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la
composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones
diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar
pacientes con la composición inventiva se selecciona según una
variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el
peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del
estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado.
Un médico o un psiquiatra experto en la técnica puede determinar
fácilmente y recetar una cantidad eficaz (es decir, terapéutica)
del compuesto para prevenir o detener el progreso del estado.
Actuando de este modo, el médico o el siquiatra pueden emplear
dosificaciones relativamente bajas al comienzo, incrementando
posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, como
saquitos, comprimidos, cápsulas, píldoras o atomizadores de aerosol,
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto
activo, bien como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión
en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite
en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se
pueden preparar mediante cualquier método que incluya la etapa de
poner el compuesto activo en asociación íntima con un vehículo, que
constituye uno o más ingredientes necesarios o deseables.
Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario,
conformando el producto en una forma deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido
mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente usando uno
o más ingredientes accesorios. Los comprimidos sometidos a
compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en
una máquina adecuada en una forma que fluya libremente, como un
polvo o gránulos. A continuación, la forma comprimida, que fluye
libremente, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes,
diluyentes, lubricantes, desintegradores, sustancias efervescente,
colorantes, edulcorantes, humectantes y sustancias atóxicas y
farmacológicamente inactivas presentes típicamente en composiciones
farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar
moldeando una mezcla del compuesto pulverulento humedecida con un
diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Aglutinantes adecuados para uso en la
preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina,
metil-celulosa, goma arábiga, tragacanto y
polivinil-pirrolidona. Diluyentes adecuados para uso
en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa,
dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Lubricantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o
magnésico, y/o polietilen-glicoles. Desintegradores
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Humectantes
adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por
ejemplo, lecitina, polisorbatos y lauril-sulfatos.
Generalmente, cualquier sustancia efervescente, colorante y/o
edulcorante conocida por los técnicos medios se puede usar en la
preparación de una composición farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición
(p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del
compuesto contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo,
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin
embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5 mg del ingrediente activo,
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha
definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la
dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser administrada
en una o en dos dosis orales. Esto permitirá comprimidos que
contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,
1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, o
2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida
de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de
0,1 a 0,9 mg de (S,S)-reboxetina ópticamente pura,
tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada
dosis de la composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente
activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente,
sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente
activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y
como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación
permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser
administrada en una dosis oral.
El uso de (S,S)-reboxetina de
acuerdo con la presente invención es efectivo en el tratamiento de
pacientes infantiles, adolescentes y adultos. Para los propósitos
de la presente invención, un niño se considera que es una persona
por debajo de la edad de la pubertad, un adolescente se considera
que es una persona entre la edad de la pubertad, hasta
aproximadamente 18 años de edad, y un adulto generalmente es una
persona de al menos 18 años de edad. Según se indicó previamente,
la dosis diaria óptima para cada paciente se tiene que determinar
por el médico que esté tratando, teniendo en cuenta el tamaño del
paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la
identidad y gravedad del trastorno, y todas las demás circunstancias
del paciente.
Este ejemplo demuestra la selectividad
farmacológica y actividad superior de una composición según la
presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la
selectividad farmacológica superior y la potencia de la
(S,S)-reboxetina comparada con su estereoisómero
(R,R) y con la reboxetina racémica.
Se decapitaron ratas
Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a
aproximadamente 300 gramos (g), y se extirpó inmediatamente el
tejido cortical cerebral. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron
en nueve volúmenes de medio, que contenían cada uno sacarosa 0,32
molar (M), usando una mano de mortero rotativa. El homogeneizado
obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante
aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió el
sobrenadante y se volvió a centrifugar a aproximadamente 20.000 x g
durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de
aproximadamente 4ºC. Un glóbulo proteico resultante de las etapas de
centrifugación se volvió a poner en suspensión en un tampón de
Kreb's-Hepes, para producir una concentración
proteica de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo
a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3}
4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl
127 mM, KCl 5,36 mM; CaCl_{2}1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en
166 tubos de ensayo, de forma que se añadieron de aproximadamente
30 \mug (10^{-6}gramos) a aproximadamente 150 \mug de la
proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80
ensayos por ensayo de transportador). La unión a los sitios de
reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue.
La absorción sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina
se determinó como sigue. Se usaron aproximadamente 1,4 nanomolar de
[^{3}H]citalopram y aproximadamente 1,9 nM de
[^{3}H]nisoxetina, para marcar los sitios de reabsorción
de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión
inespecífica se definió mediante fluoxetina 100 micromolar (\muM)
(para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La
incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500
microlitros (\mul) se realizó durante aproximadamente 60 minutos
(para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas
incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y terminaron
mediante filtración rápida a través de un recolector de células de
48 pocillos a través de filtros GFB (preimpregnados con
aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5
ml de Tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7,0.
Los filtros perforados se colocaron en miniviales de 7 ml y se
ensayó la radiactividad mediante recuento por centelleo líquido.
La capacidad de reboxetina (es decir, mezcla
racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R) y reboxetina
(S,S) para unirse a los sitios de reabsorción de norepinefrina y
serotonina, se evaluó en ensayos de unión usando los dos
radioligandos, [^{3}H]citalopram y
[^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto ensayado
requerida para inhibir el 50% de la unión específica en los dos
sitios de reabsorción (valores CI_{50}) se determinó mediante
análisis de regresión no lineal según el método de mínimos
cuadrados. Se realizó una conversión de los valores CI_{50} a
valores K_{i,} usando la ecuación de
Cheng-Prassoff, presentada debajo:
K_{i} =
CI_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} de
L])),
en la que [L] es la concentración
de radioligando usada en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L
en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship between the
inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor
which causes 50% inhibition (IC_{50}) of an enzymatic
reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs.
3099-3108
(1973).
Los valores de K_{i} calculados según la
ecuación de Cheng-Prassoff, se proporcionan en la
tabla siguiente:
Los datos muestran que la
(S,S)-reboxetina es aproximadamente cinco hasta
aproximadamente ocho veces más potente que el racemato de
reboxetina en relación con la inhibición de la reabsorción de
norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene 81 veces más
selectividad a favor de la inhibición de la reabsorción de
norepinefrina que de la inhibición de la reabsorción de serotonina.
Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los
estereoisómeros de la reboxetina (S,S) y (R,R)es muy
diferente para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina y
serotonina. El enantiómero (S,S) es muy pobre en relación con la
inhibición de la reabsorción de serotonina (es decir, una K_{i}
elevada) y por tanto tiene una selectividad sorprendentemente alta
hacia el sitio de reabsorción de la norepinefrina. En particular,
la selectividad de la serotonina frente a la norepinefrina se
incrementa desde 81 (para el racemato) hasta 12.770 para una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura. Por tanto, la
administración de una dosis terapéutica de
(S,S)-reboxetina inhibe eficazmente la reabsorción
de norepinefrina pero la reabsorción de serotonina no está afectada
esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la
separación entre la acción sobre los sitios de reabsorción de
norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos
secundarios adversos asociados con la inhibición de la reabsorción
de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se
manifiestan.
Sorprendentemente, no se observa este efecto con
la (R,R)-reboxetina, sino más bien el contrario. La
(R,R)-reboxetina es un inhibidor más débil que la
(S,S)-eboxetina en relación con la reabsorción de
norepinefrina, es decir, la afinidad (Ki) hacia
(R,R)-reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de
la (S,S)-reboxetina es 0,23 nM. Además, la
(R,R)-reboxetina es mucho más eficaz inhibiendo la
reabsorción de la serotonina que la
(S,S)-reboxetina, es decir, la Ki de la
(R,R)-reboxetina es 104 nM, mientras que la K_{i}
de la (S,S)-reboxetina es 2937 nM. Por tanto, la
(R,R)-reboxetina tiene una baja selectividad para la
inhibición de la reabsorción de norepinefrina frente a la
inhibición de la reabsorción de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del
enantiómero (S,S) sobre ambas reboxetinas racémicas y la
(R,R)-reboxetina proporciona al médico practicante
una capacidad para recetar una dosificación eficaz de un inhibidor
de la reabsorción de norepinefrina, es decir, la
(S,S)-reboxetina, que es aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de reboxetina
(racemato) para conseguir la misma inhibición de la reabsorción en
el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad
sorprendentemente alta para la inhibición de una
(S,S)-reboxetina ópticamente pura, limita
esencialmente la inhibición de la reabsorción de norepinefrina,
reduciendo de este modo los efectos secundarios adversos asociados
con la inhibición en los sitios de reabsorción de la serotonina y
bloqueando en otros receptores.
Claims (8)
1. El uso de (S,S)-reboxetina
ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome
de fatiga crónica, en donde la (S,S)-reboxetina
ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al
menos 90% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10%
en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso
total de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día.
4. El uso según la reivindicación 3, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 5 mg/día.
5. El uso según la reivindicación 3, en donde la
(S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada
en una cantidad de 0,5 a 2,5 mg/día.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente
aceptable de (S,S)-reboxetina es el
metanosulfonato.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
8. El uso según la reivindicación 7, en donde la
(S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal
farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de
(S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de
(R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de
reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
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---|---|---|---|---|
ATE305307T1 (de) * | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
TWI238062B (en) * | 1999-12-01 | 2005-08-21 | Ucb Sa | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders |
EP1280530A1 (en) * | 2000-04-21 | 2003-02-05 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
CN1554341A (zh) * | 2000-04-21 | 2004-12-15 | �������Ŷ���Լ��������˾ | 用于治疗纤维肌痛和慢性疲劳综合症的化合物 |
WO2002036125A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Head Explorer A/S | The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache |
EP1395253A2 (en) * | 2000-11-15 | 2004-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of anxiety disorders |
WO2002083141A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome |
US20040048874A1 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-11 | Bardsley Hazel Judith | New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine |
GB0216027D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Arachnova Therapeutics Ltd | New therapeutic use |
PT1627639E (pt) * | 2001-06-19 | 2010-03-01 | Norbert Mueller | Utilização de inibidores da cox-2 para o tratamento de distúrbios afectivos |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
WO2003047560A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | Eli Lilly And Company | Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders |
CZ2004709A3 (cs) * | 2001-12-11 | 2004-10-13 | Eliálillyáandácompany | Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí |
US20040102440A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-05-27 | Wong Erik Ho Fong | Method of promoting smoking cessation |
EP1482921A1 (en) * | 2002-02-12 | 2004-12-08 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
EP1499309A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-05-28 | Cypress Bioscience Inc | PREVENTION AND TREATMENT OF FUNCTIONAL SOMATIC DISEASES, INCLUDING STRESS-BASED DISEASES |
KR101072885B1 (ko) * | 2002-05-17 | 2011-10-17 | 듀크 유니버시티 | 비만치료방법 |
CN1655787A (zh) * | 2002-05-30 | 2005-08-17 | 神经研究公司 | 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 |
JP4563172B2 (ja) * | 2002-06-17 | 2010-10-13 | ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ | レボキセチンの医薬用塩 |
AR040680A1 (es) * | 2002-07-25 | 2005-04-13 | Pharmacia Corp | Composicion de tabletas de liberacion sostenida |
US20050226926A1 (en) | 2002-07-25 | 2005-10-13 | Pfizer Inc | Sustained-release tablet composition of pramipexole |
US20040092519A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-05-13 | Fred Hassan | New treatment for hot flashes |
GB0219687D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Lilly Co Eli | Benzyl morpholine derivatives |
ATE413882T1 (de) | 2002-08-23 | 2008-11-15 | Lilly Co Eli | 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin- wiederaufnahme-inhibitoren |
AU2003261245A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Eli Lilly And Company | Benzyl morpholine derivatives |
EP1558231A4 (en) * | 2002-10-03 | 2010-09-08 | Cypress Bioscience Inc | DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS |
US20040180879A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-09-16 | Deecher Darlene Coleman | Novel method of treating vasomotor symptoms |
US7345096B2 (en) * | 2002-10-15 | 2008-03-18 | Wyeth | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040152710A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-08-05 | Deecher Darlene Coleman | Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
WO2004062623A2 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating functional bowel disorders |
DE602004005814T2 (de) * | 2003-01-13 | 2008-01-10 | Dynogen Pharmaceuticals Inc., Waltham | Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus |
EP1539181B1 (en) * | 2003-04-04 | 2007-06-27 | Dynogen Pharmaceuticals Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
PT2316456T (pt) | 2003-04-29 | 2017-09-05 | Orexigen Therapeutics Inc | Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion |
US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
WO2004105690A2 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy |
GB0319793D0 (en) * | 2003-08-22 | 2003-09-24 | Lilly Co Eli | Pyridinylmorpholine derivatives |
WO2005020976A2 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-10 | Eli Lilly And Company | Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors |
US20070010584A1 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-11 | Peroutka Stephen J | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
CN1849153A (zh) * | 2003-09-12 | 2006-10-18 | 辉瑞大药厂 | 含有α-2-δ配体和5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂的组合物 |
US20050130987A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-06-16 | Wyeth | Methods of treating vasomotor symptoms |
US7491723B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Wyeth | Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use |
US7365076B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-04-29 | Wyeth | Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7402698B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-07-22 | Wyeth | Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7524846B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-28 | Wyeth | Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use |
US7531543B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-05-12 | Wyeth | Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use |
US7419980B2 (en) | 2003-10-14 | 2008-09-02 | Wyeth | Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use |
US7550485B2 (en) * | 2003-10-14 | 2009-06-23 | Wyeth | Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use |
GB0326148D0 (en) * | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
JP2007513945A (ja) * | 2003-12-12 | 2007-05-31 | イーライ リリー アンド カンパニー | 体熱感、衝動調節障害および一般的な病状による人格変化の治療 |
DE602004019698D1 (de) | 2003-12-23 | 2009-04-09 | Lilly Co Eli | Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin |
US7517899B2 (en) | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
JP4185154B2 (ja) | 2004-04-30 | 2008-11-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
KR100871272B1 (ko) * | 2004-04-30 | 2008-11-28 | 화이자 인코포레이티드 | 모폴린 화합물 |
WO2006000903A2 (en) * | 2004-06-09 | 2006-01-05 | Pfizer Limited | Use of reboxetine for the treatment of pain |
US7244765B2 (en) * | 2004-06-25 | 2007-07-17 | Cytokine Pharmasciences, Inc | Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using |
ATE486588T1 (de) | 2004-08-13 | 2010-11-15 | Boehringer Ingelheim Int | Tablettenformulierung mit verlängerter freisetzung mit pramipexol oder einem pharmazeutisch zulässigen salz davon, herstellungsverfahren und verwendung dafür |
US20080261955A1 (en) * | 2004-10-01 | 2008-10-23 | Timothy Dinan | Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression |
US20060293309A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-12-28 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors |
US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
JP5180092B2 (ja) | 2005-11-22 | 2013-04-10 | オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | インスリン感受性を増すための組成物および方法 |
US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
US8916195B2 (en) | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
EP1948155B1 (en) * | 2006-06-28 | 2012-03-07 | Chelsea Therapeutics Inc. | Pharmaceutical compositions comprising droxidopa |
AU2007319472B2 (en) | 2006-11-09 | 2013-01-17 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods Of Administering Weight Loss Medications |
NZ579368A (en) | 2007-03-09 | 2012-03-30 | Chelsea Therapeutics Inc | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of fibromyalgia |
WO2008122019A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | Cypress Biosciences, Inc. | Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination |
BRPI0810773A2 (pt) * | 2007-04-30 | 2014-10-07 | Adolor Corp | Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição. |
ES2431570T3 (es) * | 2007-05-07 | 2013-11-27 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa y composición farmacéutica de la misma para el tratamiento de los trastornos por déficit de atención |
US8580776B2 (en) * | 2007-07-10 | 2013-11-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases |
US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
US8475823B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-07-02 | Medtronic, Inc. | Baclofen formulation in a polyorthoester carrier |
US8956642B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
MX2010012909A (es) | 2008-05-30 | 2011-02-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Metodos para tratamiento de condiciones de grasa visceral. |
JP5405571B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2014-02-05 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシフェニルメチル)ピロリジン化合物 |
US20100069389A1 (en) * | 2008-09-06 | 2010-03-18 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Novel forms of reboxetine |
WO2010044016A1 (en) * | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Pfizer Limited | Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine |
JP2012524098A (ja) * | 2009-04-15 | 2012-10-11 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | 3−(フェノキシピロリジン−3−イル−メチル)ヘテロアリール、3−(フェニルピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリールおよび3−(ヘテロアリールピロリジン−3−イルメトキシ)ヘテロアリール化合物 |
JP5826173B2 (ja) | 2009-07-13 | 2015-12-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 |
JP5714580B2 (ja) | 2009-07-21 | 2015-05-07 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 3−フェノキシメチルピロリジン化合物 |
EP3659604A1 (en) | 2010-01-11 | 2020-06-03 | Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
CN103153950B (zh) | 2010-10-11 | 2015-11-25 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 血清素再摄取抑制剂 |
US8501964B2 (en) | 2010-12-03 | 2013-08-06 | Theravance, Inc. | Serotonin reuptake inhibitors |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
HUE049859T2 (hu) | 2012-06-06 | 2020-10-28 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Készítmény magas kardiovaszkuláris kockázatnak kitett páciensekben túlsúly és elhízás kezelésére szolgáló eljárásban történõ alkalmazásra |
US10526280B2 (en) | 2014-11-13 | 2020-01-07 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates |
US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
US20200147093A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-05-14 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia |
WO2021113163A1 (en) * | 2019-12-03 | 2021-06-10 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat nervous system disorders |
EP3693020A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-12 | Burmaster International Group GmbH | Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid |
IL293536A (en) * | 2019-12-03 | 2022-08-01 | Axsome Therapeutics Inc | Use of reboxetine to treat disease states in the nervous system |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3996934A (en) | 1971-08-09 | 1976-12-14 | Alza Corporation | Medical bandage |
US3742951A (en) | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
US4031894A (en) | 1975-12-08 | 1977-06-28 | Alza Corporation | Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea |
IL56369A (en) | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
US4465458A (en) * | 1980-03-19 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer |
GB8419683D0 (en) | 1984-08-02 | 1984-09-05 | Erba Farmitalia | 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane |
GB2167407B (en) | 1984-11-22 | 1988-05-11 | Erba Farmitalia | Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof |
US4596807A (en) | 1985-03-26 | 1986-06-24 | Serotonin Industries Of Charleston | Method and compositions for controlling pain, depression and sedation |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
AU642582B2 (en) | 1991-02-25 | 1993-10-21 | Eli Lilly And Company | Treatment of lower urinary tract disorders |
US5281624A (en) | 1991-09-27 | 1994-01-25 | Eli Lilly And Company | N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof |
US5192751A (en) | 1992-07-24 | 1993-03-09 | Eli Lilly And Company | Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence |
TW344661B (en) | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
IL111786A0 (en) | 1993-12-01 | 1995-01-24 | Max Planck Gesellschaft | Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5 |
CA2134038C (en) * | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
ZA958725B (en) | 1994-10-20 | 1997-04-16 | Lilly Co Eli | Treatment of disorders with duloxetine |
WO1997035584A1 (en) | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
JP2000507945A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-27 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 痛みを処置する方法 |
US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
US20020015713A1 (en) * | 1996-10-24 | 2002-02-07 | Murdock Robert W. | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6479074B2 (en) | 1996-10-24 | 2002-11-12 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6572880B2 (en) | 1996-10-24 | 2003-06-03 | Pharmaceutical Applications Associates Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
WO1999011208A1 (en) | 1997-08-28 | 1999-03-11 | Williams C Donald | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
US6290986B1 (en) | 1996-10-24 | 2001-09-18 | Pharmaceutical Applications Associates, Llc | Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents |
DE59600683D1 (de) | 1996-11-27 | 1998-11-19 | Pfleger R Chem Fab | Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten |
KR20000057548A (ko) | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
WO1998046227A1 (en) | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
US5942530A (en) | 1997-08-28 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
US6622036B1 (en) * | 2000-02-09 | 2003-09-16 | Cns Response | Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG |
UA57107C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-06-16 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування розладу поведінки |
JP2001517628A (ja) | 1997-09-23 | 2001-10-09 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 注意欠陥/多動障害の治療法 |
UA56257C2 (uk) | 1997-09-23 | 2003-05-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки |
AU9692898A (en) | 1997-10-17 | 1999-05-10 | Eli Lilly And Company | Potentiation of pharmaceuticals |
BR9909478A (pt) | 1998-04-09 | 2000-12-19 | Upjohn Co | Novos tratamentos para vários distúrbios do sistema nervoso |
US6586427B2 (en) * | 1998-04-09 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Treatments for nervous disorders |
IT1305322B1 (it) * | 1998-04-23 | 2001-05-04 | Pharmacia & Upjohn Spa | Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi |
AU764579B2 (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-21 | Pharmacia & Upjohn Company | New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol |
PL345216A1 (en) | 1998-06-29 | 2001-12-03 | Pharmaceuticals Applic Asociat | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6331571B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
ATE305307T1 (de) | 1999-07-01 | 2005-10-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Reboxetin zur behandlung von migränekopfschmerzen |
GB2355191A (en) * | 1999-10-12 | 2001-04-18 | Laxdale Ltd | Combination formulations for fatigue, head injury and strokes |
SE9904750D0 (sv) | 1999-12-23 | 1999-12-23 | Pharmacia & Upjohn Ab | New formulation, use and method |
CN1396829A (zh) | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
US20050096349A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-05 | University Of Florida | Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning |
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2001
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