DE60022917T2 - Reboxetin zur Behandlung von Migränekopfschmerzen - Google Patents

Reboxetin zur Behandlung von Migränekopfschmerzen Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von racemischem Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines nicht-transdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migränekopfschmerzen.
  • Kurzbeschreibung des Standes der Technik
  • Viele Arten von Depression, mentalen Störungen, Verhaltensstörungen und neurologischen Störungen haben ihre Ursache in Störungen von Bahnen im Gehirn (brain circuits), die mit Hilfe bestimmter Monoamine als Neurotransmitter Signale weitergeben. Monoamin-Neurotransmitter sind beispielsweise Norepinephrin (Noradrenalin), Serotonin (5-HT) und Dopamin. Ein abgesenkter Norepinephrinspiegel steht in Zusammenhang mit den verschiedensten Syptomen wie Energielosigkeit, Motivationslosigkeit und Lebens-Desinteresse. Daher ist ein normaler Norepinephrinspiegel entscheidend zur Aufrechterhaltung von Trieb und Fähigkeit zur Belohnung bzw. Wohlbefinden (drive and capacity for reward).
  • Diese Neurotransmitter wandern vom Ende eines Neurons über einen kleinen Zwischenraum (den synaptischen Spalt) und binden an Rezeptormoleküle an der Oberfläche eines zweiten Neurons. Diese Bindung ruft intrazelluläre Veränderungen hervor, die eine Reaktion oder eine Veränderung in dem postsynaptischen Neuron auslösen oder aktivieren. Die Inaktivierung geschieht primär durch Rücktransport (d.h. Wiederaufnahme) des Neurotransmitters in das präsynaptische Neuron. Abnormalitäten in der Noradrenalin-Transmission führen zu verschiedenen Arten von Depression, mentalen Störungen, Verhaltensstörungen und neurologischen Störungen, die einer Reihe von Symptomen wie Energielosigkeit, Motivationslosigkeit und Lebens-Desinteresse zugeordnet werden. Allgemein hierzu vgl. R. J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New-York, S. 432 – 439 (1996).
  • Reboxetin (d.h. 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin) steigert beispielsweise die Konzentration von physiologisch aktivem Norepinephrin durch Verhinderung der Wiederaufnahme (Reuptake) des Norepinephrin. Reboxetin ist ein Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer und hat sich als wirksam bei der Kurzzeit-(d.h., weniger als 8 Wochen) und Langzeit-Behandlung von Depression herausgestellt. Tatsächlich hat Reboxetin eine Wirksamkeit ähnlich derjenigen von Fluoxetin, Imipramin und Desipramin, die allgemein als Antidepressiva bei Erwachsenen und älteren Patienten verschrieben werden. Vgl. hierzu S. A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychopharmocol (Oxf) 11:4 Ergänzung, S9–15 (Zusammenfassung) (1997).
  • Antidepressiva werden bisweilen in "Generationen" aufgeteilt. Die erste Generation umfasste die Monoaminoxidase-Inhibitoren (wie Isocarboxazid und Phenylhydrazin) sowie tricyclische Wirkstoffe (wie Imipramin). Die zweite Generation der Antidepressiva umfasste Verbindungen wie Mianserin und Trazodon. Die dritte Generation umfasst Wirkstoffe, die als selektive Wiederaufnahme-Hemmer bezeichnet werden (z.B. Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin und Reboxetin). Diese Wirkstoffe sind gekennzeichnet durch eine relativ selektive Wirkung auf nur eines der drei Haupt-Monoamin-Systeme, von denen man annimmt, dass die an der Depression beteiligt sind (d.h. 5-HT (Serotonin), Noradrenalin (Norepinephrin) und Dopamin). Vgl. APP Textbook of Psychopharmacology (A. F. Schatzberg und C. B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2. Auflage (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F. J. Ayd, Jr.), Williams and Wilkins (1995). Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin zeigt sich durch seine Fähigkeit zur Verhinderung Resperin-induzierter Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen, zur Down-Regulation von β-adrenergen Rezeptoren und zur Desensibilisierung von Noradrenalin-gekoppelter Ade nylatcyclase. Vgl. hierzu M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Band 13, S-13–519, Ergänzung 13–519 (1998).
  • Gemäß einer Studie von Brian E. Leonard sind Desipramin, Maprotilin und Lofepreamin relativ selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nachgewiesener Wirksamkeit. Diese Stoffe steigern die Präsenz von Nordrenalin im Gehirn und mildern so die Depression. Mianserin und Mirtazepin zeigen ebenfalls Antidepressiva-ähnliche Wirkung, indem sie die Verfügbarkeit von Noradrenalin durch Blockieren der präsynaptischen α2-Adrenozeptoren steigern. Weiterhin sind Oxaprotilin, Fezolamin und Tomoxetin wirksame und selektive Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer, die nicht mit den Neurotransmitter-Rezeptoren interagieren und daher viele der Nebenwirkungen, die für die klassischen tricyclischen Antidepressiva charakteristisch sind, nicht hervorrufen. Vgl. hierzu Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychopharmocology, Band 11, Nr. 4 (Ergänzung), S. S39–S47 (1997).
  • Reboxetin ist ebenfalls ein selektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer, der auch weniger Nebenwirkungen hervorruft, als mit der Verabreichung klassischer tricyclischer Antidepressiva verbunden sind. Die antidepressive Wirksamkeit von Reboxetin zeigt sich in seiner Fähigkeit zur Verhinderung Resperin-induzierter Blepharospasmen und Hypothermie bei Mäusen, zur Down-Regulation von β-adrenergen Rezeptoren und zur Desensibilisierung von Noradrenalin-gekoppelter Adenylatcyclase. Vgl. hierzu M. Brunello und G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors", Human Psychopharmacology, Band 13 (Ergänzung), 13–519 (1998).
  • Reboxetin im Allgemeinen ist beschrieben bei Melloni et al., US-Patente Nr. 4,229,449, 5,068,433 und 5,391,735, sowie in der GB-A-2167407. Chemisch besitzt Reboxetin zwei chirale Zentren und existiert daher in zwei enantiomeren Diastereomerenpaaren, die hier als Isomere (I) bis (IV) dargestellt sind:
  • Figure 00040001
    (R,R) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00040002
    (S,S) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00040003
    R,S) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Figure 00050001
    (S,R) 2-[(2-Ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl]morpholin
  • Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d.h. sie haben die Fähigkeit, die Ebene von linear polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe R und S zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration des Moleküls um sein chirales Zentrum bzw. seine chiralen Zentren verwendet. Die Präfixe D und L, oder (+) und (–), kennzeichnen das Vorzeichen der Drehung des linear polarisierten Lichts durch die Verbindung an, wobei L oder (–) bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Im Gegensatz dazu ist eine Verbindung mit dem Präfix D oder (+) rechtsdrehend. Es besteht keine Korrelation zwischen der Nomenklatur für die absolute Stereochemie und für die Drehung eines Entantiomers. So ist D-Milchsäure identisch mit (–)-Milchsäure, und L-Milchsäure ist identisch (+)-Milchsäure. Für eine bestimmte chemische Struktur ist jedes Enantiomerenpaar identisch, nur, dass die beiden Partner nicht zur Deckung bringende Spiegelbilder voneinander sind. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung solcher Isomere wird oft Enantiomerenmischung oder racemische Mischung genannt.
  • Stereochemische Reinheit spielt in der Pharmazie, wo viele der am häufigsten verschriebenen Wirkstoffe Chiralität zeigen, eine wichtige Rolle. So ist beispielsweise das L-Enantiomer des beta-adrenergen Blockers Propranolol bekanntermaßen 100 Mal wirksamer als sein D-Enantiomer. Weiter ist in Bezug auf pharmazeutische Wirkstoffe die optische Reinheit wichtig, da festgestellt wurde, dass bestimmte Isomere einen schädlichen Effekt an Stelle eines positiven oder inerten Effektes zeigen. So geht man z.B. davon aus, dass das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum ist, wenn es zur Bekämpfung der morgendlichen Übelkeit während der Schwangerschaft verschrieben wird, während das entsprechende L-Enantiomer für ein starkes Teratogen gehalten wird.
  • Wenn in einem Molekül zwei chirale Zentren existieren, gibt es vier mögliche Stereoisomere: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). Von diesen sind (R,R) und (S,S) ein Beispiel für ein Enantiomerenpaar (Spiegelbilder voneinander), die typischerweise dieselben chemischen Eigenschaften und Schmelzpunkte besitzen wie jedes andere Enantiomerenpaar. Die Spiegelbilder von (R,R) und (S,S) sind jedoch nicht in Deckung zu bringen mit (R,S) und (S,R). Diese Beziehung wird diastereomer genannt, und das (S,S)-Molekül ist ein Diastereomer des (R,S)-Moleküls, wie das (R,R)-Molekül ein Diastereomer des (S,R)-Moleküls darstellt.
  • Derzeit ist Reboxetin im Handel nur als racemische Mischung der (R,R)- und (S,S)-Enantiomeren im Verhältnis 1:1 erhältlich, und im Rahmen dieses Dokuments wird die generische Bezeichnung "Reboxetin" für diese Enantiomerenmischung oder racemische Mischung verwendet. Reboxetin ist unter den Bezeichnungen EDRONAXTM, PROLIFTTM, VESTRATM und NOREBOXTM im Handel. Wie bereits erwähnt wurde, hat sich Reboxetin als nützlich bei der Behandlung der Depression beim Menschen erwiesen. Oral verabreichtes Reboxetin wird leicht absorbiert und erfordert eine ein- oder zweimal tägliche Einnahme. Bevorzugt liegt die Tagesdosis für Erwachsene im Bereich von ca. 8 bis ca. 10 mg. Für Kinder ist die effektive Tagesdosis geringer, gewöhnlich liegt sie im Bereich von ca. 4 bis ca. 5 mg. Die optimale Tagesdosis muss jedoch für jeden Patienten individuell durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der Größe des Patienten, ggf. anderer medikamentöser Behandlung des Patientien, der Art und der Schwere der jeweiligen Störung und aller anderen Umstände des Patienten festgesetzt werden.
  • Es ist beschrieben worden, dass andere Antidepressiva eine hohe pharmakologische Selektivität hinsichtlich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme aufwei sen. So besitzt beispielsweise Oxaprotilin eine pharmakologische Selektivität von ca. 4166 hinsichtlich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme im Vergleich zur Serotonin-Wiederaufnahme (bezogen auf das Verhältnis der Ki-Werte). Die entsprechende pharmakologische Selektivität von Desipramin beträgt ca. 377 und die von Maprotilin ca. 446. Vgl. Elliott Richelson und Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake", European Journal of Pharmacology, Bd. 14, S. 277 – 286 (1984). Trotz der relativ hohen Selektivität von Oxaprotilin, Desipramin und Maprotilin blockieren diese und andere bekannte Stoffe unerwünschterweise den Rezeptor anderer Neurotransmitter in ausreichender Weise, um ebenfalls zu negativen Nebenwirkungen beizutragen.
  • Die WO 00/00120, welche nach den Prioritätsdaten, aber vor dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht wurde, offenbart eine zur Behandlung von Schmerzen in einem Individuum geeignete transdermale Formulierung. Die transdermale Formulierung umfaßt eine Amin-enthaltende Verbindung, wie racemisches Reboxetin.
  • Es besteht Bedarf an Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von Migränekopfschmerzen enthaltend racemisches Reboxetin und an der Verwendung von racemischem Reboxetin zur Herstellung solcher Arzneimittel.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von racemischem Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines nicht-transdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migränekopfschmerzen.
  • Aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit dem Beispiel und den beiliegenden Ansprüchen werden sich für den Fachmann zusätzliche Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Reboxetin ist eine bekannte Verbindung, die auf das zentrale Nervensystem wirkt und als Antidepressivum verwendet wird. Bisher ist die Verwendung von Reboxetin auf die Behandlung von Depression, Oppositioneller Störung (ODD), Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom und von Verhaltensstörungen beschränkt. Diese Behandlungen sind in den Internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 99/15163, WO 99/15176 und WO 99/15177 offenbart. Diese Behandlungsmethoden sind auf die Verabreichung einer racemischen Mischung der (S,S)- und (R,R)-Reboxetin-Stereoisomeren beschränkt.
  • Reboxetin wirkt nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als tricyclische Antidepressiva und sogar anders als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was zeigt, dass Reboxetin kein SSRI ist. Vgl. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression", European-Neuropsychopharmacol, 7 Ergänzung 1, S. S11-6 und S71-3 (April 1997). Reboxetin stellt einen selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nur unbedeutender inhibitorischer Wirksamkeit hinsichtlich der Serotonin-Wiederaufnahme und keiner inhibitorischer Wirksamkeit hinsichtlich der Dopamin-Wiederaufnahme dar. Reboxetin zeigt in verschiedenen Tiermodellen keine anticholinergische Bindungsaktivität und weist praktisch keine inhibitorische Wirksamkeit hinsichtlich der Monoaminoxidase (MAO) auf. Racemisches Reboxetin zeigt eine pharmakologische Selektivität hinsichtlich Serotonin (Ki)/Norepinephrin (Ki) von ca. 80. Die Ki-Werte sind im Folgenden ausführlicher erörtert.
  • Im Rahmen des vorliegenden Dokuments bezieht sich "Reboxetin" auf die racemische Mischung des (R,R)- und des (S,S)-Reboxetin-Enantiomers. Im Gegensatz dazu bezieht sich "(S,S)-Reboxetin" nur auf das (S,S)-Stereoisomer. Entsprechend bezieht sich "(R,R)-Reboxetin" nur auf das (R,R)-Stereoisomer.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch annehmbare Salze" oder "dessen pharmazeutisch annehmbares Salz" beziehen sich auf Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer oder anorganischer Säuren oder Basen hergestellt werden. Da der erfindungsgemäß verwendete Wirkstoff (d.h. racemisches Reboxetin) basisch ist, können die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren sind u.a. Essigsäure, Benzolsulfonsäure (Besylat), Benzoesäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Campher-10-sulfonsäure, Kohlensäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure (Mesylat), Muzinsäure, Salpetersäure, Oxzsäure, Pamoasäure, Pantothensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure u.ä. Beispiele solcher pharmazeutisch annehmbarer Salze von racemischem Reboxetin sind somit das Acetat, Benzoat, β-Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-1,4-dioat, Carpoat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin-1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Jodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylpropionat, Phosphat, Phthalat, Phylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Proprionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat usw. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von racemischem Reboxetin ist das Methansulfonat (d.h. Mesylat), das unter Verwendung der Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "das Behandeln" beziehen sich im Rahmen dieses Dokuments auf (a) die Prävention einer Krankheit oder Störung oder eines Zustands bei einer Person, die dazu prädisponiert sein könnte, bei der die Krankheit, Störung und/oder der Zustand aber noch nicht diagnostiziert wurde; (b) die Hemmung der Krankheit oder Störung oder des Zustands, d.h. das Stoppen ihrer/seiner Entwicklung und (c) die Milderung der Krankheit oder Störung oder des Zustands, d.h. Verursachen der Regression der Krankheit, Störung und/oder des Zustands. In anderen Worten, die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "das Behandeln" erstrecken sich auf die Prophylaxe, oder anders, "vorbeugen" "Prävention" und "das Vorbeugen", wie auch auf die Behandlung bestehender Zustände. Entsprechend können die Begriffe "vorbeugen", "Prävention", "das Vorbeugen" die Verabreichung der pharmazeutischen Komposition an eine Person meinen, die in der Vergangenheit an Migräne litt, zum Zeitpunkt der Verabreichung der Komposition aber nicht daran leidet. Der Einfachheit halber bezieht sich der Begriff "Zustände" im Folgenden auf Zustände, Krankheiten und Störungen.
  • Gemäß der Erfindung ist racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz nützlich zur Behandlung von Migräne, bei welcher die Hemmung der Norepinephrin- Wiederaufnahme von Vorteil ist. Racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz kann einem Individuum – vorzugsweise oral – in einer Menge verabreicht werden, die für eine Gesamtdosis von 0,1 bis 10 mg/Tag an Verbindung ausreicht.
  • Racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch akzeptables Salz können zur Behandlung von Migränekopfschmerzen verwendet werden. Darüber hinaus kann racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet werden zur Behandlung von Kopfschmerzen bei Migränepatienten (migraineurs) oder bei Menschen, die an Migränekopfschmerzen leiden, einschließlich der Behandlung von Symptomen eines vorhandenen Kopfschmerzes, der Behandlung zur Prävention des Auftretens, der Intensität und der Dauer eines Kopfschmerzes, der prophylaktischen Verwendung zur Prävention oder Verringerung der Inzidenz oder Dauer von Migräne, der Verwendung als ein Adjuvans zur Unterstützung der Wirksamkeit einer Medikation oder die gemeinsame Verabreichung mit anderen Medikationen zur Verringerung der notwendigen Dosierungen (und Nebenwirkungen) dieser Medikationen.
  • Die Synthese einer racemischen Reboxetinmischung von ist bei Melloni et al., US-Patent Nr. 4,229,449 offenbart.
  • Es ist zwar möglich, racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz direkt ohne jegliche Formulierung zu verabreichen, jedoch wird bevorzugt eine Komposition in Form von racemisches Reboxetin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz enthaltenden pharmazeutischen Arzneimitteln verabreicht. Die erfindungsgemäße Komposition kann in oral zu verabreichender Form z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver oder Granulat verabreicht werden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Kompostion unter Verwendung in der Pharmazie bekannter Präparatformen parenteral (z.B. subcutan, intravenös oder intramuskulär) gegeben werden. Weiter kann die erfindungsgemäße Komposition rektal oder vaginal z.B. als Suppositorien oder Bougies angewandt werden.
  • Es kann wünschenswert oder erforderlich sein, die Komposition oder pharmazeutische Kompositionen enthaltend den selektiven Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmer direkt oder indirekt dem Gehirn zuzuführen. Direkte Verfahren beinhalten in der Regel das Legen eines geeigneten Arzneimittel-Zufuhrkatheters in das Ventrikelsystem unter Umgehung der Blut-Hirn-Barriere. Eins solcher für den Transport biologischer Faktoren zu bestimmten anatomischen Zonen des Körpers verwendeten Systeme ist im US-Patent Nr. 5,011,472 beschrieben.
  • Im Allgemeinen ist die orale Verabreichung mit täglich ein- oder zweimaliger Gabe der bevorzugte Verabreichungsweg. Der Dosierungsplan und die Mengen zur Behandlung von Patienten mit der Komposition wird in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren festgelegt, u.a. der Art, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere des Zustands, dem Verabreichungsweg und der konkret verwendeten Verbindung, Reboxetin-Racemat. Der durchschnittliche Arzt oder Psychiater ist in der Lage, eine wirksame (d.h. therapeutische) Menge der Verbindung zu bestimmen und zu verschreiben, die zur Prävention oder zum Stoppen des Fortschreitens des Zustands ausreicht. Dabei kann der Arzt oder Psychiater zunächst relativ niedrige Dosen einsetzen und diese später bis zum Erreichen der maximalen Reaktion erhöhen.
  • Für die orale Verabreichung geeignete pharmazeutische Kompositionen können in jeglicher geeigneten Form vorliegen, wie z.B. als Beutel, Tabletten, Kapseln, Pillen oder Aerosolsprays, die alle eine bestimmte Menge an Wirkstoff entweder als Pulver oder als Granulat enthalten, oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer flüssigen Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion. Solche Kompositionen können durch jegliche Verfahren hergestellt werden, die den Schritt des engen Verbindens des Wirkstoffs mit einem Träger beinhalten, der aus einem oder mehreren erforderlichen oder gewünschten Bestandteilen besteht. Im Allgemeinen werden die Kompositionen durch gleichmäßiges und intensives Mischen des Wirkstoffs mit flüssigen Trägern und/oder fein verteilten festen Trägern gemischt und danach wird das erhaltene Produkt gegebenenfalls in die gewünschte Form gebracht.
  • Tabletten können beispielsweise durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls unter Verwendung von einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in einer geeigneten Maschine in eine fließfähige Form, wie z.B. ein Pulver oder Granulat, hergestellt werden. Anschließend kann das gepresste, fließfähige Produkt gewünschtenfalls mit Bindemitteln, Streckmitteln, Gleitmitteln, Sprengmitteln, Sprudelmitteln, Färbemitteln, Süßstoffen, Feuchtmitteln und nichttoxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die gemeinhin in pharmazeutischen Kompositionen vorhanden sind, gemischt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs der Verbindung in Pulverform, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Streckmittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Geeignete Bindemittel für das pharmazeutische Präparat sind beispielsweise Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabicum, Tragant und Polyvinylpyrrolidon. Geeignete Streckmittel für pharmazeutische Präparate sind beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol und Cellulose. Zu den geeigneten Gleitmitteln für pharmazeutische Präparate zählen z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole. Geeignete Sprengmittel für pharmazeutische Präparate sind u.a. Stärken, Alginsäure und Alginate. Geeignete Feuchtmittel für pharmazeutische Präparate sind z.B. Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate. Im Allgemeinen können bei der Herstellung von pharmazeutischen Kompositionen beliebige Sprudelmittel, Färbemittel und/oder Süßstoffe verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Erfindungsgemäß ist racemisches Reboxetin wirksam bei der Behandlung von Patienten im Kindes- und Jugendalter sowie im Erwachsenenalter. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einem Kind eine Person bis vor der Pubertät verstanden, unter einem Jugendlichen eine Person von der Pubertät bis zum Alter von ca. 18 Jahren, und unter einem Erwachsenen ist generell eine Person im Alter von mindestens 18 Jahren zu verstehen. Wie bereits erwähnt wurde, muss die optimale Tagesdosis durch den behandelnden Arzt für jeden Patienten unter Berücksichtigung seiner Größe, anderer Arzneimittel, die der Patient einnimmt, der Art und Schwere der Störung sowie aller anderen Umstände des Patienten bestimmt werden.
  • Wie oben ausgeführt wirkt Reboxetin als Antidepressivum. Reboxetin wirkt jedoch nicht wie die meisten Antidepressiva. Anders als tricyclische Antidepressiva und sogar als selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs) ist Reboxetin im 8-OH-DPAT-Hypothermie-Test unwirksam, was darauf hinweist, dass Reboxetin kein selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer ist. Eher ist Reboxetin selektiv für das noradrenergene System. Reboxetin ist kein SSRI, ist aber ein neuer, selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (NRI). B. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression", European-Neuropsychopharmacol, Bd. 7 Ergänzungsband 1, S. S11 – 6 und S71-3 (April, 1997). Anders als die meisten Arzneistoffe voriger Generation ist Reboxetin ein hochselektiver Norepinephrin-Wiederaufnahme-Hemmer mit nur marginaler Serotonin- und keiner Dopamin-Wiederaufnahmehemmender Wirkung. Reboxetin zeigt in verschiedenen Tiermodellen keine anticholinergische Bindungswirkung und ist frei von Monoaminoxidase (MAO)-hemmender Wirksamkeit.
  • Reboxetin ist ebenfalls ein hochpotenter pharmakologisch spezifischer und schnell wirkender Wirkstoff. Untersuchungen zeigen, dass Reboxetin eine potente Antireserpin-Wirkung hat und die hemmenden Eigenschaften klassischer tricyclischer Antidepressiva in bezug auf die Wiederaufnahme von Noradrenalin mit der Fähigkeit zur Desensibilisierung der β-adrenerenen Rezeptorfunktion kombiniert, ohne irgendwelche nennenswerte Blockierungwirkung auf die muskarinischen, cholinergen, histaminergen und α-adrenergen Rezeptoren zu zeigen. Darüber hinaus zeigt Reboxetin eine geringere vagolytische Wirkung als tricyclische Antidepressiva und keine Anzeichen von Kardiotoxizität.
  • Erfindungsgemäß kann racemisches Reboxetin zur Behandlung oder Prävention von Migränekopfschmerzen verwendet werden. Inbesondere ist Reboxetin besonders geeignet zur Behandlung oder zur Föderung der Behandlung oder zur Prävention von Migränekopfschmerzen und zwar mit höherer Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen als bei der Behandlung mit bekannten Mitteln.
  • Mentale und neurologische Störungen, welche durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an racemischem Reboxetin (oder dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz) behandelt werden können oder denen dadurch vorgebeugt werden kann umfassen erfindungsgemäß Migränekopfschmerzen.
  • Racemisches Reboxetin kann zur Behandlung von Menschen verwendet werden, die an Migränekopfschmerzen leiden, insbesondere zur Reduzierung der Frequenz, der Dauer, der Intensität und von anderen von Migränekopfschmerzen herrührenden Komplikationen. Darüber hinaus kann racemisches Reboxetin zur Vorbeugung gegen Migränekopfschmerzen verwendet werden.
  • Die racemische Form von Reboxetin ist gut verträglich und hat eine große Sicherheitsspanne. Racemisches Reboxetin kann einem Individuum in einer Menge im Bereich von 2 bis 20 mg pro Patient pro Tag (mg/Tag), bevorzugt 4 bis 10 mg/Tag, besonders bevorzugt 6 bis 10 mg/Tag verabreicht werden. Abhängig von der Formulierung und der Störung des Individuums kann die Gesamttagesdosis in kleinen Mengen bis zu zweimal täglich verabreicht werden. Reboxetin wird üblicherweise oral verabreicht, z.B. in Form von Tabletten, kann aber auch parental, rektal oder vaginal verabreicht werden.
  • Eine bevorzugte Verabreichungsmethode für racemisches Reboxetin ist eine ein- bis zweimal tägliche orale Dosierung. Es kann ebenfalls in Dosen von 2, 4, 6, 8, 10 oder 12 mg/Tag oder Teilen davon verabreicht werden. Beispielsweise könnten geeignete Verabreichungen 4 mg am Morgen und 2 oder 4 mg am Nachmittag oder Abend sein. Für einige Patienten könnte die ideale Dosierung 3 bis 5 mg am Morgen und 3 bis 5 mg am Nachmittag sein. Ein qualifizierter Art oder Psychiater kann die genaue Dosierung bestimmen. Die ideale Dosierung wird standardmäßig durch die Auswertung klinischer Studien und die Bedürfnisse der jeweiligen Patienten bestimmt.
  • Erfindungsgemäß kann das racemische Reboxetin auch als freie Base oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz verabreicht werden. Die Begriffe "pharmazeutisch akzeptable Salze" oder "dessen pharmazeutisch akzeptables Salz" beziehen sich auf Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer oder anorganischer Säuren oder Basen, wie oben beschrieben, hergestellt werden. Ein bevorzugtes pharmazeutisches Salz von Reboxetin ist das Methansulfonat (d.h. Mesylat), das unter Verwendung der Methansulfonsäure hergestellt wird.
  • Die Behandlung oder Prävention der obigen Störungen umfaßt die Verabreichung von Reboxetin in einer Art und Weise, die zu einer Reduzierung der Symptome der Krankheit oder Störung führt. Typischerweise ähneln sich die Symptome, wie sie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen auftreten. Daher sind, wie oben ausgeführt, die erfindungsgemäßen Verfahren wirksam bei der Behandlung von kindlichen, jugendlichen und erwachsenen Patienten.
  • BEISPIEL
  • Dieses Beispiel zeigt die überlegene pharmakologische Selektivität und Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Komposition auf.
  • Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von ca. 250 – 300 g wurden dekapitiert, und das Großhirnrindengewebe wurde unverzüglich entnommen. Die Großhirnrinden wurden unter Verwendung eines rotierenden Stössels in 9 Volumen Medium, jeweils enthaltend 0,32 (M) molare Sucrose, homogenisiert. Das erhaltene Homogenat wurde bei ungefähr 4°C ca. 10 min. bei ca. 1000 × g zentrifugiert. Ein Überstand wurde abgetrennt und wiederum bei ungefähr 4°C ca. 20 min. bei ca. 20 000 × g zentrifugiert. Das in den Zentrifugierstufen erhaltene Proteinpellet wurde in einem Krebs-Hepes-Puffer resuspendiert unter Erhalt einer Proteinkonzentration von ca. 2 mg/ml Puffer. Der Puffer wurde bei einem pH-Wert von ca. 7,0 gehalten und enthielt 20 mM Hepes, 4,16 mM NaHCO3, 0,44 mM KH2PO4, 0,63 mM NaH2PO4, 127 mM NaCl, 5,36 mM KCl, 1,26 mM CaCl2 und 0,98 mM MgCl2.
  • Die Protein-Puffer-Suspension wurde so in 166 Reagenzgläser verteilt, dass in jedes der 166 Reagenzgläser ca. 30 μg (10–6 g) bis ca. 150 μg des Proteins gegeben wurde (d.h. 80 Proben pro Träger). Die Bindung an Serotonin- und Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurde wie folgt bestimmt. Die Aufnahme von 3H-Norepinephrin an den Synapsen wurde wie folgt bestimmt. Zur Markierung der Serotonin- bzw. Norepinephrin-Wiederaufnahmestellen wurden ca. 1,4 nM [3H]Citalopram und ca. 1,9 nM [3H]Nisoxetin verwendet. Die nichtspezifische Bindung wurde definiert durch 100 μM Fluoxetin (für Serotonin) bzw. 10 μM Desipramin (für Norephinephrin). Inkubiert wurde in einem Gesamt-Versuchsvolumen von ca. 500 μl ca. 60 min. (für Serotonin) bzw. 120 min. (für Norepinephrin). Beide Inkubationen wurden bei ca. 25°C durchgeführt und beendet durch rasches Filtrieren durch einen Cell-Harvester mit 48 Vertiefungen durch GFB-Filter (vorher ca. 4 h eingeweicht in ca. 0,5 (Polyethylenimin) (PEI)) in 3 × 5 ml eiskaltem 200 mM tris-HCl, pH 7,0. Ausgestanzte Teile der Filter wurden in 7 ml-Miniphiolen gegeben, und die Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsscintillationszählung bestimmt.
  • Die Fähigkeit von Reboxetin (d.h., der racemischen Mischung von (R,R)- und (S,S)-Reboxetin), (R,R)-Reboxetin und (S,S)-Reboxetin zur Bindung an die Norepinephrin- und Serotonin-Wiederaufnahmestellen wurde durch Bindungsassays unter Verwendung der beiden Radioliganden [3H]Citalopram und [3H]Nisoxetin bestimmt. Die zur 50 %-igen Hemmung der spezifischen Bindung an die beiden Wiederaufnahmestellen erforderliche Konzentration an Testverbindung (IC50-Werte) wurden durch nichtlineare Regression nach der Methode der kleinsten Quadrate ermittelt. Die Umwandlung der IC50-Werte in die Ki-Werte wurde unter Anwendung der Cheng-Prusoft-Gleichung durchgeführt: Ki = IC50/(I + ([L]/[Kd von L])),worin [L] die Konzentration des verwendeten Radioliganden in nM und Kd die Bindungsaffinität von L in nM ist, vgl. Y. C. Cheng und W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50 Inhibition (IC50) of an Enzymatic Reaction", Biochemical Pharmacology, Band 22, S. 3099 – 3108 (1973).
  • Die nach der Cheng-Prusoff-Gleichung errechneten Ki-Werte sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
  • Tabelle
    Figure 00180001
  • Die Werte zeigen, dass racemisches Reboxetin bezüglich der Hemmung der Norepinephrin-Wiederaufnahme eine 81-fache Selektivität gegenüber der Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme hat.

Claims (5)

  1. Verwendung von racemischem Reboxetin oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines nicht-transdermalen Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migränekopfschmerzen.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 2 – 20 mg/Tag verabreicht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 4 – 10 mg/Tag verabreicht wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das racemische Reboxetin in einer Menge von 6 – 10 mg/Tag verabreicht wird.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz des racemischen Reboxetins Methansulfonat ist.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
EP1600169A3 (de) * 1999-12-01 2009-09-23 Ucb, S.A. Pyrrolidinacetamid-Derivat, allein oder kombiniert, zur Behandlung von ZNS-Störungen
AU5522301A (en) * 2000-04-21 2001-11-26 Upjohn Co Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
CA2405565A1 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048860A1 (en) * 2000-10-31 2004-03-11 Jes Olesen Use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
BR0115301A (pt) * 2000-11-15 2004-12-14 Lilly Co Eli Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EP1627639B1 (de) * 2001-06-19 2009-12-23 Norbert Müller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von affectiven Störungen
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
AU2002347984A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Eli Lilly And Company Use of norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of tic disorders
EP1458368B1 (de) * 2001-12-11 2007-11-21 Eli Lilly And Company Verwendung von norepinephrin wiederaufnahmehemmern zur behandlung von kognitiven störungen
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
US20050096395A1 (en) * 2002-02-12 2005-05-05 Rao Srinivas G. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
EP1499309A4 (de) * 2002-04-24 2008-05-28 Cypress Bioscience Inc Prävention und behandlung von funktionellen somatischen erkrankungen, einschliesslich stressbedingten erkrankungen
EP2301537A1 (de) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamid zur Behandlung von Fettleibigkeit
DK1513529T3 (da) * 2002-05-30 2012-03-26 Neurosearch As Tredobbelte monoamin-genoptagelsesinhibitorer til behandling af kronisk smerte
KR100779786B1 (ko) * 2002-06-17 2007-11-28 화이자 이탈리아 에스.알.엘. 레복세틴의 제약 염
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
CA2495452A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
EP1534291B1 (de) 2002-08-23 2008-11-12 Eli Lilly And Company 2-(phenylthiomethyl)- morpholin-derivate zur verwendung als selektive norepinephrin-wiederaufnahme-inhibitoren
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
US7294623B2 (en) 2002-08-23 2007-11-13 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
WO2004030633A2 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Cypress Bioscience, Inc. Dosage escalation and divided daily dose of anti-depressants to treat neurological disorders
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ATE359079T1 (de) * 2003-01-13 2007-05-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von übelkeit, erbrechen, würgereiz oder jede kombination daraus
BRPI0406749A (pt) * 2003-01-13 2005-12-20 Dynogen Pharmaceuticals Inc Métodos relacionados ao tratamento de distúrbios fincionais do intestino e composição farmacêutica
ATE365554T1 (de) * 2003-04-04 2007-07-15 Dynogen Pharmaceuticals Inc Methode zur behandlung von erkrankungen der unteren harnwege
SI2316456T1 (sl) 2003-04-29 2017-10-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Sestavki za vplivanje na izgubo teže, ki obsegajo opioidni antagonist in bupropion
US20060105036A1 (en) 2003-05-12 2006-05-18 Stephen Peroutka Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
US20060241188A1 (en) * 2003-08-27 2006-10-26 Elililly And Company Treatment of pervasive developemental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
KR100828218B1 (ko) * 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
GB0326148D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
WO2005060949A2 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes, impulse control disorders and personality change due to a general medical condition
DE602004019698D1 (de) * 2003-12-23 2009-04-09 Lilly Co Eli Morpholinderivate als inhibitoren der wiederaufnahme von norepinephrin
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) * 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GEP20084550B (en) 2004-04-30 2008-11-25 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
AU2005256944A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Pfizer Inc. Use of reboxetine for the treatment of pain
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
KR101052436B1 (ko) 2004-08-13 2011-07-29 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출형 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
AU2005290980A1 (en) * 2004-10-01 2006-04-13 Neurocure Ltd Use of pharmaceutical compositions of lofepramine for the treatment of ADHD, CFS, FM and depression
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
EP2135603B1 (de) 2005-11-22 2013-01-02 Orexigen Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen und Verfahren zur Erhöhung der Insulinsensitivität
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20150082689A (ko) 2006-11-09 2015-07-15 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
JP2010520885A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
BRPI0810773A2 (pt) * 2007-04-30 2014-10-07 Adolor Corp Composição farmacêutica, métodos para tratar dor em um mamífero, para tratar depressão em um mamífero, para tratar um distúrbio em um paciente, para fabricar um composto, e para inibir a captação de norepinefrina, composto, e, uso de uma composição.
US8383681B2 (en) * 2007-05-07 2013-02-26 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
CA2725930A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
JP5405571B2 (ja) 2008-07-24 2014-02-05 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシフェニルメチル）ピロリジン化合物
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
JP2012524098A (ja) * 2009-04-15 2012-10-11 セラヴァンス， インコーポレーテッド ３−（フェノキシピロリジン−３−イル−メチル）ヘテロアリール、３−（フェニルピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリールおよび３−（ヘテロアリールピロリジン−３−イルメトキシ）ヘテロアリール化合物
MX2012000685A (es) * 2009-07-13 2012-02-28 Theravance Inc Compuesto de 3-fenoximetilpirrolidina.
WO2011011231A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
CN102724878A (zh) 2010-01-11 2012-10-10 奥雷西根治疗公司 在重度抑郁症患者中提供体重减轻疗法的方法
WO2012051103A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
DK3730132T3 (da) 2012-06-06 2022-08-08 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Sammensætning til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af overvægt og obesitas hos patienter med høj kardiovaskulær risiko
WO2016077724A1 (en) 2014-11-13 2016-05-19 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education (2-amino-4(arylamino)phenyl) carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
EP3693020A1 (de) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Kaliumangereicherte topische formulierungen zur schmerzlinderung und schlafhilfe
CA3163505A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
CA2061665C (en) 1991-02-25 2002-04-16 Mark Mortensen Foreman Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
IL126203A (en) 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US6572880B2 (en) * 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) * 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
WO1999011208A1 (en) 1997-08-28 1999-03-11 Williams C Donald Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
DE59600683D1 (de) 1996-11-27 1998-11-19 Pfleger R Chem Fab Verwendung von Trospiumchlorid zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Blasenkrankheiten
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
EP1007041A4 (de) 1997-04-11 2001-03-07 Lilly Co Eli Zusammensetzung zur behandlung von schmerzen
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
UA57107C2 (uk) 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
JP2001517628A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 注意欠陥／多動障害の治療法
ZA989251B (en) 1997-10-17 2000-04-10 Lilly Co Eli Potentiation of pharmaceuticals.
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
PT1069900E (pt) 1998-04-09 2005-10-31 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novos tratamentos para disturbios nervosos
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
AU764579B2 (en) 1998-05-08 2003-08-21 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of a N.A.R.I., preferably reboxetine, and pindolol
SK20012000A3 (sk) 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
DE60035232T2 (de) * 1999-07-01 2008-02-14 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von chronischem Müdigkeits-Syndrom
GB2355191A (en) * 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
PT1257277E (pt) 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
PT1459751E (pt) 2005-11-30
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
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DE60020613D1 (de) 2005-07-07
CA2375908C (en) 2006-05-30
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
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AU5633700A (en) 2001-01-22
TW200914027A (en) 2009-04-01
US6987107B2 (en) 2006-01-17
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
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