CN1350457A - 1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶衍生物治疗偏头痛的用途 - Google Patents

1,2,4－三唑并[1,5－a]嘧啶衍生物治疗偏头痛的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗偏头痛的方法,它包括给予需要的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物,包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物,其中:R1代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个:C1－6烷基、C1－6烷氧基或C1－6链烷酰基;R2和R3独立代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个:C1－6烷基、C1－6烷氧基、C1－6链烷酰基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6烷基磺酰基或羟基;R4和R5独立代表H、C1－6烷基或者R4和R5与其连接的碳原子一起代表C3－6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自可被一或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1－6烷基任选取代);R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基或者下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代;任何氮原子可被一或多个C1－6烷基任选取代)中的一个:C1－6烷基、C1－6链烷酰基、C1－6烷氧基、C2－6烷氧基羰基、羧基、C1－6链烷酰氧基、C1－6烷硫基、C1－6烷基亚磺酰基、C1－6烷基磺酰基、C1－6烷基磺酰胺基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C2－6烷基氨基甲酰基或者C1－6链烷酰胺基。

Description

1，2，4-三唑并[1，5-A]嘧啶衍生物治疗偏头痛的用途
本发明涉及用于治疗和/或预防偏头痛的1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。
偏头痛是一种10％的人群患有的常见病(Worthington，I.(1996)当代偏头痛理论，Can.J.Clin.Pharm.，3，39-51)。它是一种具有搏动性、严重疼痛(常常为单侧)特征的阵发性疾病，并可伴随恶心、呕吐、畏光和音响恐怖(Goadsby，P.J.(1997)偏头痛病理生理学的当代概念，Neurol.Clin.15，27-42)。偏头痛发作持续数小时至数日，可使工作时间和收入明显降低。虽然近年来在治疗偏头痛上已取得了进展(如用5-HT拮抗剂、舒马曲坦)，但该病一般仍不能诊断和/或不能适当治疗(Worthington，1996，见上)。可将偏头痛分为常见或“典型”亚型。典型的偏头痛在疼痛之前或期间具有直观的先兆(Leone，M.L.等，(1995)，综述：初期头痛的治疗.Ital.J.Neurol.Sci.，16，577-586)。
许多年来，人们确信偏头痛是由脑血管的血管舒张引起的。但是，血管舒张并不是偏头痛的稳定特征。头痛期可伴随血流量的降低、正常或增加并伴随动脉的稍稍扩张，将该扩张动脉收缩可用于抗偏头痛的治疗(Olesen，J.等(1990)，偏头痛发作过程中脑血流、先兆以及头痛的时间和局部图象，Ann.Neurol.，28，791-798；Friberg等，1991)。
现在越来越多的证据将脑干的三叉神经血管系统与偏头痛的发生联系起来(Goadsby，1997，见上)。目前尚未知其激活三叉神经血管系统的机理。但是，已提出将首先由Leao，A.A.P.((1994)，大脑皮层中活性的扩散性抑制(Spreading depression)，J.Neurophysiol.，7，359-390)说明的皮层扩散性抑制作为启动因素(Moskowitz，M.等(1993)新大脑皮质扩散性抑制通过三叉神经血管机理在三叉神经尾椎核中诱发c-fos蛋白样免疫反应性的表达J.Neurosic.，13，1167-1177)，并认为其构成典型偏头痛的可见性先兆(Lauritzen，M.(1994)，偏头痛先兆的病理生理学：扩散性抑制理论，Brain，117，199-210)。扩散性抑制意指慢速(2-3mm/min)迁移通过大脑灰质区的去极化波(Nedergaard和Hansen，1988)。在偏头痛的神经原性理论中，重复性皮层扩散性抑制可激活三叉神经血管纤维，该纤维接着再引起疼痛(Goadsby，1997，见上)。偏头痛先兆过程中感觉障碍特征表明该基本机理是大脑皮层的紊乱(Worthington，1996，见上)。
先兆性偏头痛的出现率约为偏头痛患者的20％(Kubacka，R.T.(1994)控制偏头痛的实际方法。Am.Pharm.，N534，34-44)。某些患者可能在不同的阶段经历有或无先兆的发作(Stewart，W.F.等，(1992)美国偏头痛的流行。J.A.M.A.，267，64-69，Olesen，J.等(1994)，偏头痛的分类及诊断。Neurol.，44，56-510)。这些先兆症状在数分钟内发展，并持续约1小时(Worthington，1996，见上)。
这种不明原因的脑功能瞬时障碍的复发表明：与血管症状相比，其更类似于癫痫(Gowers，W.R.(1907)癫痫、昏厥、迷走性发作、眩晕的区别及疗法。Churchill，London；Milner，P.M.(1958)偏头痛盲点和Leao的扩散性抑制之间的可能的相关性特征。Electroenceph.Clin.Neurophys.，10，705)。临床医师已利用典型偏头痛中可见先兆的扩散性对该症状与癫痫进行区分(Lauritzen，1994，见上)。但是，在流行病研究中已证实偏头痛与癫痫之间的关系。该研究表明癫痫患者中偏头痛的发病危险比一般人群高2倍(Ottman，R等，(1994)偏头痛和癫痫Comorbidity。Neurol.，44，2105-2110)。在对400个癫痫发作患者的单独研究中，调查者发现20％的患者都有癫痫和偏头痛(Marks，D.A.等，(1993)与EEC相比，成人癫痫患者中偏头痛相关的癫痫发作。Neurol.，43，2476-2483)。在3％的这些患者中还发现因果关系，所有这些患者都患有先兆性偏头痛。多年前已发现GABA神经递质与偏头痛的发病机理有关(Welch，K.M.A.等，(1975)偏头痛中脑脊液γ-氨基丁酸水平。Br.I.Med.，3，516-517)。
已利用抗惊厥剂如丙戊酸钠预防性治疗偏头痛。但是，通常一般必须应用2-4周方才有效(Rothrock，1997)。所以遇上由于这种治疗的延长应用引起反弹性头痛的问题(Baumel，B.，(1994)偏头痛：新选择方案和传递用药程式的药理综述。Neurol.，44，S13-S17)。丙戊酸钠具有很强的致畸性，不能用于孕妇。其它副作用包括恶心、震颤、体重增加和脱发(Rothrock，1997)。
偏头痛先兆有序的发展使偏头痛起源的血管假说变得不太可能(Goadsby，1997，见上，Lauritzen，1994，见上)。在体外人大脑皮层中(Avoli，M.等，(1991)体外保持的人大脑皮层中细胞外低镁诱发的癫痫样活性。Ann.Neurol.，30，58％596)以及在人体内海马和纹状体内(Sramka，M.等(1997)扩散性抑制引起的功能性脱落：人体立体神经外科学中的可能性应用。Appl.Neurophysiol.，40，48-61)已发现扩散性抑制。
扩散性抑制与瞬时细胞外钾的升高以及神经递质的释放有关(Hansen等，1980)。多年来已确信氨基酸神经递质涉及该该现象(VanHarreveld，1959)。扩散性抑制中细胞释放的物质可使三叉血管神经纤维去极化并引起血管疼痛(Moskowitz，M.A.(1984)血管性头痛的神经生理学。Ann.Neurol.，16，157-168；Moskowitz等，1993，见上)。在偏头痛发作过程中，认为皮层扩散性抑制可在波前端引发可见性先兆，在该波前端细胞去极化并在其觉醒中产生血流降低(Lauritzen，M.(1987b)作为偏头痛机理的皮层扩散性抑制。Trends Neurosci.，10，8-13)。
在实验动物中，扩散性抑制与1-2分钟的瞬时升高的血流并与其后持续数分钟减低的流量(血量减少)有关(如Miles和Paschen(1984)大鼠大脑皮层中单一扩散性抑制阶段过程中对脑分泌物测定的血流、葡萄糖和ATP含量的区域性变化。Exp.Neurol，84，249-258)。已表明动物(包括猴子)皮层扩散性抑制能使与偏头痛先兆特征类似的行为产生变化(Bures，J.等(1974)脑电波记录的活性的Leao’s扩散性抑制的机理及应用。Prague：Academia，Bures，J.等(1984)Leao’s扩散性抑制的解释及意义。An.Acad.Bras.Cienc.，56，385-400)。在大鼠中，这种现象引起对侧感觉丧失，并使对侧前爪运动减损持续15-30分钟(Bures，等1984，见上；Lauritzen，M.(1987a)偏头痛和皮层扩散性抑制中的脑血流量。Acta Neurol.Scand.Suppi.，76，1-40)。
这与偏头痛先兆过程中在患者中发现的瞬时性神经缺损一致(Lauritzen，1994，见上)。在偏头痛发作开始时，可在大脑的后部发现血流降低。然后在以后约30-60分钟内，该低血流区域以2-3mm/min速率扩散到顶叶和颞叶。将其称为“扩散性血量减少”(Olesen，J.等(1981)典型偏头痛中局部充血伴随的扩散性血量减少和rCBF削弱的活化。Ann.Neurol.，9，344-352)。该过程开始为局部充血状态(Olesen等，1990，见上)，此状态与扩散性抑制机制类似(Goadsby，1997，见上)。此血流降低的扩散并不与主动脉区域对应，而是在皮层的表面。这种流量变化与Lashley，K.S.((1941)偏头痛盲点表明的大脑整合作用模式。Arch.Neurol.Psychiat.，46，331-339)估测其本身可见性先兆的进程标绘的速率以及皮层扩散性抑制的速率相对应(Lauritzen，1994，见上)。
在血管学证实的偏头痛发作期间，一般在血量减少早期扩散时出现先兆症状，持续15-30分钟，然后停止，虽然患者在发展为偏头痛性头痛中血量减少继续扩散时(Olesen等，1981，见上；Lauritzen，1987a，见上)。当通过单光子发射计算机化的局部X射线断层摄影术观测时，在自发性偏头痛发作中观测到类似的变化(Andersen，A.R.等，(1988)典型偏头痛中低灌注伴随的延迟性充血：单光子发射计算机化的局部X射线断层摄影术证实。Arch.Neurol.，45，154-159)。另外，患者可经历先兆而未出现疼痛。这一点支持了先兆出现在中枢神经系统中，并且血管变化为典型偏头痛的继发性过程的理论(Goadsby，1997，见上)。
考虑到以上发现，目前在药品市场中有充分余地发展作为急性偏头痛的治疗的皮层扩散性抑制的抑制剂(Lauritzen，1994，见上；Willette，R.N.等(1994)(+)SK&F 10047和MK8O1在皮层扩散性抑制上的比较。Brain Res.，648，347-351；Schoenen，J.(1997)急性偏头痛的治疗：新药。Current Opinion Neurol.，10，237-243；Goadsby，1997，见上)。
WO95/10521(Knoll AG)中公开式A化合物
Figure A0080752400091
其中R1代表H或任选取代的烷基、烷氧基或链烷酰基；R2和R3独立代表H或任选取代的烷基、烷氧基、链烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基或磺酰基；R4和R5独立代表H、烷基或者R4和R5与其连接的碳原子一起代表任选取代的亚环烷基；R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或任选取代的烷基、链烷酰基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、链烷酰氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或链烷酰胺基；其制备方法及其在治疗和/或预防癫痫发作、神经性疾病(如癫痫)和/或其中存在神经性损伤，如中风、脑外伤、头损伤和出血的疾病中的应用。WO98/07724(Knoll AG)中公开这些化合物的制备方法。
本发明提供治疗偏头痛的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物：
Figure A0080752400101
其中：
R1代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基；
R2和R3独立代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羟基；
R4和R5独立代表H、C1-6烷基或者R4和R5与它们连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自可被一或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基任选取代)；以及
R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基或者下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代；且任何氮原子可被一或多个C1-6烷基任选取代)之一：C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰胺基。
应该理解，本发明提到的含有3个或3个以上碳原子链的任何基团是指可以是直或支链的基团。例如，烷基可包括丙基(包括正丙基和异丙基)和丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。对于某些取代基，碳原子的总数是特定的，例如C1-6指具有1-6个碳原子的烷基。此处所用术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。此处所用术语“任选取代”，除立刻接着一系列取代基，是指可任选被一或多个选自卤素、氰基、羟基和氨基取代。当苯环取代基R6、R7和R8不是氢，该取代基可取代环中与碳原子连接的任何H，并可位于该环的任何这样的位置，即最多至2、3、4和/或5位中的3个位置。
式I的具体化合物是：7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇其立体异构体及其药学上可接受的盐。
特别的式1化合物的立体异构体实例为：(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇及其药学上可接受的盐。
优选的式I化合物是7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，包括其外消旋体、对映体及其混合物及其药学上可接受的盐。更优选的式I化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和(S)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐。最优选的式I化合物是(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐。
式I化合物的制备可见WO 95/10521(Knoll AG)和WO 98/07724(Knoll AG)。
可将式I化合物以任何已知的药物剂型进行给药。所给予的化合物的量将根据多种因素变化，包括患者年龄、症状的严重程度以及患者的病史，一般都在主治医生的合理判断内，但一般将所给予的该化合物的剂量设计在每日0.1-1000mg范围内，优选1-500mg，分一次或多次给予。
口服剂型是本发明中应用的优选组合物，这些是此种给药的已知药物剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂糖浆剂和水性或油性混悬液。制备这些组合物中使用的赋形剂是药剂师领域熟知的赋形剂。可根据已知的方法，由活性化合物与填充剂，如磷酸钙；崩解剂，如玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；粘合剂，如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及其它本领域已知的适于制成片剂混合物的任选组分的混合物制备片剂。如果要求，可用已知的方法和赋形剂，将该片剂包衣，该赋形剂可包括肠溶衣，如邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素。可按本领域技术熟练人员已知的方法，将片剂制成供延缓释放本发明化合物的剂型。如果要求，可通过已知的方法，如通过应用邻苯二甲酸乙酸纤维素，将这些片剂制成肠溶衣片。类似地，可根据已知的方法制备含有增添或不增添赋形剂的活性化合物的胶囊剂，如硬或软明胶胶囊，如果要求，可按已知方法制成肠溶衣胶囊剂。可按已知的方法，将该胶囊剂的内容物制成供延缓释放本发明化合物的剂型。该片剂和胶囊剂一般可方便地各自含有1-500mg的活性化合物。该片剂和胶囊剂优选各自含有5、10、15、20、25、30、50、100、250或500mg活性化合物。
其它口服给药的剂型包括，如，在非毒性悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)存在下在水溶性媒介物中包含活性化合物的水性混悬剂，以及在适合的植物油(如花生油)中包含本发明化合物的油性混悬液。可将该活性化合物配制成含有或不含有其它赋形剂的颗粒剂。可将该颗粒剂直接给予患者服用，或者在服用前加入适当的液体载体(如，水)。颗粒剂可含有崩解剂，如由易于在液体媒介物中分散的与酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物。
可将式I的治疗活性化合物配制成患者将其保留在口中以通过口腔粘膜给予该活性化合物的组合物。
适于直肠给药的剂型是已知的此种给药的药物剂型，如带有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
适于非肠道给药的剂型是已知的此种给药的药物剂型，如在适当溶剂中的无菌混悬剂或无菌溶液剂。
局部给药的剂型可包含基质，其中将本发明药理上活性化合物分散于该基质中以使该化合物能与皮肤接触，透皮给予该化合物。可通过将药学活性化合物与局部媒介物，如矿油、凡士林和/或蜡类(如固体石蜡或蜂蜡)以及有效的透皮促进剂，如二甲亚砜或丙二醇进行混合，制备适当的透皮给药组合物。或者，可将该活性化合物分散于药学上可接受的乳剂、凝胶或软膏基质中。局部剂型中含有的活性化合物的量应该为局部剂型在给予皮肤上的时间段内所传递的化合物的治疗有效量。
可将式I治疗活性化合物配制成作为供患者口腔或鼻腔给药的气雾剂分散的组合物。这些气雾剂可以以泵型包装或含有挥发性抛射剂的压力罐形式给药。
还可将本发明方法中所用的式I治疗活性化合物，由外源(例如通过静脉输注)或者由放置于体内的内源化合物，通过连续输注给药。内源包括含有待灌注化合物的植入储存剂，其例如通过渗透和植入物连续释放化合物，它可以是(a)液体，如极难溶于水的衍生物(如十二烷酸盐或亲脂性酯)形式的待输注化合物的油性混悬液或者(b)待输注化合物植入载体(如合成树脂或蜡样物质)形式中的固体。这些载体可以是含有所有化合物的单-实体(single body)或者是各自含有部分待转运化合物的几个单体的系列。内源中存在的活性化合物的量应该为一个长时间段内所传递的化合物的治疗有效量。
在某些制剂中，采用极小体积形式粒子(如通过流能磨研磨获得)的本发明化合物可能是有利的。
在本发明组合物中，如果要求，可在式I化合物中加入其它相容的药理活性组分，如镇痛剂，如阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚或磷酸可待因；或者镇吐药，如甲氧氯普胺。
以下体内实验支持式I化合物可有效治疗偏头痛的结果。
采用体内微量透析法，对自由活动大鼠进行大脑局部缺血(即大脑中动脉阻塞)实验模型中激动或抑制氨基酸神经递质作用的研究。用两极透热疗法灼伤动脉，作为固定局部缺血模型。将假手术对照大鼠在临近该动脉附近灼伤皮层表面，以避免对皮层的非特异性损伤。利用灼伤后4小时内的10分钟的相对短的取样时间点。假手术动物中值得注意的研究结果是谷氨酸、甘氨酸和D/L-丝氨酸的胞外水平随机性、瞬间性和重复性升高。该方法损伤只限于手术位置周围的小面积，该手术部位并不与微量透析探测器的取样区域重叠。这些变化与游动于皮层对远处有害刺激响应中扩散性抑制样去极化作用相类似(Smith，S.L.等，(1997a)自由活动大鼠灶性局部缺血后脑皮层氨基酸神经递质的水平。第27届神经科学年会论文集，NewOrleans，1997；Smith，S.L.等，(1998)灶性局部缺血和扩散性抑制中有关的天冬氨酸和谷氨酸特征鉴定：自由活动大鼠体内微量透析研究.Brit.J.Pharmacol.，123，P205)。长期来一直认为氨基酸神经递质与扩散性抑制传播有关(Van Harreveld，1959)。但是，采用体内微量透析法首先清楚证实了清醒大鼠皮层的扩散性抑制。该现象先前已经电生理学的方法证实(如Nedergaard，M.等(1988)正常大脑中扩散性抑制与神经损伤无关.Brain Res.，449，395-398)。但是，与电生理学的研究不同，微量透析法提供有关氨基酸神经递质涉及该机制的信息。Fabricius，M.等(1993)大鼠新大脑皮质中扩散性抑制和缺氧去极化过程中脉间氨基酸的微量透析.Brain Res.，612，61-69，报导在麻醉的大鼠皮质中，在高K+-诱发的扩散性抑制之后，各种氨基酸神经递质水平的瞬间增加。但是这些是从每组6-8只大鼠得到的综合结果。很难解释扩散性抑制的随机性质给出的动物综合数据。另外，所报道增加的水平非常小(为基础值的116-170％)。
继这些发现之后，决定研究本发明化合物是否抑制谷氨酸、甘氨酸和D/L-丝氨酸活性的瞬间性升高。本发明化合物与GABAA受体的相互作用可增强该神经递质的功能。因此，还可测定微量透析样本中GABA的浓度。方法
用(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作为试验化合物，以下称为试验化合物。i)在氟烷麻醉下(5％诱发，保持在2-2.25％)，将微量透析探测器(2mm长密封于24g插管中；Hospal膜，AN69)植入右脑皮层(从前囟点mm；AP+1.2，L-5.5，V-6.0，颌棒(jawbar)置于-3.3mm处)。使动物至少恢复20小时，然后自由接触食物和水。将大鼠分三组使用，组1：麻醉药加媒介物(n＝7)，组2：皮质灼伤加媒介物(n＝8)，组3：皮质灼伤加试验化合物(n＝8)。ii)灌注速率从过夜速率0.8μl/分钟增加至开始试验前至少2小时时的2μl/分钟。人工CSF包括140mM NaCl、3mM KCl、0.27mMNaH2PO4、1.2mM Na2HPO4、1mM MgCl2、1.2mM CaCl2(pH7.4)。从每组中收集10分钟的三份最初基础样品。iii)将动物用氟烷麻醉，然后捆绑于恒温控制的加热操作毯中，以使在整个手术过程中体温保持在37℃±0.5℃。在右耳和右眼之间做一头皮切口。牵缩颞肌，在鳞部颞骨和颅骨的颧骨的融合处钻一小孔(大小为5号钻头的圆孔)。将硬脑脊膜和软膜珠网膜切开，并从脑皮层表面剥落。小心操作以避免引起脑皮层非特异性损伤或小血管流血。用两极透热疗法轻轻灼伤该皮层表面。立即将麻醉药降低至0.5％，保持大鼠处于轻麻醉之下直至给药。iv)将试验化合物在0.5％羧甲基纤维素中超声，形成混悬液。在脑皮层灼伤后，给动物给药15mm(通过口腔管饲法给予，50mg/kg或者等体积媒介物)，终止麻醉。将只用三氟氯溴甲烷麻醉的动物按其它手术间隔(15分钟)麻醉相同时间。将大鼠放回饲养箱中的温热的垫上，至恢复知觉。v)收集从皮层灼伤时间点起3小时的自由运动大鼠的10mm的透析液样本。vi)在实验终止时，从组2(皮层灼伤/媒介物)中选出6只动物的随机样本。将大鼠顺次进行心脏穿刺灌注冷(4℃)磷酸盐缓冲盐水(Oxoid表)，冷的4％甲醛的磷酸盐缓冲盐水，pH7.4。在4℃下，将大脑固定至少24小时，然后用振动切片机(General Scientific，Series 1000)以100μm间隔切片。将切片用羟甲苯基坚牢紫染色，测定皮层灼伤脑损伤的程度以及微量透析探测器处损伤的距离。vii)按先前说明的方法(Smith，S.L.等，(1997b)，多种神经递质氨基酸的测定：清醒大鼠体内微量透析研究，Brit.J.Pharmacol.，120，P368)，用电化学检测器的HPLC分析微量透析样本中D/L丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸和GABA含量。viii)由于氨基酸和神经递质水平变化的随机性质，要对每个动物数据进行单独分析。用Wilcoxon秩合试验，计算超过150％或低于50％基值水平活性曲线(AUC)下的面积以及大于这些阈值的部分数(number of fractions)。图1说明AUC分析。AUC单位用自基值起高于或低于阈值的百分变化，乘以时间(分钟)表示。用精确的临界值确定统计显著性。分析药物达到脑峰值水平后(给药后30分钟)各组之间的差异。所有数据用平均值±平均值的标准差表示。对该数据进行统计学分析，认为偶然超过某些阈值的峰值必然导致较大的平均值的标准差。结果i)手术后，大鼠迅速从麻醉中恢复知觉(＜10分钟)，皮层灼伤后并未显示出困难的行为影响，如癫痫发作。用试验化合物处理后，动物未显示出明显的镇静作用。ii)因皮层烧灼引起的损伤位于手术位置(图2)。脑切片的组织学检查表明微量透析探测器位于距离皮层灼伤处3.2mm±0.3mm处(图2)。在相对于前囟点+5.2mm至+0.2mm处(40倍)，未发现其它皮层损伤。iii)表1中所列的是激活或抑制氨基酸(D/L丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸和GABA)的最初基值。这些神经递质的基础外向流量(efflux)在所有组中都是相同的；组1，麻醉药/媒介物，组2，皮质灼伤/媒介物，组3，皮质灼伤/试验化合物。iv)在麻醉药/媒介物对照组中，任何神经递质的基础值都未变化。表2-5中给出该组7只大鼠的综合结果。v)在经皮质灼伤/媒介物处理的大鼠中，与麻醉药/媒介物组相比，该过程可引起D/L丝氨酸、谷氨酸和甘氨酸的散在的和明显限定的同时增加。但是GABA流出量未发生变化。表2和3中示出该组8只大鼠的综合结果。vi)当在皮质灼伤后15分钟给予试验化合物(50mg/kg，口服)时，该药物可消除皮质损伤引起的D/L-丝氨酸、谷氨酸和甘氨酸的增加。这是在给药后30分钟，该药物达到脑峰值水平后的情况。该试验化合物的作用具有非常显著性的统计学意义(P＜0.05至P＜0.001)，与该结果是否按AUC分析(表2)或者根据超过基础阈值150％以上的微量透析样品数目的分析(表3)无关。试验化合物不影响皮质灼伤对GABA流出量作用的缺乏。表2和3中示出该组8只大鼠的综合结果。vii)除防止皮质损伤诱发的谷氨酸的增加外，与麻醉药/媒介物组中的基础值相比，还发现试验化合物可降低谷氨酸流出量水平。表4和5中示出该组8只大鼠的综合结果。
这些结果证实：在该机制启动后15分钟口服给予试验化合物时，该化合物可消除大鼠皮层扩散性抑制的传播(从脑峰值水平的时间点起)。其可通过远处皮质损伤后，抑制氨基酸神经递质的明显增加来说明。虽然试验化合物可增加GABAA受体的GABA功能，但用该化合物处理后，未发现细胞外GABA水平的改变。与只用麻醉药/媒介物处理组的基础水平相比，试验化合物还可降低细胞外谷氨酸水平。皮层灼伤的组织损伤位于手术位置，并不与组织学检查时微量透析探测器的取样区域重叠。当测定羟甲苯基紫染色的脑切片时，在皮层中未发现其它的损伤。这与先前电生理学的研究(如Nedergaard和Hansen，1988，见上)一致，即健康大脑中的扩散性抑制不引起细胞损伤。
试验化合物抑制大鼠皮层扩散性抑制的传播。该作用起效迅速(给药后30分钟)并延长(至少2.25小时)。在口服给予单剂量50mg/kg后，动物并未显示出明显的镇静作用。因此，该研究支持采用本发明化合物作为扩散性抑制的抑制剂，用以预防疼痛出现之前(或出现之后即刻)的典型偏头痛的发作。本发明化合物适于在先兆出现时，在恶心和呕吐感觉出现之前口服给予。
该体内微量透析研究的结果表明本发明化合物，尤其是试验化合物，在该药物的非镇静剂量下，是扩散性抑制的传播的有效抑制剂。本发明化合物作为预防典型偏头痛发作的速效药物(acute agents)具有重要的医疗价值。另外，如果短时间内重复给予本发明化合物，它们还可以预防偏头痛初始发作的48-72小时内的头痛的复发。
因此，本发明还提供应用式I化合物制备用于治疗偏头痛的药物的方法。本发明还提供应用式I化合物制备用于预防偏头痛的药物的方法。
在本发明的另一实施方案中，提供用于治疗和/或预防偏头痛的药用组合物，其包含治疗有效量的式I化合物(包括其对映体和药学上可接受的盐)与药学上可接受的稀释剂或载体。
在本发明的另一实施方案中，提供预防偏头痛的方法，其包含给予需要的哺乳动物式I化合物(包括其对映体和药学上可接受的盐)与药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明化合物还可用于治疗与偏头痛相关的本领域技术人员熟悉的病症，并可用于治疗与本文件前五页中说明的偏头痛相关的身体不适。本发明化合物还可用于治疗扩散性抑制，尤其用于抑制皮层扩散性抑制。
通过以下给出的实施例，以仅仅作为示例的方式说明本发明。通过下列方法对终产物进行特征鉴定：气-液相层析；高效液相色谱；元素分析；核磁共振光谱和红外光谱。
本发明的其它化合物根据结合到本发明中作为参考的WO95/10521(Knoll AG)和WO98/07724(Knoll AG)中说明的方法制备。实施例1a)将2-(4-氯苯氧基)丙酸(30.0g)的甲苯(300ml)混合液，加入到60-70
℃下搅拌的亚硫酰氯(22.0ml)和二甲基甲酰胺(2ml)的甲苯(150ml)
溶液中。在70-80℃下，将混合液搅拌18小时，然后减压蒸发
得到酰氯。在氮气下，将Meldrum氏酸(23.5g)的二氯甲烷(90ml)
溶液冷却至0-5℃，在0-5℃下加入吡啶(33ml)。向该混合液中
滴加入以上制备的酰氯的二氯甲烷溶液(90ml)，期间保持温度低
于5℃。将该混合液在0-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌
18小时。将该混合液用二氯甲烷(150ml)稀释，顺次用2M盐酸、
用饱和碳酸氢钠饱和溶液和水洗涤。将该碳酸氢盐洗液用5M
盐酸酸化，再用二氯甲烷提取。将这些二氯甲烷提取液与原来
的二氯甲烷溶液合并，干燥，蒸发得到粗品中间体Meldrum氏
酸衍生物。将该衍生物与甲醇(400ml)在回流下沸腾6小时，然
后在室温下与氯化氢的甲醇溶液(10ml)放置66小时。将该混合
液减压蒸发，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离乙酸乙
酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后干燥，减压蒸
发得到油状物，高真空下蒸馏。将该蒸馏物用硅胶快速柱层析
纯化，用石油醚b.p.60-80℃/乙酸乙酯20∶1作为流动相，得到4-
(4-氯苯氧基)-3-氧代戊酸甲酯，为油状物。b)搅拌下，将盐酸胍(1.87g)加入到钠(0.41g)的乙醇(15ml)溶液中。将
混合液搅拌15分钟，然后向该混合液中加入4-(4-氯苯氧基)-3-
氧代戊酸甲酯(5.0g)的乙醇(15ml)溶液。将该混合物搅拌并回流
沸腾16小时。将混合液冷却，然后减压蒸发至干，得到固体。
将该固体用含有冰醋酸(2ml)的水(10ml)和二氯甲烷(20ml)研磨1
小时，然后过滤。将得到的残留物顺次用水和二氯甲烷洗涤，
得到2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羟基嘧啶，m.p.125℃。c)将2-氨基-4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-6-羟基嘧啶(0.5g)、二甲基甲酰
胺缩甲二醇(0.5ml)和甲苯(5ml)的混合物搅拌并回流沸腾8小
时。将混合液蒸发8小时。然后将该混合沸腾在室温下放置24
小时，然后减压蒸发至干，得到固体，用乙醚研磨，过滤得到
脒，为固体。d)将氢化钠(62mg的60％矿油的分散液，已用石油从中洗去矿油)溶
于甲醇(10ml)中，加入羟胺盐酸盐(0.12g)。将混合物搅拌5分钟，
然后加入到c)中得到的脒基嘧啶(0.5g)中。室温下，将该混合物
搅拌72小时，然后减压蒸发至干，得到残留物，用水洗涤，干
燥得到氨基甲肟(formamidoxine)。e)将d)的产物(5.0g)和多磷酸(100g)搅拌并在蒸汽浴上加热4小时。
将混合物冷却至室温，然后加入冰(100g)和乙酸乙酯(100ml)。
用15分钟滴加碳酸钾(110g)的水溶液(总体积100ml)以中和该混
合物。分离混合物，将水层用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙
酯层干燥，蒸发得到固体，经硅胶快速柱层析纯化，用二氯甲
烷/甲醇(75∶3)作为流动相，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三
唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，m.p.190℃。实施例A
以下描述说明本发明化合物在制备药用组合物中的用途。在该说明中，术语“活性化合物”指任何本发明化合物，尤其是以上实施例之一中的终产物的任何化合物。a)胶囊剂
在制备胶囊剂中，将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖分散并混合。将混合物填充到硬明胶胶囊中，每个胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂
由以下组分制备片剂。
                               重量份
活性化合物                     10
乳糖                           190
玉米淀粉                       22
聚乙烯吡咯烷酮                 10
硬脂酸镁                       3
将活性化合物、乳糖和部分淀粉分散并混合，将得到的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在压片机中，将混合物压成每片含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物的片剂。c)肠溶衣片剂
根据以上b)中说明的方法制备片剂。根据常用方法，用20％邻苯二甲酸乙酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液对该片剂进行肠溶衣包衣。d)栓剂
在制备栓剂中，将100重量份的活性化合物与1300重量份的三甘油酯栓剂基质混合，将该混合物制成每粒含有治疗有效量活性化合物的栓剂。
                                 神经递质
                                   表1
处理  D/L-丝氨酸  谷氨酸 甘氨酸  GABA
组1：麻醉/媒介物 23.16±3.44 2.75±0.79 6.51±1.31 0.21±0.02
组2：皮质损伤/媒介物 27.85±3.45 3.73±1.03 8.56±1.07 0.22±0.06
组3：皮质损伤/试验化合物 24.48±3.24 3.13±0.71 8.77±1.48 0.21±0.02
表1.氨基酸神经递质对三组大鼠的每一组的起始基值。表中的值为皮摩尔/25μl注射。
                                神经递质
                                  表2
处理 D/L-丝氨酸 谷氨酸 甘氨酸 GABA
组1：麻醉/媒介物 22±22 2±2 23±15 1180±1003
组2：皮质损伤/媒介物 2429±600*** 2764±744*** 4229±937*** 2347±900
组3：皮质损伤/试验化合物 0*** 294±281** 26±15*** 505±353
表2.起始基值的150％阈值以上的AUC活性分析。单位用自基值起高于或低于阈值X时间(分钟)的百分变化表示。在给药后30分钟，从试验化合物的脑水平峰值的时间处，进行样品的统计学分析。与麻醉/媒介物对照组(组1：n＝7)比较，***P＜0.001。与皮质损伤/媒介物组(组2：n＝8)比较，**P＜0.01，***P＜001。该表显示皮质损伤大鼠中D/L-丝氨酸、谷氨酸和甘氨酸活性的评估。在皮质灼伤/试验化合物处理的组(组3：n＝8)中，活性消除。在所有组中，GABA水平未改变。
                                  神经递质
                                    表3
处理 D/L-丝氨酸 谷氨酸 甘氨酸 GABA
组1：麻醉/媒介物 0.14±0.14 0.14±0.14 0.14±0.14 2.71±1.75
组2：皮质损伤/媒介物 1.25±0.16** 2.12±0.35*** 1.37±0.26** 2.75±1.13
组3：皮质损伤/试验化合物 0*** 0.87±0.74* 0.25±0.16** 1.37±0.7
表3.起始基值的15％的阈值以上的样品数目分析。在给药后30分钟，从试验化合物的脑水平峰值的时间处，进行样品的统计学分析。与麻醉/媒介物对照组(组1：n＝7)比较，**P＜0.01，***P＜0.001。与皮质损伤/媒介物组(组2：n＝8)比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。该表显示皮质损伤大鼠中D/L-丝氨酸、谷氨酸和甘氨酸活性的评估。在皮质灼伤的试验化合物处理的组(组3：n＝8)中，活性消除。在所有组中，GABA水平未改变。
                                神经递质
                                  表4
处理 D/L-丝氨酸 谷氨酸 甘氨酸 GABA
组1：麻醉/媒介物 0 7±7 57±36 0
组2：皮质损伤/媒介物 12±12 628±390 16±14 55±31
组3：皮质损伤/试验化合物 46±38 580±336** 155±97 1±1
表4.起始基值的50％的阈值以下的AUC分析。单位用自基值起高于或低于阈值X时间(分钟)的百分变化表示。在给药后30分钟，从试验化合物的脑水平峰值的时间处，对样品进行统计学分析。与麻醉/媒介物对照组(组1：n＝7)比较，**P＜0.01。该表说明在给予试验化合物后，谷氨酸水平降低(组3：n＝8)。
                              神经递质
                                 表5
处理 D/L-丝氨酸  谷氨酸  甘氨酸  GABA
组1：麻醉/媒介物 0 0.14±0.14 0.57±0.28 0
组2：皮质损伤/媒介物 0.12±0.125 2.62±1.52 0.25±0.16 0.37±0.18
组3：皮质损伤/试验化合物 0.62±0.5 4.12±1.34** 1.37±0.82 0.12±0.12
表5.起始基值的50％的阈值以下的样品数目分析。在给药后30分钟，从试验化合物的脑水平峰值的时间处，对样品进行统计学分析。与麻醉/媒介物对照组(组1：n＝7)比较，**P＜0.01。该表说明在给予试验化合物后，谷氨酸水平降低(组3：n＝8)。

Claims (7)

1.一种治疗偏头痛的方法，它包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、外消旋体、对映体、非对映异构体及其混合物：
Figure A0080752400021
其中：
R1代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6链烷酰基；
R2和R3独立代表H或下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代)中的一个：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6链烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羟基；
R4和R5独立代表H、C1-6烷基或者R4和R5与它们连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(烷基或亚环烷基各自可被一或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基任选取代)；以及
R6、R7和R8独立代表H、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基或者下列基团(被一或多个卤素、氰基、羟基或氨基任选取代；任何氮原子可被一或多个C1-6烷基任选取代)中的一个：C1-6烷基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羧基、C1-6链烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰胺基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6链烷酰胺基。
2.权利要求1中所述的式I化合物在制备预防或治疗偏头痛的药物中的用途。
3.一种治疗和/或预防偏头痛的药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1中所述的式I化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
4.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自：7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-乙酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-甲磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇。
5.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自：(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶；(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]密啶；(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇；和(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇。
6.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自：7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶和7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-醇，包括其外消旋体、对映体及其混合物以及其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的方法、根据权利要求2的用途或者根据权利要求3的组合物，其中化合物选自：(R)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶及其药学上可接受的盐。
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