PL207995B1 - Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL207995B1 PL207995B1 PL354774A PL35477402A PL207995B1 PL 207995 B1 PL207995 B1 PL 207995B1 PL 354774 A PL354774 A PL 354774A PL 35477402 A PL35477402 A PL 35477402A PL 207995 B1 PL207995 B1 PL 207995B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- compounds
- group
- phenyl
- diazabicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 47
- SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC(C2)CC1CN2C1=CC=CC=C1 SOMUFPQWTRHDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 31
- -1 4-acetylphenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical class C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 17
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001536 pro-arrhythmogenic effect Effects 0.000 description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- LTYWKGGSGHYMSF-UHFFFAOYSA-N 7-butyl-3-(2,4-dinitrophenyl)-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1C(C2(C)C)CN(CCCC)CC2CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LTYWKGGSGHYMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNXKZZZGHZDNKA-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl(phenyl)methanone Chemical class C1C(C2)CNCC2CN1C(=O)C1=CC=CC=C1 BNXKZZZGHZDNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1NCC2CNCC1C2 PTPQJKANBKHDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJNWIRKHFAHNU-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1C(C2)CNCC2CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XWJNWIRKHFAHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYXRCFJSSFVRD-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-9,9-dimethyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1NCC2CN(CCCC)CC1C2(C)C OTYXRCFJSSFVRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SRUISGSHWFJION-UHFFFAOYSA-N E-4031 Chemical compound CC1=CC=CC(CCN2CCC(CC2)C(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)=N1 SRUISGSHWFJION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 244000283370 Ornithogalum maximum Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001325280 Tricardia watsonii Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940082627 class iii antiarrhythmics Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem omawianego wynalazku są nowe związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania.
Z opisu patentowego EP-A 0 665 014 znane są już pochodne 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o właściwościach antyarytmicznych.
Poza tym z opisu patentowego EP-A 0 665 228 znane są pochodne 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu i zawierające je leki o właściwościach antyarytmicznych.
Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych antyarytmicznie skutecznych substancji czynnych o polepszonym profilu działania. Ponadto zadaniem wynalazku było opracowanie nowych związków 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wartościowych właściwościach farmakologicznych.
Obecnie stwierdzono, że nowe 3,7,9,9-tetrapodstawione związki 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, które są podstawione w pozycji 3 grupą fenylową, mają wartościowe właściwości farmakologiczne do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca i wykazują antyarytmiczny profil działania, dzięki któremu są one szczególnie odpowiednie do leczenia zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza arytmii połączonej z przyspieszeniem czynności serca.
Wynalazek dotyczy zatem nowych związków o wzorze ogólnym I,
w którym
R1 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla,
R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i
R3 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla
R2 i R3 razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,
R4 oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Korzystnymi są związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, monopodstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez grupę alkanoilową o 2 - 5 atomów węgla oraz związki, w których R1 oznacza grupę alkilową o 3 - 5 atomach węgla, a R2 i R3 razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla.
Korzystnym związkiem jest 7-(n-butylo)-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan oraz 7-(n-butylo)-3-(4-acetylofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan.
Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające substancję czynną oraz farmaceutyczne substancje pomocnicze i/albo nośniki charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawierają powyżej omówione związki o wzorze I.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, służących do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie atomach węgla i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, charakteryzuje się tym, że związki o wzorze ogólnym II,
PL 207 995 B1 w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze III,
R4 - X III w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie wolne związki o wzorze I przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o wzorze I.
O ile w związkach o wzorze I R1 oznacza grupę alkilową, może ona być prosta albo rozgałęziona i może zwierać 1 - 6, korzystnie 3 - 5, a zwłaszcza 4 atomy węgla. Grupa cykloalkiloalkilowa R1 1 może oznaczać korzystnie grupę cyklopropylometylową. Jako szczególnie odpowiednie rodniki R1 okazały się grupy alkilowe o 3 - 5 atomach węgla.
Jeżeli podstawniki R2 i R3 oznaczają niższą grupę alkilową, to te grupy alkilowe mogą być proste albo rozgałęzione i mogą zawierać 1 - 4, korzystnie 1 - 3 atomów węgla, a oznaczają zwłaszcza grupę metylową. Jeżeli R2 i R3 razem tworzą grupę alkilenową, to może ona zawierać 3 - 6, korzystnie 4 - 5 atomów węgla. Jako odpowiednie okazały się zwłaszcza takie związki, w których R2 i R3 razem oznaczają łańcuch alkilenowy o 4 - 5 atomach węgla.
Podstawnik R4 oznacza podstawioną grupę fenylową, z tym że podstawniki grupy fenylowej znajdują się w pozycji orto lub para. Podstawnik alkanoilowy może zawierać 2 - 5, korzystnie 2 - 3 atomów węgla. Korzystnie R4 oznacza grupę fenylową, podstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez alkanoil, zwłaszcza przez grupę cyjanową.
Reakcja związków o wzorze II ze związkami o wzorze III może następować właściwie w znany sposób, w warunkach powszechnie przyjętych dla podstawienia aromatycznych halogenków przez aminy.
Jako chlorowce w związkach o wzorze III w rachubę wchodzą zwłaszcza chlor albo fluor. Reakcję przeprowadza się w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze pomi ę dzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się na przykład etery, zwłaszcza cykliczne etery, jak tetrahydrofuran, niższe alkanole, jak butanol, niższe ketony alifatyczne, jak aceton, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, aromatyczne węglowodory, jak benzen albo toluen, albo mieszaniny składające się z wymienionych rozpuszczalników.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w warunkach zasadowych, na przykład w obecności co najmniej równoważnej ilości zasady.
Jako odpowiednie zasady stosuje się na przykład nieorganiczne zasady, jak wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, amidki metali alkalicznych lub wodorki metali alkalicznych, albo organiczne zasady, jak trzeciorzędowe niskoalkiloaminy.
Związki o wzorze I można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać w zasadzie znanym sposobem. Sole addycyjne z kwasami można zwykłym sposobem przeprowadzać w wolne zasady, a wolne zasady można, w razie potrzeby, w znany sposób przeprowadzić w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami przydatne są na przykład ich zwykłe sole z nieorganicznymi kwasami, na przykład z kwasami chlorowcowodorowymi, zwłaszcza z kwasem chlorowodorowym, siarkowym lub z kwasami fosforowymi, albo z organicznymi kwasami, na przykład niższymi alifatycznymi kwasami mono-, di- albo trikarboksylowymi, takimi jak kwas maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, octowy lub kwas cytrynowy, albo z kwasami sulfonowymi, na przykład kwasami niższoalkanosulfonowymi, jak z kwasem metanosulfonowym albo z kwasami benzenosulfonowymi, ewentualnie podstawionymi w pierś cieniu benzenowym przez chlorowiec albo przez niski alkil, jak z kwasem p-toluenosulfonowym.
Jeżeli w związkach o wzorze I podstawniki R2 i R3 są różne, wówczas związki te zawierają centrum chiralności i mogą występować w dwu optycznie czynnych odmianach albo w postaci racematu.
Omawiany wynalazek obejmuje zarówno mieszaniny racemiczne, jak też optyczne izomery tych związków o wzorze I. Optycznie czynne związki można otrzymywać z racemicznych mieszanin znanym sposobem na drodze zwykłych metod rozdzielania, na przykład w wyniku chromatografii na chiralnych materiałach rozdzielczych albo frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli z optycznie czynnymi kwasami. Czyste enancjomery związków można wytwarzać również przez syntezę z odpowiednich czystych enancjomerów związków wyjściowych o wzorze II.
Związki wyjściowe o wzorze II są znane z opisów patentowych DE-OS 2658 558, EP-A 0 103 833 oraz EP-A 0 306 871 i/albo można je wytwarzać właściwie w znany sposób według podanych w tych
PL 207 995 B1 opisach metod lub analogicznie do nich. Związki wyjściowe o wzorze III są znane i/albo można je wytwarzać znanymi sposobami albo analogicznie do nich.
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują szczególnie korzystne działania antyarytmiczne. Mają one zwłaszcza właściwości antyarytmiczne klasy III, które prowadzą do wydłużenia odstępu QT w EKG i powodują przedłużenie skutecznego czasu refrakcji w sercu. Związki posiadają korzystny profil działania z dobrą tolerancją, długim okresem działania oraz z tak dużą selektywnością działania antyarytmicznego wobec właściwości obniżających ciśnienie tętnicze, że w antyarytmicznie skutecznym zakresie dawkowania nie występuje terapeutycznie niepożądany wpływ na ciśnienie tętnicze. Związki według wynalazku odznaczają się tym, że ich antyarytmiczne działanie w warunkach przyspieszenia czynności serca jest szczególnie dobrze wyraźne. Poza tym wykazują one właściwości, które każą przypuszczać, że ich antyarytmicznym właściwościom towarzyszą niespodziewanie nieznaczne proarytmogenne działania uboczne.
Antyarytmiczne działania związków można wykazać w farmakologicznych rutynowych metodach testowania. Numery przykładów, podane w metodach testowania dla poszczególnych substancji badanych, każdorazowo odnoszą się do poniżej podanych przykładów wytwarzania.
Opis farmakologicznych metod badania
1. Oznaczanie minimalnej dawki toksycznej
Samcom myszy o ciężarze 20 do 25 g podaje się p.o. maksymalne dawki badanej substancji wynoszące 300 mg/kg. W ciągu 3 godzin obserwuje się dokładnie zwierzęta na objawy toksyczności. Przez okres 72 godzin po zastosowaniu rejestruje się dodatkowo wszystkie objawy i przypadki śmiertelne. Również obserwuje się i rejestruje objawy towarzyszące. Jeżeli zaobserwuje się przypadek śmiertelny albo silne objawy toksyczne, dalszym myszom podaje się coraz mniejsze dawki, przy których już nie występują objawy toksyczne. Najmniejsza dawka, która powoduje śmierć albo silne objawy toksyczne, podana jest w poniższej tabeli A jako minimalna dawka toksyczna.
T a b e l a A
| Badana substancja | Minimalna dawka toksyczna |
| przykład nr | mg/kg myszy p.o. |
| 1 | 300 |
| 2 | 300 |
2. Badanie in vivo antyarytmicznych właściwości substancji w warunkach przyspieszenia czynności serca na uśpionych świnkach morskich
Na uśpionych świnkach morskich badano działanie substancji na skuteczny czas refrakcji (= ERP) oraz na ciśnienie tętnicze stosując aplikację dożylną (i.v.), przy podwyższonej częstości uderzeń serca. Zwierzętom, przy ogólnej narkozie, poprzez żyłę szyjną wsunięto do prawej komory dwubiegunowy cewnik pobudzający. Poprzez ten cewnik, w wyniku elektrycznego pobudzania, podczas całego badania utrzymywano częstość uderzeń serca zwierząt na około 150% ich normalnej częstości uderzeń serca. Do drugiej żyły szyjnej wprowadzono kaniulę służącą do podawania dożylnego badanej substancji. Podczas badania mierzono ciśnieniomierzem (przetwornik ciśnieniowy Statham'a) skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze (= SAP i DAP) w arterii szyjnej. Badane substancje aplikowano dożylnie w rosnących dawkach (skumulowane). Przed zastosowaniem pierwszej dawki i każdorazowo 8 minut po każdym podaniu dawki oznaczano ERP za pomocą protokółu podwójnego tętna. Dawkę, w przypadku której osiągnięto przedłużenie ERP na 115% wartości wyjściowej, obliczono jako skuteczną dawkę (= ERP-ED115). Jako skuteczne dawki działające obniżające na ciśnienie tętnicze obliczono dawkę, przy której SAP obniżono na 85 % jego wartości wyjściowej (= SAP-ED85), i dawkę, przy której obniżono DAP na 85% jego wartości wyjściowej (= DAP-ED85).
W poniższej tabeli B przedstawiono wyniki uzyskane powyżej opisaną metodą.
T a b e l a B
| Przykład nr | Działanie antyarytmiczne ERP-ED115 w μτοΐ/kg i.v. | Obniżenie ciśnienia tętniczego* ED85 w μτοΐ/kg i.v. | |
| DAP | SAP | ||
| 1 | 0,4 | >> 10 | >> 10 |
| 2 | 1 | 5 | 5 |
*>> oznacza, że w przypadku testowanych dawek nie rozpoznano żadnej tendencji do obniżenia ciśnienia tętniczego.
PL 207 995 B1
3. Oznaczanie in vitro działania substancji na czynnościowy czas refrakcji, badany na elektrycznie pobudzanych mięśniach brodawkowatych z serc świnek morskich
Działanie przedłużające czas refrakcji przez substancje można wykazać również w teście in vitro przez oznaczenie czynnościowego czasu refrakcji (= FRP) na izolowanym mięśniu brodawkowatym z prawej komory serca świnek morskich.
Ze świnek morskich zabitych przez przerwanie rdzenia kręgowego szybko pobrano serce i mięśnie brodawkowate prawej komory serca utrwalono w kąpielach narządu, przez które przepływał natleniony roztwór odżywczy o wyrównanej temperaturze. Preparaty mięśni pobudzano elektrycznie częstotliwością wynoszącą 3 Hz. Do kąpieli narządu dodawano badane substancje ze wzrastającymi stężeniami (skumulowane). Każdorazowo 20 minut po dodaniu badanej substancji oznaczano za pomocą protokółu podwójnego tętna czynnościowy czas refrakcji. Ze zmierzonych wartości tworzono każdorazowo krzywą skumulowane stężenie-działanie. Obliczono z nich stężenie, przy którym osiągnięto przedłużenie FRP o 12 milisekund, jako stężenie skuteczne (= FRP-EC+12ms)
W poniż szej tabeli C przedstawiono wyniki uzyskane powyż ej opisaną metodą .
T a b e l a C
| Przykład nr | Antyarytmiczne działanie FRP-EC+i2ms W μτοΐ/l |
| 1 | 0,6 |
| 2 | 0,7 |
| 3 | 0,6 |
| 4 | 0,8 |
4. Określanie in vitro potencjalnego działania proarytmogennego substancji na izolowanym perfundowanym sercu królika
Wielkość potencjalnej proarytmogenności substancji działających jako antyarytmiki klasy III można zmierzyć za pomocą takich parametrów elektrofizjologicznych, jak „niestabilność i „triangularyzacja (patrz niżej) na jednofazowym potencjale czynnościowym, na izolowanym perfundowanym sercu królika. Poniższy test farmakologiczny przeprowadzono analogicznie do metody opisanej przez L. M. Hondeghem i innych, Circulation 103 (2001) 2004-2013 (dalej cytowane jako „Hondeghem i inni), w powią zaniu z L. M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (dalej cytowane jako „Hondeghem).
Z królików zabitych przez przerwanie rdzenia krę gowego pobrano szybko serce i natychmiast perfundowano je natlenionym roztworem odżywczym o wyrównanej temperaturze, pod ciśnieniem sugerowanym przez Langendorff'a (80 cm H2O). Za pomocą dwóch elektrod pobudzających, wprowadzonych w okolicy prawego i lewego pęczka Hissa, można było pobudzać serce różną częstotliwością (porównaj, „Hondeghem i inni). Dwie kolejne elektrody (elektroda odprowadzająca wewnątrzsercowa w okolicy przegrody lewej komory serca, oraz elektroda referencyjna, nasercowa na lewej komorze serca) służyły do odprowadzania jednofazowego potencjału czynnościowego.
Za pomocą czasu trwania jednofazowego potencjału czynnościowego przy różnych repolaryzacjach (APD10-90; jako „APD10 określa się czas trwania potencjału czynnościowego aż do wystąpienia 10% repolaryzacji) określano następujące parametry jako wskaźniki proarytmogenności:
(1) Niestabilność: jako niestabilność określa się zmianę APD60 od jednego skurczu serca do kolejnego skurczu.
W warunkach kontrolowanych wielkość ta wynosi przeciętnie około 7 milisekund (= ms). Większe zmiany tej wartości przeciętnej w kierunku dłuższego czasu (>7 ms) wskazują na zwiększenie prawdopodobieństwa wywoływania przez substancje badane działania proarytmogennego (2) Triangularyzacja: jako triangularyzację określa się czas repolaryzacji w ms od APD30 do APD90. W warunkach kontrolowanych wartość ta wynosi zwykle około 90 ms. Czas trwania repolaryzacji wydłużony w sposób istotny pod wpływem badanej substancji w stosunku do wartości kontrolnej wskazuje na spowolnienie przebiegu repolaryzacji, co znowu może prowadzić do zwiększonego tempa polaryzacji następczej (= działanie proarytmogenne).
W poniż szej tabeli D podano wyniki uzyskane wyż ej opisanymi metodami na każ dorazowo trzech sercach (n=3).
PL 207 995 B1
T a b e l a D
| Przykład nr | Stężenie | Niestabilność [ms] | Triangularyzacja [ms] |
| 4 | 0,3 pM | 6/3/3 | 48/64/62 |
| 1 μ M | 6/25/7 | 52/79/79 |
5. Działanie blokujące na szybki względnie wolny opóźniony przywracający prąd potasowy („rapid względnie slow delayed rectifier potassium current; „iKr względnie „iKs)
Zasada działania tzw. leków antyarytmicznych klasy III (według Voughan-Williams'a) polega na ich wybiórczym blokowaniu odkomórkowych prądów potasowych podczas repolaryzacji sercowego potencjału czynnościowego. Prowadzi to do wydłużenia czasu refrakcji mięśnia sercowego, przez co może przeciwdziałać zaburzeniom rytmu serca. Przy tym ryzyko działania proarytmogennego leków antyarytmicznych klasy III zależy od tego, który prąd potasowy jest blokowany, względnie jaka kombinacja prądów potasowych. Wiadomo z literatury, że wybiórcza blokada iKr może nieść ze sobą wysokie ryzyko działania proarytmogennego, natomiast równoczesnej blokadzie iKr i iKs przypisuje się znacznie mniejsze ryzyko działania proarytmogennego.
iKs można wybiórczo zmierzyć w następujący sposób: uśpionym psom pobiera się szybko serce i wycinek mięśnia lewej komory serca perfunduje się przez naczynie tętnicze roztworem zawierającym kolagenazę. Dobrze rozłożoną tkankę rozdrabnia się do pojedynczych komórek mięśnia sercowego i bada się je elektrofizjologicznie metodą „patch-clamp na całych komórkach (porównaj, O. P. Hamill i inni, Pftogers Archive 391(2) (1981) 85-100): w celu wybiórczego badania działania blokującego wobec iKs blokuje się potasowy prąd dokomórkowy przez dodanie 1 μM nisoldypiny (= wybiórcza blokada dokomórkowego prądu wapniowego), a wobec iKr przez dodanie 2 μM E-4031 (= wybiórcza blokada iKr), zaś szybki sodowy prąd dokomórkowy oraz również krótkotrwały odkomórkowy prąd potasowy blokuje się potencjałem blokującym o -40 mV. Potem oznacza się iKs za pomocą amplitudy prądu natychmiast według protokołu 5-sekundowych pulsów o potencjale blokującym -40 mV do maksimum +50 mV depolaryzacji.
iKr (HERG) można również badać wybiórczo według następującego sposobu: do pomiaru iKr stosuje się linię komórkową (ludzkie zarodkowe komórki nerki, HEK293; patrz, na przykład American Tissue Culture Collection (= ATCC) nr CRL-1573), która jest stabilnie transfekowana genem kodującym iKr (HERG) (porównaj, Z. Zhou i inni, Biophysical Journal 74(1) (1998) 230-241). Ponieważ zastosowane komórki nie posiadają innych kanałów jonowych zakłócających pomiar, można zrezygnować z odpowiednich dodatków substancji blokujących kanały. iKr oznacza się za pomocą amplitudy prądu przy -40 mV potencjału blokującego natychmiast według protokółu 500-ms pulsów od -75 mV potencjału blokującego do maksimum +10 mV depolaryzacji.
Z zahamowań odpowiedniego prądu przez różne stężenia substancji ustalono takie stężenie substancji, przy którym występuje 50% blokada maksymalnego prądu (IC50%). W poniższej tabeli E podano wyniki uzyskane powyższymi metodami.
T a b e l a E
| Przykład nr | IC50% - iKs | IC50% - iKr |
| 3 | 0,7 pM | 0,09 pM |
| 4 | 0,7 pM | 0,02 pM |
W dalszym teście in vivo na uśpionych kotach związek z przykładu 4, po podaniu doustnym (p.o.) i dożylnym (i.v.), wykazywał każdorazowo zależne od dawki wyraźne i długotrwałe zwiększenie progu migotania, które było bardziej wyraźne na przedsionku niż na komorze serca. Takie przedsionkowo-selektywne podniesienie progu migotania wskazuje na to, że testowany związek wykazuje korzystny profil działania ze zmniejszonym ryzykiem działania proarytmogennego.
Przedstawione powyżej wyniki testów wskazują na to, że związki o wzorze I mają działania antyarytmiczne i wyraźnie przedłużają skuteczny czas refrakcji mięśnia sercowego oraz, że skuteczne działanie substancji obniżające ciśnienie tętnicze występuje dopiero przy dawkach, które są znacznie większe niż dawki skuteczne do przedłużenia czasu refrakcji. Powyższe wyniki testów wskazują również na zależność pomiędzy niespodziewanie małą skłonnością substancji według wynalazku do rozwijania proarytmogennych działań ubocznych i ich właściwym profilem wywierania wpływu na różne
PL 207 995 B1 kierowane na zewnątrz prądy potasowe w komórkach serca wyższych ssaków i człowieka, na przykład do wywierania wpływu na iKr oraz iKs.
Na podstawie swego, powyżej opisanego, profilu działania substancje nadają się do powstrzymywania zaburzeń rytmu serca połączonych z przyspieszeniem jego czynności i można je stosować do profilaktyki oraz leczenia zaburzeń rytmu serca u wyższych zwierząt ssących i człowieka. Substancje przydatne są zwłaszcza do zapobiegania występowaniu tachyarytmii, to znaczy arytmii, które łączą się ze wzrostem częstości uderzeń serca.
Stosowane dawki indywidualnie mogą być różne i zmieniają się oczywiście w zależności od leczonego stanu, od zastosowanej substancji oraz od stosowanej postaci. Jednakże do zastosowania u wyż szych zwierzą t ssą cych, szczególnie u czł owieka, odpowiednie są na ogół postacie leku zawierające substancję czynną w iloś ci wynoszącej 0,5 do 100, zwłaszcza 1 do 25 mg na dawkę pojedyńczą.
Jako leki związki o wzorze I mogą być zawarte razem ze zwykłymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w galenowych postaciach użytkowych, takich jak na przykład tabletki, kapsułki, czopki albo roztwory. Takie galenowe postacie użytkowe można wytwarzać właściwie znanymi metodami, stosując zwykłe stałe albo ciekłe nośniki, jak na przykład cukier mlekowy, skrobię lub talk, albo ciekłe parafiny i/albo powszechnie przyjęte farmaceutyczne substancje pomocnicze, na przykład substancje rozkruszające do tabletek, środki ułatwiające rozpuszczanie albo środki konserwujące.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, jednak w żaden sposób nie ograniczać jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
7-(n-butylo)-3-(2,4-dinitrofenylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan
Do roztworu 4,2 g 2,4-dinitrofluorobenzenu w 40 ml acetonu wkroplono podczas mieszania roztwór 4,7 g 7-(n-butylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu w 10 ml acetonu. Całość mieszano dalej w temperaturze pokojowej i odstawiono na noc. Następnie odciągnięto aceton, pozostałość zadano wodnym roztworem kwasu cytrynowego i tę mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. W celu dalszego przerobu wodną pozostałość zalkalizowano rozcieńczonym ługiem sodowym. Mieszaninę tę ponownie ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z układu eter/heksan. Tak otrzymano 5,5 g 7-(n-butylo)-3-(2,4-dinitrofenylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o temperaturze topnienia 119°C.
0,61 g związku tytułowego rozpuszczono w 10 ml izopropanolu podczas ogrzewania w łaźni olejowej. Do roztworu dodano 0,7 ml 3,8 N izopropanolowego roztworu kwasu solnego. Potem mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i odsączono utworzone kryształy. Otrzymano 0,5 g chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 136 - 138°C.
Sposobem opisanym w powyższym przykładzie albo analogicznym do niego można wytworzyć również związki o wzorze I, przedstawione w poniższej tabeli F.
T a b e l a F
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 | R4 | Sól | Tt. w °C |
| 2 | n-C4H9- | CH3- | CH3- | 4-NO2-fenyl | Z | 116-118 |
| 3 | n-C4Hg- | -(CH2)4- | 4-CH3-CO-fenyl | 1 HTa | 111 | |
| 4 | n-C4Hg- | -(CH2)4- | 4-CN-fenyl | 1 HTa | 115 | |
| 5 | n-C4Hg- | n-C3Hy- | CH3- | 4-CN-fenyl | 1 THa | bezp. |
| 6 | n-C6H13- | CH3- | CH3- | 4-CN-fenyl | 1 HTa | bezp. |
| 7 | cyp-CH2- | -(CH2)4- | 4-CN-fenyl | Z | 101-103 | |
| 8 | izo-C4Hg- | -(CH2)5- | 4-CN-fenyl | 1 HCl | 138-142 | |
| 9 | CH3- | -(CH2)5- | 4-CN-fenyl | 1 HCl | 270 |
cyp = cyklopropyl, n = normalny, HTa = wodorowinian,
HCl = chlorowodorek, Z = zasada, bezp. = bezpostaciowy, Tt. = temperatura topnienia
PL 207 995 B1
P r z y k ł a d I
Tabletki zawierające wodorowinian 7-(n-butylo )-3-( 4-cyjanofenylo)-9,9-tetra mety leno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu
Wytworzono tabletki o następującym składzie na jedną tabletkę:
wodorowinian 7-(n-butylo-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cykier mlekowy 135 mg żelatyna (jako 10 %-owy roztwór) 6 mg
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy zagęszczono 10 %-owym roztworem żelatyny. Pastę rozdrobniono, otrzymany granulat umieszczono na odpowiedniej blasze i suszono w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszczono przez rozdrabniarkę i zmieszano w mieszarce z dalszymi substancjami pomocniczymi, takimi jak:
talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg i następnie sprasowano na tabletki o masie 240 mg.
Claims (8)
1. Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wzorze ogólnym I, w którym 1
R oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla, 2
R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i 3
R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla
R i R razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,
R4 oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla, albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związki według zastrz.1, w których R4 oznacza grupę fenylową, monopodstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez grupę alkanoilową o 2 - 5 atomów węgla.
3. Związki według jednego z powyższych zastrz., w których R1 oznacza grupę alkilową o 3 - 5 atomach węgla, a R2 i R3 razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla.
4. 7-(n-butylo)-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan według zastrz. 1.
5. 7-(n-butylo)-3-(4-acetylofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan według zastrz. 1.
6. Środki lecznicze zawierające substancję czynną i farmaceutyczne substancje pomocnicze i/albo nośniki, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związki określone w zastrz. 1.
7. Zastosowanie związków według zastrz. 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, służących do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca.
PL 207 995 B1
8. Sposób wytwarzania związków -fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wzorze ogólnym I, w którym 1
R1 oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla, 2
R2 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i 3
R3 oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla albo
R2 i R3 razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,
R4 oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla, albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym II,
1 2 3 w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze III,
R4 - X III w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie wolne związki o wzorze I przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o wzorze I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131217A DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354774A1 PL354774A1 (en) | 2002-12-30 |
| PL207995B1 true PL207995B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=7689787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354774A PL207995B1 (pl) | 2001-06-28 | 2002-06-27 | Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6602880B2 (pl) |
| EP (1) | EP1270576B1 (pl) |
| JP (1) | JP4223237B2 (pl) |
| KR (1) | KR20030002304A (pl) |
| CN (1) | CN1303082C (pl) |
| AR (1) | AR033772A1 (pl) |
| AT (1) | ATE276254T1 (pl) |
| AU (1) | AU781333B2 (pl) |
| BR (1) | BR0202419A (pl) |
| CA (1) | CA2391915C (pl) |
| CZ (1) | CZ296878B6 (pl) |
| DE (2) | DE10131217A1 (pl) |
| DK (1) | DK1270576T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ3235A1 (pl) |
| ES (1) | ES2229020T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0202057A3 (pl) |
| IL (1) | IL150431A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02006225A (pl) |
| NO (1) | NO20023112L (pl) |
| NZ (1) | NZ519811A (pl) |
| PL (1) | PL207995B1 (pl) |
| PT (1) | PT1270576E (pl) |
| RU (1) | RU2299210C2 (pl) |
| SI (1) | SI1270576T1 (pl) |
| SK (1) | SK5862002A3 (pl) |
| TR (1) | TR200402391T4 (pl) |
| TW (1) | TWI256393B (pl) |
| UA (1) | UA76707C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200204063B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| US20070172524A1 (en) * | 2004-03-29 | 2007-07-26 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| CN102875550B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-06 | 常州合全药业有限公司 | 1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| US4742217A (en) * | 1986-06-02 | 1988-05-03 | Honeywell Inc. | Projection alignment and focusing aid |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4402931A1 (de) | 1994-02-01 | 1995-08-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2001
- 2001-06-28 DE DE10131217A patent/DE10131217A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-04-26 SK SK586-2002A patent/SK5862002A3/sk unknown
- 2002-05-08 TW TW091109628A patent/TWI256393B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 ZA ZA200204063A patent/ZA200204063B/xx unknown
- 2002-05-27 KR KR1020020029155A patent/KR20030002304A/ko not_active Withdrawn
- 2002-05-27 AR ARP020101975A patent/AR033772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 CZ CZ20021856A patent/CZ296878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA02006225A patent/MXPA02006225A/es active IP Right Grant
- 2002-06-22 SI SI200230027T patent/SI1270576T1/xx unknown
- 2002-06-22 PT PT02013861T patent/PT1270576E/pt unknown
- 2002-06-22 EP EP02013861A patent/EP1270576B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DK DK02013861T patent/DK1270576T3/da active
- 2002-06-22 AT AT02013861T patent/ATE276254T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-22 ES ES02013861T patent/ES2229020T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 DE DE50200996T patent/DE50200996D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-22 TR TR2004/02391T patent/TR200402391T4/xx unknown
- 2002-06-24 HU HU0202057A patent/HUP0202057A3/hu unknown
- 2002-06-25 JP JP2002185044A patent/JP4223237B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 NZ NZ519811A patent/NZ519811A/en unknown
- 2002-06-26 UA UA2002065292A patent/UA76707C2/uk unknown
- 2002-06-26 IL IL15043102A patent/IL150431A0/xx unknown
- 2002-06-26 AU AU50644/02A patent/AU781333B2/en not_active Ceased
- 2002-06-26 BR BR0202419-5A patent/BR0202419A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 DZ DZ020152A patent/DZ3235A1/fr active
- 2002-06-27 PL PL354774A patent/PL207995B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-27 US US10/183,038 patent/US6602880B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-27 CN CNB021249636A patent/CN1303082C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 NO NO20023112A patent/NO20023112L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-27 CA CA2391915A patent/CA2391915C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-27 RU RU2002117066/04A patent/RU2299210C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2806865A1 (en) | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers | |
| JPS63201196A (ja) | アデノシン５’−カルボキサミド誘導体及びその製造方法 | |
| BG60411B2 (bg) | Бис-диметоксиметил(триметоксибензил)изохинолинови соли, получаване и фармацевтични състави,които ги съдържат | |
| SK279907B6 (sk) | 1r-cis,1'r-cis-2,2'-(3,11-dioxo-4,10-dioxotridecyl | |
| DE9017900U1 (de) | 3,4-Dihydro-1-benzyl-6,7-dimethoxy-α- [di-2-(2,3,4-trimethoxyphenyl)ethyl] aminocarbonyl-isochinolin | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| PL207995B1 (pl) | Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania | |
| RU2122546C1 (ru) | N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения | |
| PL215012B1 (pl) | Nowe pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierajace oraz zastosowania farmaceutyczne tych zwiazków | |
| DK169818B1 (da) | Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| JP2012532855A (ja) | 医薬として使用するための組合せ製剤 | |
| EP0665014B1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| US20040097533A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising chelidonine or derivatives thereof | |
| EP0125406A2 (de) | Neue therapeutische Verwendung von Pyrazolonderivaten, Arzneimittel hierfür und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| CN105611931A (zh) | 治疗长qt综合征的化合物和方法 | |
| AU2013249868B2 (en) | Fluorinated benzofuran derivatives | |
| HK1051860B (en) | 3-phenyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| HU198182B (en) | Process for producing 3-amino-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120627 |