PL207995B1 - Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

Przedmiotem omawianego wynalazku są nowe związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, środki lecznicze zawierające te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania.

Z opisu patentowego EP-A 0 665 014 znane są już pochodne 3-benzoilo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o właściwościach antyarytmicznych.

Poza tym z opisu patentowego EP-A 0 665 228 znane są pochodne 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu i zawierające je leki o właściwościach antyarytmicznych.

Zadaniem wynalazku było opracowanie nowych antyarytmicznie skutecznych substancji czynnych o polepszonym profilu działania. Ponadto zadaniem wynalazku było opracowanie nowych związków 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wartościowych właściwościach farmakologicznych.

Obecnie stwierdzono, że nowe 3,7,9,9-tetrapodstawione związki 3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu, które są podstawione w pozycji 3 grupą fenylową, mają wartościowe właściwości farmakologiczne do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca i wykazują antyarytmiczny profil działania, dzięki któremu są one szczególnie odpowiednie do leczenia zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza arytmii połączonej z przyspieszeniem czynności serca.

Wynalazek dotyczy zatem nowych związków o wzorze ogólnym I,

w którym

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla,

R² oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i

R³ oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla

R² i R³ razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,

R⁴ oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Korzystnymi są związki, w których R⁴ oznacza grupę fenylową, monopodstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez grupę alkanoilową o 2 - 5 atomów węgla oraz związki, w których R¹ oznacza grupę alkilową o 3 - 5 atomach węgla, a R² i R³ razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla.

Korzystnym związkiem jest 7-(n-butylo)-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan oraz 7-(n-butylo)-3-(4-acetylofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan.

Przedmiotem wynalazku są również środki lecznicze zawierające substancję czynną oraz farmaceutyczne substancje pomocnicze i/albo nośniki charakteryzujące się tym, że jako substancję czynną zawierają powyżej omówione związki o wzorze I.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze I do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, służących do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym I, w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie atomach węgla i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, charakteryzuje się tym, że związki o wzorze ogólnym II,

PL 207 995 B1 w którym R¹, R² i R³ mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze III,

R⁴ - X III w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie wolne związki o wzorze I przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o wzorze I.

O ile w związkach o wzorze I R¹ oznacza grupę alkilową, może ona być prosta albo rozgałęziona i może zwierać 1 - 6, korzystnie 3 - 5, a zwłaszcza 4 atomy węgla. Grupa cykloalkiloalkilowa R¹ 1 może oznaczać korzystnie grupę cyklopropylometylową. Jako szczególnie odpowiednie rodniki R¹ okazały się grupy alkilowe o 3 - 5 atomach węgla.

Jeżeli podstawniki R² i R³ oznaczają niższą grupę alkilową, to te grupy alkilowe mogą być proste albo rozgałęzione i mogą zawierać 1 - 4, korzystnie 1 - 3 atomów węgla, a oznaczają zwłaszcza grupę metylową. Jeżeli R² i R³ razem tworzą grupę alkilenową, to może ona zawierać 3 - 6, korzystnie 4 - 5 atomów węgla. Jako odpowiednie okazały się zwłaszcza takie związki, w których R² i R³ razem oznaczają łańcuch alkilenowy o 4 - 5 atomach węgla.

Podstawnik R⁴ oznacza podstawioną grupę fenylową, z tym że podstawniki grupy fenylowej znajdują się w pozycji orto lub para. Podstawnik alkanoilowy może zawierać 2 - 5, korzystnie 2 - 3 atomów węgla. Korzystnie R⁴ oznacza grupę fenylową, podstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez alkanoil, zwłaszcza przez grupę cyjanową.

Reakcja związków o wzorze II ze związkami o wzorze III może następować właściwie w znany sposób, w warunkach powszechnie przyjętych dla podstawienia aromatycznych halogenków przez aminy.

Jako chlorowce w związkach o wzorze III w rachubę wchodzą zwłaszcza chlor albo fluor. Reakcję przeprowadza się w obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze pomi ę dzy temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje się na przykład etery, zwłaszcza cykliczne etery, jak tetrahydrofuran, niższe alkanole, jak butanol, niższe ketony alifatyczne, jak aceton, dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, aromatyczne węglowodory, jak benzen albo toluen, albo mieszaniny składające się z wymienionych rozpuszczalników.

Reakcję przeprowadza się korzystnie w warunkach zasadowych, na przykład w obecności co najmniej równoważnej ilości zasady.

Jako odpowiednie zasady stosuje się na przykład nieorganiczne zasady, jak wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, amidki metali alkalicznych lub wodorki metali alkalicznych, albo organiczne zasady, jak trzeciorzędowe niskoalkiloaminy.

Związki o wzorze I można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać w zasadzie znanym sposobem. Sole addycyjne z kwasami można zwykłym sposobem przeprowadzać w wolne zasady, a wolne zasady można, w razie potrzeby, w znany sposób przeprowadzić w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne związków o wzorze I z kwasami przydatne są na przykład ich zwykłe sole z nieorganicznymi kwasami, na przykład z kwasami chlorowcowodorowymi, zwłaszcza z kwasem chlorowodorowym, siarkowym lub z kwasami fosforowymi, albo z organicznymi kwasami, na przykład niższymi alifatycznymi kwasami mono-, di- albo trikarboksylowymi, takimi jak kwas maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, octowy lub kwas cytrynowy, albo z kwasami sulfonowymi, na przykład kwasami niższoalkanosulfonowymi, jak z kwasem metanosulfonowym albo z kwasami benzenosulfonowymi, ewentualnie podstawionymi w pierś cieniu benzenowym przez chlorowiec albo przez niski alkil, jak z kwasem p-toluenosulfonowym.

Jeżeli w związkach o wzorze I podstawniki R² i R³ są różne, wówczas związki te zawierają centrum chiralności i mogą występować w dwu optycznie czynnych odmianach albo w postaci racematu.

Omawiany wynalazek obejmuje zarówno mieszaniny racemiczne, jak też optyczne izomery tych związków o wzorze I. Optycznie czynne związki można otrzymywać z racemicznych mieszanin znanym sposobem na drodze zwykłych metod rozdzielania, na przykład w wyniku chromatografii na chiralnych materiałach rozdzielczych albo frakcjonowanej krystalizacji odpowiednich soli z optycznie czynnymi kwasami. Czyste enancjomery związków można wytwarzać również przez syntezę z odpowiednich czystych enancjomerów związków wyjściowych o wzorze II.

Związki wyjściowe o wzorze II są znane z opisów patentowych DE-OS 2658 558, EP-A 0 103 833 oraz EP-A 0 306 871 i/albo można je wytwarzać właściwie w znany sposób według podanych w tych

PL 207 995 B1 opisach metod lub analogicznie do nich. Związki wyjściowe o wzorze III są znane i/albo można je wytwarzać znanymi sposobami albo analogicznie do nich.

Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że zgodne z wynalazkiem związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazują szczególnie korzystne działania antyarytmiczne. Mają one zwłaszcza właściwości antyarytmiczne klasy III, które prowadzą do wydłużenia odstępu QT w EKG i powodują przedłużenie skutecznego czasu refrakcji w sercu. Związki posiadają korzystny profil działania z dobrą tolerancją, długim okresem działania oraz z tak dużą selektywnością działania antyarytmicznego wobec właściwości obniżających ciśnienie tętnicze, że w antyarytmicznie skutecznym zakresie dawkowania nie występuje terapeutycznie niepożądany wpływ na ciśnienie tętnicze. Związki według wynalazku odznaczają się tym, że ich antyarytmiczne działanie w warunkach przyspieszenia czynności serca jest szczególnie dobrze wyraźne. Poza tym wykazują one właściwości, które każą przypuszczać, że ich antyarytmicznym właściwościom towarzyszą niespodziewanie nieznaczne proarytmogenne działania uboczne.

Antyarytmiczne działania związków można wykazać w farmakologicznych rutynowych metodach testowania. Numery przykładów, podane w metodach testowania dla poszczególnych substancji badanych, każdorazowo odnoszą się do poniżej podanych przykładów wytwarzania.

Opis farmakologicznych metod badania

1. Oznaczanie minimalnej dawki toksycznej

Samcom myszy o ciężarze 20 do 25 g podaje się p.o. maksymalne dawki badanej substancji wynoszące 300 mg/kg. W ciągu 3 godzin obserwuje się dokładnie zwierzęta na objawy toksyczności. Przez okres 72 godzin po zastosowaniu rejestruje się dodatkowo wszystkie objawy i przypadki śmiertelne. Również obserwuje się i rejestruje objawy towarzyszące. Jeżeli zaobserwuje się przypadek śmiertelny albo silne objawy toksyczne, dalszym myszom podaje się coraz mniejsze dawki, przy których już nie występują objawy toksyczne. Najmniejsza dawka, która powoduje śmierć albo silne objawy toksyczne, podana jest w poniższej tabeli A jako minimalna dawka toksyczna.

T a b e l a A

Badana substancja	Minimalna dawka toksyczna
przykład nr	mg/kg myszy p.o.
1	300
2	300

2. Badanie in vivo antyarytmicznych właściwości substancji w warunkach przyspieszenia czynności serca na uśpionych świnkach morskich

Na uśpionych świnkach morskich badano działanie substancji na skuteczny czas refrakcji (= ERP) oraz na ciśnienie tętnicze stosując aplikację dożylną (i.v.), przy podwyższonej częstości uderzeń serca. Zwierzętom, przy ogólnej narkozie, poprzez żyłę szyjną wsunięto do prawej komory dwubiegunowy cewnik pobudzający. Poprzez ten cewnik, w wyniku elektrycznego pobudzania, podczas całego badania utrzymywano częstość uderzeń serca zwierząt na około 150% ich normalnej częstości uderzeń serca. Do drugiej żyły szyjnej wprowadzono kaniulę służącą do podawania dożylnego badanej substancji. Podczas badania mierzono ciśnieniomierzem (przetwornik ciśnieniowy Statham'a) skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze (= SAP i DAP) w arterii szyjnej. Badane substancje aplikowano dożylnie w rosnących dawkach (skumulowane). Przed zastosowaniem pierwszej dawki i każdorazowo 8 minut po każdym podaniu dawki oznaczano ERP za pomocą protokółu podwójnego tętna. Dawkę, w przypadku której osiągnięto przedłużenie ERP na 115% wartości wyjściowej, obliczono jako skuteczną dawkę (= ERP-ED115). Jako skuteczne dawki działające obniżające na ciśnienie tętnicze obliczono dawkę, przy której SAP obniżono na 85 % jego wartości wyjściowej (= SAP-ED85), i dawkę, przy której obniżono DAP na 85% jego wartości wyjściowej (= DAP-ED85).

W poniższej tabeli B przedstawiono wyniki uzyskane powyżej opisaną metodą.

T a b e l a B

Przykład nr	Działanie antyarytmiczne ERP-ED115 w μτοΐ/kg i.v.	Obniżenie ciśnienia tętniczego* ED85 w μτοΐ/kg i.v.
DAP	SAP
1	0,4	>> 10	>> 10
2	1	5	5

*>> oznacza, że w przypadku testowanych dawek nie rozpoznano żadnej tendencji do obniżenia ciśnienia tętniczego.

PL 207 995 B1

3. Oznaczanie in vitro działania substancji na czynnościowy czas refrakcji, badany na elektrycznie pobudzanych mięśniach brodawkowatych z serc świnek morskich

Działanie przedłużające czas refrakcji przez substancje można wykazać również w teście in vitro przez oznaczenie czynnościowego czasu refrakcji (= FRP) na izolowanym mięśniu brodawkowatym z prawej komory serca świnek morskich.

Ze świnek morskich zabitych przez przerwanie rdzenia kręgowego szybko pobrano serce i mięśnie brodawkowate prawej komory serca utrwalono w kąpielach narządu, przez które przepływał natleniony roztwór odżywczy o wyrównanej temperaturze. Preparaty mięśni pobudzano elektrycznie częstotliwością wynoszącą 3 Hz. Do kąpieli narządu dodawano badane substancje ze wzrastającymi stężeniami (skumulowane). Każdorazowo 20 minut po dodaniu badanej substancji oznaczano za pomocą protokółu podwójnego tętna czynnościowy czas refrakcji. Ze zmierzonych wartości tworzono każdorazowo krzywą skumulowane stężenie-działanie. Obliczono z nich stężenie, przy którym osiągnięto przedłużenie FRP o 12 milisekund, jako stężenie skuteczne (= FRP-EC+12ms)

W poniż szej tabeli C przedstawiono wyniki uzyskane powyż ej opisaną metodą .

T a b e l a C

Przykład nr	Antyarytmiczne działanie FRP-EC+i2ms W μτοΐ/l
1	0,6
2	0,7
3	0,6
4	0,8

4. Określanie in vitro potencjalnego działania proarytmogennego substancji na izolowanym perfundowanym sercu królika

Wielkość potencjalnej proarytmogenności substancji działających jako antyarytmiki klasy III można zmierzyć za pomocą takich parametrów elektrofizjologicznych, jak „niestabilność i „triangularyzacja (patrz niżej) na jednofazowym potencjale czynnościowym, na izolowanym perfundowanym sercu królika. Poniższy test farmakologiczny przeprowadzono analogicznie do metody opisanej przez L. M. Hondeghem i innych, Circulation 103 (2001) 2004-2013 (dalej cytowane jako „Hondeghem i inni), w powią zaniu z L. M. Hondeghem, Journal of Cardiovascular Electrophysiology 5(8) (1994) 711-721 (dalej cytowane jako „Hondeghem).

Z królików zabitych przez przerwanie rdzenia krę gowego pobrano szybko serce i natychmiast perfundowano je natlenionym roztworem odżywczym o wyrównanej temperaturze, pod ciśnieniem sugerowanym przez Langendorff'a (80 cm H2O). Za pomocą dwóch elektrod pobudzających, wprowadzonych w okolicy prawego i lewego pęczka Hissa, można było pobudzać serce różną częstotliwością (porównaj, „Hondeghem i inni). Dwie kolejne elektrody (elektroda odprowadzająca wewnątrzsercowa w okolicy przegrody lewej komory serca, oraz elektroda referencyjna, nasercowa na lewej komorze serca) służyły do odprowadzania jednofazowego potencjału czynnościowego.

Za pomocą czasu trwania jednofazowego potencjału czynnościowego przy różnych repolaryzacjach (APD10-90; jako „APD10 określa się czas trwania potencjału czynnościowego aż do wystąpienia 10% repolaryzacji) określano następujące parametry jako wskaźniki proarytmogenności:

(1) Niestabilność: jako niestabilność określa się zmianę APD60 od jednego skurczu serca do kolejnego skurczu.

W warunkach kontrolowanych wielkość ta wynosi przeciętnie około 7 milisekund (= ms). Większe zmiany tej wartości przeciętnej w kierunku dłuższego czasu (>7 ms) wskazują na zwiększenie prawdopodobieństwa wywoływania przez substancje badane działania proarytmogennego (2) Triangularyzacja: jako triangularyzację określa się czas repolaryzacji w ms od APD30 do APD90. W warunkach kontrolowanych wartość ta wynosi zwykle około 90 ms. Czas trwania repolaryzacji wydłużony w sposób istotny pod wpływem badanej substancji w stosunku do wartości kontrolnej wskazuje na spowolnienie przebiegu repolaryzacji, co znowu może prowadzić do zwiększonego tempa polaryzacji następczej (= działanie proarytmogenne).

W poniż szej tabeli D podano wyniki uzyskane wyż ej opisanymi metodami na każ dorazowo trzech sercach (n=3).

PL 207 995 B1

T a b e l a D

Przykład nr	Stężenie	Niestabilność [ms]	Triangularyzacja [ms]
4	0,3 pM	6/3/3	48/64/62
	1 μ M	6/25/7	52/79/79

5. Działanie blokujące na szybki względnie wolny opóźniony przywracający prąd potasowy („rapid względnie slow delayed rectifier potassium current; „iKr względnie „iKs)

Zasada działania tzw. leków antyarytmicznych klasy III (według Voughan-Williams'a) polega na ich wybiórczym blokowaniu odkomórkowych prądów potasowych podczas repolaryzacji sercowego potencjału czynnościowego. Prowadzi to do wydłużenia czasu refrakcji mięśnia sercowego, przez co może przeciwdziałać zaburzeniom rytmu serca. Przy tym ryzyko działania proarytmogennego leków antyarytmicznych klasy III zależy od tego, który prąd potasowy jest blokowany, względnie jaka kombinacja prądów potasowych. Wiadomo z literatury, że wybiórcza blokada iKr może nieść ze sobą wysokie ryzyko działania proarytmogennego, natomiast równoczesnej blokadzie iKr i iKs przypisuje się znacznie mniejsze ryzyko działania proarytmogennego.

iKs można wybiórczo zmierzyć w następujący sposób: uśpionym psom pobiera się szybko serce i wycinek mięśnia lewej komory serca perfunduje się przez naczynie tętnicze roztworem zawierającym kolagenazę. Dobrze rozłożoną tkankę rozdrabnia się do pojedynczych komórek mięśnia sercowego i bada się je elektrofizjologicznie metodą „patch-clamp na całych komórkach (porównaj, O. P. Hamill i inni, Pftogers Archive 391(2) (1981) 85-100): w celu wybiórczego badania działania blokującego wobec iKs blokuje się potasowy prąd dokomórkowy przez dodanie 1 μM nisoldypiny (= wybiórcza blokada dokomórkowego prądu wapniowego), a wobec iKr przez dodanie 2 μM E-4031 (= wybiórcza blokada iKr), zaś szybki sodowy prąd dokomórkowy oraz również krótkotrwały odkomórkowy prąd potasowy blokuje się potencjałem blokującym o -40 mV. Potem oznacza się iKs za pomocą amplitudy prądu natychmiast według protokołu 5-sekundowych pulsów o potencjale blokującym -40 mV do maksimum +50 mV depolaryzacji.

iKr (HERG) można również badać wybiórczo według następującego sposobu: do pomiaru iKr stosuje się linię komórkową (ludzkie zarodkowe komórki nerki, HEK293; patrz, na przykład American Tissue Culture Collection (= ATCC) nr CRL-1573), która jest stabilnie transfekowana genem kodującym iKr (HERG) (porównaj, Z. Zhou i inni, Biophysical Journal 74(1) (1998) 230-241). Ponieważ zastosowane komórki nie posiadają innych kanałów jonowych zakłócających pomiar, można zrezygnować z odpowiednich dodatków substancji blokujących kanały. iKr oznacza się za pomocą amplitudy prądu przy -40 mV potencjału blokującego natychmiast według protokółu 500-ms pulsów od -75 mV potencjału blokującego do maksimum +10 mV depolaryzacji.

Z zahamowań odpowiedniego prądu przez różne stężenia substancji ustalono takie stężenie substancji, przy którym występuje 50% blokada maksymalnego prądu (IC50%). W poniższej tabeli E podano wyniki uzyskane powyższymi metodami.

T a b e l a E

Przykład nr	IC50% - iKs	IC50% - iKr
3	0,7 pM	0,09 pM
4	0,7 pM	0,02 pM

W dalszym teście in vivo na uśpionych kotach związek z przykładu 4, po podaniu doustnym (p.o.) i dożylnym (i.v.), wykazywał każdorazowo zależne od dawki wyraźne i długotrwałe zwiększenie progu migotania, które było bardziej wyraźne na przedsionku niż na komorze serca. Takie przedsionkowo-selektywne podniesienie progu migotania wskazuje na to, że testowany związek wykazuje korzystny profil działania ze zmniejszonym ryzykiem działania proarytmogennego.

Przedstawione powyżej wyniki testów wskazują na to, że związki o wzorze I mają działania antyarytmiczne i wyraźnie przedłużają skuteczny czas refrakcji mięśnia sercowego oraz, że skuteczne działanie substancji obniżające ciśnienie tętnicze występuje dopiero przy dawkach, które są znacznie większe niż dawki skuteczne do przedłużenia czasu refrakcji. Powyższe wyniki testów wskazują również na zależność pomiędzy niespodziewanie małą skłonnością substancji według wynalazku do rozwijania proarytmogennych działań ubocznych i ich właściwym profilem wywierania wpływu na różne

PL 207 995 B1 kierowane na zewnątrz prądy potasowe w komórkach serca wyższych ssaków i człowieka, na przykład do wywierania wpływu na iKr oraz iKs.

Na podstawie swego, powyżej opisanego, profilu działania substancje nadają się do powstrzymywania zaburzeń rytmu serca połączonych z przyspieszeniem jego czynności i można je stosować do profilaktyki oraz leczenia zaburzeń rytmu serca u wyższych zwierząt ssących i człowieka. Substancje przydatne są zwłaszcza do zapobiegania występowaniu tachyarytmii, to znaczy arytmii, które łączą się ze wzrostem częstości uderzeń serca.

Stosowane dawki indywidualnie mogą być różne i zmieniają się oczywiście w zależności od leczonego stanu, od zastosowanej substancji oraz od stosowanej postaci. Jednakże do zastosowania u wyż szych zwierzą t ssą cych, szczególnie u czł owieka, odpowiednie są na ogół postacie leku zawierające substancję czynną w iloś ci wynoszącej 0,5 do 100, zwłaszcza 1 do 25 mg na dawkę pojedyńczą.

Jako leki związki o wzorze I mogą być zawarte razem ze zwykłymi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi w galenowych postaciach użytkowych, takich jak na przykład tabletki, kapsułki, czopki albo roztwory. Takie galenowe postacie użytkowe można wytwarzać właściwie znanymi metodami, stosując zwykłe stałe albo ciekłe nośniki, jak na przykład cukier mlekowy, skrobię lub talk, albo ciekłe parafiny i/albo powszechnie przyjęte farmaceutyczne substancje pomocnicze, na przykład substancje rozkruszające do tabletek, środki ułatwiające rozpuszczanie albo środki konserwujące.

Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, jednak w żaden sposób nie ograniczać jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

7-(n-butylo)-3-(2,4-dinitrofenylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan

Do roztworu 4,2 g 2,4-dinitrofluorobenzenu w 40 ml acetonu wkroplono podczas mieszania roztwór 4,7 g 7-(n-butylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu w 10 ml acetonu. Całość mieszano dalej w temperaturze pokojowej i odstawiono na noc. Następnie odciągnięto aceton, pozostałość zadano wodnym roztworem kwasu cytrynowego i tę mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. W celu dalszego przerobu wodną pozostałość zalkalizowano rozcieńczonym ługiem sodowym. Mieszaninę tę ponownie ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość przekrystalizowano z układu eter/heksan. Tak otrzymano 5,5 g 7-(n-butylo)-3-(2,4-dinitrofenylo)-9,9-dimetylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o temperaturze topnienia 119°C.

0,61 g związku tytułowego rozpuszczono w 10 ml izopropanolu podczas ogrzewania w łaźni olejowej. Do roztworu dodano 0,7 ml 3,8 N izopropanolowego roztworu kwasu solnego. Potem mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia i odsączono utworzone kryształy. Otrzymano 0,5 g chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 136 - 138°C.

Sposobem opisanym w powyższym przykładzie albo analogicznym do niego można wytworzyć również związki o wzorze I, przedstawione w poniższej tabeli F.

T a b e l a F

Przykład nr	R1	R2	R3	R4	Sól	Tt. w °C
2	n-C4H9-	CH3-	CH3-	4-NO2-fenyl	Z	116-118
3	n-C4Hg-	-(CH2)4-	4-CH3-CO-fenyl	1 HTa	111
4	n-C4Hg-	-(CH2)4-	4-CN-fenyl	1 HTa	115
5	n-C4Hg-	n-C3Hy-	CH3-	4-CN-fenyl	1 THa	bezp.
6	n-C6H13-	CH3-	CH3-	4-CN-fenyl	1 HTa	bezp.
7	cyp-CH2-	-(CH2)4-	4-CN-fenyl	Z	101-103
8	izo-C4Hg-	-(CH2)5-	4-CN-fenyl	1 HCl	138-142
9	CH3-	-(CH2)5-	4-CN-fenyl	1 HCl	270

cyp = cyklopropyl, n = normalny, HTa = wodorowinian,

HCl = chlorowodorek, Z = zasada, bezp. = bezpostaciowy, Tt. = temperatura topnienia

PL 207 995 B1

P r z y k ł a d I

Tabletki zawierające wodorowinian 7-(n-butylo )-3-( 4-cyjanofenylo)-9,9-tetra mety leno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu

Wytworzono tabletki o następującym składzie na jedną tabletkę:

wodorowinian 7-(n-butylo-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu 20 mg skrobia kukurydziana 60 mg cykier mlekowy 135 mg żelatyna (jako 10 %-owy roztwór) 6 mg

Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy zagęszczono 10 %-owym roztworem żelatyny. Pastę rozdrobniono, otrzymany granulat umieszczono na odpowiedniej blasze i suszono w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszczono przez rozdrabniarkę i zmieszano w mieszarce z dalszymi substancjami pomocniczymi, takimi jak:

talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg i następnie sprasowano na tabletki o masie 240 mg.

Claims (8)

1. Związki 3-fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wzorze ogólnym I, w którym ₁

R oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla, ₂

R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i ₃

R oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla

R i R razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,

R⁴ oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla, albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

2. Związki według zastrz.1, w których R⁴ oznacza grupę fenylową, monopodstawioną w pozycji para przez grupę cyjanową albo przez grupę alkanoilową o 2 - 5 atomów węgla.

3. Związki według jednego z powyższych zastrz., w których R¹ oznacza grupę alkilową o 3 - 5 atomach węgla, a R² i R³ razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla.

4. 7-(n-butylo)-3-(4-cyjanofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan według zastrz. 1.

5. 7-(n-butylo)-3-(4-acetylofenylo)-9,9-tetrametyleno-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonan według zastrz. 1.

6. Środki lecznicze zawierające substancję czynną i farmaceutyczne substancje pomocnicze i/albo nośniki, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierają związki określone w zastrz. 1.

7. Zastosowanie związków według zastrz. 1 do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, służących do leczenia i/albo profilaktyki zaburzeń rytmu serca.

PL 207 995 B1

8. Sposób wytwarzania związków -fenylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanu o wzorze ogólnym I, w którym ₁

R¹ oznacza grupę alkilową o 1 - 6 atomach węgla albo grupę cykloalkiloalkilową o 4 - 7 atomach węgla, ₂

R² oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla i ₃

R³ oznacza grupę alkilową o 1 - 4 atomach węgla albo

R² i R³ razem tworzą łańcuch alkilenowy o 3 - 6 atomach węgla,

R⁴ oznacza grupę fenylową, która jest monopodstawiona w pozycji orto albo para przez grupy, jak nitrową, cyjanową lub grupę alkanoilową o 2 - 5 atomach węgla, albo jest dipodstawiona w pozycji orto i para przez grupę nitrową, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym II,

1 2 3 w którym R¹, R² i R³ mają podane wyżej znaczenie, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze III,

R⁴ - X III w którym R⁴ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, i ewentualnie wolne związki o wzorze I przeprowadza się w sole addycyjne z kwasami albo sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolne związki o wzorze I.