CN116490183A - 采用olig2抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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格雷戈里·道格拉斯·斯泰因
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Abstract

本文描述了含有抑制Olig2的活性的化合物与第二治疗剂的组合的药物组合物。本文还描述了使用此类药物组合物用于治疗癌症和其他疾病的方法。

Description

采用OLIG2抑制剂的组合疗法
交叉引用
本申请要求于2020年8月24日提交的美国临时申请号63/069,472的权益，所述申请通过引用整体并入本文。
背景技术
当前的脑肿瘤治疗剂引起显著的全身毒性，只能将患者的中位存活期延长六个月。这种毒性导致少数存活患者在认知、内分泌紊乱和运动效应方面严重长期发病。当前，脑肿瘤基本上无法治愈，中位存活期为15个月。
发明内容
在一方面，本文描述了一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，具有以下结构：
其中：
每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1一起形成经取代或未取代的杂环或经取代或未取代的碳环；
R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3一起形成5元或6元杂环；
R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R5是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)；
R11和R12各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R11和R12一起形成经取代或未取代的5元、6元、7元或8元杂环；
每个R14和R15各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15一起形成4元、5元、6元环烷基环；
每个R8独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R9独立地是经取代或未取代的C1-C6烷基；
R10是H或C1-C4烷基；
m是2-6；并且
n是0-4。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R2和R3各自是H。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R2和R3一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R2和R3一起形成5元杂环。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)，并且R14和R15各自是H。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R11和R12各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R11和R12各自是未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R11和R12各自是-CH3。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中m是2。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中m是3。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R10是H或CH3。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R5是CH3。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R5是CH2CH3。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中R4是卤素。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中n是1。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中n是0。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(I)的化合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，是一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂或Janus激酶2(JAK2)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是检查点激酶1(Chk1)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂。在前述实施方案的另一个实施方案中，所述药物组合物包含第二治疗剂，其中所述第二治疗剂是Janus激酶2(JAK2)抑制剂。
在另一方面，是一种用于治疗对象的疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用本文所述的药物组合物，其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。在另一方面，是一种用于治疗对象的疾病的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述疾病是癌症或唐氏综合征。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
在另一方面，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂或Janus激酶2(JAK2)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是检查点激酶1(Chk1)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂。在一些实施方案中，是一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用药物组合物，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，并且所述第二治疗剂是Janus激酶2(JAK2)抑制剂。
在另一方面，是药物组合物在制备用于治疗癌症或唐氏综合征的药物中的用途，所述药物组合物包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、组合物、方法和用途的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，尽管指示了特定实施方案，但是详细描述和特定实施例仅通过示例的方式给出，因为本公开的精神和范围内的各种改变和修改将通过此详细描述变得显而易见。
具体实施方式
本文公开了一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。本文还公开了一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是OLIG2调节剂，其具有本文所述的式(I)的结构；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂或Janus激酶2(JAK2)抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。
OLIG2生物学
本文所述的式(I)或(II)的化合物是神经和GBM(多形性胶质母细胞瘤)干细胞转录抑制因子OLIG2(例如，人的NM_005806、NP_005797)的调节剂或抑制剂。OLIG2(本文也写为Olig2)是少突胶质细胞转录因子2。这种蛋白质是bHLH(碱性螺旋-环-螺旋)家族的一个成员。bHLH家族是一个转录因子家族，其含有特征在于两个由环连接的α螺旋的结构基序。含有bHLH结构域的转录因子通常是二聚体。通常，其中一个螺旋含有有助于与DNA结合的碱性氨基酸残基。OLIG2通常局限于处于非疾病状态的中枢神经系统(CNS)，此时它是祖细胞命运的重要调节因子。OLIG2与E12或E47蛋白同源二聚化和异源二聚化，然后除其他作用之外结合并抑制p21基因启动子。P21是一种干细胞和肿瘤抑制因子，并且直接被OLIG2抑制。P21由肿瘤抑制因子p53激活。p53以完整的野生型形式出现在近70％的原发性GBM患者样品中。OLIG2在所有弥漫性胶质瘤中均高度表达，并且在对于CD133干细胞标记物呈阳性的GBM细胞中几乎100％可见。重要的是，OLIG2通常不会在正常大脑和CNS以外的组织中发现，除非它们是恶性的，诸如T细胞白血病、黑色素瘤、肺癌和乳腺癌。其他神经或神经胶质标记物基因和其他转录抑制因子都没有展示出与脑癌的一致联系。相比之下，膜受体(EGFR、PDGFR等)在患者中的表达并不均匀，并且靶向它们的各种方法在GBM治疗中取得了的成功有限。
Olig2在弥漫性胶质瘤中的表达可能是由这些肿瘤的转化干细胞起源引起的。已经发现，患者GBM中存在的一小部分细胞表达神经干细胞标记物，包括CD133和巢蛋白等。从现有GBM中分离的CD133(+)细胞在原位植入小鼠中时具有高度致瘤性。在一项研究中，从患者GBM中提取的CD133(+)细胞中只有100个在移植到受体小鼠的大脑中时产生浸润性肿瘤，而100,000个CD133(-)GBM细胞无法生成肿瘤。与这些发现一致，极高的GBM百分比在大脑中神经干细胞生发区附近发生，即神经干细胞发生恶性转化并且从生发区迁移一定距离并建立GBM。
关于GBM癌症干细胞(CSC)的另一个重要发现是，CD133(+)细胞对用于治疗GBM的放射和细胞毒性剂的抵抗力显著高于由CD133(-)细胞组成的大部分肿瘤团块。这表明常规的放疗/化疗使GBM内的CSC得以保留，并且除非这些细胞被靶向，否则肿瘤总是会复活，具有致命作用。此外，极少数存活在GBM中存活的患者在认知、内分泌平衡和其他功能方面因化学和放射毒性而终生发病。
Olig2在GBM CSC中高度表达，但正常大脑仅以低水平表达，并且在神经系统外的组织中未检测到。Olig2抑制剂将提供优于常规化疗的治疗优势。与当前使用的治疗方法相比，低全身毒性与GBM的长期临床管理更相容。
脑癌患者的高死亡率使这种疾病成为男性、女性和儿童癌症相关死亡的主要原因。原发性脑肿瘤实际上是儿童时期最常见的实体瘤，也是仅次于白血病的第二大癌症死亡原因。当前治疗的毒性在少数存活患者中导致严重终生发病率。开发对脑癌有效的低毒性小分子口服药物将代表一项重大进展。此外，这些化合物也可能对干细胞驱动且高度表达Olig2的其他癌症有效。这些癌症包括T细胞白血病、皮肤癌、小细胞肺癌和乳腺癌。此外，这些癌症经常转移到大脑。这将与全球数百万患者息息相关。
在本文所述的一些实施方案中，是抑制Olig2的小分子，Olig2是对于胶质母细胞瘤和其他脑癌(即，髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤和少突神经胶质瘤)的存活和增殖至关重要的转录因子。Olig2尤其主要在大脑中检测到，通常在神经系统外不被检测到，并且在胶质母细胞瘤肿瘤中高度表达。这意味着Olig2抑制对患者的毒性应该相对较低。Olig2在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌和T细胞白血病中也过表达，因此Olig2抑制剂也可能适用于这些癌症的治疗。
没有其他转录因子或标记物像Olig2那样展示出与脑癌的一致联系，因此Olig2抑制应优于胶质母细胞瘤中的其他信号传导途径抑制剂。Olig2是一个稳健的靶标，因为与同类其他蛋白质(碱性螺旋-环-螺旋蛋白)相比，其二聚环的铰链区是独特的。
本文所述的Olig2靶向抑制剂在功效和毒性方面应证明是独特的。
用于治疗脑癌的现有药剂、治疗剂和方法包括替莫唑胺(TMZ-Temodar)、放射、环磷酰胺、卡莫司汀、卡铂以及偶尔补充阿瓦斯汀。所有这些只是在一定程度上有效的标准脑癌治疗剂，并且它们毒性很大。当前没有用于脑肿瘤的脑癌干细胞抑制剂。
在另一方面，提供了抑制OLIG2的活性的方法。所述方法包括使Olig2蛋白与有效量的本文提供的化合物(例如，式(I)或(II)的化合物)接触。所述化合物可以具有本文提供的式的结构(或其以上所述的任何实施方案)。在一些实施方案中，抑制Olig2蛋白的方法在细胞内进行。因此，在某些实施方案中，提供了抑制细胞内Olig2的活性的方法。所述方法包括使细胞与有效量的本文提供的化合物接触。所述化合物可以具有本文提供的式的结构(或其以上所述的任何实施方案)。在一些实施方案中，所述细胞是原核生物或真核生物。所述细胞可以是真核生物(例如，原生动物细胞、真菌细胞、植物细胞或动物细胞)。在一些实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞，诸如人细胞、牛细胞、猪细胞、马细胞、狗细胞、猫细胞、小鼠细胞或大鼠细胞。在一些实施方案中，所述细胞是人细胞。所述细胞可以形成器官或生物体的一部分。在某些实施方案中，所述细胞不形成器官或生物体的一部分。
在另一方面，提供了一种抑制细胞内Olig2的活性的方法。所述方法包括使所述细胞与如本文提供的化合物(例如，式(I)和(II))接触。在一些实施方案中，所述化合物结合Olig2的二聚环的铰链区。在一些实施方案中，所述化合物抑制Olig2的二聚化。
EGFR生物学
人表皮生长因子受体(EGFR，也被称为HER-1或Erb-B1)是由c-erbB原癌基因编码的170kDa跨膜受体，并且表现出内在酪氨酸激酶活性(Modjtahedi等人,Br.J.Cancer 73:228-235(1996)；Herbst和Shin,Cancer 94:1593-1611(2002))。EGFR经由酪氨酸激酶介导的信号转导途径调节许多细胞过程，包括但不限于控制细胞增殖、分化、细胞存活、细胞凋亡、血管生成、有丝分裂和转移的信号转导途径的激活(Atalay等人,Ann.Oncology 14:1346-1363(2003)；Tsao和Herbst,Signal 4:4-9(2003)；Herbst和Shin,Cancer 94:1593-1611(2002)；Modjtahedi等人,Br.J.Cancer 73:228-235(1996))。
据报道，EGFR的过度表达存在于许多人类恶性病状中，包括膀胱癌、脑癌、头颈部癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌和肾癌。(Atalay等人,Ann.Oncology14:1346-1363(2003)；Herbst和Shin,Cancer 94:1593-1611(2002)；以及Modjtahedi等人,Br.J.Cancer 73:228-235(1996))。在许多这些病状中，EGFR的过表达与患者的预后不良相关或相关联。EGFR也在正常组织的细胞中表达，特别是皮肤、肝脏和胃肠道的上皮组织，尽管表达水平通常低于恶性细胞(参见Herbst和Shin)。
ATM生物学
共济失调毛细血管扩张突变(ATM)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其通过DNA双链断裂(DSB)募集和激活。它使若干种启动DNA损伤检查点激活的关键蛋白质磷酸化，从而导致细胞周期停滞、DNA修复或细胞凋亡。其中这些靶标中的一些，包括p53、CHK2、BRCA1、NBS1和H2AX，是肿瘤抑制因子。ATM蛋白是一种350kDa多肽，凭借其羧基末端区域中的推定激酶结构域，它是磷脂酰肌醇(PI)3-激酶蛋白家族的成员。ATM是共济失调-毛细血管扩张(AT)突变基因的产物。共济失调毛细血管扩张(AT)是一种罕见的人类疾病，其特征在于小脑变性、细胞对放射极度敏感和易患癌症。所有AT患者都含有ATM基因突变(ATM)。大多数其他AT样病症在编码MRN蛋白复合物的基因中存在缺陷。ATM蛋白的一个特征是它在双链断裂形成后激酶活性立即迅速增加。AT的表型表现是由于ATM激酶的底物范围广泛，涉及DNA修复、细胞凋亡、G1/S、S内检查点和G2/M检查点、基因调控、翻译起始和端粒维持。因此，ATM的缺陷在修复某些类型的DNA损伤方面具有严重后果，并且由于修复不当可能导致癌症。AT患者患乳腺癌的风险增加，这归因于DNA损伤后ATM的相互作用和BRCA1及其相关蛋白的磷酸化。某些类型的白血病和淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤、T-ALL、非典型B细胞慢性淋巴细胞白血病和T-PLL也与ATM缺陷相关联。
ATR生物学
ATR(“ATM和Rad3相关”)激酶是一种参与细胞对DNA损伤的应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“共济失调毛细血管扩张突变”)激酶和许多其他蛋白质一起作用来调节细胞对DNA损伤的应答，通常被称为DNA损伤应答(“DDR”)。DDR通过激活细胞周期检查点来刺激DNA修复，促进存活并阻止细胞周期进程，从而为修复提供时间。在没有DDR的情况下，细胞对DNA损伤更加敏感，并且很容易死于由内源性细胞过程(诸如DNA复制或癌症疗法中常用的外源性DNA损伤剂)诱导的DNA病变。健康细胞可以依赖于许多不同的蛋白质进行DNA修复，包括DDR激酶ATR。在一些情况下，这些蛋白质可以通过激活功能冗余的DNA修复过程来相互补偿。相反，许多癌细胞在其一些DNA修复过程(诸如ATM信号传导)中存在缺陷，并且因此展示出对包括ATR在内的剩余完整DNA修复蛋白的更大依赖性。另外，许多癌细胞表达激活的癌基因或缺乏关键的肿瘤抑制因子，并且这可能使这些癌细胞容易出现DNA复制的失调阶段，进而导致DNA损伤。ATR被认为是DDR的关键组分，以应对DNA复制中断。因此，这些癌细胞比健康细胞更依赖ATR活性来存活。因此，ATR抑制剂可能对癌症治疗有用，因为它们关闭了一种DNA修复机制，所述机制在许多癌细胞中对于细胞存活比在健康的正常细胞中更重要。ATR功能的破坏(例如，通过基因缺失)已显示在DNA损伤剂不存在和存在的情况下均促进癌细胞死亡。这表明ATR抑制剂作为单一药剂并且作为放疗或基因毒性化疗的强效致敏剂两者均可以是有效的。
PARP生物学
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)(也被称为聚(腺苷5'-二磷酸-核糖)聚合酶或PARS(聚(ADP-核糖)合成酶)是参与许多细胞过程的蛋白质家族，主要涉及DNA修复和程序性细胞死亡。PARP由四个感兴趣的结构域组成：DNA结合结构域、半胱天冬酶切割结构域、自动修饰结构域和催化结构域。DNA结合结构域由两个锌指基序构成。PARP酶家族的成员包括PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP；和端锚聚合酶(TANK)，例如像：TANK-1和TANK-2。PARP在促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫应答方面具有重要作用。这些作用使PARP抑制剂成为广泛病症的靶标。PARP抑制剂在许多疾病模型中已证明了功效，特别是在缺血再灌注损伤、炎性疾病、退行性疾病、防护细胞毒性化合物的不良作用以及强化细胞毒性癌症疗法的模型中。PARP也可用于逆转录病毒感染，并且因此抑制剂可以用于抗逆转录病毒疗法。PARP抑制剂在预防心肌梗死、中风、其他神经创伤、器官移植以及眼、肾、肠和骨骼肌再灌注模型中的缺血再灌注损伤方面是有效的。抑制剂在炎性疾病诸如关节炎、痛风、炎性肠病、CNS炎症诸如MS和过敏性脑炎、脓毒症、脓毒性休克、失血性休克、肺纤维化和葡萄膜炎中是有效的。PARP抑制剂在若干种退行性疾病模型中也显示出益处，包括糖尿病(以及并发症)和帕金森病。PARP抑制剂可以改善对乙酰氨基酚过量后的肝脏毒性、阿霉素和铂基抗肿瘤剂引起的心脏和肾脏毒性以及继发于硫芥子气的皮肤损伤。在各种癌症模型中，PARP抑制剂已显示通过增加癌细胞的细胞凋亡、限制肿瘤生长、降低转移和延长荷瘤动物的存活期来强化放射和化疗。
CDK生物学
周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其发挥着重要的细胞功能。周期蛋白是激活催化CDK的调节亚基。CDK1/周期蛋白B1、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白D和CDK6/周期蛋白D是细胞周期进程的关键调节因子。CDK还调节转录、DNA修复、分化、衰老和细胞凋亡(Morgan,D.O.,Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.,13:261-291(1997))。CDK的小分子抑制剂已被开发用于治疗癌症(de Carcer,G.等人,Curr.Med.Chem.,14:969-85(2007))。大量的遗传证据支持CDK、其底物或调节因子已显示与许多人类癌症相关联(Malumbres,M.等人,Nature Rev.Cancer,1:222-231(2001))。CDK的内源性蛋白抑制剂(包括p16、p21和p27)抑制CDK活性，并且其在临床前模型中过表达导致细胞周期停滞和肿瘤生长抑制(Kamb,A.,Curr.Top.Microbiolo.Immunol.,227:139-148(1998))。CDK的小分子抑制剂还可以用于治疗由异常细胞增殖引起的各种其他疾病，包括心血管疾病、肾脏疾病、某些传染病和自身免疫性疾病。细胞增殖途径，包括参与细胞周期G1和S期检查点(p53、pRb、p15、p16和周期蛋白A、D、E、CDK 2和CDK4)的基因与血管成形术后的斑块进展、狭窄和再狭窄相关联。CDK抑制剂蛋白p21的过表达已显示可抑制血管成形术后的血管平滑肌增殖和内膜增生(Chang,M.W.等人,J.Clin.Invest.,96:2260(1995)；Yang,Z-Y.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)93:9905(1996))。一些CDK的选择性抑制剂也可以用于通过抑制细胞周期进程的特定阶段来保护正常的未转化细胞(Chen等人,J.Natl.Cancer Institute,92:1999-2008(2000))。在使用抑制细胞周期不同阶段的细胞毒性剂之前，用选择性CDK抑制剂进行预处理可以减少与细胞毒性化疗相关联的副作用并可能增加治疗窗口。已显示诱导CDK的细胞蛋白抑制剂(p16、p27和p21)为抑制剂应答性细胞赋予对于紫杉醇或顺铂介导的细胞毒性的强抵抗力，但对抑制剂非应答性细胞并非如此(Schmidt,M,Oncogene,200120:6164-71)。CDK4和CDK6是两种功能上难以区分的周期蛋白D依赖性激酶。它们广泛表达，在造血谱系细胞中观察到高水平表达。CDK4/6通过使视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)磷酸化来促进细胞周期的G1-S转变。CDK4和CDK6单敲除小鼠是能存活，并且双敲除小鼠在出生时死亡，具有造血缺陷(Satyanarayana,A.等人,Oncogene,28:2925-39(2009)；Malumbres,M.等人,Cell,118:493-504(2004))。强有力的证据支持周期蛋白D-CDK4-p16INK4A-Rb途径在癌症发展中的显著参与(Malumbres,M.等人,NatureRev.Cancer,1:222-31(2001))。Rb通过螯合S期启动所需的E2F蛋白来负调节G1处的细胞周期。p16INK4A是CDK4/6细胞抑制剂的INK4家族的关键成员。Rb和p16INK4A的基因是肿瘤抑制因子，其经常在癌细胞中缺失或沉默。另外，据报道CDK4、CDK6和周期蛋白D在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中扩增。CDK4的耗竭或失活抑制小鼠肿瘤模型中肿瘤生长的发现进一步支持了此途径在肿瘤发生中的重要性(Yu,Q.等人,Cancer Cell,9:23-32(2006)；Puyol,M.Cancer Cell,18:63-73(2010))。
Chk1生物学
细胞周期检查点是控制位于DNA损伤检查点信号转导途径中ATM和/或ATR下游的细胞周期转变的顺序和时间的调节途径。它们确保关键事件诸如DNA复制和染色体分离以高保真度完成。这些细胞周期检查点的调节是肿瘤细胞对许多化疗和放射产生应答的方式的关键决定因素。许多有效的癌症疗法通过引起DNA损伤来起作用；然而，对这些药剂的耐药性仍然是癌症治疗的重要限制。在耐药性的若干种机制中，一个重要的机制归因于通过控制检查点途径的关键激活来预防细胞周期进展。这使得细胞周期停滞，为修复提供了时间，并且诱导基因的转录以促进修复，从而避免了细胞立即死亡。通过废除例如G2检查点处的检查点停滞，可以协同增加由DNA损伤诱导的肿瘤细胞死亡并规避耐药性。人Chk-1通过使丝氨酸216上的磷酸酶cdc25磷酸化来在调节细胞周期停滞中发挥作用，这可能涉及防止cdc2/周期蛋白B的激活和启动有丝分裂。因此，抑制Chk-1应通过在DNA修复完成之前启动有丝分裂并且从而导致肿瘤细胞死亡来增强DNA损伤剂。
JAK生物学
Janus激酶(JAK)是在细胞中广泛表达的蛋白酪氨酸激酶。JAK参与膜信号传导事件，所述事件由与细胞表面受体相互作用的各种细胞外因子触发。JAK启动缺乏蛋白酪氨酸激酶结构域的细胞因子受体的细胞质信号转导级联。信号转导级联是在由于配体结合引起的表面受体寡聚化之后启动的。然后细胞质受体相关联的JAK被激活，其随后使沿受体链的酪氨酸残基磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基是各种含有SH2结构域的转导蛋白，诸如信号转导及转录激活因子(STAT)蛋白的靶标。STAT与受体链结合之后，它们被JAK蛋白磷酸化，二聚化并易位到细胞核中。在细胞核中，STAT改变了细胞因子调节基因的表达。
哺乳动物JAK-2属于JAK激酶家族，其还包括JAK-1、JAK-3和TYK-2。JAK-1、JAK-2和TYK-2广泛地表达，而JAK-3主要在造血细胞中表达。这些激酶由大约1150个氨基酸组成，分子量为约120kDa至130kDa。JAK激酶家族的氨基酸序列的特征在于存在高度保守的结构域。这些结构域包括JAK同源性(JH)结构域、负责酪氨酸激酶功能的C末端结构域(JH1)、与功能性激酶高度相似但不具有任何催化活性的酪氨酸激酶样结构域(JH2)以及跨越JH7至JH3的N末端结构域，其对于受体缔合和非催化活性是重要的。虽然N末端结构域的功能尚未良好地建立，但有一些证据表明JH1结构域起调控作用，从而调节催化活性。
JAK-2在多种人类癌症中被激活，诸如前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病和其他造血恶性肿瘤。另外，已鉴定了JAK-2基因的体细胞点突变与经典骨髓增殖性疾病(MPD)和其他骨髓疾病高度相关联。JAK-2活性的组成性激活也是由造血恶性肿瘤中的染色体易位引起的，诸如在主要与T-ALL相关联的TEL-JAK-2和与B-ALL和CML相关联的PCM1-JAK-2中。已经显示抑制JAK/STAT途径，并且特别是抑制JAK-2活性，导致抗增殖性和促凋亡作用，这主要是由于STAT的磷酸化被抑制。此外，通过药理学药剂或通过显性阴性JAK-2的表达抑制JAK-2活性，通过减少细胞培养物和体内人肿瘤异种移植物中的STAT磷酸化来有效地阻断肿瘤生长并诱导细胞凋亡。
mTOR生物学
雷帕霉素机制性靶标(mTOR)是磷脂酰肌醇-3激酶相关激酶(PIKK)家族中的一种激酶，所述家族是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其序列与脂质激酶PI3K家族相似。mTOR是PI3K/AKT途径的下游效应子，并且形成两种不同的多蛋白复合物，mTORC1和mTORC2。这两种复合物具有单独的蛋白质伴侣、反馈回路、底物和调节因子网络。mTORC1由mTOR和两个正调节亚基(raptor和哺乳动物LST8(mLST8))以及两个负调节因子(富含脯氨酸的AKT底物40(PRAS40)和DEPTOR)组成。mTORC2由mTOR、mLST8、mSin1、protor、rictor和DEPTOR组成。
许多人类肿瘤是由于mTOR信号传导失调而发生的，并且可以赋予对于mTOR抑制剂的更高易感性。mTOR途径的多种元素的失调，如PI3K扩增/突变、PTEN功能丧失、AKT过表达以及S6K1、4EBP1和eIF4E过表达与许多类型的癌症相关。
STAT生物学
信号转导及转录激活因子(STAT)蛋白最初作为潜在的细胞质转录因子的家族被发现，其介导对于细胞因子、生长因子和其他多肽配体的正常细胞应答。STAT的激活是介导细胞因子和生长因子诱导的细胞和生物过程，包括增殖、分化、存活、发展和炎症的重要事件。在哺乳动物中已鉴定了STAT蛋白家族的七个成员：STAT1、2、3、4、5a、5b和6。所有的家族成员共享六个不同的结构域，包括N末端、卷曲螺旋、DNA结合、Src同源性2(SH2)和反式激活结构域，并且在C末端处含有关键的酪氨酸(Tyr)残基(STAT3为Tyr705)，其在激活期间被磷酸化。通过磷酸化导致的STAT激活由生长因子受体酪氨酸激酶和细胞质激酶诸如细胞因子受体相关联的Janus激酶(JAK)和Src家族激酶介导。磷酸化经由倒易磷酸Tyr(pTyr)-SH2结构域相互作用诱导两个单体之间形成STAT:STAT二聚体，尽管也检测到非活性STAT单体之间预先存在的复合物。从细胞质中，STAT积聚在细胞核中，在那里它们通过与特定的DNA应答元件结合来介导基因转录。
相比于正常细胞中STAT激活的短暂性质，许多人类实体瘤和血液学肿瘤具有STAT3活性，并且有证据强烈暗示STAT3在肿瘤形成中异常地具有活性。大量证据支持生长和存活失调、促进血管生成以及抑制宿主对肿瘤的免疫监视(Turkson J.Expert OpinTher Targets.2004；8(5):409-22)。此外，异常的STAT3促进侵袭和转移，从而有助于肿瘤进展(参见Turkson)。现在已经确定，持续具有活性的STAT3充当促进肿瘤发生的分子和生物学事件的主要调节因子。因此，通过遗传或药理学方法抑制异常STAT3活性在体外诱导肿瘤细胞的生长停滞和细胞凋亡以及体内肿瘤消退。
特定术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。在本文中的术语存在多种定义的情况下，都以本部分中的那些定义为准。本文提及的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，可在GenBank或其他数据库中获得的序列)都通过引用并入。在提及URL或其他此类标识符或地址时，应理解此类标识符可以更改，并且互联网上的特定信息可以更新，但可以通过搜索互联网找到等同的信息。参考文献证明此类信息的可用性和公众传播。
应理解，上文的一般描述与以下详细描述两者均仅具有示例性和说明性并且不限制任何要求保护的主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则使用单数包括复数。必须注意，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书及所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。
本文所用的章节标题仅出于组织的目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
标准的化学术语的定义可以见于参考工具书中，包括但不限于Carey和Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”A卷(2000)和B卷(2001),Plenum Press,NewYork。除非另外指示，否则采用质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供具体定义，否则关于本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学使用的术语以及本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学的实验室程序和技术是本领域中公认的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。可以例如按照制造商说明书使用试剂盒、或按本领域中通常所完成的或如本文所述执行反应和纯化技术。上述技术和程序一般可以用常规方法执行，并且如本发明中引用和讨论的各种通用和更具体的参考文献所述。
应理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，因此可以变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且不旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。C1-Cx是指构成其指定部分(不包括任选的取代基)的碳原子数。
“烷基”基团是指脂肪烃基团。烷基基团可以包括或可以不包括不饱和单元。烷基部分可以是“饱和烷基”基团，这意味着它不含任何不饱和单元(即，碳-碳双键或碳-碳三键)。烷基基团也可以是“不饱和烷基”部分，这意味着它含有至少一个不饱和单元。烷基部分，无论是饱和的还是不饱和的，可以是支链的、直链的或环状的。
“烷基”基团可以具有1至12个碳原子(无论何时出现在本文中，数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至6个碳原子”是指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，最多并包括6个碳原子，尽管本定义还包括术语“烷基”的出现，其中没有指定数值范围)。本文所述的化合物的烷基基团可以指定为“C1-C6烷基”或类似名称。仅通过举例的方式，“C1-C6烷基”指示烷基链中存在一至六个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、丙烯-3-基(烯丙基)、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基。烷基基团可以是经取代或未取代的。根据结构，烷基基团可以是单自由基或双自由基(即，亚烷基基团)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指一种类型的烷基，其中烷基基团的前两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键。即，烯基基团以原子-C(R)＝CR2开始，其中R是指烯基基团的其余部分，其可以是相同的或不同的。烯基基团的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和-C(CH3)＝CHCH3。烯基部分可以是支链的、直链的或环状的(在这种情况下，它也被称为“环烯基”基团)。烯基基团可以具有2至6个碳。烯基基团可以是经取代或未取代的。根据结构，烯基基团可以是单自由基或双自由基(即，亚烯基基团)。
术语“炔基”是指一种类型的烷基，其中烷基基团的前两个原子形成三键。即，炔基基团以原子-C≡C-R开始，其中R是指炔基基团的其余部分。炔基基团的非限制性实例包括-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-C≡CCH2CH2CH3。炔基部分的“R”部分可以是支链的、直链的或环状的。炔基基团可以具有2至6个碳。炔基基团可以是经取代或未取代的。根据结构，炔基基团可以是单自由基或双自由基(即，亚炔基基团)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，并且x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基基团与它们所附接的氮一起，可以任选地形成环状环系统。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有含有4n+2π个电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。芳烃可以是任选地经取代的。术语“芳族”包括芳基基团(例如，苯基、萘基)和杂芳基基团(例如，吡啶基、喹啉基)。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族环，其中形成环的每个原子都是碳原子。芳基环可以由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基基团可以是任选地经取代的。芳基基团的实例包括但不限于苯基和萘基。根据结构，芳基基团可以是单自由基或双自由基(即，亚芳基基团)。
术语“碳环”是指一种环，其中形成环的每个原子都是碳原子。碳环可以是芳基或环烷基。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可以用“羧酸生物电子等排体”代替，其是指表现出与羧酸部分类似的物理和/或化学特性的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团类似的生物学特性。与含有羧酸部分的化合物相比，具有羧酸部分的化合物可以使羧酸部分与羧酸生物电子等排体交换，并且具有类似的物理和/或生物学特性。例如，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体在生理pH下电离的程度与羧酸基团大致相同。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
等。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族自由基，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)都是碳原子。环烷基可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：
等。
术语“杂芳基”或可替代地“杂芳族”是指包含一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基基团。含有N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指一种芳族基团，其中环的至少一个骨架原子是氮原子。多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基基团的说明性实例包括以下部分：
等。
“杂环烷基”基团或“杂脂环”基团是指一种环烷基基团，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。所述自由基可以与芳基或杂芳基稠和。杂环烷基(也被称为非芳族杂环)的说明性实例包括：
等。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另外说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即，杂环烷基环的骨架原子)的原子总数(包括杂原子)不同。
术语“杂环”是指一种环，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环可以是杂芳基或杂环烷基。
术语“卤代基”或可替代地“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被一种或多种卤素取代的烷基基团。卤素可以是相同的，或者它们可以是不同的。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF(CH3)3等。
术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指一种烷基自由基，其中一个或多个骨架链原子选自碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或其组合。所述一个或多个杂原子可以置于杂烷基基团的任何内部位置处。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、-CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。另外，最多两个杂原子可以是连续的，通过举例的方式，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。不包括杂原子的数量，“杂烷基”可以具有1至6个碳原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或两个部分，此时通过键接合的原子被认为是较大子结构的一部分。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分经常是嵌入或附加到分子中的公认的化学实体。
如本文所用，单独出现且没有数字标号的取代基“R”是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。
术语“任选地取代的”或“取代的”意指所引用的基团可以被一个或多个单独且独立地选自以下的另外的基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代基、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单-和双-取代的氨基基团(例如，-NH2、-NHR、-N(R)2)及其受保护的衍生物。通过举例的方式，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2-、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基团在以上诸如Greene和Wuts的来源中找到。
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(I)或(II)的结构的化合物的结晶形式(也被称为多晶型)或药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文提出的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以呈非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。还考虑本文提出的化合物的溶剂化形式在本文中公开。
术语“试剂盒”和“制品”被用作同义词。
术语“对象”或“患者”涵盖哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿类和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类、鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
术语“疾病”或“病状”是指能够用本文提供的化合物或方法治疗的患者或对象的生存状态或健康状况。在实施方案中，所述疾病是与Olig2或异常Olig2活性相关的疾病(例如，由其引起)(例如，脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病或唐氏综合征)。疾病、病症或病状的实例包括但不限于脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病、唐氏综合征、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、额颞叶痴呆、克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-斯二氏综合征( syndrome)、朊病毒病、神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、高血压、X综合征、抑郁症、焦虑症、青光眼、人类免疫缺陷病毒(HIV)或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、神经变性、阿尔茨海默病、帕金森病、认知增强、库欣综合征(Cushing'sSyndrome)、艾迪生病(Addison's Disease)、骨质疏松症、衰弱、肌肉衰弱、炎性疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、哮喘和鼻炎、肾上腺功能相关疾病、病毒感染、免疫缺陷、免疫调节、自身免疫性疾病、过敏、伤口愈合、强迫行为、多重耐药性、成瘾、精神病、厌食症、恶病质、创伤后应激综合征、术后骨折、内科分解代谢、重度精神病性抑郁症、轻度认知障碍、精神病、痴呆、高血糖、应激障碍、抗精神病药物诱导的体重增加、谵妄、抑郁症患者的认知障碍、唐氏综合征患者的认知能力恶化、与干扰素-α疗法相关联的精神病、慢性疼痛、与胃食管反流病相关联的疼痛、产后精神病、产后抑郁症、早产儿神经系统疾病、偏头痛、中风、动脉瘤、脑动脉瘤(brain aneurysm)、脑动脉瘤(cerebralaneurysm)、脑发作、脑血管意外、缺血、血栓形成、动脉栓塞、出血、短暂性脑缺血发作、贫血、栓塞、全身灌注不足、静脉血栓形成、关节炎、再灌注损伤、皮肤疾病或病状、痤疮、寻常痤疮、毛发角化病、急性早幼粒细胞白血病、秃顶、玫瑰痤疮、丑角鱼鳞病(harlequinichthyosis)、着色性干皮病、角化病、神经母细胞瘤、进行性骨化性纤维结构不良、湿疹、酒渣鼻、晒伤、皱纹或美容病状。在一些情况下，“疾病”或“病状”是指癌症。在一些其他情况下，“癌症”是指人类癌症和癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包括实体癌和淋巴样癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、胶质瘤、食管癌和肝癌(包括肝癌)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母细胞性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤)、白血病(包括AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症”是指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物或恶性肿瘤，包括白血病、癌和肉瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌症包括甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌或髓母细胞瘤。另外的实例包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑肿瘤、癌症、恶性胰腺癌(pancreatic insulanoma)、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病变、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮质癌、内分泌或外分泌胰腺赘生物、甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma)、黑色素瘤、结直肠癌、乳头状甲状腺癌、肝细胞癌或前列腺癌。
术语“白血病”广义上是指造血器官的进行性恶性疾病，并且其特征通常是白细胞及其前体在血液和骨髓中的增殖和发育畸变。白血病在临床上通常基于以下来分类：(1)疾病的持续时间和特征-急性或慢性；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴样(淋巴性)或单核细胞；以及(3)血液中异常细胞数量增加或不增加-白血病或非白血病(亚白血病)。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性白血病包括例如急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、成人T细胞白血病、非白血病性白血病、白细胞性白血病、嗜碱粒细胞白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性粒细胞白血病、皮肤白血病、胚胎性白血病、嗜酸性粒细胞白血病、格罗斯白血病(Gross'leukemia)、毛细胞白血病、成血细胞性白血病、血胚细胞细胞白血病、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞白血病、白细胞减少性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴球性白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、微粒细胞性白血病、单核细胞白血病、粒细胞性白血病、粒细胞白血病、骨髓颗粒性细胞性白血病、髓单核细胞性白血病、奈格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞白血病、早幼粒细胞白血病、李德尔氏细胞性白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病或未分化细胞白血病。
术语“肉瘤”是指由类似胚胎结缔组织的物质组成并且通常由嵌入纤维状或均质物质中的紧密堆积的细胞构成的肿瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包括软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肉瘤、脂肪肉瘤、肺泡状软部分肉瘤、成釉细胞肉瘤、葡萄状肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎肉瘤、肾母细胞瘤肉瘤、子宫内膜肉瘤、间质肉瘤、尤文肉瘤、筋膜肉瘤、成纤维细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金肉瘤、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、延森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间充质肉瘤、骨旁肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛细血管扩张型肉瘤。
术语“黑色素瘤”意指由皮肤和其他器官的黑色素细胞系统产生的肿瘤。可以用本文提供的化合物或方法治疗的黑色素瘤包括例如肢端皮损性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克劳德曼黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、哈-帕黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤(lentigomaligna melanoma)、恶性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、甲下黑色素瘤或浅表性扩散黑色素瘤。
术语“癌”是指由倾向于浸润周围组织并引起转移的上皮细胞组成的恶性新生长物。可以用本文提供的化合物或方法治疗的示例性癌包括例如甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺囊性癌、腺样囊性癌、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶状癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、脑状癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶样癌(gelatiniforni carcinoma)、胶状癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒层细胞癌、基底细胞癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌、肝细胞癌、许特尔细胞癌(Hurthlecell carcinoma)、玻质状癌、肾上腺样癌(hypernephroid carcinoma)、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、扁豆状癌(lenticularcarcinoma)、扁豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质癌、黑色素癌、软癌、粘液素癌、粘液癌(carcinoma muciparum)、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液癌(mucous carcinoma)、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨质癌、乳头状癌、门静脉周癌、原位癌(preinvasive carcinoma)、刺细胞癌、髓样癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施耐德氏癌(schneideriancarcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球形细胞癌、梭形细胞癌、髓样癌(carcinoma spongiosum)、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、毛细管扩张癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张癌(carcinomatelangiectodes)、移行细胞癌、块状癌、结节性皮癌、疣状癌或绒毛状癌。
“与异常Olig2活性相关联的癌症”(在本文中也被称为“Olig2相关癌症”)是由异常Olig2活性(例如，突变的Olig2基因)引起的癌症。Olig2相关癌症可以包括脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、白血病或T细胞白血病。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻、缓解或改善某一疾病或病状的症状；预防额外症状；改善或预防症状的根本原因；抑制疾病或病状，例如，阻止疾病或病状的发展，缓解疾病或病状，使疾病或病状消退，缓解由疾病或病状引起的状况，或者以预防和/或治疗的方式来终止疾病或病状的症状。例如，本文提出的某些方法通过降低癌症的发病率和或引起癌症的缓解来成功地治疗癌症。在一些实施方案中，本文提出的某些方法通过降低唐氏综合征的发病率或减少唐氏综合征的一种或多种症状或降低唐氏综合征的一种或多种症状的严重程度来成功地治疗唐氏综合征。
如本文所用，通过施用特定化合物或药物组合物来改善特定疾病、病症或病状的症状，是指可以归因于或与使用所述化合物或组合物相关联的任何严重程度减轻、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，无论其是永久性或临时性、持久性或暂时性的。
如本文所用，术语“调节”意指直接或间接地与靶蛋白相互作用，从而改变靶蛋白的活性，包括，通过举例的方式，抑制靶标的活性，或限制或降低靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指改变靶标活性的化合物。例如，调节剂可以使靶标的某一活性的量级与调节剂不存在时的活性量级相比增加或减少。在某些实施方案中，调节剂是一种抑制剂，它降低靶标的一种或多种活性的量级。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止靶标的一种或多种活性。在一些实施方案中，Olig2调节剂是降低细胞中的Olig2活性的化合物。在一些实施方案中，Olig2疾病调节剂是降低与Olig2相关联的疾病(例如，癌症或唐氏综合征)的一种或多种症状的严重程度的化合物。
如本文所用，术语“靶活性”是指能够受到调节剂调节的生物活性。某些示例性靶活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程，以及与疾病或病状相关联的一种或多种症状的改善。
如本文所用，术语Olig2活性的“抑制(inhibits)”、“抑制(inhibiting)”或“抑制剂”是指抑制少突胶质细胞转录因子2的活性。在提及蛋白质-抑制剂相互作用时，所述术语意指相对于在抑制剂(例如，Olig2抑制剂或Olig2抑制剂化合物)不存在的情况下的蛋白质(例如，Olig2转录因子)的活性或功能，负面地影响(例如，降低)所述蛋白质的活性或功能(例如，降低由Olig2调节的基因转录)。在一些实施方案中，抑制是指减少疾病或疾病症状。在一些实施方案中，抑制是指降低信号转导途径或信号传导途径的活性(例如，减少涉及通过Olig2进行的转录调节的途径或通过Olig2调节的转录)。因此，抑制至少部分地包括部分或完全阻断蛋白质(例如，Olig2)的刺激，降低、防止或延迟其激活，或使其灭活，使其脱敏或下调其信号转导或酶促活性或量。在一些实施方案中，抑制是指抑制Olig2。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的一般健康状况没有持续的有害作用。
如本文所用，“药学上可接受的”是指一种材料，诸如载剂或稀释剂，其不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的，即所述材料可以施用至个体而不会引起不期望的生物效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药物组合”意指由超过一种活性成分混合或组合而成的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指一种活性成分(例如，式(I)或(II)的化合物)和助剂(co-agent)以单个实体或剂量的形式同时施用至患者。术语“非固定组合”意指一种活性成分(例如，式(I)或(II)的化合物)和助剂均呈单独的实体在没有特定中间时间限制的情况下同时、并行或顺序施用至患者，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。
术语“药物组合物”是指本文所述的式(I)或(II)的化合物与以下其他化学组分的混合物，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。药物组合物有助于向生物体施用所述化合物。本领域中存在多种施用化合物的技术，包括但不限于：静脉内、口服、气溶胶、胃肠外、眼部、肺部和局部施用。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物将足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的量。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解，或者生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含本文所述的式(I)或(II)的化合物的组合物的量。在任何个体情况下的适当“有效”量可以使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
如本文所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指在所需系统中足以增强另一种治疗剂的作用的量。
“接触”根据其简单的普通含义使用，并且是指允许至少两种不同的物种(例如，包括生物分子或细胞的化合物)变得足够接近以发生反应、相互作用或物理接触的过程。然而应理解，所得反应产物可以直接由所添加试剂之间的反应产生，或者由一种或多种所添加试剂的中间体产生，所述中间体可以在反应混合物中产生。术语“接触”可以包括允许两种物种发生反应、相互作用或物理接触，其中所述两种物种可以是如本文所述的化合物和蛋白质或酶(例如，Olig2)。在一些实施方案中，所述蛋白质可以是Olig2。在一些实施方案中，接触包括允许本文所述的化合物与参与转录的蛋白质或酶相互作用。
如本文所用，术语“共同施用”等意指涵盖将选定的治疗剂施用于单个患者，并旨在包括通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间处施用药剂的治疗方案。
如本文所用，术语“赋形剂”或“载剂”是指相对无毒的化合物或药剂，其有助于将化合物掺入细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指在递送之前用于稀释感兴趣的化合物的化合物。稀释剂也可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
本文公开的化合物的“代谢物”是化合物代谢时形成的此化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物在代谢过程中形成的一种具有生物活性的衍生物。如本文所用，术语“代谢的”是指生物体改变某种物质的过程(包括但不限于水解反应和酶催化反应)的总和。因此，酶可以使化合物发生特定的结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化激活的葡萄糖醛酸分子转移到芳族醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团。更多关于代谢的信息可以由The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版,McGraw-Hill(1996)获得。可以通过将化合物施用于宿主并分析宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外温育并分析所产生的化合物来鉴定本文公开的化合物的代谢物。
“生物利用度”是指本文公开的化合物(例如，式(I)或(II)的化合物)被递送到所研究的动物或人的一般循环系统中的重量百分比。静脉内施用时药物的总暴露量(AUC(0-∞))通常定义为100％生物可利用(F％)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比，当药物组合物口服时，本文公开的化合物被吸收到一般循环系统中的程度。
“血浆浓度”是指本文公开的式(I)或(II)的化合物在对象血液的血浆组分中的浓度。应了解，由于代谢的可变性和/或与其他治疗剂的可能相互作用，本文所述化合物的血浆浓度可以在对象之间有很大差异。根据本文公开的一个实施方案，本文公开的化合物的血浆浓度可能因对象而异。同样，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)，或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))的值可能因对象而异。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”的必需量可能因对象而异。
如本文所用，“改善”是指疾病或病状的改善或与疾病或病状相关联的症状的至少部分缓解。
如本文所用，“免疫细胞”包括免疫系统的细胞和在免疫应答中执行某种功能或活动的细胞，诸如但不限于T细胞、B细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原递呈细胞和自然杀伤细胞。
化合物
Olig2调节剂：
本文描述了Olig2调节剂化合物，其具有式(I)或(II)的结构。在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，具有以下结构：
其中：
每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1一起形成经取代或未取代的杂环或经取代或未取代的碳环；
R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3一起形成5元或6元杂环；
R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R5是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)；
R11和R12各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R11和R12一起形成经取代或未取代的5元、6元、7元或8元杂环；
每个R14和R15各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15一起形成4元、5元、6元环烷基环；
每个R8独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R9独立地是经取代或未取代的C1-C6烷基；
R10是H或C1-C4烷基；
m是2-6；并且
n是0-4。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3各自是H。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；并且R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是H，并且R3是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是H，并且R3是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是H，并且R3是C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是H，并且R3是环丙基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是H，并且R3是环戊基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是CH3，并且R3是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是C1-C4烷基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是CH3，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是C3-C6环烷基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是环丙基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2是环戊基，并且R3是H。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3一起形成5元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R2和R3一起形成6元杂环。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基，并且n是3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基，并且n是2。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是3，并且每个R1独立地是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是F或Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是卤素或-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是F或-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是Cl或-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCF2H。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R4独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是H、卤素、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是Br。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，R4是-CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R4是-OCH3。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是Br。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是-CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是-OCH3。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中当n是0时，则R4不是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是0，并且R4是H、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是Cl，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CH3，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCH3，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CF3，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCF3，并且R4是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是Cl，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CH3，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCH3，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CF3，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCF3，并且R4是F。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是Cl，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CH3，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCH3，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CF3，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCF3，并且R4是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是Cl，并且R4是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CH3，并且R4是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCH3，并且R4是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CF3，并且R4是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCF3，并且R4是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是Cl，并且R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CH3，并且R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCH3，并且R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-CF3，并且R4是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中n是1，R1是-OCF3，并且R4是-OCF3。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)，并且m是2-5。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)，m是2，并且每个R14和R15是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，并且R11和R12各自是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，R11是经取代或未取代的C1-C6烷基，并且R12是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，R11是CH3，并且R12是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，R11是经取代或未取代的C1-C6烷基，并且R12是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，R11是CH3，并且R12是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的5元、6元、7元或8元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的5元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是2，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的6元杂环。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)，m是3，并且每个R14和R15是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，并且R11和R12各自是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，R11是经取代或未取代的C1-C6烷基，并且R12是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，R11是CH3，并且R12是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，R11是经取代或未取代的C1-C6烷基，并且R12是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，R11是CH3，并且R12是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的5元、6元、7元或8元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的5元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R6是-(CH2)mN(R11)(R12)，m是3，并且R11和R12一起形成经取代或未取代的6元杂环。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R10是H。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R10是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R10是-CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R10是-CH2CH3。
在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是-CH2CH3。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C6-C10芳基。在另一个实施方案中，是一种式(I)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C2-C7杂芳基。
在一些实施方案中，式I的化合物是1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲，具有以下结构：
在一些实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中：
每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1一起形成经取代或未取代的杂环或经取代或未取代的碳环；
R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3一起形成5元或6元杂环；
R5是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R6是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C2-C7杂芳基、-(C(R14)(R15))mR21或J是C(H)；
R13是H、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的-C1-C4烷基C6-C10芳基或经取代或未取代的-C1-C4烷基C2-C7杂芳基；
每个R14和R15各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15一起形成4元、5元、6元环烷基环；
R21是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-CF3、-SR22、-N(R22)S(＝O)2R23、-S(＝O)2N(R22)2、-S(＝O)R23、-S(＝O)2R23、-C(＝O)R23、-CO2R22、-C(＝O)N(R22)2、-N(R22)C(＝O)R23、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
每个R22独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；
R23是经取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R8独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R9独立地是经取代或未取代的C1-C6烷基；
R10是H或未取代的C1-C4烷基；
m是2-6；
n是0-5；
p是1-3；
q是1-3。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的环丙基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的环丁基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的环戊基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的环己基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吲嗪基、嘌呤基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡咯基、呋喃并呋喃基、噻吩并呋喃基、1,4-二氢吡咯并吡咯基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、呋喃并吡唑基、噻吩并吡唑基、硒代苯基、硒唑基或苯并异噁唑基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的吡啶基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代的吡啶基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是未取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mR21。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mR21，并且每个R14和R15是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mR21，m是2，并且每个R14和R15是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代或未取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代的C6-C10芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代的苯基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是-OH。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是-N(R22)S(＝O)2R23。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是-N(R22)C(＝O)R23。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是2，并且R21是经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在前述实施方案的另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R22独立地是H或未取代的C1-C6烷基；并且R23是未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mR21，m是3，并且每个R14和R15是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代或未取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代的C6-C10芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代的苯基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是-OH。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是-N(R22)S(＝O)2R23。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是-N(R22)C(＝O)R23。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是-(CH2)mR21，m是3，并且R21是经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在前述实施方案的另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R22独立地是H或未取代的C1-C6烷基；并且R23是未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是并且J是C(H)。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是1，并且q是1。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是2，并且q是1。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是J是C(H)，p是3，并且q是1。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是2，并且q是2。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是1，q是1，并且R13是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是2，q是1，并且R13是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是3，q是1，并且R13是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R6是/>J是C(H)，p是2，q是2，并且R13是经取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是-CF3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是-CH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是-CH2CH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6杂烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C3-C8环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C6-C10芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R5是经取代或未取代的C2-C7杂芳基。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3各自是H。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；并且R2和R3中的至少一个不是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是H，并且R3是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是H，并且R3是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是H，并且R3是C3-C6环烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是H，并且R3是环丙基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是H，并且R3是环戊基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是CH3，并且R3是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是C1-C4烷基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是CH3，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是C3-C6环烷基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是环丙基，并且R3是H。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2是环戊基，并且R3是H。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3一起形成5元或6元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3一起形成5元杂环。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中R2和R3一起形成6元杂环。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是0。
在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基，并且n是3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基，并且n是2。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是3，并且每个R1独立地是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是F或Cl。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是2，并且每个R1是F。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是2，并且每个R1独立地是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是卤素。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是F。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是Cl。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是经取代或未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是CH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是经取代或未取代的C1-C6烷氧基。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCH3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCF3。在另一个实施方案中，是一种式(II)的化合物，其中n是1，并且R1是-OCF2H。
在另一个实施方案中，是一种选自以下的化合物：
/>或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本文考虑了以上针对各种变量描述的基团的任何组合。
在整个说明书中，可以选择基团及其取代基来提供稳定部分和化合物。
EGFR抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的EGFR抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述EGFR抑制剂选自吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、奥希替尼(osimertinib)、特伐替尼(tesevatinib)、培利替尼(pelitinib)、rocilitinib和JNJ2887。
ATM抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的ATM抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述ATM抑制剂选自KU-55933、KU-60019、渥曼青霉素(wortmannin)、torin 2、CP-466722和CGK-733。
ATR抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的ATR抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述ATR抑制剂选自达托利司(dactolisib)、VE-821、VE-822、ETP-46464、CGK-733、AZ-20和AZD-6738。
PARP抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的PARP抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂选自尼拉帕尼(niraparib)、艾尼帕利(iniparib)、拉唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)、奥拉帕尼(oloparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、CEP-9722、E7106和BGB-290。
CDK4/6抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的CDK4/6抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼(palbociclib)、阿贝西利(abemaciclib)、P1446A-05、瑞博西尼(ribociclib)、R547、LY2835219、阿沃西地(alvocidib)、PHA-793887、P276-00、AT7519、米尔西利(milciclib)、SU9516、BMS-265246、JNJ-7706621、SNS-032、LDC000067和LEE011。
Chk1抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的Chk1抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述Chk1抑制剂选自CHIR-124、PF-477736、MK-8776、LY2603618和AZD7762。
JAK2抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的JAK2抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述JAK2抑制剂选自芦可替尼(ruxolitnib)、托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、冈多替尼(gandotinib)、来他替尼(lestaurtinib)、莫洛替尼(momelotinib)、帕克替尼(pacritinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、赛度替尼(cerdulatinib)、AZD1480、AZ 960、NVP-BSK805、CEP-33779、TG101209、WP1066、AG-490、GLPG0634、Go6976、LY2784544和AT9283。
mTOR抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的mTOR抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素、特罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、torkinib、沃他利司(voxtalisib)、torin 1、torin 2、奥米利塞(omipalisib)、阿托利司(apitolisib)、吉托利司(gedatolisib)、维妥色替(vistusertib)、AZD8055、SF2523、CZ415、LY3023414、PI-103、KU-0063794、INK-128、OSI-027、PF-04691502、WYE-354、WYE-125132、WYE-687、BGT226和WAY-600。
STAT3抑制剂：
本文公开了与第一药剂组合使用的STAT3抑制剂，所述第一药剂是式(I)或(II)的化合物。在一些实施方案中，所述STAT3抑制剂选自S3I-201、stattic、氯硝柳胺(niclosamide)、那帕卡辛(napabucasin)、隐丹参酮(cryptotanshinone)、HO-3867、SH-4-54、LY5、C188-9、LLL12和STX-0119。
其他形式的化合物
在一些情况下，本文所述的化合物作为非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有的非对映异构、对映异构和差向异构形式以及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶分离、或色谱法或其任何组合进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981,通过引用并入本文用于本公开)。立体异构体还可以通过立体选择性合成来获得。
在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文所述的式内。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也被称为多晶型)。本文所述的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式。具有相同类型的活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以呈非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。还考虑本文提出的化合物的溶剂化形式在本文中公开。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可以被制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。前药往往是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而可生物利用，而母体药物并非如此。前药在药物组合物中还可以具有相对于母体药物改善的溶解性。前药的实例是但不限于本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用以有利于跨水溶解性对于移动性有害的细胞膜的传送，但是其一旦位于水溶解性有益的细胞内就代谢水解为羧酸(活性实体)。前药的另一个实例可以是键合至酸基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽进行代谢以暴露活性部分。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程来酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
为了产生前药，对药学活性化合物进行改性，使得活性化合物在体内施用后再生成。可以对前药进行设计以改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩盖副作用或毒性，改善药物的风味或改变药物的其他特征或特性。在一些实施方案中，借助于体内药效学过程和药物代谢的知识，一旦确定了药学活性化合物，就设计化合物的前药。(参见例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach,Oxford University Press,NewYork,第388-392页；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401页，Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页；Rooseboom等人,Pharmacological Reviews,56:53–102,2004；Miller等人,J.Med.Chem.第46卷,第24号,5097-5116,2003；Aesop Cho,“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”,AnnualReports in Medicinal Chemistry,第41卷,395-407,2006)。
本文所述的化合物的前药形式，其中前药在体内代谢产生本文所列举的式(I)或(II)的化合物，包括在权利要求的范围内。在一些情况下，本文所述的一些化合物可能是另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些情况下，前药往往是有用的，因为它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而可生物利用，而母体药物并非如此。前药在药物组合物中还可以具有相对于母体药物改善的溶解性。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作改性剂，以增强药物向部位特异性组织的转运。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶解性。参见例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.SymposiumSeries的第14卷；以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，全部并入本文用于本公开。
本文所述的化合物的芳族环部分的位点容易受到各种代谢反应的影响，因此在芳族环结构上并入适当的取代基，诸如，仅通过举例的方式，卤素可以减少、最小化或消除这种代谢途径。
本文所述的化合物可以用同位素(例如用放射性同位素)或通过其他方式进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记、光激活标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与以本文提出的各种式和结构列举的那些化合物相同，只是一个或多个原子被所具有的原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的一个原子替代。可以被并入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别为例如像2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。此外，用同位素诸如氘(即，2H)进行的取代可以提供由较大代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如像体内半衰期增加或剂量要求减少。通常，在具有H原子的化合物中，H原子实际上代表H和D的混合物，其中约0.015％是D。在一些实施方案中，本文所述的富氘化合物是通过与氘交换质子或经由富含氘的起始材料和/或中间体来实现的。
在额外或另外的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后代谢以产生代谢物，其然后用于产生所需作用，包括所需的治疗作用。
本文所述的化合物可以作为药学上可接受的盐形成和/或使用。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应来形成：无机酸，例如像盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或与无机酸反应，例如像乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土离子(例如，镁或钙)或铝离子替代时形成的盐。在一些情况下，本文所述的化合物可以与有机碱配位，所述有机碱诸如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲胺。在其他情况下，本文所述的化合物可以与氨基酸形成盐，所述氨基酸诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇等)结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物可以方便地在本文所述的工艺过程中制备或形成。另外，本文所述的化合物可以呈非溶剂化以及溶剂化形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
在一些实施方案中，本文所述的化合物，诸如式(I)或(II)的化合物，呈多种形式，包括但不限于，无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。另外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型。多晶型包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型通常具有不同X射线衍射图案、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学特性、稳定性和溶解性。各种因素，诸如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可以致使单一晶体形式占优势。
药学上可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用各种技术实现，所述技术包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微术。热分析方法针对热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且此类方法可以用于分析多晶型形式之间的关系，确定重量损失，以找到玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差式扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析(TGA)和热重量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪以及同步辐射源。所使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。各种显微技术包括但不限于偏振光显微术、扫描电子显微术(SEM)与能量色散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微术与EDX(其气体或水蒸气气氛中)、IR显微术和Raman显微术。
在整个说明书中，可以选择基团及其取代基来提供稳定部分和化合物。
组合治疗
在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和EGFR抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和ATM抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和ATR抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和PARP抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和CDK4/6抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和Chk1抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和JAK2抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和mTOR抑制。在一些实施方案中，本文公开的化合物组合使用以用于治疗哺乳动物的疾病、病症或病状，所述哺乳动物将获益于组合的OLIG2调节和STAT3抑制。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述EGFR抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、耐昔妥珠单抗、奥希替尼、特伐替尼、培利替尼、rocilitinib和JNJ2887。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述ATM抑制剂选自KU-55933、KU-60019、渥曼青霉素、torin 2、CP-466722和CGK-733。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述ATR抑制剂选自达托利司、VE-821、VE-822、ETP-46464、CGK-733、AZ-20和AZD-6738。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂选自尼拉帕尼、艾尼帕利、拉唑帕尼、维利帕尼、奥拉帕尼、瑞卡帕尼、CEP-9722、E7106和BGB-290。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、阿贝西利、P1446A-05、瑞博西尼、R547、LY2835219、阿沃西地、PHA-793887、P276-00、AT7519、米尔西利、SU9516、BMS-265246、JNJ-7706621、SNS-032、LDC000067和LEE011。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述Chk1抑制剂选自CHIR-124、PF-477736、MK-8776、LY2603618和AZD7762。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述JAK2抑制剂选自芦可替尼、托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、冈多替尼、来他替尼、莫洛替尼、帕克替尼、乌帕替尼、菲卓替尼、赛度替尼、AZD1480、AZ 960、NVP-BSK805、CEP-33779、TG101209、WP1066、AG-490、GLPG0634、Go6976、LY2784544和AT9283。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素、特罗莫司、依维莫司、地磷莫司、torkinib、沃他利司、torin 1、torin 2、奥米利塞、阿托利司、吉托利司、维妥色替、AZD8055、SF2523、CZ415、LY3023414、PI-103、KU-0063794、INK-128、OSI-027、PF-04691502、WYE-354、WYE-125132、WYE-687、BGT226和WAY-600。
本文公开了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。在前述方法的一些实施方案中，所述STAT3抑制剂选自S3I-201、stattic、氯硝柳胺、那帕卡辛、隐丹参酮、HO-3867、SH-4-54、LY5、C188-9、LLL12和STX-0119。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是EGFR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述EGFR抑制剂选自吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、凡德他尼、耐昔妥珠单抗、奥希替尼、特伐替尼、培利替尼、rocilitinib和JNJ2887。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATM抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述ATM抑制剂选自KU-55933、KU-60019、渥曼青霉素、torin 2、CP-466722和CGK-733。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是ATR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述ATR抑制剂选自达托利司、VE-821、VE-822、ETP-46464、CGK-733、AZ-20和AZD-6738。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是PARP抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂选自尼拉帕尼、艾尼帕利、拉唑帕尼、维利帕尼、奥拉帕尼、瑞卡帕尼、CEP-9722、E7106和BGB-290。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是CDK4/6抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述CDK4/6抑制剂选自帕博西尼、阿贝西利、P1446A-05、瑞博西尼、R547、LY2835219、阿沃西地、PHA-793887、P276-00、AT7519、米尔西利、SU9516、BMS-265246、JNJ-7706621、SNS-032、LDC000067和LEE011。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是Chk1抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述Chk1抑制剂选自CHIR-124、PF-477736、MK-8776、LY2603618和AZD7762。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是JAK2抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述JAK2抑制剂选自芦可替尼、托法替尼、巴瑞替尼、非戈替尼、冈多替尼、来他替尼、莫洛替尼、帕克替尼、乌帕替尼、菲卓替尼、赛度替尼、AZD1480、AZ 960、NVP-BSK805、CEP-33779、TG101209、WP1066、AG-490、GLPG0634、Go6976、LY2784544和AT9283。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是mTOR抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述mTOR抑制剂选自雷帕霉素、特罗莫司、依维莫司、地磷莫司、torkinib、沃他利司、torin 1、torin 2、奥米利塞、阿托利司、吉托利司、维妥色替、AZD8055、SF2523、CZ415、LY3023414、PI-103、KU-0063794、INK-128、OSI-027、PF-04691502、WYE-354、WYE-125132、WYE-687、BGT226和WAY-600。
本文公开了一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的OLIG2调节剂；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(I)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种治疗有需要的对象的唐氏综合征的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含：1)第一治疗剂，所述第一治疗剂是本文所述的式(II)的化合物；2)第二治疗剂，所述第二治疗剂是STAT3抑制剂；和3)至少一种药学上可接受的赋形剂。在前述方法的一些实施方案中，所述STAT3抑制剂选自S3I-201、stattic、氯硝柳胺、那帕卡辛、隐丹参酮、HO-3867、SH-4-54、LY5、C188-9、LLL12和STX-0119。
药物组合物和施用方法
在某些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂或Janus激酶2(JAK2)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是检查点激酶1(Chk1)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，是一种药物组合物，其包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂是式(I)或(II)的化合物；第二治疗剂，所述第二治疗剂是Janus激酶2(JAK2)抑制剂；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文所述的药物组合物使用一种或多种生理上可接受的赋形剂来配制，所述赋形剂有助于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结可见于例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第22版(Pharmaceutical Press,2012)；Hoover,John E.,Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack_Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
在一些实施方案中，作为式(I)或(II)的化合物的第一治疗剂和第二治疗剂并行(同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或顺序施用，这取决于疾病的性质、患者的状况和所使用的化合物的实际选择。
在某些实施方案中，在治疗方案期间每种治疗剂的施用顺序和施用的重复次数的确定是基于所治疗的疾病和患者的状况的评价。
在某些实施方案中，作为式(I)或(II)的化合物的第一治疗剂和第二治疗剂是相同组合物的一部分(固定组合)。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂作为不同的组合物施用(非固定组合)。在另一个实施方案中，式(I)或(II)的化合物在第二治疗剂之前施用。在一些实施方案中，第二治疗剂在式(I)或(II)的化合物之前施用。由于本发明的化合物和组合物可用于治疗的许多病症是慢性病症，所以在一个实施方案中，组合疗法涉及交替施用式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂，例如以最小化与特定药物相关联的毒性。每种治疗剂的施用持续时间可以是一天、一周、一个月、三个月、六个月或一年。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂的初始施用是经由任何实践途径进行，例如像5分钟至约5小时内的静脉内注射、大剂量注射、输注，丸剂，胶囊，经皮贴剂，口腔递送等或其组合。
式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂应在检测到或怀疑病症发作之后在实践上尽可能快地施用，并且持续治疗疾病所需的时间长度，例如像1月至约3月或贯穿个体的一生连续施用。治疗长度对于每个对象可以变化，并且可以使用已知的标准确定长度。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂施用至少2周、约1个月至约5年之间或约1个月至约3年之间。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂贯穿个体的一生施用。
治疗有效量将取决于病症的严重程度和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对于药物的应答以及治疗医师的判断。预防有效量取决于患者的健康状态、体重、疾病的严重程度和病程、先前的疗法、对于药物的应答以及治疗医师的判断。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂定期施用于患者，例如，每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天或每3天一次。在其他实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂间歇地施用于患者，例如，每天两次，接着每天一次，接着每天三次；或每周的前两天；或一周的第一天、第二天和第三天。在一些实施方案中，间歇施用与定期施用一样有效。在其他或替代性实施方案中，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂仅在患者表现出特定症状时施用，例如，疼痛发作、或发烧发作、或炎症发作或皮肤病症发作。每种化合物的给药时间表可以依赖于另一种化合物，或者可以独立于另一种化合物。
在患者的病状并未改善的情况下，在医生判断后，化合物的施用可以长期施用，即，持续较长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以便改善患者的病症或者以其他方式控制或限制其症状。
在患者的状态改善的情况下，在医生判断后，化合物的施用可以连续地给予；可替代地，施用的药物的剂量可以暂时减少或暂时停止一定时间长度(即，“休药期”)。休药期的长度可以在2天与1年之间变化，仅通过举例的方式，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以是10％-100％，仅通过举例的方式，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者的病状得以改善，就施用维持方案(如果需要的话)。随后，式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂的施用剂量或频率或两者可以根据症状减少至保留个体的改善病状的水平。然而，如果症状有任何复发，则个体就可能需要长时间的间歇治疗。
式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂的量将根据诸如特定化合物、病症及其严重程度、需要治疗的对象或宿主的身份(例如，体重)等因素而变化，并且根据病例的特定情况(包括例如所施用的特定药剂、施用途径和所治疗的对象或宿主)来确定。然而，通常，成人治疗所采用的剂量的范围通常是0.02-5000mg/天。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约1mg至约1500mg、约1mg至约1400mg、约1mg至约1300mg、约1mg至约1200mg、约1mg至约1100mg、约1mg至约1000mg、1mg至约900mg、约1mg至约800mg、约1mg至约700mg。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约1mg至约600mg、约1mg至约500mg、约1mg至约400mg、约1mg至约300mg、约1mg至约200mg、约1mg至约100mg、约1mg至约90mg、约1mg至约80mg、约1mg至约70mg、约1mg至约60mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约1mg至约30mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg或约1mg至约5mg。
在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约10mg至约1500mg、约20mg至约1500mg、约30mg至约1500mg、约40mg至约1500mg、约50mg至约1500mg、约60mg至约1500mg、约70mg至约1500mg、约80mg至约1500mg、约90mg至约1500mg、约100mg至约1500mg、约200mg至约1500mg、约300mg至约1500mg、约400mg至约1500mg、约500mg至约1500mg、约600mg至约1500mg、约700mg至约1500mg、约800mg至约1500mg、约900mg至约1500mg、约1000mg至约1500mg、约1100mg至约1500mg、约1200mg至约1500mg、约1300mg至约1500mg或约1400mg至约1500mg。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约10mg至约450mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约300mg或约300mg至约450mg。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约1mg至约100mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约75mg或约75mg至约100mg。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约10mg至约250mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg或约200mg至约250mg。在一些实施方案中，式(I)或(II)的化合物的有效剂量是约500mg至约1500mg、约500mg至约600mg、约600mg至约700mg、约700mg至约800mg、约800mg至约900mg、约900mg至约1000mg、约1000mg至约1200mg或约1200mg至约1500mg。
在一些实施方案中，第二治疗剂的有效剂量是约1mg至约1000mg。在一些实施方案中，第二治疗剂的有效剂量是约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg、约12mg、约12.5mg、约13mg、约13.5mg、约14mg、约14.5mg、约15mg、约15.5mg、约16mg、约16.5mg、约17mg、约17.5mg、约18mg、约18.5mg、约19mg、约19.5mg、约20mg、约20.5mg、约21mg、约21.5mg、约22mg、约22.5mg、约23mg、约23.5mg、约24mg、约24.5mg、约25mg、约25.5mg、约26mg、约26.5mg、约27mg、约27.5mg、约28mg、约28.5mg、约29mg、约29.5mg、约30mg、约30.5mg、约31mg、约31.5mg、约32mg、约32.5mg、约33mg、约33.5mg、约34mg、约34.5mg、约35mg、约35.5mg、约36mg、约36.5mg、约37mg、约37.5mg、约38mg、约38.5mg、约39mg、约39.5mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg或约950mg、约1000mg。在某些实施方案中，此段落中的任意两个剂量可以组合以形成包括在本公开内的剂量范围，例如第二治疗剂的有效剂量是约2mg至约100mg、约10mg至约150mg、约50mg至约200mg或约100mg至约300mg。
应理解，医疗专业人员将根据多种因素确定剂量方案。这些因素包括对象的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。
在一些实施方案中，药物组合物是指式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂与以下其他化学组分的混合物，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物是指式(I)或(II)的化合物与其他化学组分，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物是指第二治疗剂与其他化学组分，诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
药物组合物任选地以常规方式制备，仅通过举例的方式，诸如借助常规混合、溶解、制粒、制糖衣、磨粉、乳化、胶囊化、包埋或压缩工艺的方式。
在某些实施方案中，组合物还可以包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、醋酸钠、乳酸钠和三羟甲氨基甲烷；以及缓冲液，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。此类酸、碱和缓冲液以将组合物的pH维持在可接受范围内所需的量被包含在内。
在其他实施方案中，组合物还可以包含一种或多种盐，其量为使组合物的渗透压达到可接受的范围所需的量。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯化物、柠檬酸盐、抗坏血酸、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
本文所述的药物制剂通过任何合适的施用途径来施用，所述施用途径包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔、局部、直肠或经皮施用途径。
本文所述的药物组合物被配制成任何合适的剂型，包括但不限于水性口服分散体、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等，用于待治疗的个体口服摄入；固体口服剂型、气溶胶、受控释放制剂、快速熔融制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉末、丸剂、糖衣丸、胶囊、延迟释放制剂(delayed release formulation)、延时释放制剂(extended releaseformulation)、脉动释放制剂、多颗粒制剂以及混合立即释放和受控释放制剂。在一些实施方案中，所述组合物被配制成胶囊。在一些实施方案中，所述组合物被配制成溶液(例如，用于IV施用)。
本文所述的药物组合物被配制成适用于精确剂量的单次施用的单位剂型。在单位剂型中，所述制剂被分成含有适当量的一种或两种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可重新闭合的容器中。可替代地，可以使用多剂量不可重新闭合的容器，在这种情况下通常在组合物中包含防腐剂。仅通过举例的方式，用于肠胃外注射的制剂可以呈单位剂型提供，所述单位剂型包括但不限于安瓿，或于添加有防腐剂的多剂量容器中提供。
本文所述的药物固体剂型任选地包含本文所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容的载剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、增溶剂、增湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。
在其他方面，使用标准包衣程序，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所述的那些，在组合物周围提供膜包衣。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒是包衣的。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒是微胶囊化的。在一些实施方案中，组合物被配制成颗粒(例如，以便通过胶囊施用)并且一些或所有颗粒不是微胶囊化的并且不是包衣的。
在某些实施方案中，本文提供的组合物还可以包含一种或多种防腐剂来抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，诸如苯汞(merfen)和硫柳汞(thiomerosal)；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，诸如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶。
“消泡剂”减少加工过程中的起泡，起泡可能导致水性分散体凝固、成品膜中产生气泡或通常会损害加工。示例性消泡剂包括硅乳液或脱水山梨糖醇倍半油酸酯。
“抗氧化剂”包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。
本文所述的制剂可以受益于抗氧化剂、金属螯合剂、含有硫醇的化合物和其他一般的稳定剂。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酸酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨酸酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
“粘合剂”赋予粘结性，并且包括例如褐藻酸及其盐；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素(例如，/>)、乙基纤维素(例如，/>)和微晶纤维素(例如，/>)；微晶右旋糖；直链淀粉；硅酸铝镁；多糖酸；膨润土；明胶；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聚维酮；聚维酮；淀粉；预胶凝淀粉；黄蓍胶、糊精、糖诸如蔗糖(例如，/>)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇(例如，/>)和乳糖；天然或合成胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶、印度树胶(ghatti gum)、芒麻胶(mucilage of isapol husks)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，/>CL、/>CL、/>XL-10)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、/>聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
“载剂”或“载剂材料”包括药剂学中任何常用的赋形剂，并且应基于与本文公开的化合物的相容性以及所需剂型的释放曲线特性来选择。示例性载剂材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“药学上相容的载剂材料”可以包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、卡拉胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”包括通过液体介质或制粒方法或共混方法来控制药物扩散和均质性的材料。在一些实施方案中，这些药剂还有利于涂覆或侵蚀基质的有效性。示例性扩散促进剂/分散剂包括例如亲水聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上被称为/>)和基于碳水化合物的分散剂例如像羟基丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟基丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMCK15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(还被称为四丁酚醛)、泊洛沙姆(例如，Pluronics/>和/>其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(例如，Tetronic/>还被称为Poloxamine/>它是一种四官能嵌段共聚物，由环氧丙烷和环氧乙烷顺序添加至乙二胺衍生而来(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、胶(例如像黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶(xanthan gum))、糖、纤维素质(例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂，诸如纤维素或三乙基纤维素，也可以用作分散剂。在脂质体分散体和自乳化分散体中特别有用的分散剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰胆碱、来自鸡蛋的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。
术语“稀释剂”是指在递送之前用于稀释感兴趣的化合物的化合物。稀释剂也可以用于稳定化合物，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的盐(其也可以提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。在某些实施方案中，稀释剂增加组合物的体积以促进压缩或产生足够的体积以使均质共混物用于胶囊填充。此类化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纤维素，诸如二碱式磷酸钙、二水合磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸钙、无水乳糖、喷雾干燥的乳糖、预胶化淀粉、可压缩糖，诸如/>(Amstar)；甘露醇、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、基于蔗糖的稀释剂、糖果剂的糖、一水合硫酸二氢钙、二水合硫酸钙、三水合乳酸钙、右旋糖酸盐(dextrate)、谷物水解固形物、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、甘氨酸、高岭土、甘露醇、氯化钠、肌醇、膨润土等。
术语“崩解”包括剂型在与胃肠液接触时溶解和分散两者。“崩解剂(disintegration agent/disintegrant)”促进物质的分解或崩解。崩解剂的实例包括淀粉，例如天然淀粉诸如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶凝淀粉诸如National 1551或或淀粉甘醇酸钠诸如/>或/>纤维素诸如木质产品、甲基晶体纤维素例如/> PH101、/>PH102、/>PH105、P100、/>Ming/>和/>甲基纤维素、羧甲基纤维素、或交联纤维素诸如交联羧甲基纤维素钠/>交联羧甲基纤维素、或交联羧甲基纤维素、交联淀粉诸如淀粉甘醇酸钠、交联聚合物诸如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸盐诸如海藻酸或海藻酸盐诸如海藻酸钠、粘土诸如/>HV(硅酸铝镁)、胶诸如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐胶、果胶或黄蓍胶、淀粉甘醇酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂诸如阳离子交换树脂、柑橘渣、十二烷基硫酸钠、与淀粉组合的十二烷基硫酸钠等。
“药物吸收”或“吸收”通常是指药物从药物的施用部位穿过屏障移动到血管或作用部位中的过程，例如，药物从胃肠道移动到门静脉或淋巴系统中。
“肠溶衣”是一种在胃中基本上保持完整但在小肠或结肠中溶解并释放药物的物质。通常，肠溶衣包含一种聚合物材料，其防止在胃的低pH环境中释放，但在较高的pH，通常6至7的pH下电离，并且因此充分溶解在小肠或结肠中以释放其中的活性剂。
“侵蚀促进剂”包括控制胃肠液中特定物质的侵蚀的材料。侵蚀促进剂通常是本领域普通技术人员已知的。示例性侵蚀促进剂包括亲水性聚合物、电解质、蛋白质、肽和氨基酸等。一种或多种侵蚀促进剂与一种或多种扩散促进剂的组合也可以用于本发明的组合物中。
“填充剂”包括化合物，例如乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉末、右旋糖、右旋糖酸盐、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
用于本文所述的制剂的“调味剂”和/或“甜味剂”包括例如阿拉伯胶糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴香、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、浆果、黑穗醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、桂皮、口香糖、柑橘、柑橘汁、柑橘奶油、棉花糖、可可、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、甜精、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果汁、生姜、甘草次酸、甘草(甘草精)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸单铵麦芽酚、甘露醇、枫树、棉花软糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合浆果、新橙皮苷DC、纽甜、橙子、梨、桃、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、/>粉末、覆盆子、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨糖醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、甘露醇、talin、sylitol、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、索马甜、百果糖、香草香精、核桃、西瓜、野樱桃、冬青、木糖醇或这些风味成分的任何组合，例如茴香-薄荷醇、樱桃-茴香、桂皮-橙子、樱桃-桂皮、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙子-奶油、香草香精-薄荷及其混合物。
“润滑剂”和“助滑剂”是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。示例性润滑剂包括例如硬脂酸、氢氧化钙、滑石、硬脂酰富马酸钠、碳氢化合物诸如矿物油或氢化植物油诸如氢化大豆油高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐，诸如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油、滑石、蜡、/>硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇诸如CarbowaxTM、油酸钠、苯甲酸钠、甘油基二十二烷酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或钠、胶态二氧化硅诸如SyloidTM、淀粉诸如玉米淀粉、硅油、表面活性剂等。
“增塑剂”是用于软化微胶囊材料或膜包衣以使其不那么脆的化合物。合适的增塑剂包括例如聚乙二醇诸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纤维素和三乙酸甘油酯。在一些实施方案中，增塑剂还可以充当分散剂或润湿剂。
“增溶剂”包括化合物诸如三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、呋喃醇、二甘醇单乙醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚等。
“稳定剂”包括化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等。
如本文所用，“稳态”是指施用的药物量等于在一个给药间隔内消除的药物量，从而产生平台期或恒定的血浆药物暴露。
“悬浮剂”包括化合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，聚乙二醇可以具有约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基甲基纤维素硬脂酸酯、聚山梨酸酯-80、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、胶(例如像黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶，包括黄原胶(xanthan gum))、糖、纤维素质(例如像羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素)、聚山梨酸酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮等。
“表面活性剂”包括化合物，诸如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、Tween 60或80、三乙酸甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、polaxomer、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如，(BASF))等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些实施方案中，可以包括表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
“粘度增强剂”包括例如甲基纤维素、黄原胶、羧甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳聚糖及其组合。
“润湿剂”包括化合物，诸如油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、多库酯钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、三乙酸甘油酯、Tween 80、维生素E TPGS、铵盐等。
应理解，在本文所述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，以上列出的添加剂应仅视为示例性的，并且不限制本文所述的固体剂型中可以包含的添加剂类型。此类添加剂的量可以由本领域技术人员根据所需的具体特性容易地确定。
常规的药理学技术包括例如一种或多种方法的组合：(1)干混，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干法或非水制粒，(5)湿法制粒，或(6)熔融。参见例如Lachman等人,The Theoryand Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣、顶部喷涂、压片、挤出等。
压缩片剂是通过压制以上所述的制剂的散装共混物来制备的固体剂型。在各种实施方案中，被设计来在口中溶解的压缩片剂包括一种或多种调味剂。在其他实施方案中，压缩片剂包括包围最终压缩片剂的膜。在一些实施方案中，膜包衣可以提供式(I)或(II)的化合物与第二治疗剂组合或单独地从制剂中延迟释放。在其他实施方案中，膜包衣有助于患者顺从性(例如，包衣或糖包衣)。包括/>的膜包衣的范围通常是片剂重量的约1％至约3％。在其他实施方案中，压缩片剂包含一种或多种赋形剂。
胶囊可以例如通过将本文所述的化合物的制剂的散装共混物置于胶囊内来制备。在一些实施方案中，制剂(非水性悬浮液和溶液)置于软明胶胶囊中。在其他实施方案中，制剂置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊诸如包含HPMC的胶囊中。在其他实施方案中，制剂置于分散型胶囊中，其中胶囊可以被完全吞入，或者可以将胶囊打开并且在食用之前将内容物撒布在食物上。在一些实施方案中，治疗剂量被分到多个(例如，两个、三个或四个)胶囊中。在一些实施方案中，制剂的整个剂量以胶囊形式递送。
在各种实施方案中，对本文所述的化合物的颗粒和一种或多种赋形剂进行干燥共混并压缩成块，诸如片剂，其具有足以提供在口服施用之后小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠液中的药物组合物的硬度。
在另一方面，剂型可以包括微胶囊化的制剂。在一些实施方案中，一种或多种其他相容的材料存在于微胶囊化材料。示例性材料包括但不限于pH调节剂、侵蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂和载体材料诸如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
可用于本文所述的微胶囊化的材料包括与本文所述的化合物相容的材料，其足以将所述化合物与其他非相容的赋形剂分开。在一些实施方案中，与式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂相容的材料是延迟式(I)或(II)的化合物和第二治疗剂的体内释放的那些材料。
可用于延迟包含本文所述的化合物的制剂的释放的示例性微胶囊化材料包括但不限于羟基丙基纤维素醚(HPC)诸如或Nisso HPC、低取代的羟基丙基纤维素醚(L-HPC)、羟基丙基甲基纤维素醚(HPMC)诸如Seppifilm-LC、/>MetoloseSR、/>Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843、甲基纤维素聚合物诸如/>乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和/>乙基纤维素(EC)及其混合物诸如E461、聚乙烯醇(PVA)诸如Opadry AMB、羟基乙基纤维素诸如/>羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)的盐诸如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物诸如Kollicoat/>甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物诸如/>EPO、/>L30D-55、/>FS 30D、L100-55、/>L100、/>S 100、/>RD100、E100、/>L12.5、/>S 12.5、/>NE30D和NE 40D、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、sepifilm诸如HPMC和硬脂酸的混合物、环糊精以及这些材料的混合物。/>
在其他实施方案中，将增塑剂并入微胶囊化材料中，所述增塑剂诸如聚乙二醇例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三乙酸甘油酯。在其他实施方案中，可用于延迟药物组合物的释放的微胶囊化材料来自USP或美国国家药品集(NF)。在其他实施方案中，微胶囊化材料是Klucel。在其他实施方案中，微胶囊化材料是甲基纤维素(methocel)。
本文所述的化合物的微囊化化合物可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。此类已知的方法包括例如喷雾干燥工艺、旋转盘溶剂工艺、热熔工艺、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷雾溶剂萃取浴。除这些之外，还可以使用若干种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液中干燥和液体介质中的脱溶剂化。此外，也可以使用其他方法，诸如辊压、挤出/滚圆、凝聚或纳米颗粒包衣。
在一个实施方案中，本文所述的化合物的颗粒在配制成以上形式之一之前进行微胶囊化。在又一个实施方案中，部分或大部分颗粒在进一步配制之前使用标准包衣程序，诸如Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版(2000)中所述的那些进行包衣。
在其他实施方案中，泡腾粉末也根据本公开制备。泡腾盐用于将药品分散在水中以用于口服施用。泡腾盐是含有在干燥混合物中的药剂的颗粒剂或粗粉末，通常包含碳酸氢钠、柠檬酸和/或酒石酸。在将本文所述的组合物的盐添加到水中时，酸和碱反应而释放二氧化碳气体，从而导致“泡腾现象”。泡腾盐的实例包括例如以下成分：碳酸氢钠或碳酸氢钠和碳酸钠、柠檬酸和/或酒石酸的混合物。使得释放二氧化碳的任何酸-碱组合可以用于替代碳酸氢钠和柠檬酸和酒石酸的组合，只要所述成分适于药学使用并产生约6.0或更高的pH。
在一些实施方案中，本文所述的固体剂型可以被配制成肠溶衣延迟释放口服剂型，即，作为如本文所述的药物组合物的口服剂型，其利用肠溶衣来影响胃肠道小肠中的释放。肠溶衣剂型可以是含有活性成分的颗粒剂、粉末、团粒、珠或颗粒和/或其他本身经包衣或未包衣的组分的压缩或模塑或挤出的片剂/模具(包衣或未包衣)。肠溶衣口服剂型也可以是含有固体载剂的团粒、珠或颗粒剂或本身经包衣或未包衣的组成的胶囊(包衣或未包衣)。
如本文所用，术语“延迟释放”是指递送，使得可以在肠道中某个通常可预测的位置处实现释放，所述位置比如果没有延迟释放改变时可以完成的位置更远。在一些实施方案中，用于延迟释放的方法是包衣。任何包衣都应施加至足够的厚度，使得整个包衣在pH低于约5时不会溶解在胃肠液中，但在pH为约5及以上时溶解。预期表现出pH依赖性溶解性曲线的任何阴离子聚合物都可以用作本文所述的方法和组合物中的肠溶衣，以实现递送至下胃肠道。在一些实施方案中，本文所述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其他实施方案中，聚合物及其相容混合物，以及它们的一些特性，包括但不限于：
紫胶，还被称为纯化乳糖，从昆虫的树脂分泌物中获得的精制产物。此包衣溶解在pH>7的介质中；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解性)可能因取代的程度和类型而变化。合适的丙烯酸聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)在溶于有机溶剂、水分散体或干粉中时可获得。Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不可溶，但具有渗透性，并且主要用于结肠靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不可溶，并且在肠中溶解；
纤维素衍生物。合适的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素的部分乙酸酯与邻苯二甲酸酐的反应混合物。性能可能因取代的程度和类型而变化。乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)在pH>6时溶解。Aquateric(FMC)是一种水基系统，并且是一种喷雾干燥的CAP假乳胶，颗粒<1μm。Aquateric中的其他组分可以包括pluronic、Tween和乙酰化甘油单酯。其他合适的纤维素衍生物包括：偏苯三酸乙酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat,Methocel)；羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)；以及乙酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可能因取代的程度和类型而变化。例如，HPMCP，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级是合适的。性能可能因取代的程度和类型而变化。例如，合适等级的乙酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯包括但不限于在pH 5下溶解的AS-LG(LF)、在pH 5.5下溶解的AS-MG(MF)和在较高pH下溶解的AS-HG(HF)。这些聚合物作为颗粒剂提供，或作为水性分散体的细粉提供；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5时溶解，并且对于水蒸气和胃液的渗透性低得多。
在一些实施方案中，包衣可以并且通常确实含有增塑剂和可能的其他包衣赋形剂，诸如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这是本领域熟知的。合适的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三乙酸甘油酯(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、碳蜡400(聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化甘油单酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇和邻苯二甲酸二丁酯。具体地，阴离子羧基丙烯酸聚合物通常含有按重量计10％-25％的增塑剂，尤其是邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。采用常规包衣技术，诸如喷雾包衣或锅包衣来施加包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整，脂质达到肠道中所需的局部递送部位。
除增塑剂外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡或PEG)可以添加到包衣中，以溶解或分散包衣材料，并改善包衣性能和包衣产品。
在其他实施方案中，包含本文所述的化合物的本文所述的制剂使用脉冲剂型来递送。脉冲剂型能够在受控的滞后时间之后的预定时间点或在特定部位提供一个或多个即刻释放脉冲。本领域普通技术人员已知的许多其他类型的受控释放系统适合与本文所述的制剂一起使用。此类递送系统的实例包括例如基于聚合物的系统，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质，基于非聚合物的系统，其为脂质，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯和脂肪酸，或中性脂肪，诸如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；水凝胶释放系统；硅橡胶系统；基于肽的系统；蜡包衣、可生物侵蚀的剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂等等。参见例如Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014和6,932,983。
在一些实施方案中，提供药物制剂，其包含本文所述化合物的颗粒和至少一种分散剂或悬浮剂，用于向对象口服施用。制剂可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒剂，并且在与水混合时，获得基本上均匀的悬浮液。
用于口服施用的液体制剂剂型可以是水性悬浮液，其选自包括但不限于以下的组：药学上可接受的水性口服分散体、乳液、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见例如Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,第2版,第754-757页(2002)。另外，液体剂型可以包含添加剂，诸如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂，(e)粘度增强剂，(f)至少一种甜味剂，和(g)至少一种调味剂。在一些实施方案中，水性分散体还可以包含结晶抑制剂。
本文所述的水性悬浮液和分散体可以保持如在USP Pharmacists'Pharmacopeia(2005版,第905章)中定义的均质状态至少4小时。均质性应通过与确定整个组合物的均质性一致的采样方法来确定。在一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续小于1分钟的物理搅动来重悬浮呈均质悬浮液。在另一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续小于45秒的物理搅动来重悬浮呈均质悬浮液。在又一个实施方案中，水性悬浮液可以通过持续小于30秒的物理搅动来重悬浮呈均质悬浮液。在又一个实施方案中，不需要搅动来维持均质水性分散体。
实施例
这些实施例仅仅出于说明性目的提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂可以是合成的或者可以从商业来源获得，诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。
实施例1：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲与EGFR抑制剂的组合在胶质母细胞瘤细胞中的细胞毒性的协同作用
将GBM8或GBM4细胞以3x104c/ml的密度接种在96孔板中，每孔100ul。周边孔不被使用并且仅含有培养基。将细胞在干细胞NeuroCult NS-A基础培养基中培养，所述基础培养基含有NeuroCult NS-A增殖补充剂、20ng/ml rhEGF、10ng/ml bFGF和.0002％肝素。
在olig2抑制剂1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲存在的情况下以水平增加的浓度(即，B行具有0uM olig2抑制剂，至G行具有最高浓度)接种细胞。在添加olig2抑制剂之后测定板中的最终DMSO浓度为～0.5％。
第二天，在大约24小时处，以垂直增加的浓度添加EGFR抑制剂(即，第2列具有0uMEGFR抑制剂，至第10列具有最高浓度)。第11列仅含有细胞和DMSO。在添加EGFR抑制剂之后测定板中的最终DMSO浓度为～1％。
在添加药物B之后72小时，在Clariostar上通过细胞滴度Glo(Promega)发光测定来测量细胞活力。在Graphpad Prism软件中进行数据分析。1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲和EGFRi的组合研究产生<1的组合指数，从而指示细胞毒性作用的协同作用(表1)。
表1
实施例2：1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲与mTOR抑制剂的组合在胶质母细胞瘤细胞中的细胞毒性的协同作用
将胶质母细胞瘤癌细胞系NN01、NX03_CA、NX18_25、NN27和对照细胞系NP01和NHNP用Accutase细胞分离溶液(#10210-214,VWR,Radnor,PA)解离。将1000个细胞/孔置于超低分离384孔板(#3830,Corning,Tewksbury,MA)中并且在37℃下在神经基础培养基(#21103-049,Thermofisher,San Diego,Ca)中温育，所述神经基础培养基补充有2mM L-Glutamax、1X B27没有维生素A(#35050-061、#12587-010,Thermofisher,San Diego,CA)、100U/ml青霉素链霉素(#30-002-CI,Corning,Tewksbury,MA)、32U/mL肝素(#H3149-100KU,Sigma,St.Louis,MO)、2μL/mL NSF-1(#CC-4323,Lonza Walkersville Inc,Basel,CH)、20ng/mLEGF和20ng/mL FGF(#AF-100-15,#,100-18B,Peprotech,Rocky Hill,NJ)。一旦神经球达到200μm的球体尺寸，就添加可变浓度的测试化合物1-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)脲，并且还添加mTOR抑制剂以产生10nM的最终浓度。测定培养基具有0.1％的最终DMSO浓度。再过72小时之后，使用Cell TiterGlo试剂盒(#G7570,Promega,Madison.WI)，按照制造商的说明书，在Tecan M200 Pro读板器(Tecan,Mannedorf,CH)上确定细胞活力。针对媒介物对照(DMSO设定为100％)对活细胞百分比进行归一化。细胞活力的抑制百分比在表2中示出。
表2
实施例3：式(I)或(II)的化合物与奥拉帕尼的组合在患有复发性Rb阳性胶质母细胞瘤的患者中的II期临床试验
此II期试验的目的是确定式(I)或(II)的化合物与奥拉帕尼的组合治疗在Rb阳性的患有复发性多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤的患者中的功效(如通过6个月时的无进展存活期来测量)。总计将治疗30名患者；15名患者将进行计划的手术切除并在手术之前接受药物7天，接着在手术恢复之后接受药物，并且其他15名患者将在没有计划手术程序的情况下接受药物。
患者：符合资格的对象将是18岁及以上的男性和女性
标准：
纳入标准：
●患有经射线照相证实的复发性颅内多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤的患者符合此方案。患者必须具有Rb阳性疾病的证明。
·所有患者必须签署知情同意书，表明他们了解此研究的研究性质。患者必须签署授权书才能发布其受保护的健康信息。患者必须在使用研究药物治疗之前进行登记。治疗必须在注册后7天内进行；如果治疗延迟超过7天，则必须重复进行资格和病史的实验室测试和体格检查。
·患者必须接受过先前外照射和替莫唑胺化疗；所使用的先前化疗数量没有限制；患者可以在第一次、第二次或第三次复发时进行治疗
·患者必须>18岁，并且预期寿命>8周。
·患者必须具有>60的Karnofsky体能状态。
·在注册时：患者必须已从先前疗法的毒性作用中恢复：例如距离任何研究性药剂>28天[注意：出于此方案的目的，说明书外使用FDA批准的药剂不被视为具有研究性]，距离先前细胞毒性疗法>28天，距离亚硝基脲>42天，距离贝伐珠单抗>28天，以及距离任何非细胞毒性剂(例如，干扰素、他莫昔芬、沙利度胺、顺式维甲酸和厄洛替尼)>7天。与非细胞毒性剂的定义相关的任何问题都应直接向研究主导者提出。
·患者在开始疗法之前必须具有足够的骨髓功能(WBC>3,000/μl，ANC>1,500/mm3，血小板计数>100,000/mm3，和血红蛋白>10gm/dl)、足够的肝功能(SGOT和胆红素<2倍ULN)和足够的肾功能(肌酐<1.5mg/dL)。所有患者都需要进行研究前EKG，并且患者必须具有正常的QT间期。这些测试必须在注册之前14天内进行。血红蛋白的合格水平可以通过输血达到。
·患者必须通过MRI扫描显示明确的肿瘤进展射线照相证据。扫描应在注册之前14天内进行，并且在稳定至少7天的类固醇剂量上进行。如果在成像日期与注册日期之间类固醇剂量增加，则需要新的基线MRI。在整个方案治疗时间段期间必须使用相同类型的扫描(即，MRI)来进行肿瘤测量。无法进行MR成像的患者将不符合资格。
·只要符合所有以下条件，最近接受复发性或进行性肿瘤切除的患者也将符合资格：
ο他们已从手术影响中恢复。
ο复发性颅内多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤切除术后的残留疾病未获得授权而无法进入此研究。为了最好地评估术后残留疾病的程度，应在立即术后时间段不晚于96小时或术后至少4周(注册之前14天内)进行MRI。如果96小时扫描在注册之前超过14天，则需要重复扫描。如果在成像日期与注册日期之间类固醇剂量增加，则需要在至少7天的稳定类固醇剂量上进行新的基线MRI。
·患者必须已经历失败的先前放射疗法和替莫唑胺，并且从完成放射疗法到进入研究的间隔必须大于或等于42天。
·接受过包括组织间近距离放射治疗、立体定向放射外科手术或Gliadel晶片的先前疗法的患者必须基于PET扫描、MR光谱学或疾病的手术记录而确认真正的进行性疾病，而不是放射性坏死。
·在计划的指示手术切除之前，将招募15名患者的亚组。只有当患者是手术候选人，没有急性颅内出血的证据并且能够在手术之前7天的窗口内开始方案治疗时，才能在术前招募患者。
·在适当的情况下，具有生殖潜力的男性和女性患者必须在研究治疗期间和停止研究治疗之后3个月内使用经批准的避孕方法(例如，宫内节育器[IUD]、避孕药或屏障避孕装置)。具有生育潜力的女性必须具有在注册之前14天内记录的阴性β-HCG妊娠试验。
·必须有来自先前手术的肿瘤组织块或切片以用于进行IHC Rb染色。具有阴性肿瘤(Rb阴性)的患者将被排除在研究之外。
排除标准：
·患者不得患有任何研究者认为无法通过适当的疗法充分控制或将损害患者耐受这种疗法的能力的重大医疗疾病。
·具有任何其他癌症病史(非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌除外)的患者不符合资格，除非完全缓解并停止针对此疾病的所有疗法至少3年。
·患者不得具有活动性感染或严重的并发性医疗疾病。具有急性颅内出血史的患者也将被排除在外。
·患者不得怀孕/哺乳，并且必须同意采取足够的避孕措施。
·患者不得患有任何会掩盖毒性或危险地改变药物代谢的疾病。
·由于存在药物相互作用的可能性，服用酶诱导抗癫痫药物或其他导致CYP3A酶诱导或抑制的药物的患者将不符合资格，除非他们停止疗法至少14天。
·具有先天性或其他原因导致EKG的QT间期延长的患者将被排除在外。
研究设计：总计30名患有复发性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤的患者将连续21天每天用式(I)或(II)的化合物和奥拉帕尼组合治疗，接着7天疗法间断(周期长度为28天)。在这30名患者中，15名患者将在指示的预期手术切除之前接受药物，持续7天，并且然后在从手术中恢复后继续服用相同剂量的药物。治疗将每28天重复一次，并且如果没有疾病进展，患者可以接受12个周期的治疗。此时，患者将可选择在12个周期后继续研究，最多达24个周期。
在注册后，必须提交来自先前手术的可用块或切片，以进行诊断审查(确认多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤)和Rb状态确定。只有具有Rb阳性肿瘤的患者可以接受治疗，并且在任何治疗之前必须知道Rb肿瘤状态。还将获得来自先前手术中的额外组织以评估肿瘤中的分子异常。这些研究将回顾性地进行，并且不需要在注册之前进行。
监测将包括在每个周期(每4周)开始之前进行的临床和神经系统检查。将在每个周期的第1天和第15天检查全血细胞计数及分类。每4周进行一次肝和肾功能检查。毒性和剂量修改将基于NCI CTCAE第4版。每个周期(每4周)将对疾病状态进行临床评估，并且在第二个周期(每8周)之后进行射线照相检查。
主要结果量度：
·功效，如通过无进展存活期确定[时间框架：1-2年][指定为安全问题：否]
·确定式(I)或(II)的化合物/奥拉帕尼组合在Rb阳性的患有复发性多形性胶质母细胞瘤或胶质肉瘤的患者中的功效，如通过6个月时的无进展存活期测量。总计将治疗30名患者；15名进行计划的预期手术切除的患者将在手术之前接受药物7天，接着在手术恢复之后接受药物，并且15名患者在没有计划手术程序的情况下接受药物。
次要结果量度：
·具有不良事件的参与者数量，作为安全性和耐受性的量度[时间框架：1-2年][指定为安全问题：是]
实施例4：式(I)或(II)的化合物与帕博西尼的组合在患有复发性或难治性髓母细胞瘤的成人中的安全性和功效的II期临床试验。
此II期试验的目的是研究式(I)或(II)的化合物和帕博西尼的组合在治疗患有复发性或难治性髓母细胞瘤的成人患者方面的良好程度。
患者：符合资格的对象将是22岁及以上的男性和女性。
标准：
纳入标准：
·经组织学确认患有复发性、进行性或标准疗法难治性且尚无已知治愈性疗法的髓母细胞瘤(包括后颅窝PNET)的患者符合资格；研究前MRI中必须有残留可测量疾病或病变的证据，如章节中所述；患有可测量的脊柱疾病的患者将符合资格
·诊断应在治疗机构处进行确认，并且必须具有组织(来自诊断或复发时间点或优选来自两个时间点)用于生物学研究
·具有神经缺损的患者应在注册之前至少1周内具有稳定的缺损；这将记录在数据库中
·美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态0-2
·在研究进入之前4周(如果先前具有亚硝基脲，则为6周)内没有其他骨髓抑制性化疗或免疫疗法
·在开始疗法之前，德卡德龙剂量也应稳定或降低至少1周(7天)
·在研究进入之前进行放射疗法(XRT)>＝3个月，以用于颅脊照射(>＝23Gy)；>＝8周，以用于针对原发性肿瘤的局部照射；在研究进入之前进行>＝2个月，以用于有症状的转移部位的聚焦照射
·在研究进入之前停止所有的集落刺激因子>＝1周(GCSF、GM CSF、促红细胞生成素)
·绝对中性粒细胞计数(ANC)>＝1000/μL
·血小板计数>＝50,000/uL(输血非依赖性)
·血红蛋白>＝8.0gm/dL(可以接受RBC输血)
·肌酐清除率或放射性同位素GFR>＝70ml/min/1.73m2或
·血清肌酐＝<2.0mg/dL
·总胆红素＝<1.5x年龄正常值上限(ULN)
·血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)(丙氨酸氨基转移酶[ALT])＝<2.5x惯例的ULN
·血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)(天冬氨酸氨基转移酶[AST])＝<2.5倍惯例的ULN
·血清白蛋白>＝2.5g/dL
·患者在进入此研究之前必须已从所有先前疗法的严重急性毒性中恢复，并符合所有其他资格标准
·对于具有生育潜力的女性，应在最后一个剂量之后12个月内避免怀孕；具有生育潜力的女性患者不得怀孕或哺乳；具有生育潜力的女性患者必须在开始治疗前24小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验
·具有生育潜力的女性需要使用2种可接受的避孕形式，包括在参与研究期间和最后一个剂量后的12个月内使用的一种屏障避孕方法；出于医疗或个人原因，进行100％禁欲被认为是一种可接受的节育形式。所有患者都应接受研究者、OB/妇产科医生或其他在此专业领域合格的医生的避孕咨询
·必须根据机构指南获得签署的知情同意书
排除标准：
·患有任何临床上重大的非相关系统性疾病(严重感染或重大心脏、肺、肝或其他器官功能障碍)的患者，所述疾病损害患者耐受方案疗法的能力或可能干扰研究程序或结果
·接受任何其他抗癌或研究性药物疗法的患者
·无法返回后续访问或获得评估疗法毒性所需的后续研究的患者
·预期寿命<12周，如由治疗医师确定
·无法吞咽胶囊
·吸收不良综合征或干扰肠内吸收的其他病状
·具有充血性心力衰竭的病史
·具有需要药物治疗的室性心律失常的病史
·不受控制的低钙血症、低镁血症、低钠血症或低钾血症，定义为尽管补充了足够的电解质，但仍小于惯例正常下限
·先天性长QT综合征
研究设计：患者在第1-28天每天一次口服接受式(I)或(II)的化合物和帕博西尼。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗，最多26个疗程。
主要结果：
·使用RECIST标准评级的客观应答率(PR和CR)[时间框架：长达12个月][指定为安全问题：否]
·将针对三个分层中的每一个构建真实的未知客观响应率的95％置信区间估计值。将针对三个分层中的每一个以描述的方式报告具有确认的完全应答、部分应答和稳定疾病的患者比例。还将提供客观应答时间的累积发生函数。
次要结果：
·持续客观应答的持续时间[时间框架：从记录随后确认的完全或部分应答的初始扫描，至研究中出现记录的进展或死亡的较早者，评估长达12个月][指定为安全问题：否]
·无进展存活期[时间框架：从用式(I)或(II)的化合物初始治疗的日期，至研究中出现进展或死亡的最早者，评估长达12个月][指定为安全问题：否]
·移植之后前6个月期间的医疗费用
·患者和移植物存活率
实施例5：式(I)或(II)的化合物与VE821的组合在治疗复发性恶性星形细胞瘤中的安全性、耐受性和抗肿瘤功效的I/II期临床试验
这是一项单中心、开放标签、非随机化I/IIa期研究，以研究式(I)或(II)的化合物和VE821的组合在患有复发性恶性星形细胞瘤(胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少星形细胞瘤和间变性室管膜瘤)的患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤功效。患者将进行治疗长达5个周期。一个治疗周期被定义为28天+7天休息(在第1至4个周期期间为28+7天，并且在第5个周期期间为28天)。在满足治疗继续标准之前，将不开始下一个周期。允许进行同时支持性疗法。
患者：符合资格的对象将是18岁及以上的男性和女性
标准：
纳入标准：
·了解研究性质并提供书面知情同意书。
·至少18岁。
·ECOG体能为0、1或2，或者KPS(Karnofsky体能状态)≥60。
·WHO 4级星形细胞瘤(胶质母细胞瘤或胶质肉瘤)或WHO 3级间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少星形细胞瘤或间变性室管膜瘤的病理学验证。
·在至少一次失败的化疗和放射治疗之后，记录的复发性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、间变性少星形细胞瘤或间变性室管膜瘤。
·预期存活期为至少3个月。
·距离减瘤术至少2周，如果进行的话，距离贝伐珠单抗或另一种化疗4周(如果先前化疗是亚硝基脲，则为6周)，并且距离放疗完成12周。
·能够以协议中定义的周期基础进行不使用和使用成像染料的MRI扫描。
·在施用第一剂量的式(I)或(II)的化合物之前至少七(7)天停止诱导CYP2C9和CYP3A4的药物治疗。
·保留主要器官功能，即：血液白细胞计数≥3.0x109/L，血液绝对中性粒细胞计数≥1.5x109/L，血小板计数≥100x109/L，血红蛋白≥100g/L(允许输血)，血浆总胆红素水平≤1.5倍||正常||(即，参考)范围的惯例上限(ULN)，血浆AST(天冬氨酸氨基转移酶)或ALT≤2.5倍||正常||范围的惯例上限(ULN)，血浆肌酐≤1.5倍||正常||范围的惯例上限(ULN)，12导联ECG，具有正常迹线；或临床上不显著且不需要医疗干预的变化，以及QTc<500ms，在研究治疗第一天之前至少七(7)天停止抑制或诱导CYP2C9或CYP3A4的药物治疗。
排除标准：
·根据研究者对患者构成不可接受的风险的持续感染或其他近期或持续的重大疾病。
·随机化之前28天内3级或以上级别的便秘或14天内2级便秘。(如果对便秘进行最佳管理便秘降至≤1级，则在过去14天内患有2级便秘的患者可以进行重新筛查。)
·同时存在不受控制的医疗状况，包括但不限于活动性心脏病和严重痴呆。
·乙型肝炎或丙型肝炎，或需要抗逆转录病毒疗法的HIV感染。
·基底细胞皮肤癌以外的活动性恶性肿瘤。
·在过去3年期间患有其他活动性恶性肿瘤。
·4周内进行重大手术。
·先前立体定向或伽玛刀放射手术或质子放射治疗，除非除非通过功能性神经成像(PET、动态MRI、MRS、SPECT)或通过记录组织学确认复发之后进行再次手术发现明确进展。
·先前抗肿瘤疗法，如下：距离放射疗法至少12周；距离先前用替莫唑胺或贝伐珠单抗进行治疗至少4周，距离BCNU或CCNU 6周。
·不同意使用可接受的节育方法(口服避孕药、IUD)的具有生育潜力的妇女(WOCBP)。出于此研究的目的，WOCBP包括经历过月经初潮、未接受输卵管结扎术以及非绝经后的任何女性。绝经后定义为：无其他原因的闭经≥连续12个月。
●医学上不受控制的1型或2型糖尿病。
●怀孕或泌乳。
●当前在4周内参与任何其他研究性临床试验。
●在药物治疗优化之后美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态>2(参见附录4)或KPS<60。
●预期寿命小于3个月。
●对于研究药物的禁忌症或已知或疑似超敏反应性。
●必须同时服用诱导CYP2C9或是其有效抑制剂或治疗范围狭窄的CYP3A4敏感底物的患者不能参加。
●如由研究者判断，出于任何原因，不适合参与试验。
研究设计：
所述试验将分为两期。在一期中，将招募10-20名患者，并且用300-520mg的式(I)或(II)化合物和VE821治疗28天(BID)。一期的主要终点是确定式(I)或(II)的化合物/VE821组合在患有复发性或进行性胶质母细胞瘤的患者中的推荐2期剂量(RP2D)，并且评估式(I)或(II)的化合物/VE821组合在此患者群体中的安全性和毒性。所述研究采用3+3设计，并且第一个队列将用式(I)或(II)的化合物和VE821治疗28天，重复最多5个周期。如果出现剂量限制性毒性(DLT)，诸如中性粒细胞减少症，则将中断给药，并且个体患者将在正常化后根据标准化程序以相同或更低的剂量水平重新开始给药。如果接受特定剂量水平的前3名患者中有两名或三名在用式(I)或(II)的化合物治疗的前28天内经历DLT，则后面的患者将以较低的剂量水平进行治疗。如果前3名患者在给药的前28天期间发生一次DLT，则另外3名患者将以相同剂量水平进行治疗。如果6名患者中有2名显示DLT，则下一位患者将以较低剂量水平进行治疗。没有DLT或6名患者中最多有一例DLT的最高剂量水平将是RP2D。关于随后队列的剂量调整的所有评估将在治疗的前28天期间进行。非进展患者可以接受总计五个28天周期(24周)的治疗。
在二期中，将招募12名患者，并且用式(I)或(II)的化合物/VE821组合的鉴定的RP2D治疗28天，重复五个周期。II期的主要终点是评估24周无进展的患者比例，并且评估式(I)或(II)的化合物/VE821组合的安全性、耐受性和不良事件概况。
主要结果：
·I期-确定推荐II期剂量。[时间框架：8个月][指定为安全问题：是]
·II期-确定抗肿瘤作用[时间框架：4个月][指定为安全问题：是]
·I期-具有不良事件的参与者数量，作为安全性和耐受性的量度[时间框架：6个月][指定为安全问题：是]
·身体/神经系统检查(病理学发现以及质量和数量)
·不良事件(质量和数量/剂量水平)
·生命体征、ECG、实验室参数(作为质量和数量的病理学发现，用于实验室参数，描述性统计)
次要结果：
·肾I期-最大耐受剂量(MTD)[时间框架：8个月][指定为安全问题：是]
鉴定式(I)或(II)的化合物的MTD。
·I期-最佳应答的分子标记物[时间框架：8个月][指定为安全问题：是]
评估可以预测最佳应答子群体组的潜在分子标记物
·I期–IGF(胰岛素样生长因子)的分子标记物-1R途径[时间框架：8个月][指定为安全问题：是]
评估患有恶性星形细胞瘤的患者中用式(I)或(II)的化合物/VE821组合治疗之后IGF-1R途径激活/抑制的替代分子标记物
·II期-进展时间(TTP)和总体存活期(OS)[时间框架：4个月][指定为安全问题：是]
确定用式(I)或(II)的化合物/VE821组合治疗的患者的进展时间(TTP)和总体存活期(OS)
·II期-总体应答率[时间框架：4个月][指定为安全问题：是]评估在用式(I)或(II)的化合物/VE821组合治疗之后复发性恶性星形细胞瘤中的总体应答率(ORR)
·II期-应答的成像证据。[时间框架：4个月][指定为安全问题：是]
通过RANO标准(特别注意T2-FLAIR、DWI(扩散加权成像)、灌注MRI和多体素MRS(磁共振波谱)序列)，鉴定MRI(磁共振成像)序列上应答的替代成像证据。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将被包括在本公开的范围和所附权利要求的范围内。

Claims (43)

1.一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，具有以下结构：
其中：
每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；或者两个R1一起形成经取代或未取代的杂环或经取代或未取代的碳环；
R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基；或者R2和R3一起形成5元或6元杂环；
R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R5是卤素、-CN、-OH、-CF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基；
R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)；
R11和R12各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R11和R12一起形成经取代或未取代的5元、6元、7元或8元杂环；
每个R14和R15各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；或者R14和R15一起形成4元、5元、6元环烷基环；
每个R8独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基；
每个R9独立地是经取代或未取代的C1-C6烷基；
R10是H或C1-C4烷基；
m是2-6；并且
n是0-4。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R2和R3各自独立地是H、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C2-C7杂环烷基。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中R2和R3各自是H。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中R2和R3一起形成5元或6元杂环。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中R2和R3一起形成5元杂环。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中R6是-(C(R14)(R15))mN(R11)(R12)，并且R14和R15各自是H。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中R11和R12各自独立地是H或经取代或未取代的C1-C6烷基。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中R11和R12各自独立地是未取代的C1-C6烷基。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中R11和R12各自是-CH3。
10.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中m是2。
11.如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中m是3。
12.如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其中R10是H或CH3。
13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中R5是经取代或未取代的C1-C6烷基。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中R5是CH3。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中R5是CH2CH3。
16.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中R4是H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中R4是H、卤素、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其中R4是H、卤素、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其中R4是卤素。
20.如权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中每个R1独立地是卤素、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中每个R1独立地是卤素、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
23.如权利要求20所述的药物组合物，其中每个R1独立地是卤素。
24.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中n是1。
25.如权利要求1-19中任一项所述的药物组合物，其中n是0。
26.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中n是0，并且R4是H、-CN、-NO2、-OH、-OCF3、-OCH2F、-OCF2H、-SR8、-N(R8)S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-CO2R8、-N(R8)2、-C(＝O)N(R8)2、-N(R8)C(＝O)R9、经取代或未取代的C1-C6烷基、经取代或未取代的C1-C6烷氧基、经取代或未取代的C1-C6杂烷基、经取代或未取代的C2-C7杂环烷基、经取代或未取代的C3-C8环烷基、经取代或未取代的C6-C10芳基或经取代或未取代的C2-C7杂芳基。
27.如权利要求26所述的药物组合物，其中R4是H、-CN、-OH、-OCF3、经取代或未取代的C1-C6烷基或经取代或未取代的C1-C6烷氧基。
28.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
29.一种药物组合物，其包含1)第一治疗剂，2)第二治疗剂，和3)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述第一治疗剂具有以下结构：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
30.如权利要求1-29中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂、共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂、聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂、检查点激酶1(Chk1)抑制剂、信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂或Janus激酶2(JAK2)抑制剂。
31.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。
32.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制剂。
33.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)激酶抑制剂。
34.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
35.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂。
36.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是检查点激酶1(Chk1)抑制剂。
37.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是信号转导及转录激活因子3(STAT3)抑制剂。
38.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂。
39.如权利要求1-30中任一项所述的药物组合物，其中所述第二治疗剂是Janus激酶2(JAK2)抑制剂。
40.一种用于治疗对象的癌症或唐氏综合征的方法，所述方法包括向有需要的对象施用如权利要求1-39中任一项所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是癌症。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述癌症是脑癌、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、脑干胶质瘤、脑膜瘤、少突神经胶质瘤、黑色素瘤、肺癌、乳腺癌或白血病。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病是唐氏综合征。
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