KR20010031789A - 퀴나프릴의 심근 허혈증 및 앙기나 치료용 용도 - Google Patents

Abstract

심근 허혈증 및 앙기나는 퀴나프릴 및 퀴나프릴랫으로 예방 및 치료된다.

Description

퀴나프릴의 심근 허혈증 및 앙기나 치료용 용도{Use of Quinapril for Treating Myocardial Ischemia and Angina}

안지오텐신 변환 효소(ACE)의 억제제로 알려진 많은 물질이 포유 동물의 고혈압에 관련된 증상을 치료하는데 흔히 사용되고 있다. 또한 퀴나프릴을 포함하는 이들 물질의 일부는 울혈성 심부전증의 치료에도 사용된다. 이들은 중증의 심혈관계 질환으로 종종 진행된 관상 동맥 질병 및 가계 유전으로부터 유발된다. 많은 사람들이 이보다는 경증의 심혈관계 질환, 예를 들어 일상적 허혈증 및 앙기나, 특히 협심증으로 고통받으며, 이는 대부분 심근에 산소화된 혈액 공급이 불충분하기 때문에 질식 및 가사 상태를 느끼게 하는 발작성 흉부 통증이고, 열성 또는 흥분의 기분 상태에 의해 촉진된다. 협심증은 엘스너 천식, 헤베르덴 천식, 루농-헤베르덴 질병, 심장 협착증(stenocardia)으로도 알려져 있다. 일상적 허혈증은 혈관의 기능 저하 또는 실제적인 폐색 때문에 심근 일부에서 혈액이 부족한 증상이다. 이러한 증상은 또한 무증후 허혈증이나 일상적 허혈증으로도 지칭되며 일상적인 활동 및 감정상태에서도 종종 자발적으로 발생한다. 무증후 허혈증은 생활 리듬에 맞추어 발생하여 그 발작의 대부분이 신경 호르몬 활동이 증가되는 때인 기상 후 첫 6시간내에 나타난다. 무증후, 일상적 허혈증이 전적으로 심근의 산소 요구량 증가때문만은 아니며, 왜냐하면 운동에 의해 유도된 허혈증보다 확연히 낮은 수축기 혈압 및 심박수에서도 발생하기 때문이다. 무증후, 일상적 허혈증은 만성 안정성 앙기나, 불안정 앙기나 및 심근 경색 재발작, 심부전 악화 및 급사와 같은 부작용과도 관련된다. 예를 들어 보행 심전도 검사에 의해 일상적 허혈증으로 진단된 환자의 약 ¼이 진단 후 1년간 1회 이상의 부작용(예를 들어 허혈증 관련 이유로 인한 입원, 심근 경색 및 사망)을 겪는다는 연구 결과가 입증되어 있다.

본 발명에서는 퀴나프릴 및 퀴나프릴랫이 심근 허혈증 및 보다 중증의 협심증의 예방 및 치료에 효과적임을 드디어 발견했다. 뜻밖에 이 물질들은 관상 동맥 내 허혈증 부위로의 심근 혈류 및 관상 동맥 질병 환자에게 수반되는 관상 저항력 감소를 개선시키는 능력면에서 다른 ACE 억제제보다 우수하였다. 또한 본 화합물은 놀랍게도 내피 매개 혈관 운동과 내피에 의존하는 혈류 매개 혈관 확장을 개선시켜 심근 허혈의 빈도 및 고통을 감소시키는데 다른 ACE 억제제보다 더 효과적이다.

〈발명의 요약〉

본 발명은 심근 허혈증 및 앙기나의 위험이 있거나 그 치료를 필요로 하는 포유 동물에 유효량의 퀴나프릴 또는 퀴나프릴랫을 투여함으로써 포유동물의 심근 허혈증 및 앙기나를 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 퀴나프릴 또는 퀴나프릴랫을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 내피 기능 개선 방법을 제공한다.

바람직한 실시 양태는 퀴나프릴, 특히 제약상 허용되는 그의 염, 가장 바람직하게는 염산염을 사용하는 것이다. 퀴나프릴 염산염은 2-[2-(1-에톡시카르보닐-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산 일염산염이다. 이는 상업적으로 이용가능하며, 원한다면 수화물로서 사용될 수도 있다.

또 다른 바람직한 실시 양태는 퀴나프릴의 이산 형태인 퀴나프릴랫을 사용하는 것이다. 퀴나프릴랫은 2-[2-(1-카르복시-3-페닐-프로필아미노)-프로피오닐]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산이다.

본 발명의 또다른 실시 양태는 퀴나프릴 또는 퀴나프릴랫을 투여하여 관상 내피 기능을 개선시키는 방법이다.

〈도면의 설명〉

도 1은 퀴나프릴로 치료받은 환자에서 관상 동맥 우회로이식조성술(CABG) 이후 1년간 홀터 기록계(Holter recording) 상에서 무증후 허혈증의 발작 횟수 및 허혈성 사건의 감소를 나타내는 그래프도이다.

도 2는 퀴나프릴, 에날라프릴, 로사탄 및 암로디핀이 관상 질병으로 기록된 환자의 인체 내피 기능을 개선시키는 효과를 나타내는 그래프도이다.

도 3a는 안정 및 스트레스 상태 중의 심근 비허혈 및 허혈 부위로의 정상(대조) 혈류를 나타내는 그래프도이다.

도 3b는 퀴나프릴랫의 정맥내 투여 후 심근의 비허혈 및 허혈 부위로의 혈류를 나타내는 그래프도이다.

도 4a는 안정 및 스트레스 상태 중의 비허혈 및 허혈 부위의 정상(대조) 관상 저항력을 나타내는 그래프도이다.

도 4b는 퀴나프릴랫의 정맥내 주입하여 치료받은 환자에 있어서의 비허혈 및 허혈 부위의 전체 관상 저항력을 나타내는 그래프도이다.

본 발명은 심근 허혈증 및 앙기나의 위험이 있거나 그 치료가 필요한 포유 동물에 유효량의 퀴나프릴 또는 퀴나프릴랫을 투여함으로써 심근 허혈증 및 특히 앙기나를 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 퀴나프릴과 퀴나프릴랫은 그의 통용되는 또는 사실상 그에 상응하는 상업적으로 이용가능한 제제로 조성되어, 보통의 그리고 통상적인 투여 정도로 고혈압과 울혈성 심부전증의 치료에 사용될 것이다. 예를 들어, 퀴나프릴 염산염은 카르델릴라 왁스, 크로스포비돈, 젤라틴, 락토오스, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 합성 적 산화철 및 이산화티타늄과 같은 통상의 부형제와 함께 조성된다. 이 제제는 경구 투여의 경우 퀴나프릴 염산염 5mg, 10mg, 20mg 및 40mg을 함유하는 정제가 이용 가능하다. 퀴나프릴랫도 유사하게 조성되어 정제, 캅셀, 피부 패치, 좌제, 용액제 및 편리한 비경구 또는 경구 투여를 위한 기타의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 방법을 실시하기 위해 요구되는 ″유효량″은 내피 기능을 개선시켜 허혈증과 앙기나를 예방하고 제어할 수 있는 퀴나프릴, 그의 염 또는 퀴나프릴랫의 양이다.

관상 내피 기능을 개선시키고 허혈증 및 앙기나를 예방 및 치료하는 퀴나프릴및 퀴나프릴랫의 능력은 몇몇의 다중 환자 임상 시험에서 입증되었다. 하기의 상세한 실시예는 다양한 임상 시험을 기술한 것이다.

〈실시예 1〉

본 시험은 특히 허혈성 사건을 감소시키고 앙기나 증후를 예방 또는 감소시키는 퀴나프릴의 능력을 평가하기 위해 계획되었다. 본 연구는 관상 동맥 질병으로 진단받은 450명의 환자를 대등한 다중심 군으로 무작위 분류하여 이중 맹검법으로, 위약 대조를 통해 16주간 실시하였다. 답차 운동 검사에서, 48시간 보행 심전도 모니터링을 통해 ST-저하(ST-depression) 1mm 이상에서 1번 이상의 허혈증 발작을 보이는 허혈증이 입증된 환자가 이 시험에 적합하다. 6개월 내 혈관이식술을 받았거나, 제어가 안되는 고혈압, 심부전 또는 인슐린 의존성 당뇨를 지닌 환자는 시험에서 제외하였다. 퀴나프릴을 경구 처치한 지 8주 후 답차 운동 검사에서 1mm ST-저하(ST depression(허혈증 측정))까지의 운동 시간이 1차 유효 매개변수이다. 2차 유효 매개변수는 4, 8 및 16주에서 보행 심전도 모니터링에서의 허혈증 발작 빈도 및 기간과, 8 및 16주에서 답차 운동 검사 시의 운동 기간이다. 본 연구는 퀴나프릴 대 위약의 처치간 허혈증 발작에서 50%의 변화를 검출하는 80%의 능력을 가진다. 현재의 기저 특성은 평균 연령이 67세인 78% 남자 및 22% 여자로, 보행 심전도 모니터링 상에서 허혈증 발작의 중간값이 4번이며, 각각의 평균 기간은 12.7분이다. 본 연구군은 또한 앙기나 발생시까지의 평균 운동시간이 216초였다. 본 연구에 앞서 아스피린을 투여받지 않은 환자군은 첫 선별 방문에서 162mg(81mg의 정제 두개)을 초기용량으로 투여받았으며, 연구기간동안 약 81mg/일 아스피린을 투여받은 모든 환자는 연구 기간동안 그 투여 용량을 유지하였다.

환자들은 34일 분의 퀴나프릴 정제 또는 위약을 넣은 용기를 이중맹검법에 따라 제공받았다. 이중맹검 상의 연구기간 동안, 환자들의 각 방문 시마다 이전 방문시 제공했던 용기를 회수하고 새로운 약제를 분배하였다. 환자들에게는 한 번은 A병에서 다른 한 번은 B병에서, 매일 같은 시간에 2정을 복용하도록 지시하였다. 전체 환자의 절반이 본 연구 시작시부터 16주간의 전체 시험기간 동안 40mg/일의 퀴나프릴을 계속 복용하였으며, 나머지 절반의 환자는 시험 첫 8주 동안 위약을 복용하고 나머지 8주 동안 하루 80mg의 퀴나프릴을 복용하였다.

〈실시예 2〉

퀴나프릴의 혈관 안지오텐신 변환 효소(ACE) 및 허혈증 결정 인자에 대한 효과를 측정하기 위해 또 다른 임상 시험을 수행하였다. 본 연구는 선택적 동맥성의 관상 동맥 우회술을 받은 심근 허혈증 환자에 대해 퀴나프릴로 1년간 치료한 효능을 평가하기 위해 설계되었다. 본 연구에서 관상 동맥 우회로이식조성술(CABG)을 받기로 예정된 149명의 환자를 수술 약 27일 전에 위약군과 치료군으로 무작위 분류하였다. 수술 전에, 모든 환자에게 내성을 시험하기 위해 퀴나프릴 5mg을 시험 적으로 경구 투여하고, 투여 2시간 후에 혈압을 측정하였으며, CABG 직전에 일상의 혈액 화학 조성(나트륨, 칼륨 및 크레아티닌)을 측정하였다.

환자들은 위약 또는 퀴나프릴 염산염을 매일 수술후 1년간 20mg 정제 2개씩을 복용하였다. 위약 치료군과 퀴나프릴 치료군 간의 기저 특성을 비교하였다. CABG 후에 1년간 매일 투약한 환자 각각에게 운동 시험을 실시하였다. 또한 1년간 치료받은 후 48-시간 홀터를 실시하였다. 협심증 재발, 심근 경색, 허혈성 뇌졸증 또는 일시적 허혈성 마비를 포함하여 모든 임상 허혈증 사건이 기록되었다.

전체적으로, 모든 시험 환자에 있어서 전체 운동 기간이 77 ±7 초간 증가하였다. CABG 전에는 모든 시험 환자에서 무작위적으로 허혈성 ST 분절 변화가 나타났으며, 수술 1년 후에는 모든 환자의 33%에서만 나타났으며, 퀴나프릴 치료군에서 임상 허혈증 발작 사건이 현저하게 감소하는 것으로 입증되었다(퀴나프릴 염산염을 투여한 환자 중 4%만이 허혈증 사건이 일어난 반면 위약 치료군의 경우 18%가 발생함). 이 데이터는 도 1에 나타나있다. 48시간 홀터 모니터링에서, 위약 치료군 환자의 20%가 1번 이상의 허혈증 발작을 보인 반면 퀴나프릴 염산염 치료군 환자군의 경우 13%만이 나타났다. 본 연구의 결과는 퀴나프릴 염산염을 투여함으로써 허혈증 사건의 임상적 관련 위험 감소(RR)가 이루어졌음을 나타낸다(도 1을 참고).

〈실시예 3〉

또 다른 임상 연구에서는, 전완의 분지 동맥에서의 혈관 내피 기능과 혈류 매개 확장을 개선시키는 퀴나프릴 염산염의 능력을 측정하기 위해 퀴나프릴 염산염을 몇몇 다른 심혈관계 물질과 비교하였다. 내피 기능의 개선은 허혈증 및 앙기나의 감소를 유도한다. 관상 동맥 질병으로 진단 받은 환자에서의 분지 동맥의 혈류 매개 혈관확장(FMD)에 대한 4개의 항고혈압 물질(퀴나프릴 염산염, 에날라프릴, 로사탄 및 암로디핀)의 장기적 효과를 비교하기 위해 고해상도 초음파를 사용하였다. 환자들은 부분 차단, 교차 설계 시험 및 무작위로 4개의 서로 다른 공개 라벨 약물 치료군중의 하나로 분류되었다. 각각의 연구 약물의 치료 전 및 치료 8주 후에 분지 동맥의 혈류 매개 혈관 확장을 평가하였다.

고해상도 초음파 분석을 통해 관상 동맥 질병을 가진 환자들이 일반 환자에 비해(10.9 ±0.8%, n = 40, p〈0.05) FMD가 크게 감소된 것을 확인하였다(6.2 ± 0.6%, n = 80). 본 연구에서 항고혈압 물질 중 퀴나프릴 염산염만이 임상적으로 혈류 매개 확장을 크게 개선시켰다. 본 결과는 도 2에 나타나있다. 하기의 표 1에 FMD의 절대 변화를 나타내었다.

내피 기능의 감소
약물	일일 투여량(mg)	모집단 수	FMD의 절대 변화(평균 ±표준오차)	확률값
퀴나프릴 염산염	20	56	1.8 ±1.0%	〈0.02
에날라프릴	10	55	-0.2 ±0.8%	0.84
로사탄	50	38	0.8 ±1.1%	0.57
암로디핀	5	45	0.3 ±0.9%	0.97

상기의 데이터는 놀랍게도 퀴나프릴이 내피 기능을 개선시키는 능력이 다른 ACE 억제제보다 우수함을 입증한다.

〈실시예 4〉

본 연구는 퀴나프릴랫에 의한 심근 혈류의 지엽적 변화를 측정하기 위해 계획되었다. 단혈관 관상 동맥 질병으로 진단받고 좌심실 기능이 정상인 12명의 정상 혈압 환자를 대상으로 하였다. 안정시, 및 심근에 스트레스를 주는 것으로 알려져 흔히 심근수축제로 사용되는 도부타민 염산염의 정맥내 투여로 심근이 최대로 스트레스를 받는 동안을 [¹⁵O] H₂O 양전자 방출 X선 단층 촬영법으로 분석하였다. 퀴나프릴랫을 투여하기 전과 10mg의 퀴나프릴랫을 정맥내 투여한 후에 화상 촬영하였다.

12명의 정상 혈압 환자 중, 9명은 평균 연령이 59세인 남성이었다. 각각의 환자는 양성의 운동 스트레스 심전도 검사(ST-segment depression 〉 0.2mV, n = 8) 또는 양성의 탈륨 스캔(n = 4)에서 기부의 심한 관상 동맥 협착증(직경이 70% 이상 감소) 및 정상적인 좌심실 기능을 보였으며, 열명의 환자가 좌전하동맥 및 2개의 좌회선 동맥에서 협착을 보였다.

양전자 방출 X선 단층 촬영법(PET)은 16.2cm의 축 관찰 범위를 가진 전신 스캐너(Siemans CTI ECAT EXACT 921)를 사용하여 실시하였다. 각각의 환자는 심근의 포도당 섭취를 증가시키기 위해 PET 스캔 시작 30분 전에 50g의 경구 포도당을 투여받았다. 이후 각각의 환자에 대해 15 내지 20mCi의 [¹⁵O] H₂O을 30초 이상 동안 서서히 정맥내 투여하여 안정시의 [¹⁵O] H₂O 스캔을 시작하였으며, 180초 동안(5초씩 6번, 15초씩 10번) 15개의 단면 화상을 얻었다. 제 1 [¹⁵O] H₂O PET 스캔을 완결한 후, 도부타민(최대량 40㎍/kg/분)을 정맥내 주입하여 심근 스트레스를 유발하였다. 스트레스 시험의 종결 2분 전 도부타민이 최대량인 동안의 제 2 [¹⁵O] H₂O PET 스캔을 시작했다. 제 2 [¹⁵O] H₂O 스캔의 완료 후 만약 수축기 혈압이 100mmHg보다 높다면, 퀴나프릴랫 10mg을 5분 이상 정맥내 투여하였으며, 다시 30분간 위치 변화없이 PET 스캔을 시행하였고, 이후 안정/스트레스 프로토콜을 반복하였다. 제 2 스트레스 프로토콜의 완결 이후 환자에게 10mCi의 [¹⁸F]플루오로-디옥시-글루코스를 투여하여 또다른 PET 스캔을 30분 이상 실시하였다(각 5분간 6개의 화상을 방출 스캔).

PET 화상(퀴나프릴랫을 투여한 또는 투여하지 않은 안정/스트레스상)의 모든 세트는 두 관찰자가 번호를 부여하고 무작위로 분석하였다(화상 선택과 관심 영역의 작성 및 배치). 화상의 감퇴된 화면, 불규칙적인 사건, 불감시간 손실 및 산란된 방사능을 보정하였다. 불감시간 손실은 전체 연구에서 15% 미만이었다.

도 3a는 안정 및 스트레스 하에서의 심근의 정상 부분과 허혈인 것으로 결정된 부분의 심근 혈류(mL/분/g)를 보여준다. 시험 환자의 60 부위 중 협착된 관상 동맥의 22개 부위에서 허혈이 발견되었고, 나머지 38개 부위는 대조 부위로 제공되었다. 도 3a는 정상의 대조(비허혈) 부위의 혈류가 퀴나프릴랫 처리 전에 도부타민 주입에 의해 촉진된 스트레스 상태동안 0.90mL/분/g에서 2.3mL/분/g으로 증가되는 반면, 허혈 부위에서는 스트레스 및 안정 상태동안의 혈류가 같음(1.2mL/분/g)을 보여준다. 도 3b는 심근 혈류에서의 퀴나프릴랫의 효과를 보여준다. 퀴나프릴랫을 정맥내 투여한 후, 안정시의 심근 혈류는 대조 및 허혈증 부위에서 비슷했다(1.1mL/분/g). 도부타민에 의한 스트레스 상태 동안, 대조 부위에서의 심근 혈류의 증가는 퀴나프릴랫 투여 전과 후에서 비슷했으나, 허혈증 부위의 혈류는 크게 개선되었다(1.2 내지 1.9mL/분/g). 따라서, 허혈 부위에서의 관상 여량은 퀴나프릴랫 처치 후 크게 증가되었으나 퀴나프릴랫 투여 후의 대조 부위에서의 관상 여량보다는 크게 낮았다.

대조 부위 및 허혈 부위 모두에서의, 퀴나프릴랫 투여 전과 후의 전체 관상 저항력(mmHg·분·g/mL)은 도 4a와 도 4b에 나타나있다. 이 데이터는 대조 부위에서 퀴나프릴랫 투여 전과 후 모두 도부타민 스트레스 동안 전체 관상 저항력이 크게 감소된 것을 입증한다. 반면, 허혈 부위에서의 전체 관상 저항력은 도부타민 스트레스 동안 초기에는 변함없이 유지되었으나, 도부타민 스트레스 동안 퀴나프릴랫 주입 후에 크게 감소하였다.

상기의 임상 시험으로부터의 데이터는 퀴나프릴 및 퀴나프릴랫이 놀랍게도 허혈증과 앙기나의 예방과 치료 및 인체의 내피 기능을 개선시키는 데에 효과적임을 입증하였다. 본 화합물은 가계유전성 관상 동맥 질병을 갖고 있는 환자에게, 또는 이러한 질병이 진행되어 심근 허혈증이나 협심증을 유발할 위험이 있는 사람에게 치료량으로 투여할 수 있다. 또한 본 화합물은 심근 허혈증 또는 앙기나로 고통받고 있고, 그 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 정밀한 치료법, 예를 들어 투여용량, 투여 횟수, 운동 및 다른 약물과의 상용은 주치의 또는 다른 의사가 정할 것이다.

Claims (6)

1. 심근 허혈증의 위험이 있거나 그의 치료를 요하는 포유 동물에 유효량의 퀴나프릴, 그의 제약상 허용되는 염 또는 퀴나프릴랫을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 심근 허혈증의 예방 및 치료 방법.
2. 제 1항에 있어서, 퀴나프릴 염산염을 사용하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 퀴나프릴랫을 사용하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 심근 허혈증이 앙기나인 방법.
5. 유효량의 퀴나프릴, 그의 제약상 허용되는 염 또는 퀴나프릴랫을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 포유 동물의 내피 기능 개선 방법.
6. 제 5항에 있어서 퀴나프릴 염산염을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.