TWI452039B - 抗神經變性疾病用劑 - Google Patents
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Description
本發明係有關以一般式1表示的化合物為有效成分的抗神經變性疾病用劑。
一般式1中,R1
至R3
係表示分別獨立的氫原子或適宜的取代基,Z1
係表示雜環,Z2
係表示與Z1
相同或相異的雜環或芳香環,該等雜環及芳香環亦可具有取代基。o係表示0、1或2中任一個整數,p係表示0或1中任一個整數,當o為0或2時,p為1,o為1時,p為0。o為0時,R1
及R2
不存在,p為0時,R3
不存在,鍵結於R2
上的碳原子與Z2
形成單鍵。X1 -
係表示適宜的反陰離子(counter anion),q係表示1或2中任一個整數。
神經變性疾病係系統性的神經細胞變性,由於神經細胞脫落使神經網路出現破損而引起的一種病症,已知有許多難治之症例如阿玆海默症、帕金森氏症、帕金森氏症候群、腦血管性失智症、額顳葉退化型失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上眼神經麻痺症、亨丁頓舞蹈症、脊髓小腦變性症等。
造成神經變性疾病的原因為與許多分子群有複雜關聯的神經變性壞死機轉有關,而由該等發現,一般推測係產生了功能異常。然而目前幾乎沒有針對其分子病態已被解明者,亦尚未確立有效的抑制神經變性之方法。排除病因並加以治療之重點在於再次構築神經網路。例如,於阿玆海默症,β-類澱粉胜肽之細胞毒性被認為係引起疾病的其中一個原因,突起(neurite)(軸突及樹突)的萎縮與突觸(synapse)的減少是引起神經功能損傷的直接原因,反之,一般認為即便是引發該直接原因後,使尚未產生變性的神經細胞及倖免於變性且存活的神經細胞活性化後,造成突起外生(neurite outgrowth),且若可使突觸恢復,即可恢復神經功能。然而,一般認為雖使受到損傷的末梢神經系統的軸突再生,但於中樞神經系統,若不進行移植軸突於末梢神經之處置,並不會引發再生。
雖然已知屬於神經細胞生長因子(nerve growth factor,以下有時略記作「NGF」)等神經營養因子群之蛋白,與神經細胞的分化及生存、突觸的控制等有關,但於高分子物質難以通過血腦障壁等觀點而言,藉由皮下或血管內等之全身性投藥,幾乎無法期待對於起因於中樞神經變性之神經變性疾病的治療效果。抱持對效果的期待而對腦內進行投藥便必須進行外科手術,對患者而言伴隨著相當大的肉體的‧精神的負擔。
神經變性疾病的臨床症狀因各種病症而異,症狀由輕微至重症均有,具代表性的症狀可舉出例如顫抖、僵直、動作遲緩、運動功能減退、動作緩慢、姿勢反射障礙、自律神經障礙、傾倒現象、步行困難、憂鬱、記憶退化、肌肉萎縮、肌力降低、上肢功能障礙、吶語症、吞嚥困難、呼吸困難、麻木或麻痺等,任一項症狀都會成為日常生活極大的阻礙。
以阿玆海默症及帕金森氏症等為代表的神經變性疾病,係神經細胞演變至變性的重大疾病,為了改善該等疾病及其所伴隨之病症以及神經功能障礙,雖然提案有以各種化合物為有效成分之治療劑(例如參照國際公開WO97/030703號冊子、特開平11-228417號公報、特開2006-143708號公報、特開2006-321737號公報),或亦提案有突起外生促進劑等(例如參照特開2002-234841號公報),但目前尚未發現具效果之疾病的治療法。另外,針對市售之神經變性疾病的治療劑,長期連續使用時出現副作用等問題點之情況。
臨床上正熱切期盼開發對患者而言肉體的‧精神的負擔少,可藉由皮下或血管內等之全身性投藥,作用於中樞系統之神經細胞,活化神經細胞,及抑制突起萎縮,進而促進突起外生而抑制神經變性,可治療其伴隨之病態及臨床症狀之新穎的抗神經變性疾病用劑。
本發明以提供新穎的抗神經變性疾病用劑為課題。
本發明團隊為解決上述課題,專心硏究並進行探索後,發現以下述一般式1表示的化合物具有優異的神經細胞活性化作用,發現具有促進突起外生作用。進而該等化合物具有藉由細胞損傷因子之抑制神經細胞死亡作用,發現即便進行全身性投藥,可活化中樞神經系統的神經細胞且抑制神經變性,同時延遲或至改善起因於神經變性之症狀及病態的發病,遂完成本發明。亦即本發明係以下述一般式1表示的化合物為有效成分之抗神經變性疾病用劑為主要構成。
一般式1中R1
至R3
係表示分別獨立的氫原子或適宜的取代基,Z1
係表示雜環,Z2
係表示與Z1
相同或相異的雜環或芳香環,該等雜環及芳香環亦可具有取代基。o係表示0、1或2中任一個整數,p係表示0或1中任一個整數,當o為0或2時,p為1,o為1時,p為0。o為0時,R1
及R2
不存在,p為0時,R3
不存在,鍵結於R2
上的碳原子與Z2
形成單鍵。X1 -
係表示適宜的反陰離子,q係表示1或2中任一個整數。
本發明之抗神經變性疾病用劑係藉由非經口投藥,促進神經細胞增殖及突起外生的同時,保護神經細胞免於營養或氧氣飢餓、β-類澱粉胜肽等細胞損傷因子所帶來的傷害,並抑制該等損傷因子所引起之神經變性,可改善神經變性所伴隨的各種症狀(例如顫抖、僵直、動作遲緩、運動功能減退、動作緩慢、姿勢反射障礙、自律神經障礙、傾倒現象、步行困難、憂鬱、記憶退化、肌肉萎縮、肌力降低、上‧下肢功能障礙、吶語症、吞嚥困難、呼吸困難、麻木或麻痺等)。且以一般式1表示的化合物為有效成分之化合物具有極高的安全性。
本發明中之突起係指自神經的細胞本體(soma)向外延伸之軸突(axon)及樹突(dendrite)。另外,促進突起外生(neurite outgrowth)作用,係指使神經細胞活性化且促使軸突及/或樹突外生之作用,包含抑制突起的萎縮與減少之作用、促進神經細胞間的突觸形成之作用及抑制突觸減少之作用。
本發明中神經變性係指神經細胞特別係中樞神經系統之神經細胞的功能降低,死滅或減少(脫落),包含突起的萎縮與減少,突觸減少,神經膠細胞(glial cell)的功能降低、死滅或減少,網膜細胞的死滅或變性。
本發明之抗神經變性疾病用劑係以下述一般式1表示的化合物為有效成分。
一般式1中R1
至R3
係表示分別獨立的氫原子或適宜的取代基,Z1
係表示雜環,Z2
係表示與Z1
相同或相異的雜環或芳香環,該等雜環及芳香環亦可具有取代基。o係表示0、1或2中任一個整數,p係表示0或1中任一個整數,當o為0或2時,p為1,o為1時,p為0。o為0時,R1
及R2
不存在,p為0時,R3
不存在,鍵結於R2
上的碳原子與Z2
形成單鍵。X1 -
係表示適宜的反陰離子,q係表示1或2中任一個整數。
一般式1中X1 -
係表示適宜的反陰離子,一般係可選自例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、過氯酸離子、過碘酸離子、六氟化磷酸離子、六氟化銻酸離子、六氟化錫酸離子、磷酸離子、硼氟化氫離子、四氟硼酸離子等無機酸陰離子及硫氰酸離子、苯磺酸離子、萘磺酸離子、萘二磺酸離子、對-甲苯磺酸離子、烷基磺酸離子、苯基羧酸離子、烷基羧酸離子、三鹵烷基羧酸離子、烷基硫酸離子、三鹵烷基硫酸離子、尼古丁酸離子、天門冬胺酸離子等有機酸陰離子。
以一般式1表示的化合物,具體可例舉以一般式2至4之任一式表示之五甲炔系花菁色素及以一般式5表示之二甲炔系苯乙烯基色素等色素化合物(以下有時單稱作「化合物」)。
一般式2中,R4
至R6
係表示互為相同或相異的脂肪族烴基。X2 -
係表示適宜的反陰離子,m係表示與陽離子部電荷平衡的電荷之1或2中任一個整數。
一般式3中,R7
至R9
係表示互為相同或相異的脂肪族烴基。X3 -
係表示適宜的反陰離子,m係表示與陽離子部電荷平衡的電荷之1或2中任一個整數。
一般式4中,R10
至R12
係表示互為相同或相異的脂肪族烴基。X4 -
係表示適宜的反陰離子,m係表示與陽離子部電荷平衡的電荷之1或2中任一個整數。
一般式5中,Z3
係表示雜芳香環,該雜芳香環亦可具有取代基。Z4
係表示芳香環或雜芳香環,該等雜芳香環及芳香環亦可具有取代基。R13
係表示脂肪族烴基,該脂肪族烴基亦可具有取代基。R14
係表示氫原子或適宜的取代基,另外,X5 -
係表示適宜的反陰離子。
一般式2至5中,R4
至R13
表示的脂肪族烴基一般係選擇碳數為1至12者,以2至10者為佳,2至9者更佳。其中,以一般式2表示之化合物其R4
至R6
之脂肪族烴基的碳數為2至12,另外以一般式3表示之化合物其R7
至R9
之脂肪族烴基的碳數為4至10之化合物,由於具極強的抑制神經變性作用而特別佳。各脂肪族烴基可舉出例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第三戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、己基、異己基、5-甲基己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基等。另外,一般式2至5中X2 -
至X5 -
表示之適宜的反陰離子,一般係可選自例如氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、過氯酸離子、過碘酸離子、六氟化磷酸離子、六氟化銻酸離子、六氟化錫酸離子、磷酸離子、硼氟化氫離子、四氟硼酸離子等無機酸陰離子及硫氰酸離子、苯磺酸離子、萘磺酸離子、萘二磺酸離子、對-甲苯磺酸離子、烷基磺酸離子、苯基羧酸離子、烷基羧酸離子、三鹵烷基羧酸離子、烷基硫酸離子、三鹵烷基硫酸離子、尼古丁酸離子、天門冬胺酸離子等有機酸陰離子。
以一般式2表示的化合物,具體可例舉以化學式1表示之化合物(以下有時稱作「NK-26」)、以化學式2表示之化合物(以下有時稱作「NK-4」)及一般式2之支鏈上的烷基(R4
至R6
)的碳數為3之化合物(以下有時稱作「NK-234」)。且對應於本說明書中NK編號之化合物的構造,亦記載於例如『感光色素表』感光色素硏究所發行(1969年),及『化學摘要 索引指南(CHEMICAL ABSTRACT Index Guide)(N-Z)』1531G至1536G頁(1994年)等。
以一般式3表示的化合物,具體可例舉以化學式3表示之化合物(以下有時稱作「NK-150」)、及以化學式4表示之化合物(以下有時稱作「NK-19」)。進而將NK-19之反陰離子(I-
)及以Cl-
取代之化學式5表示之化合物(以下有時稱作「NK-53」),亦與NK-19同樣的可有利地加以利用。
以一般式4表示的化合物,具體可例舉以化學式6表示之化合物(以下有時稱作「NK-100」)。
以一般式5表示的化合物,具體可例舉以化學式7至9之任一式表示之化合物(以下有時分別稱作「NK-528」、「NK-557」、「NK-1516」)。
由於化學式1至9任一式所表示之化合物任一種均具有神經細胞活性化作用、突起外生促進作用,加上可保護神經細胞免於飢餓、游離基、β-類澱粉胜肽等細胞損傷因子所帶來的傷害,另外亦具有抑制細胞死亡及突起萎縮之作用,故更加期盼作為本發明之抗神經變性疾病用劑之有效成分,由其作用效果強度的觀點而言,以NK-26(化學式1表示之化合物)、NK-4(化學式2表示之化合物)、NK-234(一般式2支鏈上的烷基碳數為3之化合物)、NK-150(化學式3表示之化合物)特佳。若加上考慮抑制乙醯膽鹼酯酶(AchE)活性作用之強度、對腦內之移行性、製劑化之容易程度等,以NK-4及NK-234為佳,NK-4特佳。
使用為本發明之抗神經變性疾病用劑之有效成分之以一般式1表示之化合物,並未限制其來源及製作方法。
本發明之抗神經變性疾病用劑係含有以一般式1表示之化合物,更佳係含有1種或2種以上之一般式2至4之任一式表示之五甲炔系花菁色素及/或以一般式5表示之二甲炔系苯乙烯基色素。
本發明之抗神經變性疾病用劑可因應需要,以作為有效成分之以一般式1表示之化合物,加上混合1種或2種以上製劑學上所許可之使用於食品領域、化妝品領域、醫藥品領域、類醫藥品(quasi drug)領域之成分之製劑型態而提供。
製劑學上所許可之成分可例舉出添加劑、賦形劑、崩解劑、滑澤劑、安定化劑、界面活性劑、防腐劑(抗菌劑)、香料、增黏劑、抗氧化劑、螯合劑、維他命類、胺基酸類、水性媒體、糖質、水溶性高分子、pH調整劑、發泡劑、醫藥品‧類醫藥品‧化妝品‧食品用之添加劑、醫藥用‧類醫藥品用之有效成分等,可適當地組合混合該等成分之1種或2種以上,因應目的劑型,根據常用方法進行製造。
本發明之抗神經變性疾病用劑,亦可與以一般式1表示之化合物以外的突起外生促進劑、或神經變性疾病及其引起之病態或神經功能障礙之治療劑併用。具體而言可舉出例如伴隨腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞(例如腦血栓、腦栓塞等)、暫時性腦缺血發作、再灌流傷害、腦出血(例如高血壓性腦內出血、蜘蛛膜下出血等)等)‧腦腫瘤(例如星狀膠細胞腫瘤、腦腫瘤等)‧血液量減少性休克‧外傷性休克‧頭部損傷及/或腦脊髓外傷(例如腦挫傷‧插入‧剪斷‧壓迫‧裂傷‧分娩時外傷‧嬰兒鞭打搖晃症候群(whiplash shaken infant syndrome)等)神經功能傷害之治療用藥、神經變性疾病(例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、紋狀體黑質退化症、亨丁頓舞蹈症、舞蹈症-手足徐動症、進行性核上眼神經麻痺症、路易氏體失智症、大腦皮質基底核變性症、阿玆海默症、老年性失智症、額顳葉失智症、前後額顳葉失智症、家族性失智症、脊髓小腦變性症(例如橄欖體腦橋小腦萎縮、遲發性小腦皮質萎縮症、家族性脊髓小腦失調症(例如Machado-Joseph Disease等)、齒狀紅核蒼白萎縮症、遺傳性痙攣性下身麻痺、佛萊德雷症(Friedreich disease)等)等)之治療用藥、運動神經症(例如肌萎縮性脊髓側索硬化症、家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症等)之治療用藥、脫髓鞘症(例如多發性硬化症、泛發性硬化症、急性瀰散型腦脊髓炎、急性小腦炎、橫斷性脊髓炎、吉蘭-巴雷氏綜合症(Guillain-Barre Syndrome)等)之治療用藥、伴隨有感染症之腦脊髓疾病(例如髓膜炎、流感腦症、庫茲德-賈克氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、愛滋腦症引起的失智等)之治療用藥、毒物(砷、鎘、有機水銀、沙林、索曼、塔崩、VX神經毒氣等)‧放射線等引起神經功能傷害之治療用藥、精神疾病(例如精神病、身心症、不安、感覺統合失調、躁鬱症等)之治療用藥、癲癇之治療用藥、梅格斯氏症候群(Meige's Syndrome)之治療用藥、肌張力不全症之治療用藥、唐氏症之治療用藥及/或睡眠障礙(過眠、猝睡症、睡眠呼吸中止症等)之治療用藥、糖尿病之治療用藥、糖尿病合併症之治療用藥及/或高血脂症之治療用藥、多巴胺致效劑(dopaminergic agonist)、多巴胺放出促進劑(多巴胺分泌促進劑或多巴胺放出促進劑)、多巴胺吸收抑制劑、多巴胺作用劑、中樞性抗膽鹼用藥、芳香族L-胺基酸脫碳酸酵素抑制劑(DCI)、單胺基酸氧化酵素(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、正腎上腺素(去甲腎上腺素)補充劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸)受體阻斷劑、AMPA(2-胺基-3-(甲基-3-羥基異噁唑-4-基)丙酸)/天麻受體阻斷劑、GABA受體調節用藥、腺苷酸A2A受體阻斷劑、尼古丁受體調節用藥、神經型一氧化氮合成酵素(n-NOS)抑制劑、β-類澱粉蛋白之產生、分泌、蓄積、凝集及/或沉著抑制用藥(例如β-分泌酶抑制劑、γ-分泌酶阻礙抑制劑、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、β-類澱粉蛋白分解酵素、β-類澱粉蛋白用疫苗等)、細胞凋亡(apoptosis)抑制劑、促進神經分化‧再生用藥、神經營養因子(例如neurotrophins、TGF-β superfamily、Neurokine family、NGF等增殖因子等)、其他腦功能賦活用藥(例如腦代謝賦活用藥、腦循環改善用藥等)、Rho激酶抑制劑、利尿劑(例如thiazide類利尿劑、環部利尿劑、滲透性利尿劑等)、β受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(鈣拮抗用藥)、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、鈉離子通道阻斷劑、鉀離子通道開放劑、抗血小板用藥、抗凝血劑、溶解血栓用藥、血栓素A2
合成酵素抑制劑、基質金屬蛋白酵素(MMP)抑制劑、環氧合酵素(COX)-2抑制劑、非類固醇性抗發炎藥物、類固醇藥物、抗氧化藥物、維他命類、疾病修飾抗風濕病藥物、細胞激素、抗細胞激素藥物(例如TNF抑制劑等)、有絲分裂活化蛋白質激酶抑制劑、性荷爾蒙或其衍生物(例如黃體素、雌二醇、安息香酸雌二醇等)、副甲狀腺荷爾蒙(例如PTH等)以及鈣受體拮抗劑等。可將該等藥劑與本發明之有效成分以混合劑的型態進行投藥,亦可以個別製劑的方式進行投藥。
與本發明之抗神經變性疾病用劑併用之神經變性疾病或起因於其之病態及神經功能障礙之治療劑中,可舉出例如腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞(例如腦血栓、腦栓塞等)、暫時性腦缺血發作、腦出血(例如高血壓性腦內出血、蜘蛛膜下出血等)等)之治療用藥、腦腫瘤之治療用藥、腦脊髓外傷(例如腦挫傷等)所伴隨之神經功能障礙之治療用藥、神經變性疾病(例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、亨丁頓舞蹈症、阿玆海默症、老年性失智症、脊髓小腦變性症等)之治療用藥、運動神經症(例如肌萎縮性脊髓側索硬化症等)之治療用藥、脫髓鞘症(例如多發性硬化症)之治療用藥、伴隨有感染症之腦脊髓疾病(例如髓膜炎、流感腦症、庫茲德-賈克氏病、愛滋腦症引起的失智等)之治療用藥、精神疾病(例如精神病、身心症、不安、感覺統合失調、躁鬱症等)之治療用藥、癲癇之治療用藥、肌張力不全症之治療用藥、糖尿病之治療用藥、糖尿病合併症之治療用藥及/或高血脂症之治療用藥、多巴胺致效劑、多巴胺放出促進劑、多巴胺吸收抑制劑、多巴胺作用劑、中樞性抗膽鹼用藥、芳香族L-胺基酸脫碳酸酵素抑制劑(DCI)、單胺基酸氧化酵素(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、正腎上腺素(去甲腎上腺素)補充劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸)受體阻斷劑、AMPA(2-胺基-3-(甲基-3-羥基異噁唑-4-基)丙酸)/天麻受體阻斷劑、GABAA
受體調節用藥(例如GABAA
受體致效劑等)、GABAB
受體調節用藥、腺苷酸A2A受體阻斷劑、β-分泌酶抑制劑、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、細胞凋亡抑制劑、促進神經分化‧再生用藥、神經營養因子(例如neurotrophins、TGF-β superfamily、Neurokine family、增殖因子等)、其他腦功能賦活用藥(例如腦代謝賦活用藥、腦循環改善用藥等)、Rho激酶抑制劑、利尿劑(例如thiazide類利尿劑、環部利尿劑、滲透性利尿劑等)、β受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(鈣拮抗用藥)、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、鈉離子通道阻斷劑、鉀離子通道開放劑、抗血小板用藥、抗凝血劑、溶解血栓用藥、環氧合酵素(COX)-2抑制劑、非類固醇性抗發炎藥物、類固醇藥物、抗氧化藥物及維他命類,更佳者可舉出例如腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞等)之治療用藥、腦脊髓外傷(例如腦挫傷等)所伴隨之神經功能障礙之治療用藥、神經變性疾病(例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、亨丁頓舞蹈症、阿玆海默症、老年性失智症等)之治療用藥、肌萎縮性脊髓側索硬化症之治療用藥、多發性硬化症之治療用藥、精神疾病(例如精神病、身心症、不安、感覺統合失調、躁鬱症等)之治療用藥、癲癇之治療用藥及/或肌張力不全症之治療用藥、糖尿病之治療用藥、糖尿病合併症之治療用藥及/或高血脂症之治療用藥、多巴胺致效劑、多巴胺放出促進劑、多巴胺吸收抑制劑、多巴胺作用劑、中樞性抗膽鹼用藥、芳香族L-胺基酸脫碳酸酵素抑制劑(DCI)、單胺基酸氧化酵素(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、正腎上腺素(去甲腎上腺素)補充劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、NMDA(N-甲基-D-天門冬胺酸)受體阻斷劑、β-分泌酶抑制劑、β-類澱粉蛋白凝集抑制劑、細胞凋亡抑制劑、促進神經分化‧再生用藥、神經營養因子(例如NGF等neurotrophins、TGF-β superfamily、Neurokine family、增殖因子等)、其他腦功能賦活用藥(例如腦代謝賦活用藥、腦循環改善用藥等)、β受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(鈣拮抗用藥)、血管收縮素轉換酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、抗血小板用藥、抗凝血劑及溶解血栓用藥,而其中最佳者可舉出為例如腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞等)之治療用藥、神經變性疾病(例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、亨丁頓舞蹈症、阿玆海默症等)之治療用藥、肌萎縮性脊髓側索硬化症之治療用藥、多發性硬化症之治療用藥、癲癇之治療用藥及/或糖尿病合併症之治療用藥、多巴胺致效劑、多巴胺放出促進劑、多巴胺吸收抑制劑、多巴胺作用劑、中樞性抗膽鹼用藥、芳香族L-胺基酸脫碳酸酵素抑制劑(DCI)、單胺基酸氧化酵素(MAO-B)抑制劑、兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、正腎上腺素(去甲腎上腺素)補充劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、神經營養因子及其他腦功能賦活用藥。其中,由於NGF可更具效果地增強本發明中使用之以一般式1表示的化合物所具有之以神經細胞活性化作用、促進突起外生作用、保護神經細胞作用等為始之生理功能,而寄予厚望。
本發明之抗神經變性疾病用劑一般係以非經口用之注射用製劑等型態提供。考慮將有效成分以一般式1表示之化合物,作為注射用製劑等之對象之非經口投藥用製劑之組成及其使用目的,可配合自原料階段至製品完成之步驟則為佳。其方法可適當地選擇例如混合、混捏、溶解、融解、分散、懸濁、乳化、反微胞(reverse micelle)化、浸滲、晶析、散布、塗布、附著、噴霧、被覆(coating)、注入、浸漬、固化、擔載等之1種或2種以上之方法。
注射用製劑等之非經口用之製劑之情形,可因應對象疾病或症狀,由於一般係溶解於不含致熱原之水性媒體後,再以皮內、皮下、肌肉內、體腔內(胸腔內、腹腔內等)、血管內或腦內(包含脊髓內)之方式進行投藥,製劑之型態可為乾燥製劑,亦可為液劑。乾燥製劑之情形,於使用時可將其溶解於注射用純水、生理食鹽水、葡萄糖液等水性媒體後再使用。液劑之情形可直接進行投藥,亦可添加於輸液、灌流液、腹膜透析液等後再使用。另外,對溶媒的溶解性或對水性媒體的溶解性出現問題時,及調製控釋性製劑之情形,亦可隨意使用兩親媒性溶媒、油性基材或乳化劑等,而提高對有效成分之溶媒之溶解性。另外,亦可採用將有效成分封入微脂體等後再進行投藥之方法。
本發明中所指之水性媒體,係以水為必須要素,因應需要,一般為意指將其與以例如乙醇、丙醇、異丙醇等醇類、丙酮等酮類、二乙基醚等醚類、二甲基亞碸(以下有時略記做「DMSO」)等含硫化合物為首之親水性有機溶媒之1或複數種進行混合而成之水性媒體。根據本發明液劑中之水性溶劑,可單獨地使用注射用純水、生理食鹽水、林格氏液等,或希望使用注射用純水與例如乙醇、丙醇、異丙醇、二乙基醚、DMSO等生理學上容許之親水性有機溶劑之混合溶液。另外,亦可隨意添加乳酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或磷酸緩衝溶液等pH調整劑,調製為可溶解最多製劑化化合物之pH。
如此之液劑,因所使用之以一般式1表示之化合物,有時會因溶氧量等因素而變為不安定,此時,例如可將該化合物溶液之溶氧量濃度降低即可。該液狀組成物,一般係經由將該化合物溶解於水性媒體之步驟,與使該水性媒體於常溫常壓的大氣環境下使溶氧量濃度降低之步驟之方法而可進行調製。將該等化合物溶解於水性媒體例如可將規定量的化合物添加於適量的水性媒體中,因應需要進行加熱‧攪拌同時使其溶解後,再因應需要,追加水性媒體至化合物規定的濃度。
為了使水性媒體的溶氧量濃度低於常溫常壓大氣環境下之濃度,可例如於減壓的環境下調製以一般式1表示之化合物溶液,可適當的選擇進行保存,或將溶解於該化合物溶液中之氧氣以其他的氣體取代,或採用使該化合物溶液與脫氧劑接觸之方法。將溶解於液狀組成物中之氧氣以其他的氣體進行取代時,可於液狀組成物中通入例如氮氣等相對為惰性之氣體,或氖、氬、氪、氙等稀有氣體。使用脫氧劑使溶氧量下降時,可於液狀組成物中添加L-抗壞血酸、L-抗壞血酸硬酯酸酯、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、α硫甘油、依地酸鈉、半胱胺酸鹽酸、檸檬酸、大豆卵磷脂、硫甘醇酸鈉、硫蘋果酸鈉、重亞硫酸鈉、丁基羥基甲氧苯等。該等方法可適用於化合物溶液,亦可適用於溶解化合物前之水性媒體。此時水性媒體的溶氧量濃度一般為0.4ppm以下,以0.1ppm以下更佳。另外,為使使用為本發明之有效成分之化合物安定化,可適量地添加如生育酚、胡蘿蔔素、組胺酸、色胺酸、酪胺酸、甲硫胺酸、胱胺酸、多巴、芸香素、芸香素衍生物、硫牛磺酸、過氧化牛磺酸、膽紅素、膽固醇、喹啉、槲黃素、兒茶素、花青素、硫胺素等具有去除單重態氧(singlet oxygen)活性之成分,及烷基纖維素、羧基乙烯聚合物等造黏劑、Triton X、聚山梨醇酯、去氧膽酸或其鹽、膽酸或其鹽等界面活性劑,且有益於調製製劑。
可將如此獲得之以一般式1表示之化合物溶液,以封入可阻斷氧氣,且因應用途之適當的容器中的狀態下進行保存。容器的材質若符合原理上為可保持液狀組成物,且可實質性的阻斷氧氣者,則無特別限制,但以褐色玻璃瓶或褐色安瓶般具遮光性的容器為佳。雖然也要考慮用途,一般係於將液狀組成物分裝於玻璃安瓶、小瓶等容器前進行過濾滅菌等殺菌動作,或於分裝至容器內並進行封口後,再以高壓滅菌或過濾滅菌等進行滅菌。
本發明之抗神經變性疾病用劑除注射劑以外,亦可使用為貼布劑或經肺用的呼吸噴霧劑等型態,且亦可使用埋放於皮下等體內置放緩效製劑之型態。另外,亦可自由的對以已出現症狀之寵物為首,對人類以外的動物進行治療,及使用為伴隨神經變性症之病態及神經功能障礙之預防劑至治療劑。
經如上述說明而製造之本發明之抗神經變性疾病用劑,為可長時間連續使用,且無重症副作用之安全製劑。
本發明之抗神經變性疾病用劑,可因應對象之神經變性疾病其病態及症狀,以每日至1日以上之間隔,採用1日1次至分為複數次將每日規定用量進行投藥。每日之投藥量,若為可獲得期待的作用‧效果之用量,則無特別限制,一般採取靜脈內投藥(包含點滴)、皮下至腹腔內投藥之情形,以一般式1表示之化合物其合計以0.01mg/kg‧體重/日以上為佳,0.1至20mg/kg‧體重/日更佳,0.5至5mg/kg‧體重/日特佳。即使投予50mg/kg‧體重/日以上,亦未發現與其投藥量相合的效果增強之情形。另外,期待本發明之抗神經變性疾病用劑可具有自由基清除物(radical scavenger)功能而進行投藥時,亦可自由的較前述投藥量更增量地進行投藥。另外,本發明之抗神經變性疾病用劑於投藥期間,可因應對象疾病、病態至症狀而進行調製,於急性疾病之情況可投藥至症狀改善至消失為止,而如失智等慢性疾病之情況,可投藥至認定症狀改善至消失,亦可繼續投藥。
本發明之抗神經變性疾病用劑,由於在保護腦及神經細胞免於損傷因子且抑制變性的同時,可活化神經細胞,抑制促進突起外生及萎縮,及可延長神經細胞生存及抑制變性,而可治療神經變性疾病,特別係起因於中樞神經變性之疾病。神經變性疾病不僅指神經細胞(中樞神經(例如腦神經、脊髓神經等)及/或末梢神經(例如自律神經系統(例如交感神經、副交感神經等)、運動神經系統、知覺神經系統))之變性所伴隨之疾病,未因其病因而有所限定。具體而言,被認為是一般的神經變性疾病之疾病者為佳,例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、紋狀體黑質退化症、亨丁頓舞蹈症、舞蹈症-手足徐動症、進行性核上眼神經麻痺症、路易氏體失智症、大腦皮質基底核變性症、阿玆海默症、老年性失智症、額顳葉失智症、前後額顳葉失智症、家族性失智症、脊髓小腦變性症(例如橄欖體腦橋小腦萎縮、遲發性小腦皮質萎縮症、家族性脊髓小腦失調症(例如Machado-Joseph Disease等)、齒狀紅核蒼白萎縮症、遺傳性痙攣性下身麻痺、佛萊德雷症(Friedreich disease)等)、運動神經症(例如肌萎縮性脊髓側索硬化症、家族性肌萎縮性脊髓側索硬化症等)、脫髓鞘症(例如多發性硬化症、泛發性硬化症、急性瀰散型腦脊髓炎、急性小腦炎、橫斷性脊髓炎、吉蘭-巴雷氏綜合症等)、代謝性腦疾病、先天性及遺傳性疾病(神經系統溶小體肝醣儲積症等)等,亦包含腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞(例如腦血栓、腦栓塞等)、低溫療法等治療中產生的腦血管障礙、低氧性缺血性腦障礙、暫時性腦缺血發作、再灌流傷害、腦出血(例如高血壓性腦內出血、蜘蛛膜下出血等)等)‧腦腫瘤(例如星狀膠細胞腫瘤、腦腫瘤等)‧血液量減少性休克‧外傷性休克‧頭部損傷及/或腦脊髓外傷(例如腦挫傷‧插入‧剪斷‧壓迫‧裂傷‧分娩時外傷‧嬰兒鞭打搖晃症候群等)伴隨有神經功能傷害、感染症之腦脊髓疾病(例如髓膜炎、流感腦症、庫茲德-賈克氏病、愛滋腦症引起的失智等)、毒物(砷、鎘、有機水銀、沙林、索曼、塔崩、VX神經毒氣等)‧放射線等引起神經功能傷害、精神疾病(例如精神病、身心症、不安、感覺統合失調、躁鬱症等)、癲癇、梅格斯氏症候群、肌張力不全症、唐氏症、睡眠障礙(過眠、猝睡症、睡眠呼吸中止症等)等。
作為本發明之抗神經變性疾病用劑對象較佳之神經變性疾病為例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、亨丁頓舞蹈症、阿玆海默症、老年性失智症、脊髓小腦變性症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、脫髓鞘症(例如多發性硬化症等)、腦血管障礙(例如腦中風、腦梗塞(例如腦血栓、腦栓塞等)、暫時性腦缺血發作、腦出血(例如高血壓性腦內出血、蜘蛛膜下出血等)等)‧腦腫瘤‧外傷性休克‧頭部損傷及/或腦脊髓外傷(例如腦挫傷等)伴隨有神經功能傷害、感染症之腦脊髓疾病(例如髓膜炎、流感腦炎‧腦症、庫茲德-賈克氏病、愛滋腦症引起的失智等)、癲癇等起因於中樞神經系統之神經變性的疾病,更佳係例如帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿玆海默症、肌萎縮性脊髓側索硬化症伴隨有神經功能傷害、感染症之腦脊髓疾病(例如髓膜炎、流感腦炎.腦症、庫茲德-賈克氏病、愛滋腦症引起的失智等)、癲癇等,特佳係例如帕金森氏症、阿玆海默症伴隨之神經功能障礙等。
進而,本發明之抗神經變性疾病用劑,可藉由活化神經細胞、促使突起外生、促進突觸形成等,亦可治療神經功能障礙。作為對象之神經功能障礙若為神經功能產生障礙者,任何的障礙均可,可舉出例如認知功能障礙、意識障礙、兩側性四肢麻痺、相反側單側麻痺、互換性單側麻痺、顏面神經麻痺、感覺障礙、暫時性失明(例如暫時性黑內障等)、對稱性偏盲、眩暈、眼球震顫、複視、失語、耳鳴、昏睡等。以前述神經變性疾病伴隨之該等神經功能障礙等作為對象特佳。前述神經變性疾病伴隨之神經功能障礙,例如腦梗塞伴隨之神經障礙,有起因於血管阻塞部位等各式各樣的障礙,另外因受創程度不同症狀會有所差異,但主要可發現前述之神經功能障礙。另外,腦梗塞之神經功能障礙,可根據檢測神經功能障礙之該技術領域周知的各種診斷試驗來判斷是否有神經功能障礙。診斷試驗的具體例可舉出例如評價因阿玆海默症等之記憶及認知功能障礙時使用之認知功能評估量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive part;ADAS-cog)、臨床症狀改善量表(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change;ADCS-CGIC)、簡易智能量表(Mini-Mental state Examination;MMSE)、長谷川式評價法等,進而可使用格拉斯哥結果量表(Glasgow Outcome Scale:GOS)、格拉斯哥昏迷指數(Glasgow Coma Scale:GCS)、蘭氏量表(Rankin Scale:RS)、改良式蘭氏量表(modified Rankin Scale:mRS)、失能評量表(Disability Rating Scale:DRS)及美國國家衛生硏究院腦中風評估量表(NIH Stroke Scale:NIHSS)等周知之方法進行診斷。該等檢出神經功能障礙之診斷試驗係物理性的檢測腦異常之試驗方法,可適當地配合例如CT掃描及測定頭蓋骨內壓等進行測定。
因此,本發明之抗神經變性疾病用劑可有利於使用為神經細胞保護劑、神經細胞活化劑、突起外生促進劑、突起萎縮抑制劑、普金耶細胞(Purkinje cell)變性.脫落抑制劑、神經變性疾病伴隨之病態的治療劑、神經功能障礙之治療劑等。本發明中神經變性疾病及神經功能障礙係指將起因於神經變性之疾病及功能障礙導向治癒的方向,亦即加以治療,抑制惡化並停止疾病的進行防止其進展,進而亦包含預防疾病發生症狀。
進而由於本發明之抗神經變性疾病用劑可減低以羥基自由基為首之自由基,不僅對於腦內的神經及血管等組織有效,亦可有利地利用於腦以外的血管及臟器起因於缺血後再灌流、發炎性疾病(包含免疫疾病、過敏、腫瘤等)、感染症、藥物、放射線或物理性刺激等而產生的自由基或過氧化脂質,亦即各種疾病或病症之預防劑、治療劑。更具體而言,不僅可作為前述之神經變性疾病之預防‧治療劑,更可為有利地使用為腦保護劑、腦(神經細胞、血管內皮細胞)的氧化的障礙抑制劑、缺血性腦障礙抑制劑、腦梗塞面積進展抑制劑、腦水腫抑制劑、遲發性神經壞死抑制劑、腦功能正常化劑、氧化壓力抑制劑、抗潰瘍劑、血糖上升抑制劑、白內障及角膜障礙等眼部疾病的預防‧治療劑、移植器官保存劑及移植組織(包含皮膚)‧器官的防壞死劑、急性腎衰竭‧因藥物等引起的腎障礙、皮膚組織障礙、肺障礙、肝纖維化、化學物質、內毒素、熱傷等引起的皮膚組織的功能障礙、因缺血引起的肝障礙、脊髓損傷、動脈等血管壁障礙、心肌等肌肉障礙、腎臟間質小管障礙等各種臟器障礙之預防‧治療劑、放射線障礙的預防.治療劑、抗腫瘤劑、腫瘤轉移抑制劑、細胞障礙標記抑制劑、心肌炎、胰臟炎、腸炎、關節、過敏為首之各種組織或臟器的發炎性疾病及其所伴隨之組織障礙的預防‧治療劑、視覺細胞障礙、非使用視神經、網膜疾病、聽覺細胞障礙、聽覺神經障礙等感覺細胞、感覺神經或感覺器官的障礙的抑制劑、因農藥或有機溶劑引起的藥物中毒的預防‧治療劑、鈣‧鈉交換系統阻礙劑、疼痛及搔癢的預防‧治療劑、蛋白激酶刺激劑、粒線體腦肌症的預防‧治療劑、動脈閉鎖‧狹窄的預防‧治療劑、血腦障壁破壞抑制劑、藥物依賴症治療劑、細胞凋亡抑制劑、於臟器及組織之過氧化脂質生成抑制劑、羥基自由基、過氧自由基、NO自由基等自由基清除物,及可當然的使用為該等障礙伴隨之功能障礙及臨床症狀的預防.治療劑。另外,本發明之抗神經變性疾病用劑亦可自由地使用為β-類澱粉胜肽凝集阻礙劑、β-類澱粉胜肽傷害抑制劑、乙醯膽鹼酯酶活性阻礙劑、絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)活化劑、磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸激酶(PI3K)-絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)反應串活化劑、環AMP濃度上升促進劑、SAPK/JNK磷酸化抑制劑等。
以下藉由實驗更詳細的說明本發明。
已知神經細胞對營養飢餓(nutrient starvation)及活性氧引起的傷害非常脆弱。而神經細胞的該特性,被認為是以阿玆海默症及亨丁頓舞蹈症為首的神經變性疾病中可見之神經細胞死亡的原因。因此,實施如下所述之神經傷害因子對神經細胞造成的傷害性時,甲炔系花菁色素之影響之調查。
實驗使用以化學式2表示的化合物(股份有限公司林原生物化學硏究所製造之「NK-4」)作為實驗標品。由於NK-4難溶於水,將其以濃度為5mg/ml溶解於DMSO(SIGMA公司販售,商品編號「D8418」)後,進行膜過濾(使用Millipore公司販售,商品名「Millex-LG SLLG025SS」,具DMSO耐受性),再進而以Dulbecco公司的MEM培養基(日水製藥股份有限公司販售,以下略記作「D-MEM培養基」)進行稀釋供於實驗。另外預先確認了溶解於DMSO的實驗標品,以D-MEM培養基稀釋為實驗時使用之濃度時,含其之DMSO不會對以下之各試驗系造成影響。且以下實驗所使用之花菁色素均為股份有限公司林原生物化學硏究所所合成者。
使用來源為大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤之PC12細胞之NGF(神經增殖因子)高感受性株(以下稱作「PC12-HS細胞」。得自人類科學硏究資源銀行),利用作為適合硏究人類的神經細胞變性的模型。以去除血清之培養基作為營養飢餓環境進行培養。PC12-HS細胞係將經冷凍保存之細胞進行解凍,並使用加入10容積%牛胎兒血清(FBS)之D-MEM培養基進行培養供於實驗。實驗所用之細胞係根據常用方法,使用0.25質量%之胰蛋白酶溶液使細胞剝離,並以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,再以5×103
個/100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔(96-well)培養盤(Falcon公司販售,商品名「微量測試盤.細胞培養用,平底」。於24小時後,去除培養上清液後,添加以不含FBS之D-MEM培養基進行稀釋,且調整為表1所示最終濃度之2倍之各NK-4為100μl/孔,並進行培養3天。於第3天去除培養上清液,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基稀釋為10質量/容積%之Alamar blue(Trek Diagnostic公司販售)溶液,以200μl/孔之量添加,培養6小時後,以螢光平盤讀測器(日本Molecular Devices股份有限公司販售,商品名「SpectraMax Gemini HY」)測定544-590nm之螢光強度。將加入10容積%FBS之D-MEM培養基(未添加NK-4)之細胞進行培養作為對照,同樣的,加入Alamar blue(Trek Diagnostic公司販售)溶液進行培養後,測定各孔之螢光強度。求出將對照之螢光強度設定為100%時的相對值,得各孔之細胞之生存率(%)合併示於表1。本實驗及以下之實驗,PC12-HS細胞係於37℃、5容積%CO2
之條件下於孵育箱內進行培養。
將進行了與上述相同培養後之PC12-HS細胞,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,再以2×104
個/100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤進行24小時培養。其後,將800μm過氧化氫水溶液(和光純藥工業股份有限公司販售)添加50μl/孔(最終濃度為200μm),同時並將以含10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋為表1所示最終濃度之4倍之各NK-4,添加50μl/孔(NK-4最終濃度為5ng至50,000ng/ml),於孵育箱內進行培養2小時後,添加25容積%之戊醛(和光純藥工業股份有限公司販售)20μl/孔(最終濃度為20容積%)以固定細胞。再加入100μl/孔之0.05質量%之甲基藍(和光純藥工業股份有限公司販售),以染色法根據常用方法測定各孔之吸光度。將未添加過氧化氫及未添加NK-4以外,進行相同的培養之細胞作為對照,加入甲基藍後測定吸光度。求出將對照之細胞數(吸光度)設定為100%時的相對值,得各孔之細胞之生存率(%)合併示於表1。
將被認為是引起阿玆海默症神經細胞死亡的主要原因之一之β-類澱粉胜肽(來源為人類),具有相當於自其胺末端25至35位置之胺基酸序列之胜肽片段(AnaSpec公司販售,以下稱作「β-類澱粉片段」)(具有序列表中序列編號1之胺基酸序列之胜肽),使用以磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)進行稀釋並調整濃度為2mM,於使用前6小時,使其於37℃下進行老化(aging),並使片段凝集,使細胞毒性上升者。將進行與上述相同培養之PC12-HS細胞,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,再以5×103
個/100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤,進行24小時培養後去除上清液,添加以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋之β-類澱粉片段溶液50μl/孔(β-類澱粉片段最終濃度為50μm),與NK-4溶液50μl/孔(最終濃度為40至5000ng/ml),並進行培養3天。於第3天去除培養上清液,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基稀釋為10質量%濃度後之Alamar blue(Trek Diagnostic公司販售)溶液,以200μl/孔之量添加,培養6小時後,以螢光平盤讀測器,測定544-590nm之螢光強度。將僅以加入10容積%FBS之D-MEM培養基(未添加β-類澱粉片段與NK-4二者)之細胞進行培養作為對照,同樣的,加入Alamar blue溶液後,測定螢光強度。求出將對照之螢光強度設定為100%時的相對值,得各孔之細胞之生存率(%)合併示於表1。另外,再另外以與前述相同之條件進行培養後之細胞的培養上清液去除後,添加以PBS稀釋之1容積%之戊醛100μl/孔,進行30分鐘細胞固定後,以1mM之Hoechst 33258色素(SIGMA公司販售)進行染色5分鐘後,於相位差顯微鏡及螢光顯微鏡下,以單一視野約含100個細胞之倍率進行觀察,並計算細胞數,將計算佔同一視野內全部細胞中發生細胞凋亡(apoptosis)之細胞佔有率(%)之結果,合併示於表1。另外,判定發生細胞凋亡之細胞,係以細胞核出現斷片化及細胞核內之染色質出現凝集為指標。
自表1可明顯得知,對於PC12-HS細胞因營養飢餓、過氧化氫傷害、β-類澱粉片段傷害之任一種傷害,雖然NK-4對各種細胞傷害因子之有效濃度有所差異,但可明顯得知對神經細胞具有保護作用。比較對表1所示之3種細胞傷害因子發揮了保護作用之NK-4的濃度,相對於對β-類澱粉片段傷害自40ng/ml起即發揮保護作用,可分別判明對營養飢餓傷害需要500ng/ml,對過氧化氫傷害需要5,000ng/ml之濃度。觀察發生傷害的速度,由於考慮過氧化氫最快,而伴隨誘發細胞凋亡之β-類澱粉片段最慢,因此說明對該等細胞傷害因子藉由NK-4之細胞保護作用,對傷害發生愈快者,需要愈高濃度。另外,雖未表示具體的數據,但由於濃度為50,000ng/ml以下之NK-4水溶液對過氧化氫不具有除去的能力,雖然NK-4具有清除過氧自由基及羥基自由基等自由基的能力,但判斷於本試驗系中,對於因過氧化氫造成細胞傷害之細胞保護作用,並非直接藉由去除過氧化氫之作用,而是作用於細胞側,抑制細胞死亡。另外由Hoechst染色像計算出的發生細胞凋亡之細胞的佔有率,相對於添加β-類澱粉片段時(NK-4濃度0 ng/ml)促進72%之細胞凋亡,添加NK-4(200 ng/ml)時之佔有率為13%,幾乎接近作為對照之發生細胞凋亡之細胞的佔有率(5%),確認NK-4可抑制由β-類澱粉片段誘發之細胞凋亡,另外,雖未表示具體的數據,但由相位差顯微鏡觀察,相對於因添加β-類澱粉片段發現細胞凝集及細胞死亡,確認藉由添加NK-4抑制了細胞凝集及細胞死亡。進而於Hoechst染色像,發現因添加β-類澱粉片段之因細胞凋亡造成的染色質之凝集及細胞核斷片化,但確認藉由添加NK-4可產生抑制效果。由以上結果,由於NK-4對於營養飢餓傷害具有保護神經細胞作用而具有神經營養因子活性,說明NK-4可使用為神經細胞保護劑及神經營養因子。另外,NK-4可保護細胞對抗數種細胞傷害因子,且由於具有抑制細胞死亡作用,具有神經變性抑制活性,說明可利用其為因以β-類澱粉胜肽為首的細胞傷害因子,而引起之以阿玆海默症為代表之人類神經變性疾病之有效的治療劑。另外亦說明可利用NK-4作為細胞凋亡抑制劑。
另外,雖未表示具體的數據,但已報告有對於PC12細胞之神經增殖因子(NGF)作用,可因對TrkA特異性高之蛋白質分解酶阻礙劑之K252a而被阻礙(參照Kase H.等,『Biochemical and Biophysical Research Communications』,第144卷,第35-40頁(1987年)),檢討NK-4是否以與NGF相同路徑對PC12-HS細胞進行作用之討論,發現藉由NK-4,PC12-HS細胞之細胞增殖促進作用及後述之突起外生作用,未因K252a而被阻礙。反之,NK-4的作用係藉由阻礙磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸激酶(PI3K),而抑制磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸之產生,最終以抑制主要作用為細胞生存及增殖之絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)活性化之LY294002(參照Vlahos C.等,『Journal of Biological Chemistry』,第269卷,第5241至5248頁(1994年))被阻礙,以及藉由添加NK-4,由發現位於PI3K下游之Akt之磷酸化,暗示NK-4之該等作用與PI3K-Akt反應串活性化有關。
進而,NK-4具有誘導細胞內環AMP(單磷酸腺苷)濃度上升之作用。
進而,關於誘導突起外生作用及藉由β-類澱粉胜肽而被誘導之細胞凋亡,已報告有針對SAPK(Stress activated protein kinase)/JNK(c-Jun N-terminal Kinase)之磷酸化(參照Renae L.等,『Journal of Biological Chemistry』,第274卷,第35499頁(1999年),Wanli W.等,『Journal of Biological Chemistry』,第277卷,第17649至17656頁(2002年))之誘導作用,由於NK-4可抑制細胞因過氧化氫傷害而被誘導之SAPK/JNK磷酸化,對於NK-4具有之促進突起外生作用,判斷亦與以SAPK/JNK為介之訊息傳導路徑有關。
由於在實驗1中確認了NK-4具有抑制神經變性作用,使用小腦變性運動失調症(以下稱為「小腦失調症」)倉鼠(以下稱為「小腦失調症倉鼠」),利用作為適合硏究人類的神經變性疾病(脊髓小腦變性症等)的動物模型,調查對其行動及腦組織產生影響之NK-4投藥之影響。亦即,採用25隻已知於出生後3週齡可見小腦的普金耶細胞(Purkinje cell)脫落,再繼續飼養,於7週齡之後自然發生運動失調的症狀之自然發症遺傳基因突變(Nnal抑制)倉鼠(參照Akita K.等,『J. Neurogenetics』,第21卷,第19至29頁(2007年),股份有限公司林原生物化學硏究所飼育),如表2所示隨機分為實驗群1至5,每群5隻。對實驗群1之倉鼠自小腦失調症發症前(3週齡),進行PBS之投藥為10 ml/kg/日。對實驗群2至4之倉鼠自小腦失調症發症前(3週齡),進行NK-4之投藥為20 μg/kg、100μg/kg或500μg/kg/日。對實驗群5之倉鼠自小腦失調症發症前(3週齡),進行已知為神經細胞營養因子之類胰島素生長因子-1(Assaypro公司販售,商品名「IGF-1,human」,來源為人類,以下略記作「IGF-1」」之投藥為25μg/kg/日。該等投藥成分係1天1次至10週齡為止,每日以腹腔內方式進行投藥。小腦失調症症狀的程度與因NK-4對該症狀之改善效果,以每週進行1次後述之滾筒式跑步機試驗、斜面耐久試驗,作為評價倉鼠運動協調性之改善之指標。於10週齡時,測定倉鼠跌倒次數後,摘取腦部,進行組織學評價,並合併測定血中及腦脊髓液(CSF)中麩胺酸濃度。實驗群6係使用與實驗群1至5所使用之小腦失調症倉鼠同樣週齡之正常倉鼠5隻,1天1次至10週齡為止,每日以腹腔內方式進行PBS之投藥10 ml/kg/日,進行與小腦失調症倉鼠同樣的試驗。
使倉鼠配合滾筒式跑步機的旋轉進行步行運動,將為了停留於滾筒式跑步機上而進行運動之持續時間作為運動協調性的指標而使用。亦即將倉鼠置放於定速(6 rpm)旋轉之滾筒式跑步機裝置(股份有限公司林原生物化學硏究所製造,滾筒式跑步機的直徑為60mm),測定自滾筒式跑步機掉落下為止之時間(參照Fernan dez等,『Proc. Natl. Acad. Sci. USA』,第95號,第1253至1258頁(1998年))。實驗係對每隻倉鼠進行6次,將最初5次作為為使其適應旋轉運動而進行的預備運動試驗,於第6次實驗計測自滾筒式跑步機掉落下為止之時間(以下稱作「落下時間」),求出各群5隻的平均。結果示於表2。另外落下時間計測至180秒為止。進而以該結果為基礎,製作顯示對小腦失調症倉鼠進行PBS投藥(實驗群1)之週齡與落下時間關係之圖表,且針對對小腦失調症倉鼠投藥NK-4(實驗群2至4)或IGF-1(實驗群5)時、5週齡以後(投藥NK-4或IGF-1為2週以後),自圖表求出,各實驗群之各週齡倉鼠的落下時間,是否與實驗群1之倉鼠的何週齡的落下時間相同,並求得實驗群2至5之倉鼠小腦失調症之進行被延遲的日數(=實驗群2至5之週齡×7(天)-由計算所求得之顯示與實驗群2至5之週齡相同落下時間之實驗群1之週齡×7(天))。結果示於表3。且如表3所示,由於正常的倉鼠進行試驗的任何週齡,均未發現在180秒內自跑步機落下之倉鼠,於180秒內落下之情形,判斷倉鼠為小腦失調症發症且運動協調性降低。
使倉鼠頭部朝上,置放於可改變傾斜角度之板上,判定可靜止5秒鐘之角度,作為斜面耐久傾斜角度(參照Rivlin等,『J. Neurosurg.』,第47卷,第577-581頁(1997年)。傾斜角度由25度開始,以每5度的方式上升。靜止未達5秒即落下之情形,由該傾斜角度開始以1度為間隔減少傾斜角度,再判定可靜止5秒鐘之角度,測定斜面耐久傾斜角度,求出各群5隻的平均。結果示於表4。
分別將每一隻10週齡之倉鼠放入飼養籠中,以肉眼觀察1分鐘內跌倒的次數並計測,求出各群5隻的平均。結果示於表5。且本試驗使用之小腦失調症倉鼠,已知於9週齡以後跌倒的頻率增加。
對完成確認跌倒次數等與運動協調性有關試驗後之10週齡倉鼠,以腹腔內投藥方式投以50 mg/kg之戊巴比妥(pentobarbital),於麻醉下自後大靜脈放血使其致死後,取出大腦及小腦,以10容積%之福馬林溶液進行固定後,由上方以數位相機自一定的高度對大腦及小腦進行攝影,並分別計測其矢狀方向及水平方向直徑。計算矢狀方向長2
×水平方向長×0.5,分別為大腦體積及小腦體積,求出各群5隻的平均。結果示於表5。進而本試驗使用之小腦失調症倉鼠,已知除了抑制性神經細胞之普金耶細胞(Purkinje cell),興奮性神經細胞之顆粒細胞其細胞密度亦減少。此處將矢狀方向取出之小腦切片,以常用方法進行蘇木紫-伊紅(Hematoxylin-Eosin)染色,於顯微鏡下計測普金耶細胞層(小葉I至X)全部普金耶細胞數以及每單位面積的顆粒細胞數,同時確認於小腦白質出現脫髓鞘的個體數。結果合併示於表5。另外,因於各實驗群間未發現大腦體積存在有意義的差,於表5僅表示小腦體積的計算結果。
測定於合成哺乳類的中樞神經負責調節記憶‧學習等高層次功能之主要的興奮性神經傳遞化合物,且為抑制性神經傳遞化合物之γ-胺基丁酸(GABA)時被使用之麩胺酸之量。亦即於取出上述倉鼠之腦時,自後大靜脈採血後,採取CSF,提供給後述之麩胺酸濃度測定。測定血中及CSF中之麩胺酸濃度係使用麩胺酸測定試劑組(Invitrogen公司販售,商品名「AmplexTM
Red Glutamic Acid/Glutamate Oxidase Assay Kit」)。結果合併示於表5。且由於在各實驗群間未發現血中麩胺酸量存在有意義的差,於表5僅表示CSF之測定結果。
表2可明確得知,相對於4週齡之正常倉鼠(實驗群6)之落下時間為180秒以上,使用同樣4週齡之小腦失調症倉鼠之實驗群1(投藥PBS群)之落下時間為180±10秒以上,發現均為與正常倉鼠比較為有意義的落下時間的縮短,之後,隨年齡增大而更縮短。10週齡時,無法停留在滾筒式跑步機上,立刻就掉落(0秒)。相對於此,投藥NK-4之倉鼠,發現自開始投藥後第1週(4週齡),即出現依賴用量的落下時間縮短之抑制,於實驗群3(100μg/kg‧體重)以及實驗群4(500μg/kg‧體重),發現與實驗群1比較,為有意義的落下時間縮短之抑制效果。該抑制效果持續至實驗結束之10週齡(投藥7星期)。於實驗群2(20μg/kg‧體重)開始投藥NK-4後第2週(5週齡)之後,亦發現較實驗群1更佳之落下時間縮短之抑制效果,但與實驗群3及實驗群4比較其效果較弱。另外,投予具有治療運動神經變性疾病效果之IGF-1時(實驗群5),幾乎未發現落下時間縮短之抑制效果。同樣的,亦可自表示落下時間縮短之延遲日數之表3明確得知,於10週齡(投藥NK-4為49天)時間點,實驗群2至4分別發現32、36及35天的落下時間縮短之延遲。在整個實驗期間,發現實驗群3及實驗群4有最高的落下時間縮短之抑制效果,確認其小腦失調症之發症延遲效果。然而於投予IGF-1之實驗群5幾乎未發現症狀發症延遲效果,於10週齡時間點,未發現其落下時間與實驗群1有所差異。該結果說明了NK-4可利用為人類之神經變性疾病以及其病症及症狀之治療劑。
由表4之結果可明確得知,實驗群6(正常倉鼠)之斜面耐久傾斜角度在整個實驗期間,為46度至52度之範圍內,但於使用小腦失調症倉鼠之實驗群1(投藥PBS群),於實驗開始時均為40.6±0.3度之有意義的降低,隨年齡增大而更減少。8週齡時更為降低,10週齡時為35.8±1.0度。實驗群5(投藥IGF-1)於4週齡時為44.4±0.2度,雖然發現與實驗群1之40.6±0.3度相比為有意義的斜面耐久傾斜角度之降低抑制效果,但此後與實驗群1同樣地斜面耐久傾斜角度變為降低,5週齡以後未發現有意義的改善。相對於此,在實驗群2至4(投藥NK-4),無論實驗使用任何的投藥量,整個實驗期間未發現斜面耐久傾斜角度降低,而發現其具有極高的斜面耐久傾斜角度降低之抑制效果。於10週齡時,實驗群2至4(投藥NK-4)之斜面耐久傾斜角度分別為45.8±0.6、51.6±0.6、51.8±0.4度,與實驗群1(投藥PBS)及實驗群5(投藥IGF-1)相比均為有意義的高。
由表5之結果可明確得知,相對於在10週齡之正常倉鼠(實驗群6)未發現跌倒之情形,於實驗群1(投藥PBS)發現12.8±0.5次/分鐘的跌倒。相對於此,實驗群5(投藥IGF-1)為11.4±0.4次/分鐘,與實驗群1相比為稍有減少之傾向,但並未發現有意義的減少跌倒效果。相對於此,實驗群2至4(投藥NK-4)分別為4.0±1.0、1.6±0.9、1.2±0.8次/分鐘,於任一群均可發現有意義的跌倒次數的減少。實驗群1(投藥PBS)之小腦體積於10週齡時為64.6±9.4mm3
,與同一週齡之正常倉鼠(實驗群6)之94.7±11.4 mm3
相比發現為有意義的萎縮。相對於此,實驗群5(投藥IGF-1)為77.6±6.1(mm3
),與實驗群1相比發現為有意義的抑制小腦萎縮效果。另外,於投藥NK-4之群亦發現有用量依賴的抑制小腦萎縮效果,20、100、500μg/kg投藥群分別為76.0±8.2、77.0±2.8、80.5±10.8 mm3
(均為P<0.05有意義)。另一方面,於任一群均未發現大腦體積為有意義的差異(未表示數據)。自以上結果可判明NK-4在改善小腦失調症倉鼠之運動協調性的同時,可有效地抑制小腦萎縮,以及其效果優於IGF-1。
另外由表5之結果可明確得知,小腦皮質顆粒細胞層之顆粒細胞密度,相對於10週齡之正常倉鼠(實驗群6)為480±6個/20,000μm2
,對小腦失調症倉鼠投藥PBS(實驗群1)時為380±4個/20,000μm2
,為有意義的減少。實驗群5(投藥IGF-1)之顆粒細胞密度為371±11個/20000μm2
,未發現與實驗群1有所差異。實驗群2至4(投藥NK-4)分別為408±8、419±6、436±7個/20,000μm2
,發現有依賴NK-4投藥量之顆粒細胞密度減少之抑制效果。另外,雖未表示具體的數據,以顯微鏡觀察小腦實質組織,相對於實驗群1及5顯著有顆粒細胞萎縮及變性,可確認實驗群2至4之顆粒細胞萎縮及變性被抑制。進而,對小腦失調症倉鼠投藥PBS(實驗群1),可發現全部個體(5隻中有5隻)小腦白質出現脫髓鞘,但於NK-4投藥群中實驗群2至4(投藥NK-4)分別僅發現5隻中有4隻、5隻中有1隻、5隻中有0隻出現脫髓鞘,而於該等NK-4投藥群亦確認普金耶細胞之樹突萎縮被抑制。此結果說明NK-4可抑制小腦白質出現脫髓鞘,亦即適用為普金耶細胞之變性及脫落之抑制劑,且可利用為以普金耶細胞為始之神經細胞突起之抑制萎縮劑及促進生長劑。
進而,由表5之結果可明確得知CSF(脊髓液)中麩胺酸濃度,係依賴NK-4投藥量且可恢復(實驗群2至4),將實驗群4(投藥NK-4為500μg/kg)與實驗群1(投藥PBS)相比,為有意義的上升。
如上所述,於經投藥NK-4之小腦失調症倉鼠,可發現於滾筒式跑步機、斜面耐久試驗、跌倒次數全部的試驗項目之症狀改善,其效果與NK-4投藥量有依賴性,於投藥量為100及500μg/kg‧體重/日可得到最高的效果。該結果顯示藉由經腹腔內進行NK-4投藥,可作用於腦神經細胞,抑制小腦失調症。另外,由於藉由投藥NK-4可抑制小腦失調倉鼠之CSF中麩胺酸濃度的降低,說明NK-4以活性化神經細胞為介,抑制伴隨神經變性之神經細胞功能降低,且可抑制運動能力及學習能力的減低。該等結果亦說明NK-4可適用為對人類之神經變性疾病及其所伴隨之各種病症及臨床症狀之治療劑。且小腦失調症倉鼠的體重至實驗結束(10週齡)為止,每週計測一次並求得各群平均值後,因於任一週齡均未發現PBS、NK-4、IGF-1投藥群間存在有意義的差別,判斷NK-4係即便長時間連續對活體進行投藥亦具高安全性之化合物。
由於在實驗1及2中,確認了NK-4對細胞傷害性因子的保護作用、抑制神經變性作用、抑制小腦失調症所引起之普金耶細胞減少、抑制神經細胞減少等作用,亦針對NK-4以外之色素化合物(以下有時單稱「化合物」)檢討是否具有相同作用。亦即針對除了表6所示之以化學式2、4至9表示之化合物,亦針對以下述化學式10至241表示之232種(合計239種)化合物,藉由如下所示之促進細胞增殖活性(評價法A)及突起外生率(評價法B),將是否對PC12-HS細胞具有細胞增殖活性及促進突起外生作用之調查結果合併示於表6。於下述實驗中僅能見較各種判定標準為低之效果時,於表6中以空白欄表示。另外,於本說明書中,以化學式2、4至241表示之化合物,有時分別以表6所示之簡稱(NK編號)來表示。
由於表6所示239種化合物多為難溶於水,而與NK-4相同,將其以濃度為5mg/ml溶解於DMSO(SIGMA公司販售,商品編號「D8418」)後,以Millex-LG(Millipore公司販售,商品名「LLG025SS」,具DMSO耐受性)進行膜過濾後,避光保存於25℃。於使用時再以加入10容積%FBS之D-MEM培養基(日水製藥)進行200倍以上之稀釋後調製為實驗試料供於實驗。該等化合物均使用股份有限公司林原生物化學硏究所所合成者。
以與實驗1相同方法,將PC12-HS細胞,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,以5×103
個/孔,100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤。於24小時後,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋且調整濃度為100ng/ml之各實驗試料,以100μl/孔之量進行添加,並於37℃、5容積%CO2
之孵育箱內進行培養3天。於第3天去除培養上清液後,於每孔中添加10質量%Alamar blue(Trek Diagnostic公司販售)/加入10容積%FBS之D-MEM培養基為200μl/孔,於37℃、5容積%CO2
之孵育箱內培養6小時後,以螢光平盤讀測器(日本Molecular Devices股份有限公司販售)測定544-590nm之螢光強度。各實驗檢體之細胞增殖促進作用,係將每孔添加100μl之加入10容積%FBS之D-MEM培養基作為對照之值定為100時,相對值為140至199之情況為與NK-4相同,記作(○),200以上時判定為具有較NK-4更強之作用,記作(◎)。結果合併示於表6。
與測定促進細胞增殖活性之情況相同,將PC12-HS細胞,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,以5×103
個/孔,100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤。於24小時後,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋且調整濃度為400ng/ml之各實驗試料,以50μl/孔之量進行添加,並加入含20ng/ml之NGF(Chemicon公司販售,來自小鼠,最終濃度為5ng/ml)之加入10容積%FBS之D-MEM培養基為50μl/孔,進行培養3天。於培養第3天加入10容積%之戊醛於室溫下進行固定細胞20分鐘。將作為對照之僅加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行培養3天之PC12-HS細胞,以戊醛進行固定。以顯微鏡觀察經固定的細胞,並評價有無突起外生,將突起外生率為30%以上之情況,判定為與NK-4相同以上,記作(○)。神經突起外生率(%)係於顯微鏡下,以單一視野下包含約100個細胞之倍率觀察細胞,計數細胞體具有2倍以上之突起之細胞數,除以同一視野中全部之細胞數,再將之乘以100倍而求得。另外於本實驗系中僅添加NGF(5ng/ml)時之神經突起外生率為5%左右。結果合併示於表6。
針對以評價法A發現具有促進細胞增殖作用之實驗試料,使用與實驗1相同方法,檢討是否對β-類澱粉片段引起之細胞傷害具有細胞保護效果。與未添加實驗試料之情況相比,出現有意義地抑制β-類澱粉片段引起之細胞傷害之情況時,認為具有抑制效果記作○。結果合併示於表6。
如表6所示結果,判明經試驗之239種化合物具有細胞增殖促進作用(評價法A)及突起外生促進作用(評價法B)。特別係NK-19(化學式4表示之化合物)、NK-53(化學式5表示之化合物)、NK-100(化學式6表示之化合物)、NK-528(化學式7表示之化合物)、NK-557(化學式8表示之化合物)、NK-1516(化學式9表示之化合物),顯示與NK-4具有相同以上之細胞增殖促進作用及突起外生促進作用。另外針對經評價具有細胞增殖促進活性之化合物,調查對β-類澱粉片段引起之細胞傷害之抑制作用(評價法C)後,發現對β-類澱粉片段引起之細胞傷害均具有抑制作用。由以上結果以及實驗1及2之結果,可說明表6所示之具有細胞增殖促進作用及突起外生促進作用之化合物,由於可使神經細胞活性化,而可利用為人類之抗神經變性疾病治療劑。其中,由於NK-19(化學式4表示之化合物)、NK-53(化學式5表示之化合物)、NK-100(化學式6表示之化合物)、NK-528(化學式7表示之化合物)、NK-557(化學式8表示之化合物)、NK-1516(化學式9表示之化合物)具有極強之細胞增殖促進作用及突起外生促進作用,說明可特別適用為人類之抗神經變性疾病治療劑。進而說明該等化合物,特別係NK-4、NK-19、NK-53、NK-100、NK-528、NK-557、NK-1516,可利用為人類之抗神經變性疾病及其所伴隨之病態及神經功能障礙之治療劑。另外,表6中對β-類澱粉片段引起之細胞傷害具有抑制作用之化合物,說明可適用作為細胞凋亡抑制劑。
針對於實驗3中經確認與NK-4具有相同之對β-類澱粉片段引起之細胞傷害具有抑制作用之NK-19、NK-53、NK-100、NK-528、NK-557、NK-1516,調查其濃度對β-類澱粉片段引起之細胞傷害造成之影響。亦即將前述6種化合物及NK-4使用為實驗標品,使各化合物之最終濃度成為如表7所示般而添加至已播入PC12-HS細胞之培養盤孔內之外,以與實驗3之評價法C相同條件,評價該等化合物之對於β-類澱粉片段引起之細胞傷害之抑制效果。結果以細胞生存率(%)表示示於表7。
由表7可明確得知,NK-19,NK-53、NK-100、NK-557可以較NK-4為低之濃度,顯示對於β-類澱粉片段引起之細胞傷害具有較高之抑制活性。其中,以最低濃度顯示最高活性者為NK-53,以12.5ng/ml之濃度即幾乎完全抑制β-類澱粉片段引起之細胞傷害(細胞生存率為115±16%)。NK-19、NK-100、NK-557則以50ng/ml之濃度之傷害抑制率最高,分別為102±27%、88±12%、114±9%。該效果均較添加NK-4時所獲得之細胞傷害抑制率(69±7%)為高。於NK-53發現即使使用50ng/ml,其傷害抑制率亦可達111±9%之高抑制活性。反之相對於NK-4使用200ng/ml之濃度時傷害抑制率為最高之122±32%,NK-19、NK-53、NK-100、NK-557則發現細胞保護效果降低,而確認該等化合物之細胞傷害抑制作用存在有最適濃度,且判明NK-19、NK-53、NK-100、NK-557之最適濃度較NK-4為低。未發現NK-528及NK-1516具有較NK-4更高之細胞傷害抑制效果。由以上結果顯示NK-19、NK-53、NK-100、NK-557對阿玆海默症等神經變性疾病,可以較NK-4為低之濃度,發揮優異之效果。另外,以較NK-4為低之濃度,發現具有更高之細胞傷害抑制活性之NK-19及NK-100由於較其他藥物之分子量更大,且NK-19及NK-53其噻唑環之與氮原子結合的支鏈其烷基之碳數較多為7(其他之碳數為2),判斷其為脂溶性較高,且細胞膜通透性較高而表現較強活性。
將自實驗3及4中經確認對β-澱粉片段引起之細胞傷害具有保護作用之化合物中,亦經確認具有促進突起外生作用之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557使用為實驗試料,調查適用為開發人類阿玆海默症之治療劑之模型之對β-類澱粉胜肽之凝集造成影響,而實施下述之實驗。亦即將各實驗試料以濃度為5mg/ml溶解於DMSO(SIGMA公司販售,商品編號「D8418」)後,以Millex-LG(Millipore公司販售,商品名「LLG025SS」,具DMSO耐受性)進行膜過濾後,使用Tris-HCl緩衝液,調製為濃度200nM作為實驗試料溶液。
β-類澱粉胜肽之凝集係以使用Thioflavin T之方法進行測定(參照例如Hilal A. Lashuel等,『Journal of Biological Chemistry』,第277卷,第45號,第42881-42890頁(2002年))。Thioflavin T係可與已凝集之β-類澱粉胜肽之β-摺板(β-sheet)構造結合而發出螢光。該螢光量可使用螢光平盤讀測器檢出而作為β-類澱粉胜肽凝集之指標。當實驗試料抑制β-類澱粉胜肽凝集時,Thioflavin T之螢光即減少。以該方法調查實驗試料對β-類澱粉胜肽凝集所造成之影響。亦即,將具有由序列表中以序列編號2表示之40個胺基酸所構成的胺基酸序列之人類β-類澱粉胜肽(Ana Spec公司販售),以濃度為400μM溶解於滅菌蒸餾水後使用。實驗試料溶液則以Tris-HCl緩衝液稀釋。於反應用容器中加入100mM、15μl之β-類澱粉胜肽以及45μl之實驗試料溶液(200 mM),進行混合並於37℃下反應6天。取出50μl之反應後溶液,與450μl、10μM之Thioflavin T進行混合,30分鐘後以螢光度計進行測定(激發波長450nm,吸收波長482nm)。以僅含Thioflavin T之螢光度定為0%,以加入100 mM、15μl之β-類澱粉胜肽以及45μl之Tris-HCl緩衝液,進行混合並使其於37℃下反應6天時之螢光度定為100%,自100%減去所求得之加入各實驗試料溶液並使其進行反應後之螢光強度之相對值,作為β-類澱粉胜肽凝集抑制效果(%)示於表8。
由表8可明確得知實驗使用之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100、NK-557均可抑制β-類澱粉胜肽之凝集,NK-19、NK-53、NK-100、NK-557均均顯示較NK-4更強之抑制活性。其中,NK-53、NK-100及NK-557顯示對β-類澱粉胜肽之凝集有95%以上的抑制,使用NK-100則有99%幾乎完全抑制凝集。該結果說明NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557等具有抑制因β-類澱粉片段造成細胞傷害之作用之化合物,由於具有抑制β-類澱粉胜肽凝集之作用,不僅可作為阿玆海默症之治療劑,亦適用為預防劑。
於實驗4中對因β-類澱粉片段引起之細胞傷害具有抑制效果之物質中,使用NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557,使用與實驗3之評價法A及評價法B相同之方法,調查該等化合物之濃度對PC12-HS細胞之細胞增殖促進作用以及突起外生作用造成之影響。亦即,細胞增殖促進作用係與實驗3之評價法A相同,取細胞進行培養,並使培養基中化合物之最終濃度如表9所示濃度般,分別加入NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557繼續培養後,以Alamar blue進行細胞染色後,使用螢光平盤讀測器(日本Molecular Devices股份有限公司販售)測定544-590nm之螢光強度。求得未含有化合物,以僅含加入10容積%FBS之D-MEM培養基並進行培養後之孔之螢光強度定為100%時之相對值。將結果以細胞生存率(%)併示於表9。另外,突起外生作用係使用於實驗3之評價法B相同之方法進行細胞培養,並使培養基中化合物之最終濃度如表10所示濃度般,分別加入NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557繼續培養後,將細胞以戊醛進行固定。以單一視野約含100個細胞之倍率使用顯微鏡進行觀察,求得相對於全部細胞數可見突起外生之細胞之比例(%)並將結果示於表10。
由表9可明確得知,添加於培養基之化合物中,發現NK-4以及NK-100具有特強之細胞增殖促進作用。另外亦發現因該等化合物而造成之細胞增殖促進作用有最適濃度,相對於NK-19、NK-53以及NK-100為50 ng/ml,NK-4以及NK-557為200 ng/ml。另外自表10可明確得知,促進突起外生作用依賴各化合物之濃度而增加,發現NK-100具有最強之促進突起外生作用。
由於自實驗1至6之結果可判斷NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557對神經變性疾病具有治療效果,而將該等化合物之投藥,對於被利用為適用於人類腦梗塞模型之腦缺血性模型大鼠之影響,以行為學的指標以及腦梗塞部位之體積作為指標進行調查。
隨機將SD大鼠(雄性,7至8週齡,體重280至330g,日本Charles River股份有限公司販售)分為7群,每群各5至7隻。將7群中的5群作為實驗群並施以以下之手術。首先預先經皮下投予阿托品(atropine)(扶桑藥品,0.3 mg/kg‧體重)。其次,經腹腔內投予尿酯(urethane)(SIGMA公司販售,600 mg/kg‧體重)以及α-氯醛醣(α-chloralose)(SIGMA公司販售,60mg/kg‧體重)施以麻醉後,使其維持自然呼吸,並以固定器進行固定。自頸部正中切開後,留意保留迷走神經的同時,到達右頸總動脈分枝處。以右頸總動脈分枝處為中心,將頸總動脈(Common carotid artery)及外頸動脈(External carotid artery)自周圍結締組織剝離,分別以6-0號尼龍線(Alfresa-Pharma股份有限公司販售,商品名「nesukosucha」)進行結紮。其後,將6-0號尼龍線繞於內頸動脈(1nternal carotid artery),預備為塞栓插入後之固定。接著切開頸總動脈,於該部位前端,將以二氧化矽包覆之4-0號尼龍線製作成之栓塞(Doccol)朝向內頸動脈插入約16mm後,將頸總動脈以血管夾固定。(參照例如小泉等,「腦中風」,第8卷,第1號,第1至8頁(1986年))且根據該方法,包覆二氧化矽之栓塞的前端部分,超過中大腦動脈(middle cerebral artery)分枝處,進入前大腦動脈(anterior cerebral artery)內約2mm,而閉塞住中大腦動脈入口。保持該狀態於37℃保溫墊上進行2小時閉塞中大腦動脈後,拔去插入之栓塞,使血流再度流通(再灌流),其後,為防止自頸總動脈切開部位出血,將內頸動脈在接近頸總動脈分枝處附近進行結紮。由於該模型於血液再度流通後係處於右頸總動脈被結紮之狀態,而藉由左內頸動脈以及椎骨動脈、腦基底動脈,以前‧後交通動脈為介而進行。
將實驗使用之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557分別以濃度為5mg/ml溶解於DMSO(SIGMA公司販售,商品編號「D8418」)後,進行膜過濾(使用Millipore公司販售,商品名「Millex-LG SLLG025SS」,使用具DMSO耐受性之膜)。各化合物於使用時分別以PBS使其溶解並使濃度為25ng/ml,再將各實驗用化合物對5群之5隻或7隻大鼠,於中大腦動脈閉塞1小時後以及血液再灌流時,經由尾靜脈內進行投藥(4 ml/kg‧體重,化合物之投藥量為100μg/kg‧體重)(實驗群1至5)。於血液再度流通24小時後以下述方法為基礎進行行為學以及組織學的評價。剩餘2群中之1群的5隻大鼠,作為對照群1,施以與實驗群1至5相同手術後,於中大腦動脈閉塞1小時後以及血液再灌流時,經由尾靜脈內進行以未含化合物之PBS為4 ml/kg‧體重之投藥。另外,剩餘1群的6隻大鼠,作為對照群2,於頸總、外頸、內頸動脈施行結紮後未將栓塞插入中大腦動脈附近,而進行再灌流之偽手術(Sham手術)。對照群2亦於頸總、外頸、內頸動脈結紮1小時後以及血液再灌流時,經由尾靜脈內進行以未含化合物之PBS為4 ml/kg‧體重之投藥。針對對照群1及對照群2亦進行與實驗群1至5相同之行為學以及組織學的評價。
以表11所示基準為基礎,將各評價項目之症狀的程度予以點數化,每隻大鼠均進行計算而求得其行為學的點數(參照例如Petullo D.等,『Life Sciences』,第64卷,第13號,第1099至1108頁(1999年))(最大點數為6)。結果示於表12。
實驗結束後,將各大鼠於乙醚麻醉下,自左心室灌流入生理食鹽水同時切斷後大靜脈使其失血。於大鼠死亡3分鐘內摘出腦部,使用切片機(股份有限公司林原生物化學硏究所製造),以冠狀方向進行厚度2mm切片後,將梗塞部位以PBS中含有2質量/容積%之2,3,5-氯化三苯基四唑(2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride,TTC)進行特異性染色,並於37℃下孵育30分鐘後,再於10容積%福馬林溶液中進行固定1小時(參照例如Benderson J. B.等,『Stroke』,第17卷,第1304至1308頁(1986年))。將被TTC染色之腦梗塞部位的面積,使用圖像解析免費軟體(Scion公司販售,商品名「Scion Image」)進行解析,並計算腦梗塞部位與腦之總體積。將腦梗塞部位的體積除以腦之總體積後再乘以100倍,可計算出梗塞部位佔腦總體的比例(%)。進而計算將對照群1大鼠之腦梗塞部位佔腦總體之比例定為100%時,實驗群1至5之大鼠之腦梗塞部位佔腦總體之比例之相對值,作為腦梗塞的大小(%)。結果併示於表12。
自表12可明確得知,進行偽手術之大鼠(對照群2)之腦部未發現梗塞部位,行動亦完全正常。引起腦缺血之大鼠(對照群1)行為學點數為5.8±0.1,評價的全部項目中,運動能力幾乎喪失。相對於此,經投藥NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557之任一種之大鼠(實驗群1至5),於任一情況與對照群1相比,運動能力的喪失被有意義的抑制。觀察引起腦梗塞部位之體積,與引起腦缺血之大鼠(對照群1)相比較,經投藥NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557之任一種之大鼠(實驗群1至5),於任一情況,引起腦梗塞的部位小,於投藥NK-4、NK-19、NK-53(實驗群1至3)群,發現有意義的腦梗塞部位之縮小。比較效果之強度時,投藥NK-19之情況時,於行為學的點數及腦梗塞部位之抑制率均發現最強的改善效果。該結果說明NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557,對於原因為缺血及其後血流再流通所引起之神經變性及其所伴隨之神經功能障礙,具有治療效果。
對於阿玆海默型失智症,臨床上已應用了以donepezil為首之AchE阻礙藥物。AchE阻礙藥物係活化中樞膽鹼神經系統,於缺血性失智症亦被報告具有改善失智功能。因此,對於於實驗7中已被確認具有改善因腦缺血引起大鼠腦梗塞及其所伴隨之神經功能障礙效果之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557,進行確認是否具有AchE阻礙作用之實驗。亦即,將溶解於DMSO之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557分別以磷酸緩衝溶液進行稀釋,並將其調製為含表13所示濃度之10倍濃度化合物之溶液,作為實驗試料溶液。進行與實驗1相同之培養後,回收PC12-HS細胞,加入其5倍量(容積)之10mM Tris-HCl緩衝溶液(1M NaCl,50 mM MgCl2
,1% Triton X-100,pH7.2),根據常用方法使其均勻地均質化後,於4℃離心30分鐘(10,000g),回收其上清液並作為含乙醯膽鹼酯酶(AchE)溶液。再於96孔平盤(住友BAKELITE公司販售,商品名「μ實驗盤,細胞培養用,平底」)中,加入50 mM磷酸緩衝溶液(pH8.0)30μl,實驗試料溶液10μl,含AchE溶液10μl,進而加入作為反應基質液之0.5 mM碘化乙醯硫膽素(和光純藥工業股份有限公司販售),及含1mM之2-硝基苯醯(和光純藥工業股份有限公司販售)之磷酸緩衝溶液50μl。於37℃之孵育箱中進行30分鐘酵素反應後,以平盤讀取機測定於405nm之吸光度(AR
)。另外以10μl之磷酸緩衝溶液取代含AchE溶液,進行與前述相同之於37℃之孵育箱中進行30分鐘酵素反應後,測定吸光度(AU
)。對照則使用以10μl之磷酸緩衝溶液取代實驗試料溶液,同樣於37℃之孵育箱中進行30分鐘酵素反應後,測定吸光度(BR
)。進而,作為對照之對照為使用以10μl之磷酸緩衝溶液取代含AchE溶液,於37℃之孵育箱中進行30分鐘酵素反應後,測定吸光度(BU
)。根據下式求出AchE活性殘存率(={(AR
-AU
)÷(BR
-BU
)}×100)(%),並求出AchE活性有50%被阻礙時之化合物濃度(IC50
)。結果示於表13。
由表13可明確得知,於低濃度區域在NK-100可發現最強的AchE阻礙效果,NK-100濃度為0.78μg/ml以上時顯示有意義的AchE阻礙作用。另外於與NK-100構造類似之NK-4亦發現濃度為3.13μg/ml以上時顯示有意義的阻礙。該等化合物之IC50
於NK-4為3.3,NK-100為11.8μg/ml。相對於此,NK-19以及NK-53之AchE阻礙活性薄弱,NK-19以及NK-53僅於25μg/ml之濃度發現有意義的活性降低。反之NK-557至25μg/ml之濃度前幾乎未顯示具有AchE阻礙活性。由該結果顯示NK-4、NK-19、NK-53、NK-100此4種化合物,具有藉由AchE之阻礙作用,賦活化膽鹼傳導性神經系統,及改善阿玆海默型失智症及缺血性失智症之可能性。
且使用為阿玆海默症治療用藥而被利用於臨床上之Galantamine,與NK-4相比以較低濃度顯示相同程度之AchE阻礙效果(Galantamine之IC50
為442μg/ml)。近來該等化合物亦被報告與NK-4同樣地以PI3K-Akt反應串為介而抑制細胞死亡,但相對於以NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557使用數100 ng/ml即可獲得效果,以Donepezil、Galantamine、Tacrine為獲得同等效果所需化合物濃度之級(order)不同。另外,於In vitrtoβ-類澱粉片段傷害模型中,針對細胞保護效果亦相同,考慮該等情況,說明NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557具有與既存之阿玆海默症治療用藥相異之作用機轉,且可利用為抗神經變性疾病用劑。
一般認為缺血後血液再灌流時對神經細胞的傷害,與活性氧的種類有相當大的關係。因此,將被確認具有改善缺血性神經細胞傷害之作用之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557,確認其是否具有自由基清除能力,藉由Fenton反應,將對於由diethylenetrimine-N,N,N',N",N"-pentaacetate(DTPA)生成之羥基自由基之清除活性,以電子自旋共振(electron spin resonance,以下略記作「ESR」)進行測定。另外,由於過氧自由基係不飽和脂肪酸與羥基自由基反應而生成之生物體內脂質過氧化物的一種,對於脂質含有量高之腦部,過氧自由基的影響極大,藉由對於使2,2'-Azobjs(2-amidinopropane) hydrochloride (AAPH)過熱而生成之過氧自由基之清除活性,作為去除抗氧化成分之來自生物體自由基的模型。因此,將對於NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557,確認是否具有清除過氧自由基能力之實驗,藉由以ESR測定對於AAPH生成之過氧自由基之清除活性而進行。
將溶解於DMSO之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557分別以純水進行稀釋,並將其調製為含表14所示濃度之3倍濃度化合物之溶液,作為實驗試料溶液。使用作用機轉為清除自由基之腦保護劑Edaravone(田邊三菱製藥股份有限公司販售,商品名「Radicut」,有效成分:3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)作為陽性對照,以純水稀釋為表14所示濃度之3倍濃度後使用。於純水50μl中加入89mM 5,5-dimethyl-1-pyrroline-oxide(DMPO,同仁化學硏究所販售)50μl,實驗試料溶液50μl,及1mM過氧化氫水溶液以及含有1mM FeSO4
及1mMDTPA(和光純藥工業股份有限公司販售)之水溶液50μl,以混合震盪器進行10秒混合後,將於37℃恆溫槽中反應40秒後之反應液,在完成反應30秒後使用ESR進行測定。除了使用Edaravone之稀釋液50μl取代實驗試料溶液之外,進行相同的反應後,提供ESR進行測定。
將溶解於DMSO之NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557分別以0.1M磷酸緩衝液進行稀釋,並將其調製為含表15所示濃度之3倍濃度化合物之溶液,作為實驗試料溶液。於50μl之0.1M磷酸緩衝液(pH7.4)中加入180 mM 5,5-dimethyl-1-pyrroline-oxide(DMPO,同仁化學硏究所販售)50μl,實驗試料溶液50μl,100mM AAPH(和光純藥工業股份有限公司販售)50μl,以混合震盪器進行10秒混合後,將於37℃恆溫槽中反應2分50秒後之反應液,在完成反應30秒後使用ESR進行測定。
將羥基自由基測定用或過氧自由基測定用之反應液裝入ESR用扁平石英瓶中,再裝置於電子自旋共振(ESR)裝置(日本電子股份有限公司販售,商品名「Free radical Monitor JES-FR30」」上,遵循使用手冊進行ESR測定。取代實驗試料溶液者,於測定羥基自由基時係使用純水,測定過氧自由基時係混合0.1M磷酸緩衝溶液,使其進行與加入實驗試料溶液進行反應時同樣的反應後,以ESR測定時之值定為100,再求出加入實驗試料溶液進行反應時之相對強度,作為羥基自由基之殘存率(%)以及過氧自由基之殘存率(%),分別示於表14及15。進而以該等結果為基礎,求得各化合物之自由基清除能力之IC50
,並將結果併示於表14及15。另外,於測定羥基自由基清除能力作為陽性對照所使用之Edaravone,由於在25μg/ml以下之濃度完全未發現具有自由基清除能力,將進而以高濃度條件實施實驗後求得之IC50
併示於表14。另外,此時ESR測定條件如下所述設定。
Power:4mW
Magnetic field:335.5mT
Sweep time:2分鐘
Modulation width:0.079 mT
Amplitude:79(測定羥基自由基之情況)
125(測定過氧自由基之情況)
Time constant:0.1秒
Accum:1
由表14可明確得知,混合實驗試料液使其進行反應時之羥基自由基的殘存率,依賴著實驗試料液中所含化合物之濃度而降低,所添加的化合物均被確認具有清除羥基自由基活性。另外,相對於NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557之羥基自由基清除能力之IC50
均為6μg/ml前後,由於市售之作用機轉為清除自由基之腦保護劑Edaravone為148μg/ml,可明確得知NK-4、NK-19、NK-53、NK-100以及NK-557具有較市售腦保護用之自由基清除劑為優之羥基自由基清除能力。另外,以同樣方法測定之NK-9694以及NK-150之羥基自由基清除能力之IC50
分別為3.4μg/ml以及1.8μg/ml。另外由表15可明確得知,混合實驗試料液使其進行反應時之過氧自由基的殘存率,依賴著實驗試料液中所含化合物之濃度而降低,所添加的化合物均被確認具有清除過氧自由基活性。特別係添加NK-4之情況時發現有極高的清除自由基活性,且該清除自由基能力幾乎與同濃度之抗壞血酸鈉(AsA-Na)所具有的清除能力相同(未顯示數據)。其次,發現NK-19以及NK-53具有高活性,於5μg/ml以上之濃度即可顯示具有有意義的清除自由基活性。在NK-557以及NK-100,分別為25μg/ml及50μg/ml以上之濃度即可顯示具有有意義的清除過氧自由基之能力。由以上結果可知實驗所使用之5種化合物均具有極強之清除羥基自由基之能力,且由於NK-4、NK-19及NK-53此3種化合物顯示即便以較低濃度亦具有清除過氧自由基之能力,認為該等化合物於大鼠腦梗塞模型中,縮小梗塞效果的主要作用機轉之一,即為與清除羥基自由基及過氧自由基等自由基之能力有關。由於目前於實驗7中發現NK-4、NK-19及NK-53投藥群,較NK-557以及NK-100投藥群具有更高之縮小梗塞效果,說明該等化合物可抑制缺血性疾病之血液再灌流時因羥基自由基及/或過氧自由基所產生之氧化壓力,具有抑制神經細胞死亡作用,可有效作為抗神經變性疾病用劑、腦保護劑、自由基清除物、氧化壓力抑制劑、過氧化脂質生成抑制劑、腦的氧化的障礙抑制劑等。
另一方面,已知使用為陽性對照之Edaravone係具有清除自由基能力(自由基清除物),且可抑制於大鼠腦缺血模型中血液再灌流後腦內羥基自由基之生成,同時還具有抑制腦梗塞面積進展、腦梗塞週邊範圍血流量降低之作用,及具有抑制腦水腫與遲發性神經細胞死亡之作用等(參照例如『日本藥理學雜誌』,第119卷,第301至308頁(2002年))。相對於此,本發明之抗神經變性疾病用劑具有較Edaravone為強之清除自由基能力,由於判明具有抑制腦梗塞面積進展及抑制神經細胞死亡之作用,說明可利用為Edaravone同等級或較其為佳之腦保護劑、缺血性腦障礙之抑制劑、腦梗塞面積進展抑制劑、腦水腫抑制劑及遲發性神經細胞死亡抑制劑等。另外,已知Edaravone之有效成分3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one及其相似物,係利用其自由基清除物及抑制過氧化脂質生成作用,且除前述作用外,尚可利用作為腦正常化劑(特公平5-31523號公報)、過酸化脂質生成抑制劑(特公平5-35128號公報)、抗潰瘍劑(專利第2906512號公報)、血糖上昇抑制劑(專利第2906513號公報)、白內障及角膜障礙等眼部疾病之預防‧治療劑(特開平7-25765號公報、特開2008-266142號公報)、移植臟器保存劑(特開平9-52801號公報、國際公開WO03/67979號小冊子)及移植組織(包含皮膚)‧臟器之壞死防止劑(特開平11-79991號公報)、因急性腎衰竭‧藥物等引起之腎障礙、皮膚組織障礙、肺障礙、肝纖維化‧化學物質‧內毒素‧缺血等引起之肝障礙、燙傷等引起之皮膚組織之障礙、脊髓損傷、腦內血管及動脈等之血管障礙、心肌等肌肉障礙、腎小管間質障礙等之各種臟器之障礙及其所伴隨之功能障礙之治療‧預防劑(特開平9-52831號公報、特開2004-99560號公報、特開平10-279480號公報、特開2004-131402號公報、特開2006-96664號公報、特開2004-123716號公報、特開2004-2381號公報、特開2004-115508號公報、國際公開WO03/105909號小冊子、國際公開WO04/13107號小冊子、特開2004-67585號公報、特開2004-115505號公報、特開2008-509879號公報、國際公開WO03/66051號小冊子、國際公開WO03/80583號小冊子、特開2006-182677號公報)、放射線障礙的預防‧治療劑(特開2003-335674號公報)、抗腫瘤劑、腫瘤轉移抑制劑(特開2004-277315號公報、2005-29573號公報)、細胞障礙標記抑制劑(特開2004-137252號公報)、心肌炎、胰臟炎、腸炎、關節、過敏等為首之各種組織及臟器之發炎性疾病及其伴隨之組織障礙的預防‧治療劑(特開2004-137253號公報、特開2004-143149號公報、國際公開WO04/22543號小冊子、國際公開WO05/12255號小冊子)、視覺細胞障礙、視覺神經障礙、網膜障礙、聽覺細胞障礙、聽覺神經障礙等感覺細胞、感覺神經或感覺器官的障礙的抑制劑(國際公開WO02/260號小冊子、特開2003-252760號公報、特開2004-123713號公報、特開2004-137256號公報)、巴拉刈(Paraquat)等藥物中毒的預防‧治療劑(特開2004-161720號公報)、鈣‧鈉交換系統阻礙劑(特開2004-115511號公報)、氧化壓力抑制劑(國際公開WO03/24446號小冊子)、疼痛及搔癢的預防‧治療劑(特開2004-331653號公報、特開2008-37753號公報)、蛋白激酶刺激劑(特開2004-339214號公報)、粒線體腦肌症的預防‧治療劑(特開2005-89456號公報)、動脈閉鎖‧狹窄的預防‧治療劑(特開2005-162749號公報)、血腦障壁破壞抑制劑(國際公開WO04/63167號小冊子)、藥物依賴症治療劑(特開2008-247813號公報)、細胞凋亡抑制劑(特開2003-300880號公報)等,說明本發明之抗神經變性疾病用劑由於具有與Edaravone同等級或較其為佳之效果,可利用為該等疾病之預防‧治療劑。
針對於前述實驗中經確認具有極強之神經變性抑制作用之NK-19,進行確認其相似物是否具有同樣作用之實驗。亦即進行合成以下述一般式3表示之化合物中,支鏈上的烷基(R7
至R9
)之碳數為1至12,且反陰離子為1-
或Cl-
之12種化合物(股份有限公司林原生物化學硏究所合成),進行與實驗3相同步驟,調查對於PC12-HS細胞之細胞增殖促進作用以及促進突起外生作用之強度。將包含於表16所示之NK-19、12種NK-19之相似物之化合物分別使其溶解於DMSO中成為5mg/ml。將該溶液以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,調製為化合物之濃度分別為100ng/ml或2μg/ml之實驗試料溶液。另外針對NK-24以及NK-19,將其反陰離子由I-
置換為Cl-
之化合物(NK-56以及NK-53),亦使其溶解於DMSO中成為5mg/ml。再將該溶液以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,調製為化合物之濃度分別為100ng/ml或2μg/ml之實驗試料溶液。
進行與實驗3評價法A相同之實驗,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,以5×103
個/孔,100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤。於24小時後,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋且調整濃度為100ng/ml之各實驗試料,以100μl/孔之量進行添加,並於37℃、5容積%CO2
之孵育箱內進行培養3天。於第3天去除培養上清液後,於每孔中添加10質量%Alamar blue(Trek Diagnostic公司販售)/加入10容積%FBS之D-MEM培養基為200μl/孔,於37℃、5容積%CO2
之孵育箱內培養6小時後,以螢光平盤讀測器(日本Molecular Devices股份有限公司販售)測定544-590nm之螢光強度。添加各實驗試料溶液時之細胞增殖促進作用,係求出將每孔添加100μl之加入10容積%FBS之D-MEM培養基作為對照之值定為100時之相對值。結果示於表16。且實驗係針對各實驗試料溶液每3個一組實施2次,並求其平均值。
以與實驗3之評價B相同之方法,將PC12-HS細胞以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,以5×103
個/孔,100μl/孔之量,播至已塗覆膠原蛋白之96孔培養盤。於24小時後,將以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋且調整濃度為2μg/ml之各實驗試料,以50μl/孔之量進行添加,並加入NGF(最終濃度為5ng/ml)50μl/孔,於培養第3天加入10容積%之戊醛於室溫下進行固定細胞20分鐘。將作為對照之僅加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行培養3天之PC12-HS細胞,以戊醛進行固定。以顯微鏡觀察經固定的細胞,並使用與實驗3相同方法評價有無突起外生。結果合併示於表16。且實驗除了NK-56及NK-53以外針對各實驗試料,每3個一組實施2次,並求其平均值。另外,於本實驗系中僅添加NGF時(5ng/ml)突起外生率為5%左右。
一般式3中,R7
至R9
係表示互為相同或相異的脂肪族烴基。X3 -
係表示適宜的反陰離子,m係表示與陽離子部電荷平衡的電荷之1或2中任一個整數。
由表16可明確得知,支鏈上烷基的碳數為3至12之化合物,可發現具有細胞增殖及突起外生之促進作用,碳數為3至10時其作用變強,且細胞增殖促進作用於碳數4至9之化合物顯示最強的活性,促進突起外生作用則以碳數5至10者顯示最強活性。另外,比較NK-24與NK-56或NK-19與NK-53,由於在任一情況下,均未發現促進突起外生作用之程度上之差異,判斷NK-19相似物所具有之類神經營養因子活性,不會因反陰離子之種類而有所差異。
以上之實驗結果說明NK-19、NK-53、NK-150等以一般式3表示,且支鏈上烷基的碳數為3至10之化合物,特別係以一般式6表示之支鏈上烷基的碳數為3至10之化合物,由於其具有類神經營養因子作用、神經變性抑制作用等生理功能,該等化合物可適用為阿玆海默症及小腦失調症等抗神經變性疾病用劑。
與實驗10同樣地為確認具NK-4之相似物具有相同之作用效果,進行合成以下述一般式2表示之化合物中,支鏈上的烷基(R4
至R6
)之碳數為2至8,且反陰離子為I-
之7種化合物,進行與實驗3相同步驟,調查對於PC12-HS細胞之細胞增殖促進作用以及促進突起外生作用之強度。亦即包含NK-4,將表17所示之NK-234、NK-26、NK-9815、NK-9694、NK-28及NK-147等7種化合物,分別使其溶解於DMSO中成為5mg/ml。使該溶液各化合物之最終濃度成為如表17或18所示之濃度,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,調製為實驗試料溶液。另外將NK-19之相似物之NK-13、NK-392、NK-19及NK-150溶解於DMSO中成為5mg/ml,且使化合物濃度成為表17或18所示濃度而以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,調製為實驗試料溶液。且實驗係針對各實驗試料溶液每3個一組實施2次,並求其平均值。細胞增殖促進作用之結果示於表17,促進突起外生作用之結果示於表18。
一般式2中,R4
至R6
係表示互為相同或相異的脂肪族烴基。X2 -
係表示適宜的反陰離子,m係表示與陽離子部電荷平衡的電荷之1或2中任一個整數。
自表17及18之結果可明確得知,以一般式2表示之NK-4相似物,於支鏈烷基碳數為3至8之化合物,可發現與NK-4具同等或為高之細胞增殖及突起外生之促進作用,以化合物之濃度為80ng/ml時進行比較,細胞增殖之促進作用,於支鏈烷基碳數為4至6之化合物可發現特強之作用。突起外生之促進作用,於支鏈烷基碳數為4及5之化合物,可發現表現極強的活性。另外,以一般式3表示之支鏈烷基碳數為2至8之化合物,特別係以一般式3表示之支鏈烷基碳數為6至8之NK-19相似物化合物,明確地顯示具有極強的細胞增殖及突起外生之促進活性。
由於已明確得知NK-4相似物及NK-19相似物顯示具有極強的細胞增殖及突起外生之促進活性,於本實驗係調查針對該等化合物之細胞傷害所造成之影響。亦即使用6-羥基多巴作為細胞傷害因子。與實驗1相同之方法,以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行後之PC12-HS細胞,以2×104
個/100μl/孔之量,播至96孔培養盤。於24小時後以加入10容積%FBS之D-MEM培養基進行稀釋,調整為最終濃度之2倍,添加NK-4、NK-9694、NK-19及NK-150任一種為50μl與400μM之6-羥基多巴50μl,於37℃,5容積%CO2
之孵育箱內培養24小時後,以10%戊醛進行固定,遵循常用方法以使用甲基藍之染色法測定650nm之吸光度。求出將添加加入10容積%FBS100μl之D-MEM培養24小時後之對照之細胞數(吸光度)設定為100%時的相對值,得各孔之細胞生存率(%)結果示於表19。
自表19可明確得知,NK-4、NK-9694、NK-19及NK-150可有意義地抑制因6-羥基多巴所引起的細胞傷害。
由於6-羥基多巴係於帕金森氏症之in vivo及in vitro模型中使用之兒茶酚胺性神經細胞選擇性之神經毒素,該結果暗示NK-4相似物及NK-19相似物可利用為帕金森氏症之治療劑。另外,於本實驗條件下,由於市售之Edaravone及Donepezil以1μg/ml以下之濃度無法抑制因6-羥基多巴所引起的細胞傷害,但該等化合物顯示抑制作用,可結論出以NK-4、NK-9694、NK-19及NK-150較Edaravone及Donepezil,具有更強之抑制因6-羥基多巴所引起的細胞傷害之作用。
且雖未表示具體的數據,使用由大鼠胎兒大腦皮質所調製之初代神經細胞(神經細胞、星狀細胞及小神經膠細胞)代替PC12-HS細胞,調查對於β-類澱粉片段障礙及過氧化氫障礙,NK-4、NK-26、NK-234、NK-19及NK-150之影響後,判明該等化合物對於初代神經細胞,具有抑制β-類澱粉片段障礙及過氧化氫障礙之活性。另外確認該等化合物於LPS存在下可抑制小神經膠細胞產生NO。
使用經確認對於PC12-HS細胞具有細胞增殖促進作用及突起外生促進作用之NK-4、NK-26、NK-15,藉由人類腦梗塞模型大鼠,調查其對於腦梗塞所造成的影響。亦即以實驗7為準則,對SD大鼠(日本Charles River公司販售,雄性,8週齡,體重280至330g)於中大腦動脈進行栓塞處置。分別將NK-150、NK-26及NK-4以5 mg/ml之濃度溶解於DMSO後,以孔徑0.45μm之過濾膜進行過濾,進而再將以DMSO調製濃度為2.5至0.05mg/ml者進行避光保存。將該等化合物溶液於使用時以生理食鹽水稀釋250倍,對經栓塞之大鼠,於血管閉塞1小時後以及再開通時此二時間點,自尾靜脈進行投藥(液體量:5 ml/kg‧體重)。調製NK-4之10mg/ml之溶液,再將其稀釋250至167倍,自尾靜脈進行投藥(液體量:5 ml/kg‧體重)。使用與NK-4相同之投藥計畫,投藥生理食鹽水作為陰性對照,陽性對照則使用將既存藥品Edaravone(田邊三菱製藥公司製,商品名「Radicut」)以DMSO稀釋後再進行靜脈內投藥。藉由與實驗7相同之方法,求得行為學之點數並評價神經症狀。另外腦梗塞部位之體積(mm3
),為排除梗塞所伴隨之腦水腫之影響,預先求出腫脹率(=缺血側大腦半球之體積÷正常側大腦半球之體積),再將梗塞體積之實測值除以腫脹率而求得結果。將該結果與實驗群之構成示於表20。
自表20可明確得知,經投藥NK-4、NK-26以及NK-150之大鼠,雖與至適投藥量有所差異,但可見於任一種腦梗塞所伴隨之行為學之點數之有意義的改善,與有意義地抑制腦梗塞部位體積的增加。於投藥Edaravone群雖可見於行為學之點數之有意義的改善,但並未發現有意義地抑制腦梗塞部位體積的增加。該結果說明NK-4、NK-26以及NK-150可抑制腦梗塞部位體積的增加,且對於腦梗塞所伴隨之運動障礙具有改善作用。另外於本實驗系中確認較市售藥物Edaravone,NK-4、NK-26及NK-150顯示具有更強之改善腦梗塞所伴隨之運動障礙之作用。
如前所述,AchE活性抑制劑係使用為阿玆海默型失智症治療劑。因此,假定NK-4相似物適用於阿玆海默症而比較NK-4相似物之AchE活性阻礙作用之強度。亦即,使用於實驗11中所使用之以一般式2表示之化合物其支鏈上烷基之碳數為2至5之4種NK-4相似物,以實驗8相同的方法測定AchE活性殘存率(%)。同時使用NK-19相似物之NK-150測定AchE活性殘存率(%)。將其結果以及以活性殘存率為基準計算之IC50
值(抑制實驗所使用之AchE活性之50%之化合物濃度)合併示於表21。
自表21可明確得知,顯示隨著NK-4相似物支鏈上烷基之碳數增加,AchE活性殘存率有變高的傾向。NK-4及NK-234,特別係NK-4可強烈抑制AchE活性。另外NK-19相似物之NK-150,與NK-4相似物相比,確認其AchE抑制作用較低。
由該結果,說明NK-4及NK-234,特別係NK-4可適用為阿玆海默型失智症治療劑。另外以相同實驗系,測定市售以AchE活性抑制劑作為阿玆海默型失智症治療劑之Donepezil鹽酸鹽(商品名『ARICPET』)之AchE活性殘存率(%),由於其IC50
為0.9μg/ml,說明NK-4係幾乎與Donepezil鹽酸鹽具有同等之AchE活性抑制之活性。
由於先前實驗暗示了NK-4利用為阿玆海默型失智症治療劑之可能性,於本實驗中,對於NK-4相似物或NK-19相似物對人類阿玆海默型失智症之小鼠模型所造成之影響進行檢證。
使用NK-4、NK-234、NK-26、NK-19及NK-150作為受試試料。對照1為進行生理食鹽水(200μl/隻)投藥。對照2則使用Donepezil鹽酸鹽。將各受試試料以5 mg/ml之濃度溶解於DMSO後,以生理食鹽水稀釋後進行投藥。
隨機將100隻ICR小鼠(日本Charles River公司販售,雄性,5週齡,體重25至30g)分為10群,每群10隻,單獨飼養至實驗結束。將施以水化氯醛(Sigma公司販售,350mg/kg‧體重,腹腔內投藥)麻醉之小鼠,固定背面,自頭部正中切開,確認骨縫合處後,確定前囪門(Bregma)左側方1.0mm、後方0.5mm之刺入點,刺入3mm,以具有序列表中序列編號1之胺基酸序列之β-類澱粉片段(β-Amyloid25-35
)溶液9 nmol/6μl/隻,進行腦室內投藥(投藥法參照『Brain Research』,第706卷,181-193頁(1996年))。投藥時使用配備gauge 28不鏽鋼針(3mm)之注射針筒。刺入部位係預先以Evans blue溶液(0.3μg/0.3μl)取代β-類澱粉片段進行投藥,確認左右前額冠狀切面之側腦室、背側第三腦室、腹側第三腦室等可發現著色而決定。投藥後,縫合頭皮,自翌日起1日1次將各化合物進行腹腔內投藥13天,根據下述方法進行行為學評價。將其結果與群構成示於表22。
由於新奇事物認知測試係利用小鼠喜好新奇性之特性,而不使用其他許多與學習評價相異之人為的強化因子。測試係由馴化、訓練試行、保持試行3個部分所構成,於β-類澱粉片段進行腦室內投藥後第6至8天實施。將於底層鋪設木屑之開放空間試驗(Open Field Test)裝置(長40cm,寬30cm,高30cm),設置於照度為1,000 Lux之照明下,無噪音之場所。首先於第6天,將小鼠置入未放入探索物體之實驗裝置中央,令其自由探索10分鐘(馴化)。其24小時後(第7天),分別於裝置內距離側面10cm之位置設置2種物體(A與B),再將小鼠置入實驗裝置中央,令其自由探索10分鐘(訓練試行)。其24小時後(第8天),於試驗裝置內將前一天使小鼠探索之物體A,設置於與前一天物體A(記憶一次對象物)相同位置,而將與前一天物體B相異之物體C(新對象物)設置於與物體B相同位置,再將小鼠置入實驗裝置中央,令其自由探索10分鐘(保持試行)。此時當小鼠鼻尖朝向物體,自鼻尖至物體之距離為2cm以內時,或小鼠鼻尖與物體接觸看似正探索物體時,以碼表計測其時間。求出物體識別指數(=(探索新對象物耗費之時間-探索記憶一次對象物耗費之時間)/(探索新對象物耗費之時間+探索記憶一次對象物耗費之時間))。此時,物體識別指數係探索新對象物花費更多被分割的時間相對於全探索時間之比例,若動物記憶了曾探索一次之對象物,則物體識別指數之值會愈大,若未記憶則該值會變小。
由於將動物對於經驗一次之厭惡刺激(電擊刺激)所表現之逃避行為作為記憶的指標,採用利用小鼠喜好暗室特性之step-through型。使用以門片連結明室與暗室裝置,將小鼠置入明室側時之向暗室側移動之移動時間作為記憶的指標。被動的逃避試驗係於β-類澱粉片段進行腦室內投藥後第9至12天實施。在第9天將小鼠置入明室(1,000 Lux,長30cm,寬30cm,高15cm)1分鐘,置入暗室(長30cm,寬30cm,高15cm)2分鐘使其馴化。再第10天亦進行同樣的馴化。於第11天之訓練試行,首先將小鼠置入明室中央,當小鼠向暗室移動時,同時關閉明室與暗室間的門片,並給予電擊刺激(0.8mA,1秒鐘)。24小時後(第12天),將小鼠與前一天相同再置入明室中央,將向暗室移動之時間(秒)作為被動的逃避反應進行測定。若記憶了通電造成的厭惡刺激,被動的逃避反應會變長。
由表22可明確得知,於NK-4以500μg/kg‧體重、NK-234以500μg/kg‧體重、NK-26以50μg/kg‧體重、NK-19以500μg/kg‧體重及NK-150以500μg/kg‧體重進行投藥之小鼠,與僅投藥β-類澱粉片段之小鼠相比,於新奇事物認知測試發現有意義的改善。另外,於NK-4以50μg/kg‧體重、NK-4以500μg/kg‧體重、NK-234以500μg/kg‧體重、NK-26以50μg/kg‧體重、NK-26以500μg/kg‧體重及NK-19以500μg/kg‧體重進行投藥之小鼠,與僅投藥β-類澱粉片段之小鼠相比,於被動的逃避試驗發現有意義的改善。其中,發現於NK-4以500μg/kg‧體重進行投藥之群,在新奇事物認知測試及被動的逃避試驗二者,較以Donepezil鹽酸鹽1,000μg/kg‧體重進行投藥之群(對照2)有顯著的改善。且實驗中未發現認為係起因於NK-4、NK-234、NK-26、NK-19或NK-150之投藥之副作用。
該結果說明NK-234、NK-26、NK-19及NK-150均具有改善起因於β-類澱粉胜肽之認知障礙,且於該實驗條件,實驗所使用之4種化合物中,以NK-4具有最強之認知障礙改善作用。
針對實驗14中對於經投藥β-類澱粉片段之小鼠之認知障礙具有最強改善作用之NK-4,調查其對於經轉殖入瑞典型阿玆海默症病因基因變異之市售APP基因轉殖小鼠(APP Tg小鼠)之影響。亦即,將45隻APP Tg小鼠(Taconic公司販售,雌性,10週齡,體重15至23g)進行10天準備飼育使體重均等,並將其分為4群,進行單獨飼育,1週5次以腹腔內投藥NK-4,進行投藥12週。將作為對照1之未轉殖入基因變異之小鼠(野生型,雌性,10週齡,體重15至23g)10隻進行10天準備飼育,進行單獨飼育,1週5次以腹腔內投予生理食鹽水,進行投予12週。對照2係對APP Tg小鼠,1週5次投予生理食鹽水(200μl/隻),進行投予12週。對照3係對APP Tg小鼠1週5次投予Donepezil鹽酸鹽12週。於投藥NK-4、生理食鹽水或Donepezil鹽酸鹽第12週時,使用與實驗15相同方法,首先進行新奇事物認知測試,其次進行被動的逃避試驗,然後再根據下述方法進行水迷宮試驗。其結果及構成群示於表23。
於直徑130cm之圓形水槽中,注入使用白色墨水著色後之水使其滿至深度為20cm,並以水槽用加熱器維持水溫於23±1℃。將水槽分成4區,於其中一區之中央距離水槽側面10cm之位置,設置位於水面下2cm之避難用平台。該平台之位置至實驗結束為止均固定於同一位置。自被動逃避試驗結束後翌日起,將小鼠面朝水槽之側面放於水上,計測小鼠到達隱藏於水面下之平台之時間。開始的位置係於水槽分割成4等份之任一個劃分的中央處,離槽壁面10cm之位置,每次試行均隨機改變。使小鼠自由探索平台2分鐘後,若小鼠未於2分鐘內到達平台,則誘導其到達平台,使其停留於平台30秒後,再移至鋪設紙巾的飼育籠中。第2次試驗係於第1次試驗結束1分鐘後開始。連續4天進行該試驗,以2次試行的平均值作為1日之值。
由表23可明確得知,投藥NK-4之小鼠,於物體識別指數、被動的逃避反應、水迷宮試驗任一項,均顯著改善APP Tg小鼠之認知障礙。另外,其改善作用較市售之阿玆海默型失智症治療劑之Donepezil鹽酸鹽,更為有意義的強。該結果強烈暗示可將NK-4利用為阿玆海默型認知障礙之治療劑。且實驗中未發現認為係起因於投藥NK-4之副作用。
根據前述之實驗,由於已確認NK-4對於改善起因於腦梗塞之運動障礙及阿玆海默型認知障礙有效,故以本實驗調查對於血管性認知障礙NK-4之影響。亦即,將31隻C57BL/6J小鼠(CLEA Japan公司販售,雄性,12週齡)進行1週準備飼育後,對21隻投予阿托品(0.3mg/kg,皮下投予)後,以巴比妥鈉(50mg/kg)進行腹腔內投藥麻醉後,進行右總頸動脈永久結紮手術(手術方法參照特開2008-193941號公報)。手術後所有小鼠均進行單獨飼育,以自由飲食、飲水方式進行飼育。對施以結紮手術21隻中之10隻維持原有飼育方式(結紮群),剩下11隻則為NK-4投藥群(投藥群)。另外未進行手術的10隻作為對照(未手術群)。自手術後第2天開始,對未手術群及結紮群投予生理食鹽水、對NK-4投藥群則投以NK-4(100μg/kg)採用連續(1週5天)腹腔內投予。於手術第3週、第4週以與實驗15相同方法實施新奇事物認知測試。其結果示於表24。
由表24可明確得知NK-4投藥群之物體識別指數,與未手術群沒有差異因右頸總動脈結紮造成之腦血管性認知障礙幾乎可以完全回復。該結果強烈暗示可將NK-4利用為血管性認知障礙之治療劑。且實驗中未發現認為係起因於投藥NK-4之副作用。
由以上結果,與NK-19、NK-53、NK-150等以一般式3表示之支鏈烷基上之碳數為3至10之化合物同樣的,以一般式2表示之支鏈烷基上之碳數為2至8之化合物,由於具有抑制神經變性作用,說明該等化合物之任一種,可適用為因腦梗塞引起之認知障礙、運動障礙、阿玆海默型認知障礙、血管性認知障礙、小腦失調症等治療用之抗神經變性疾病用劑。其中,以一般式2表示之支鏈烷基上之碳數為2至4之化合物之NK-4、NK-234、NK-26,具有極強的抑制神經變性作用,特別係NK-4,可獲得對於因腦梗塞引起之認知障礙、運動障礙、阿玆海默型認知障礙、血管性認知障礙、帕金森氏症等伴隨神經變性之各種症狀具有優異的改善作用之結論。
以下針對本發明之抗神經變性疾病用劑,以實施例進行說明,但本發明並未因該等實施例而有任何限制。
將於370g注射用純水中溶解了60g注射用純化麥芽糖(股份有限林原製造)之溶液,與於170g注射用純水中溶解了作為有效成分之NK-4(以化學式2表示之化合物)、NK-26(以化學式1表示之化合物)、NK-28(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為7之化合物)、NK-147(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-19(以化學式4表示之化合物)、NK-53(以化學式5表示之化合物)、NK-150(以化學式3表示之化合物)、NK-393(以一般式3表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-100(以化學式6表示之化合物)、NK-528(以化學式7表示之化合物)、NK-557(以化學式8表示之化合物)以及NK-1516(以化學式9表示之化合物)(均為股份有限林原生物化學硏究所製造)之任一種分別為12mg之溶液進行混合,以過濾滅菌後,通入無菌的氮氣氣體使溶氧之濃度至約0.1ppm為止,每瓶1ml分裝於褐色安瓶,於氮氣氣流下將安瓶封口。本品均為無致病原,可利用為抗神經變性疾病用劑。另外本品亦可利用為神經變性抑制劑、神經細胞保護劑、突起外生促進劑、及伴隨神經變性之病態或神經功能障礙之治療劑。另外,本品亦可利用為腦保護劑、腦的氧化性障礙抑制劑、缺血性腦障礙抑制劑、腦梗塞面積進展抑制劑、腦水腫抑制劑、遲發性神經細胞死亡抑制劑、腦功能正常化劑、氧化壓力抑制劑、抗潰瘍劑、血糖上升抑制劑、眼部疾病的預防‧治療劑、移植器官保存劑、移植組織‧器官的防壞死劑、組織‧器官的障礙的預防‧治療劑、放射線障礙的預防‧治療劑、抗腫瘤劑、腫瘤轉移抑制劑、細胞障礙標記抑制劑、發炎性疾病及其伴隨之組織障礙的預防‧治療劑、感覺細胞、感覺神經或感覺器官的障礙的抑制劑、藥物中毒的預防‧治療劑、鈣‧鈉交換系統阻礙劑、疼痛及搔癢的預防‧治療劑、蛋白激酶刺激劑、粒線體腦肌症的預防‧治療劑、動脈閉鎖‧狹窄的預防‧治療劑、血腦障壁破壞抑制劑、藥物依賴症治療劑、細胞凋亡抑制劑、過氧化脂質生成抑制劑、自由基清除物、β-類澱粉胜肽凝集阻礙劑、β-類澱粉胜肽傷害抑制劑、乙醯膽鹼酯酶(AchE)活性阻礙劑、絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)活化劑、磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸激酶(PI3K)-絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)反應串活化劑、環單磷酸腺苷AMP濃度上升促進劑或SAPK/JNK磷酸化抑制劑。進而本發明之抗神經變性疾病用劑可使用為以神經變性疾病發病之寵物為首之人類以外的動物的治療劑及其預防劑。
已確認使用該等製劑,對患有小腦失調症之倉鼠其運動協調性降低之治療效果,以及對於投藥β-類澱粉片段之小鼠(阿兹海默症模型)之治療效果。
與實驗2相同,將同一週出生之3週齡小腦失調症倉鼠130隻,隨機分為13群每群各10隻。將其中12群之各10隻倉鼠,以如表19所示,將於實施例1所調製之12種化合物之任一種含有有效成分之製劑,自3週齡至10週齡為止,56天期間,每天1次,每天經腹腔內投藥0.5 ml/隻(實驗群1至12)。剩下的1群10隻倉鼠,以經滅菌之麥芽糖10%水溶液(無致病源),自3週齡至10週齡為止,56天期間,每天1次,每天經腹腔內投予0.5 ml/隻(對照群)。於投藥結束翌日,與實驗2相同,測定各倉鼠體重,並進行滾筒式跑步機試驗、斜面耐久試驗及跌倒次數測定。各群投藥製劑之有效成分之化合物種類及測定結果示於表19。且對照群之倉鼠於3週齡之平均體重為35.4g,10週齡之平均體重為122.9g,由於以實施例1調製之製劑進行投藥之實驗群1至12之任一群中,均未發現其平均體重與對照群出現有意義的差異,表25僅示出滾筒式跑步機試驗、斜面耐久試驗及跌倒次數之測定結果。
隨機將130隻ICR小鼠(日本Charles River公司販售)分為13群,每群各10隻。將於實驗3使用之具有於序列表中以序列編號1表示之胺基酸序列之β-類澱粉片段,使其於37℃下進行4天期間老化,再投藥至130隻小鼠的側腦室,為9nmol/6μl/隻(投藥法參照『Brain Research』,第706卷,181-193頁(1996年))。自投藥β-類澱粉片段後第1天開始如表20所示,對12群每群各10隻(實驗群13至24),將於實施例1所調製之12種化合物之任一種含有有效成分之製劑,每天1次至8天為止,每天經腹腔內投藥0.3 ml/隻。剩下的1群10隻小鼠,以經滅菌之麥芽糖10%水溶液(無致病源),每天1次至8天為止,每天經腹腔內投予0.3 ml/隻(對照群)。於投藥β-類澱粉片段第8天起,進行新奇事物認知測試(參照例如特開2008-193941號公報),求出各實驗群之識別指數(相對於全體物體探索時間,對於新奇物體之探索時間延長之比例)之平均合併示於表26。另外於投藥第9天,解剖小鼠並取出腦部,根據常用方法製作組織標本,藉由剛果紅染色或thioflavin T染色確認β-類澱粉片段凝集物之沉著,同時對以蘇木紫-伊紅進行染色或以尼氏染色後之標本,觀察與認知功能有關之海馬區域之錐體細胞之變性或脫落程度。海馬錐體細胞之變性或脫落,以未投藥β-類澱粉片段對照之狀態設定為無(0)、輕度(1)、中度(2)、重度(3)等4個階段進行評價並予以點數化,求得各實驗群10隻小鼠的平均值合併示於表20。
準備實驗裝置(長30cm,寬45cm,高30cm之玻璃箱)及令小鼠記憶之2個對象物(object)。於實驗前1天,使小鼠於無對象物之狀態下,令其在實驗裝置內自由探索10分鐘使其對環境馴化。實驗當天,以試行間隔為60分鐘之方式進行下述2次試行。於第1次的試行,係將2個相同的對象物置於實驗裝置的兩端,令小鼠自由探索10分鐘。第2次的試行,係將第1次試行時使用之對象物之一,換成別種對象物,令小鼠自由探索5分鐘。於各試行中,將小鼠鼻子接近對象物1cm以內,或小鼠以鼻子或鬚接觸對象物之狀態定義為探索行為,並計測其探索時間。求出物體識別指數(=(探索新對象物耗費之時間-探索記憶一次對象物耗費之時間)/(探索新對象物耗費之時間+探索記憶一次對象物耗費之時間))。此時,物體識別指數係探索新對象物花費更多被分割的時間相對於全探索時間之比例,若動物記憶了曾探索一次之對象物,則其值會愈大,若未記憶則該值會變小。
自表25可明確得知,實施例1中所調製之12種製劑之任一種,均可使10週齡之小腦失調症倉鼠,對於自滾筒試跑步機落下時間降低、斜面耐久傾斜角度降低以及跌倒次數增加,獲得顯著的改善。比較投藥12種製劑時效果之強度,於任一試驗相較於投藥含有二甲炔系苯乙烯色素化合物(NK-523、NK-557及NK-1516)之製劑之情況(實驗群10至12),以投藥五甲炔系花菁色素化合物(NK-4、NK-26、NK-28、NK-147、NK-19、NK-53、NK-150、NK-393、NK-100、NK-528、NK-557及NK-1516)之情況(實驗群1至9),可發現較強之運動協調性之改善效果。而於五甲炔系花菁色素化合物間,改善效果之強度,以NK-4、NK-26、NK-150及NK-393發現特強之運動協調性之改善效果。該結果係說明製造之製劑之任一種,均適用於神經變性疾病之治療劑。另外,該等製劑於投藥的56天期間,由於並未發現倉鼠的體重與對照群出現有意義的差,而判斷任一種之安全性均高。另外由表26可明確得知,實施例1中所調製之12種製劑之任一種,均可抑制經投藥β-類澱粉片段之小鼠之海馬錐體細胞的變性,同時可抑制認知功能的降低。比較比較投藥12種製劑時效果之強度,於任一試驗相較於投藥含有二甲炔系苯乙烯色素化合物(NK-523、NK-557及NK-1516)之製劑之情況(實驗群22至24),以投藥五甲炔系花菁色素化合物(NK-4、NK-26、NK-28、NK-147、NK-19、NK-53、NK-150、NK-393、NK-100、NK-528、NK-557及NK-1516)之情況(實驗群13至21),可發現對因投藥β-類澱粉片段而引起海馬錐體細胞變性及認知功能障礙,具較強之改善效果。
將於370g注射用純水中溶解了60g注射用純化麥芽糖(股份有限林原製造)之溶液,與於170g注射用純水中溶解了作為有效成分之2g卵磷脂、NK-4(以化學式2表示之化合物)、NK-234(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為3之化合物)、NK-26(以化學式1表示之化合物)、NK-28(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為7之化合物)、NK-147(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-19(以化學式4表示之化合物)、NK-53(以化學式5表示之化合物)、NK-150(以化學式3表示之化合物)、NK-393(以一般式3表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-100(以化學式6表示之化合物)、NK-528(以化學式7表示之化合物)、NK-557(以化學式8表示之化合物)以及NK-1516(以化學式9表示之化合物)(均為股份有限林原生物化學硏究所製造)之任一種分別為120mg之溶液進行混合,以過濾滅菌後,通入無菌的氮氣氣體使溶氧之濃度至約0.1ppm為止,每瓶1ml分裝於褐色安瓶,於氮氣氣流下將安瓶封口。本品均為無致病原,可利用為抗神經變性疾病用劑。另外本品亦可利用為神經變性抑制劑、神經細胞保護劑、突起外生促進劑、及伴隨神經變性之病態或神經功能障礙之治療劑。另外,本品亦可利用為腦保護劑、腦的氧化性障礙抑制劑、缺血性腦障礙抑制劑、腦梗塞面積進展抑制劑、腦水腫抑制劑、遲發性神經細胞死亡抑制劑、腦功能正常化劑、氧化壓力抑制劑、抗潰瘍劑、血糖上升抑制劑、眼部疾病的預防‧治療劑、移植器官保存劑、移植組織‧器官的防壞死劑、組織‧器官的障礙的預防‧治療劑、放射線障礙的預防‧治療劑、抗腫瘤劑、腫瘤轉移抑制劑、細胞障礙標記抑制劑、發炎性疾病及其伴隨之組織障礙的預防‧治療劑、感覺細胞、感覺神經或感覺器官的障礙的抑制劑、藥物中毒的預防‧治療劑、鈣‧鈉交換系統阻礙劑、疼痛及搔癢的預防‧治療劑、蛋白激酶刺激劑、粒線體腦肌症的預防‧治療劑、動脈閉鎖‧狹窄的預防‧治療劑、血腦障壁破壞抑制劑、藥物依賴症治療劑、細胞凋亡抑制劑、過氧化脂質生成抑制劑、自由基清除物、β-類澱粉胜肽凝集阻礙劑、β-類澱粉胜肽傷害抑制劑、乙醯膽鹼酯酶(AchE)活性阻礙劑、絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)活化劑、磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸激酶(PI3K)-絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)反應串活化劑、環單磷酸腺苷AMP濃度上升促進劑或SAPK/JNK磷酸化抑制劑。進而本發明之抗神經變性疾病用劑可使用為以神經變性疾病發病之寵物為首之人類以外的動物的治療劑及其預防劑。
將實施例2調製之13種抗神經變性疾病用劑,分別對10隻ddy小鼠(平均體重為25.6g)經腹腔內進行0.5 ml/隻之單次投藥,於投藥後1週期間,測定每日體重並觀察其過程後,對作為對照群之10隻ddy小鼠(平均體重為26.3g),經腹腔內投藥含0.2%卵磷脂之10%麥芽糖溶液,觀察過程並進行比較,未發現體重出現有意義的變化,亦未發現其他外觀上的變化。由該結果,作為實施例2調製之13種抗神經變性疾病用劑之有效成分而加以混合之化合物,LD50
均為3.9mg/kg‧體重以上,而說明即便將該等製劑對人類進行投藥,亦屬安全的製劑。
將於370g注射用純水中溶解了60g注射用純化麥芽糖(股份有限林原製造)之溶液,與於170g注射用純水中溶解了3g之聚山梨醇酯80(日本油脂股份有限公司販售),與作為有效成分之NK-4(以化學式2表示之化合物)、NK-234(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為3之化合物)、NK-26(以化學式1表示之化合物)、NK-28(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為7之化合物)、NK-147(以一般式2表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-19(以化學式4表示之化合物)、NK-53(以化學式5表示之化合物)、NK-150(以化學式3表示之化合物)、NK-393(以一般式3表示之化合物其支鏈烷基(R)之碳數為8之化合物)、NK-100(以化學式6表示之化合物)、NK-528(以化學式7表示之化合物)、NK-557(以化學式8表示之化合物)以及NK-1516(以化學式9表示之化合物)(均為股份有限林原生物化學硏究所製造)之任一種分別為60mg之溶液進行混合後以過濾滅菌後,每瓶10ml分裝於褐色安瓶,根據常用方法進行冷凍乾燥後,於氮氣氣流下將安瓶封口。本品均為無致病原,於使用時於安瓶中加入注射用純水及生理食鹽水2至10ml加以溶解,以靜脈點滴、經皮下投藥、經腹腔內投藥等方法使用。本品可利用為抗神經變性疾病用劑。另外本品亦可利用為神經變性抑制劑、神經細胞保護劑、突起外生促進劑、及伴隨神經變性之病態或神經功能障礙之治療劑。另外,本品亦可利用為腦保護劑、腦的氧化性障礙抑制劑、缺血性腦障礙抑制劑、腦梗塞面積進展抑制劑、腦水腫抑制劑、遲發性神經細胞死亡抑制劑、腦功能正常化劑、氧化壓力抑制劑、抗潰瘍劑、血糖上升抑制劑、眼部疾病的預防‧治療劑、移植器官保存劑、移植組織‧器官的防壞死劑、組織‧器官的障礙的預防‧治療劑、放射線障礙的預防‧治療劑、抗腫瘤劑、腫瘤轉移抑制劑、細胞障礙標記抑制劑、發炎性疾病及其伴隨之組織障礙的預防‧治療劑、感覺細胞、感覺神經或感覺器官的障礙的抑制劑、藥物中毒的預防‧治療劑、鈣‧鈉交換系統阻礙劑、疼痛及搔癢的預防‧治療劑、蛋白激酶刺激劑、粒線體腦肌症的預防‧治療劑、動脈閉鎖‧狹窄的預防‧治療劑、血腦障壁破壞抑制劑、藥物依賴症治療劑、細胞凋亡抑制劑、過氧化脂質生成抑制劑、自由基清除物、β-類澱粉胜肽凝集阻礙劑、β-類澱粉胜肽傷害抑制劑、乙醯膽鹼酯酶(AchE)活性阻礙劑、絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)活化劑、磷酯肌醇(3,4,5)3磷酸激酶(PI3K)-絲胺酸/酥胺酸激酶(Akt)反應串活化劑、環單磷酸腺苷AMP濃度上升促進劑或SAPK/JNK磷酸化抑制劑。進而本發明之抗神經變性疾病用劑,可使用為以神經變性疾病發病之寵物為首之人類以外的動物的治療劑,及作為其之預防劑而使用。
本發明之抗神經變性疾病用劑,適用於神經細胞之因神經變性引起之帕金森氏症、帕金森氏症候群、阿滋海默症、失智症、或腦中風等之預防‧治療劑及/或進展抑制,進而可保護神經細胞免於引起神經變性之因子。另外亦適用於改善神經變性疾病所伴隨的各種症狀及神經功能障礙(例如顫抖、僵直、動作遲緩、運動功能減退、動作緩慢、姿勢反射障礙、自律神經障礙、傾倒現象、步行困難、憂鬱、記憶退化、肌肉萎縮、肌力降低、上肢功能障礙、吶語症、吞嚥困難、呼吸困難、麻木或麻痺等)。加之本發明之抗神經變性疾病用劑,即便進行長時間投藥亦無副作用,安全性高,可放心地加以利用。本發明係可達成顯著的作用效果之發明,對於相關領域有極大貢獻,誠為極具意義的發明。
<110> 股份有限林原生物化學研究所
<120> 抗神經變性疾病用劑
<130> 101206-pct
<160> 2
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> 人類
<400> 1
<210> 2
<211> 40
<212> PRT
<213> 人類
<400> 1
Claims (5)
- 一種以一般式1表示的化合物之用途,其係用於製備具有細胞增殖或神經突起外生之促進效果,且預防或治療神經變性疾病之藥劑,
- 如申請專利範圍第1項之以一般式1表示的化合物之用途,其中以一般式1表示的化合物係以一般式2至5中任一式表示的化合物,
- 如申請專利範圍第1或2項之以一般式1表示的化合物之用途,其中以一般式1至5中任一式表示的化合物的反陰離子係碘離子或氯離子。
- 如申請專利範圍第2項之以一般式1表示的化合物之用途,其中以一般式2表示的化合物係以化學式2表示的化合物,以一般式3表示的化合物係以化學式3表示的化合物,
- 如申請專利範圍第1項之以一般式1表示的化合物之用途,其中神經變性疾病係帕金森氏症、失智症、脊髓小腦變性症、阿玆海默症、腦梗塞或運動失調症。
Applications Claiming Priority (3)
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