JPWO2010087306A1 - 抗神経変性疾患剤 - Google Patents
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Abstract
Description
神経細胞は、栄養飢餓や活性酸素による傷害に対して非常に脆弱なことが知られている。この神経細胞の特性は、アルツハイマー病やハンチントン病をはじめとする神経変性疾患で認められる神経細胞死の原因と考えられている。そこで、細胞傷害因子の神経細胞に対する傷害性に及ぼすペンタメチン系シアニン色素の影響を調べる試験を以下のように実施した。
試験には、化学式2で表される化合物(株式会社林原生物化学研究所製造、「NK−4」)を試験標品として使用した。NK−4は水に難溶性のため、DMSO(SIGMA社販売、商品番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(Millipore社販売、商品名「Millex−LG SLLG025SS」、DMSO耐性膜使用)し、ダルベッコのMEM培地(日水製薬株式会社販売、以下、「D−MEM培地」と略記する。)でさらに希釈して、試験に供した。なお、DMSOに溶解した試験標品を、D−MEM培地で、試験に使用する濃度に希釈した場合、それに含まれる濃度のDMSOは、以下の各試験系に影響しないことを予め確認した。なお、以下の実験で用いたシアニン色素はいずれも株式会社林原生物化学研究所で合成したものを用いた。
ヒトの神経細胞変性の研究に好適なモデルとして利用されている、ラット副腎褐色細胞腫由来のPC−12細胞のNGF(神経増殖因子)高感受性株(以下、「PC12−HS細胞」という。ヒューマンサイエンス研究資源バンクより入手)を使用した。栄養飢餓環境として血清除去培地による培養をおこなった。PC12−HS細胞は、凍結保存した細胞を解凍して、10容積%ウシ胎仔血清(FBS)加D−MEM培地を用いて培養して試験に供した。試験に用いる細胞は、常法により、0.25質量%トリプシン溶液を用いて剥離し、10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して、コラーゲンコートした96ウエルプレート(ファルコン社販売、商品名「マイクロテストプレート・細胞培養用、平底」)に、5×103個/100μl/ウエルになるように播種した。24時間後に、培養上清を除去後、FBSを含まないD−MEM培地で希釈し、表1に示す終濃度の2倍に調整したNK−4のいずれかを100μl/ウエル添加し、3日間培養した。3日目に培養上清を除去し、10容積%FBS加D−MEM培地で、10質量/容積%に希釈したAlamar blue(Trek Diagnostic社販売)溶液を、200μl/ウエル添加し、6時間培養し、蛍光プレートリーダー(日本モレキュラーディバイス株式会社販売、商品名「SpectraMax Gemini HY」)で544−590nmの蛍光強度を測定した。対照として、10容積%FBS加D−MEM培地(NK−4無添加)で細胞を培養し、同様に、Alamar blue(Trek Diagnostic社販売)溶液を加えて培養後、各ウエルの蛍光強度を測定した。対照の蛍光強度を100%とした時の相対値を求め、各ウエルの細胞の生存率(%)として表1に併せて示す。なお、本試験及び以下の試験では、PC12−HS細胞は、37℃、5容積%CO2の条件下で、インキュベーター内で培養した。
上記と同様に培養したPC12−HS細胞を、10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して、コラーゲンコートした96ウエルプレートに、2×104個/100μl/ウエルで播種して24時間培養した。その後、800μM過酸化水素水(和光純薬工業株式会社販売)を50μl/ウエル(終濃度200μM)と、表1に示す終濃度の4倍の濃度に10容積%FBS加D−MEM培地で希釈したNK−4とを、各々50μl/ウエル(NK−4の終濃度5ng乃至50,000ng/ml)を同時に添加して、インキュベーター内で2時間培養後、25容積%グルタルアルデヒド(和光純薬工業株式会社販売)を20μl/ウエル(終濃度20容積%)添加して細胞を固定した。0.05質量%メチレンブルー(和光純薬工業株式会社販売)を100μl/ウエル加えて、ダイアップテイク法で、常法により、各ウエルの吸光度を測定した。対照として過酸化水素及びNK−4を添加しなかった以外は同様に培養を行い、メチレンブルーを加えて吸光度を測定した。対照の細胞数(吸光度)を100(%)とした時の相対値を求めて各ウエルの細胞の生存率(%)として表1に併せて示す。
アルツハイマー病における神経細胞死の主要原因の一つと考えられているアミロイドβペプチド(ヒト由来)のアミノ末端から25乃至35番目に相当するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメント(AnaSpec社販売、以下、「アミロイドβフラグメント」という。)(配列表における配列番号1のアミノ酸配列を有するペプチド)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で希釈して2mMの濃度に調整し、使用前に6時間、37℃でエイジングさせ、フラグメントを凝集させて、細胞毒性を上昇させたものを使用した。上記と同様に培養したPC12−HS細胞を、10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して、コラーゲンコートした96ウエルプレートに、5×103個/100μl/ウエルになるように播種し、24時間培養後に上清を除去して、10容積%FBS加D−MEM培地で希釈したアミロイドβフラグメント溶液を50μl/ウエル(アミロイドβフラグメントの終濃度50μM)と、NK−4溶液を50μl/ウエル(終濃度40乃至5000ng/ml)添加して3日間培養した。3日目に培養上清を除去し、10容積%FBS加D−MEM培地で、10質量%濃度に希釈したAlamar blue(Trek Diagnostic社販売)溶液を、200μl/ウエル添加し、6時間培養し、蛍光プレートリーダーで544−590nmの蛍光強度を測定した。対照として、10容積%FBS加D−MEM培地のみで細胞を培養(アミロイドβフラグメント及びNK−4の両方とも無添加)し、同様にAlamar blue溶液を加えて、蛍光強度を測定した。対照の蛍光強度を100%とする相対値を求めて、各ウエルの細胞の生存率(%)として表1に併せて示す。また、別途、前記と同じ条件で培養した細胞の培養上清を除去後、PBSで希釈した1容積%グルタルアルデヒドを100μl/ウエル添加して30分間固定した後、1mMヘキスト33258色素(SIGMA社販売)で5分間染色した後、位相差顕微鏡下及び蛍光顕微鏡下で、一視野に約100個の細胞を含む倍率で細胞を観察し、細胞をカウントして、同一視野内の全細胞中に占めるアポトーシスを起こしている細胞の占有率(%)を計算した結果を、表1に併せて示す。なお、アポトーシスを起こしている細胞の判定は、細胞の核の断片化乃至核内のクロマチンの凝集を指標とした。
実験1で、NK−4に、神経変性抑制作用があることが確認されたので、ヒトの神経変性疾患(脊髄小脳変性症など)の好適なモデル動物として使用される小脳変性運動失調症(以下、「小脳失調症」という。)ハムスター(以下、「小脳失調症ハムスター」という)を使用して、その行動及び脳組織に及ぼすNK−4投与の影響を調べた。すなわち、生後3週齢以降に小脳のプルキンエ細胞の脱落が認められ、それに引き続いて、7週齢以降に運動失調を自然発症することが知られている自然発症遺伝子突然変異(Nna1抑制)ハムスター(Akita K.等、『J.Neurogenetics』、第21巻、第19乃至29頁(2007年)参照)、株式会社林原生物化学研究所で飼育)25匹を、表2に示す試験群1乃至5に、各群5匹を無作為に割り付けた。試験群1のハムスターには、小脳失調症発症前(3週齢)から、PBSを10ml/kg/日投与した。試験群2乃至4のハムスターには、小脳失調症発症前(3週齢)から、NK−4を、20μg/kg、100μg/kg又は500μg/kg/日投与した。試験群5のハムスターには、小脳失調症発症前(3週齢)から、神経細胞栄養因子として知られるインスリン様栄養因子−1(Assaypro社販売、商品名「IGF−1、human」、ヒト由来、以下、「IGF−1」と略記する。)を25μg/kg/日投与した。これらの投与成分は、1日1回10週齢まで、毎日腹腔内に投与した。小脳失調症の症状の程度と、NK−4によるその症状の改善効果を、後述するロタロッド試験、斜面耐久試験を週1回行って、ハムスターの運動協調性の改善を指標に評価した。さらに、10週齢で、ハムスターの転倒する回数を測定後、脳を摘出し、組織学的評価を行い、併せて、血中及び脳脊髄液(CSF)中のグルタミン酸濃度を測定した。試験群6として、試験群1乃至5で使用した小脳失調症ハムスターと同一週齢の正常ハムスター5匹に、PBSを10ml/kg/日を、1日1回10週齢まで、毎日腹腔内投与して、小脳失調症ハムスターと同じ試験を行った。
ハムスターが、ロタロッドの回転にあわせて歩行運動し、ロタロッド上に留まるために行う運動の継続時間を運動協調性の指標とし使用した。すなわち、ハムスターを一定速度(6rpm)で回転するロタロッド装置(株式会社林原生物化学研究所製造、ロタロッドの直径60mm)に乗せ、ロタロッドから落下するまでの時間を測定した(Fernandez等、『Proc. Natl. Acad. Sci.USA』、第95号、第1253乃至1258頁(1998年)参照)。試験は、1匹のハムスターについて6回行い、最初から5回は、回転運動に馴化させるための予備運動試験とし、6回目の試験で、ロタロッドから落下するまでの時間(以下、「落下時間」という)を計測して、各群5匹の平均を求めた。結果を表2に示す。なお、落下時間は180秒まで計測した。さらに、この結果に基づき、小脳失調症ハムスターにPBSを投与した場合(試験群1)の週齢と落下時間の関係を示すグラフを作成し、小脳失調症ハムスターにNK−4(試験群2乃至4)又はIGF−1(試験群5)を投与した時の、5週齢以降(NK−4又はIGF−1投与2週間以降)について、各試験群の各週齢のハムスターの落下時間が、試験群1のハムスターの何週齢の落下時間と同じになるかをグラフから求め、試験群2乃至5のハムスターの小脳失調症の進行が遅延された日数を求めた(=試験群2乃至5の週齢×7(日)−計算から求めた試験群2乃至5の週齢と同じ落下時間を示す試験群1の週齢×7(日))。結果を表3に示す。なお、表3に示すように、正常ハムスターでは、試験した何れの週齢においても、180秒間では、ロッドから落下したハムスターは認められなかったので、180秒以内に落下した場合には、ハムスターが小脳失調症を発症して運動協調性が低下したと判断した。
ハムスターの頭部を上にして、傾斜角度の変えられる板の上に乗せ、5秒間静止できる角度を判定して、斜面耐久傾斜角度(Rivlin等、『J.Neurosurg.』、第47巻、第577−581頁(1997年)参照)とした。傾斜角度は25度から開始し、5度ずつ上昇させた。静止が5秒未満で落下した場合には、その傾斜角度から、1度間隔で角度を減じて、5秒間静止できる角度を判定して、斜面耐久傾斜角度を測定して、各群5匹の平均を求めた。結果を表4に示す。
10週齢のハムスターを1匹ずつ飼育ケージに入れ、1分間に転倒する回数を肉眼観察により計測して、各群5匹の平均を求めた。結果を表5に示す。なお、この試験で使用した小脳失調症ハムスターは、9週齢以降に転倒頻度が増加することが知られている。
転倒回数を確認などの運動協調性に関する試験終了後の10週齢ハムスターにペントバルビタールを50mg/kg腹腔内投与し、麻酔下で、後大静脈より放血、致死せしめ、大脳及び小脳を摘出し、10容積%ホルマリン溶液で固定後、上部より大脳及び小脳を、デジタルカメラで、一定の高さから撮影し、それぞれの矢状方向及び水平方向の直径を計測した。矢状方向長2×水平方向長×0.5を計算して、それぞれ大脳体積及び小脳体積とし、各群5匹の平均を求めた。結果を表5に示す。さらに、この試験で使用した小脳失調症ハムスターは、抑制性神経細胞のプルキンエ細胞に加えて、興奮性神経細胞である顆粒細胞も細胞密度が減少することが知られている。そこで、矢状方向に切り出した小脳切片を、常法によりヘマトキシリン・エオシン染色し、検鏡してプルキンエ細胞層(小葉I乃至X)にある全プルキンエ細胞数及び単位面積当たりの顆粒細胞数を計測すると共に、小脳白質に脱髄が認められる個体数を確認した。結果を表5に併せて示す。なお、大脳体積は、各試験群間で有意の差が認められなかったので、表5には小脳体積の計算結果のみを示す。
哺乳類の中枢神経において記憶・学習などの高次機能を調節する主要な興奮性神経伝達化合物であり、抑制性神経伝達化合物であるγ−アミノ酪酸(GABA)の合成に使用されるグルタミン酸の量を測定した。すなわち、上記ハムスターの脳摘出の際に、後大静脈より採血した後、CSFを採取して、後述のグルタミン酸濃度の測定に供した。血中及びCSF中のグルタミン酸測定には、グルタミン酸測定キット(Invitrogen社販売、商品名「AmplexTM Red Glutamic Acid/Glutamate Oxidase Assay Kit」)を使用した。結果を表5に併せて示す。なお、血中のグルタミン酸量は、各試験群間で有意の差が認められなかったため、表5にはCSFの測定結果のみを示す。
実験1及び2において、NK−4に細胞傷害性因子に対する保護作用、神経変性抑制作用、小脳失調症を引き起こすプルキンエ細胞減少抑制、神経細胞減少抑制作用などがあることが確認されたので、NK−4以外の色素化合物(以下、単に「化合物」という場合がある。)についても、同様の作用があるかどうかを検討した。すなわち、表6に示す化学式2、4乃至9で表される化合物に加えて、下記化学式10乃至241で表される232種類(合計239種類)の化合物について、以下に示す細胞増殖促進活性(評価法A)及び神経突起伸展率(評価法B)により、PC12−HS細胞に対する細胞増殖活性と神経突起伸展促進作用の有無を調べた結果を表6に併せて示す。なお、下記試験において、各々の判定基準よりも低い効果しか認められなかった場合、表6では空欄とした。また、本明細書では、化学式2、4乃至241で表される化合物は、それぞれ、表6に示す略号(NK番号)で表記する場合がある。
表6に示す239種類の化合物は、水に難溶性のものが多いため、NK−4の場合と同様に、DMSO(SIGMA社販売、カタログ番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、Millex−LG(Millipore社販売、製品番号「LLG025SS」、DMSO耐性)で膜ろ過し、遮光して25℃で保存した。使用時には、10容積%FBS加D−MEM培地(日水製薬)で200倍以上に希釈して試験試料を調製し、試験に供した。これらの化合物は、いずれも株式会社林原生物化学研究所で合成したものを使用した。
実験1と同じ方法で、PC12−HS細胞を、予めコラーゲンコートした96ウエルマイクロプレートに5×103個/ウエルになるように10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、100μl/ウエルで播種した。24時間後に10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、100ng/mlに調整した各試験試料を100μl/ウエル添加し、37℃、5容積%CO2インキュベーター内で3日間培養した。3日目に培養上清を除去し、10質量%Alamar blue(Trek Diagnostic社販売)/10容積%FBS加D−MEM培地を200μl/ウエルずつ添加し、6時間、37℃、5容積%CO2インキュベーター中で培養し、蛍光プレートリーダー(日本モレキュラーディバイス社販売)で544−590nmの蛍光強度を測定した。各試験サンプルの細胞増殖促進作用は、10容積%FBS加D−MEM培地を100μl/ウエル添加した対照の値を100とした時の相対値が140乃至199の場合をNK−4と同等(○)、200以上をNK−4より強い作用(◎)と判定した。結果を表6に併せて示す。
細胞増殖促進活性の測定の場合と同様に、PC12−HS細胞を、予めコラーゲンコートした96ウエルマイクロプレートに5×103個/ウエルになるように10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、100μl/ウエルで播種した。24時間後に、10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して400ng/mlに調整した各試験試料50μl/ウエルと、20ng/mlNGF(Chemicon社販売、マウス由来、終濃度5ng/ml)含有10容積%FBS加D−MEM培地50μl/ウエルとを加えて、3日間培養した。培養3日目に10容積%グルタルアルデヒドで室温20分間固定した。対照として10容積%FBS加D−MEM培地のみで3日間培養したPC12−HS細胞をグルタルアルデヒドで固定した。固定した細胞を、顕微鏡下で観察し、神経突起伸展の有無を評価し、神経突起伸展率が30%以上の場合をNK−4と同等以上(○)と判定した。なお、神経突起伸展率(%)は、顕微鏡下で、一視野に約100個の細胞を含む倍率で細胞を観察し、細胞体の2倍以上の神経突起を有する細胞数をカウントし、同一視野内にある全細胞数で除し、100倍して求めた。また、この実験系にNGFのみを添加(5ng/ml)したときの神経突起伸展率は5%程度であった。結果を表6に併せて示す。
評価法Aで細胞増殖促進作用の認められた試験試料について、実験1と同じ方法で、アミロイドβフラグメントによる細胞傷害に対する細胞保護効果があるかどうかを検討した。試験試料無添加の場合に比して、アミロイドβフラグメントによる細胞傷害を有意に抑制した場合に抑制効果ありとして○を付した。結果を表6に併せて示す。
実験3において、NK−4と同様にアミロイドβフラグメントによる細胞傷害を抑制する作用を持つことが確認されたNK−19、NK−53、NK−100、NK−528、NK−557及びNK−1516について、その濃度が、アミロイドβフラグメントによる細胞傷害に及ぼす影響を調べた。すなわち、前記6種の化合物及びNK−4を試験標品として使用し、各化合物が表7に示す終濃度となるように、PC12−HS細胞を播種したウエルに添加した以外は、実験3の評価法Cと同一の条件で、これらの化合物のアミロイドβフラグメントによる細胞傷害に対する抑制効果を評価した。結果を細胞生存率(%)として表7に示す。
実験3及び4において、アミロイドβフラグメントの細胞傷害性に対する保護作用が認められた化合物のなかから、神経突起伸展促進作用も確認されたNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557を試験試料に使用して、ヒトアルツハイマー病の治療剤開発の好適なモデルとされるアミロイドβペプチドの凝集に及ぼす影響を調べる試験を以下のように実施した。すなわち、各試験試料をDMSO(SIGMA社販売、カタログ番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、Millex−LG(Millipore社販売、製品番号「LLG025SS」、DMSO耐性)で膜ろ過し、Tris−HCl緩衝液を使用して、200nMの濃度に調製して試験試料溶液とした。
アミロイドβペプチドの凝集はチオフラビンTを用いた方法で測定した(例えば、Hilal A.Lashuelら、『Journal of Biological Chemistry』、第277巻、第45号、第42881−42890頁(2002年)参照)。チオフラビン−Tは、凝集したアミロイドβペプチドのβ−シート構造に結合し、蛍光を発する。この蛍光量を蛍光プレートリーダーで検出しアミロイドβペプチド凝集の指標とした。試験試料がアミロイドβペプチド凝集を抑制した場合、チオフラビン−Tの蛍光が減少する。この方法で試験試料のアミロイドβペプチド凝集に及ぼす影響を調べた。すなわち、配列表における配列番号2で表される40個のアミノ酸からなるアミノ酸配列を有するヒトアミロイドβペプチドAna Spec社販売)を、400μMの濃度に滅菌蒸留水に溶解して使用した。試験試料溶液は、Tris−HCl緩衝液にて希釈した。反応用の容器に100mM アミロイドβペプチド15μl及び試験試料溶液(200nM)45μlを入れて、混合し、37℃で6日間反応させた。反応後の溶液を50μlとり、10μMチオフラビンT450μlと混合し、30分後に、蛍光度計で測定した(励起波長450nm、吸収波長482nm)。チオフラビンTのみの蛍光度を0%、100mM アミロイドβペプチド15μl及びTris−HCl緩衝液45μlを入れ、混合し、37℃で6日間反応させたときの蛍光度を100%とし、各試験試料溶液を加えて反応させたときの蛍光強度の相対値を求め100%から減じてアミロイドβペプチド凝集抑制効果(%)として表8に示す。
実験4で、アミロイドβフラグメントによる細胞傷害に対する抑制効果があったものの中で、NK−19、NK−53、NK−100、及び、NK−557を使用して、これら化合物の濃度が、PC12−HS細胞の細胞増殖促進作用及び神経突起伸展作用に及ぼす影響を、実験3の評価法A及びBと同じ方法を用いて調べた。すなわち、細胞増殖促進は、実験3の評価法Aと同様に、細胞を培養して、培地中の化合物の終濃度が、表9に示す濃度となるように、NK−4、NK−19、NK−53、NK−100、NK−557のいずれかを加えて培養を継続し、細胞をAlamar blueで染色後、蛍光プレートリーダー(日本モレキュラーディバイス社販売)で544−590nmの蛍光強度を測定した。化合物を含まない10容積%FBS加D−MEM培地のみを加えて培養したウエルの蛍光強度を100%とした時の相対値を求めた。結果を細胞生存率(%)として表9に併せて示す。また、神経突起伸展は、実験3の評価法Bと同じ方法で細胞を培養し、培地中の化合物の終濃度が、表10に示す濃度となるように、NK−4、NK−19、NK−53、NK−100、NK−557のいずれかを加えて培養を継続し、細胞をグルタルアルデヒドで固定した。一視野に約100個の細胞を含む倍率で顕微鏡観察し、全細胞数に対する神経突起伸展の認められた細胞の割合(%)を求めた結果を表10に示す。
実験1乃至6の結果から、NK−4や、NK−19、NK−53、NK−100、及び、NK−557には神経変性疾患に対する治療効果があると判断したので、これらの化合物の投与が、ヒトの脳梗塞の好適なモデルとして利用されている脳虚血モデルラットに及ぼす影響を、行動学的指標及び脳梗塞部位の体積を指標として調べた。
SDラット(雄性、7乃至8週齢、体重280乃至330g、日本チャールスリバー株式会社販売)を、無作為に7群各5乃至7匹を割り付けた。これら7群のうち、5群を試験群として以下の手術を施した。予め、アトロピン(扶桑薬品、0.3mg/kg・体重)を皮下に投与した。次に、ウレタン(シグマ社販売600mg/kg・体重)及びα−クロラロース(シグマ社販売、60mg/kg・体重)を腹腔内に投与して、麻酔を施し、自然呼吸のまま、固定器に固定した。頚部正中切開を加え、迷走神経の保存に留意しつつ、右頚動脈分岐部に達した。右頚動脈分岐部を中心に、総頚動脈及び外頚動脈を周囲結合組織より剥離し、それぞれ6−0ナイロン糸(アルフレッサーファーマ株式会社販売、商品名「ネスコスーチャー」)にて結紮した。次に、内頚動脈に6−0ナイロン糸をかけ、塞栓挿入後の固定に備えた。次いで、総頚動脈を切開し、同部より先端をシリコンコートした4−0ナイロン糸で作成した塞栓(Doccol)を内頚動脈に向けて約16mm挿入し、総頚動脈にクリップで固定した。(例えば、小泉ら、「脳卒中」、第8巻、第1号、第1乃至8頁(1986年)参照)。なお、この方法により、塞栓のシリコンコートした先端部分は、中大脳動脈分岐部を越えて、前大脳動脈内に2mm程度入り、中大脳動脈入口を閉塞する。この状態のまま37℃の保温パッド上で2時間中大脳動脈を閉塞した後、挿入した塞栓を抜き去り、血流を再開通(再灌流)させ、その後、総頚動脈切開部からの出血を防ぐため、内頚動脈を頚動脈分岐部近傍で結紮した。このモデルでの血流再開は、右総頚動脈が結紮されているため、左内径動脈及び、椎骨動脈、脳底動脈より、前・後交通動脈を介して行われる。
試験に使用したNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557は、各々DMSO(SIGMA社販売、商品番号「D8418」)に5mg/mlの濃度で溶解した後、膜濾過(Millipore社販売、商品名「Millex−LG SLLG025SS」、DMSO耐性膜使用)した。各化合物を、使用時に、各々PBSに25ng/mlとなるように溶解して、そのいずれかを、5群各5匹又は7匹のラットに、中大脳動脈閉塞1時間後及び血液の再灌流時に尾静脈内に投与した(4ml/kg・体重、化合物の投与量100μg/kg・体重)(試験群1乃至5)。血流再開24時間後に、以下に述べる手法に基づいて行動学的及び組織学的評価を行った。残りの2群の内の1群5匹には、対照群1として、試験群1乃至5と同様の手術を施した後、化合物を含まないPBSを4ml/kg・体重、中大脳動脈閉塞1時間後及び血液の再灌流時に尾静脈内投与した。また、残りの1群6匹には、対照群2として、総頚、外頚、内頚動脈の結紮した後、塞栓を中大脳動脈付近に挿入せずに、血流を再開させた偽手術(Sham手術)を行った。対照群2にも、化合物を含まないPBSを4ml/kg・体重、総頚、外頚、内頚動脈を結紮1時間後及び血液の再灌流時に尾静脈内投与した。対照群1及び2についても、試験群1乃至5と同様の行動学的及び組織学的評価を行った。
<行動学的及び組織学的評価>
<行動学的評価>
表11に示す基準に基づいて、各評価項目の症状の程度をスコア化し、個体ごとに積算して、行動学的スコアを求めた(Petullo D.等、『Life Sciences』、第64巻、第13号、第1099乃至1108頁(1999年)参照)(最大スコア6)。結果を表12に示す。
<組織学的評価>
試験終了後、各々のラットをエーテル麻酔下で、左心室からの生理食塩水を灌流させながら後大静脈を切断して脱血した。死後3分以内に脳を摘出し、スライサー(株式会社林原生物化学研究所製造)を使用して、冠状方向に、2mmの厚さにスライスにした後、脳梗塞部位を、特異的に染色する2,3,5−triphenyltetrazolium chloride(TTC)を2質量/容積%含有するPBS中で37℃、30分間インキュベートし、10容積%ホルマリン溶液中で1時間固定した(Benderson J.B.等, 『Stroke』、第17巻、第1304乃至1308頁(1986年)参照)。TTCで染色された脳梗塞部位の面積を、画像解析フリーソフト(Scion社販売、商品名「Scion Image」)を用いて解析し、梗塞部位と脳全体の体積を算出した。梗塞部位の体積を、脳の全体積で除し、100倍して、脳全体に占める梗塞部位の割合(%)を計算した。さらに、対照群1のラットの脳梗塞部位の脳全体に占める割合を100%としたときの、試験群1乃至5のラットの脳梗塞部位の脳全体に占める割合の相対値を計算して、脳梗塞の大きさ(%)とした。結果を表12に併せて示す。
アルツハイマー型認知症にはドネぺジルをはじめとするAchE阻害薬が臨床応用されている。AchE阻害薬は中枢コリン神経系を賦活化し、虚血性認知症においても認知機能を改善することが報告されている。そこで、実験7で脳虚血を起こしたラットの脳梗塞及びそれに伴う神経機能障害を改善する効果が確認されたNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557に、AchE阻害作用があるかどうかを確認する試験を行った。すなわち、DMSOに溶解したNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557を、各々リン酸緩衝液で希釈し、濃度が表13に示す濃度の10倍濃度の化合物を含む溶液を調製して、試験試料溶液とした。実験1と同様に培養したPC12−HS細胞を回収し、その5倍量(容積)の10mM Tris−HCl緩衝液(1M NaCl、50mM MgCl2、1%Triton X−100、pH7.2)を加えて、常法により均一にホモジナイズした後、4℃にて30分間遠心分離(10,000g)し、その上清を回収してアセチルコリンエステラーゼ(AchE)含有溶液とした。96ウエルプレート(住友ベークライト社販売、商品名「μテストプレート、細胞培養用、平底」)に、50mMリン酸緩衝液(pH8.0)30μl、試験試料溶液10μl、AchE含有溶液10μlを入れ、さらに、反応基質液として0.5mMヨウ化アセチルチオコリン(和光純薬工業株式会社販売)と1mM 2−ニトロ安息香酸(和光純薬工業株式会社販売)を含むリン酸緩衝液50μlを加えた。37℃のインキュベーターで30分間酵素反応を行った後、プレートリーダーで405nmにおける吸光度(AR)を測定した。また、AchE含有溶液の代わりにリン酸緩衝液10μlを用いて、上記と同様に37℃のインキュベーターで30分間酵素反応を行って吸光度(AU)を測定した。対照として、試験試料溶液に代えてリン酸緩衝液10μlを用いて同様に37℃のインキュベーターで30分間酵素反応を行い、吸光度(BR)を測定した。さらに、対照の対照として、対照におけるAchE含有液に代えてリン酸緩衝液10μlを用いて37℃のインキュベーターで30分間反応を行い、吸光度(BU)を測定した。以下の式によりAchE活性残存率(={(AR−Au)÷(BR−BU)}×100)(%)を求め、AchE活性を50%阻害するときの化合物の濃度(IC50)を求めた。結果を表13に示す。
虚血後の血液の再灌流時の神経細胞傷害には、活性酸素種の関与が大きいといわれている。そこで、虚血性の神経細胞傷害の改善作用が認められた、NK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557に、ラジカル消去能があるかどうかを確認する試験を、フェントン反応によりジエチレントリアミン−N,N,N´,N´´,N´´−五酢酸(DTPA)から生じるヒドロキシラジカルに対する消去活性を電子スピン共鳴(以下、「ESR」と略記する。)により測定することで行った。また、ぺルオキシラジカルは、不飽和脂肪酸とヒドロキシラジカルの反応によって生じる生体内脂質過酸化物の一種で、脂質含有率が高い脳は、ぺルオキシラジカルによる影響が大きいので、2,2´−アゾビス(2−アミジノプロパン)二塩酸塩(AAPH)の過熱により生じるぺルオキシラジカルの消去活性は、抗酸化成分が消去する生体由来ラジカルのモデルとされている。そこで、NK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557に、ペルオキシラジカル消去能があるかどうかを確認する試験を、AAPHより生じるぺルオキシラジカルに対する消去活性をESRにより測定することで行った。
DMSOに溶解したNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557を、各々精製水で希釈し、濃度が表14に示す濃度の3倍濃度の化合物を含む溶液を調製して、試験試料溶液とした。陽性対照として、フリーラジカル消去を作用機序とする脳保護剤エダラボン(田辺三菱製薬株式会社販売、商品名「ラジカット」、有効成分:3−メチル−1−フェニル−2−ピラゾリン−5−オン)を、表14に示す濃度の3倍濃度に精製水で希釈して使用した。精製水50μlに89mM 5,5−ジメチル−1−プロリン−オキシド(DMPO、同仁化学研究所販売)50μl、試験試料溶液50μl、1mM過酸化水素水、及び、1mM FeSO4と1mM DTPA(和光純薬工業株式会社販売)を含む水溶液50μlを加え、ボルテックスミキサーで10秒間混合した後、37℃の恒温槽中で40秒間反応させた反応液を、反応終了30秒後にESR測定に使用した。試験試料溶液に代えてエダラボンの希釈液50μlを用いたこと以外同様にして反応をさせ、ESR測定に供した。
DMSOに溶解したNK−4、NK−19、NK−53、NK−100及びNK−557を、各々0.1Mリン酸緩衝液で希釈し、濃度が表15に示す濃度の3倍濃度の化合物を含む溶液を調製して、試験試料溶液とした。0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)50μlに、180mM 5,5−ジメチル−1−プロリン−オキシド(DMPO、同仁化学研究所販売)50μl、試験試料溶液50μl、100mM AAPH(和光純薬工業株式会社販売)50μlを加え、ボルテックスミキサーで10秒間混合した後、37℃の恒温槽中で2分50秒間反応させた反応液を、反応終了30秒後にESR測定に使用した。
ヒドロキシラジカル測定用又はペルオキシラジカル測定用の反応液をESR用扁平石英セルにとり、電子スピン共鳴(ESR)装置(日本電子株式会社販売、商品名「Free radical Monitor JES−FR30」)にセットし、マニュアルに従ってESRを測定した。試験試料溶液に代えて、ヒドロキシラジカル測定の場合には精製水を、ペルオキシラジカル測定の場合には0.1Mリン酸緩衝液を混合して、試験試料溶液を加えて反応させたときと同様に反応させて、ESRを測定したときの値を100として、試験試料溶液を加えて反応させたときの相対強度を求め、ヒドロキシラジカルの残存率(%)及びペルオキシラジカルの残存率(%)として、表14及び15にそれぞれ示す。さらに、これらの結果をもとに、各化合物のラジカル消去能のIC50を求めた結果を表14及び15に併せて示す。なお、ヒドロキシラジカル消去能の測定で陽性対照として使用したエダラボンは、25μg/ml以下の濃度ではラジカル消去能が全く認められなかったので、さらに高濃度条件で試験を実施してIC50を求めた結果を表14に併せて示した。また、この時のESR測定条件は以下のように設定した。
<測定条件>
Power :4mW
Magnetic field :335.5mT
Sweep time :2分
Modulation width :0.079mT
Amplitude :79(ヒドロキシラジカルの測定の場合)、
125(ペルオキシラジカルの測定の場合)
Time constant :0.1秒
Accum :1
上記実験で、強い神経変性抑制作用が確認されたNK−19について、その類縁体にも同様の作用があることを確認する試験をおこなった。すなわち、下記一般式3で表される化合物において、側鎖のアルキル基(R7乃至R9)の炭素数が1乃至12で、対アニオンがI−又はCl−である12種類の化合物を合成(株式会社林原生物化学研究所合成)し、実験3と同様に、PC12−HS細胞に対する細胞増殖促進作用及び神経突起伸展促進作用の強さを調べた。表16に示すNK−19を含む、NK−19の類縁体12種類の化合物を、各々DMSOに5mg/mlとなるように溶解した。この溶液を10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して、化合物の濃度が、各々100ng/ml又は2μg/mlとなる試験試料溶液を調製した。また、NK−24及びNK−19については、その対アニオンをI−からCl−に替えた化合物(NK−56及びNK−53)も、DMSOに5mg/mlとなるように溶解した。これらの溶液を10容積%FBS加D−MEM培地で希釈して、化合物の濃度を、各々100ng/ml又は2μg/mlに希釈して試験試料溶液を調製した。
実験3の評価法Aと同様に、コラーゲンコートした96ウエルプレートに5×103個/ウエルになるように10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、100μl/ウエルで播種した。24時間後に10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、化合物の濃度を100ng/mlに調整した各試験試料溶液を100μl/ウエル添加し、37℃、5容積%CO2インキュベーター内で3日間培養した。培養3日目に培養上清を除去し、10質量%Alamar blue(Trek Diagnostic)/10容積%FBS加D−MEM培地を200μl/ウエルずつ添加し、6時間、37℃、5容積%CO2インキュベーター中で培養し、蛍光プレートリーダー(日本モレキュラーディバイス株式会社販売)で544−590nmの蛍光強度を測定した。各試験試料溶液を添加した場合の細胞増殖促進作用は、10容積%FBS加D−MEM培地を100μl/ウエル添加した対照の値を100とした時の相対値として求めた。結果を表16に示す。なお、試験は、各試験試料溶液につき、トリプレットで2回実施し、その平均を求めた。
実験3の評価Bと同様に、PC12−HS細胞を、予めコラーゲンコートした96ウエルマイクロプレートに5×103個/ウエルになるように10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、100μl/ウエルで播種した。24時間後に、化合物の濃度を2μg/mlに調整した各試験試料溶液50μl/ウエルとNGF(終濃度5ng/ml)50μl/ウエルとを添加し、培養3日目に10容積%グルタルアルデヒドで室温20分間固定した。対照として10容積%FBS加D−MEM培地のみで3日間培養し、細胞をグルタルアルデヒドで固定した。固定した細胞を、顕微鏡下で観察し、実験3の場合と同じ方法で神経突起伸展の有無を評価した。結果を表16に併せて示す。なお、試験は、NK−56及びNK−53を除く各試験試料溶液につき、トリプレットで2回実施し、その平均を求めた。また、この実験系にNGFのみを添加(5ng/ml)したときの神経突起伸展率は5%程度であった。
実験10と同様に、NK−4の類縁体に同様の作用効果があることを確認するために、下記一般式2で表される化合物において、側鎖のアルキル基(R4乃至R6)の炭素数が2乃至8で、対アニオンがI−である7種類の化合物を合成し、実験3と同様に、PC12−HS細胞に対する細胞増殖促進作用、及び、神経突起伸展促進作用の強さを調べた。すなわち、NK−4に加えて、表17に示すNK−234、NK−26、NK−9815、NK−9694、NK−28及びNK−147の7種類の化合物を、各々DMSOに5mg/mlとなるように溶解した。この溶液をそれぞれ化合物の終濃度が表17又は18に示す濃度となるように、10容積%FBS加D−MEMで希釈し試験試料溶液を調製した。また、NK−19の類縁体NK−13、NK−392、NK−19及びNK−150をDMSOに5mg/mlとなるように溶解し、化合物の濃度が表17又は18に示す濃度となるように10容積%FBS加D−MEMで希釈し、試験試料溶液を調製した。なお、試験は、いずれも、各試験試料溶液につきトリプレットで2回実施し、その平均を求めた。細胞増殖促進作用の結果を表17に、神経突起伸展促進作用の結果を表18にそれぞれ併せて示す。
NK−4類縁体及びNK−19類縁体化合物は強い細胞増殖及び神経突起伸展の促進活性を示すことが明らかになったので、本実験ではこれらの化合物の細胞傷害に及ぼす影響について調べた。すなわち、細胞傷害因子として6−ヒドロキシドーパを用いた。実験1と同様に10容積%FBS加D−MEMで培養したPC12−HS細胞を、96ウエルマイクロプレートに2´104個/100μl/ウエルとなるように播種した。24時間後に10容積%FBS加D−MEM培地で希釈し、終濃度の2倍に調整した、NK−4、NK−9694、NK−19及びNK−150のいずれかを50μlと400μM 6−ヒドロキシドーパ50μlとを添加し、37℃、5容積%CO2incubator内で24時間培養した後、10%グルタルアルデヒドで固定し、定法に従いメチレンブルーを用いたダイアップテイク法により650nmの吸光度を測定した。10容積%FBS加D−MEMを100μl添加して24時間培養した対照の細胞数(吸光度)を100%としたときの相対値を求め各ウエルの細胞生存率(%)とした。結果を表19に示す。
PC−12HS細胞に対する細胞増殖促進作用及び神経突起促進作用が確認されたNK−4、NK−26、NK−15が脳梗塞に及ぼす影響を、ヒトの脳梗塞モデルラットを用いて調べた。すなわち、実験7に準じて、SDラット(日本チャールスリバー社販売、オス、8週齢、体重280乃至330g)に中大脳動脈に塞栓を行った。NK−150、NK−26及びNK−4を、それぞれDMSOに5mg/mlの濃度で溶解後、ポワサイズ0.45μmの膜フィルターで膜濾過し、さらにDMSOで2.5乃至0.05mg/mlの濃度に調製したものを遮光し保存した。これらの化合物溶液を、使用時に生食で250倍希釈し、塞栓したラットに、閉塞1時間後および再開通時の2回、尾静脈より投与した(液量:5ml/kg・体重)。NK−4は10mg/mlの溶液を調製し、250乃至167倍希釈し、尾静脈より投与した(液量:5ml/kg・体重)。NK−4と同じ投与スケジュールで、陰性対照として生理食塩水を投与し、陽性対照として既存薬エダラボン(田辺三菱製薬社製、商品名「ラジカット」)をDMSOにより希釈し静脈内投与した。実験7と同じ方法により行動学的スコアを求め神経症状を評価した。また、脳梗塞部位の体積(mm3)は、梗塞に伴う脳の浮腫の影響を排除するため、予め腫脹率(=虚血側大脳半球の体積÷健常側大脳半球の体積)を求め、梗塞体積の実測値を腫脹率で除して求めた。その結果と群構成を表20に示した。
既述のごとく、AchE活性抑制剤はアルツハイマー型認知症治療剤として用いられている。そこで、NK−4類縁体をアルツハイマー症に適用することを想定しNK−4類縁体のAche活性阻害作用の強さを比較した。すなわち、実験11で用いた一般式2で表する化合物の側鎖のアルキル基の炭素数が2乃至5の4種のNK−4類縁体を用い、実験8と同じ方法でAchE活性残存率(%)を測定した。併せて、NK−19類縁体のNK−150を用いてAche活性残存率(%)を測定した。その結果及斯かる活性残存率に基づき計算したIC50値(実験で用いたAche活性を50%抑制する化合物濃度)を表21に併せて示す。
既述の実験からNK−4がアルツハイマー型認知症治療剤として利用できる可能性が示唆されたので、本実験ではNK−4類縁体及びNK−19類縁体のヒトアルツハイマー型認知症のモデルマウスに及ぼす影響を検証した。
被験試料としてNK−4、NK−234、NK−26、NK−19及びNK−150を用いた。対照1として生理食塩水(200μl/匹)を投与した。対照2としてドネペジル塩酸塩を用いた。各被験試料はDMSOにより5mg/mlの濃度に溶解し、生理食塩水に希釈し投与した。
ICRマウス(日本チャールスリバー社販売、オス、5週齢、体重25乃至30g)100匹を無作為に10群各10匹に群分けし、試験終了まで単独飼育した。抱水クロラール(シグマ社販売、350mg/kg・体重、腹腔内投与)麻酔を施したマウスを、背面固定し、頭部正中切開を加え、骨縫合を確認した後、ブレグマの左側方1.0mm、後方0.5mmに刺入点を定め、3mm刺入し、配列表における配列番号1で示すアミノ酸配列を有するアミロイドβフラグメント(β−Amyloid25−35)溶液9nmol/6μl/匹を脳室内に投与した(投与法は、『Brain Research』、第706巻、181−193頁(1996年)参照。)。投与には28ゲージステンレス針(3mm)を装着したマイクロシリンジを用いた。刺入部位は、予めアミロイドβフラグメント溶液の代わりにエバンスブルー溶液(0.3μg/0.3μl)を投与し、左右前額断面の側脳室、背側第三脳室、腹側第三脳室などに着色が認められることを確認し決定した。投与後、頭皮を縫合し、翌日より化合物のいずれかを腹腔内に1日1回13日間投与し、以下に示す方法により行動学的評価をおこなった。その結果と群構成を表22に示した。
新奇物体認識試験は、マウスの新奇性を好むとい特性を利用したもので、他の多くの学習評価系と異なり人為的な強化因子を用いない。試験は、順化、訓練試行、保持試行の3部門で構成され、アミロイドβフラグメントを脳室内に投与して後6乃至8日目に実施した。床にウッドチップを敷き詰めたオープンフィールドの実験装置(縦40cm、横30cm、高さ30cm)を、約1,000ルックス(lux)の照明下、雑音のない場所に設置した。まず6日目に、マウスを探索物体の入っていない実験装置中央に入れ、10分間自由に探索させた(順化)。その24時間後(7日目)、実験装置内に2種類の物体(AとB)をそれぞれ側面から10cmの位置に設置し、マウスを実験装置中央に入れ、10分間自由に探索させた(訓練試行)。さらにその24時間後(8日目)、実験装置内に前日探索させた物体Aを前日の物体A(一度記憶した対象物)と同じ位置に、前日の物体Bと異なる物体C(新しい対象物)を物体Bと同じ位置に設置し、マウスを装置の中央に入れ10分間自由に探索させた(保持試行)。この時、マウスが鼻先を物体に向け、鼻先から物体までの距離が2cm以内にある時、又はマウスの鼻先が物体に接触している時を物体探索中とみなし、その時間をストップウオッチで計測した。物体識別指数(=(新しい対象物の探索に費やした時間−一度記憶した対象物の探索に費やした時間)/(新しい対象物の探索に費やした時間+一度記憶した対象物の探索に費やした時間))を求めた。この場合、物体識別指数は、新規対象物の探索により多く割かれた時間の全探索時間に対する割合であり、一度探索した対象物を動物が記憶していれば物体識別指数の値が大きくなり、記憶していなければ値が小さくなる。
動物が一度経験した嫌悪刺激(電気刺激)に対して示す回避行動を記憶の指標とするもので、マウスが暗室を好む性質を利用したステップスルー型を採用した。明室と暗室が扉でつながった装置の明室側にマウスを入れた時の暗室側への移動時間を記憶の指標とした。受動的回避試験はアミロイドβフラグメントを脳室内に投与して後9乃至12日目に実施した。9日目に明室(1,000ルクス、縦30cm、横30cm、高さ15cm)に1分間、暗室(縦30cm、横30cm、高さ15cm)に2分間入れ順化させた。10日目も同様に順化を行った。11日目の訓練試行で、まず明室の中央にマウスを入れ、マウスが暗室内に移動すると同時に明室と暗室のとの間の扉を閉め、電気刺激を与えた(0.8mA、1秒)。24時間後(12日目)、前日と同様に再び明室の中央にマウスを入れ、暗室への移動時間(秒)を受動的回避的反応として測定した。通電による嫌悪刺激を記憶していれば受動的回避的反応が長くなる。
実験14で、アミロイドβフラグメント投与したマウスの認知障害改善作用の最も強かったNK−4につき、スウェーデン型アルツハイマー病の原因遺伝子変異を導入した市販のAPPトランスジェニックマウス(APP Tgマウス)に及ぼす影響を調べた。すなわち、APP Tgマウス(Taconic社販売、メス、10週齢、体重15乃至23g)45匹を10日間予備飼育した後、体重が均等になるように、4群に分け、単独飼育とし、NK−4を腹腔内に週5回、12週間投与した。対照1として遺伝子変異を導入していないマウス(野生型、メス、10週齢、体重15乃至23g)10匹を10日間予備飼育後、単独飼育とし、生理食塩水を腹腔内に週5回、12週間投与した。対照2としてAPP Tgマウスに生理食塩水(200μl/匹)を週5回、12週間投与した。対照3としてAPP Tgマウスにドネペジル塩酸塩を週5回、12週間投与した。NK−4、生理食塩水或いはドネペジル塩酸塩投与12週目に、実験15と同じ方法で、最初に新奇物体認識試験、次に受動的回避試験を行い、引き続き下記方法による水迷路試験を行った。その結果と群構成を表23に示す。
直径130cmの円形プールに、白色インクで着色した水を深さ20cmまで満たし、水槽用ヒーターで水温を23±1℃に維持した。プールを4分割し一画の中央に、プールの側面から10cmの位置に避難用のプラットホームを水面下2cmになるように設置した。このプラットホームの位置は、試験終了まで一定の場所とした。受動的回避試験終了の翌日よりマウスをプールの側面に向けて水面上に放ち、水面下に隠れたプラットホームに到着するまでの時間を計測した。スタート位置は、プールを4分割したいずれかの画分の中央部、壁面より10cm離れた場所とし、試行毎にランダムに変更した。2分間自由にプラットホームを探索させた後、マウスが2分以内にプラットホームに到着できなかった場合は、プラットホームへ誘導し、30秒間プラットホームに留まらせた後、ペーパータオルを敷いたケージに移した。2回目の試験は、1回目の試験終了1分後に開始した。この試験を4日間連続で行ない、2回の試行の平均値を1日の値とした。
既述の実験により、NK−4が脳梗塞に由来する運動障害やアルツハイマー型認知障害の改善に有効であることが確認できたので、本実験では血管性認知障害に対するNK−4の影響を調べた。すなわち、C57BL/6Jマウス(日本クレア社販売、雄、12週齢)31匹を1週間予備飼育後、21匹にアトロピン(0.3mg/kg、皮下投与)を前投与した後、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)を腹腔内投与し麻酔し右総頸動脈の永久結紮手術を行った(手術法については特開2008−193941号公報参照)。手術して後全てのマウスを単独飼育とし、自由飲食、飲水で飼育した。結紮手術を施した21匹のうち10匹はそのまま飼育(結紮群)し、残りの11匹はNK−4を投与した(投与群)。また手術を行っていない10匹を対照(無手術群)とした。手術後2日目より、無手術群および結紮群には生理食塩水を、NK−4投与群にはNK−4(100μg/kg)を連日(週5日間)腹腔内投与した。手術3週目、4週目に、実験15と同じ方法により新奇物体認識試験を実施した。その結果を表24に示す。
注射用精製水370gに注射用精製マルトース(株式会社林原製造)60gを溶解した溶液と、注射用精製水170gに、有効成分として、NK−4(化学式2で表される化合物)、NK−26(化学式1で表される化合物)、NK−28(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が7である化合物)、NK−147(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−19(化学式4で表される化合物)、NK−53(化学式5で表される化合物)、NK−150(化学式3で表される化合物)、NK−393(一般式3で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−100(化学式6で表される化合物)NK−528(化学式7で表される化合物)、NK−557(化学式8で表される化合物)、及び、NK−1516(化学式9で表される化合物)(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種を、各々12mg溶解した溶液とを混合し、濾過滅菌後、溶存する酸素の濃度が約0.1ppmになるまで無菌の窒素ガスをバブリングして、褐色アンプルに1mlずつ分注し、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、抗神経変性疾患剤として利用できる。また、本品は、神経変性抑制剤、神経細胞保護剤、神経突起促進剤や、神経変性に伴う病態や神経機能障害の治療剤としても利用できる。また、本品は脳保護剤、脳の酸化的障害抑制剤、虚血性脳障害抑制剤、脳梗塞巣進展抑制剤、脳浮腫抑制剤、遅発性神経死抑制剤、脳機能正常化剤、酸化ストレス抑制剤、抗潰瘍剤、血糖上昇抑制剤、眼性疾患の予防・治療剤、移植臓器保存剤、移植組織・臓器の壊死防止剤、組織・臓器の障害の予防・治療剤、放射線障害予防・治療剤、抗腫瘍剤、腫瘍転移抑制剤、細胞障害マーカー抑制剤、炎症性疾患やそれに伴う組織障害の予防・治療剤、感覚細胞、感覚神経或いは感覚器の障害の抑制剤、薬物中毒の予防・治療剤、カルシウム・ナトリウム交換系阻害剤、疼痛や掻痒の予防・治療剤、プロテインキナーゼ刺激剤、ミトコンドリア脳筋症予防・治療剤、動脈閉塞・狭窄予防・治療剤、血液脳関門破綻抑制剤、薬物依存症治療剤、アポトーシス抑制剤、過酸化脂質生成抑制剤、ラジカルスカベンジャー、アミロイドβペプチド凝集阻害剤、アミロイドβペプチド傷害抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ(AchE)活性阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)活性化剤、ホスファチヂルイノシトール(3,4,5)3リン酸キナーゼ(PI3K)−セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)カスケード活性化剤、サイクリックAMP濃度上昇促進剤、或いは、SAPK/JNKリン酸化抑制剤として利用してもよい。さらに、本発明の抗神経変性疾患剤は、神経変性疾患を発症したペットをはじめとするヒト以外の動物の治療剤や、その予防剤として使用することもできる。
実験2と同様に、同一週に生まれた3週齢の小脳失調症ハムスター130匹を、無作為に、13群各10匹に分けた。そのうちの12群各10匹には、表19に示すように、実施例1で調製した12種類の化合物のいずれかを有効成分として含有する製剤のいずれか1種を、3週齢から10週齢まで、56日間、1日1回、毎日、0.5ml/匹で腹腔内投与した(試験群1乃至12)。残りの1群10匹には、滅菌したマルトースの10%水溶液(パイロジェンフリー)を、3週齢から10週齢まで、56日間、1日1回、毎日、0.5ml/匹で腹腔内投与した(対照群)。投与期間終了の翌日、実験2と同様に、各ハムスターの体重を測定し、ロタロッド試験、斜面耐久試験及び転倒回数の測定を行った。各群に投与した製剤の有効成分である化合物の種類と、測定結果とを表19に示す。なお、対照群のハムスターの3週齢の平均体重は35.4g、10週齢の平均体重は122.9gで、実施例1で調製した製剤を投与し試験験群1乃至12の何れの群においても、その平均体重に対照群と有意の差は認められなかったので、表25には、ロタロッド試験、斜面耐久試験及び転倒回数の測定結果のみを示す。
ICRマウス(日本チャールスリバー社販売)130匹を無作為に10匹ずつ、13群に分けた。実験3で使用した配列表における配列番号1で表されるアミノ酸配列を有するアミロイドβフラグメントを、37℃で4日間エイジングさせて、130匹のマウスの側脳室内に9nmol/6μl/匹投与した(投与法は、『Brain Research』、 第706巻、181−193頁(1996年)参照)。アミロイドβフラグメント投与後1日目から表20に示すように、12群各10匹(試験群13乃至24)には、実施例1で調製した12種類の化合物のいずれかを有効成分として含有する製剤のいずれか1種を、1日1回8日目まで毎日、0.3ml/匹、腹腔内投与した。残りの1群10匹には、滅菌したマルトースの10%水溶液(パイロジェンフリー)を1日1回8日目まで毎日、0.3ml/匹、腹腔内投与した(対照群)。アミロイドβフラグメント投与8日目に新奇物体認識試験(例えば、特開2008−193941号公報参照)を行い、認知機能の指標として、各試験群における識別指数(全体の物体探索時間に対する新奇物体への探索時間延長の割合)の平均を求めて表26に併せて示す。また、投与9日目にマウスを解剖して脳を採取し、常法により組織標本を作製して、アミロイドβフラグメント凝集物の沈着をコンゴーレッド染色もしくはチオフラビンT染色により確認すると同時に、ヘマトキシリン―エオジン染色もしくはニッスル染色した標本にて、認知機能にかかわる海馬領域の錐体細胞の変性もしくは脱落の度合いを観察した。海馬錐体細胞の変性もしくは脱落は、アミロイドβフラグメント非投与対照の状態を無(0)として、軽度(1)、中程度(2)、重度(3)の4段階で評価してスコア化し、各試験群10匹のマウスの平均を求めて表20に併せて示す。
実験装置(縦30cm、横45cm、高さ30cmのガラス箱)及びマウスが記憶する2つの対象物(object)を用意した。試験前日、マウスを対象物のない状態で実験装置内を10分間自由探索させて環境に馴化させておいた。試験当日、試行間隔60分間で以下の2回の試行を行なった。1回目の試行では、2つの同一の対象物を実験装置の両端に置き、マウスを10分間自由探索させた。2回目の試行では、1回目の試行で用いた対象物の1つを別種の対象物と置き換え、マウスを5分間自由探索させた。各試行において、対象物から1cm以内に鼻を近づけたり、対象物を鼻や髭で触れている状態を探索行動と定義して、その探索時間を計測した。物体識別指数(=(新しい対象物の探索に費やした時間−一度記憶した対象物の探索に費やした時間)/(新しい対象物の探索に費やした時間+一度記憶した対象物の探索に費やした時間))を求めた。この場合、識別指数は、新規対象物の探索により多く割かれた時間の全探索時間に対する割合であり、一度探索した対象物を動物が記憶していれば値が大きくなり、記憶していなければ値が小さくなる。
注射用精製水370gに注射用精製マルトース(株式会社林原製造)60gを溶解した溶液と、注射用精製水170gに、レシチン2gと有効成分として、NK−4(化学式2で表される化合物)、NK−234(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が3である化合物)、NK−26(化学式1で表される化合物)、NK−28(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が7である化合物)、NK−147(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−19(化学式4で表される化合物)、NK−53(化学式5で表される化合物)、NK−150(化学式3で表される化合物)、NK−393(一般式3で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−100(化学式6で表される化合物)NK−528(化学式7で表される化合物)、NK−557(化学式8で表される化合物)、及び、NK−1516(化学式9で表される化合物)(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種を、各々120mg溶解した溶液とを混合し、濾過滅菌後、溶存する酸素の濃度が約0.1ppmになるまで無菌の窒素ガスをバブリングして、褐色アンプルに1mlずつ分注し、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、抗神経変性疾患剤として利用できる。また、本品は、神経変性抑制剤、神経細胞保護剤、神経突起促進剤や、神経変性に伴う病態や神経機能障害の治療剤としても利用できる。また、本品は脳保護剤、脳の酸化的障害抑制剤、虚血性脳障害抑制剤、脳梗塞巣進展抑制剤、脳浮腫抑制剤、遅発性神経死抑制剤、脳機能正常化剤、酸化ストレス抑制剤、抗潰瘍剤、血糖上昇抑制剤、眼性疾患の予防・治療剤、移植臓器保存剤、移植組織・臓器の壊死防止剤、組織・臓器の障害の予防・治療剤、放射線障害予防・治療剤、抗腫瘍剤、腫瘍転移抑制剤、細胞障害マーカー抑制剤、炎症性疾患やそれに伴う組織障害の予防・治療剤、感覚細胞、感覚神経或いは感覚器の障害の抑制剤、薬物中毒の予防・治療剤、カルシウム・ナトリウム交換系阻害剤、疼痛や掻痒の予防・治療剤、プロテインキナーゼ刺激剤、ミトコンドリア脳筋症予防・治療剤、動脈閉塞・狭窄予防・治療剤、血液脳関門破綻抑制剤、薬物依存症治療剤、アポトーシス抑制剤、過酸化脂質生成抑制剤、ラジカルスカベンジャー、アミロイドβペプチド凝集阻害剤、アミロイドβペプチド傷害抑制剤、コリンエステラーゼ活性阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)活性化剤、ホスファチヂルイノシトール(3,4,5)3リン酸キナーゼ(PI3K)−セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)カスケード活性化剤、サイクリックAMP濃度上昇促進剤、或いは、SAPK/JNKリン酸化抑制剤として利用してもよい。さらに、本発明の抗神経変性疾患剤は、神経変性疾患を発症したペットをはじめとするヒト以外の動物の治療剤や、その予防剤として使用することもできる。
注射用精製水370gに注射用精製マルトース(株式会社林原製造)60gを溶解した溶液と、注射用精製水170gに、ポリソルベイト80(日本油脂株式会社販売)3gと、有効成分として、NK−4(化学式2で表される化合物)、NK−234(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が3である化合物)、NK−26(化学式1で表される化合物)、NK−28(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が7である化合物)、NK−147(一般式2で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−19(化学式4で表される化合物)、NK−53(化学式5で表される化合物)、NK−150(化学式3で表される化合物)、NK−393(一般式3で表される化合物の側鎖のアルキル基(R)の炭素数が8である化合物)、NK−100(化学式6で表される化合物)NK−528(化学式7で表される化合物)、NK−557(化学式8で表される化合物)、及び、NK−1516(化学式9で表される化合物)(いずれも株式会社林原生物化学研究所製造)のいずれか1種を、各々60mg溶解した溶液とを混合して濾過滅菌後、褐色アンプルに10mlずつ分注し、常法により凍結乾燥後、窒素気流下でアンプルを封止した。本品は、いずれもパイロジェンフリーであり、用時に、アンプルに注射用精製水乃至生理食塩水2乃至10mlを加えて溶解し、点滴静注、皮下投与、腹腔内投与などの方法で使用する。本品は、抗神経変性疾患剤として利用できる。また、本品は、神経変性抑制剤、神経細胞保護剤、神経突起促進剤や、神経変性に伴う病態や神経機能障害の治療剤としても利用できる。また、本品は脳保護剤、脳の酸化的障害抑制剤、虚血性脳障害抑制剤、脳梗塞巣進展抑制剤、脳浮腫抑制剤、遅発性神経死抑制剤、脳機能正常化剤、酸化ストレス抑制剤、抗潰瘍剤、血糖上昇抑制剤、眼性疾患の予防・治療剤、移植臓器保存剤、移植組織・臓器の壊死防止剤、組織・臓器の障害の予防・治療剤、放射線障害予防・治療剤、抗腫瘍剤、腫瘍転移抑制剤、細胞障害マーカー抑制剤、炎症性疾患やそれに伴う組織障害の予防・治療剤、感覚細胞、感覚神経或いは感覚器の障害の抑制剤、薬物中毒の予防・治療剤、カルシウム・ナトリウム交換系阻害剤、疼痛や掻痒の予防・治療剤、プロテインキナーゼ刺激剤、ミトコンドリア脳筋症予防・治療剤、動脈閉塞・狭窄予防・治療剤、血液脳関門破綻抑制剤、薬物依存症治療剤、アポトーシス抑制剤、過酸化脂質生成抑制剤、ラジカルスカベンジャー、アミロイドβペプチド凝集阻害剤、アミロイドβペプチド傷害抑制剤、コリンエステラーゼ活性阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)活性化剤、ホスファチヂルイノシトール(3,4,5)3リン酸キナーゼ(PI3K)−セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)カスケード活性化剤、サイクリックAMP濃度上昇促進剤、或いは、SAPK/JNKリン酸化抑制剤として利用してもよい。さらに、本発明の抗神経変性疾患剤は、神経変性疾患を発症したペットをはじめとするヒト以外の動物の治療剤や、その予防剤として使用することもできる。
Claims (10)
- 一般式1で表される化合物を有効成分として含有する抗神経変性疾患剤。
- 一般式1で表される化合物が、一般式2乃至5のいずれかで表される化合物である請求の範囲第1項記載の抗神経変性疾患剤。
- 一般式1乃至5のいずれかで表される化合物の対アニオンが、沃素イオン又は塩素イオンである請求の範囲第1項又は第2項記載の抗神経変性疾患剤。
- 製剤学的に許容される1種又は2種以上の成分を含んでなる請求の範囲第1項乃至第4項のいずれかに記載の抗神経変性疾患剤。
- 製剤学的に許容される成分が、水性媒体である請求の範囲第5項記載の抗神経変性疾患剤。
- 抗神経変性疾患剤が、神経細胞変性抑制剤、神経細胞保護剤、又は、神経細胞変性に伴う運動失調症改善剤である請求の範囲第1項乃至第6項のいずれかに記載の抗神経変性疾患剤。
- 神経が小脳プルキンエ細胞である請求の範囲第1項乃至第7項のいずれかに記載の抗神経変性疾患剤。
- 神経変性疾患が、パーキンソン病、認知症、脊髄小脳変性症、アルツハイマー病、脳梗塞、又は、運動失調症である請求の範囲第1項乃至第6項のいずれかに記載の抗神経変性疾患剤。
- 脳保護剤、脳の酸化的障害抑制剤、虚血性脳障害抑制剤、脳梗塞巣進展抑制剤、脳浮腫抑制剤、遅発性神経死抑制剤、脳機能正常化剤、酸化ストレス抑制剤、抗潰瘍剤、血糖上昇抑制剤、眼性疾患の予防・治療剤、移植臓器保存剤、移植組織・臓器の壊死防止剤、組織・臓器の障害の予防・治療剤、放射線障害予防・治療剤、抗腫瘍剤、腫瘍転移抑制剤、細胞障害マーカー抑制剤、炎症性疾患やそれに伴う組織障害の予防・治療剤、感覚器の障害の抑制剤、薬物中毒の予防・治療剤、カルシウム・ナトリウム交換系阻害剤、疼痛や掻痒の予防・治療剤、プロテインキナーゼ刺激剤、ミトコンドリア脳筋症予防・治療剤、動脈閉塞・狭窄予防・治療剤、血液脳関門破綻抑制剤、薬物依存症治療剤、アポトーシス抑制剤、過酸化脂質生成抑制剤、ラジカルスカベンジャー、アミロイドβペプチド凝集阻害剤、アミロイドβペプチド傷害抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ活性阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)活性化剤、ホスファチヂルイノシトール(3,4,5)3リン酸キナーゼ(PI3K)−セリン/スレオニンキナーゼ(Akt)カスケード活性化剤、サイクリックAMP濃度上昇促進剤又は、SAPK/JNKリン酸化抑制剤としての請求の範囲第1項乃至第9項のいずれかに記載の抗神経変性疾患剤。
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