JP2005162749A - 内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供する。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中の各記号は明細書記載のものと同義である。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
及び／又は下記一般式（II）
【化２】
（式中の記号は明細書記載のものと同義である。）
で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中の各記号は明細書記載のものと同義である。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
及び／又は下記一般式（II）
【化２】
（式中の記号は明細書記載のものと同義である。）
で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤。
Description
本発明は、内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防剤や治療剤として有用な医薬に関するものである。
内頚動脈閉塞症や内頚動脈狭窄症は、多くがアテローム硬化性病変に起因しており、動脈内膜が肥厚して動脈内腔が狭窄又は閉塞し、これがさらに進行すると脳梗塞に至る疾患である。現在、内頚動脈閉塞症や内頚動脈狭窄症に対して、抗凝固療法、抗血小板薬、血管拡張薬の投与による内科的治療や、内膜除去術、ステント留置術、頭蓋外・頭蓋内動脈バイパス手術による外科的治療が施されている。しかしながら、一度生じた内頚動脈の閉塞や狭窄を消滅させる薬物は、血栓が原因で閉塞や狭窄を起こしている場合に用いられる血栓溶解剤以外には知られていない。
一方、下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、アリールオキシ基、アリールチオ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表す。Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基若しくはフェニル基、又は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基よりなる群から選ばれた置換基を有するフェニル基を表す。）
で表されるピラゾロン誘導体は、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等を有することが知られている。
で表されるピラゾロン誘導体は、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等を有することが知られている。
しかしながら、上記ピラゾロン誘導体が内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防又は治療作用を有することは、全く知られていない。
なお、上記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンは、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されているが、この化合物についても内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防又は治療作用を有するという報告はない。
さらに、下記一般式（II）
（一般式（II）中、Ｒ４は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ５はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（II）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基）
で表されるアルギニンアミド誘導体は、トロンビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓症の治療及び予防、又は血小板凝集阻害剤として有用であること（特許文献５、６及び７参照）、及び血管攣縮作用を有すること(特許文献８参照)は知られている。しかしながら、上記アルギニンアミド誘導体が内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防又は治療作用を有することは、全く知られていない。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（II）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基）
で表されるアルギニンアミド誘導体は、トロンビンに対して特異性の高い阻害効果を有し、血栓症の治療及び予防、又は血小板凝集阻害剤として有用であること（特許文献５、６及び７参照）、及び血管攣縮作用を有すること(特許文献８参照)は知られている。しかしながら、上記アルギニンアミド誘導体が内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防又は治療作用を有することは、全く知られていない。
なお、上記一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物のうち、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸一水和物は、選択的抗トロンビン剤（一般名「アルガトロバン」、商品名「ノバスタン」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されているが、この化合物についても内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防又は治療作用を有するという報告はない。
特公平５−３１５２３号公報
特公平５−３５１２８号公報
特開平３−２１５４２５号公報
特開平３−２１５４２６号公報
特開昭５６−１５２６７号公報
特開昭５５−３３４９９号公報
特開昭５６−９２２１３号公報
特開２０００−８６５１８号公報
本発明は、内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することを課題とする。
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意努力した結果、脳保護作用を有するピラゾロン誘導体及び／又は選択的抗トロンビン作用を有するアルギニンアミド誘導体が内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、アリールオキシ基、アリールチオ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表す。Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基若しくはフェニル基、又は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基よりなる群から選ばれた置換基を有するフェニル基を表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
及び／又は下記一般式（II）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
及び／又は下記一般式（II）
（一般式（II）中、Ｒ４は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ５はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（II）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基）
で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤にある。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（II）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基）
で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤にある。
本発明に係る内頚動脈閉塞又は内頚動脈狭窄の予防及び／又は治療剤は、従来、血栓溶解剤以外ではなし得なかった内頚動脈の閉塞又は狭窄を消滅させ、再開通を可能とする極めて優れた医薬である。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体は公知の化合物であり、例えば、特許文献２に記載されている方法により製造することができる。また、このピラゾロン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、常法により製造すればよい。
なお、ピラゾロン誘導体には互変異性体（下記一般式（Ｉ’）及び（Ｉ’’））が存在するが、本発明に係る医薬の有効成分には、これらが包含されることはいうまでもない。
一般式（Ｉ）において、Ｒ1のアリール基としては、メチル基、ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子及び水酸基よりなる群から選ばれた置換基を有していてもよいフェニル基等が挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、及びペンチル基等が挙げられる。
Ｒ1の総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、及びメトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ2のアリールオキシ基としては、フエノキシ基、ｐ−メチルフエノキシ基、ｐ−メトキシフエノキシ基、ｐ−クロロフエノキシ基、及びｐ−ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、アリールチオ基としては、フェニルチオ基、ｐ−メチルフェニルチオ基、ｐ−メトキシフェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、及びｐ−ヒドロキシフェニルチオ基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、及びメチルテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３のフェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。なお、フェニル基上の置換基はそれぞれ異なっていてもよく、その数としては１〜３が好ましい。
本発明で用いることができる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルチオフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルチオフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルチオ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン。
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルチオフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルチオフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルチオ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン。
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩は任意であり、酸付加塩及び塩基付加塩のいずれでもよい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩及びリン酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩及びパラトルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩;酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩及びフマル酸塩等のカルボン酸塩などが挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩;マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；エタノールアミン及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などが挙げられる。
本発明で用いるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物としては、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンが好ましい。
また、本発明で用いる一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体も公知の化合物であり、例えば、特許文献５に記載されている方法により製造することができる。また、アルギニンアミド誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、常法により製造すればよい。
一般式（II）において、Ｒ４は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示す。ここでアルキルとは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチルのような炭素数１〜５の低級アルキルを示す。
Ｒ５はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を示す。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基を示す。
さらに好ましくは、縮合多環式化合物残基は、二環式化合物残基または三環式化合物残基であり、二環式化合物残基の場合はベンゼン環には５員環または６員環が縮合したものであるのが好ましく、この５員環または６員環は複素環であってもよい。三環式化合物残基の場合は５員環または６員環にもう１つの５員環または６員環が縮合したものが好ましく、これは同様に複素環であってもよい。複素環を構成するヘテロ原子は酸素原子、窒素原子またはイオウ原子である。
またＲ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。低級アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基のような炭素数１〜５のアルキル基、低級アルコキシ基としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基のような炭素数１〜５のアルコキシ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基としては例えば上述したような低級アルキル基で置換されたアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基が挙げられる。
Ｒ５が縮合多環式化合物残基の場合は具体的には、アンスリル基、フェナンスリル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、フェノキサチニル基、キノリル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ベンズイミダゾリル基、フルオレニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、チオキサンテニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、イソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。上記多環式化合物残基のベンゼン環と一般式（Ｉ）中のスルホニル基のイオウ原子とが結合するが、ベンゼン環上の結合位置は特に限定されない。
本発明で用いることができる一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３−イソプロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−〔Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−ジベンゾチオフェンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２，４−ジメトキシ−３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−カルバゾールスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−フルオレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−フェノキサチインスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−アンスラセンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（７−メチル−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸。
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−〔Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−ジベンゾチオフェンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２，４−ジメトキシ−３−ブトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３，５−ジメチル−４−プロポキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−エチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（３−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−カルバゾールスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−フルオレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−フェノキサチインスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（２−アンスラセンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−〔Ｎ２−（７−メチル−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸。
このうち、特に好ましいものとして（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−〔Ｎ２−（３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル〕−２−ピペリジンカルボン酸が挙げられる。
一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体の生理的に許容される塩は任意であり、酸付加塩及び塩基付加塩のいずれでもよい。なお、酸付加塩又は塩基付加塩の調製に用いる酸又は塩基は、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体の生理的に許容される塩の調製に用いるものと同様である。
本発明で用いるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物としては、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸一水和物が好ましい。
本発明に係る内頚動脈閉塞又は内頚動脈狭窄の予防及び／又は治療剤の投与形態は任意である。例えば、有効成分である一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体、及び／又は一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体、その生理的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物に、薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を加えて調製される当業者に周知な形態の製剤を、経口的、又は非経口的に投与する方法が挙げられる。
薬理学的及び製剤学的に許容される添加物としては、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水又はハードファット等の基剤；注射用蒸留水、生理食塩水若しくはプロピレングリコール等の水性又は用時溶解型注射剤を調製することができる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、又はグリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤などが挙げられる。
上記のうち、本発明に係る内頚動脈閉塞又は内頚動脈狭窄の予防及び／又は治療剤に用いることができる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有する製剤としては、一般名「エダラボン」（商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として市販されているものが好ましく、一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の製剤としては、一般名「アルガトロバン」（商品名「ノバスタン」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として市販されているものが好ましい。
なお、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物とは、それぞれの製剤を同時に投与してもよく、また、逐次的に組み合わせて投与する組み合わせ製剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物合の投与量は、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択すればよい。通常は、成人に対して１日あたり、経口では０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを、注射又は点滴投与では０．１〜１００ｍｇ／ｋｇを投与する。
一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の投与量も、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択すればよく、通常、成人に対して１日あたり、注射又は点滴投与では０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２〜３ｍｇ／ｋｇを投与する。
なお、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物とを組み合わせて用いる場合、それぞれの投与量は上記と同様である。２つの製剤を逐次的に投与する場合には、いずれを先に投与してもよいが、一方を投与した後、速やかに他方を投与するのが好ましい。
以下に、実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例において、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体は三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売の商品名「ラジカット」を、一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体は三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売の商品名「ノバスタン」を使用した。
（実施例１）
内頚動脈閉塞を発症した６３才男性に、ラジカット注（商品名：三菱ウェルファーマ社、エダラボン３０ｍｇ含有）１アンプルを３０分かけて１日２回（１０時、２０時投与開始）７日間静脈投与し、ノバスタン注（商品名：三菱ウェルファーマ社、アルガトロバン１０ｍｇ含有）６アンプルを２日間持続点滴した後、１アンプルを３時間かけて１日２回（１０時、２０時投与開始）５日間静脈投与した。なお、静脈投与の際、電解質剤（ソリタ−Ｔ３（商品名：清水製薬−武田薬品））２００ｍＬを併せて投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図１（ＭＲＡ）及び図２（ＣＴＡ）に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の閉塞が改善され、内頸動脈から続いている中大脳動脈に血流が行き渡っていることがわかる。
内頚動脈閉塞を発症した６３才男性に、ラジカット注（商品名：三菱ウェルファーマ社、エダラボン３０ｍｇ含有）１アンプルを３０分かけて１日２回（１０時、２０時投与開始）７日間静脈投与し、ノバスタン注（商品名：三菱ウェルファーマ社、アルガトロバン１０ｍｇ含有）６アンプルを２日間持続点滴した後、１アンプルを３時間かけて１日２回（１０時、２０時投与開始）５日間静脈投与した。なお、静脈投与の際、電解質剤（ソリタ−Ｔ３（商品名：清水製薬−武田薬品））２００ｍＬを併せて投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図１（ＭＲＡ）及び図２（ＣＴＡ）に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の閉塞が改善され、内頸動脈から続いている中大脳動脈に血流が行き渡っていることがわかる。
（実施例２）
内頚動脈狭窄を発症した６１才男性に、実施例1と同様にして、ラジカット注、ノバスタン注及び電解質剤を投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図３及び図４に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の狭窄が改善され、内頸動脈に続いている血管に血流が行き渡っていることがわかる。
内頚動脈狭窄を発症した６１才男性に、実施例1と同様にして、ラジカット注、ノバスタン注及び電解質剤を投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図３及び図４に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の狭窄が改善され、内頸動脈に続いている血管に血流が行き渡っていることがわかる。
（実施例３）
内頚動脈閉塞を発症した６１才男性に、実施例1と同様にして、ラジカット注、ノバスタン注及び電解質剤を投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図５及び図６に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の閉塞が改善され、内頸動脈に続いている血管に血流が行き渡っていることがわかる。
内頚動脈閉塞を発症した６１才男性に、実施例1と同様にして、ラジカット注、ノバスタン注及び電解質剤を投与した。
上記投与の前後における脳内の動脈の造影写真を図５及び図６に示す。エダラボン及びアルガトロバンの投与により、内頚動脈の閉塞が改善され、内頸動脈に続いている血管に血流が行き渡っていることがわかる。
Claims (3)
- 下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、アリールオキシ基、アリールチオ基、炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表すか、又はＲ１及びＲ２が共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表す。Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基若しくはフェニル基、又は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルチオ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基よりなる群から選ばれた置換基を有するフェニル基を表す。）
で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物、
及び／又は下記一般式（II）
（一般式（II）中、Ｒ４は（２Ｒ，４Ｒ）−４−アルキル−２−カルボキシピペリジノ基を示し、Ｒ５はフェニル基または以下に定義する縮合多環式化合物残基を示し、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基または低級アルキル基で置換されたアミノ基から選択される１つ以上の置換基を有していてもよい。
縮合多環式化合物残基：ベンゼン環を含む縮合多環式化合物残基であり、該ベンゼン環が上記一般式（II）中のスルホニル基のイオウ原子と結合し、且つ該ベンゼン環には複素環であってもよい他の環が縮合し、該多環式化合物残基の環を構成する総炭素原子数が７〜１４である残基）
で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含有することを特徴とする内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤。 - 一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンであることを特徴とする請求項１記載の内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤。
- 一般式（II）で表されるアルギニンアミド誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ２−（（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸一水和物であることを特徴とする請求項１又は２記載の内頚動脈閉塞症又は内頚動脈狭窄症の予防及び／又は治療剤。
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010087306A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗神経変性疾患剤 |
-
2004
- 2004-11-15 JP JP2004331133A patent/JP2005162749A/ja active Pending
Cited By (1)
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| WO2010087306A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗神経変性疾患剤 |
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