JPWO2003066051A1 - 心筋機能障害の予防及び／又は治療剤 - Google Patents
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Abstract
下記の式（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で示されるピラゾロン誘導体その水和物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする心筋機能障害の予防・治療剤。
Description
技術分野
本発明は、心筋機能障害の予防や治療に有用な医薬に関するものである。
背景技術
血栓形成などによりある器官の血流の途絶（以下、「血流の途絶」を「虚血」、「途絶した血流の再開」を「再灌流」ということがある。）が起こると、その器官への酸素・基質の供給が停止し、代謝老廃物の洗い流しができなくなるため、重大な障害が起こる。この様な障害は心臓、脳をはじめとするあらゆる臓器で起こりうる。そして障害の程度は血流の途絶時間の延長と共に進展し、血流の途絶は心臓を例に取るといわゆる心筋梗塞や心不全等の原因となり、脳を例に取ると脳梗塞等の原因となる。今、例に挙げた疾患はその原因が同じであるため、脳で効果を示す薬剤は脳以外の臓器（例えば心臓等）でも有効である可能性がある。しかし実際には脳梗塞サイズを縮小した（Ｈｅ ＹＹ，Ｈｓｕ ＣＹ，Ｅｚｒｉｎ ＡＭ，Ｍｉｌｌｅｒ ＭＳ．Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６５：Ｈ２５２−Ｈ２５６，１９９３）と報告されている、スーパーオキサイド・スカベンジャーのＳＯＤ（Ｓｕｐｅｒ Ｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）は心臓の虚血・再灌流モデルにおいては心筋の機能障害を改善しない（Ｊｅｒｏｕｄｉ ＭＯ，Ｔｒｉａｎａ ＦＪ，Ｐａｔｅｌ ＢＳ，Ｂｏｌｌｉ Ｒ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ａｎｄ ｃａｔａｌａｓｅ，ｇｉｖｅｎ ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ，ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ“ｓｔｕｎｎｉｎｇ”．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５９：Ｈ８８９−Ｈ９０１，１９９０）という報告がある。
ところで、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体は、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）及び移植腎臓保存作用（特開平９−５２８０１号公報）が知られている。
この中で、特公平５−３５１２８号公報中実施例２には心筋虚血保護作用に対する記載があるが、ここでは血流を途絶させる前から被験薬を投与し続けている。しかし、実際の臨床現場においては、血流の途絶がおこってから患者が運ばれてくるので、血流の途絶前から薬剤を投与し続けるということは考えにくく、血流の途絶発生後、途絶した血流を再開させる前に薬剤を投与することがより現実的である。また、虚血前から予防的に薬剤を投与することが実際には可能であるが、経済性や安全性等の観点から薬剤の投与量は必要最小限に押さえることが望ましいことも周知の事実である。
本発明の開示
本発明の目的は臨床現場で使用される条件により近い条件で、心筋機能障害に対するピラゾロン誘導体の有用性を明らかにし、より少ない投与量で心筋機能障害の予防及び／又は治療可能な医薬を提供することにある。この医薬を用いると薬剤の投与量を抑えることができ、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬を提供することが可能になる。また、本発明ではこの医薬を用いた心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法も提供する。
本発明者は上記の目的を達成すべく鋭意努力した結果、ピラゾロン誘導体、その水和物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬が、血流の途絶発生前からではなく血流の途絶発生後から途絶した血流を再開させる前までの間に投与しても心筋機能障害の予防及び／又は治療に充分に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びに心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法に関する。
１．前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬であって、血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に投与を開始することを特徴とする心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。
２．虚血状態にある患者に対し、前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。
３．前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第１項又は第２項記載の医薬。
４．血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
５．前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、虚血状態にある患者の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
６．前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第４項又は第５項記載の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
本発明の有効成分である前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成することができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げられる。
本発明の有効成分としては、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用いてもよいが、その任意の溶媒和物、あるいは、前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を用いることもできる。
なお、該ピラゾロン誘導体には特公平５−３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体（下式（Ｉ’）又は（Ｉ’’））が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基としては、フェニル基並びにメチル基、ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子及び水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、フエノキシ基、ｐ−メチルフエノキシ基、ｐ−メトキシフエノキシ基、ｐ−クロロフエノキシ基、ｐ−ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明で用いる前記式（Ｉ）の化合物の具体例としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン及び １−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン。
前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；又はエタノールアミン又は２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
本発明において、投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の有効成分である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
なお、前記式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット（登録商標）」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、この市販製剤をそのまま用いることもできる。
本発明で用いる薬剤は、心筋機能障害を防止する予防剤としての作用、及び心筋機能を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。本明細書において、心筋機能障害とは、種々の原因で惹起される心筋機能障害をいうが、好ましい心筋機能障害の例としては虚血再灌流時に生じる心筋機能障害が挙げられる。この用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈されるべきではない。なお、心筋機能障害に相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能である。
本発明の心筋機能障害としての例を挙げると、例えば、冠状動脈内の血流を途絶している血栓を除去（梗塞部の再開通）して血流を再開した後もなお持続する各種心臓疾患、より具体的には虚血部心筋の壁運動異常等をあげることができる。また冠状動脈を閉塞している血栓を除去する治療方法として経皮的冠動脈形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｌｙ：以下ＰＴＣＡと略す。）や血栓溶解療法（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ：以下ＴＬと略す。）が知られているが、このＰＴＣＡやＴＬを行う前に本発明薬剤を使用するとよい。
投与量は、心筋機能障害の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を注射又は点滴により投与するか、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の有効成分である上記化合物は安全性が高く（マウス腹腔内投与ＬＤ５０ ２０１２ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ５０ ３，５００ｍｇ／ｋｇ：Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１９８１−１９８２）、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
合成例：１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンの合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃。
実施例１
イヌを麻酔して人工呼吸を開始した。左開胸術を実施し、左冠動脈前下降枝（以下、ＬＡＤと略す。）に結紮のための冠動脈結紮器を装着した。虚血はこの冠動脈結紮器によりＬＡＤを１５分間結紮することにより誘発し、その結紮を解除することにより再灌流を行った（２時間）。１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．）はＬＡＤを結紮する１０分前より最後まで（Ａ群）、ＬＡＤ再開通の５分前より最後まで（Ｂ群）、ＬＡＤ再開通１５分後より最後まで（Ｃ群）の投与タイミングにて投与した。超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定し、また、心室細動の発生率（Ｃ群を除く）を測定した。
結果を図１及び図２示した。図１から明らかなように、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを再灌流以前に投与したＡ群及びＢ群の心室細動発生率は１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与しなかったコントロール群よりも低かった。また図２から明らかなように、虚血局所の心筋機能は、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与しなかったコントロール群及び再灌流１５分後に１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与したＣ群はＬＡＤ再開通後も低値にとどまったが、再灌流以前に１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与したＡ群及びＢ群においてはコントロール群と比較して有意な改善が見られた。そして心室細動の結果及び虚血局所の心筋機能の結果においてＡ群とＢ群の間に大きな違いはなかった。
以上より、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンはＳＯＤとは異なり、脳だけでなく心臓においても虚血・再灌流性の障害を抑制することが示された。さらに、虚血前から１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与する必要はなく、虚血後再灌流前の投与でも充分に効果が期待できることが示された。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は少ない投与量で心筋機能障害の予防及び／又は治療可能なため、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びにこれらの方法を提供することが可能である。
なお、本出願は日本国特許出願番号：特願２００２−３０１４８号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は心室細動の発生率を示す図であり、第２図は超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定した結果を示す図である。
本発明は、心筋機能障害の予防や治療に有用な医薬に関するものである。
背景技術
血栓形成などによりある器官の血流の途絶（以下、「血流の途絶」を「虚血」、「途絶した血流の再開」を「再灌流」ということがある。）が起こると、その器官への酸素・基質の供給が停止し、代謝老廃物の洗い流しができなくなるため、重大な障害が起こる。この様な障害は心臓、脳をはじめとするあらゆる臓器で起こりうる。そして障害の程度は血流の途絶時間の延長と共に進展し、血流の途絶は心臓を例に取るといわゆる心筋梗塞や心不全等の原因となり、脳を例に取ると脳梗塞等の原因となる。今、例に挙げた疾患はその原因が同じであるため、脳で効果を示す薬剤は脳以外の臓器（例えば心臓等）でも有効である可能性がある。しかし実際には脳梗塞サイズを縮小した（Ｈｅ ＹＹ，Ｈｓｕ ＣＹ，Ｅｚｒｉｎ ＡＭ，Ｍｉｌｌｅｒ ＭＳ．Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ｉｎ ｆｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６５：Ｈ２５２−Ｈ２５６，１９９３）と報告されている、スーパーオキサイド・スカベンジャーのＳＯＤ（Ｓｕｐｅｒ Ｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ）は心臓の虚血・再灌流モデルにおいては心筋の機能障害を改善しない（Ｊｅｒｏｕｄｉ ＭＯ，Ｔｒｉａｎａ ＦＪ，Ｐａｔｅｌ ＢＳ，Ｂｏｌｌｉ Ｒ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ｄｉｓｍｕｔａｓｅ ａｎｄ ｃａｔａｌａｓｅ，ｇｉｖｅｎ ｓｅｐａｒａｔｅｌｙ，ｏｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ“ｓｔｕｎｎｉｎｇ”．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５９：Ｈ８８９−Ｈ９０１，１９９０）という報告がある。
ところで、下記式（Ｉ）
この中で、特公平５−３５１２８号公報中実施例２には心筋虚血保護作用に対する記載があるが、ここでは血流を途絶させる前から被験薬を投与し続けている。しかし、実際の臨床現場においては、血流の途絶がおこってから患者が運ばれてくるので、血流の途絶前から薬剤を投与し続けるということは考えにくく、血流の途絶発生後、途絶した血流を再開させる前に薬剤を投与することがより現実的である。また、虚血前から予防的に薬剤を投与することが実際には可能であるが、経済性や安全性等の観点から薬剤の投与量は必要最小限に押さえることが望ましいことも周知の事実である。
本発明の開示
本発明の目的は臨床現場で使用される条件により近い条件で、心筋機能障害に対するピラゾロン誘導体の有用性を明らかにし、より少ない投与量で心筋機能障害の予防及び／又は治療可能な医薬を提供することにある。この医薬を用いると薬剤の投与量を抑えることができ、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬を提供することが可能になる。また、本発明ではこの医薬を用いた心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法も提供する。
本発明者は上記の目的を達成すべく鋭意努力した結果、ピラゾロン誘導体、その水和物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬が、血流の途絶発生前からではなく血流の途絶発生後から途絶した血流を再開させる前までの間に投与しても心筋機能障害の予防及び／又は治療に充分に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、以下の心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びに心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法に関する。
１．前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬であって、血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に投与を開始することを特徴とする心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。
２．虚血状態にある患者に対し、前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。
３．前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第１項又は第２項記載の医薬。
４．血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
５．前記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、虚血状態にある患者の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
６．前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第４項又は第５項記載の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
本発明の有効成分である前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成することができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げられる。
本発明の有効成分としては、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用いてもよいが、その任意の溶媒和物、あるいは、前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を用いることもできる。
なお、該ピラゾロン誘導体には特公平５−３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体（下式（Ｉ’）又は（Ｉ’’））が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、フエノキシ基、ｐ−メチルフエノキシ基、ｐ−メトキシフエノキシ基、ｐ−クロロフエノキシ基、ｐ−ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明で用いる前記式（Ｉ）の化合物の具体例としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン及び １−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン。
前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；又はエタノールアミン又は２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
本発明において、投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の有効成分である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
なお、前記式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット（登録商標）」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、この市販製剤をそのまま用いることもできる。
本発明で用いる薬剤は、心筋機能障害を防止する予防剤としての作用、及び心筋機能を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。本明細書において、心筋機能障害とは、種々の原因で惹起される心筋機能障害をいうが、好ましい心筋機能障害の例としては虚血再灌流時に生じる心筋機能障害が挙げられる。この用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈されるべきではない。なお、心筋機能障害に相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能である。
本発明の心筋機能障害としての例を挙げると、例えば、冠状動脈内の血流を途絶している血栓を除去（梗塞部の再開通）して血流を再開した後もなお持続する各種心臓疾患、より具体的には虚血部心筋の壁運動異常等をあげることができる。また冠状動脈を閉塞している血栓を除去する治療方法として経皮的冠動脈形成術（Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｌｙ：以下ＰＴＣＡと略す。）や血栓溶解療法（Ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ：以下ＴＬと略す。）が知られているが、このＰＴＣＡやＴＬを行う前に本発明薬剤を使用するとよい。
投与量は、心筋機能障害の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を注射又は点滴により投与するか、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の有効成分である上記化合物は安全性が高く（マウス腹腔内投与ＬＤ５０ ２０１２ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ５０ ３，５００ｍｇ／ｋｇ：Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｔｏｘｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１９８１−１９８２）、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
合成例：１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンの合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃。
実施例１
イヌを麻酔して人工呼吸を開始した。左開胸術を実施し、左冠動脈前下降枝（以下、ＬＡＤと略す。）に結紮のための冠動脈結紮器を装着した。虚血はこの冠動脈結紮器によりＬＡＤを１５分間結紮することにより誘発し、その結紮を解除することにより再灌流を行った（２時間）。１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ ｉ．ｖ．）はＬＡＤを結紮する１０分前より最後まで（Ａ群）、ＬＡＤ再開通の５分前より最後まで（Ｂ群）、ＬＡＤ再開通１５分後より最後まで（Ｃ群）の投与タイミングにて投与した。超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定し、また、心室細動の発生率（Ｃ群を除く）を測定した。
結果を図１及び図２示した。図１から明らかなように、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを再灌流以前に投与したＡ群及びＢ群の心室細動発生率は１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与しなかったコントロール群よりも低かった。また図２から明らかなように、虚血局所の心筋機能は、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与しなかったコントロール群及び再灌流１５分後に１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与したＣ群はＬＡＤ再開通後も低値にとどまったが、再灌流以前に１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与したＡ群及びＢ群においてはコントロール群と比較して有意な改善が見られた。そして心室細動の結果及び虚血局所の心筋機能の結果においてＡ群とＢ群の間に大きな違いはなかった。
以上より、１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンはＳＯＤとは異なり、脳だけでなく心臓においても虚血・再灌流性の障害を抑制することが示された。さらに、虚血前から１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを投与する必要はなく、虚血後再灌流前の投与でも充分に効果が期待できることが示された。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は少ない投与量で心筋機能障害の予防及び／又は治療可能なため、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬、並びにこれらの方法を提供することが可能である。
なお、本出願は日本国特許出願番号：特願２００２−３０１４８号に基づく優先権を主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は心室細動の発生率を示す図であり、第２図は超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定した結果を示す図である。
Claims (6)
- 下記の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬であって、血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に投与を開始することを特徴とする心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。 - 虚血状態にある患者に対し、下記の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害の予防及び／又は治療のための医薬。 - 式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第１項又は第２項記載の医薬。
- 血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に下記の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。 - 下記の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、虚血状態にある患者の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。 - 式（Ｉ）のピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである第５項記載の心筋機能障害を予防及び／又は治療する方法。
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| JPN6009059045, 竹尾 正彦, "新しいｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ ＭＣＩ−１８６の心筋保護効果に関する実験的検討", 岡山医学会雑誌, 1993, Ｖｏｌ．１０５ ， Ｎｏ．１−２, ｐ．２１７−２２６ * |
| JPN6009059049, ＢＯＬＬＩ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．, "Ｍａｒｋｅｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅ ｒａｄｉｃａｌ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｂｅｇｕｎ", Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ．, 1989, Ｓｕｐ．Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．３, ｐ．６０７−６２２ * |
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