WO2003066051A1

WO2003066051A1 - Agent preventif et/ou therapeutique utilise dans le traitement et/ou la prevention des troubles cardiaques

Info

Publication number: WO2003066051A1
Application number: PCT/JP2003/001229
Authority: WO
Inventors: Naoya Satoh; Yoshimi Kitada
Original assignee: Mitsubishi Pharma Corporation
Priority date: 2002-02-06
Filing date: 2003-02-06
Publication date: 2003-08-14
Also published as: AU2003207275A1; JPWO2003066051A1

Description

明細書心筋機能障害の予防及び Z又は治療剤技術分野

本発明は、心筋機能障害の予防や治療に有用な医薬に関するものである。背景技術

血栓形成などによりある器官の血流の途絶（以下、「血流の途絶」を「虚血」、「途絶した血流の再開」を「再灌流」ということがある。）が起こると、その器官への酸素，基質の供給が停止し、代謝老廃物の洗い流しができなくなるため、重大な障害が起こる。この様な障害は心臓、脳をはじめとするあらゆる臓器で起こりうる。そして障害の程度は血流の途絶時間の延長と共に進展し、血流の途絶は心臓を例に取るといわゆる心筋梗塞や心不全等の原因となり、脳を例に取ると脳梗塞等の原因となる。今、例に拳げた疾患はその原因が同じであるため、脳で効果を示す薬剤は脳以外の臓器（例えば心臓等）でも有効である可能性がある。しかし実際には脳梗塞サイズを縮小した（He YY, Hsu CY, Ezrin AM, Miller MS. Polyethylene glycol-conjugated superoxide dismutase in focal cerebral ischemia-reper fusion. Am. J. Physiol. 265： Η252Ή256, 1993) と幸艮告されている、スーパーォキサイド · スカベンジャーの SOD(Super Oxide dismutase)は心臓の虚血 · 再灌流モデルにおいては心筋の機能障害を改善しない (Jeroudi MO, Triana FJ, Patel BS, Bolli R. Effect of superoxide dismutase and catalase, given separately, on myocardial " stunning" . Am. J. Physiol. 259： H889-H901, 1990)とレヽう幸艮告がある。

ところで、下記式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、ァリール、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は総炭素数 3 〜 6 のアルコキシカルボニルアルキルを表し、 R ² は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメノレカプト、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は 1 〜 3 のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R ¹及び R ²は、共同して炭素数 3 〜 5 のアルキレンを表し、 R ³は水素原子、炭素数 1 〜 5 のアルキル、炭素数 5 〜 7 のシク口アルキル、炭素数：！〜 3 のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフエニル、又は炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、総炭素数 2 〜 5 のアルコキシ力ルポニル、炭素数 1 〜 3 のアルキルメルカプト、炭素数 1 〜 4 のァノレキルアミノ、総炭素数 2 〜 8 のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフノレオロメチル、カルボキシル、シァノ、水酸基、ニトロ、ァミノ、及びァセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1 〜 3 個の置換基で置換されたフエニルを表す。）で表されるビラゾロン誘導体は、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平 5 — 3 1 5 2 3 号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平 5 — 3 5 1 2 8 号公報、例 1 の化合物）、抗潰瘍作用（特開平 3 — 2 1 5 4 2 5 号公報）、血糖上昇抑制作用（特開平 3 — 2 1 5 4 2 6 号公報）及び移植腎臓保存作用（特開平 9 一 5 2 8 0 1 号公報）が知られている。 '

この中で、特公平 5 — 3 5 1 2 8 号公報中実施例 2 には心筋虚血保護作用に対する記載があるが、ここでは血流を途絶させる前から被験薬を投与し続けている。しかし、実際の臨床現場においては、血流の途絶がおこってから患者が運ばれてくるので、血流の途絶前から薬剤を投与し続けるということは考えにくく、血流の途絶発生後、途絶した血流を再開させる前に薬剤を投与することがより現実的である。また、虚血前から予防的に薬剤を投与することが実際には可能であるが、経済性や安全性等の観点から薬剤の投与量は必要最小限に押さえることが望ましいことも周知の事実である。本発明の開示

本発明の目的は臨床現場で使用される条件により近い条件で、心筋機能障害に対するピラゾ口ン誘導体の有用性を明らかにし、より少ない投与量で心筋機能障害の予防及び/又は治療可能な医薬を提供することにある。この医薬を用いると薬剤の投与量を抑えることができ、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び z又は治療のための医薬を提供することが可能になる。また、本発明ではこの医薬を用いた心筋機能障害を予防及び/又は治療する方法も提供する。

本発明者は上記の目的を達成すべく鋭意努力した結果、ピラゾロン誘導体、その水和物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬が、血流の途絶発生前からではなく血流の途絶発生後から途絶した血流を再開させる前までの間に投与しても心筋機能障害の予防及び/又は治療に充分に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、以下の心筋機能障害の予防及び/又は治療のための医薬、並びに心筋機能障害を予防及び/又は治療する方法に関する。 1 . 前記式（ I ) で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む心筋機能障害の予防及び/ 又は治療のための医薬であって、血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に投与を開始することを特徴とする心筋機能障害の予防及び Z又は治療のための医薬。

2 . 虚血状態にある患者に対し、前記式（ I ) で表されるピラゾ口ン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害の予防及び Z又は治療のための医薬。

3 . 前記式（ I ) のピラゾロン誘導体が 3 _メチル— 1 _ フエ二ル— 2 — ピラゾリン一 5 —オンである第 1 項又は第 2項記載の医 ^。

4 . 血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に前記式（ I ) で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする心筋機能障害を予防及び Z又は治療する方法。

5 . 前記式（ I ) で表されるピラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、虚血状態にある患者の心筋機能障害を予防及び/又は治療する方法。

6 . 前記式（ I ) のピラゾロン誘導体が 3 —メチルー 1 一フエ - ルー 2 一ビラゾリンー 5 —オンである第 4項又は第 5項記載の心筋機能障害を予防及び/又は治療する方法。

本発明の有効成分である前記式（ I ) のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成することができ、好ましい合成方法の例としては特開昭 6 2 - 1 0 8 8 1 4号公報に記載されている方法が挙げられる。

本発明の有効成分としては、遊離形態の前記式（ I ) のピラゾロン誘導体を用いてもよいが、その任意の溶媒和物、あるいは、前記式（ I ) のピラゾロン誘導体又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を用いることもできる。

なお、該ピラゾロン誘導体には特公平 5 — 3 1 5 2 3 号公報第 5 欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体（下式（ 1 ' ) 又は .（ I ' ' ) ) が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。

前記式（ I ) において、 R ¹の定義におけるァリール基としては、フエニル基並びにメチル基、ブチル基、メトキシ基、ブトキシ基、塩素原子及び水酸基等の置換基で置換されたフ二ル基等が挙げられる。

R \ R ²及び R ³の定義における炭素数 1〜 5 のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。

R ¹の定義における総炭素数 3〜 6 のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルポニルメチル基、ェトキシカルボ二ノレメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルェチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。

R ²の定義におけるァリールォキシ基としては、フエノキシ基、 P — メチノレフエノキシ基、 P — メトキシフエノキシ基、 p — クロ口フエノキシ基、 p — ヒドロキシフエノキシ基等が挙げられ、ァリールメルカプト基としては、フエ二ルメルカプト基、 P — メチルフエ二ルメルカプト基、 p — メトキシフエ二ルメルカプト基、 p — クロ口フエニノレメノレカプト基、 p — ヒドロキシフエニノレメルカプト基等が挙げられる。

R ²及び R ³の定義における炭素数 1〜 3 のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、 2— ヒドロキシェチル基、 3— ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。 R ³の定義における炭素数 5〜 7 のシクロアノレキル基としては、シクロペンチル基、シク口へキシル基、シク口へプチル基等が挙げられる。

R ³の定義において、フヱニル基の置換基における炭素数 1〜5 のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、ペンチルォキシ基等が挙げられ、総炭素数 2〜 5 のアルコキシカルポニル基としては、メトキシカノレポ二ノレ基、エトキシカノレポ二ノレ基、プロボキシカノレポ二ル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数 1〜 3 のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、ェチルメル力ブト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数 1〜 4 のァルキルアミノ基としては、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プ口ピルアミノ基、ブチルァミノ基等が挙げられ、総炭素数 2〜 8 のジアルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルァミノ基等が挙げられる。本発明で用いる前記式（ I ) の化合物の具体例としては、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。

3 — メチルー 1 _ フエ二ルー 2 — ビラゾリン一 5 —オン、 3 _ チル一 1 — ( 2 —メチルフエニル）一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

3 — メチルー 1 _ ( 3 — メチルフエニル）一 2 _ ピラゾリン一 5 —オン、 3 — メチノレー 1 — ( 4 — メチルフエニル）一 2 — ビラゾリンー 5 — オン、

3 — メチノレー 1 一（ 3， 4 — ジメチノレフエ二ノレ）ー 2 — ピラゾリン _ 5 — オン、

1 一 ( 4 一ェチルフエニル）一 3 — メチル _ 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

3 — メチノレー 1 _ ( 4 — プロピルフエニル）一 2 — ビラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 4 一プチルフエニル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 一（ 3 — トリフノレオロメチノレフェニノレ） _ 3 — メチノレー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 4 一トリフノレオロメチノレフヱニル） _ 3 — メチノレー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 2 — メトキシフエニル）一 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 ― ( 3 — メトキシフエニル） — 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 4 ーメトキシフエ二ル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 一 ( 3， 4 — ジメトキシフエニル） _ 3 — メチルー 2 — ビラゾリン - 5 — オン、

1 一 ( 4 一エトキシフエ二ノレ）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン — 5 — オン、

3 — メチルー 1 — ( 4 — プロポキシフエニル） _ 2 — ビラゾリンー 5 — 才ン、

1 一（ 4 — ブトキシフエニル） _ 3 — メチルー 2 — ビラゾリン ― 5 一オン、 1 一（ 2 — クロ口フエニル）一 3 — メチノレー 2 — ピラゾリン一 5 一オン、

1 ― ( 3 — クロ口フエニル）一 3 — メチノレー 2 — ビラゾリンー 5 _オン、

1 — ( 4 — クロ口フエニル）一 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 - ( 3 ， 4 — ジクロロフエニル）一 3 — メチノレー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 — ( 4 一プロモフエニル）一 3 — メチノレ一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 - ( 4 — フルオロフェニル）一 3 — メチノレ一 2 — ピラゾリン一 5 _オン、

1 一 ( 3 — クロロー 4 — メチノレフエ二ノレ）一 3 _メチル _ 2 — ピラゾリン一 5 _オン、

1 - ( 3 — メチルメルカプトフエニル） — 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 一 ( 4 — メチルメルカプトフエニル）一 3 — メチル _ 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

4 - ( 3 — メチルー 5 —ォキソ一 2 — ピラゾリン一 1 —ィル）安息香酸、

1 一 ( 4 ーェトキシカルボニルフエ二ル） _ 3 — メチノレ一 2 _ ビラゾリン一 5 —オン、

1 一（ 4 一二トロフエニル）一 3 — メチル _ 2 _ ピラゾリン一 5 _オン、

3 —ェチルー 1 _ フエ二ルー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 一フエニル一 3 — プロピル一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、 1 ， 3 — ジフエ二ルー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、 3 — フエニル _ 1 一（ p — トリル）一 2 — ビラゾリンー 5 —才ン、

1 — ( 4 — メトキシフエ二ル）一 3 — フエ二ルー 2 — ビラゾリンー 5 —オン、

1 — ( 4 — クロ口フエニル） — 3 — フエ二ルー 2 — ビラゾリン一 5 —オン、

3 ， 4 — ジメチノレー 1 一フエニノレー 2 — ビラゾリン一 5 マオン、 4 ーィソプチルー 3 ーメチルー 1 一フエ二ルー 2 — ビラゾリン一 5 —オン、

4 一（ 2 — ヒドロキシェチル）一 3 — メチル _ 1 一フエ二ルー 2 _ ピラゾリン一 5 —オン、

3 — メチノレー 4 一フエノキシ一 1 一フエ二ルー 2 — ビラゾリン _ 5 —オン、

3 — メチノレー 4 一フエュルメノレカプト一 1 — フエニノレー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

3， 3 '， 4， 5 ， 6 , 7 —へキサヒドロー 2 — フエ二ルー 2 H —ィンダゾール一 3 —オン、

3 — （エトキシカルポニルメチル）一 1 一フエニル一 2 — ビラゾリンー 5 —オン、

1 — フエニル一 2 — ピラゾリン一 5 _オン、

3 — メチルー 2 — ビラゾリンー 5 —オン、

1 , 3 — ジメチルー 2 — ビラゾリン一 5 —オン、

1 ーェチルー 3 — メチル一 2 — ビラゾリンー 5 —オン、

1 —プチルー 3 — メチル一 2 — ビラゾリンー 5 —オン、

1 ― ( 2 — ヒドロキエチル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 ーシクロへキシノレ一 3 — メチノレー 2 — ピラゾリン一 5 —オン 1 一べンジルー 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 _オン、 0301229

10

1 - ( a 一ナフチル）一 3 — メチルー 2 — ビラゾリンー 5 — ォン、

1 —メチノレ一 3 — フエニル一 2 — ピラゾリン一 5 — オン、 3 — メチノレ一 1 — ( 4 — メチルフエニル）一 2 — ビラゾリンー 5 _オン、

1 — ( 4 一ブチルフエニル）一 3 _メチル _ 2 _ ピラゾリン一 5 —オン、

1 — ( 4 ーメトキシフエニル） — 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 一 ( 4 —ブトキシフエニル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 一 ( 4 — クロ口フエニル）一 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 一 ( 4 — ヒドロキシフエニル）一 3 — メチル一 2 — ビラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 3 , 4 — ジヒドロキシフエニル） — 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 —オン、

1 — ( 2 — ヒドロキシフエニル） _ 3 — メチル一 2 — ビラゾリン一 5 —オン、

1 - ( 3 — ヒドロキシフエ -ル）一 3 — メチルー 2 — ビラゾリン一 5 —オン、

1 - ( 4 — ヒドロキシフエュル）一 3 — メチノレ一 2 — ビラゾリン一 5 — オン、

1 - ( 3 ， 4 ーヒドロキシフエ二ノレ）一 3 — メチルー 2 — ビラゾリンー 5 — オン、

1 - ( 4 — ヒドロキシフエニル） _ 3 — フエニル一 2 — ピラゾリン一 5 —オン、 1 - ( 4 ーヒドロキシメチルフエ二ノレ）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 — オン、

1 — ( 4 — ァミノフエ二ル）一 3 — メチル一 2 — ピラゾリン一 5 _ オン、

1 一（ 4 ーメチルァミノフエニル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリンー 5 _ オン、

1 — ( 4 ーェチルァミノフエニル）一 3 — メチルー 2 — ピラゾリンー 5 — オン、

1 一 ( 4 ーブチノレアミノフエニル）一 3 — メチノレ _ 2 — ピラゾリン一 5 _ オン、

1 ― ( 4 ージメチルァミノフエニル）一 3 — メチル一 2 — ビラゾリンー 5 — オン、

1 - (ァセトアミドフエニル）一 3 — メチル一 2 — ビラゾリン一 5 — オン及び

1 一（ 4 一シァノフエニル）一 3 — メチノレ _ 2 — ビラゾリンー 5 — オン。

前記式（ I ) のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、ノラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニゥム塩；又はエタノールアミン又は 2 —アミノー 2 —メチル一 1 —プロノノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。

本発明において、投与形態は特に制限されず、経口的 . 非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の有効成分である前記式（ I ) の化合物又はその塩の 1 種又は 2種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。

薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、 P H調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カブセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。

経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、 D — マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壌補助剤；ヒドロキシプロピノレセノレ口ース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビエルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレンダリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードフアツト等の基剤を用いることができる。

注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレンダリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、 D — マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の P H調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。

なお、前記式（ I ) の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカツト（登録商標）」：三菱ゥエルファーマ株式会社製造 ·販売）、この市販製剤をそのまま用いることもできる。

本発明で用いる薬剤は、心筋機能障害を防止する予防剤としての作用、及び心筋機能を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。本明細書において、心筋機能障害とは、種々の原因で惹起される心筋機能障害をいうが、好ましい心筋機能障害の例としては虚血再灌流時に生じる心筋機能障害が挙げられるこの用語は、上記の定義に合致するかぎり最も広義に解釈されるべきであり、疾患名の異同に拘泥して解釈されるべきではない。なお、心筋機能障害に相当する疾患であるか否かは熟練した医師ならば容易に診断可能である。

本発明の心筋機能障害としての例を挙げると、例えば、冠状動脈内の血流を途絶している血栓を除去（梗塞部の再開通）して血流を再開した後もなお持続する各種心臓疾患、より具体的には虚血部心筋の壁運動異常等をあげることができる。また冠状動脈を閉塞している血栓を除去する治療方法として経皮的冠動脈形成術 Percutaneous Transluminal Coronarv Angioplasly：以下 P T C A と略す。）や血栓溶解療法（Thrombolytic Therapy：以下 T L と略す。）が知られているが、この P T C Aや T L を行う前に本発明薬剤を使用するとよい。

投与量は、心筋機能障害の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して 0 . 1 〜： L 0 0 m g / k g程度を注射又は点滴により投与するか、 0 . 1 〜： L 0 0 m g / k g程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭 6 3 — 1 3 2 8 3 3 号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の有効成分である上記化合物は安全性が高く（マウス腹腔内投与 L D ₅。 2 0 1 2 m g / k g ; ラット経口投与 L D ₅ 。 3 , 5 0 0 m g / k g ： Registry of Toxic Effects of Chemical Substances, 1981-1982) 、発癌性もなレ、ことが証明されている（ National Cancer Institute Report, 89, 1978)。図面の簡単な説明

第 1 図は心室細動の発生率を示す図であり、第 2 図は超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定した結果を示す図でめる。発明を実施するための最良の形態

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。合成例： 1 — フエニル一 3 — メチノレ一 2 — ビラゾリン— 5 —ォンの合成

エタノール 5 0 m l 中にァセト酢酸ェチル 1 3 . 0 g及びフエニルヒドラジン 1 0 · 8 g を加え、 3 時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物 1 1 . 3 g を無色結晶として得た。

収率 6 7 %

融点 1 2 7 . 5 〜 1 2 8 . 5 °C。実施例 1

ィヌを麻酔して人工呼吸を開始した。左開胸術を実施し、左冠動脈前下降枝（以下、 LAD と略す。）に結紮のための冠動脈結紮器を装着した。虚血はこの冠動脈結紮器により LAD を 1 5 分間結紮することにより誘発し、その結紮を解除することにより再灌流を行った（ 2 時間）。 1 — フエニル一 3 — メチル一 2 — ビラゾリン一 5 —オン（1 m g/kg/hr i . v.)は LAD を結紮する 1 0 分前より最後まで（ A群）、 LAD再開通の 5 分前より最後まで（ B群）、 LAD 再開通 1 5 分後より最後まで（ C群）の投与タイミングにて投与した。超音波クリスタルを用いて虚血局所の心筋機能を測定し、また、心室細動の発生率（ C群を除く）を測定した。

結果を図 1 及び図 2 示した。図 1 から明らかなように、 1 ーフェニルー 3 ーメチル一 2 - ビラゾリン - 5 一オンを再灌流以前に投与した A群及び B群の心室細動発生率は 1 — フエ二ルー 3 —メチル一 2 — ビラゾリン一 5 —オンを投与しなかったコントロール群よりも低かった。また図 2 から明らかなように、虚血局所の心筋機能は、 1 — フエ二ルー 3 — メチル _ 2 — ビラゾリン— 5 —才ンを投与しなかったコントロール群及び再灌流 1 5 分後に 1 ーフェニル _ 3 —メチル一 2 — ピラゾリン— 5 —オンを投与した C群は LAD再開通後も低値にとどまったが、再灌流以前に 1 — フエ二ルー 3 —メチル一 2 - ビラゾリン— 5 —オンを投与した A群及び B群においてはコントロール群と比較して有意な改善が見られたそして心室細動の結果及び虚血局所の心筋機能の結果において A 群と B群の間に大きな違いはなかった。

以上より、 1 一フエ二ルー 3 —メチルー 2 — ピラゾリン一 5 _ オンは S O D とは異なり、脳だけでなく心臓においても虚血 · 再灌流性の障害を抑制することが示された。さらに、虚血前から 1 一フエ二ルー 3 — メチルー 2 — ピラゾリン一 5 _オンを投与する必要はなく、虚血後再灌流前の投与でも充分に効果が期待できることが示された。産業上の利用可能性

本発明の医薬は少ない投与量で心筋機能障害の予防及び/又は治療可能なため、経済性や安全性に優れた心筋機能障害の予防及び z又は治療のための医薬、並びにこれらの方法を提供することが可能である。なお、本出願は日本国特許出願番号：特願 2 0 0 2 - 3 0 1 4 8 号に基づく優先権を主張して出願されたものである。

Claims

請求の範囲下記の式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、ァリール、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は総炭素数 3 〜 6 のアルコキシカルボニルアルキルを表し、 R ² は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカプト、炭素数 1 〜 5 のアルキノレ又は 1 〜 3 のヒドロキシァノレキノレを表し、あるいは、 R ¹及び R ²は、共同して炭素数 3 〜 5 のアルキレンを表し、 R ³ は水素原子、炭素数 1 〜 5 のアルキル、炭素数 5 〜 7 のシク口アルキル、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフエニル、又は炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、総炭素数 2 〜 5 のアルコキシカルボニル、炭素数 1 〜 3 のアルキルメルカプト、炭素数 1 〜 4 のァノレキルアミノ、総炭素数 2 〜 8 のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァノ、水酸基、ニトロ、ァミノ、及びァセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1 〜 3個の置換基で置換されたフエニルを表す。）で表されるビラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む心筋機能障害の予防及び/又は治療のための医薬で'あつて、血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間に投与を開始することを特徴とする心筋機能障害の予防及び/又は治療のための医薬。

2 . 虚血状態にある患者に対し、下記の式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、ァリール、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は総炭素数 3 〜 6 のアルコキシカルボニルアルキルを表し、 R ² は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカプト、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は 1 〜 3 のヒドロキシァノレキノレを表し、あるいは、 R ¹及び R ²は、共同して炭素数 3 〜 5 のアルキレンを表し、 R ³ は水素原子、炭素数 1 〜 5 のアルキル、炭素数 5 〜 7 のシク口アルキル、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキノレ、ベンジル、ナフチル又はフエニル、又は炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、総炭素数 2 〜 5 のアルコキシ力ルポニル、炭素数 1 〜 3 のアルキルメルカプト、炭素数 1 〜 4 のァノレキルアミノ、総炭素数 2 〜 8 のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァノ、水酸基、ニトロ、ァミノ、及びァセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1 〜 3個の置換基で置換されたフユニルを表す。）で表されるビラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害の予防及び/又は治療のための医薬。

3 . 式（ I ) のピラゾロン誘導体が 3 —メチルー 1 — フエ -ルー 2 — ビラゾリン _ 5 _オンである第 1 項又は第 2項記載の医薬。

4 . 血流の途絶発生後から途絶した血流を再開する前までの間下記の式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、ァリール、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は総炭素数 3 〜 6 のアルコキシカルボニルアルキルを表し、 R ² は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカプト、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は 1 〜 3 のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、 R ¹及び R ²は、共同して炭素数 3 〜 5 のアルキレンを表し、 R ³ は水素原子、炭素数 1 ~ 5 のアルキル、炭素数 5 〜 7 のシク口アルキル、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシァノレキノレ、ベンジノレ、ナフチル又はフェニル、又は炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、総炭素数 2 〜 5 のアルコキシカルボニル、炭素数 1 〜 3 のアルキルメノレ力プト、炭素数 1 〜 4 のアルキルアミノ、総炭素数 2 〜 8 のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルォロメチル、カルポキシル、シァノ、水酸基、ニトロ、ァミノ、及びァセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1 〜 3個の置換基で置換されたフエニルを表す。）で表されるビラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、心筋機能障害を予防及び/又は治療する方法。

5 . 下記の式（ I )

(式中、 R ¹ は水素原子、ァリール、炭素数 1 〜 5 のアルキル又は総炭素数 3 ~ 6 のアルコキシカルボニルアルキルを表し、 R 2 は、水素原子、ァリールォキシ、ァリールメルカプト、炭素数 ] 〜 5 のアルキル又は 1 〜 3 のヒドロキシアルキノレを表し、あるレは、 R ¹及び R ²は、共同して炭素数 3 〜 5 のアルキレンを表し、 R ³は水素原子、炭素数 1 〜 5 のアルキル、炭素数 5 〜 7 のシク口アルキル、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフエ二ノレ、又は炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、炭素数 1 〜 3 のヒドロキシアルキル、総炭素数 2 〜 5 のアルコキシ力ルポニル、炭素数 1 〜 3 のアルキルメルカプト、炭素数 1 〜 4 のアルキルアミノ、総炭素数 2 〜 8 のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルォロメチル、カルボキシル、シァノ、水酸基、ニトロ、ァミノ、及びァセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる 1 〜 3個の置換基で置換されたフエニルを表す。）で表されるビラゾロン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効成分として含む薬剤を投与することを特徴とする、虚血状態にある患者の心筋機能障害を予防及び Z又は治療する方法。

6 . 式（ I ) のピラゾロン誘導体力 S 3 — メチル一 1 一フヱニルー 2 — ビラゾリンー 5 — オンである第 5 項記載の心筋機能障害を予防及び又は治療する方法。