CN103965105A - 苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用 - Google Patents

苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了游离形式、盐形式或溶剂化物形式的苯乙烯基喹啉衍生物，以及上述衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物的应用；通过体外活性测试实验表明，本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I具有抑制Aβ聚集、Aβ自身聚集的解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性，抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用可说明苯乙烯基喹啉衍生物式I作为金属螯合剂的活性，因此本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I可用于制备抗阿尔茨海默病药物。上述苯乙烯基喹啉衍生物结构如式I所示，其中式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如说明书所定义。

Description

苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的苯乙烯基喹啉衍生物，也涉及所述衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症中的应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease，AD)又称早老性痴呆，是一种神经退行性疾病(Goedert M.Science，2006，777-781)。主要表现为中枢神经系统的退化，神经元胞内出现纤维缠结和胞外出现老年斑的病理特征。在临床上患者逐渐出现记忆力减退、认知功能障碍、行为异常和社交障碍等。通常病情呈进行性加重，直到完全丧失独立生活能力。
AD的发病率随着年龄增长快速上升。美国公布的统计学结果显示，65岁以上发病率约为8％，75岁以上提高到19％，85岁以上则高达47％(Ferri C.P.2005，2112-2117)。目前，全世界约有2400多万的老年人患有不同程度的老年痴呆，而且这个数字以每20年翻一倍的速度增长(Reitz C.Nature Reviews Neurology，2011，137-152)。我国最新人口普查表明，60岁以上的老人有1.3亿。随着我国逐渐步入老龄化社会，到2050年，老龄人群将可能超过4亿，占总人口的1/4，可能患有老年痴呆的人数将会十分庞大。
AD的发病周期长，治疗难度大，已成为威胁人类晚年健康的一大隐患。统计数据表明，仅在美国，每年用于老年痴呆的防治费用就高达1720亿美元(Maslow K.Alzheimers Dement，2010，158-194)。全球用于老年痴呆的预防和治疗的费用日渐成为社会发展的沉重负担。因此，对AD发病机制的深入探讨，以及寻找新的治疗手段和设计开发有效的药物，已成为亟待解决的问题。
近来研究认为，β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的淀粉样斑块和异常磷酸化的tau蛋白构成的神经纤维病变是AD的发病重要原因。20世纪90年代Hardy等提出的“β淀粉样蛋白级联假说”(Baskin D.S.Archives of Neurology，1999，1121-1123)，该假说内容主要包括：APP代谢的变异、Aβ的过量产生和积聚增加、Aβ的寡聚化并沉积，产生神经毒性、在金属离子和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的共同作用下导致神经元细胞的凋亡及痴呆。Aβ的生成是通过淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的降解而产生的(Kawahara M.Current Alzheimer Research，2004，87-95)。APP是一种跨膜蛋白，在体内各组织中广泛存在，在脑组织中表达最高。APP的降解有两种途径，第一种为正常代谢途径，主要由α-分泌酶参与，不产生Aβ沉积，该途径对神经元损伤有保护作用。另一种是产生Aβ的途径，主要由β和γ-分泌酶参与，切割形成Aβ40和Aβ42。它们是淀粉样斑块的主要组成物质，其中Aβ42更容易沉积，神经毒性也较大(Zhou Y.Journal of Medicinal Chemistry，2010，5449-5466)。Aβ沉积的同时，在金属离子的参与下，产生自由基，损伤神经系统。上述结果及其他研究均表明，Aβ所引起的级联反应在AD发病过程中占据着十分重要的地位。因此，通过减少Aβ的生成和阻止Aβ的沉积等途径来设计药物已成为AD机制研究及药物研发的热点。
随着人年龄增大，机体清除自由基的能力降低，体内积累的氧自由基显著增加并引发氧化应激反应，可对机体功能造成严重损伤(Nunomura A.，J.Neuropathol.Exp.Neurol.2006，631-641)。在AD患者脑内，也存在氧化应激损伤(Zawia N.H.，Free.Radic.Biol.Med.2009，1241-1249)。大量研究表明，自由基参与了老年斑形成、神经纤维缠结和神经元死亡等AD关键发病过程(Goldsbury C.，Aging.Cell.2008，7，771-775)。Perry，G等(Perry，G.J.Biomed.Biotechnol.，2002，120-123)研究发现，Aβ的神经毒性作用是通过氧化应激反应，由自由基介导产生的。离体细胞试验结果表明Aβ能促进氧自由基的生成，从而破坏细胞膜的完整性，最终导致神经元的损伤。抗氧化剂由于可以直接清除体内自由基，消除氧化应激反应，保护神经细胞而成为防治AD病的潜在药物之一(Tan D.X.Expert Opin.Ther.Pat.2003，13，1513-1543)。
大量数据证明脑内的生物金属离子如Cu2+，Fe2+，Zn2+可以促进氧化应激(ROS)的发生以及Aβ的聚集(Storr T.，J.Am.Chem.Soc.2007，7453-7463)，而且研究还发现，AD患者后期脑中都发现有这些金属离子的过度富集，具有氧化还原作用的金属离子，如铁离子和铜离子不仅会导致ROS的产生，而且会将这种氧化作用的危害传播扩散。研究表明，Aβ并不是自发地聚集，而是与脑中的过量金属(如Cu2+，Fe2+，Zn2+)发生了一种年龄依赖性的作用，它使Aβ沉淀为富含金属的斑块。近十余年来，人们运用多种方法，诸如EPR，NMR，Raman光谱，CD谱，荧光光谱，电位滴定和聚集度测定等技术，对金属离子，特别是Zn2+(Bush A.I.，Science，1994，1464-1467)，Cu2+(Gaggelli E.，Chem Rev，2006，1995-2044)和Aβ的相互作用进行了深入研究。体外实验表明，金属离子能促进Aβ聚集体和淀粉样斑的形成(Morgan D.M.，2002，J.Am.Chem.Soc.，2002，2644-12645)。金属螯合剂能使AD脑的淀粉样斑块组织溶解，同时减轻APP转基因鼠的大脑Aβ沉淀负荷(Cherny R.A.，Neuron.，2001，665-676)。基于这些研究，未来合成具有金属离子鳌合作用的化合物成为一种新的治疗AD的策略。
由此可见，AD的各种发病机制并非单独起作用，而是紧密联系，相互影响，形成了一个复杂的发病机制网络。此外，多种针对单一靶点的药物如能直接与Aβ结合抑制老年斑形成的小分子化合物(Tramiprosate)和γ-分泌酶抑制剂Tarenflurbil在临床研究中治疗效果并不理想。分析其原因是忽视了AD的发病机制是紧密联系和相互影响的。研究发现，当某一靶点或活性通路被抑制后，机体往往会通过其他通路进行补偿，从而抵消药物的抑制作用。而近年来提出的多靶点药物治疗策略认为，如果药物分子能够同时作用于疾病网络中的多个靶点，并产生协同效应，就可以达到最佳的治疗效果。因此，针对老年痴呆发病过程中涉及的多个因素，设计合成多功能小分子化合物，可以同时作用于多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果的多靶点药物分子，是当今药物研究的重要趋势之一。
在新奥尔良召开的2000年神经科学年会上，研究者提出氯碘羟喹(一种曾用于治疗旅行者腹泻的抗生素，CQ)可能可以用来治疗阿尔茨海默病。其机理可能是它能结合散布在阿尔茨海默斑块周围的铜和锌，从而溶解斑块。实验表明在所有供筛选的抗生素和消炎药中，氯碘羟喹是能使阿尔茨海默病死者脑组织中阿尔茨海默斑块溶解最有效的药物(HelmuthL.，Science，2000，1273-1274)。将此药用于患阿尔茨海默病的幼鼠模型后，发现与对照组相比所有实验鼠脑组织阿尔茨海默斑块形成减少了，不仅如此，用药后那些在成年鼠中已形成的阿尔茨海默斑块也被 清除了。这证明氯碘羟喹在活体中不仅能抑制阿尔茨海默斑块形成，而且能清除已形成的斑块。这些研究结果很振奋人心，给治疗阿尔茨海默病带来了希望，CQ有望成为第一个阻断金属-Aβ作用的AD治疗药物，已进入二期双盲临床试验阶段(IbachB.，Pharmacopsychiatry，2005，178-179)。其他的此类化合物也正在积极研发之中，一种基于8-羟基喹啉结构的化合物PBT2已经通过一期临床试验(Masters C.L.，J.Neurochem.，2006，1700-1725)。
基于此，我们开发出一类乙烯基喹啉衍生物，通过对下述一种或多种特性进行优化，使其具有更好的治疗阿尔茨海默病症的活性：
1.抑制Aβ聚集作用；
2.Aβ自身聚集的解聚作用；
3.抑制金属诱导的Aβ聚集作用；
4.金属诱导的Aβ聚集的解聚作用；
5.抗氧化活性；以及
6.通过血脑屏障能力。
发明内容
本发明的目的是提供一类具有抑制Aβ聚集、Aβ自身聚集的解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性的苯乙烯基喹啉衍生物；抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用可说明苯乙烯基喹啉衍生物作为金属螯合剂的活性；
本发明的另一目的是提供所述苯乙烯基喹啉衍生物在治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病症中的应用；
本发明提供了游离形式、盐形式或溶剂化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物：
式I中的R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的为H、OH、C1-C4的烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、芳基或NR8R9；其中R8、R9彼此独立的为H、C1-C4的烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基；
式I中的R6选自H、C1-C4的烷基、CONR10R11；其中R10、R11彼此独立的为H、C1-C4的烷基；
式I中的R7选自H、C1-C4的烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、卤素。
限制条件是：
(a)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为H；
(b)R2、R3、R4、R6、R7同时为H时，R1、R5不或不同时为F；
在本文中采用的术语具有以下含义：
“烷基”是指直链或支链的烷基，例如，C1-C4的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
“烷氧基”是指直链或支链的烷氧基，例如，C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异氧丙基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。。
“芳基”是指取代或未取代的苯基，如未取代的苯基或者被一个或多个如1-5个取代基取代的苯基，取代基选自OH、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素或NR12R13；其中R12、R13彼此独立的为H、C1-C4的烷基。
通式I的化合物能够形成酸加成盐，特别是可药用酸加成盐。通式I化合物的可药用酸加成盐包括下述酸的酸加成盐：无机酸，如氢卤酸，如盐酸，氢溴酸或氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯乙酸、二苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸，脂肪羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸，二元羧酸如富马酸、马来酸或琥珀酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸。这些盐可根据公知的成盐方法由通式I的化合物制备。
适宜的溶剂化为可作为药用的溶剂化物，优选水合物。
本发明的苯乙烯基喹啉衍生物可通过化学合成获得。通常本发明的苯乙烯基喹啉衍生物可通过以下反应式所示：
具体地说，本发明化合物是以8-羟基喹啉或2-甲基-8-羟基喹啉或2-氯-8-羟基喹啉为起始原料，经氯甲基化得E-1，E-1再与亚磷酸三乙酯反应得E-2，E-2经氯甲基甲醚保护得E-3，E-3与含不同取代基的苯甲醛发生Witting-Horner反应，直接得苯乙烯基喹啉衍生物式I或与氨基甲酰氯或卤代烃反应得苯乙烯基喹啉衍生物式I。
本发明实施列中也描述了原料的制备，或者可通过现有技术的类似方法获得必须原料。
通过体外活性测试实验表明，本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I具有抑制Aβ聚集、Aβ自身聚集的解聚作用、抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用以及抗氧化活性，抑制金属诱导的Aβ聚集、金属诱导的Aβ聚集的解聚作用可说明苯乙烯基喹啉衍生物式I作为金属螯合剂的活性，因此本发明的苯乙烯基喹啉衍生物式I可用于制备抗阿尔茨海 默病药物。
本发明还提供上述衍生物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
本发明还提供一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物；该药物组合物包含上述式I化合物，选择性地还包含药学上可接受的辅助剂，选择性的还包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者神经保护剂。该药物可以制成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。其给药途径可为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
具体实施方式
以下具体实施方式说明本发明，但并不限制本发明。
实施例1：5-氯甲基-8-羟基喹啉的合成(E-1a)
向100mL的圆底瓶中加入14.50g(100mmol)8-羟基喹啉，16mL浓盐酸，16mL37％甲醛溶液，冰浴下通入氯化氢气体6h，室温下搅拌2h，抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体15.12g，产率78％。
实施例2：2-甲基-5-氯甲基-8-羟基喹啉的合成(E-1b)
向100mL的圆底瓶中加入15.92g(100mmol)2-甲基8-羟基喹啉，16mL浓盐酸，16mL37％甲醛溶液，冰浴下通入氯化氢气体6h，室温下搅拌2h，抽滤，水洗，真空干燥，得黄色固体15.57g，产率75％。
实施例3：2-氯-5-氯甲基-8-羟基喹啉的合成(E-2c)
具体实施步骤同实施例1，原料为2-氯-8-羟基喹啉，得黄色固体，产率64％。
实施例4：8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-2a)
向100mL的圆底瓶中加入13.55g(70mmol)5-氯甲基-8-羟基喹啉(E-1a)，36mL亚磷酸三乙酯，加热回流反应3h，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得黄色油状物16.95g，产率82％。
实施例5：2-甲基-8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-2b)
向100mL的圆底瓶中加入14.54g(70mmol)2-甲基-5-氯甲基-8-羟基喹啉(E-1b)，36mL亚磷酸三乙酯，加热回流反应3h，减压蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得黄色油状物16.24g，产率75％。
实施例6：2-氯-8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-2c)
具体实施步骤同实施例4，原料为2-氯-5-氯甲基-8-羟基喹啉，得黄色油状物，产率70％。
实施例7：8-甲氧甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-3a)
向250mL的圆底瓶中加入16.95g(57，4mmol)8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯(E-2a)，100mL干燥的二氯甲烷，冰浴搅拌下加入20mLN，N-二异丙基乙胺，然后慢慢滴加6.7mL氯甲基甲醚，慢慢升至室温，搅拌反应4h。TLC监测反应完毕，加二氯甲烷稀释，1M NaOH溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得黄色油状物16.75g，产率86％。
实施例8：2-甲基-8-甲氧甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-3b)
向250mL的圆底瓶中加入16.24g(52.5mmol)2-甲基-8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-2b)，90mL干燥的二氯甲烷，冰浴搅拌下加入18mLN，N-二异丙基乙胺，然后慢慢滴加6.1mL氯甲基甲醚，慢慢升至室温，搅拌反应4h。TLC监测反应完毕，加二氯甲烷稀释，1MNaOH溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯洗脱，得黄色油状物14.10g，产率76％。
实施例9：2-氯-8-甲氧甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯的合成(E-3c)
具体实施步骤同实施例4，原料为2-氯-8-羟基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯，得黄色油状物，产率78％。
实施例10：(E)-5-(4-氟苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4a)
向25mL的圆底瓶中加入0.6780g(2mmol)8-甲氧基甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯(E-3a)，5mL DMF，冰浴下加入甲醇钠0.324g(6mmol)，搅拌15min后，加入对氟苯甲醛0.2979g(2.4mmol)，室温下搅拌10min，升温80℃反应12h，倒入冰水中，有黄色固体析出，抽滤，得黄色固体，硅胶柱层析分离，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱，得黄色固体0.2351g，产率38％。
实施例11：(E)-5-(4-甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4b)
具体实施步骤同实施例10，醛为对甲氧甲氧基苯甲醛，黄色固体，产率52％。
实施例12：(E)-5-(3，5-二甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4c)
具体实施步骤同实施例10，醛为1，3-二甲氧甲氧基苯甲醛，黄色油状物，产率31％。
实施例13：(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4d)
具体实施步骤同实施例10，醛为N，N-二甲氨基苯甲醛，黄色固体，产率46％。
实施例14：(E)-5-(4-二乙胺基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4e)
具体实施步骤同实施例10，醛为N，N-二乙氨基苯甲醛，黄色固体，产率41％。
实施例15：(E)-5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4f)
具体实施步骤同实施例10，醛为对甲氧基苯甲醛，黄色固体，产率48％。
实施例16：(E)-5-【4-(4-甲氧甲氧基)联苯乙烯基】-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4g)
具体实施步骤同实施例10，醛为4-(4-甲氧甲氧基)联苯甲醛，黄色固体，产率43％。
实施例17：(E)-2-甲基-5-(4-甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4h)
具体实施步骤同实施例10，原料为2-甲基-8-甲氧甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯(E-3b)，醛为对甲氧基甲氧基苯甲醛，黄色固体，产率41％。
实施例18：(E)-2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4i)
具体实施步骤同实施例10，原料为2-氯-8-甲氧甲氧基-5-喹啉甲基膦酸二乙酯(E-3c)，醛为对氯甲基苯甲醛，黄色固体，产率41％。
实施例19：(E)-5-(4-氟苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(1)
向50mL的圆底瓶中加入0.3093g(1mmol)(E)-5-(4-氟苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉的合成(E-4a)，10mL甲醇，1mL6M盐酸溶液，氩气保护，回流反应3h，减压蒸馏除去甲醇，加饱和NaHCO3溶液调PH为7-8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯/石油醚＝1/1洗脱，得黄色固体0.2255g，产率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝4.2Hz，1H)，8.56(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56-7.41(m，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝15.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例20：(E)-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(2)
具体实施步骤同实施例15，原料为(E)-5-(4-甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4b)。黄色固体，产率91％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.7，6.6Hz，3H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例21：(E)-5-(3，5-二羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(3)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-5-(3，5-二甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4c)，黄色固体，产率：18％。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.92(s，1H)，9.24(s，2H)，8.88(s，1H)，8.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝16.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝16.0Hz，1H)，6.56(s，2H)，6.19(s，1H)。
实施例22：(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(4)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4d)。黄色固体，产率：87％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝4.2Hz，1H)，8.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55-7.43(m，4H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝15.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.00(s，6H)。
实施例23：(E)-5-(4二乙胺基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(5)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-5-(4-二乙胺基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4e)。黄色固体，产率：82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝3.7Hz，1H)，8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝15.8，7.1Hz，4H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，2H)，4.30(d，J＝6.8Hz，1H)，3.40(q，J＝7.1Hz，4H)，1.20(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例24：(E)-5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(6)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧基甲氧基喹啉(E-4f)。黄色固体，产率：88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，8.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝15.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.89(s，3H)。
实施例25：(E)-5-【4-(4-羟基)联苯乙烯基】-8-羟基喹啉的合成(7)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-5-【4-(4-甲氧甲氧基)联苯乙烯基】-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4g)。黄色固体，产率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝4.2Hz，1H)，8.57(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.45(m，6H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(d，J＝15.8Hz，1H)，6.95-6.87(m，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，3.89(s，3H)。
实施例26：(E)-2-甲基-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(8)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-2-甲基-5-(4-甲氧甲氧基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4h)。黄色固体，产率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝15.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，2.74(s，3H)。
实施例27：(E)-2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-羟基喹啉的合成(9)
具体实施步骤同实施例19，原料为(E)-2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-甲氧甲氧基喹啉(E-4i)。黄色固体，产率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝15.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝15.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，2.74(s，3H)。
实施例28：(E)-5-【4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙烯基】-8-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)喹啉的合成(10)
向25mL的圆底瓶中加入0.1053g(0.4mmol)(E)-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基基喹啉(2)，0.2763g(2mmol)碳酸钾，0.1722g(1.6mmol)N，N-二甲氨基甲酰氯及8mL乙腈，室温下搅拌反应6h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得白色固体，产率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝3.9Hz，1H)，8.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝16.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(s，1H)，7.13(dd，J＝21.7，12.3Hz，4H)，3.13(m，12H)。
实施例29：(E)-5-(4二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉的合成(11)
向25mL的圆底瓶中加入0.1163g(0.4mmol)(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-羟基喹啉(4)，0.2763g(2mmol)碳酸钾，0.0861g(0.8mmol)N，N-二甲氨基甲酰氯及8mL乙腈，室温下搅拌反应6h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，硅胶柱层析分离，得白色固体，产率85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝3.9Hz，1H)，8.50(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.10(m，4H)，4.10(s，3H).3.02(s，6H)。
实施例30：苯乙烯基喹啉衍生物对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)聚集的抑制活性测试
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42聚集的抑制活性。具体操作步骤见参考文献Curr.Med.Chem.2000，3，303-339。
实验结果如表1所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物对Aβ1-42聚集有一定的抑制作用。
表1化合物对Aβ1-42聚集的抑制作用
实施例31：苯乙烯基喹啉衍生物对Aβ1-42自身聚集的解聚活性测试
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对Aβ1-42自身聚集的解聚活性，具体操作步骤如下：
取Aβ1-42蛋白溶液，37℃孵育24h后加化合物混匀，37℃孵育24h。阴性对照为Aβ1-42蛋白溶液与磷酸盐缓冲溶液稀释共同孵育；将孵育液转移至黑色96孔培养板中，加入5μM的硫磺素T溶液，置暗处反应5min，测量荧光吸收值，其中激发波长为450nm，吸收波长为485nm。以阴性对照中Aβ1-42与硫黄素T结合后的荧光强度为对照，观察药物对Aβ1-42自身聚集的解聚作用的影响。
实验结果如表2所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物对Aβ1-42自身聚集有一定的解聚作用。
表2化合物对Aβ1-42自身聚集的解聚作用
Fc：加药孔的荧光值，Fb：空白孔(只加磷酸缓冲盐)的荧光值，Fk：不加药孔的荧光值。
实施例32：苯乙烯基喹啉衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集的抑制活性测试
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集的抑制活性，具体操作步骤如下：
取Aβ1-42蛋白溶液，加CuSO4溶液混匀及化合物混匀37℃孵育24h。阴性对照一为Aβ1-42蛋白溶液与hepes缓冲溶液稀释共同孵育；阴性对照二为Aβ1-42蛋白溶液，CuSO4溶液与hepes缓冲溶液稀释共同孵育；阳性对照为Aβ1-42蛋白溶液CuSO4溶液与CQ共同孵育。24h后，将孵育液转移至黑色96孔培养板中，加入5μM的硫磺素T溶液，置暗处反应5min，测量荧光吸收值，其中激发波长为450nm，吸收波长为485nm。以阴性对照二中Aβ1-42与硫黄素T结合后的荧光强度为对照，观察药物对金属诱导的Aβ1-42聚集的影响。
实验结果如表3所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集有一定的抑制作用，这一实验可说明苯乙烯基喹啉衍生物式I作为金属螯合剂的活性。
表3化合物对金属诱导的Aβ1-42聚集的抑制作用
实施例33：苯乙烯基喹啉衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集的解聚活性测试
本发明采用硫磺素T结合实验考察衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集的解聚活性，具体操作步骤如下：
取Aβ1-42蛋白溶液，加CuSO4溶液混匀，37℃孵育24h后加化合物混匀，37℃孵育24h。阴性对照为Aβ1-42蛋白溶液，CuSO4溶液与hepes缓冲溶液稀释共同孵育；阳性对照为Aβ1-42蛋白溶液，CuSO4溶液与CQ共同孵育。48h后，将孵育液转移至黑色96孔培养板中，加入5μM的硫磺素T溶液，置暗处反应5min，测量荧光吸收值，其中激发波长为450nm，吸收波长为485nm。以阴性对照一中Aβ1-42与硫黄素T结合后的荧光强度为对照，观察药物对金属诱导的Aβ1-42聚集的解聚作用的影响。
实验结果如表4所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物对金属诱导的Aβ1-42聚集有一定的解聚作用。
表4化合物对金属诱导的Aβ1-42聚集的解聚作用
实施例34：苯乙烯基喹啉衍生物的抗氧化活性测试
本发明采用抗氧化能力指数测试法(ORAC-FL法)考查衍生物的抗氧化能力活性。具体操作步骤见参考文献J.Agric.Food Chem.2001，49，4619-4626及Bioorg.Med.Chem.，2008，16，4252-4261
ORAC值以每μM化合物相当于多少μM Trolox。
实验结果如表5所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物的体外抗氧化活性是维生素E类似物Trolox的1.6-2.9倍。
表5化合物的ORAC值
实施例35：苯乙烯基喹啉衍生物清除细胞内活性氧ROS能力的测定(Bioorg.Med.Chem.2011，5596-5604)
本发明采用DCFH-DA荧光探针法考查衍生物清除细胞内活性氧ROS的能力。所采用的细胞是神经细胞株SH-SY5Y，具体操作步骤如下：
细胞接种于96孔细胞培养黑板培养过夜，加入待测样品，培养24h。去除培养基，加DCFH-DA，避光培养0.5h。去除DCFH-DA，加入t-BuOOH，避光培养0.5h。测量荧光吸收值，其中激发波长为485nm，吸收波长为535nm。
根据公式计算t-BuOOH诱导神经细胞SH-SY5Y产生的ROS的百分比：
ROS ( % ) = F comp . - F blank F control - F blank × 100
Fcomp.：加不同或不同浓度化合物处理组的荧光吸收，Fblank：空白组的荧光吸收，Fcontrol： 对照组的荧光吸收。
实验结果如表6所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物的能较好的抑制t-BuOOH诱导的神经细胞(SH-SY5Y)ROS的产生。
表6苯乙烯基喹啉衍生物抑制t-BuOOH诱导的神经细胞(SH-SY5Y)ROS的产生
实施例36：苯乙烯基喹啉衍生物通过血脑屏障能力的测定
取4μl2％(PBL)溶液加于MAIPs4550的96孔板的疏水膜上，定量吸取200μl待测样品液(100μg/ml)加入到96孔板中的膜上方作为给药池，膜另一侧加入300μl缓冲盐(pH7.4PBS∶乙醇＝70∶30)为接受池，注意保持接受液与膜的充分接触；室温静止10h后，小心移除给药池，用UV光谱仪测试接受池内化合物吸光度值(250-500nm)；吸取200μl待测样品液与300μl缓冲盐(pH7.4PBS∶乙醇＝70∶30)充分混匀，作为理论平衡溶液，测试其吸光度值(250-500nm)，需要用acceptor板测试；
根据公式计算Pe值：
P e = - ( V d × V a ( V d + V a ) A × t ) × ln ( 1 - [ drug ] acceptor [ drug ] equilibrium )
Vd：给药池体积，Va：接受池体积，A：疏水膜表面积，t：作用时间，[drug]acceptor：接收池中化合物吸光度，[drug]equilibrium：理论上接收池中化合物吸光度。
实验结果如表7所示，结果表明苯乙烯基喹啉衍生物能透过血脑屏障或处于不确定状态，具有成药的可能性。
表7化合物Pe值
CNS+：能通过血脑屏障
CNS+/-：不确定。

Claims (7)

1.游离形式、盐形式或溶剂化物形式的下列式I所示的苯乙烯基喹啉衍生物：
式I中的R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的为H、OH、C1-C4的烷基、一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、苯基、一个或多个卤原子或一个或多个羟基或一个或多个C1-C4的烷氧基取代的苯基、或NR8R9；其中R8、R9彼此独立的为H、C1-C4的烷基、一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基；
式I中的R6选自H、C1-C4的烷基、CONR10R11；其中R10、R11彼此独立的为H、C1-C4的烷基；
式I中的R7选自H、C1-C4的烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C4的烷氧基取代的C1-C4的烷基、卤素；
限制条件是：
a)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7不同时为H；
b)R2、R3、R4、R6、R7同时为H时，R1、R5不或不同时为F。
2.根据权利要求1的化合物，其为选自下述的化合物：
(E)-5-(4-氟苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基基喹啉，
(E)-5-(3，5-二羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-(4-二乙胺基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-(4-甲氧基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-[4-(4-羟基)联苯乙烯基]-8-羟基喹啉，
(E)-2-氯-5-(4-氯甲基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-2-甲基-5-(4-羟基苯乙烯基)-8-羟基喹啉，
(E)-5-[4-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙烯基]-8-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)喹啉，或
(E)-5-(4-二甲氨基苯乙烯基)-8-甲氧基喹啉。
3.权利要求1所述的盐形式式I化合物，其特征在于所示盐形式为以下之一：盐酸、氢溴酸、氢碘酸，硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氯苯乙酸、二苯基乙酸、1-羟基萘-2-甲酸、3-羟基萘-2-甲酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或、苹果酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸或苯磺酸。
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。
5.一种用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病的药物组合物，其包含权利要求1所述化合物，选择性地还包含药学上可接受的辅助剂。
6.权利要求5所述的组合物，选择性的还包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或神经保护剂。
7.权利要求5所述的药物，其特征是该药物组合物为注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、悬浮剂或乳剂。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581013A (zh) * 2017-01-23 2017-04-26 南阳师范学院 一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途
CN113831296A (zh) * 2021-07-27 2021-12-24 北京理工大学 1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1681791A (zh) * 2002-07-16 2005-10-12 普拉纳生物技术有限公司 8－羟基喹啉衍生物
CN102271716A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 阿维德放射性药品公司 由甲苯磺酸酯前体合成18f-放射性标记的苯乙烯基吡啶及其稳定的药物组合物
EP2397139A1 (en) * 2009-01-29 2011-12-21 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Anti-neurodegenerative disease agent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200529845A (en) * 2003-12-12 2005-09-16 Wyeth Corp Quinolines useful in treating cardiovascular disease

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1681791A (zh) * 2002-07-16 2005-10-12 普拉纳生物技术有限公司 8－羟基喹啉衍生物
CN102271716A (zh) * 2008-12-31 2011-12-07 阿维德放射性药品公司 由甲苯磺酸酯前体合成18f-放射性标记的苯乙烯基吡啶及其稳定的药物组合物
EP2397139A1 (en) * 2009-01-29 2011-12-21 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Anti-neurodegenerative disease agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
罗稳，等: "多靶点小分子抑制剂治疗阿尔茨海默症的研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581013A (zh) * 2017-01-23 2017-04-26 南阳师范学院 一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途
CN113831296A (zh) * 2021-07-27 2021-12-24 北京理工大学 1-苯基-3-(4-(嘧啶-5-基氨基)苯基)丙-2-烯-1-酮类化合物及其用途

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