CN1681791A - 8－羟基喹啉衍生物 - Google Patents

8－羟基喹啉衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1681791A
CN1681791A CNA038219425A CN03821942A CN1681791A CN 1681791 A CN1681791 A CN 1681791A CN A038219425 A CNA038219425 A CN A038219425A CN 03821942 A CN03821942 A CN 03821942A CN 1681791 A CN1681791 A CN 1681791A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional substituted
phenyl
work
base
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038219425A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1681791B (zh
Inventor
凯文·J·巴恩哈姆
伊丽莎白·C·L·高蒂尔
盖克·B·科克
盖伊·克里普纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alterity Therapeutics Ltd
Original Assignee
Prana Biotechnology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prana Biotechnology Ltd filed Critical Prana Biotechnology Ltd
Publication of CN1681791A publication Critical patent/CN1681791A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1681791B publication Critical patent/CN1681791B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及一种治疗、改善和/或预防神经病尤其是神经变性疾病的方法，它包括向有该需要的患者施用有效量的式(I)化合物。本发明还涉及式(II)化合物及其制备方法。

Description

8-羟基喹啉衍生物
技术领域
本发明涉及8-羟基喹啉衍生物、其制备方法以及其用作药物或兽药制剂的用途，尤其是用于治疗神经性疾病、更具体地说是神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病的用途。
背景技术
本说明书中所引用的所有参考文献包括专利和专利申请在此均被引入作为参考。并不认为任意一篇参考文献均构成了现有技术。这些参考文献的讨论内容表明了其作者的观点，本申请人保留对所引用文献的准确性和针对性进行质疑的权利。显然应该这样理解，尽管本文引入了很多现有技术出版物，但是无论在澳大利亚还是其它任何国家，这样的引用并不表明就认为这些文献构成了本领域的公知常识。
对于每一物种而言，生命期限在生物学上被认为是确定的，人类生命期限的长度是不可预测的，但是可以长达120年。本世纪以来，由于生命期望值显著升高，老年人成为人口中越来越多的一部分，他们的卫生保健需求在未来数十年内持续上升。
尽管正常老化是以人类大脑质量和体积逐渐减少为特征的，这可能归因于脑细胞的萎缩和/或死亡，但是上述变化在罹患有神经变性疾病的患者大脑中意义更为深远。大部分神经变性疾病是偶发性的并且不明缘由，但是已经表明，在很多基因中数百种不同的突变可以引发数种神经变性疾病的家族性(遗传性)变种。在过去十年中，为了评价神经变性疾病的遗传基础，发现了越来越多可能产生突变的基因。在大脑功能长期保持正常以后，由于特定大脑区域进行性变性(即神经细胞功能障碍和死亡)，从而逐渐发展成为神经变性疾病。由于当神经细胞消亡超过由受影响的大脑区域完成的持续功能(例如记忆、运动)的“阈值”时才开始出现疾病的症状表达，因此大脑变性实际发作时间可能在临床症状出现的数年以前。
脑力以及更高的综合认知能力越来越被削弱，并且受神经性疾病日常生活行为的干扰最终导致痴呆。在老年人群中痴呆的准确流行比例未知，但是在15％的超过65岁高龄人群中，5％出现重度痴呆，而10％出现轻度至中度痴呆。重度痴呆的流行比例由65岁的1％升高至85岁的45％。痴呆有很多原因，但是阿耳茨海默氏病(AD)在超过65岁的痴呆患者中占50％。
AD是主要的大脑变性疾病。其特征在于认知功能例如记忆、思考、理解、计算、语言、学习能力以及判断能力逐渐降低。当降低到足以影响个人日常生活行为时确诊为痴呆。AD随着逐渐恶化伺机发作。这种疾病需要明显区别于认知功能与年龄相关的正常下降。正常下降是或多或少逐步降低最终导致轻度失去能力。AD的发作通常是在65岁之后，当然更早发作也不少见。随着年龄增大，发病几率迅速升高(每5年大概升高两倍)。随着人们生命期望值的增加，这对于患有这种疾病的个体总数而言是不言而喻的。
AD的病因尚不清楚。相当多的证据证明AD的几种形式具有可遗传的倾向(综述在St George-Hyslop，2000中)，ApoE的某些亚型的表达也与较高可能性出现AD有关(Corder等人，1993；Czech等人，1994)。铝毒素积聚被认为是AD诱发原因之一，当然这种假设目前已经被淘汰。AD患者大脑中显示出异常的堆积物，包括β-淀粉状蛋白质(Aβ)。
已知Aβ存在于患有某些神经变性疾病的个体大脑中，但是仍然不清楚它是否就是正经历疾病过程中的症状，或者它是否真正与该疾病的病原学有关。例如，一些作者认为Aβ沉积物可能是正常大脑防御机制的象征，在该防御机制中大脑试图隔离Aβ；这类沉积物可以存在于正常个体的大脑中。神经原纤维缠结时tau蛋白产生突变，但是大脑中不存在淀粉样蛋白斑；这种病症称作tauopathy。
AD治疗的一种推荐方法是抑制Aβ在大脑中的生成。APP通过BACE1和γ-分泌酶，溶蛋白性裂解生成完整长度的Aβ，然后从细胞中释放出来(Nunan and Small，2000)。另外，很多研究显示胆固醇能够影响Aβ的释放(Simons等人，1998；Hartmann，2001；Fassbender等人，2001；Frears等人，1999；Friedhoff等人，2001)。然而，在本领域关于降低胆固醇水平的评价仍存在一些争论，某些研究人员认为胆固醇确实是有益的。例如Ji等人，(2002)认为，使Aβ结合至胆固醇可以通过抑制其低聚反应而预防Aβ毒性。
在替代方法中，有人建议通过拆开淀粉样前蛋白(APP)的蛋白水解步骤也可以达到很多可能的治疗目的，淀粉样前蛋白水解生成Aβ淀粉样单体(Shearman等人，2000；Sinha等人，1999)；]，这种方法属于临床治疗的早期水平。曾经试图通过与Aβ发生免疫接种作用而加快从大脑中清除Aβ，同时在AD的转基因鼠模型中保持有效(Schenk等人，1999)，已经证明该方法具有明显的副作用(Brower，2002)。
另外还有人认为淀粉样原纤维的沉积在其它神经变性疾病中也可能是重要的。这些疾病包括帕金森氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病(Hallerboden-Spatz disease)、以及弥散性Lewy体疾病。
关于AD病因学的一种竞争理论认为，其病因主要在于大脑内生源的途径和Aβ淀粉样蛋白的堆积(参见Selkoe的最新综述，2001；Beyreuther等人，2001；Bush，2001)。然而直到目前，尚没有以该途径为目标的药物或药剂证明对于改变这种疾病的临床症状或者在预防或改善与包括阿耳茨海默氏病在内的神经变性疾病相关的认知功能降低方面具有持久的效果。
还有假说认为，AD是由Aβ淀粉状蛋白毒素堆积引起的，部分是由于过量结合铜和锌，这些金属离子在最易受影响区域含量丰富。此外，还有人认为当Zn2+和Cu2+离子与Aβ相互作用时，Aβ聚集形成原纤维从而出现斑块(Atwood等人，1998)；它由来自缺乏突触Zn2+的动物的数据得到证实(Lee等人，2002)。还有人认为，具有氧化还原活性的Cu2+-Aβ相互作用可以由O2生成H2O2(Huang等人，1999)。Cu2+和Zn2+均表明可以影响Aβ-脂质膜的相互作用(Curtain等人，2001)。大脑是集中金属离子的器官，最新的证据表明，金属稳态的破坏在多种与年龄有关的神经变性疾病中具有重要作用。这些疾病的共同特征包括误折叠蛋白质沉积(每种疾病具有其自身特定的淀粉样蛋白质)以及由于氧化应激而导致的本质上的细胞损伤。真实数据目前正在迅速积累，金属化学反应可能成为蛋白样变性神经病例如阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、蛋白酶传染性因子疾病-包括克-雅二氏病(CJD)、传染性海绵样变脑病(TSE)、白内障(cataracts)、线粒体紊乱、帕金森氏病和亨廷顿氏病所共有的特征。在这些例子中，特定蛋白质的病理堆积是通过生理环境下的异常氧化还原作用促进的，这种生理环境特征为存在过渡金属和有效还原剂[Bush，2000(Curr Opin Chem Biol.2000 Apr；4(2)：184-91)]。
因此，本发明提供了一种治疗神经病的方法，所述神经病包括那些特征在于蛋白质和金属之间的相互作用出现异常的病症。
在P.N.Geromylatos S.A.的美国专利号5,994,323和6,001,852以及Bush等人的美国专利申请号09/972,913中公开和保护了一种使用抗生素碘氯代羟基喹啉[也称作氯碘羟喹(CQ)]治疗AD的方法。19世纪60年代仅在日本发现CQ与罕见的神经性综合症-亚急性视神经脊髓病(SMON)相关，认为这些患者长期服用这种药物，并且在这段时间服用剂量可能高于推荐剂量，因此在1970年CQ被撤回用作抗生素(Shiraki，1975)。然而最新证据表明，在异常情况下易感人群中，SMON是由与过度使用相关的维生素B12缺乏引起的，因此在临床学研究中CQ可能被重新恢复名誉(Yassin等人，2000；Bushand Masters，2001)。
然而，在Geromylatos和Bush的专利中并没有提供动物模型或者人的体内结果。US 5,994,323公开了一种含有CQ和维生素B12的组合物、及其用于治疗CQ的“对CQ给药具有响应性的疾病或失调而同时抑制不良副作用”的用途。这些疾病包括AD。US 6,001,852公开了一种使用CQ治疗AD的方法，优选同时使用维生素B12。US 5,994,323和US 6,001,852均建议了10-750mg每天的剂量；US 5,994,323推荐指出，如果治疗是长期的话，那么CQ应该间歇给药，最多三周一次后随后进入1-4周的“清洗”(wash-out)期。
在美国申请号09/972,913中，CQ在分解Aβ沉积物能力方面是唯一被提及到的。对神经毒性的其它机理没有进行讨论。General Hospital Corporation公司的PCT/US99/05291公开了使用CQ联合某些铜和锌螯合剂用于加快淀粉样斑块的溶解以及抑制蛋白样斑块的形成和/或通过Aβ生成ROS的用途。
US 6,001,852还指出，含有CQ和维生素B12的组合物可用于治疗帕金森氏病；然而，在其上下文中，CQ被认为主要是通过清除黑质中的铁而发挥作用的。
CQ在AD治疗中的功效取决于其进入CNS的能力、以及随后使过渡金属Cu、Zn和Fe与各种Aβ实体隔离开从而降低Aβ毒性并将其清除释放的能力。CQ的效力受其较差的水溶性限制，其水溶性较差限制了其口服生物利用度。另外还已知CQ经历较大程度的共轭代谢，因而具有如前文所述的毒性史。CQ为二齿金属配体的事实使得每个受俘金属离子需要至少两个分子。
通过对下述一种或多种特性进行优化，我们现在开发出一类比CQ更有效的8-羟基喹啉衍生物：
(a)金属螯合作用(如本文所述)；
(b)水溶性；
(c)降低细胞毒性；
(d)淀粉样分散特性；
(e)适合渗透CNS的膜通透性；以及
(f)代谢稳定性。
这些衍生物包括那些通过主动转运集中于CNS中的治疗剂的实例，它们除了具有金属螯合特性之外，还具有抗氧化活性，在某些情形中导致增强的金属螯合特性并证实了这样一种前药策略，那就是为了有利于CNS渗透而将8-羟基部分掩饰起来，同时利用存在于血脑屏障(BBB)内表面上的已知酯酶活性。
发明概述
本发明提供了一种用于治疗、改善和/或预防神经病的方法，它包括向有该需要的患者施用有效量的式I化合物或其盐、水合物、溶剂合物、衍生物、前药、互变异构体和/或异构体：
其中
R1是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的酰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂(antioxidant)或导向分子(targeting moiety)；
R2是H；任选被取代的烷基；任选被取代的烯基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；任选被取代的烷氧基；抗氧化剂；导向分子；COR6或CSR6，其中R6是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂、导向分子、OR7、SR7或NR7R8，其中R7和R8相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；CN；(CH2)nNR9R10、HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，n为1-4；OR11、SR11或NR11R12，其中R11和R12相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基；或者SO2NR13R14，其中R13和R14相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；以及
R3、R4、R5、R和R′相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的酰基、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的磺酰基氨基、卤素、SO3H、胺、CN、CF3、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂或导向分子，
限制条件是：
(a)当R1至R3、R和R′是H时，R4不是Cl或I且R5不是I；
(b)当R1至R3、R、R′以及R5是H时，R4不是CHO、CHOHCCl3、
Figure A0382194200211
CH2OCH3、CH2N(C2H5)2、
Figure A0382194200213
Figure A0382194200221
或
Figure A0382194200222
(c)当R1、R5、R′和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4不是溴、甲基、苯基、羟甲基或三氟甲基；
(d)当R1、R4、R5和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是溴、碘、甲基、苯基、丙基、苯乙基、庚基、苄氨基甲基、3-氨基丙基、3-羟基丙基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-甲酰基(furo-2-yl)、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或哌啶-2-基；
(e)当R1、R4、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R5不是苯基、3-羟基丙基、苯乙基、3-氨基丙-1-基或己-1-基；
(f)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2H且R3是OH时，R不是N-吗啉代甲基、溴或苯基；
(g)当R1、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(h)当R1、R4和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R和R5不是溴；
(i)当R1、R、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4不是羟甲基、苯基或溴；
(j)当R1、R、R4和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R′不是4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、吡啶-3-基、苄基、溴、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-羟基丙基或3-叔丁氧羰基氨基丙基；
(k)当R1、R、R4和R′是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R5不是苯基或3-叔丁氧羰基氨基丙-1-基；
(l)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2Me时，R3不是甲苯-4-磺酰氨基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、苯乙基、3-叔丁氧羰基氨基丙基、3-羟基丙基、氨基或己-1-基；
(m)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Na且R3是OH时，R不是苯基；
(n)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2H时，R3不是苯基、4-氯苯基、苯乙基、3-羟基丙基、氨基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲苯-4-磺酰氨基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、氨基丙-1-炔基、己-1-基、5-羟基戊-1-基、哌嗪-1-基或2-(1-哌嗪基)嘧啶基；
(o)当R1、R′和R是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(p)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R不是溴；
(q)当R1、R′和R4是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R和R5不是溴；
(r)当R1、R、R3、R′和R5是H且R2是CO2H时，R4不是苯基、4-氯苯基或苯乙基；
(s)当R1、R5、R′、R4、R3和R是H时，R2不是2H-四唑-1-基；
(t)当R1、R5、R4和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是3，5-二氯苯基或4-氟苯基；以及
(u)R1至R5、R和R′中的至少一个不是H。
本发明进一步提供了式I化合物在制造用于治疗、改善和/或预防神经病的药物中的用途。
本发明还提供了式I化合物用于治疗、改善和/或预防神经病的用途。
本发明进一步提供了用于治疗、改善和/或预防神经病的式I化合物。
本发明进一步提供了式I化合物用作药物、优选为神经治疗剂或神经保护剂、更优选为抗淀粉样变性剂(antiamyloidogenic agent)的用途。优选地，所述神经病为神经变性疾病，更优选为神经变性淀粉样变性病例如阿耳茨海默氏病。
优选的式I化合物如下所示：
(i)式Ia
Figure A0382194200231
其中：
R、R1和R3如上述式I中定义；以及
R2 a是H；任选被取代的C1-6烷基；任选被取代的C1-6烯基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；抗氧化剂；导向分子；COR6 a或CSR6 a，其中R6 a是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或OR7 a、SR7 a或NR7 aR8 a，其中R7 a和R8 a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；CN；CH2NR9 aR10 a、HCNOR9 a或HCNNR9 aR10，其中R9a和R10a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；OR11 a、SR11 a或NR11 aR12 a，其中R11 a和R12 a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基；或者SO2NR13 aR14 a，其中R13 a和R14 a相同或不同且选自H或任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
优选的式Ia化合物如下所示：
式IIa
其中：
R1如上述式I中定义；以及
R2′ a是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
式IIa可以代表这样一类化合物，在该化合物中连接于8-羟基喹啉的C2位置上的抗氧化剂也就是羟基以这样一种方式被曝露于助氧化环境中，这样可以得到金属螯合特性增强了的分子。
代表性实例如下所示：
式IIIa
Figure A0382194200252
其中：
R1和R3如上述式I中定义；以及
R6′ a是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、羟基、OR7′ a、SR7′ a、N2R7′ aR8′ a或NR7′ aR8′ a，其中R7′ a和R8′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
式IIIa代表这样一类化合物，在该化合物中亲水性酰胺基连接在8-羟基喹啉的C2位置上，这样通常可以增加溶解性同时保持膜通透性。式IIIa化合物还显示出增强了的金属螯合特性。
代表性实例如下所示：
式IVa
其中：
R1如上式I中定义；以及
R2″ a是CN；CH2NR9′ aR10′ a、HCNOR9′ a或HCNNR9′ aR10′ a，其中R9′ a和R10′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
式IVa代表具有改善了的金属螯合作用以及在下文所述的测定板中具有优化了的活性的化合物。
代表性实例如下所示：
式Va
其中：
R1如上述式I中定义；以及
R11′ a和R12′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基。
式VIa
Figure A0382194200281
其中：
R1如上述式I中定义；以及
R13′ a和R14′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
(ii)式Ib
其中：
R1、R′、R、R2和R3如上述式I中定义；
R4 b和R5 b相同或不同且选自H；任选被取代的C1-6烷基；任选被取代的C2-6烯基；卤素；CN；CF3；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；抗氧化剂；导向分子；SO3H；SO2NR13 aR14 a，其中R13 a和R14 a如上述式Ia中定义；或者OR15 b、SR15 b、SO2R15 b、CONR15 bR16 b或NR15 bR16 b，其中R15 b和R16 b相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C1-6酰基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，
包括上述的限制条件(a)-(c)、(e)、(g)、(h)、(I)、(k)、(o)、(q)、(r)以及(u)。
优选的式Ib化合物如下所示：
式IIb
其中：
R1、R′、R、R2和R3如上述式I中定义；以及
R4′ b和R5′ a如上述式Ib中定义，限制条件在于其中至少一个是卤素，包括上述的限制条件(a)、(c)、(g)、(h)、(i)、(o)、(q)和(u)。
式IIIb
Figure A0382194200292
其中：
R1如上述式I中定义；
R4″ b是H或卤素；以及
R5″ b是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
代表性实例如下所示：
Figure A0382194200301
式IVb
Figure A0382194200302
其中：
R1如上述式I中定义；
R″是C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；以及
R5″ b是H或卤素。
代表性实例如下所示：
Figure A0382194200303
式Vb
Figure A0382194200311
其中：
R1如上述式I中定义；以及
R″如上述式IVb中定义。
VIb
其中：
R2至R5、R和R′如上述式I中定义；以及
R1 b是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳基酰基、C1-6烷酰基或任选被取代的杂环基。
式VIb代表其中喹啉上8-羟基被封端形成前药尤其是酯前药的化合物。8-羟基为式I化合物代谢的重要位置：其与葡糖醛酸或硫酸酯(sulphate)结合得到易于排泄的亲水类化合物。这种结合可能不通过血脑屏障。酯前药可以防止式I化合物的结合。然后构成血脑屏障所必需的酯酶可以通过该屏障使化合物在CNS中作用得到活化而释放出C8-羟基。
在特别优选的实施方案中，式I化合物是其中R4 b和R5 b或者Rb′b和R5′b均是卤素、更优选是氯取代基的式Ib或者IIb化合物。优选地，R2、R、R3和R′中的至少一个是任选被取代的烷基，任选被取代的芳基，任选被取代的杂环基，(CH2)nNR9R10其中R9和R10定义如上且n是1-4，COR6其中R6是NR7R8、OR7或SR7其中R7和R8定义如上或者NR11R12，OR11，SR11其中R11和R12定义如上。
不希望局限于理论，据信取代基R、R3和R′在本发明化合物的螯合特性方面具有电子或空间限制效应。因此，在这些位置上的取代基可用于调节其它的参数例如细胞毒性和物理化学特性包括氢键供体和受体数目、亲油性(ClogP、ElogP和LogD)、溶解性和极性表面积。调节这些参数有利于优化该化合物的药物代谢动力学曲线。另外还有人认定取代基R2除了调节细胞毒性和物理化学特性之外，如果该取代基提供螯合特性的话还可以影响化合物活性。特别优选的具有带螯合特性的R2取代基的化合物实例如下所示。
Figure A0382194200331
Figure A0382194200341
在又一方面，本发明提供了一种药物或兽药组合物，它含有如上所述的式I化合物以及可药用或兽药用载体。
某些式I化合物本身具有新颖性。
因此，本发明提供了一种式II化合物，它是满足下述限制条件的式I化合物：
(a)当R1和R3至R5、R以及R′是H时，R2不是H、甲基、
Figure A0382194200342
CO2H、CN、CONCH2CO2H、COCH3、CH2NH2、CNOH、(吡啶-2-基)、2-羟基苯基、CHNNH2、NH-(吡啶-2-基)、
Figure A0382194200343
或者SO3H；
(b)当R1和R4至R7是H时，R3不是OH且R2不是CO2H；
(c)当R1至R3、R6和R7是H时，则(i)当R5是I时，R4不是Cl、SO3H或I；(ii)当R5是H时，R4不是SO3H、NH2或Cl；(iii)R4和R5均不是Cl、Br或CH3；以及(iv)当R2至R7是H时，R1不是
或
Figure A0382194200345
(d)当R1至R3、R和R′是H时，R4不是Cl或I且R5不是I；
(e)当R1至R3、R、R′和R5是H时，R4不是CHO、CHOHCCl3、CH2OCH3、CH2N(C2H5)2、
Figure A0382194200352
Figure A0382194200353
CH2CN、 或者
(f)当R1、R5、R′和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4不是溴、甲基、苯基、羟甲基或三氟甲基；
(g)当R1、R4、R5和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是溴、碘、甲基、苯基、丙基、苯乙基、庚基、苄氨基甲基、3-氨基丙基、3-羟基丙基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-甲酰基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或者哌啶-2-基；
(h)当R1、R4、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R5不是苯基、3-羟基丙基、苯乙基、3-氨基丙-1-基或己-1-基；
(i)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2H且R3是OH时，R不是N-吗啉代甲基、溴或苯基；
(j)当R1、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(k)当R1、R4和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R和R5不是溴；
(l)当R1、R、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4不是羟甲基、苯基或溴；
(m)当R1、R、R4和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R′不是4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、吡啶-3-基、苄基、溴、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-羟基丙基或3-叔丁氧羰基氨基丙基；
(n)当R1、R、R4和R′是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R5不是苯基或3-叔丁氧羰基氨基丙-1-基；
(o)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2Me时，R3不是甲苯-4-磺酰氨基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、苯乙基、3-叔丁氧羰基氨基丙基、3-羟基丙基、氨基或者己-1-基；
(p)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Na且R3是OH时，R不是苯基；
(q)当R1、R、R4、R′且R5是H且R2是CO2H时，R3不是苯基、4-氯苯基、苯乙基、3-羟基丙基、氨基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲苯-4-磺酰氨基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、氨基丙-1-炔基、己-1-基、5-羟基戊-1-基、哌嗪-1-基、或者2-(1-哌嗪基)嘧啶基；
(r)当R1、R′和R是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(s)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R不是溴；
(t)当R1、R′和R4是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R和R5不是溴；
(u)当R1、R、R3、R′和R5是H且R2是CO2H时，R4不是苯基、4-氯苯基或苯乙基；
(v)当R1、R5、R′、R4、R3和R是H时，R2不是2H-四唑-1-基；
(w)当R1、R5、R4和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是3，5-二氯苯基或4-氟苯基；以及
(x)R1至R5、R以及R′中的至少一个不是H；
(y)当R1至R3、R5、R′和R是H时，R4不是氯、NH2或SO3H；以及
(z)当R1、R3至R5、R和R′是H时，R2不是CH3。
上述的式II化合物可以利用下文所具体描述的方法制备。
发明详述
出于本说明书目的，应该清楚理解的是措词“含有”是指“包括但并不仅仅限于”，同时措词“包含”具有相应的含义。
单独使用或在化合物措词例如“任选被取代的烷基”、“卤代烷基”、“烷酰基”中使用的术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子的直链、支链或环状烃基。这类烷基的示例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
单独使用或在化合物措词例如“任选被取代的烯基”中使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的2-20个碳原子、优选2-14个碳原子、更优选2-6个碳原子的直链、支链或者单环或多环基团。烯基的实例包括烯丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、1，3，5，7-环辛四烯基等。
单独使用或在化合物措词例如“任选被取代的酰基”、“芳酰基”或“烷酰基”中使用的术语“酰基”是指具有1-20个碳原子、优选1-14个碳原子的氨甲酰基、脂肪族酰基、含有芳香族环的酰基(其被称作芳香族酰基)或者含有杂环环系的酰基(其被称作杂环酰基)。酰基实例包括氨甲酰基；直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、或者二十烷酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基或庚氧基羰基；环烷基羰基，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基；烷基磺酰基，例如甲磺酰基或乙磺酰基；烷氧基磺酰基例如甲氧基磺酰基或乙氧基磺酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯酰基或萘甲酰基；芳烷酰基，例如苯基烷酰基如苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基或苯己酰基，或者萘烷酰基如萘乙酰基、萘丙酰基、或萘丁酰基；芳烯酰基，例如苯烯酰基如苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯甲基丙烯酰基(phenylmethacrylyl)、苯戊烯酰基或苯己烯酰基，或者萘烯酰基如萘丙烯酰基、萘丁烯酰基或萘戊烯酰基；芳烷氧基羰基，例如苯基烷氧基羰基如苄氧基羰基；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基或萘氧基羰基，芳氧基烷酰基，例如苯氧基乙酰基或苯氧基丙酰基，芳氨甲酰基，例如苯基氨甲酰基；芳硫基氨甲酰基，例如苯硫基氨甲酰基，芳基乙醛酰基(arylglyoxyloyl)，例如苯乙醛酰基或萘乙醛酰基；芳磺酰基，例如苯磺酰基或萘磺酰基；杂环羰基；杂环烷酰基，例如噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基或四唑乙酰基，杂环烯酰基，例如杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基或杂环己烯酰基；或者杂环乙醛酰基，例如噻唑乙醛酰基或噻吩乙醛酰基。
单独使用或在化合物措词例如“任选被取代的杂环基”中使用的术语“杂环基”是指含有至少一个选自氮、硫和氧的杂原子的单环或多环杂环基。
适宜的杂环基包括含N杂环基，例如含有1-4个氮原子的不饱和3至6元单杂环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；
含有1-4个氮原子的饱和3至6元单杂环基，例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶子基或哌嗪基；
含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基或四唑并哒嗪基；
含有氧原子的不饱和3至6元单杂环基，例如吡喃基或呋喃基；
含有1-2个硫原子的不饱和3至6元单杂环基，例如噻吩基；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3至6元单杂环基，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑基；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3至6元单杂环基，例如吗啉基；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3至6元单杂环基，例如噻唑基或噻二唑基；
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3至6元单杂环基，例如噻唑啉基；以及
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
优选地，杂环基是含有1或3个氮原子的不饱和5或6元单杂环基例如咪唑基、噻唑基、吡唑基或吡啶基；不饱和稠合杂环基例如喹啉基或苯并噻二唑基；含有1-2个硫原子的不饱和5元单杂环基例如噻吩基；或者含有1-2个硫原子和1-2个氮原子的不饱和5或6元单杂环基例如噻唑基。
单独使用或在化合物措词例如“任选被取代的芳基”或“芳酰基”中使用的术语“芳基”是指含有1、2或3个环的碳环芳香环系，其中这些环可以以独立的方式连接在一起，也可以是稠合的。术语“芳基”包括芳香族基团例如苯基、萘基、四氢萘基、茚满和联苯基。优选地，芳基是5或6元芳基例如苯基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“任选被取代的硫基”是指连接于二价硫原子上的任选取代基例如含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
术语“任选被取代的亚磺酰基”是指连接于二价-S(＝O)-基团上的任选取代基例如含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。其实例包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丁亚磺酰基和己亚磺酰基。
术语“任选被取代的磺酰基”是指连接于二价-SO2-基团上的任选取代基例如含有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子、更优选1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。其实例包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
术语“烷氧基”是指直链或支链含氧基团，优选每个具有含1至大约6个碳原子的烷基部分。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“任选被取代的”是指某基团可以也可以不被一个或多个选自下面的取代基进一步取代：烷基、烯基、炔基、芳基、醛基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯基氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基(arylsulphenyloxy)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷硫基苯基(alkylsulphenyl)、芳硫基苯基(arylsulphenyl)、烷氧羰基(carboalkoxy)、芳氧羰基(carboaryloxy)、巯基、烷硫基、苄硫基、酰基硫基、氰基、含磷基团等。优选地，该任选的取代基是C1-6烷基、更优选是C1-4烷基；CF3；氟；氯；碘；氰基；C1-6烷氧基，更优选是C1-4烷氧基；芳基；杂芳基；氨基或烷基氨基。
本文使用具有广义的术语“抗氧化剂”，它是指具有能与反应活性氧类例如羟基反应而藉此生成非毒性产物的基团。其实例包括酚类例如3，4，5-三甲氧基苯基和3，5-二-叔丁基-4-羟基苯基，吲哚胺类例如N-乙酰-5-甲氧基色胺和黄酮类。其它实例可参见文献(Wright，2001；Karbownik，2001；Gilgun-Sherki，2001)。
本文使用具有广义的术语“导向分子”，它是指通过主动转运机理能够促进药物的脑递送的基团。导向分子被血脑屏障所必需的特定转运酶识别，然后这些转运酶提供使药物进入大脑的机理。典型地，这类转移体是钠依赖性的(sodium dependent)，并且它们的底物含有羧酸例如抗坏血酸和L-谷氨酸酯(L-glutamate)。使导向分子与药物结合主要是为了保留该酸基。其实例可参见文献(Manfredini，2002，Tamia，1999)。
本文使用具有广义的术语“金属螯合剂”，它是指具有两个或更多个能够结合金属原子优选是Cu、Zn或Fe的供体原子的化合物，其中供体原子中的至少两个原子能够同时与金属原子结合，所得到的金属络合物具有比金属离子、生物学配体络合物更高或者与其相当的热力学稳定性。本发明的金属螯合剂用于治疗神经病的所述用途与先前已知的“螯合疗法”的含义有所不同。“螯合疗法”是在临床上与除去块状金属(bulk metal)相关的术语，例如威尔逊(氏)病、β-地中海贫血和血色病(haemochromatosis)。在这些疾病中可以将金属内稳态的破坏描述成类似于水坝炸破那样的灾难性事件使得这些问题金属势不可挡地溢流。这类化合物的作用机理就是通过螯合剂螯合所述大体积金属从而将其排泄清除。通过对照的方式，与本发明神经病相关的金属内稳态的破坏更类似于一个漏水的水龙头在长时间滴水，如果滴水持续足够长的时间，在一段较长时间以后最终将会引起局部损坏。本发明“金属螯合剂”的目的就是破坏金属-蛋白质的异常相互作用以使得金属重新进行细致的分布，金属分布正常之后其目的就是一旦毒性周期发生短路，内源性清除步骤可以更有效地对付积聚的淀粉样生成蛋白质。
式I或II化合物的盐优选是可药用的，但是应该理解非可药用盐也是落入本发明范围之内的，这是因为它们在可药用盐的制备过程中可用作中间体。可药用盐的实例包括可药用阳离子例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵的盐；可药用无机酸例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的酸加成盐；或者可药用有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡糖酸、安息香酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸以及戊酸的盐。
此外，部分本发明化合物可以与水或常见有机溶剂形成溶剂合物。这类溶剂合物也落入本发明范围之内。
“可药用衍生物”是指任意一种可药用盐、水合物、酯、酰胺、活性代谢物、类似物、残余物或者任意一种其它的非生物学或希望的且可以获得所需药理和/或生理效应的化合物。
本文使用具有广义的术语“前药”，它包括那些可以体内转化为式I或II化合物的化合物。前药策略的应用使药物向其作用位点例如大脑的递送达到最佳水平。在一方面，该术语是指具有C1-6烷基或芳基酯基的存在，其目的是防止被水解，直到前药已经穿过BBB，BBB内表面上的酯酶使该酯水解从而释放出式I或II化合物上的C8羟基。在第二方面，该术语是指在8-羟基喹啉母核的C2位置上连接抗氧化剂基团，特别是3，4，5-三甲氧基苯基或其衍生物。曝露于大脑这种助氧化环境中将会导致3，4，5-三甲氧基苯基羟基化而得到2-羟基-3，4，5-三甲氧基苯基取代基，其上面的羟基能够增强式I或II化合物的螯合特性。
本文使用具有广义的术语“互变异构体”，它包括在两种异构形式之间能够存在平衡状态的式I或II化合物。这类化合物区别可以在于连接两个原子或基团之间的键以及化合物中这些原子或基团的位置。
本文使用具有广义的术语“异构体”，它包括结构、几何和立体异构体。由于式I或II化合物可能具有一个或多个手性中心，因此可能存在对映异构形式。
本发明的组合物含有至少一种式I或II化合物以及一种或多种可药用载体以及任选的其它治疗剂。每种载体、稀释剂、辅剂和/或赋形剂必须是可药用的，也就是意味着它与组合物中其它成分是可配伍的并且对患者不是有害的。组合物包括那些适合口服、直肠、鼻道、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内以及皮内)给药的组合物。组合物可以方便地以单元剂量形式存在，同时按照药学领域众所周知的方法制备。这样的方法包括将活性成分与组成一种或多种配伍成分的载体混合在一起的步骤。总的来说，组合物的制备是通过将活性组分与液体载体、稀释剂、辅剂和/或赋形剂或细分固体载体或者其中的两种进行均匀且紧密的混合，然后如果需要的话使该产品成型。
本文使用具有广义的术语“神经病”，它是指其中神经系统的各种细胞类型退化和/或由于神经变性疾病或损伤或暴露使得这些细胞类型被损坏的病症。特别地，式I或II化合物可用于治疗由下述原因而引起的病症，在这些病症中由于外科介入、感染、毒剂曝露、肿瘤、营养不足或代谢失调而出现神经系统细胞受损。另外，式I或II化合物可用于治疗神经变性疾病例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫症、药物滥用或药物成瘾(酒精、可卡因、海洛因、安非他明等)、脊髓病和/或损伤、营养不良或神经性视网膜变性(视网膜病变)以及外周神经病，例如糖尿病性神经病和/或由毒素诱导的外周神经病的后遗症。
本文所使用的术语“神经变性疾病”是指神经元整体受到威胁的一种异常状况。当神经元细胞显示出降低的存活率或当神经元不能再传播信号时，就表明神经元可能受到威胁。使用本发明化合物可以治疗的神经病包括急性间歇性卟啉症；由阿霉素诱导的心肌症；AIDS痴呆和HIV-1诱导的神经毒性；阿耳茨海默氏病；肌萎缩性侧索硬化症；动脉粥样硬化；白内障；大脑性局部缺血；大脑性瘫痪；脑瘤；化学治疗诱导的器官损伤；顺铂诱导的中毒性肾损害；冠状动脉旁路手术；克-雅二氏病及其与“疯牛”病相关的新变种；糖尿病性神经病；唐氏综合症；溺死；癫痫症以及创伤后癫痫症；弗里德赖希氏共济失调；额颞骨痴呆；青光眼；肾小球病；血色病；血液透析；血球溶解；溶血性尿毒症(外耳(氏)病)；出血性中风；哈-斯病；心脏病发作和再灌注损伤；亨廷顿氏病；Lewy体病；间歇性跛行；缺血性中风；炎性肠病；黄斑变性；疟疾；由甲醇诱导的毒性；脑膜炎(无菌性和结核性)；运动神经元疾病；多发性硬化症；多系统萎缩症；心肌局部缺血；瘤形成；帕金森氏病；产期窒息；皮克氏病；进行性核上性麻痹；由放射疗法诱导的器官损伤；血管成形术后再狭窄；视网膜病；老年痴呆；精神分裂症；脓毒症；感染性休克；海绵状脑病；subharrachnoid出血/脑血管痉挛；硬膜下血肿；手术创伤，包括神经外科；地中海贫血；暂时性缺血性发作(TIA)；外伤性脑损伤(TBI)；创伤性脊髓损伤；移植术；血管性痴呆；病毒性脑膜炎；以及病毒性脑炎。
另外，本发明化合物还可用于加强其它治疗方案的效果，例如加强脑源神经生长因子的神经保护效果。
本发明具体涉及诱导中枢神经系统氧化性损伤的病症，包括急性和慢性神经病例如外伤性脑损伤、脊髓损伤、大脑性局部缺血、中风(缺血性和出血性)、subharrachnoid出血/脑血管痉挛、脑瘤、阿耳茨海默氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”病相关的新变种、亨廷顿氏病、帕金森氏病、弗里德赖希氏共济失调、白内障、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、肌萎缩性侧索硬化症、运动神经元疾病、多发性硬化症、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病(Gertsmann StrausslerSheinker disease)以及伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血。
更具体地说，本发明涉及神经变性淀粉样变性病的治疗。神经变性淀粉样变性病可以是这样的任意一种病症，其中神经损伤是由生物学配体例如蛋白质和促进反应性氧源形成、淀粉样蛋白质的激进和/或沉积的氧化还原活性金属离子之间的相互作用失常而引起的。淀粉样蛋白可以由各种蛋白质或多肽前体形成，包括但不限于Aβ、突触核蛋白(synuclein)、亨廷顿蛋白(huntingtin)、SOD、淀粉样前蛋白(APP)或朊病毒蛋白质。
因此，该病症优选选自散发性或家族性阿耳茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、运动神经元疾病、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”病相关的新变种、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、以及弥散性Lewy体疾病。
更优选的神经变性淀粉样变性病是与Aβ相关的病症，例如阿耳茨海默氏病或与唐氏综合症相关的痴呆或者家族性阿耳茨海默氏病的常染色体显性形式的几种形式之一(综述于St George-Hyslop，2000)。与Aβ相关的病症最优选为阿耳茨海默氏病。
在本发明所有方面的具体优选实施方案中，在治疗之前患者的认知功能已经中度或者重度受损，按照阿耳茨海默氏病评价等级(ADAS)-cog测试，例如其ADAS-cog值为25或更高。
除了减慢或阻止患者认知功能下降之外，本发明的方法和化合物还可适用于治疗或预防神经变性病症，或者适用于减轻神经变性病症的症状。本发明化合物至少能够局部逆转患者所感受到的认知能力下降的程度。如果向已鉴定为很可能发展成神经变性病症的易感客体、或者向具有认知能力下降的潜伏期表现例如轻度认知损伤或最小化进行性认知损伤的患者进行给药，本发明的方法和化合物除了能够减慢或降低认知能力下降的速度之外，还能够防止或延迟临床症状的发作。
目前，阿耳茨海默氏病以及其它痴呆症通常是直到出现一种或更多种警告症状时才被诊断出来。这些症状构成称作轻度认知缺损(MCI)的综合症，其最近被美国神经病学研究院定义，是指具有记忆力损伤但同时其它功能良好并且不符合痴呆的临床诊断标准的患者所具有的临床状态(Petersen等人，2001)。MCI的症状包括：
(1)影响工作技巧的记忆力下降
(2)完成熟练任务时表现有困难
(3)语言障碍
(4)对于时间和地点的知觉丧失(迷路)
(5)判断力变差或下降
(6)抽象思考存在障碍
(7)忘记放在何处
(8)心情或行为变化
(9)性格变化
(10)缺乏主动
采用常规认知筛选试验例如小型精神状态测试、和记忆损伤筛选试验、以及神经学筛选试验可以检测MCI。
本文所使用的术语“患者”是指任意一种患有疾病或病症需要使用药物活性剂进行治疗的动物。患者可以是哺乳动物优选人，或可以是家畜或伴生动物。尽管预期本发明化合物在人的药物治疗中特别适用，但是它也适用于兽医治疗，包括治疗配对动物例如狗和猫，以及家畜例如马、矮种马、驴、骡、骆马、羊驼、猪、牛和羊，或者动物园动物例如灵长类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物以及有蹄类动物。
适宜的动物包括灵长目、啮齿目、兔类、鲸类、食肉类、奇蹄类以及偶蹄类的成员。奇蹄类以及偶蹄类的成员由于其生物学上的相似性和经济学上的重要性因而是特别优选的。
例如，偶蹄类动物包括大约150种分布于九大家族的生物物种：猪(Suidae)、野猪(Tayassuidae)、河马(Hippopotamidae)、骆驼(Camelidae)、麝鹿(Tragulidae)、长颈鹿和霍加皮(Giraffidae)、鹿(Cervidae)、叉角羚(Antilocapridae)和牛、绵羊、山羊以及羚羊(Bovidae)。这些动物中的很多种在不同国家均被用作饲养动物。更重要的是，其中很多经济上重要的动物例如山羊、绵羊、牛和猪具有非常相似的生物学特性以及共有较高程度的基因同源性。
奇蹄类动物包括马和驴，它们在经济上均是重要的并且彼此密切相关。实际上，众所周知的是马和驴都是异种交配的。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以有效达到所需治疗响应例如预防或治疗神经病的本发明化合物的用量。
具体而言，显然“治疗有效量”随各种因素变化而改变，例如接受治疗的具体病症、患者的身体情况、接受治疗的患者类型、治疗的持续时间、协同治疗的种类(如果需要的话)、以及所使用的具体配方和化合物及其衍生物的结构。
本发明化合物还可以与其它药物联合使用而获得有效的结合。这意味着包括与药物活性剂的任意可化学配伍的联合应用，只要这种合并不会消除式I或II化合物的活性。应该理解，本发明化合物与其它的药物可以分开、连续或同时服用。
其它药物包括例如，如果病症是与β-淀粉样蛋白相关的病症尤其是阿耳茨海默氏病，那么其它药物可以是乙酰胆碱酯酶活性部位抑制剂，例如phenserine、加兰他敏、或他克林；抗氧化剂，例如维生素E或维生素C；抗炎剂，例如任选被改良释放出氧化氮的氟比洛芬或布洛芬(例如NCX-2216，由NicOx生产)或者雌激素剂例如17-β-雌二醇。
用于制备药物组合物的方法以及药物载体是本领域所熟知的，参见教科书例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，Williams&Wilkins，Pennsylvania，USA。
本文所使用的“药物载体”是指用于向患者递送式I或II化合物的可药用溶剂、助悬剂或赋形剂。载体可以是液体或固体，其根据所打算给药的方式进行选择。每种载体必须是可药用的，也就是与组合物中的其它成分是配伍的并且对患者无害。
式I或II化合物可以以含有常规非毒性可药用载体、辅剂和赋形剂的剂量单元制剂进行口服、局部、或者肠胃外给药。本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、施用至肺或鼻腔的气雾剂、静脉内、肌肉内、鞘内、颅骨内、注射或者灌注方法。
本发明还提供了适用于本发明治疗方案的新方法中的局部、口服和肠胃外药物制剂。本发明化合物可以以片剂、水或油混悬剂、锭剂、药片、散剂、颗粒剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式给药。为了制造得到美味和可口的制剂，口服组合物可以含有一种或更多种选自甜味剂、调味剂、着色剂以及防腐剂的添加剂。适宜的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿司帕坦或糖精。适宜的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原酸胶、膨润土、褐藻酸或琼脂。适宜的调味剂包括薄荷油、鹿蹄草油、樱桃、柑橘或红莓调味剂。适宜的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。适宜的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂含有与非毒性可药用并且适合于制造片剂的赋形剂相混合的活性成分。
这些赋形剂可以是例如，(1)惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；(3)粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以不包衣，也可以按照已知方法进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而获得较长时间的持续作用。例如，可以使用时间延迟材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。为了制备用于控释给药的渗透性治疗片剂，也可以按照美国专利号4,256,108、4,160,452和4,265,874中的方法进行包衣。
对于体内给药，式I或II化合物以及可用于本发明方法中的药物活性剂可以通过注射或长时间逐渐灌注的方式独立地或一起肠胃外给药。给药方式可以是静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、腔内、经皮或通过例如渗透泵进行灌注。对于体外研究，可以将这些药物加入至或溶解于适宜的生物学上可接受的缓冲液中，然后再加入至细胞或组织中。
肠胃外给药制剂包括无菌水溶液剂或非水溶液剂、混悬剂和乳剂。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、以及可注射的有机酯类例如油酸乙酯。水溶性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外给药介质包括氯化钠溶液、Ringer′s右旋糖、右旋糖和氯化钠，乳酸化的Ringer′s静脉内介质包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(例如那些基于Ringer′s右旋糖的补充剂)、等。可以含有防腐剂以及其它的添加剂例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
通常，本文所使用的术语“治疗”是指影响患者、组织或细胞以获得所需药理和/或生理效果。这样的效果可以是预防性的，也就是完全或部分预防某种疾病或其病征或症状，和/或也可以是治疗性的，也就是部分或完全治疗某种疾病。本文所使用的“治疗”覆盖了任意一种治疗、改善、或预防脊椎动物、哺乳动物尤其是人的疾病的方法，包括：(a)预防某疾病在患者身上出现，该患者可能倾向于患上该疾病但并未确诊已经患上这种疾病；(b)抑制疾病，也就是遏制其恶化；或者(c)减轻或改善疾病的影响，也就是使这种疾病的影响消退。
本发明包括各种用于改善疾病的药物组合物。制备根据本发明一实施方案的药物组合物是通过利用载体、赋形剂和添加剂或者辅剂将式I或II化合物、其类似物、衍生物或盐、或者式I或II的联合物与一种或更多种药物活性剂混合成适合于向患者施用的形式。经常使用的载体或辅剂包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇以及其它的糖类、滑石、乳蛋白质、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇以及溶剂，例如无菌水、醇类、甘油和多羟基醇类。静脉内给药介质包括液体和营养补充剂。防腐剂包括抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它可药用载体包括水溶液、非毒性赋形剂，包括盐类、防腐剂、缓冲液等，这些描述在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第20版.Williams and Wilkins(2000)以及The BritishNational Formulary第43版(British Medical Association and RoyalPharmaceutical Society of Great Britain，2002；http：//bnf.rhn.net)中，其内容在此引入作为参考。药物组合物的pH以及其中各种组分的精确浓度由本领域技术人员根据惯例进行调节。参见Goodman and Gilman′s The PharmacologicalBasis for Therapeutics(第7版，1985)。
药物组合物优选以剂量单元的形式制备和服用。固体剂量单元可以是片剂、胶囊剂和栓剂。为了满足患者的治疗，根据化合物活性、给药方式、疾病性质和严重程度、患者年龄和体重可以使用不同的日剂量。当然在某些情形中，较高或较低的日剂量都是适宜的。日剂量的服用既可以以分开式剂量单元或数个更低的剂量单元形式进行，也可以在特定时间间隔内多次服用再次细分的剂量。
本发明的药物组合物可以按照治疗有效的剂量局部或全身给药。当然，该应用中的有效用量取决于疾病的严重程度以及患者的体重和一般状态。典型地，在体外所使用的剂量可以在用于原地施用药物组合物的用量方面提供有用的指导，可以利用动物模型确定用于细胞毒素副作用治疗的有效剂量。各种考虑因素描述在例如Langer，Science，249：1527，(1990)中。口服制剂可以为硬明胶胶囊剂的形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可以为软明胶胶囊剂的形式，其中将活性成分与水或油性介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
含水混悬剂通常含有与适合于制造含水混悬剂的赋形剂相混合的活性物质。这类赋形剂可以是(1)助悬剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；(2)分散剂或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)环氧烷烃和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烷环氧乙烷基十六烷醇(heptadecaethylenoxycetanol)；(d)环氧乙烷和由脂肪酸与己糖醇衍生而来的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或者(e)环氧乙烷和由脂肪酸与己糖醇酸酐衍生而来的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物可以是无菌可注射含水或油质混悬剂。该混悬剂可以根据已知方法利用适宜的上文提及的分散剂或润湿剂以及助悬剂进行制备。无菌可注射制剂还可以是溶于非毒性可肠胃外给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如是溶于1，3-丁二醇中的溶液剂。在可以使用的介质和溶剂中，有水、Ringer′s溶液、等张氯化钠溶液。此外，通常还使用无菌的不挥发性油作为溶剂或助悬介质。为了达到该目的，可以使用任意一种刺激性小的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或二酯。另外，脂肪酸例如油酸也可用于制备注射剂。
式I或II化合物还可以以脂质体递药系统的形式给药，例如小单层泡囊、大单层泡囊、以及多层泡囊。脂质体可以由各种各样的磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺、或磷酸卵磷酯形成。
式I或II化合物还可以以兽药组合物的形式使用，它可以通过本领域常规方法制备。这种兽药组合物的实例包括那些适合于下述目的的组合物：
(a)口服给药、外用，例如兽用顿服药(drenches)(如含水或非水溶液剂或混悬剂)；片剂或大丸药；用于与饲料原料混合的散剂、颗粒剂或者小丸；敷贴到舌头上的糊剂；
(b)肠胃外给药例如皮下、肌肉内或静脉内注射，例如为无菌溶液剂或混悬剂；或者(如果适宜的话)通过乳房内注射，其中将混悬剂或溶液剂通过奶头引入至乳房中；
(c)局部应用，例如应用到皮肤上的霜剂、软膏剂或喷剂；或者
(d)阴道内给药，例如为阴道栓剂、霜剂或泡沫。
本发明式I或II化合物在正常情况下的剂量范围为每天每千克体重大约0.5mg至大约20mg，优选剂量范围为每天每千克体重大约0.5mg至大约10mg(每天每个患者大约0.5gms至大约3gms)。可以与载体材料合并得到单剂量的活性成分的用量取决于所治疗的寄主以及具体的给药方式。例如，人用口服制剂可以含有大约5mg至1g活性化合物以及适当、常见用量的载体材料，载体材料的用量可以为全部组合物的大约5-95％。剂量单元形式通常含有大约5mg至500mg的活性成分。
本发明化合物可以任选地按照分开式剂量时间表进行给药，只要在该时间表中总共至少有两次给药。优选至少每隔2小时至4小时或者更长时间给药；例如可以每隔1小时或半小时服用一次该化合物。在一优选实施方案中，分开式剂量给药方案包括在从第一次给药起足够长一段时间间隔后将本发明化合物进行第二次给药，该时间间隔足以使得血液中的活性化合物含量降低至第一次给药后所达到最大血浆浓度的大约5-30％，从而维持活性剂在血液中的有效含量。任选地，可以在从前次给药起相应的时间间隔后连续进行1次或更多次给药，优选在当血浆含量降低至前次给药后即时最大含量的10-50％的时候。
然而应该理解，针对于任意一个特定患者而言，其具体剂量水平将取决于各种各样的因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食情况、给药时间、给药方式、代谢速率、联用药物以及所接受治疗具体疾病的严重程度。
附图简述
图1为示出了由转基因鼠大脑中获得然后用PBT 1和PBT 1038处理的可溶性和不溶性Aβ部分的含量的散点图[按照测定11中的方法]；
图2为示出了由转基因鼠大脑中获得然后用PBT 1033和PBT 1051处理的可溶性和不溶性Aβ部分的含量的散点图[按照测定11中的方法]；
图3为示出了由转基因鼠大脑中获得然后用PBT 1052处理的可溶性和不溶性Aβ部分的含量的散点图[按照测定11中的方法]；
图4(a)为示出了在IV(2mg/Kg)之后向小鼠经口给药PBT 1033(30mg/Kg)的剂量标准化血浆浓度的图表；
图4(b)为示出了在IV(2mg/Kg)之后向小鼠经口给药PBT 1038(30mg/Kg)的剂量标准化血浆浓度的图表；
图4(c)为示出了在IV(2mg/Kg)之后向小鼠经口给药PBT 1050(30mg/Kg)的剂量标准化血浆浓度的图表；
图4(d)为示出了在IV(2mg/Kg)之后向小鼠经口给药PBT 1051(30mg/Kg)的剂量标准化血浆浓度的图表；
图5为总结CQ(PBT 1)、PBT 1033、PBT 1038、PBT 1051以及PBT 1052对于转基因鼠大脑中的可溶性和不溶性Aβ的效果的图表[按照测定11中的方法]；
图6为示出了PBT 1033、PBT 1038、PBT 1051和PBT 1052对于富含于转基因鼠大脑中的淀粉样蛋白斑的免疫组织化学图表[按照测定15中的方法]；
图7为接受研究患者的流程图；
图8为示出了由基线开始起一段时间内认知能力在(A)两组CQ对照安慰剂以及(B)中的平均变化(±SE)(利用ADAS-cog评估)的图表，在治疗组范围内根据影响的严重程度进行划分[轻度影响(ADAS-cog＜25)、重度影响(ADAS-cog≥25)(*p≤0.05；**p≤0.01)；
图9为示出了由基线开始一段时间内血浆Aβ42含量在(A)CQ对照安慰剂组以及(B)中的平均变化(±SE)的图表，根据如图8所示的影响严重程度进行划分(***p≤0.001)；
图10为示出了由基线开始一段时间内(A)血浆Zn、(B)血浆Cu在两组CQ对照安慰剂中的平均变化(±SE)的图表；以及
图11为示出了AD过程中在行为(ADAS-cog)和生物化学(血浆/CSF Aβ)水平方面的相对变化的图表。
实施例
下面将仅仅参照下述非限制性实施例对本发明进行详细描述。
概要
根据有关文献制备得到8-羟基喹啉-2-羧酸1(Shrader等人，1988)、8-羟基喹啉-2-腈2(Shrader等人，1988)、2-氯-8-羟基喹啉3(Wang等人，1996；Fleming等人，1971)、2-氨基甲基噻唑4(Dondoni等人，1987，1996)、2，5，7-三氯-8-羟基喹啉10(Ostrovskaya等人，1986)、5，7-二氯-8-苄氧基-喹啉-2-羧酸18(Carissimi，M.，1972)、7-氯-5-碘-8-羟基喹啉20(Gershon等人，1971)、4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯25(Richard等人，1997)以及1-甲基-1H-组胺盐酸盐(Durant等人，1976)。下述化合物/试剂由商购得到：喹啉类：2-甲基-喹啉-8-醇、8-羟基-喹啉(8-HQ)和5，7-二溴-8-羟基-喹啉购自Fluka；4，8-二羟基-喹啉-2-羧酸、5-氯-7-碘-8-羟基-喹啉、5，7-二氯-2-甲基-喹啉-8-醇和5，7-二碘-8-羟基喹啉购自Aldrich；胺类：组胺、2-氨基乙基吡啶、2-氨基噻唑、2-(2-氨基乙基)吡啶、2-(氨基甲基)吡啶、5-甲基-2-氨基噻唑、2-氨基苯酚、1，2-二氨基乙烷、甘氨酸、1，2-苯二胺、二-(2-吡啶甲基)胺以及2-(2-甲基氨基乙基)吡啶均购自Aldrich；醛类：4-咪唑甲醛、2-噻唑甲醛和2-吡啶甲醛均购自Aldrich；唑类：吡唑、咪唑、甲基咪唑和1H-1，2，3-三唑均购自Aldrich；硼酸类：2-(三氟甲基)苯基硼酸、2-甲氧基苯基硼酸、邻甲苯基硼酸、2-氟苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、间甲苯基硼酸、4-(二甲基氨基)苯基硼酸、2-甲酰基苯基硼酸、硫茚-2-硼酸、3，5-二氟苯基硼酸、2，4-二氟苯基硼酸、3-噻吩硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸以及3-硝基苯基硼酸均购自Aldrich；以及有机锌试剂：2-吡啶基锌溴化物、2-(甲硫基)苯基锌碘化物、2-(乙氧基羰基)苯基锌碘化物和6-甲基吡啶基锌溴化物(0.5M的THF溶液)可商购得到(Aldrich)。3-吡啶基硼酸购自Frontier Scientific。溶剂为分析纯并储备使用。THF由钠和苯甲酮在氩气在蒸馏得到。除非另有说明，1H NMR谱(δ，相对于TMS)在Varian Unity 300分光计上记录；J值以赫兹为单位给出。质谱数据在Micromass Quattro II质谱仪上记录。
实施例1-8-羟基-喹啉-2-羧酸酰胺的制备(流程图1)
Figure A0382194200521
 R1＝H，OH                 R1＝H A1-A10
                               R1＝OH B1-B6
                      流程图1
步骤A：
将1，3-二环己基碳二亚胺(182mg，0.87mmol)加入至搅拌的1-羟基苯并三唑水合物(119mg，0.87mmol)和8-羟基-喹啉-2-羧酸1(150mg，0.87mmol)的DMF和二氯甲烷(1∶1，10mL)溶液中。30分钟后，加入组胺(182mg，0.87mmol)，混合物在室温下继续搅拌16小时。然后真空除去挥发物，残存的残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/i-PrOH/2N NH4OH，6∶2∶1)后，得到为奶油色固体的8-羟基-喹啉-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺A1。
重复上述反应，利用胺类和1或4，8-二羟基-喹啉-2-羧酸：组胺得到B1；2-(2-氨基乙基)吡啶得到A2，2-(氨基甲基)吡啶得到A5/B2，2-氨基噻唑得到A3，5-甲基-2-氨基噻唑得到A4，2-氨基苯酚得到A6，1，2-二氨基乙烷得到A7，甘氨酸得到A8/B3，1，2-苯二胺得到B4以及二-(2-吡啶甲基)胺得到A10。
利用A8作为起始酸，与胺2-(氨基甲基)吡啶偶联得到B5，与组胺偶联得到B6。产率和有关数据在表1中给出。
步骤B：
将8-羟基-喹啉-2-羧酸1(100mg，0.59mmol)或4，8-二羟基喹啉-2-羧酸(121mg，0.59mmol)和氯化氧磷(5mL)加热回流1小时，冷却并浓缩。向残余物中加入THF(20mL)，混合物冷却(0℃)后加入Et3N(0.5mL)和上述胺(1.18mmol)。混合物温热至室温。16小时后，真空除去挥发物，所得到的残余物通过硅胶柱色谱处理之后得到8-羟基-喹啉-2-羧酸酰胺。产率和有关数据在表1中给出。
实施例2-2-乙酰基-8-羟基-喹啉C1的制备(流程图2)
Figure A0382194200531
                    流程图2
在-15℃下，将甲基镁溴化物(1.2mL 3M的二乙基醚溶液，3.5mmol)逐滴加入搅拌的8-羟基喹啉-2-腈2(100mg，0.588mmol)的二乙基醚(10mL)溶液中。所得到的溶液在2小时内温热至室温，室温下继续搅拌4小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到为浅橙色固体的标题化合物(108mg，98％)C1。该化合物的波谱数据在表1中给出。
实施例3-8-羟基-喹啉-2-甲醛肟D1的制备(流程图3)
Figure A0382194200532
                    流程图3
在50-55℃下，将2-甲基-喹啉-8-醇(536mg，3.37mmol)的二噁烷(8mL)溶液在3小时内逐滴加入至搅拌的SeO2(665mg，5.99mmol)的二噁烷(25mL)混合物中。然后所得到的混合物在80℃下加热16小时，冷却，过量除去固体。浓缩滤液，残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH，1∶0-40∶1)。得到为淡黄色固体的8-羟基-喹啉-2-甲醛4(358mg，61％)。4：1H NMR(CDCl3)：δ10.24(s，1H)，8.34(d，J＝8.6，1H)，8.22(br，1H)，8.07(d，J＝8.6，1H)，7.64(dd，J＝7.5和8.0，1H)，7.44(d，J＝8.0，1H)，7.30(d，J＝7.5，1H)。将含有4(100mg，0.578mmol)、NaOAc(63mg，mmol)、羟胺盐酸盐(60mg，0.863mmol)和水(5mL)的混合物在100℃下加热15分钟。沉淀通过过滤分离。得到为灰白色固体的标题肟(ID 969)D1(87mg，80％)；该化合物的波谱数据如表2所示。
实施例4-2-氨基甲基-喹啉-8-醇E1(流程图4)
                    流程图4
将8-羟基-喹啉-2-甲醛肟D1(167mg，0.888mmol)和MeOH(50mL)在室温下的氢解条件下(H2气氛，催化剂10％Pd/碳)处理。4小时后，过滤除去催化剂，除去挥发物，得到为浅棕色固体的2-氨基甲基-喹啉-8-醇E1(126mg，82％)；该化合物的波谱数据在表2中给出。
N-(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-胍E3(流程图4)
将N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-碳脒(54mg，0.174mmol)加入至搅拌的2-氨基甲基-喹啉-8-醇E1(25mg，0.144mmol)的THF(5mL)混合物中。置于室温下16小时后，真空除去挥发物，残余物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶2)处理后的得到为无色固体的N-(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-胍的(Boc)2-衍生物(52mg，87％)。然后将该固体(47mg，0.113mmol)和浓盐酸(0.5mL)的二噁烷(1mL)溶液在室温下搅拌16小时，浓缩。加入H2O(2mL)，调节pH至8(浓NH4OH)，混合物浓缩。固体溶解于MeOH中，溶液用乙酸乙酯研碎。过滤除去所得到的固体，浓缩滤液得到固体。后者经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/i-PrOH/H2O，12∶4∶1)，得到为灰白色固体的标题化合物E3(23mg，94％)；波谱数据在表2中给出。
2-乙酰氨基甲基-喹啉-8-醇E2(流程图4)
将2-氨基甲基-喹啉-8-醇E1(30mg，0.172mmol)和Ac2O(1mL)在吡啶(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜并浓缩。然后经硅胶柱色谱(乙酸乙酯)处理，得到为无色固体的2-乙酰氨基-8-乙酰氧基-喹啉(35mg，79％)。2-乙酰氨基-8-乙酰氧基-喹啉(33mg，0.128mmol)和K2CO3(50mg，0.362mmol)的MeOH(1mL)和H2O(0.5mL)溶液在室温下搅拌16小时。真空除去挥发物并加入H2O(2mL)。混合物的pH调节至7(2N HCl)，固体通过过滤分离，用H2O(1mL×2)洗涤并干燥。分离得到为奶油色固体的标题化合物E2(21mg，76％)；波谱数据在表2中给出。
实施例5-8-羟基喹啉-2-甲醛的还原性胺化(流程图5)
                    流程图5
将三乙酰氧基硼氢化钠(225mg，1.061mmol)加入至搅拌的8-羟基-喹啉-2-甲醛4(200mg，1.156mmol)和组胺(128mg，1.152mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中。混合物在室温下搅拌16小时，中和(NaHCO3水溶液)，浓缩。所得到的残余物经硅胶柱色谱处理(乙酸乙酯/i-PrOH/2 N NH4OH，6∶2∶1)，得到为浅黄色固体的2-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-喹啉-8-醇F1(190mg，61％)。重复上述方法，利用其它的胺：2-(氨基甲基)吡啶得到F2，2-(2-甲基氨基乙基)吡啶得到F3，数据在表2中给出。
实施例6-使用实施例5的胺进行还原性胺化(流程图6)
F1和F2                                         F1得到G1-G3
                                               F2得到H1-H3
                    流程图6
接着实施例5的步骤，当用F1(G系列)或F2(H系列)处理时，醛：2-咪唑甲醛得到G1/H1，2-吡啶甲醛得到G2/H2以及2-噻唑甲醛得到H3。结果和波谱数据在表2中给出。
实施例7-2-(吡咯)-8-羟基喹啉I1-I4(流程图7)
                    流程图7
将2-氯-喹啉-8-醇3(80mg，0.447mmol)和吡唑(152mg，2.233mmol)在175℃下于钢制高压釜中加热48小时。然后粗产物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)纯化，得到为白色固体的2-吡唑-1-基-喹啉-8-醇(化合物ID 964)I1(68mg，72％)。
重复上述步骤，利用咪唑、2-甲基咪唑和1H-1，2，3-三唑得到I2、I3和I4。I4的粗产物用MeOH(10mL×3)洗涤，得到为灰白色固体的2-[1，2，3]三唑-1-基-喹啉-8-醇(化合物ID 994)I4(67mg，71％)。这些产物的波谱数据在表3中给出。
实施例8-5-氯-7-芳基-8-羟基喹啉K1-K17的制备(流程图8)
Figure A0382194200562
                    流程图8
将2-溴丙烷(0.46mL，4.90mmol)加入搅拌的5-氯-7-碘-喹啉-8-醇(1.00g，3.27mmol)、K2CO3(1.86g，13.5mmol)以及DMSO(10mL)的混合物中。置于室温下16小时后，加入饱和NH4Cl(10mL)，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并萃取液并浓缩。向残余物中加入二乙基醚(40mL)，所得到的混合物连续用2 N NaOH、H2O和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。然后经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)处理，得到为固体的5-氯-7-碘-8-异丙氧基-喹啉5(1.06g，93％)。5：1H NMR(CDCl3)：δ8.93(dd，J＝1.5和4.2，1H)，8.52(dd，J＝1.5和8.4，1H)，7.98(s，1H)，7.53(dd，J＝4.2和8.4，1H)，5.38(m，1H)，1.43(d，J＝6.0，6H)。在氩气保护下，向搅拌的含有5-氯-7-碘-8-异丙氧基-喹啉5(200mg，0.58mmol)、苯基硼酸(77mg，0.62mmol)、2 N Na2CO3(7.2mL)、EtOH(1.2mL)和苯(6mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(20mg)。混合物在回流下搅拌16小时，冷却并浓缩。其经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶9)处理后，得到为黄色固体的5-氯-7-苯基-8-异丙氧基-喹啉。在-78℃下，向搅拌的8-异丙氧基-喹啉(0.339mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入BCl3(1.36mL 1M的二氯甲烷溶液，1.36mmol)。2小时后，反应混合物温热至室温，继续搅拌2小时。加入MeOH(5mL)，混合物浓缩至干。重复上述步骤4次。残留的残余物再用二乙基醚(2mL×3)洗涤，得到K1，产率为91％。数据在表4中给出。
按照类似的方式，使用硼酸：2-(三氟甲基)苯基硼酸、2-甲氧基苯基硼酸(注释：裂解得到2-羟基苯基衍生物)、邻甲苯基硼酸、2-氟苯基硼酸、3-甲氧基苯基硼酸、4-甲氧基苯基硼酸、间甲苯基硼酸、4-(二甲基氨基)苯基硼酸、2-甲酰基苯基硼酸、硫茚-2-硼酸、3，5-二氟苯基硼酸、2，4-二氟苯基硼酸、3-噻吩硼酸、3-氟苯基硼酸、4-氟苯基硼酸以及3-硝基苯基硼酸与5反应；然后用BCl3进行异丙氧基裂解得到5-氯-7-芳基-8-羟基喹啉K2-K17。数据在表4中给出。
实施例9-5-芳基-7-溴-8-羟基喹啉L1-L2的制备(流程图9)
                    流程图9
根据实施例8中描述的方法，将5，7-二溴-喹啉-8-醇与2-溴丙烷反应得到5，7-二溴-8-异丙氧基-喹啉6(97％)：1H NMR(CDCl3)：δ8.94(dd，J＝1.5和4.2，1H)，8.48(dd，J＝1.5和8.4，1H)，8.00(s，1H)，7.52(dd，J＝4.2和8.4，1H)，5.22(m，1H)，1.43(d，J＝6.1，6H)；质谱：m/z 344，346，348(M++1，分别为50、100和50％)。将6与芳基硼酸反应，然后根据实施例8中概述的方法裂解除去异丙氧基，得到化合物L1和L2(数据在表4中给出)。
实施例10-5，7-二芳基-8-羟基喹啉M1-M5和5-芳基-7-碘-8-羟基喹啉
N2-N5的制备(流程图10)
                    流程图10
根据实施例8中描述的方法，将5，7-二碘-喹啉-8-醇与2-溴丙烷反应得到5，7-二溴-8-异丙氧基-喹啉7(93％)：1H NMR(CDCl3)：δ8.86(dd，J＝1.5和4.4，1H)，8.46(s，1H)，8.33(dd，J＝1.5和8.5，1H)，7.49(dd，J＝4.4和8.5，1H)，5.40(m，1H)，1.43(d，J＝6.1，6H)。在氩气保护下，向搅拌的含有7(200mg，0.51mmol)、苯基硼酸(143mg，1.17mmol)、2N Na2CO3(7.2mL)、EtOH(1.2mL)和苯(6mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(21mg)。混合物在回流下加热16小时，冷却并浓缩。其经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶9)处理后，得到为黄色固体的5，7-二苯基-8-异丙氧基-喹啉(157mg，91％)。根据实施例8中概述的方法裂解除去异丙氧基，得到5，7-二苯基-8-羟基-喹啉M1，产率为91％。(数据参见表4)。
将7与芳基硼酸反应，然后根据实施例8中概述的方法裂解除去异丙氧基，得到化合物M2-M5(数据在表4中给出)。在其中硼酸含有邻位取代基的情形中，Suzuki反应得到含有5-芳基-7-碘-8-异丙氧基喹啉和5，7-二芳基-8-异丙氧基喹啉的混合物，其在异丙氧基裂解之前分离可以同时得到5-芳基-7-碘-8-羟基喹啉N2-N5和5，7-二芳基-8-羟基喹啉M2-M5。
实施例11-5，5’-二氯-8，8’-二羟基-7，7’-二喹啉O1的制备(流程图11)
Figure A0382194200582
                    流程图11
在80℃下，将5(0.576mmol)、双(频哪子基pinacolato)二硼烷(1.1当量)、2 N Na2CO3(2mL)和KOAc(3当量)的溶液在催化用量的PdCl2(dppf)存在下于DMF(10mL)中搅拌3小时。然后反应混合物用饱和NH4Cl猝灭，用二乙基醚(10mL×3)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得到的残余物经柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯/己烷，1∶1)处理，得到为固体的5，5’-二氯-8，8’-二异丙氧基-7，7’-二喹啉(化合物ID 971)(56mg，22％)。根据实施例8中概述的方法，使用BCl3裂解除去异丙氧基得到O1，产率为22％。
实施例12-2-芳基-8-羟基喹啉P1-P4的制备(流程图12)
Figure A0382194200591
                    流程图12
2-碘-喹啉-8-醇8
在室温下，将乙酰氯(0.422mL，5.95mmol)在20分钟内逐滴加入搅拌的2-氯-喹啉-8-醇3(500mg，2.79mmol)、NaI(649mg，4.33mmol)和AcCN(3mL)的浆状物中。5然后混合物在35-40℃下搅拌3小时，再在70℃过夜。加入H2O(10mL)，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并萃取液，连续用饱和NaHCO3和硫代硫酸钠的1∶1溶液(5mL×2)、H2O(10mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)。所得到的残余物除去溶剂后再经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶8-1∶3)处理后，得到为白色固体的2-碘-喹啉-8-醇8(268mg，35％)以及含有8-乙酰氧基-2-碘-喹啉和8-乙酰氧基-2-氯-喹啉的1∶2不可分离的混合物(360mg)。8：1H NMR(CDCl3)：δ7.80-7.77(m，2H)，7.49(dd，J＝8.1和8.1，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.21(d，J＝8.1，1H)，1.77(br，1H)；质谱：m/z 272(M++1，100％)。
2-(吡啶-2-基)-8-羟基喹啉M1
根据实施例8中描述的方法，将2-碘-喹啉-8-醇8与2-溴丙烷反应得到2-碘-8-异丙氧基喹啉9，产率为84％。9：1H NMR(CDCl3)：δ7.75-7.67(m，2H)，7.45(dd，J＝7.0和8.0，1H)，7.33(dd，J＝1.2和8.0，1H)，7.12(dd，J＝1.2和7.0，1H)，4.80(m，1H)，1.49(d，J＝5.9，6H)。在氩气氛下、于室温向搅拌的9(29mg，0.093mmol)和PdCl2(PPh3)2(5mg)的THF(2.5mL)溶液中在5分钟内滴加2-吡啶基溴化锌(0.370mL 0.5M的THF溶液，0.185mmol)。2小时后，加入饱和NH4Cl(5mL)，混合物用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并的萃取液用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。然后经硅胶柱色谱(二氯甲烷/MeOH，19∶1)处理，得到为黄色固体的2-(吡啶-2-基)-8-异丙氧基喹啉。根据实施例8中的步骤，该异丙基醚裂解得到2-(吡啶-2-基)-8-羟基喹啉P1(22mg，89％)(数据在表5中给出)。
重复该反应，利用2-(甲硫基)苯基碘化锌、2-(乙氧基羰基)苯基碘化锌和6-甲基吡啶基溴化锌得到P2、P3和P4。波谱数据列表给出(表5)。
实施例13-5，7-二氯-2-甲基氨基-8-羟基喹啉(PBT 1047)和5，7-二氯-2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-喹啉-8-醇(PBT 1056)的制备(流程图13)
                        流程图13
5，7-二氯-2-甲基氨基-8-羟基喹啉(PBT 1047)
将2，5，7-三氯-8-羟基喹啉10(200mg，0.805mmol)以及甲基胺的乙醇(12mL的33％溶液)溶液在密封容器中于90℃下加热26小时，冷却。然后通过过滤分离沉淀，用二乙基醚洗涤。得到为浅黄色固体的纯5，7-二氯-2-甲基氨基-8-羟基喹啉(PBT 1047)(186mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.80(br，1H)，7.98(d，J＝9.1，1H)，7.48(br，1H)，7.25(s，1H)，6.90(d，J＝9.1，1H)，2.98(d，J＝4.8，3H)；质谱：m/z 243，245(M++1，分别为100和66％)。
5，7-二氯-8-羟基-2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-喹啉(PBT 1056)
将5，7-二氯-2-甲基氨基-8-羟基喹啉(1.02g，4.21mmol)、无水碳酸钾(2.4g)和2-溴丙烷(0.6mL)的二甲亚砜(10mL)溶液在室温下搅拌2天。加入饱和氯化铵溶液，混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并萃取液，干燥并浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，二氯甲烷)处理后得到为灰白色固体的5，7-二氯-2-甲基氨基-8-异丙氧基-喹啉11(938mg，78％)。1H NMR(CDCl3)：δ8.13(d，J＝9.0，1H)，7.28(s，1H)，6.69(d，J＝9.0，1H)，5.10(m，1H)，4.90(br，1H)，3.11(d，J＝5.0，3H)，1.43(s，3H)，1.41(s，3H)。
在氩气氛下，向5，7-二氯-2-甲基氨基-8-异丙氧基-喹啉11(200mg，0.701mmol)、外消旋BINAP(17.5mg，4mol％)、Pd2(dba)3(12.8mg，2mol％)和叔丁醇钠(78.6mg，0.818mmol)的无水甲苯(10mL)溶液中加入2-溴吡啶(0.056mL，0.584mmol)。然后所得到的橙棕色溶液在80℃下加热3小时。加入更多的2-溴吡啶(0.010mL，0.104mmol)，恢复加热再持续2小时。反应混合物用饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并萃取液，干燥并浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇(1∶0-100∶1)处理后得到为灰白色固体的5，7-二氯-8-异丙氧基-2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-喹啉12(175mg，69％)。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.47(dd，J＝1.7和5.0，1H)，8.21(d，J＝9.3，1H)，7.72(m，1H)，7.40(s，1H)，7.32(m，2H)，7.09(dd，J＝5.0和7.0，1H)，5.14(m，1H)，3.80(s，3H)，1.41(s，3H)，1.40(s，3H)。
根据实施例8中的步骤，用三氯化硼裂解该异丙基醚12(171mg，0.472mmol)再经甲醇处理后得到为盐酸盐的5，7-二氯-8-羟基-2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-喹啉(170mg)。加入水(10mL)，使用饱和NaHCO3调节混合物的pH至8。然后固体通过过滤分离。然后经柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇(9∶1))处理得到为灰白色固体的标题化合物(PBT 1056)(140mg，93％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.43(dd，J＝2.0和5.0，1H)，8.18(d，J＝9.4，1H)，7.89(ddd，J＝2.0，8.0和8.0，1H)，7.4 1(d，J＝8.0，1H)，7.35(s，1H)，7.27(d，J＝9.4，1H)，7.25(dd，J＝5.0和8.0，1H)，3.75(s，3 H)。
实施例14-5，7-二氯-8-羟基-2-(2-吡啶基)喹啉的制备(流程图14)
                     流程图14
将2，5，7-三氯-8-羟基喹啉10(1.14g，4.61mmol)、2-溴丙烷(1.10mL，11.5mmol)和无水碳酸钾(1.56g，11.5mmol)的DMF(15mL)混合物在60℃下加热过夜。然后混合物倾入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并萃取液，干燥。除去溶剂得到棕色油状物(3.15g)。然后经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷(1∶9))处理得到为白色固体的2，5，7-三氯-8-异丙氧基-喹啉13(1.15g，87％)，m.p.83-85℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.43(d，J＝10，1H)，7.64(s，1H)，7.45(d，J＝10，1H)，5.15(m，1H)，1.46(s，3H)，1.42(s，3H)。
将2，5，7-三氯-8-异丙氧基-喹啉13(5.93g，20.5mmol)、碘化钠(12.3g，82mmol)和乙酰氯(1.4mL，20mmol)的乙腈(30mL)混合物加热回流过夜。然后混合物倾入水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的萃取液用10％硫代硫酸钠溶液、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到橙色固体(6.9g)。经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷(1∶19))纯化得到为白色固体的碘化物，5，7-二氯-2-碘-8-异丙氧基-喹啉14(4.57g，58％)，m.p.97-99℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.05(d，J＝8.6，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.62(s，1H)，5.02(m，1H)，1.45(s，3H)，1.42(s，3H)。
在氮气氛下、于室温将氯化钯双(三苯基膦)(362mg，0.51mmol)加入至搅拌的5，7-二氯-2-碘-8-异丙氧基-喹啉14(2.80g，7.35mmol)的无水THF(150mL)溶液中。然后在15分钟内逐滴加入2-吡啶基溴化锌(29.4mL 0.5M的THF溶液，14.7mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵，混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并的萃取液干燥并浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷(1∶9))处理后得到为白色固体的5，7-二氯-8-异丙氧基-2-(2-吡啶基)喹啉15(1.83g，75％)，m.p.112-114℃。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ8.78-8.58(m，4H)，7.85(m，1H)，7.64(s，1H)，7.39(m，1H)，5.25(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)。
在氮气氛下、于0℃将三氯化硼(27mL 1M的二氯甲烷溶液，27.6mmol)逐滴加入至5，7-二氯-8-异丙氧基-2-(2-吡啶基)喹啉15(1.83g，5.51mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温。24小时后，仍然存在部分起始原料(通过TLC分析)。加入更多的三氯化硼(14mL)，恢复搅拌持续4小时。反应用甲醇(10mL)猝灭，真空除去挥发物。重复上述步骤直到残余物达到恒重。得到为盐酸盐的5，7-二氯-8-羟基-2-(2-吡啶基)喹啉。然后将该盐酸盐(1.68g)和水(20mL)用饱和碳酸氢钠处理直到溶液pH为8。混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取并干燥。除去溶剂后所得到的残余物用甲醇洗涤。其得到为灰白色固体的5，7-二氯-8-羟基-2-(2-吡啶基)喹啉(PBT 1052)(1.25g，78％)，m.p.＞230℃。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ10.8(br，1H)，9.21(d，J＝9，1H)，8.30-8.62(m，3H)，8.12(m，1H)，7.88(s，1H)，7.62(m，1H)。
实施例15-5，7-二氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-醇盐酸盐(PBT 1033)的制备(流程图15)
                        流程图15
5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-甲醛17
在50-55℃下，将5，7-二氯-2-甲基-喹啉-8-醇16(1.5g，6.58mmol)的1，4-二噁烷(20mL)溶液在3小时内逐滴加入至搅拌的二氧化硒(1.3g，11.72mmol)的1，4-二噁烷(60mL)悬浮液中。然后所得到的混合物在80℃下加热过夜，冷却，过滤除去固体(硅藻土)。浓缩滤液，残余物用二乙基醚(10mL×3)洗涤后得到为黄色固体的17(定量产率)。该物质在接下来的步骤中直接使用不再纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.26(s，1H)，8.69(d，J＝8.8，1H)，8.37(br，1H)，8.1 7(d，J＝8.8，1H)，7.76(s，1H)。
5，7-二氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-醇盐酸盐(PBT 1033)
将三乙胺(0.55mL)逐滴加入至搅拌的5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-甲醛17(1.0g，4.13mmol)和二甲基胺盐酸盐(365mg，4.48mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中。5分钟后，在5分钟内分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.66mmol)。然后将混合物置于室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(100mL)，混合物用饱和碳酸氢钠洗涤(50mL×3)，干燥(Na2SO4)并浓缩。所得到的残余物用二乙基醚(50mL×4)萃取，合并该醚萃取液，浓缩。然后加入浓盐酸(5mL)，混合物真空浓缩。重复上述步骤2次。残余物用二氯甲烷洗涤后得到为浅黄色固体的5，7-二氯-2-二甲基氨基甲基-喹啉-8-醇盐酸盐(PBT 1033)(0.96g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.80(s，1H)，10.40(br，1H)，8.60(d，J＝8.6，1H)，7.92(s，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，4.83(d，J＝5.3，2H)，2.94(s，3H)，2.92(s，3H)。
5，7-二氯-2-乙氨基甲基-喹啉-8-醇盐酸盐(PBT 1051)的制备(流程图15)
在5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-甲醛17(1.00g，4.13mmol)基础上，用乙基胺盐酸盐替代二甲基胺盐酸盐，重复实施例15中所述的步骤。得到为浅黄色固体的5，7-二氯-2-乙氨基甲基-喹啉-8-醇盐酸盐(PBT 1051)(0.60g，47％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ9.40(br，2H)，8.59(d，J＝8.8，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，J＝8.8，1H)，4.64(s，2H)，3.14(q，J＝7.2，2H)，1.32(t，J＝7.2，3H)。
实施例16-5，7-二氯-8-羟基-喹啉-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(PBT 1038)的制备(流程图16)
                              流程图16
5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸19
将5，7-二氯-8-苄氧基-喹啉-2-羧酸18(2.56g，7.35mmol)和浓盐酸(25mL)的混合物在室温下搅拌48小时，然后浓缩至干。所得到的残余物用二乙基醚(20mL×2)洗涤。得到为黄色固体的5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸19(1.78g，94％)。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6(19∶1)，400MHz)：δ10.60(br，1H)，8.53(d，J＝8.8，1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，7.60(s，1H)。
5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(PBT 1038)
根据实施例1中所述步骤，由5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸19(597mg，2.31mmol)、二环己基碳二亚胺(483mg，2.31mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(316mg，2.31mmol)、组胺二盐酸盐(425mg，2.31mmol)以及三乙胺(0.5mL)经柱纯化(硅胶，乙酸乙酯/i-PrOH/水(12∶4∶1))后得到为浅黄色固体的5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(PBT 1038)(276mg，34％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.40(br，2H)，9.74(m，1H)，8.64(d，J＝8.6，1H)，8.28(d，J＝8.6，1H)，7.92(s，1H)，7.53(s，1H)，6.83(s，1H)，3.59(m，2H)，2.81(m，2H)。
5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(PBT1050)的制备(流程图16)
根据实施例1的步骤，将5，7-二氯-8-羟基喹啉-2-羧酸19(1.00g，3.88mmol)用二环己基碳二亚胺(0.96g，4.60mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.53g，5.20mmol)、1-甲基-1H-组胺盐酸盐(1.24g，7.67mmol)以及三乙胺(0.65mL)处理24小时。固体通过过滤分离并溶解于热的甲醇中。冷却后，得到为无色针状物的5，7-二氯-8-羟基-喹啉-2-羧酸[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺(PBT 1050)(0.99g，70％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.25(s，1H)，9.10(m，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，J＝8.6，1H)，7.44(d，J＝8.6，1H)，7.12(s，1H)，6.68(s，1H)，2.95(s，3H)，2.85(m，2H)，2.15(m，2H)。
实施例17-7-氯-5-(吡啶-3-基)-喹啉-8-醇(PBT 1057)的制备(流程图17)
Figure A0382194200661
                    流程图17
根据实施例8中描述的步骤，由7-氯-5-碘-8-羟基-喹啉20和2-溴丙烷得到7-氯-5-碘-8-异丙氧基-喹啉21(80％)。1H NMR(CDCl3/DMSO-d6(19∶1)，400MHz)：δ9.09(m，1H)，8.55(m，1H)，8.10(s，1H)，7.63(m，1H)，5.15(m，1H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H)。
在氩气氛下，将含有21(180mg，0.518mmol)、3-吡啶基硼酸(76mg，0.622mmol)、KF(60mg，1.04mmol)、Pd(Ph3P)4(10mg)以及甲苯-水(1∶1，10mL)的混合物回流加热16小时。冷却混合物，用饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并滤液，干燥并浓缩。残余物经柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇(40∶1))处理后得到为浅奶油色固体的7-氯-5-(吡啶-3-基)-8-异丙氧基喹啉22(20mg，14％)；另外还回收得到132mg起始原料。22：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.00(m，1H)，8.08(m，1H)，7.93(d，J＝7.7，1H)，7.70-7.56(m，2H)，7.55(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，5.23(m，1H)，1.49(s，3H)，1.48(s，3H)。
根据实施例8中概述的方法，使用三氯化硼将异丙基醚22(20mg，0.07mmol)裂解得到为浅黄色固体的7-氯-5-(吡啶-3-基)-喹啉-8-醇(PBT 1057)(17mg，94％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.16(m，2H)，9.04(d，J＝5.8，1H)，8.93(dd，J＝1.2和8.6，1H)，8.84(m，1H)，8.30(dd，J＝5.8和8.1，1H)，8.09(s，1H)，8.08(dd，J＝5.1和8.6，1H)。
实施例18-3，5，7-三氯-8-羟基喹啉(PBT 1058)的制备(流程图18)
                流程图18
将间氯代过苯甲酸(3.10g 70％试剂，26mmol)在0℃下分批加入至搅拌的5，7-二氯-8-羟基喹啉23(5.00g，23mmol)的氯仿(150mL)溶液中。1小时后，混合物温热至室温，并继续搅拌48小时。浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和1N NaHCO3(200mL，1∶1)之间分层；部分1-N-氧化物24作为沉淀残留下来，通过过滤分离。然后滤液用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并萃取液，干燥并浓缩得到更多的1-N-氧化物24。得到总量为4.76g(90％)的1-N-氧化物24。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.74(d，J＝5.9，1H)，8.24(d，J＝8.8，1H)，8.02(s，1H)，7.70(dd，J＝5.9和8.8，1H)。
将24(2.01g，8.8mmol)和氯化氧磷(40mL)回流加热18小时。真空除去过量的氯化氧磷，加入浓盐酸(80mL)，溶液回流加热2小时，然后冷却。然后将混合物倾入冰水和氨水中，调节pH至8。通过过滤分离沉淀，用水洗涤。然后将所得到的物质溶解于二氯甲烷中，连续用硅胶垫和硅藻土过滤。除去溶剂得到为灰白色固体的3，5，7-三氯-8-羟基-喹啉(PBT 1058)(0.92g，42％)，m.p.144-147℃(文献值.(Gershon等人，1999)159-160℃)。1H NMR(CD3OD)：δ8.85(d，J＝2.2，1H)，8.53(d，J＝2.2，1H)，7.71(s，1H)；质谱：m/z 248，250，252(M++1，分别为100、100和33％)。
实施例19-3-氨基-5，7-二氯-8-羟基喹啉(PBT 1060)的制备(流程图19)
Figure A0382194200681
            流程图19
4，5，7-三氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯26
向搅拌的4-氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯(1.00g，3.76mmol)的氯仿(50mL)溶液中在1小时内逐滴加入磺酰氯(15mL)的氯仿(15mL)溶液，同时保持温度为25-30℃。然后溶液在60-70℃下加热48小时。在该过程中，再以一定的时间间隔(2、24和30小时)继续加入磺酰氯(2mL)。使溶液冷却至室温，然后加入至冰水-氨水中，调节pH至8。然后混合物用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并萃取液并浓缩。柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇(100∶1))处理得到为奶油色固体的标题化合物26(0.36g，29％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.04(s，1H)，7.78(s，1H)，4.51(q，J＝7.1，2H)，4.14(s，3H)，1.46(t，J＝7.1，3H)。
5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯27
将锌粉(0.70g)的悬浮液在20℃下搅拌于4，5，7-三氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯26(364mg，1.09mmol)和乙酸(2.2ml)的1，4-二噁烷(15ml)溶液中。20分钟后，加入乙酸乙酯(20ml)，所得到的混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。残余物经快速硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶9)处理，得到为白色固体的130mg(39％)标题化合物27。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.51(d，J＝2.0，1H)，9.15(d，J＝2.0，1H)，7.72(s，1H)，4.51(q，J＝7.2，2H)，4.18(s，3H)，1.47(t，J＝7.2，3H)。
5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰肼28
将5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸乙酯27(404mg，1.35mmol)和肼一水合物(1.0g)的乙醇(10ml)溶液回流加热5小时。冷却后，沉淀析出白色结晶固体。将其通过过滤分离，用乙醇洗涤，干燥，得到为白色固体的酰肼28(307mg，80％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.32(br，1H)，9.33(d，J＝2.4，1H)，8.89(d，J＝2.4，1H)，8.02(s，1H)，4.66(br，2H)，4.06(s，3H)。
3-氨基-5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉29
将亚硝酸钠(180mg，2.61mmol)在0℃下加入至搅拌的5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉-3-羧酸酰肼28(248mg，0.87mmol)的1 M盐酸(2ml)、乙酸(5ml)和水(20ml)的溶液中。搅拌在0℃持续1小时，移去冰水浴直到温热至室温，将该非均质混合物回流加热。大约30分钟后混合物变得均匀，继续加热直到总时间达到6小时。冷却后，真空除去挥发物，残余物在乙酸乙酯(20ml)和10％氨水溶液(10ml)之间分配。分离两层，水层用更多的乙酸乙酯(5ml×2)洗涤。干燥合并的乙酸乙酯层(Na2SO4)，过滤然后真空除去乙酸乙酯。残余物经快速色谱(乙酸乙酯/己烷，1∶1)处理后得到为白色固体的标题化合物29(106mg，50％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.48(d，J＝2.4，1H)，7.63(s，1H)，7.28(d，J＝2.4，1H)，6.16(br，2H)，3.97(s，3H)。
3-氨基-5，7-二氯-喹啉-8-醇
将三溴化硼(2.0ml 1M的二氯甲烷溶液，2.0mmol)在-30℃下加入至搅拌的3-氨基-5，7-二氯-8-甲氧基-喹啉(104mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在冷水浴中继续搅拌14小时直到达到室温。然后混合物冷却至0℃，加入水(1ml)。再除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯(10ml)和更多的水(5ml)。通过过滤收集所形成的黄色沉淀，干燥得到74 mg含有起始原料和产物的混合物(NMR分析)。将滤液中的乙酸乙酯层干燥(Na2SO4)，过滤，真空除去溶剂得到42mg固体，其也为含有起始原料和产物的混合物(NMR分析)。合并这两份固体试样，组分通过快速色谱(乙酸乙酯/2-丙醇，1∶0-3∶1)分离。得到为氢溴酸盐的标题化合物(30mg)和回收的起始原料(57mg)。向3-氨基-5，7-二氯-喹啉-8-醇氢溴酸盐和水(10mL)的混合物中加入饱和NaHCO3直到pH为8。分离固体得到为奶油色固体的标题化合物(PBT 1060)(25mg，26％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.15(br，1H)，7.24(br，1H)，7.14(br，1H)，5.70(br，2H)；质谱：m/z 229，231(M++1，分别为100和66％)。3-氨基-5，7-二氯-喹啉-8-醇氢溴酸盐：1H-NMR(CD3OD，400MHz)：δ8.43(d，J＝2.6，1H)，7.46(d，J＝2.6，1H)，7.42(s，1H)。
                          表1实施例1和2的数据
Figure A0382194200701
Figure A0382194200711
Figure A0382194200721
Figure A0382194200731
a参见实验部分：＝一般步骤A；B＝一般步骤B。
                          表2实施例3、4、5和6的数据
Figure A0382194200741
Figure A0382194200751
                          表3实施例7的数据
Figure A0382194200771
                          表4实施例8、9、10和11的数据
Figure A0382194200791
Figure A0382194200811
Figure A0382194200821
Figure A0382194200831
      表5 2-芳族基团-取代的8-HQ衍生物的数据(通过Negishi偶联反应制备)a
Figure A0382194200841
实施例20-式I或II化合物的评价
在式I或II化合物的评价中，利用下面的测定评价其在本发明方法中的适用性。
测定1.荧光H2O2测定
利用荧光测定法测试受试化合物通过Aβ在基于二氯荧光黄双乙酸酯(DCF；Molecular Probes，Eugene OR)的铜存在下抑制过氧化氢生成的能力。将DCF(5mM)的100％二甲亚砜(预先在20℃下用氩气净化2小时)溶液在0.25M NaOH存在下脱乙酰化30分钟，然后在pH7.4中和至总的浓度为1mM。辣根过氧化物酶(HRP)储备溶液制成1μM、pH为7.4。反应在PBS、pH7.4的96孔板(总体积＝250μl/孔)中进行。反应溶液含有浓度为50nM至1μM的Aβ1-42、铜-甘氨酸螯合物(Cu-Gly)，它是通过将CuCl2以1∶6的比例加入至甘氨酸中，然后再以2Cu-Gly∶1Aβ的比例加入至Aβ中制备得到的，还原剂包括多巴胺(5μM)或抗坏血酸、脱乙酰化的DCF 100μM、和HRP 0.1μM。还可以含有1-10μM EDTA或者其它螯合剂作为游离铜的对照，但这对于完成测定并不是必需的。反应混合物在37℃下孵育60分钟。溶于PBS中pH为7.4的过氧化氢酶(4000单元/ml)和H2O2(1-2.5μM)标准物可以作为阳性对照。利用板式读数器、分别在485nM和530nM激发和发射的滤波器记录荧光。通过对照含有H2O2标准物的荧光可以确定H2O2的浓度。通过在测试孔中置入给定浓度的受试化合物，从而测定Aβ抑制H2O2生成的能力。
测定2.神经毒性测定
主要皮层神经元培养物
按照先前所描述的方法制备皮层培养物(White等人，1998)。在胚胎日第14天除去BL6Jx129sv鼠皮层，切除掉脑膜，在0.025％(wt/vol)胰岛素中解离。解离后的细胞装盘于48孔培养板中，在含有25％(vol/vol)FCS和5％(vol/vol)HS的MEM中密度为2×106细胞/mL，然后在37℃下培养2小时。然后介质用Neurobasal介质(Invitrogen Life Technologies)和B27补充剂(Invitrogen LifeTechnologies)替代。培养物在37℃下、于5％CO2中保存。在进行试验之前，培养介质用Neurobasal介质和无抗氧化剂的B27(Invitrogen LifeTechnologies)替代。
主要小脑颗粒体神经元培养物
从初生5-6天(P5-6)的小鼠取下小脑，切除掉脑膜，在0.025％胰岛素中解离。小脑颗粒体神经元(CGN)装盘于24孔培养盘中，在用10％胎牛血清(FCS)、2mM谷酰胺和25mM KCl补充的BME(Invitrogen Life Technologies)中为350000细胞/cm2。向全部培养板介质中加入庆大霉素硫酸盐(100μg/mL)，培养物在37℃下、于5％CO2中保存。
测定3.细胞存活力测定
(a)细胞存活力的MTS测定
利用MTS测定法测定细胞存活力。培养介质用新鲜的Neurobasal介质加无抗氧化剂的B27补充剂替代。将1/10体积的MTS溶液(Cell Titre 96 AqueousOne，Promega Corporation)在37℃下培养2小时。利用560nm的分光光度计测量200微升的整分溶液(aliquots)。
(b)细胞存活力的LDH测定
由不含血清和细胞碎片的培养物上清液利用乳酸脱氢酶(LDH)细胞毒性检测试剂盒(Boehringer Ingelheim)，根据制造商说明书测定细胞死亡情况。
(c)Aβ神经毒性和Aβ神经保护性测定
神经元皮层细胞按照测定2培养5天。在第6天将neurobasal(NB)介质(Invitrogen Life Technologies)和B27补充剂(Invitrogen Life Technologies)用NB介质和B27补充剂(无抗氧化剂)替代。在第6天，向神经元细胞培养物中分开加入受试化合物。
将受试化合物以2.5mM(如果按每小瓶称量过量化合物的话为10mM，那么将其稀释至2.5mM)的浓度溶解于100％DMSO中。2.5mM储备溶液以1∶10连续稀释，得到250uM、25uM、2.5uM的操作溶液。
Aβ的制备：
将Aβ首先溶解于20mM NaOH中，浓度为1mM，超声5分钟。然后将肽稀释于H2O和10 X PBS中，使得在1X PBS中的最终浓度为200uM Aβ。再次将肽超声5分钟，然后在14000rpm下旋转5分钟，转移至干净试管中。
将受试化合物溶解于100％DMSO中，浓度为2.5mM(如果按每小瓶称量过量化合物的话为10mM，那么将其稀释至2.5mM)。2.5mM储备溶液以1∶10连续稀释，[在NB介质和B27(无抗氧化剂)中]，得到250uM、25uM、2.5uM的操作溶液。受试化合物不直接加入至细胞中，而是加入至含有下述成分的48孔‘药物盘’中：
“药物盘”的制备：
向48孔盘中加入：
孔1：515ul NB+B27(无抗氧化剂)*+24ul 25uM受试化合物+60ul Aβ稀释液**
孔2：515ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 250uM受试化合物+60ul Aβ稀释液
孔3：515ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul受试化合物稀释液***+60ulAβ1-42
孔4：515ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 2.5uM受试化合物+60ulAβ1-42
孔5：515 ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 25uM受试化合物+60ulAβ1-42
孔6：515 ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 250 uM受试化合物+60ulAβ1-42稀释液
孔7：515ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul受试化合物稀释液+60ulAβ1-42稀释液
孔8：600ul NB+B27(无抗氧化剂)
N.B.60ul Aβ1-42相当于20ul Aβ1-42每孔相当于20uM Aβ1-42
药物盘在37℃下孵育15分钟。将每个孔中的200ul分成三份加入至相应的细胞盘中。细胞盘在37℃下孵育4天。
*NB介质+B27(无抗氧化剂)
**Aβ稀释液2mM NaOH，1 X PBS
***PBT稀释液10％DMSO的NB溶液+B27(无抗氧化剂)
测定的完成：
在细胞处理后第4天，通过向细胞中加入MTS从而完成测定。
(d)受试化合物细胞毒性测定
按照测定2在NB介质和B27补充剂中将神经元皮层细胞培养5天。
在第6天，将受试化合物加入至在NB介质和无抗氧化剂的B27补充剂中的神经元细胞培养物中。
将受试化合物溶解于100％DMSO中，浓度为2.5mM(如果按每小瓶称量过量化合物的话为10mM，那么将其稀释至2.5mM)。2.5mM储备液以1∶10连续稀释，得到250uM、25uM、2.5uM的操作溶液。受试化合物不直接加入至细胞中，而是加入至含有下述成分的48孔‘药物盘’中：
“药物盘”的制备：
向48孔盘中加入：
孔1：576ul NB+B27(无抗氧化剂)*+24ul 2.5uM受试化合物
孔2：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 25uM受试化合物
孔3：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 250uM受试化合物
孔4：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 2.5uM受试化合物
孔5：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 25uM受试化合物
孔6：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul 250uM受试化合物
孔7：576ul NB+B27(无抗氧化剂)+24ul受试化合物稀释液**
孔8：600ul NB+B27(无抗氧化剂)
药物盘在37℃下孵育15分钟。将每个孔中的200ul分成三份加入至相应的细胞盘中。细胞盘在37℃下孵育4天。
*NB介质和B27(无抗氧化剂)
**PBT稀释液10％DMSO的NB溶液+B27(无抗氧化剂)
完成测定后，将1/10体积的MTS加入至测定盘的每个孔中(即25ul/250ul)。测定盘在37℃下孵育2小时，然后读取560nm处的吸光度。
测定4.半胱天冬酶测定
为了测定神经元培养物中的半胱天冬酶活性，除去生长介质，细胞用对照盐溶液(pH7.4)洗涤2次，直接向培养物中加入冰冷的细胞萃取缓冲液。该萃取缓冲液由20mM Tris(pH7.4)、1 mM蔗糖、0.25mM EDTA、1mM二硫代苏糖醇(DTT)、0.5mM PMSF、1％Triton X-100(Tx-100)和1μg/mL胃酶抑素和抑肽酶组成。在冰上孵育15分钟后，除去萃取缓冲液，在4℃、于微量离心机中离心5分钟，将100μL的上清液加入至96孔盘的每个孔中。向每个孔中加入100μL的200μM底物(对于半胱天冬酶3、6和8分别为DEVD-pNA、VEID-pNA或IETD-pNA)，使最终浓度达到100μM底物。盘在37℃下孵育2、4、6或24小时，在波长为415nm处测量吸光度(Abs415)。将所读取得到的吸光度与单独的pNA的已知标准进行对照。
测定5.膜联蛋白V测定
为了测定膜联蛋白V对细胞的结合水平，培养物用对照盐溶液(pH7.4)洗涤2次，然后加入浓度为大约0.5μg/mL的膜联蛋白V-FITC的对照盐溶液(pH7.4)。同时还向培养物中加入碘化丙锭(10μg/mL)。细胞在黑暗中于环境温度下培养30分钟，接着用新鲜对照盐溶液洗涤3次。利用Leica DMIRB显微镜分析FITC荧光(488nm处激发，510nm处发射)。采用利用ASA400彩色片的MPS 60照相机拍摄得到照片，底片扫描入Adobe Photoshop v2.0.1。
测定6.脂蛋白氧化反应测定
可以利用两类不同的金属介导脂质过氧化反应测定法。第一类测定法包括测量金属化蛋白的氧化活性。它通过将透析金属化或天然蛋白质(以指定浓度)与0.5mg/mL LDL混合24小时(37℃)进行测定。利用脂质过氧化测定试剂盒(LPO 486，Oxis International Inc.Portland，OR)按照试剂盒说明书测得脂质过氧化反应性(LPO)。通过与单独的LDL(100％LPO)的吸光度(486nm)进行对照，从而确定LPO水平。利用第二类测定法在游离、无蛋白质束缚的Cu的存在下测定天然蛋白质的LPO活性。这类方法包括将非金属化的肽类(140μM)和20μMCu-gly加入至0.5mg/mL LDL中，然后按照金属化蛋白质的方法测定LPO。通过与LDL+Cu-gly(100％LPO)的吸光度(486nm)进行对照，从而确定LPO水平。作为阴性对照，也将LDL曝露于透析Cu-gly溶液中，这与用于Cu-金属化蛋白质的溶液相似。
测定7.由Cu-金属化蛋白质诱导的细胞毒性
将蛋白质或合成肽与金属-甘氨酸溶液以等摩尔或金属比蛋白质为两倍的浓度进行混合。金属-蛋白质混合物在37℃培养过夜，然后利用装有3,500千道尔顿切口的袖珍型透析杯(Pierce，Rockford，IL)充分透析(24小时，在室温下2次变化dH2O(3L/变化))。利用PBS pH7.4将蛋白质透析得到具有与dH2O透析相当的活性的金属化蛋白质。
为了测定它们的神经毒性活性，将金属化蛋白质、天然蛋白质或肽加入至已经培养2天的主要皮层神经元培养物中。还将培养物曝露于Cu-gly(5或10μM)或者LDL中。阳性对照培养物用Cu-gly+LDL或者LPO产物4-羟基-壬烯醇(HNE，Sigma Chemicals)处理。利用乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒(RocheMolecular Biochemicals，Nunawading，Australia)，根据制造商说明书测定培养物的细胞死亡情况。
测定8.由Aβ-介导的溶酶体酸化作用降低的吖啶橙测定
将培养后的鼠皮层神经元用Aβ1-42(20μM)处理16小时，然后用5mg/ml吖啶橙(AO)在37℃下染色5分钟。在37℃下15分钟。利用置于荧光显微镜上的红色滤波器测量由AO-诱导的荧光。AO为向溶酶体弱碱，它堆积在核内质/溶酶体隔室中并且在孵育过程中显示出橙色荧光。只要在溶酶体隔膜上存在明显的质子梯度，AO就被隔离在溶酶体中。将细胞用Aβ1-42处理破坏了溶酶体隔膜的质子梯度，从而将AO重新分布于细胞溶胶中，所指示的即为16-24小时内橙色荧光的降低程度。
测定9.人脑淀粉样蛋白溶解性测定
进行该测定是为了评价受试化合物将Aβ从post mortem人AD大脑组织的萃取液中的不溶相迁移至可溶相中的能力。
利用DIAX 900均化器(Heudolph and Co，Kelheim，Germany)或者其它3个30秒周期均为全速的适宜装置，将多达0.5g的带有斑块无脑膜的皮层在2ml冰冷的磷酸盐缓冲盐溶液(pH7.4)中均化。为了得到磷酸盐缓冲的盐溶液萃取部分，所得到的匀浆在100,000xg下离心30分钟，除去上清液。或者，组织冻干后研磨成粉末，将其称量成整份再按照上述方法进行提取。将上清液、或者冻干并再次悬浮或非浓缩形式溶解于200μl的Tris-Tricine十二烷基硫酸钠(SDS)样本缓冲液(pH8.3，含有8％SDS、10％2-巯基乙醇)中。然后将各整份(10μl)煮沸10分钟，随后进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。通过将最初的片状样本再悬浮于1ml的磷酸盐缓冲盐水中得到皮层样本的不溶部分。然后该悬浮液中的50-μl整份部分按照上述方法在200ml样本缓冲液中煮沸。
通过适当地将稀释样本装填在10％至20％梯度凝胶(Novex，San Diego，CA)上，然后迁移至0.2-μm硝基纤维素膜(Bio-Rad，Hercules，CA)，从而完成Tris-Tricine聚丙烯酰胺凝胶电泳。Aβ利用单克隆抗体W02(或者其它适宜抗体)检测，单克隆抗体W02可以检测到与辣根过氧化物酶-共轭的兔抗鼠IgG(Dako，丹麦)相结合的残基5-8、17，然后通过使用放大的化学发光(例如ECL；Amersham Life Science，Buckinghamshire，UK)可视化。与对照标准一样，每一凝胶包括三条含0.5、1和2ng合成Aβ40(Keck Laboratory，耶鲁大学，NewHaven，CT)的泳道。
斑点薄膜通过利用适宜的成像系统例如UVP凝胶记录系统扫描，然后利用适宜的软件例如UVP Labworks完成密度计量处理。通过利用踏阶式板(steptablet)(No.911ST600，Kodak，Rochester NY)、由制造商揭示的提供已知增加强度步骤的校准薄膜来确定薄膜/扫描仪的动态范围。对单聚和二聚Aβ带进行密度计分析的信号强度的可计量范围基于对照通过扫描所获得的曲线与踏阶式板的光密度法。其中信号强度低的样本在开始测定之后，还可以通过利用更低或更高浓度的合成标准物重新测定。
所有的样本至少分析两次，调节凝胶装填量和稀释度以落入标准曲线的可计量范围内。‘可溶性’与‘不溶性’Aβ的比例可以用来确定受试化合物与已知化合物例如氯碘羟喹(PBT1)相比其萃取的效率。含有球状部分的不溶性Aβ由上述皮层样本的淀粉样蛋白斑衍生而来，而可溶性部分含有单聚和/或寡聚可溶性Aβ。
测定10.金属分布情况
为了测定各种金属包括锌和铜的分布情况，在存在受试化合物的条件下萃取脑组织之后，制备得到人脑组织萃取液中的可溶性和不溶性部分以供淀粉样蛋白溶解性测定。两部分中的金属通过诱导偶联的血浆质谱分析，然后如果需要的话，适当地用硝酸和/或过氧化氢进行预处理。
测定11.施用受试化合物对于转基因动物中的Aβ沉积的效果
转基因鼠模型可用于一系列神经病，包括阿耳茨海默氏病(Games等人，1995；Hsiao等人，1996)；帕金森氏病(Masliah等人，2000)；家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)(Gurney等人，1994)；亨廷顿氏病(Reddy等人，1998)；以及克-雅氏病(CJD)(Telling等人，1994)。我们已经发现，一种针对阿耳茨海默氏病的转基因模型，APP2576转基因鼠(Hsiao等人，1996)也很容易出现白内障。这些动物模型适合于测试本发明的方法。
使用APP2576菌株的转基因鼠(Hsiao等人，1996)。选择8-9个月大的雌鼠并分成数组供治疗。
每隔一段时间杀死转基因鼠，检查它们的大脑以确定使用受试化合物治疗是否降低了大脑淀粉样蛋白的形成，同时鉴别出最有效的给药方案。利用标准的蛋白质斑迹法，按照测定9：大脑淀粉样蛋白溶解性测定中所描述的方法测量大脑和血浆中可溶性和不溶性Aβ的浓度。
利用Morris水迷宫，根据标准方法测试各组中的其它老鼠在长达8个月的期间内的认知能力。另外，通过随机抽取还测量了这些动物一般的健康状况，利用五整数等级对各种特征的组合进行主观评价，包括活动能力、机敏程度和一般健康体征。
测定12.溶解性测定
在二甲亚砜中制备得到式I或II化合物的储备溶液(1mM)。不溶解的化合物被分类为不溶性(N)。将DMSO储备溶液以1∶100稀释于PBS pH7.4中。得到透明溶液的化合物被分类为可溶性(Y)，而那些在DMSO溶解之后得到半透明悬浮液的化合物被分类为“crashed out”(C)。
测定13.物理化学特性
极表面积(Polar Surface Area)计算(PSA)
极表面积值利用网页程序计算，可使用一种计算分子特性的文件包“Molinspiration”。
比浊溶解度测量
在pH2.0和pH6.5同时测量溶解度估计值。可以预期这样的pH范围很接近于人的胃肠道环境。
将化合物以适宜浓度溶解于DMSO中，然后掺入0.01M HCl(大约pH＝2.0)或pH6.5的等张磷酸盐缓冲液，最终的DMSO浓度为1％。随后通过比浊法分析样本以确定其溶解度范围[按照D.Bevan和R.S.Lloyd，Anal.Chem.2000，72，1781-1787]。
cLog P值
利用ACD Log P软件确定Log P理论值。引用值由未经处理的数据库计算得到且适用于未离子化的物质。
ELogD
通过利用SUPELCOSIL LC-ABZ柱和pH为7.4的辛醇饱和流动相的色谱法测得Log D有效值。参见F.Lombardo等人，J.Med.Chem.2000，43，2922-2928。
测定14.血脑屏障渗透性
将受试化合物溶解于DMSO中，加入磷酸盐缓冲盐水(PBS)得到在含有1.25-2.5％DMSO的PBS中浓度为50μM的溶液。为了评价每次灌注过程中BBB的完整性以及估计大脑组织样本中的残留血管空间(RVS)的体积(也就是：在每次灌注之后残留在血管内腔中的液体体积)，向每份储备输液剂(大约0.01μCi/mL)中加入微量的14C-蔗糖作为不能渗透过血脑屏障(BBB)的标志物。
按照1.0mL/100g体重的剂量使用腹膜内注射乌拉坦(25％w/v)将成年雄性Spague Dawley鼠(180-190g)麻醉。右颈总动脉通过手术曝露在外，插入导管以进行大脑循环的灌注。然后将右颈外动脉(其供给颅骨外的组织)末梢结扎至其与右颈总动脉的分支，这样所有的输液剂均可以通过剩下的右颈内动脉流入大脑中。然后将心脏曝露在外，在开始灌注之前立即切断。灌注速率通过泵控制在以3.2mL/min的速率(大约为向同样大小老鼠的大脑正常供血的85％)递送。灌注插管最初含有0.5mL的肝素化PBS(10IU/ml)预洗液，它具有冲洗血管的作用从而防止血液凝结并阻塞小血管。
1.5分钟后输液泵自动停止，从颈动脉拆掉插管，然后从输液插管的顶端收集输液剂样本(1-1.5mL)。随后切开大脑，分为3份：右半球和右中脑、左半球和左中脑以及后脑(小脑、脑桥和脑干)。在接下来的测量中只使用大脑的右部分，这是因为通过右颈内动脉的灌注优先供应右半球和右中脑(左半球和后脑接受不定量的间接输液)。来自各种动物的大脑组织样本在-30℃下冷冻，均化并称量成等份，通过LC-MS分析得到总的大脑浓度。使用Micromass Triple Quad装置完成分析。流动相由乙腈/水梯度(含有0.05％甲酸)组成，柱为Phenomenex Luna CN。
通过液体闪烁计数法对少许等份的各大脑组织样本以及相应的输液剂进行分析以测定14C-蔗糖浓度。通过将所测得的大脑组织中的蔗糖浓度(dpm/mg)除以其在相应输液剂中的浓度(dpm/μL)，计算得到各大脑组织样本中的残留血管空间(RVS)。这就是在每次灌注结束时残留在血管内部的液体体积。将该RVS与输液剂中的受试化合物浓度相乘得到存在于每个大脑组织样本的血管内的受试化合物总残留量(也就是：还没有通过BBB的受试化合物)。将其从总的大脑浓度中减去得到位于血管之外的每个大脑组织样本中的药物含量(也就是：已经通过BBB的受试化合物)。将其除以用RVS校正的大脑浓度，得到大脑摄取比例(等式1)。
等式1.
Figure A0382194200941
对于每种受试化合物进行总共5-6次大脑灌注试验，计算其平均大脑摄取比例。
比例高于50％表明化合物进入大脑非常迅速；比例介于10和50％之间表明化合物进入大脑良好；比例低于10％(未观察到)说明化合物进入大脑非常缓慢，不适合于治疗性给药；比例低于1％(未观察到)表明化合物实际上没有进入大脑。
测定15.转基因鼠大脑的免疫组织化学
在本测定中使用测定11中所引用的APP2576转基因鼠(Hsiao等人，1996)。将对侧的用福尔马林处理的老鼠脑组织冠状切除。由相应位置取出部分(10μm)用80％甲酸处理供抗原修补(retrieval)。所使用的一抗是单克隆抗体1E8，它可以识别Aβ(SmithKline Beecham，UK)残基18和22之间的表位。使用连接于辣根过氧化物酶(利用3，39-二氨基联苯色素原(chromagen))(Dako)和碱性磷酸酶(使用5-溴-4-氯-3-羟基吲哚磷酸酯和硝基蓝四唑鎓氯化物色素原)(Dako)的二抗改善免疫反应活性。按照下面的等级，由两名对本治疗方案不知情的实验员对每组斑块多度进行评价：
0＝无显著斑块
1＝存在斑块但是很少
2＝存在几处斑块
3＝在限制区域可以看见许多斑块
4＝斑块很多且不限于某些特殊区域。
中间值例如2.5被认为是可实际应用的。
利用学生的‘t’测验将各组进行对照。
测定16.药物代谢动力学曲线
(a)PBT-1033
·在5分钟内向2只小鼠静脉灌注给药PBT-1033；2mg/Kg(1mL 0.5mg/mL的7.5％DMSO溶液，用0.1m Captisol的柠檬酸盐缓冲溶液调节pH为3.0)，直至24小时采集动脉血样本。
·向2只小鼠通过口饲法口服给药PBT-1033；30mg/Kg(在CMC-SSV*中的悬浮液)，直至26小时采集动脉血样本。
·PBT-1033的血浆浓度通过LCMS(LOQ 3.7nM)测得。对于小鼠020710-D，与PBT-1033出现重叠峰。
*  标准悬浮介质-0.5％w/v Na-羧甲基纤维素(CMC)、5％v/v苄醇、溶于0.9％NaCl中的4％v/v Tween 80。
计算：
Figure A0382194200951
Figure A0382194200952
Figure A0382194200953
CL总＝IV给药后总的血浆清除率
Vdβ＝IV给药后消除期过程中的分布体积
BA＝口服生物利用度
AUCIV＝血浆浓度对时间曲线下从时间0到IV给药后无限长时间范围内的面积
AUC口服＝血浆浓度对时间曲线下从时间0到口服给药后无限长时间范围内的面积
β＝IV给药后的末期消除速率常数
结果如图4(a)所示。
(b)PBT-1038
·在5分钟内向2只小鼠静脉灌注给药PBT-1038；(0.5mg/Kg 7.5％DMSO的柠檬酸盐缓冲溶液pH3.0)，直至24小时采集动脉血样本。
·向2只小鼠通过口饲法口服给药PBT-1038；(30mg/Kg 0.05％CMC悬浮液)，直至24小时采集动脉血样本。
·PBT-1038的血浆浓度通过MS(LOQ 3nM)测得。
计算：
同前面PBT-1033所描述的方法。
结果如图4(b)所示。
(c)PBT-1050
·在5分钟内向2只小鼠静脉灌注给药PBT-1050；(2mg/Kg 7.5％DMSO的柠檬酸盐缓冲溶液pH3.0)，直至24小时采集动脉血样本。
·向2只小鼠通过口饲法口服给药PBT-1050；(30mg/Kg 0.05％CMC悬浮液)，直至24小时采集动脉血样本。
·PBT-1050的血浆浓度通过MS(LOQ 3nM)测得。
计算：
同前面PBT-1033所描述的方法。
结果如图4(c)所示。
(d)PBT-1051
·在5分钟内向2只小鼠静脉灌注给药PBT-1051；2mg/Kg(1mL 0.6mg/mL的7.5％DMSO在柠檬酸盐缓冲溶液pH3.0中的溶液)，直至24小时采集动脉血样本。
·向2只小鼠通过口饲法口服给药PBT-1051；30mg/Kg(在CMC-SSV*中的悬浮液)，直至24小时采集动脉血样本。
·PBT-1051的血浆浓度通过LCMS(LOQ 3.7nM)测得
*  标准悬浮介质-0.5％w/v Na-羧甲基纤维素(CMC)、5％v/v苄醇、溶于0.9％NaCl中的4％v/v Tween 80。
计算：
同前面PBT-1033所描述的方法。
结果如图4(d)所示。
表6.式I或II化合物用于治疗阿耳茨海默氏病的筛选测试
表6参数     测定
溶解性(Y，C，N)     测定1
clogP     测定13
过氧化物IC50     测定1
在10uM下的存活力(Viable 10uM)     测定8
BAS数     测定9
N/A＝未测定
   ＝在溶解斑块方面相对于PBS而言无效
+  ＝在溶解斑块方面相对于PBS而言，超过1倍浓度时有效
++ ＝在溶解斑块方面相对于PBS而言非常有效。这意味着比在每两次或更多次试验中所测得的最大浓度的PBS的两倍含量还好
                             式IIa
Figure A0382194200981
                               式IIa
Figure A0382194200991
                                式IIIa
                            式IIIa
                               式IVa
                            式IVa
                           式Va
Figure A0382194201041
                           式VIa
                               式IIb
                               式IIb
Figure A0382194201071
                                式IIb
Figure A0382194201081
                                式IIb
Figure A0382194201091
                                式IIb
                                式IIIb
Figure A0382194201111
                                式IIIb
                                式IVb
Figure A0382194201131
                                式Vb
                                式VIb
                                式VIb
                                式VIb
Figure A0382194201171
    表8：受试化合物细胞毒性[按照测定2(d)的方法] 表7：Aβ神经保护作用[按照测定2(c)的方法
    PBT   0.1uM  1uM   10uM  PBT   Aβ毒性抑制作用％
    1     78     90    7741    95     100   10042    90     87    7945    100    92    6747    nd     88    8653    96     95    10054    89     97    6156    108    74    3159    89     97    5589    87     92    101806   99     78    38810   100    85    57853   93     79    39854   94     81    36864   100    88    37947   100    94    51948   100    79    85950   95     88    89952   98     91    53953   101    85    53968   103    87    82969   91     92    90986   96     85    60987   92     90    87990   95     88    571002  nd     82    34  1     1641    1242    1445    2847    1353    -7554    10056    1759    2289    -31806   36810   11853   31854   22864   13947   3948   9950   5952   13953   25968   6969   2986   7987   5990   181002  17
    1003    nd    97    381005    nd    100   951006    nd    92    521007    nd    90    431008    nd    86    281009    nd    94    321010    nd    88    271011    nd    89    311020    nd    85    831021    nd    93    811031    nd    85    811032    nd    83    421033    nd    80    701037    nd    88    87     1003    171005    11006    71007    91008    91009    161010    121011    211020    41021    11031    81032    -21033    381037    4
  表8续   表7续
  PBT    0.1um  1uM    10uM PBT    Aβ毒性抑制程度％
  1038   nd     93     831039   nd     94     871044   nd     92     891045   nd     90     861049   nd     93     891050   nd     93     881051   nd     87     561052   nd     63     321053   nd     100    1051055   nd     112    571056          96.44  68.251057          101.84 95.02 1038    191039    91044    31045    101049    61050    61051    231052    191053    -21055    371056    391057    4
    1058    82.47    54.60 1058  30
表9.转基因鼠大脑中可溶性Aβ和不溶性Aβ的浓度
[按照测定11的方法]
受试化合物    可溶部分与对照相比的％变化     不溶部分与对照相比的％变化
  PBT1     +50     -49
  PBT1033     -37     -29
  PBT1038     可以忽略不计     -37％
  PBT1051     可以忽略不计     -21
  PBT1052     可以忽略不计     -22
                    表10.血脑屏障渗透性
[按照测定14的方法]
    受试化合物     摄取比例
    PBT-1     介于10和50％之间
    PBT-1033     ＞50％
    PBT-1038     ＞50％
    PBT-1050     ＞50％
    PBT-1051     ＞50％
    PBT-1052     介于10和50％之间
                表11.物理化学特性
[按照测定13的方法]
化合物 PSA(2)   溶解度pH6.5(μg/mL)   溶解度(μg/mL)0.01M HCl cLog P E Log D7.4
  PBT1     33.1     ＜3.1   3.1-6.2   4.32     1.85
  PBT1033     35.8     3.1-6.2   ＜3.1   3.51     1.32
  PBT1038     90.9     12.5-25   3.1-6.2   2.69     2.92
  PBT1050     80.0     12.5-25   25-50   2.56     2.98
  PBT1051     44.6     ＜3.1   ＜3.1   3.58     2.64
  PBT1052     46.0     ＜3.1   6.3-12.5   4.22     2.85
                    表12.转基因鼠大脑免疫组织化学
[按照测定15的方法]
  平均斑块数   与对照(用伪品处理的动物)之间的差别％   P值
  伪品   3.5
  1033   2.06   -41   0.018
  1038   3.0   -17   NSD
  1051   2.13   -39   0.0037
   1052   3.2   -8   NSD
表13(a).向小鼠静脉内和口服给药PBT1033后的药物代谢动力学参数
[按照测定16的方法]
参数     030701-AIV     030701-BIV 平均±SD    030701-CPO     030710-DPO 平均±SD
    测试剂量(mg/Kg)     1.84     1.62   1.73±0.16     34.11     31.21   32.66±2.05
    Cmax(μM)     0.70     2.48   1.59±1.26     2.02     1.36   1.69±0.47
Tmax(分钟) 20 5   12.50±10.61 45 60 52.50±10.61
    t1/2(分钟)     52.25     53.29   52.77±0.73     ---     ---   ---
Cl总 a(mL/分钟/Kg) 90.98 145.69   118.34±38.69     ---     ---   ---
    VdB(L/Kg)     6.86     11.20   9.03±3.07     ---     ---   ---
    BA(％)b     ---     ---   ---     25.45     25.04   25.25±0.29
a总的血浆清除率
b利用被截的AUC0-1560计算得到的口服BA
表13(b).向小鼠静脉内和口服给药PBT1038后的药物代谢动力学参数
[按照测定16的方法]
参数     030410-BIV     030410-EIV 平均±SD    030410-CPO     030415-EPO 平均±SD
    测试剂量(mg/Kg)     0.34     0.35  0.34±0.00     38.74     34.47   36.60±3.02
    Cmax(μM)     8.06     2.84  5.45±3.70     57.77     68.48   63.12±7.57
    Tmax(分钟)     ---     ---  ---     45     45   45.00±0.00
        表13(c).向小鼠静脉内和口服给药PBT1050后的药物代谢动力学参数
[按照测定16的方法]
参数     030415-AIV     030415-BIV 平均±SD     030415-CPO   030415-DPO 平均±SD
    测试剂量(mg/Kg)     2.37     2.05   2.21±0.23     35.14   26.25   30.69±6.29
    Cmax(μM)     33.93     16.88   25.41±12.06     61.00   7.03   34.02±38.17
    Tmax(分钟)     ---     ---   ---     45   120   82.5±53.03
表13(d).向小鼠静脉内和口服给药PBT1051后的药物代谢动力学参数
[按照测定16的方法]
参数     030506-AIV     030506-BIV 平均±SD     030506-CPO     030506-DPO 平均±SD
    测试剂量(mg/Kg)     3.16     2 77   2.96±0.28     34.24     26.45     30.35±5.51
    Cmax(μM)     2.96     3.03   2.99±0.05     3.18     1.50     2.34±1.18
    Tmax(分钟)     ---     ---   ---     60     30     45±21.21
    t1/2(分钟)     46.07     46.52  46.30±0.32     200.09     365.72     282.9±117.1
    Cl总 a(mL/分钟/Kg)     153.24     135.58  144.4±12.5     ---     ---     ---
    VdB(L/Kg)     10.19     9.10  9.64±0.77     ---     ---     ---
    BA(％)b      ---     ---  ---     37.96     17.55     27.75±14.43
a总的血浆清除率
b利用被截的AUC0-1440计算得到的口服BA。该值可能高于实际的生物利用度。
实施例21-式I或II化合物用于治疗阿耳茨海默氏病的临床试验
为了研究口服PBT-1治疗在患有中度严重AD患者的随机、双盲、安慰剂-对照组2期临床试验中的效果，着手进行式I或II化合物用于治疗AD的II期临床试验。将36名患者按任意顺序排列[18名服用安慰剂、18名服用PBT-1，具有32个completions]并分为重度影响和轻度影响组。在预防认知能力衰退方面，重度影响患者在36周内的治疗效果在统计学上具有显著性(基线ADAS-cog≥25)。轻度影响组的表现(ADAS-cog＜25)在该时间间隔内轻度恶化可忽略不计，因此从这个角度来说并不能区别两者之间的认知变化情况。血浆Aβ42在PBT-1组中降低而在安慰剂组中有所升高(p＜0.001)。血浆Zn水平在PBT-1组中显著性升高(≈30％)。
剂量
对剂量的选择需要考虑几方面的因素。在以前对转基因鼠的研究中，每天口服20-30mg/kg剂量的PBT-1、每周5天持续治疗2-3个月后在抑制Aβ堆积方面显著有效。1500-2250mg/天的人等效剂量接近于前述PBT-1的抗生素剂量(600mg，口服每日4次)。然而，此剂量大小给药数月将会增加对SMON毒性的担忧。
假设平均体重75kg，起始剂量为3.3mg/kg/天，这与转基因鼠模型的有效剂量的数量级相同，但仅仅约为抗生素剂量的十分之一。
由于从转基因鼠研究中并没有得出有效剂量低于20mg/kg/天的数据，因此我们分析理由认为有益的效果应该需要比9-12周的老鼠研究持续时间更长的治疗时间(Cherny等人，2001)。所以选择了36周的试验时间长度以及平均剂量大约为转基因鼠有效用量的三分之一。10mg/kg/天的最终剂量为鼠的有效剂量的一半。
3.3mg/kg/天的起始剂量与转基因鼠模型中的有效剂量数量级相同，但仅仅约为抗感染剂量的十分之一。本研究推动了对作用于金属和Aβ水平上的生物化学作用的发掘，这与在转基因研究中所发现的成果具有相同的意义。
实验步骤
伦理问题：根据澳大利亚法律针对那些认知功能可能受损至不能清楚作出判断或决定的程度的个人的意见，每个不能主张其自身利益的参与者均同意由维多利亚法院和行政法庭颁布的“Consent to Special Procedures”。此外，第三方的主张也是获得所有的护理者同意的。所有的患者在开始该研究之前对多奈哌齐稳定。本研究由皇家墨尔本医院研究基金会临床研究中心和道德委员会批准。
研究人群：本研究在维多利亚精神卫生研究所AD临床试验单元以及皇家墨尔本医院完成。本研究所包括的条件有：征得同意；通过NINCDS-ADRDA标准(McKhann等人，1984)诊断为可疑的AD；AD认知能力评价级别(ADAS-cog)(Rosen等人，1984)分数为18-45；简短精神状态检查(MMSE)(Folstein等人，1975)分数为10-24；服用多奈哌齐5mg或10mg至少6个月；亲属或其护理者能够支持本试验；能够完成试验测试；主要知觉动能健全。
将有外周或视神经病史或临床表现的患者、或者正患有影响认知功能、神经传导的疾病或有这方面疾病的病史的患者排除在外。在基线获得下述因素以确定其是否与测试结果相关：年龄、性别、病前IQ[有National AdultReading Test(NART)评价]、受教育年限、以及载脂蛋白E(ApoE)同种抗免疫球蛋白。
研究设计：本研究为双盲、安慰剂-对照、平行组随机化设计。募集36名患者及其护理者参与，以1∶1的比例患者随机服用PBT-1或安慰剂。研究持续时间为36周。PBT-1口服剂量为：第0-12周125mg、每天2次，第13-24周增至250mg、每天2次，最后第25-36周375mg、每天2次。
研究程序：筛选程序由完整医疗史、身体、神经学以及眼科测试、血液和小便测试以及心理测试(ADAS-cog，MMSE)组成。在筛选期和基线之间进行神经传导测试和视觉唤起应答以获得基线测量结果。收集血液，获得ApoE同种抗免疫球蛋白、随机化之前金属和Aβ的基线血浆水平。全部患者继续进行本研究开始服用多奈哌齐，同时全部患者每4周肌肉内给药100mg维生素B12。
除了在第12、24和36周通过留置导管收集血液样本之外，其余周均通过肘前静脉穿刺收集血液样本。该步骤的变化不影响生化读数器，除了Zn水平后来发现其始终保持有～10％偏坦之外(可能是因为血小板活化作用的差别)。因此在分析中省略掉在这些时间间隔内获得的Zn数据。
结果评价：主要临床效果变量是由在基线获得的ADAS-cog基线数到在第4、12、24和36周获得的数之间的变化。选择这样的测试是为了使治疗效果与目前所通用的治疗剂例如多奈哌齐具有可比性，在后者的效能试验中也使用ADAS-cog作为其主要的结果评价因素(Rogers等人，1998)。尽管很多的神经心理测试都可考虑被作为第二测试，但是必需避免在回顾期使患者心智衰弱。因此唯一的其它认知测试是简短精神状态检查(MMSE)。另外还推导出主观的观察指标CIBIC+(建立在结合护理者信息变化的陈述基础之上的医生会诊)。血浆Aβ和血浆锌和铜均是每4周采集一次。
用于检测Aβ的双倍抗体俘获酶连接的免疫吸收剂测定(ELISA)：将聚苯乙烯盘用mAb G210(对于Aβ40)或mAb G211(对于Aβ42)涂布。将盘清洗后加入生物素化的mAb WO2。利用抗生蛋白链菌素标记的铕(Perkin Elmer，VicAustralia)检测束缚抗体。由三份孔中获得的数值是以各盘所生成的标准曲线为基础计算得到的。另外还测定了添加有合成Aβ1-40和Aβ1-42的血浆样本以确定该感兴趣的浓度范围的测量结果的可靠性。
金属浓度：按照以前描述的方法(Cherny等人，2001)，通过诱导耦合血浆质谱法对金属进行测量。
治疗性药物监测：在第12、24和36周，通过HPLC测定PBT-1血中浓度，同时进行适当的确定性研究(Centre for Pharmaceutical Research，University ofSouth Australia)。
安全性评价：建立标准的副作用报告制度，在每次访问时记录生化测试、肾和肝功能、全血测试、血清维生素B12以及叶酸含量。为了评估外周和视神经病，在每次访问时进行神经学检查，以及在筛选期、第16周以及最后试验访问之前进行视觉唤起应答、神经传导研究以及眼科检查。在筛选期、第12、24和36周完成ECG。
数据处理和统计分析：数据监测和管理由独立的签约人(KendleInternational and Health Research Solutions，墨尔本)完成。各治疗方案之间的基线变化的显著差别为其有效性提供了证据。方差分析是评价治疗方案统计显著性的首要方法，同时将基线的疾病严重程度治疗方案作为主要的设计因子。如果需要的话，引入可能的显著性协同变异。为了使效力达到最大化，利用精确的统计学方法对确定测量的组之间的区别进行分析。基于假设各测量时机之间的相关性为0.60的话，如果每组募集15名患者，发现由基线到第36周期间各组之间变化的标准偏差的效力将为大约80％。由于观察到在相似人群中的磨合比例(attrition rate)为15％，因此在每组中募集18名患者。
结论
患者募集和人口统计：从2000年4月开始在12个月内募集36名受试者(图7)。其中，32名有每份诊断记录分析的详实数据。两名患者从各自组中淘汰。
按照计划设计基线疾病严重程度因子，将样本按照基线的ADAS-cog中间数分成两组(值＜25、≥25)得到轻度影响和重度影响组(在治疗组中n＝8和8，在安慰剂组中n＝7和9)。
各组并不是根据基线的人口统计情况、生物学和临床参数(表14)进行区分的，而是治疗组具有比利用NART估计的安慰剂组(111.4比104.9；t(30)＝2.27，p＝0.031)更高的平均病前IQ以及更低水平的促甲状腺激素(TSH)(1.14比2.00mU/L；t(30)＝4.400，p＜0.001)。随后将NART和TSH临时性作为共变量引入至分析中，但是最后发现它们在任何分析中均不显著。
临床效果：将由基线开始第4、12、24和36周时的ADAS-cog数变化经过具有治疗组和基线疾病严重程度的因子的双向方差分析。相对于PBT-1治疗组，安慰剂治疗组在每次测量间隔时其ADAS-cog数变化的平均值显示出更明显的降低(图8A)。这种趋势与第4周[F(1，28)＝3.55，p＝0.070]和第24周[(F(1，28)＝3.31，p＝0.080)的统计显著性密切相关(图8A)。根据诊断记录计划的，评价疾病的严重程度是通过将样本分成轻度影响或重度影响的患者(基线ADAS-cog值＜25、≥25)。严重程度水平范围内的样本效果测试显示，合并组很可能被分成在所有周过程中轻度组的非显著性结果以及重度组在第4周[F(1，28)＝7.73，p＝0.010]和第24周[F(1，28)＝6.63，p＝0.016]的显著性差异(图8B)。将这种趋势保持到第36周，但勉强地脱离统计显著性[F(1，28)＝3.62，p＝0.068]。在更重度的影响组中，PBT-1相比于安慰剂，其基线ADAS-cog数的变化平均值差别在第24周和第36周分别相差7.37(95％CI：1.51-13.24)和6.36(95％CI：-0.50-13.23)(图8B)。
对血浆Aβ、Zn和Cu的影响：在基线，在各治疗组或重度影响组之间的血浆Aβ42浓度不存在显著的差异。基线的血浆Aβ40/42其个体水平方差较大，使得降低了对各组之间的平均变化的显著性差异进行检测的注意程度。然而，对比基线的基准浓度，个体Aβ水平显著减少了方差，从而显示出显著的治疗效果。血浆Aβ42在PBT-1治疗组中从第20周开始明显由基线降低；在相同时间内，安慰剂组中的血浆Aβ42有所增加(图9A)。如上所述，通过疾病严重程度进行划分表明，只有在轻度影响组中的变化才是明显的(图9B)。
服用PBT-1与总血浆Zn的明显升高有关(≈30％)(图10A)，但是对于血浆Cu不起作用(图10B)。混合的AD组中Zn的平均基线浓度(9.4μM)低于与年龄相关的标准值(Wood和Zheng，1997)。因此，血浆Zn通过接受PBT-1治疗而升高表明浓度达到正常。相反，Cu的平均基线浓度(13.1μM)落入与年龄相关的标准值范围(Rahil-Khazen等人，2000)内。在同时或随后测定得到的血浆Aβ42/40含量与Zn/Cu含量之间的相关性并没有显示出具有明显的关联。
使用PBT-1治疗AD患者的重要结果就是血浆Zn反常地出现升高(图10A)，这与突触锌和血液之间的由ZnT3介导的传递得以重新恢复有关。这也表明，与典型的金属螯合剂例如去铁敏相反，PBT-1在该剂量下的作用机理并非是起总组织螯合剂的作用。在存在重新建立的金属内稳态平衡的条件下，PBT-1对于金属的这种相对不牢固的亲和力看起来似乎不足以引起被标记的系统性金属损耗。
PBT-1的血液含量：总日剂量为250、500和750mg的PBT-1的前剂量稳态浓度分别为4.03±2.10、6.74±3.70、7.60±2.15μg/ml，并且没有显示出与在同时或随后测定得到的ADAS-cog、金属或Aβ含量具有明显的相关性。
                表14-基线人口统计情况和关键临床变量
                                    组别
                   总的样本         氯碘羟喹          安慰剂
变量                                                                   P值
                   (n＝32)          (n＝16)           (n＝16)
平均年龄           72.50            73.19             71.81
                                                                       P＝0.65
(SD；最小-最大)    (8.37；56-87)    (8.61；58-87)     (8.35；56-87)
性别               17                8                9
                                                                       P＝1.00
(n；男性％)        (53.1％)         (47.1％)          (52.9％)
ApoE态             15               7                 8
                                                                       P＝1.00
ApoE4杂合子n(％)   (46.9％)         (43.8％)          (50.0％)
                   3                2                 1
ApoE4纯合子n(％)
                   (9.4％)          (12.5％)          (6.3％)
估计的发病前IQ NART         108.1            111.4            104.9
                                                                                P＝0.03
平均值，(SD；最小-最大)     (8.86；91-124)   (8.04；94-121)   (8.26；91-124)
                            26.31            25.56            27.06
ADAS-Cog                                                                        P＝0.57
                            (7.27；15-46)    (7.67；15-46)    (7.01；19-41)
第一次诊断年龄              70.09            70.88            69.31
                                                                                P＝0.59
平均值，(SD；最小-最大)     (7.98；54-83)    (8.50；57-83)    (7.61；54-83)
疾病持续时间(年)            2.41             2.31             2.56
                                                                                P＝0.66
平均值(SD；最小-最大)       (1.19；1-5)      (1.08；1-4)      (1.32；1-5)
独立样本t-测验(全部测验30df)
精确的双尾测试。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，尽管出于清楚和理解的目的，已经详细地对本发明进行了描述，但是可以对本文所描述的实施方案和方法进行各种变型和修饰，只要其没有偏离本说明书所公开的发明实质范围。
在下面的篇幅中列出了本文所引用的各种参考文献，在此将其引入作为参考。
                        参考文献
Alvarez，A.，Alarcón，R.，Opaza，C.，Campos，E.O.，Mu oz，F.J.，Calderón，F.H.，Dajas，F.，Gentry，M.K.，Doctor，B.P.，De Mello，F.，Inestrosa，N.C.(1998)Stable complexes involving acetylcholinesterase and amyloid-β peptide changethe biochemical properties of the enzyme and increase the neurotoxicity ofalzheimer’s fibrils.The Journal of Neuroscience，18(9)：3213-3223
Ariga，T.，Kobayashi，K.，Hasegawa，A.，Kiso，M.，Ishida，H.，and Miyatake，T.(2001)Characterization of high-affinity binding between gangliosides andamyloid β-protein.Arch.Biochem.Biophys.388，225-230
Avdulov，N.A.，Chochina，S.V.，Igbavboa，U.，O’Hare，E.O.，Schroeder，F.，Cleary，J.P.，and Wood，W.G.(1997)Lipid binding to amyloid b-peptideaggregates：preferential binding of cholesterol a.J.Neurochem.68，2086-2091
Beyreuther K，Christen Y，Masters CL(eds)Neurodegenerative Disorders：Loss of Function Through Gain of Function.Springer.Berlin.2001.189
Brower V.Harnessing the immune system to battle Alzheimet’s：Some ofthe most promising approaches to fight Alzheimer’s diseases aim to developvaccines.EMBO Rep 2002；3：207-9
Bush AI，Masters CL.Clioquinol’s return.Science 2001；292：2251-2252
Btlsh AI.Therapeutic targets in the biology of Alzheimer′s disease.CurrentOpinion in Psychiatry 2001；14：341-348
Carissimi，M.(1972)US Patent 3,682,927
Chemy RA，Atwood CS，Xilinas ME et al.Treatment with a copper-zincchelator markedly and rapidly inhibits β-amyloid acctlmulation in Alzheimer′sdisease transgenic mice.Neuron 2001；30：665-676
R.C.Corcoran and S.H.Bang，Tetrahedron Lett.，1990，31，6757-6758.
Corder，E.H.，Saunders，A.M.，Strittmatter，W.J.，Schmechel，D.E.，Gaskell，P.C.，Small，G.W.，Haines，J.L.，and Pericak-Vance，M.A.(1993)Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer’s disease inthe late onset familial disease.Science 261，921-923
Cronin-Golomb A，Sugiura R，Corkin S，Growdon JH.Incompleteachromatopsia in Alzheimer’s disease.Neurobiol Aging 1993；14：471-477
Curtain，C.C.，Ali，F.，Volitakis，I.，Cherny，R.A.，Norton，R.S.，Beyreuther，K.，Barrow，C.J.，Masters，C.L.，Bush，A.I.，and Barnham，K.J.(2001)Alzheimer’s disease amyloid β binds copper and zinc to generate an allostericallyordered membrane-penetrating structure containing superoxide dismutase-likesubunits.J.Biol.Chem.276，20466-20473
Czech，C.，Forstl，H.，Hentschel，F.，Monning，U.，Besthorn，C.，Geigerkabisch，C.，Sattel，H.，Masters，C.，and Beyruether，K.(1994)Apolipoprotein E-4 gene dose in clinically disgnosed Alzhiemer’s disease：prevalence，plasma cholesterol levels and cerebrovascular change.Eur.Arch.Psychiatry Clin.Neurosci.243，291-292
De Ferrari，G.V.，Canales，M.A.，Shin，I.，Weiner，L.M.，Silman，I.，Inestrosa，N.C.(2001)A structural motif or acetylcholinesterase that promotes amyloidbeta-peptide fibril formation.Biochemistry 40(35)：10447-57
Dodart J-C，Bales KR，Gannon KS et al.Immunization reverses memorydeficits without reducing brain Aβ burden in Alzheimer’s disease model.NatNeurosci 2002；5：452-457
A.Dondoni，G.Fantin，M.Fogagnolo，A.Medici and P.Pedrini，Synthesis，1987，998 1001.
A.Dondoni，F.L.Merchan，P.Merino，I.Rojo and T.Tejero，Synthesis，1996，641-646
Durant，G.J.，Emmett，J.C.，Ganellin，C.R.，Roe，A.M.and Slater，R.A.J.Med Chem.，1976，19，923.
Eckert，G.P.，Cairns，N.J.，Maras，A.，Gattaz，W.F.，and Muller，W.E.(2000)Cholesterol modulates the membrane-disordering effects of β-amyloidpeptides in the hippocampus specific changes in Alzheimer’s disease.Dement.Geriatr.Cogn.Disord.11，181-186
Fassbender，K.，Simons，M.，Bergmann，C.，Stroick，M.，Lutjohann，D.，Keller.P.，Runz，H.，Kuhl，S.，Bertsch，T.，von Bergmann.K.，Hennerici，M.，Beyreuther，K.，and Hartmann，T.(2001)  Simvastatin strongly reduces levels ofAlzheimer’s disease β-amyloid peptides Aβ 42 and Aβ 40 in vitro and in vivo.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.98，5856-5861
Fleming，W.C.and Pettit，G.R.J.Org.Chem.，1971，36，3490-3493.
Folstein MF，Folstein SE，McHugh PR.Mini-mental state：a practicalmethod for grading the cognitive state of patients for the clinician.J.Psychiatr.Res.1975；12：189-198
Frears，E.R.，Stephens，D.J.，Walters，C.E.，Davies，H.，and Austen，B.M.(1999)The role of cholesterol in the biosynthesis of b-amyloid.NeuroReport 10，1699-1705
Friedhoff，L.T.，Cullen，E.I.，Geoghagen，N.S.，and Buxbaum，J.D.(2001)Treatment with controlled-release lovastatin decreases serum concentrations ofhuman β-amyloid(Aβ)peptide.Int.J.Neuropsychopharmacol.4，127-130
Gershon，H.，Clarke，D.D.and Gershon，M.Monashafte fur Chemie，1999，130，653.
Gershon，H.and McNeil，W.M.J.Heterocycl.Chem.，1971，8，821.
Gordon，L.M.，Curtain，C.C(1988).In：Aloia R.C，Curtain C.C，GordonL.M.(eds)Advances in Membrane Fluidity1：Methods for Studying MembraneFluidity.Alan R.Liss New York，pp25-89
Hartmann，T.(2001)Cholesterol，Aβ and Alzheimer’s disease.TrendsNeurosci.24，S45-S48
Hertel，C.，Terzi，E.，Hauser，N.，Jakob-Rotne，R.，Seelig，J.，and Kemp，J.A.(1997)Inhibition of the electrostatic interaction between β-amyloid peptide andmembranes prevents β-amyloid-induced toxicity.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.94，9412-9416
Hobara N，Taketa，K.Electrophoretic studies of clioquinol binding to humanserum proteins.Biochem Pharmacol 1976；25：1601-1606
Hope，M.J.，Bally，M.B.，Webb，G.，Cullis，P.R.(1985)Biochim.Biophys.Acta.812，55-56
Hsiao，K.，Chapman，P.，Nilsen，S.，Eckman，C.，Harigaya，Y.，Younkin，S.，Yang，F.，Cole，G.(1996)Correlative memory deficits，Aβelevation，and amyloidplaques in transgenic mice Science；274(5284)：99-102.
Huang X，Atwood CS，Hartshorn MA et al.The Aβ peptide of Alzheimer′sdisease directly produces hydrogen peroxide through metal ion reduction.Biochemistry 1999；38：7609-7616
Hubbell，W.L.and McConnell，H.M.(1971)J.Amer.Chem.Soc.93，314-326
Inestrosa，N.C.Alvarez，A.，Perez，C.A.，Moreno，R.D.，Vicente，M.，Linker，C.，Casaneuva，O.I.，Soto，C.，Garrido，J.(1996)Acetylcholinesterase acceleratesassembly of amyloid-beta-peptides into Alzheimer’s fibrils：possible role of theperipheral site of the enzyme.Neuron 16(4)：881-91
Jensen M，Schrder J，Blomberg M et al.Cerebrospinal fluid Aβ42 isincreased early in sporadic Alzheimer’s disease and declines with diseaseprogression.Ann Neurol 1999；45：504-511
Ji，S.R.，Wu，Y.，and Sui，S.F.(2002)Cholesterol is an important factoraffecting the membrane insertion of β-amyloid peptide(Aβ 1-40)，which maypotentially inhibit the fibril formation.J.Biol.Chem.277，6273-6279
Lee J-Y，Cole TB，Palmiter RD，Suh SW，Koh J-Y.Contribution by synapticzinc to the gender-disparate plaque formation in human Swedish mutant APPtransgenic mice.Proc Natl Acad Sci USA 2002：Early edition.
Mahfoud，R.，Garmy，N.，Maresca，M.，Yahi，N.，Puigserver，A，and Fantini，J.(2002)Identification of a common sphingolipid-binding domain in Alzheimer，Prion，and HIV-1 proteins.J.Biol.Chem.277，11292-11296
McKhann G，Drachman D，Folstein MF，Katzman R，Price D，Stadlen E.Clinical diagnosis of Alzheimer′s disease：Report of the NINCDS-ADRDA workgroup underthe auspices of the Department of Health and Human Services TaskForce on Alzheimer′s Disease.Neurology 1984；34：939-944
McLean CA，Cherny RA，Fraser FW et al.Soluble pool of Aβamyloid asa determinant of severity of neurodegeneration in Alzheimer′s disease.AnnNeurol 1999；46：860-866
Nunan，J.，and Small，D.H.(2000)Regulation of APP cleavage by α-，β-andδ-secretases.FEBS Lett.483，6-10
Ostrovskaya，V.M.，Krasavin，I.A.，Inshakova，V.A.，Mamaev，V.P.andKrivopalov，V.P.(1986)SU Patent 1216184 A1.
Petersen，R.C，Stevenas，J.C.，Ganguli，M.，Tangalos，E.G.，Cummings，J.L.，and DeKosky，S.T.Practice parameter：Early detection of dementia：Mildcognitive impairment Neurology 2001 56 1133-1142
Rahil-Khazen R，Bolann BJ，Ulvik Rj.Trace element reference values inserum determined by inductively coupled plasma atomic emission sepctrometry.Clin Chem Lab Med 2000；38(8)；765-72.
Regland B，Lehmann W，Abedini I et al.Treatment of Alzheimer′s diseasewith clioquinol.Dement Geriatr Cogn Disord 2001；12：408-14
Richard，J.A.，Breen，G.F.，Crawford，L.P.，Grinter，T.J.，Harris，M.A.，Haynes，J.F.，Moores，C.J.，Saunders，R.N.，Share，A.C.，Walsgrove，T.C.andWicks，C.Organic Process Research&Development，1997，1，185.
Rogers SL，Farlow MR，Doody RS，Mohs R，Friedhoff LT.A 24-week，double-blind，placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer′sdisease.Donepezil Study Group.Neurology 1998；50：136-45
Rosen WG，Mohs RC，Davis KL.A new rating scale for Alzheimer′s disease.Am J Psychiatry 1984；141：1356-64
Schenk，D.，Barbour，R.，Dunn，W.，Gordon，G.，Grajeda，H.，Guido，T.，Hu，K.，Huang，J.，Johnson-Wood，K.，Khan，K.，Kholodenko，D.，Lee，M.，Liao，Z.，Lieberburg，I.，Motter，R.，Mutter，L.，Soriano，F.，Shopp，G.，Vasquez，N.，Vandervert，C.，Walker，S.，Wogulis，M.，Yednock，T.，Games，D.，and Seubert，P.(1999)Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer’s disease likepathology in the PDAPP mouse.Nature 400，173-177
Selkoe，D.J.Alzheimer′s disease：genes，proteins and therapy.PhysiolRev 81(2)：741-766
Shearman MS，Beher D，Clarke EE et al.L-685，458，an aspartyl proteasetransition state mimic，is a potent inhibitor of amyloid β-protein precursorβ-secretase activity.Biochemistry 2000；29：8698-704
Shrader，W.D.Celebuski，J.Kline S.J.and Johnson，D.Tetrahedron Lett.，1988，29，1351-1354.
Shin，I.，Silman，I.，Weiner，L.M.(1996)Interaction of partially unfoldedfOrms of Torpedo acetylcholinesterase with liposomes.Protein Sci5(1)：42-51
Shiraki，H.The neuropathology of subacute myelo-optico-neuropathy(SMON)in the humans：With special reference to the quinoform intoxication.JpnJ Med Sci Biol 1975；28(suppl)：101-164
Simons M，Schwrzler F，Lütjohann D et al.Treatment with simvastatin innormocholesterolemic patients with Alzheimer’s disease：a 26-week randomised，placebo-controlled，double-blind trial.Ann of Neurol In Press.
Sinha S，Anderson JP，Barbour R et al.Purification and cloning of amyloidprecursor protein β-secretase from human brain.Nature 1999；402：537-40
St George-Hyslop，P.H.(2000)Molecular genetics of Alzheimer’s disease.Biol.Psychiatry 47，183-199
T.C.Wang，Y.L.Chen，K.H.Lee and C.C.Tzeng，Tetrahedron Lett.，1996，37，6369-6370.
White et al.，J Neuroscience，(1998)18，6207-6217
Valdez-Gonzalez，T.，Inagawa，J.，and Ido，T.(2001)Neuropeptides interactwith glycolipid receptors：a surface plasmon resonance study.Peptides 22；1099-1106.
Wright，J.S.Johnson，E.R.and DiLabio，G.A.J.Am.Chem.Soc 2001 1231173-1183.
Yassin MS，Ekblom J，Xilinas M，Gottfries CG，Oreland L.Changes inuptake of
vitamin B(12)and trace metals in brains of mice treated with clioquinol.JNeurol Sci 2000；173：40-44.

Claims (29)

1.一种用于治疗、改善和/或预防神经病的方法，它包括向有该需要的患者施用有效量的式I化合物或其盐、水合物、溶剂合物、衍生物、前药、互变异构体和/或异构体：
Figure A038219420002C1
其中
R1是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的酰基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂或导向分子；
R2是H；任选被取代的烷基；任选被取代的烯基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；任选被取代的烷氧基；抗氧化剂；导向分子；COR6或CSR6，其中R6是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂、导向分子、OR7、SR7或NR7R8，其中R7和R8相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；CN；(CH2)nNR9R10、HCNOR9或HCNNR9R10，其中R9和R10相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，n为1-4；OR11、SR11或NR11R12，其中R11和R12相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基；或者SO2NR13R14，其中R13和R14相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；以及
R3、R4、R5、R和R′相同或不同且选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的酰基、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的磺酰基氨基、卤素、SO3H、胺、CN、CF3、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、抗氧化剂或导向分子，
限制条件是：
(a)当R1至R3、R和R′是H时，R4不是Cl或I且R5不是I；
(b)当R1至R3、R、R′以及R5是H时，R4不是CHO、CHOHCCl3、CH2OCH3、CH2N(C2H5)2、
Figure A038219420003C2
Figure A038219420003C4
或
Figure A038219420003C5
(c)当R1、R5、R′和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4不是溴、甲基、苯基、羟甲基或三氟甲基；
(d)当R1、R4、R5和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是溴、碘、甲基、苯基、丙基、苯乙基、庚基、苄氨基甲基、3-氨基丙基、3-羟基丙基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-甲酰基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或哌啶-2-基；
(e)当R1、R4、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R5不是苯基、3-羟基丙基、苯乙基、3-氨基丙-1-基或己-1-基；
(f)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2H且R3是OH时，R不是N-吗啉代甲基、溴或苯基；
(g)当R1、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(h)当R1、R4和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R和R5不是溴；
(i)当R1、R、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4不是羟甲基、苯基或溴；
(j)当R1、R、R4和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R′不是4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、吡啶-3-基、苄基、溴、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-羟基丙基或3-叔丁氧羰基氨基丙基；
(k)当R1、R、R4和R′是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R5不是苯基或3-叔丁氧羰基氨基丙-1-基；
(l)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2Me时，R3不是甲苯-4-磺酰氨基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、苯乙基、3-叔丁氧羰基氨基丙基、3-羟基丙基、氨基或己-1-基；
(m)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Na且R3是OH时，R不是苯基；
(n)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2H时，R3不是苯基、4-氯苯基、苯乙基、3-羟基丙基、氨基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲苯-4-磺酰氨基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、氨基丙-1-炔基、己-1-基、5-羟基戊-1-基、哌嗪-1-基或2-(1-哌嗪基)嘧啶基；
(o)当R1、R′和R是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(p)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R不是溴；
(q)当R1、R′和R4是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R和R5不是溴；
(r)当R1、R、R3、R′和R5是H且R2是CO2H时，R4不是苯基、4-氯苯基或苯乙基；
(s)当R1、R5、R′、R4、R3和R是H时，R2不是2H-四唑-1-基；
(t)当R1、R5、R4和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是3，5-二氯苯基或4-氟苯基；以及
(u)R1至R5、R和R′中的至少一个不是H。
2.根据权利要求1的方法，其中式I化合物是：
(i)式Ia
Figure A038219420005C1
其中：
R、R1和R3如权利要求1中定义；以及
R2 a是H；任选被取代的C1-6烷基；任选被取代的C1-6烯基；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；抗氧化剂；导向分子；COR6 a或CSR6 a，其中R6 a是H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、羟基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基或OR7 a、SR7 a或NR7 aR8 a，其中R7 a和R8 a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；CN；CH2NR9 aR10 a、HCNOR9 a或HCNNR9 aR10，其中R9 a和R10 a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；OR11 a、SR11 a或NR11 aR12 a，其中R11 a和R12 a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基；或者SO2NR13 aR14 a，其中R13 a和R14 a相同或不同且选自H或任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；或者
(ii)式Ib
其中：
R1、R′、R、R2和R3如权利要求1中定义；
R4 b和R5 b相同或不同且选自H；任选被取代的C1-6烷基；任选被取代的C2-6烯基；卤素；CN；CF3；任选被取代的芳基；任选被取代的杂环基；抗氧化剂；导向分子；SO3H；SO2NR13 aR14 a，其中R13 a和R14 a如上述式Ia中定义；或者OR15 b、SR15 b、SO2R15 b、CONR15 bR16 b或NR15 bR16 b，其中R15 b和R16 b相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的C1-6酰基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，
包括如权利要求1中定义的限制条件(a)-(c)、(e)、(g)、(h)、(I)、(k)、(o)、(q)、(r)、以及(u)。
3.根据权利要求2的方法，其中式Ia化合物是：
式IIa
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R2′ a是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
式IIIa
Figure A038219420007C1
其中：
R1和R3如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R6′ a是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、羟基、OR7′ a、SR7′ a、N2R7′ aR8′ a、或NR7′ aR8′ a，其中R7′ a和R8′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
式IVa
Figure A038219420007C2
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R2″ a是CN；CH2NR9′ aR10′ a、HCNOR9′ a或HCNNR9′ aR10′ a，其中R9′ a和R10′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
式Va
Figure A038219420007C3
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R11′ a和R12′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂环基或者一起形成任选被取代的杂环基；或
式VIa
Figure A038219420008C1
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R13′ a和R14′ a相同或不同且选自H、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C2-6烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基。
4.根据权利要求2的方法，其中式Ib化合物是：
式IIb
其中：
R1、R′、R、R2和R3如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R4′ b和R5′ a如上述式Ib中定义，限制条件在于其中至少一个是卤素，包括如权利要求1中定义的限制条件(a)、(c)、(g)、(h)、(i)、(o)、(q)和(u)；
式IIIb
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；
R4″ b是H或卤素；以及
R5″ b是任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基；
式IVb
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；
R″是C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6卤代烷基；以及
R5″ b是H或卤素；
式Vb
其中：
R1如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R″如上述式IVb中定义；或者
式VIb
Figure A038219420010C2
其中：
R2至R5、R和R′如权利要求1或权利要求2中定义；以及
R1 b是任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳酰基、C1-6烷酰基或任选被取代的杂环基。
5.根据权利要求1、2或4中任意一项的方法，其中式I化合物是其中R4 b和R5 b或者R4′ b和R5′ b均为卤素的式Ib或IIb化合物。
6.根据权利要求5的方法，其中该卤素是氯。
7.根据权利要求1、2或4-6中任意一项的方法，其中R2、R、R3和R′中的至少一个是任选被取代的烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、CH2NR9R10其中R9和R10如权利要求1中定义、COR6其中R6是NR7R8其中R7和R8如权利要求1中定义或者NR11R12其中R11和R12如权利要求1中定义。
8.根据权利要求1、2或4-7中任意一项的方法，其中式I化合物是：
Figure A038219420011C1
9.根据权利要求1-8中任意一项的方法，其中该神经病是神经变性疾病。
10.根据权利要求9的方法，其中该神经变性疾病是神经变性淀粉样变性病。
11.根据权利要求9或权利要求10的方法，其中该神经变性疾病是散发性或家族性阿耳茨海默氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”相关的新变种、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血。
12.根据权利要求11的方法，其中该神经变性疾病是帕金森氏病。
13.根据权利要求9-11中任意一项的方法，其中该神经变性疾病是Aβ-相关病症。
14.根据权利要求13的方法，其中该Aβ-相关病症是阿耳茨海默氏病或与唐氏综合症相关的痴呆或者家族性阿耳茨海默氏病的常染色体显性形式的几种形式之一。
15.根据前述权利要求中任意一项的方法，它减缓、降低或者阻止了患者的认知能力下降。
16.根据前述权利要求中任意一项的方法，它还包括分开、连续或者同时服用其它药物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述其它药物是乙酰胆碱酯酶活性部位的抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者雌激素剂。
18.根据前述权利要求中任意一项的方法，其中式I化合物是经口、局部或者肠胃外给药。
19.如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物在制造用于治疗、改善和/或预防神经病的药物中的用途。
20.如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物用于治疗、改善和/或预防神经病中的用途。
21.用于治疗、改善和/或预防神经病的如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物。
22.如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物用作药物的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中该药物是神经治疗或神经保护剂。
24.根据权利要求22或权利要求23的用途，其中该药物是抗淀粉样变性剂。
25.一种药物或兽药组合物，它含有如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物以及可药用或可兽药用载体。
26.根据权利要求25的组合物，它还含有其它药物。
27.根据权利要求26的组合物，其中所述其它药物是乙酰胆碱酯酶活性部位的抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂或者雌激素剂。
28.一种式II化合物，它是满足下述限制条件的如权利要求1-8中任意一项定义的式I化合物：
(a)当R1和R3至R5、R以及R′是H时，R2不是H、甲基、
Figure A038219420013C1
CO2H、CN、CONCH2CO2H、COCH3、CH2NH2、CNOH、(吡啶-2-基)、2-羟基苯基、CHNNH2、NH-(吡啶-2-基)、
Figure A038219420013C2
或者SO3H；
(b)当R1和R4至R7是H时，R3不是OH且R2不是CO2H；
(c)当R1至R3、R6和R7是H时，则(i)当R5是I时，R4不是Cl、SO3H或I；(ii)当R5是H时，R4不是SO3H、NH2或Cl；(iii)R4和R5均不是Cl、Br或CH3；以及(iv)当R2至R7是H时，R1不是
或
(d)当R1至R3、R和R′是H时，R4不是Cl或I且R5不是I；
(e)当R1至R3、R、R′和R5是H时，R4不是CHO、CHOHCCl3、CH2OCH3、CH2N(C2H5)2、
Figure A038219420013C6
Figure A038219420014C1
CH2CN、 或者
Figure A038219420014C3
(f)当R1、R5、R′和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4不是溴、甲基、苯基、羟甲基或三氟甲基；
(g)当R1、R4、R5和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是溴、碘、甲基、苯基、丙基、苯乙基、庚基、苄氨基甲基、3-氨基丙基、3-羟基丙基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、吡啶-3-基、呋喃-2-甲酰基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基或者哌啶-2-基；
(h)当R1、R4、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R5不是苯基、3-羟基丙基、苯乙基、3-氨基丙-1-基或己-1-基；
(i)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2H且R3是OH时，R不是N-吗啉代甲基、溴或苯基；
(j)当R1、R和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(k)当R1、R4和R′是H，R2是CO2H且R3是OH时，R和R5不是溴；
(l)当R1、R、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4不是羟甲基、苯基或溴；
(m)当R1、R、R4和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R′不是4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、吡啶-3-基、苄基、溴、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-羟基丙基或3-叔丁氧羰基氨基丙基；
(n)当R1、R、R4和R′是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R5不是苯基或3-叔丁氧羰基氨基丙-1-基；
(o)当R1、R、R4、R′和R5是H且R2是CO2Me时，R3不是甲苯-4-磺酰氨基、哌嗪-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、苯乙基、3-叔丁氧羰基氨基丙基、3-羟基丙基、氨基或者己-1-基；
(p)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Na且R3是OH时，R不是苯基；
(q)当R1、R、R4、R′且R5是H且R2是CO2H时，R3不是苯基、4-氯苯基、苯乙基、3-羟基丙基、氨基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲苯-4-磺酰氨基、3-苯甲酰基氨基丙-1-基、氨基丙-1-炔基、己-1-基、5-羟基戊-1-基、哌嗪-1-基、或者2-(1-哌嗪基)嘧啶基；
(r)当R1、R′和R是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R4和R5不是氯；
(s)当R1、R4、R′和R5是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R不是溴；
(t)当R1、R′和R4是H，R2是CO2Me且R3是OH时，R和R5不是溴；
(u)当R1、R、R3、R′和R5是H且R2是CO2H时，R4不是苯基、4-氯苯基或苯乙基；
(v)当R1、R5、R′、R4、R3和R是H时，R2不是2H-四唑-1-基；
(w)当R1、R5、R4和R是H，R2是CO2H且R3是OH时，R′不是3，5-二氯苯基或4-氟苯基；以及
(x)R1至R5、R以及R′中的至少一个不是H；
(y)当R1至R3、R5、R′和R是H时，R4不是氯、NH2或SO3H；以及
(z)当R1、R3至R5、R和R′是H时，R2不是CH3。
29.本文所述的用于制备权利要求28中所定义的式II化合物的方法。
CN038219425A 2002-07-16 2003-07-16 8-羟基喹啉衍生物 Expired - Lifetime CN1681791B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002950217A AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-07-16 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
AU2002950217 2002-07-16
PCT/AU2003/000914 WO2004007461A1 (en) 2002-07-16 2003-07-16 8-hydroxy quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1681791A true CN1681791A (zh) 2005-10-12
CN1681791B CN1681791B (zh) 2013-03-27

Family

ID=27809319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038219425A Expired - Lifetime CN1681791B (zh) 2002-07-16 2003-07-16 8-羟基喹啉衍生物

Country Status (20)

Country Link
US (5) US7619091B2 (zh)
EP (1) EP1539700B1 (zh)
JP (2) JP4694834B2 (zh)
KR (1) KR101149323B1 (zh)
CN (1) CN1681791B (zh)
AT (1) ATE440603T1 (zh)
AU (2) AU2002950217A0 (zh)
BR (1) BR0312934A (zh)
CA (1) CA2493536C (zh)
DE (1) DE60329001D1 (zh)
DK (1) DK1539700T3 (zh)
ES (1) ES2332715T3 (zh)
HK (1) HK1072940A1 (zh)
IL (2) IL166298A0 (zh)
IN (1) IN2006KO01346A (zh)
MX (1) MXPA05000708A (zh)
NZ (1) NZ537677A (zh)
RU (1) RU2348618C2 (zh)
WO (1) WO2004007461A1 (zh)
ZA (1) ZA200501253B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102225930A (zh) * 2006-04-14 2011-10-26 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性(amd)的方法
CN102584698A (zh) * 2012-01-19 2012-07-18 华南师范大学 一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用
CN103349742A (zh) * 2013-07-08 2013-10-16 张雅静 附子萸肉中药冲剂
CN103965105A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 中山大学 苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用
CN103980194A (zh) * 2014-05-15 2014-08-13 浙江省医学科学院 6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN105367553A (zh) * 2015-12-04 2016-03-02 广东工业大学 一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用
CN107207463A (zh) * 2014-07-17 2017-09-26 Abivax公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
CN109414437A (zh) * 2016-07-01 2019-03-01 普拉纳生物技术有限公司 治疗免疫球蛋白轻链淀粉样变性的方法
CN111787921A (zh) * 2017-10-13 2020-10-16 昆士兰大学 锌离子载体及其用途
CN112315963A (zh) * 2020-11-05 2021-02-05 中国科学院包头稀土研发中心 一种8-羟基喹啉稀土金属有机配合物在制备抗新冠病毒产品中的应用及其制备方法

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781396B2 (en) * 2002-01-31 2010-08-24 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Peptides directed for diagnosis and treatment of amyloid-associated disease
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
US8058442B2 (en) 2002-11-07 2011-11-15 Technion Research And Development Foundation Ltd. Neuroprotective iron chelators and pharmaceutical compositions comprising them
US7491699B2 (en) 2002-12-09 2009-02-17 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures and methods of generating and using the same
WO2004060791A1 (en) 2003-01-07 2004-07-22 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Peptide nanostructures encapsulating a foreign material and method of manufacturing same
CA2540407A1 (en) 2003-09-25 2005-03-31 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions and methods using same for treating amyloid-associated diseases
FR2864535B1 (fr) 2003-12-24 2006-12-22 Merck Sante Sas Derives acides de quinoline et leurs applications en therapeutique
DK1737831T3 (da) * 2004-04-02 2013-08-19 Prana Biotechnology Ltd Neurologisk aktive forbindelser
WO2006006172A2 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Use of anti-amyloid agents for treating and typing pathogen infections
WO2006013552A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Articles of peptide nanostructures and method of forming the same
US7732479B2 (en) 2004-08-19 2010-06-08 Tel Aviv University Future Technology Development L.P. Compositions for treating amyloid associated diseases
US7786086B2 (en) 2004-09-08 2010-08-31 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructures containing end-capping modified peptides and methods of generating and using the same
US8697674B2 (en) * 2004-12-29 2014-04-15 Naturon, Inc. Xanthurenic acid derivative pharmaceutical compositions and methods related thereto
FR2889525A1 (fr) 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US10004828B2 (en) * 2005-10-11 2018-06-26 Romat at Tel-Aviv University Ltd. Self-assembled Fmoc-ff hydrogels
US7879212B2 (en) * 2005-11-03 2011-02-01 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Peptide nanostructure-coated electrodes
WO2007056580A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Pharmadyn, Inc. Methods and compositions for treating diseases associated with pathogenic proteins
KR100821649B1 (ko) * 2006-01-24 2008-04-11 서울시립대학교 산학협력단 클리오퀴놀을 유효성분으로 포함하는 ＨＩＦ-1α 활성제
EP2514824A3 (en) 2006-03-03 2013-01-23 Amorfix Life Sciences Ltd. Methods and compositions to treat and detect misfolded-SOD1 mediated diseases
JP2009544631A (ja) * 2006-07-25 2009-12-17 エンビボ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノリン誘導体
AU2007286659A1 (en) * 2006-08-23 2008-02-28 Wyeth 8-Hydroxyquinoline Compounds and methods thereof
US7964729B2 (en) * 2006-08-28 2011-06-21 Massachusetts Institute Of Technology Sox-based kinase sensor
US20080173652A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Bob Chou Integral heat-resisting structure of a disposable drinking cup
US8440835B2 (en) 2007-02-26 2013-05-14 Massachusetts Institute Of Technology Environmentally sensitive fluorophores
DE102007017654A1 (de) * 2007-04-12 2008-10-16 Henkel Ag & Co. Kgaa Bis(hydroxychinolin)-Metallkomplexe als Bleichkatalysatoren
KR100875493B1 (ko) 2007-05-14 2008-12-22 서울시립대학교 산학협력단 클리오퀴놀 및 그의 유도체를 유효성분으로 함유하는지방형성 억제용 조성물
TWI366565B (en) 2007-06-06 2012-06-21 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolone compound and pharmaceutical composition
US9321730B2 (en) * 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
JP2009079037A (ja) * 2007-09-06 2009-04-16 Sumitomo Chemical Co Ltd アミロイドβタンパク質の蓄積を抑制するための医薬組成物
US8268849B2 (en) * 2007-09-25 2012-09-18 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Multifunctional Antioxidants and methods of use thereof
EP2222689B1 (en) * 2007-12-07 2017-03-29 Prana Biotechnology Ltd Compounds for therapy and diagnosis
TWI472525B (zh) 2008-12-05 2015-02-11 Otsuka Pharma Co Ltd 喹啉酮化合物及藥學組成物
WO2010068767A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small molecule activators of mitochondrial function
WO2010144102A1 (en) * 2009-06-09 2010-12-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, On Behalf Of U.S. Army Medical Research And Material Command Pentafluorosulfanyl analogs of mefloquine
MX2019008390A (es) * 2009-06-12 2019-09-09 Abivax Compuestos utiles para tratar cancer.
EP2261214A1 (en) 2009-06-12 2010-12-15 Splicos Sas Compounds useful to treat premature aging and in particular progeria
DK2440545T3 (da) * 2009-06-12 2019-07-22 Abivax Forbindelser, der er anvendelige til behandling af cancer
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
US8680077B2 (en) 2009-07-24 2014-03-25 Duke University Prochelators useful for inhibiting metal-associated toxicity
WO2011022216A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress
US8409820B2 (en) 2009-08-31 2013-04-02 Massachusetts Institute Of Technology Kinase sensors
EP2353599A1 (en) * 2010-01-28 2011-08-10 University of Ljubljana 8-hydroxyquinolines as inhibitors of cathepsin B
US11701374B1 (en) 2010-05-18 2023-07-18 Sierra Sciences, Inc. 8-hydroxy quinoline derivatives for enhancing telomerase reverse transcriptase (TERT) expression
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
EP2465502A1 (en) 2010-12-15 2012-06-20 Société Splicos Compounds useful for treating AIDS
BR112015007095A8 (pt) 2012-09-28 2019-08-20 Warner Babcock Inst For Green Chemistry Llc derivados de di-hidro-6-azafenaleno para o tratamento de doenças do snc, oncológicas e distúrbios relacionados, composição farmacêutica compreendendoos e uso dos referidos derivados
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
CN105452224B (zh) * 2013-04-02 2017-12-26 安基生技新药股份有限公司 作为抗神经退化剂的多官能性喹啉衍生物
US9302992B2 (en) 2013-04-02 2016-04-05 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
WO2014194407A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 The University Of British Columbia Anti-fibrogenic compounds, methods and uses thereof
CA2916623C (en) 2013-07-05 2021-09-14 Abivax Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
GB201403595D0 (en) * 2014-02-28 2014-04-16 Isis Innovation Quinoline compounds
EP2975034A1 (en) * 2014-07-17 2016-01-20 Abivax A quinoline derivative for the treatment of inflammatory diseases and AIDS
WO2016095205A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
US9951057B2 (en) 2015-01-30 2018-04-24 Lieber Institute For Brain Development COMT inhibiting methods and compositions
US10035799B2 (en) 2015-01-30 2018-07-31 Lieber Institute For Brain Development COMT inhibiting methods and compositions
HUP1500098A2 (hu) 2015-03-09 2016-09-28 Avidin Kft 8-hidroxikinolin származékok új enantiomerjei és szintézisük
US10781178B2 (en) 2015-08-12 2020-09-22 The General Hospital Corporation 8-hydroxyquinoline derivatives as diagnostic and therapeutic agents
ES2893613T3 (es) 2015-11-25 2022-02-09 Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
EP3866802A1 (en) * 2018-10-17 2021-08-25 Duke University Quinone reductase 2 inhibitors for use as neuroprotective agents
AU2019404061A1 (en) 2018-12-19 2021-07-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bifunctional molecules for lysosomal targeting and related compositions and methods
WO2020242157A1 (ko) * 2019-05-31 2020-12-03 건국대학교 글로컬산학협력단 Iox1의 항생제, 항염증제 및 항패혈증제 용도
EP4089083A1 (en) * 2019-09-23 2022-11-16 Accutar Biotechnology Inc. Piperidine-2,6-dione substituted isoindoles in the preparation of substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives having androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN111307957A (zh) * 2019-11-25 2020-06-19 澳美制药(苏州)有限公司 药物制剂中吐温80含量的检测方法
US20230158155A1 (en) * 2020-01-10 2023-05-25 Lycia Therapeutics, Inc. Cell Surface Receptor Binding Compounds and Conjugates
CN112362797B (zh) * 2020-10-26 2022-05-27 浙江国正检测技术有限公司 一种饲料中喹诺酮类药物的检测方法
CN112940075B (zh) * 2021-01-07 2023-03-31 渤海大学 一种乙酰胆碱酯酶抑制肽及其应用
CN112666088B (zh) * 2021-01-21 2023-03-28 上海菁一科技有限公司 一种分光光度测试法样品处理测试胶囊

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682927A (en) * 1968-06-15 1972-08-08 Massimo Carissimi 5,7-bichloro-8-hydroxy-2-acetylamino quinoline
JPS58189165A (ja) * 1982-04-22 1983-11-04 ナシヨナル・リサ−チ・デイベロツプメント・コ−ポレイシヨン 抗菌剤
US5021567A (en) * 1987-09-24 1991-06-04 Abbott Laboratories 8-hydroxyquinoline chelating agents
DE3932338A1 (de) 1989-09-28 1991-04-11 Nmi Naturwissenschaftl U Mediz Verfahren zur praeventiven therapie von morbus alzheimer
JPH0597674A (ja) * 1991-10-01 1993-04-20 Nikko Kyodo Co Ltd コラーゲナーゼ阻害剤
IS4164A (is) 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US6231833B1 (en) 1999-08-05 2001-05-15 Pfizer Inc 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-A]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors
WO1997009976A2 (en) * 1995-09-01 1997-03-20 Washington University Method of reducing neurotoxic injury with zinc chelators
CZ296163B6 (cs) 1996-05-20 2006-01-11 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV
IL128416A (en) * 1996-08-13 2004-06-01 Gerolymatos P N Sa Use of Clioquinol for the preparation of a pharmaceutical preparation for the treatment of Alzheimer's disease and pharmaceutical preparations containing it
JP3609907B2 (ja) * 1996-09-11 2005-01-12 株式会社クラレ 光学活性テトラヒドロキノリン誘導体の製造方法
EP0835659B1 (de) * 1996-10-14 2004-12-15 Aventis Pharma Deutschland GmbH Verwendung von nicht-peptidischen Bradykinin-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention der Alzheimerischen Krankheit
WO1999009981A1 (en) 1997-08-21 1999-03-04 P.N. Gerolymatos S.A. Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease
US5980914A (en) 1997-08-22 1999-11-09 P.N. Gerolymatos S.A. Clioquinol for the treatment of Parkinson's disease
US6323218B1 (en) * 1998-03-11 2001-11-27 The General Hospital Corporation Agents for use in the treatment of Alzheimer's disease
JP3546715B2 (ja) * 1998-06-16 2004-07-28 三菱マテリアル株式会社 ８−キノリノール誘導体とその金属錯体の製造方法
US6242422B1 (en) * 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US6379666B1 (en) * 1999-02-24 2002-04-30 Edward L. Tobinick TNF inhibitors for the treatment of neurological, retinal and muscular disorders
FR2791263B1 (fr) * 1999-03-26 2001-04-27 Halina Zofia Malina Preparations des medicaments bases sur une reponse immunitaire contre l'accumulation de proteines modifiees par l'acide xanthurenique
US6362339B1 (en) * 1999-10-06 2002-03-26 3M Innovative Properties Company Method of making metal 8-quinolinolato complexes
US20040176324A1 (en) * 2000-09-19 2004-09-09 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP2004509893A (ja) 2000-09-20 2004-04-02 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 置換型アゼピノ［４，５ｂ］インドリン誘導体
JP2002138081A (ja) * 2000-10-30 2002-05-14 Toyo Ink Mfg Co Ltd キノリン系化合物およびその製造方法
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE10132725A1 (de) 2001-07-05 2006-08-03 Grünenthal GmbH Substituierte γ-Lactonverbindungen
DE10132726A1 (de) 2001-07-05 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten gamma-Lactonverbindungen als Arzneimittel
FR2827045B1 (fr) 2001-07-05 2007-08-10 Univ Pasteur Methodes et compositions pour la selection et le developpement de nouveaux agents pharmacologiques ou de nouveaux medicaments
FR2827599A1 (fr) * 2001-07-20 2003-01-24 Neuro3D Composes derives de quinoleine et quinoxaline,preparation et utilisations
AP2004003049A0 (en) 2001-11-08 2004-06-30 Elan Pharm Inc N,N' -substituted-1,3-diamino -2-hydroxypropane derivatives.
DE10159453A1 (de) 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
AU2002950217A0 (en) * 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
DK2012789T3 (da) 2006-04-14 2013-12-16 Prana Biotechnology Ltd Fremgangsmåde til behandling af aldersrelateret makulær degeneration (AMD)
WO2007147217A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Prana Biotechnology Limited Method of treatment of glioma brain tumour

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102225930A (zh) * 2006-04-14 2011-10-26 普拉纳生物技术有限公司 治疗与年龄相关的黄斑变性(amd)的方法
CN102584698A (zh) * 2012-01-19 2012-07-18 华南师范大学 一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用
CN102584698B (zh) * 2012-01-19 2013-10-09 华南师范大学 一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用
CN103965105A (zh) * 2013-01-29 2014-08-06 中山大学 苯乙烯基喹啉衍生物及其在治疗阿尔茨海默病症中的应用
CN103349742B (zh) * 2013-07-08 2015-03-25 张雅静 附子萸肉中药冲剂
CN103349742A (zh) * 2013-07-08 2013-10-16 张雅静 附子萸肉中药冲剂
CN103980194A (zh) * 2014-05-15 2014-08-13 浙江省医学科学院 6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN103980194B (zh) * 2014-05-15 2016-09-07 浙江省医学科学院 6,8-双取代喹啉化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN107207463A (zh) * 2014-07-17 2017-09-26 Abivax公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
CN107207463B (zh) * 2014-07-17 2023-10-24 Abivax公司 用于治疗炎性疾病的喹啉衍生物
CN105367553A (zh) * 2015-12-04 2016-03-02 广东工业大学 一种他克林-8-羟（胺）基喹啉衍生物及其应用
CN109414437A (zh) * 2016-07-01 2019-03-01 普拉纳生物技术有限公司 治疗免疫球蛋白轻链淀粉样变性的方法
CN111787921A (zh) * 2017-10-13 2020-10-16 昆士兰大学 锌离子载体及其用途
CN112315963A (zh) * 2020-11-05 2021-02-05 中国科学院包头稀土研发中心 一种8-羟基喹啉稀土金属有机配合物在制备抗新冠病毒产品中的应用及其制备方法
CN112315963B (zh) * 2020-11-05 2022-02-11 中国科学院包头稀土研发中心 一种8-羟基喹啉稀土金属有机配合物在制备抗SARS-CoV-2试剂中的应用及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL166298A0 (en) 2006-01-15
ATE440603T1 (de) 2009-09-15
JP2006504646A (ja) 2006-02-09
AU2003243836B2 (en) 2009-06-18
AU2003243836A1 (en) 2004-02-02
JP4694834B2 (ja) 2011-06-08
RU2348618C2 (ru) 2009-03-10
US9169211B2 (en) 2015-10-27
MXPA05000708A (es) 2005-08-16
US20060089380A1 (en) 2006-04-27
BR0312934A (pt) 2005-06-21
KR101149323B1 (ko) 2012-05-30
NZ537677A (en) 2007-10-26
US7619091B2 (en) 2009-11-17
EP1539700B1 (en) 2009-08-26
ES2332715T3 (es) 2010-02-11
EP1539700A1 (en) 2005-06-15
CA2493536A1 (en) 2004-01-22
KR20050036954A (ko) 2005-04-20
AU2002950217A0 (en) 2002-09-12
EP1539700A4 (en) 2006-06-28
ZA200501253B (en) 2006-11-29
CA2493536C (en) 2011-09-06
HK1072940A1 (en) 2005-09-16
WO2004007461A1 (en) 2004-01-22
US8975278B2 (en) 2015-03-10
US20150094334A1 (en) 2015-04-02
DK1539700T3 (da) 2010-01-04
DE60329001D1 (en) 2009-10-08
IL166298A (en) 2013-03-24
US20150025108A1 (en) 2015-01-22
US20080161353A1 (en) 2008-07-03
RU2005100842A (ru) 2005-11-20
US20150335635A1 (en) 2015-11-26
CN1681791B (zh) 2013-03-27
IN2006KO01346A (zh) 2015-09-04
JP2010280737A (ja) 2010-12-16
US9302993B2 (en) 2016-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1681791A (zh) 8－羟基喹啉衍生物
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
JP2020503298A (ja) 単環式ｏｇａ阻害剤化合物
CN1922149A (zh) 吡咯和吡唑daao抑制剂
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物
US20080119470A1 (en) Neurologically-Active Compounds
CN1688549A (zh) 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN1434807A (zh) 糖元合成酶激酶3的基于吡嗪的抑制剂
CN1232451A (zh) 取代的环状胺金属蛋白酶抑制剂
CN1362951A (zh) 二杂－取代的金属蛋白酶抑制剂
CN1183107C (zh) 作为tace抑制剂的含炔基的异羟肟酸化合物
CN1720238A (zh) 神经活性化合物
CN1960781A (zh) 治疗阿尔茨海默氏病的治疗组合
CN101018772B (zh) 神经活性化合物
CN1720224A (zh) 血管平衡剂及其使用方法
CN1882575A (zh) 作为pai－1抑制剂的取代的吡咯－吲哚

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20130327