CN1960781A - 治疗阿尔茨海默氏病的治疗组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗阿尔茨海默氏病的药用组合物。还公开了治疗阿尔茨海默氏病的方法。
Description
本申请依据35U.S.C.119(e)节要求2004年4月16日提交的美国临时申请序号60,562,141的优先权。
发明领域
本发明涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的组合物。本发明还涉及应用这些组合物治疗患有阿尔茨海默氏病的对象(包括人)的方法。
发明背景
Alois Alzheimer在1906年首先描述了进行性痴呆患者脑中我们现在称为阿尔茨海默氏病(AD)的独特的神经病理学特征(AlzheimerA.Ueber eine eigenartige erkrankung der hirnrinde.Z GesamteNeurol Psychiat.18：177；1907)。据估计，65岁以上的个体中超过5％受到痴呆的困扰(Hofman A，Rocca WA，Brayne C，Breteler MM，Clarke M，Cooper B，et al.The prevalence of dementia in Europe：A collaborative study of 1980-1990 findings.EURODEM PrevalenceResearch Group.Int J Epidemiol，20(3)：736-748；1991)。60-70％的痴呆归因于阿尔茨海默氏病(“AD”)。根据阿尔茨海默氏病协会统计，65岁以上的人中十个有一个患有AD，而85岁以上人中几乎一半患有AD。目前，4百万以上的美国人患有此病。据估计这个数目在2050年将会增加到1千4百万(Brookmeyer R和Gray S.Methods forprojecting the incidence and prevalence of chronicd iseases inaging populations：Application to Alzheimer′s disease.Stat Med，19(11-12)：1481-1493；2000)。
阿尔茨海默氏病是一种慢性神经变性疾病，它表现为学习和记忆方面的认知减退。伴随脑中弥漫性结构异常。增长的证据提示β淀粉样蛋白(Aβ)在这种多因素变性过程中起重要作用(De Strooper B和Annaert W.Proteolytic processing and cell biological functionsof the amyloid precursor protein.J Cell Sci，113：1857-1870；2000)。但是，在Emmerling及其同事的综述(Emmerling MR，SpiegelK，Hall ED，Le Vine H，Walker LC，Schwarz RD和Gracon S.Emergingstrategies for the treatment of Alzheimer′s disease at theMillennium.Emerging Drugs，4：35-86；1999)中，他们将AD描述为“不再被认为仅仅是一种神经递质不足或者淀粉样蛋白沉积的疾病，而是共同造成这种痴呆的事件(淀粉样变性、神经原纤维病变、炎症、氧化应激和脑血管功能不全)的综合”。
已知乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗AD。已知乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例包括多奈哌齐(Aricept)、他克林(Cognex)、利凡斯的明(Exelon)和加兰他敏(Reminyl)。以下美国专利中公开了Aricept：4,895,841、5,985,864、6,140,321、6,245,911和6,372,760，它们全部在此引用作为参考。美国专利4,948,807和5,602,176公开了Exelon，它们全部在此引用作为参考。美国专利4,631,286和4,816,456(它们全部在此引用作为参考)公开了Cognex。美国专利4,663,318和6,099,863公开了Remynil，它们全部在此引用作为参考。
胆固醇可能在AD的发生和进展中起重要作用。外周和脑中各种脂质颗粒的合成和分泌存在差别。重要的是，需要进行进一步的研究，以了解外周和脑中脂质颗粒的运输和代谢在AD中的潜在关键作用(Beisiegel U和Spector AA.Lipids and lipoproteins in the brain.Current Opinion in Lipidology，12：243-244；2001)。
如通过体外研究和动物模型研究所示，胆固醇调节淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的加工和相关的Aβ产生(Emmerling MR，Spiegel K，HallED，LeVine H，Walker LC，Schwarz RD和Gracon S.Emergingstrategies for the treatment of Alzheimer′s disease at theMillennium.Emerging Drugs，4：35-86；1999)。在培养物或动物饮食中过量的胆固醇导致淀粉样蛋白前体蛋白(APP)加工和Aβ产生的增加。除去培养物或动物饮食中的胆固醇引起APP加工和Aβ产生的减少(Bergmann C，Runz H，Jakala P和Hartmann T.Diversificationof gamma secretase versus beta-secretase inhibition bycholesterol depletion.Neurobiol Aging，21：S278；2000)。他汀类药物通过阻断此途径中的关键步骤，即HMG-CoA转变为甲羟戊酸酯，而抑制从头合成。通过称为他汀类药物的HMG-CoA-还原酶抑制剂降低胆固醇对APP加工和Aβ产生具有类似的作用(Austen BM，FrearsER和Davies H.Cholesterol upregulatres production of Abeta1-40 and 1-42 in transfected cells.Neurobiol Aging，21：S254；2000)。
用例如洛伐他汀治疗的正常人受试者中，血清Aβ浓度以剂量依赖性方式下降(Friedhoff LT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment with controlled-release lovastatin decreases serumconcentrations of human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int JNeuropsychopharmacol.，4(2)：127-30；June 2001)。这些数据提示血清胆固醇下降与APP和β淀粉样蛋白减少相关。这种减少可改变疾病进展，并改善认知和行为功能。
已经表明在AD发生中血清ApoE可能不是通过胆固醇起作用，而是更直接地作用于Aβ聚集(Golde TE和Eckman CB.Cholesterolmodulation as an emerging strategy for the treatment ofAlzheimer′s disease.Drug Discovery Today，6(2)：1049-1055；2001)。增长的年龄、女性和家族史是AD明确的危险因素。其他危险因素包括吸烟、体重、血压和脂质值。但是，随着疾病进展，这些危险因素的相对重要性可以发生变化(Corti MC，Guralnik JM，SaliveME，Harris T，Ferrucci L，Glynn RJ，Havlik RJ.Clarifying thedirect relation between total cholesterol levels and death fromcoronary heart disease in older persons.Ann Intern Med，126：753-760；1997)。通常，AD诊断伴有几十年前血清胆固醇升高(Kivipelto M，Helkala EL，Heanninen T等人，Midlife vascularrisk factors and late-life mild cognitive impairment-Apopulation-based study.Neurology，322：1447-1451；2001)。Sparks及其同事的早期工作(Sparks，DL，Hunsaker JC等人，Cortical senile plaques in coronary artery disease，aging andAlzheimer′s disease.Neurobiology of Aging，11(6)：601-607；1990)证明了非痴呆CAD患者中的AD样神经病理学损害。流行病学研究表明高脂饮食与AD危险之间存在关联(Desmond DW，Tatemichi TK，Paik M，Stern Y.Risk factors for cerebrovascular disease ascorrelates of cognitive function in a stroke-free cohort.ArchNeurol，50：162-166；1993)。已经表明所谓心脏保护性的饮食可降低发生AD的危险(Forette F，Seux ML，Staessen JA等人，Preventionof dementia in randomized double-blind placebo-controlledSystolic Hypertension in Europe(Syst-Eur)trial.Lancet，352：1347-1351；1998)。
最近的回顾性研究指向在应用降胆固醇药物(即他汀类)及降低胆固醇与发生AD的危险之间的阳性关系(Jick H，Zornberg GL，JickSS，Seshadri S和Drachman DA.Statins and the risk of dementia.The Lancet，356：1627-1631；2000)。
阿托伐他汀是他汀类调血脂药的一员，此药物用于高胆固醇血症的治疗。美国专利No.4,681,893(全部在此引用作为参考)和美国专利No.5,273,995(全部在此引用作为参考)公开了阿托伐他汀(Lipitor)。其他他汀类药物包括洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和罗苏伐他汀。
发明概述
本发明提供一种药用组合物，它包含一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给所述哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，包括给所述哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，所述第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，所述第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种治疗已被诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药疗法中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种药用组合物，它包含一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；一定量的他汀类药物或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为他汀类药物或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，它包括给予该哺乳动物治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为他汀类药物或其药物可接受的盐。
还提供一种治疗已诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药治疗中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为他汀类药物或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要通过联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为他汀类药物或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的他汀类药物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的他汀类药物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
本发明还提供一种药用组合物，它包含一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐；一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，它包括给予该哺乳动物治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种治疗已诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药治疗中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要通过联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的多奈哌齐或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
发明详细描述
本发明提供一种药用组合物，它包含一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供上述组合物，它包含阿托伐他汀的半钙盐。
还提供上述组合物，它包含约0.2mg-约20mg乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐，以及约5mg-约80mg阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供此药用组合物，它包含选自下列的固定组合：5mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；10mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；20mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；40mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；80mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；5mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；10mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；20mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；40mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；80mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种治疗已诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药治疗中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要通过联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)于单一药用组合物中一起给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种稳定哺乳动物阿尔茨海默氏病症状的方法，此哺乳动物需要稳定，该方法包括给此哺乳动物施用稳定量的上述药用组合物。
还提供此方法，其中通过阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)评估该稳定作用。还提供此方法，其中通过阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)评估该稳定作用。
另外，本发明还提供一种药用组合物，它包含一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；一定量的他汀类药物或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供上述药用组合物，它包含约0.2mg-约20mg乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐，以及约5mg-约80mg他汀类药物或其药物可接受的盐。
还提供上述药用组合物，它包含选自下列的固定组合：5mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；10mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；20mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；40mg活性的阿托伐他汀和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；80mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；5mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；10mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；20mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；40mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；80mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为他汀类药物或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为他汀类药物或其药物可接受的盐。
还提供一种治疗已诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药治疗中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为他汀类药物或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)一起于单一药用组合物中给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供了一种治疗或预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要通过联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为他汀类药物或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)一起于单一药用组合物中给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的他汀类药物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的他汀类药物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种稳定哺乳动物阿尔茨海默氏病症状的方法，此哺乳动物需要稳定，该方法包括给此哺乳动物施用稳定量的上述药用组合物。
还提供上述方法，其中通过阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)评估该稳定作用。还提供此方法，其中通过阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)评估该稳定作用。
本发明还提供一种药用组合物，它包含一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐；一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供上述药用组合物，它包含阿托伐他汀的半钙盐。还提供此组合物，它包含盐酸多奈哌齐。
还提供上述药用组合物，它包含约0.2mg-约20mg多奈哌齐或其药物可接受的盐，以及约5mg-约80mg阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供上述药用组合物，它包含选自下列的固定组合：5mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的多奈哌齐；10mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的多奈哌齐；20mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的多奈哌齐；40mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的多奈哌齐；80mg活性的阿托伐他汀钙和10mg活性的多奈哌齐；5mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的多奈哌齐；10mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的多奈哌齐；20mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的多奈哌齐；40mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的多奈哌齐；80mg活性的阿托伐他汀钙和5mg活性的多奈哌齐。
还提供一种治疗患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供一种预防哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，它包括给该哺乳动物施用：治疗有效量的第一种化合物，此第一种化合物为多奈哌齐或其药物可接受的盐，以及治疗有效量的第二种化合物，此第二种化合物为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
还提供上述方法，包括阿托伐他汀的半钙盐。还提供此方法，包括盐酸多奈哌齐。
还提供一种治疗已诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)的联合给药治疗中获益，因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的所述哺乳动物施用：一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐，其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)一起于单一药用组合物中给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供上述方法，其中活性组分(b)为阿托伐他汀的半钙盐。还提供所述方法，其中活性组分(a)为盐酸多奈哌齐。
还提供了一种治疗哺乳动物阿尔茨海默氏病的方法，此哺乳动物已由从业医生针对阿尔茨海默氏病进行了检查，并被诊断为需要通过联合施用下面指明为(a)和(b)的活性组分治疗此阿尔茨海默氏病，其包括治疗有效量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为多奈哌齐或其药物可接受的盐；以及治疗有效量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐；其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)一起于单一药用组合物中给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
还提供上述方法，其中活性组分(b)为阿托伐他汀的半钙盐。还提供所述方法，其中活性组分(a)为盐酸多奈哌齐。
还提供一种在哺乳动物中达到治疗效果的药盒，此药盒包括在第一种单位剂型中的治疗有效量的多奈哌齐或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；在第二种单位剂型中的治疗有效量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂；以及容器装置，用于容纳所述第一种和第二种剂型。
还提供第一种药用组合物，它与第二种药用组合物一起使用，在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而其中所述第二种药用组合物含有一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
还提供一种稳定哺乳动物阿尔茨海默氏病症状的方法，此哺乳动物需要稳定，该方法包括给此哺乳动物施用稳定量的上述药用组合物。
还提供上述方法，其中通过阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)评估该稳定作用。还提供上述方法，其中通过阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)评估该稳定作用。
本发0明的一种实施方式为一种稳定哺乳动物阿尔茨海默氏病症状的改良方法，此哺乳动物需要稳定，该方法包括应用阿托伐他汀加乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐，它优于单独应用多奈哌齐治疗，如通过认知和综合功能进行衡量，特别是分别通过阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)和阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)进行评估。在此使用的“稳定”指随时间在上述衡量(ADAS-Cog和ADCS-CGIC)中无进一步减退。
本发明的另一种实施方式为组合的他汀类药物(例如阿托伐他汀)加乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)的药用制剂，它具有AD疾病减轻作用。
本发明的另一种实施方式为他汀类药物(例如阿托伐他汀)加乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)组合的药用制剂，它可显著减缓阿尔茨海默氏病的进展，并减轻其恶化。
在此所用的“联合治疗”指在单一药用组合物中一起施用他汀类药物(例如阿托伐他汀)和乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
在此所用的“阿尔茨海默氏病减轻作用”或“稳定作用”指患有AD的哺乳动物的AD症状无进一步的减退。在此所用的“阿尔茨海默氏病稳定量”指在此哺乳动物中获得这种AD症状稳定作用所需的剂量。
对AD以及AD治疗方案的疾病减轻作用的其他临床衡量包括如下：行为，如通过神经精神病学调查(NPI)衡量；一般认知状态，如通过简短精神状态检查(MMSE)衡量；总体痴呆严重性，如通过临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)衡量；日常功能，如通过阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)评估。
另外，通过MRI和MRS测量脑体积和代谢可提供对AD治疗方案的疾病减轻作用的指示。MRI测量包括全脑、脑室和海马体积。MRS测量包括N-乙酰门冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。通过这些测量中治疗组之间的差异表明疾病减轻的迹象。
另外，测定AD外周生物学标志物，尤其是β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40、Aβ1-42)、脑甾醇(24S-羟基胆甾醇)和S 100b的血浆水平，可提供AD治疗方案的疾病减轻作用的指示。通过这些测定中治疗组之间的差异表明疾病减轻的迹象。
在此应用的术语“患者”指所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。
“治疗有效量”为本发明化合物应用于患者时可改善其AD症状的量。
术语“药物可接受的盐”指本发明化合物相对无毒的无机和有机酸或碱加成盐。在化合物最后的分离和纯化阶段可在原位制备这些盐，或者通过单独将游离形式的纯化化合物与适宜的有机或无机酸或碱进行反应，并分离由此形成的盐而制备这些盐。典型的盐包括氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲磺酸盐、葡萄庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，它们包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(例如参见Berge S.M.，et al.，″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，在此将其引用作为参考)。将此盐形式与碱接触可再生游离碱形式。尽管在诸如溶解度等物理特性方面游离碱可与盐形式不同，但对于本发明目的而言，这些盐与它们各自的游离碱等同。
本发明组合物适于给予患者，以治疗、控制或预防阿尔茨海默氏病。术语“疗法”、“治疗”、“控制”、“预防”等指逆转、减缓或抑制此术语适用的疾病或病症的进展，或者此疾病或病症的一种或多种症状。根据患者的状况，在此应用的这些术语还包括预防疾病或病症的发作，或者预防疾病或病症伴随症状的发作，包括在罹患所述疾病或病症前，减轻该疾病或病症或其伴随症状的严重性。这种在患病前的预防或减轻是指对在给药时未患该疾病或病症的患者给予本发明化合物。“预防”还包括预防疾病或病症或其伴随症状的复发。因此，可将本发明组合物单独应用于患者，或者将其作为含有其他成分的组合物的一部分应用于患者，这些成分诸如为赋形剂、稀释剂和载体，在本技术领域中它们均是广为人知的。可通过口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏或滴剂)或者作为口腔或鼻喷雾剂将该组合物应用于人和动物。
适于胃肠外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳剂，以及可重配为无菌注射液或分散体的无菌粉剂。适宜的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们适宜的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。例如，通过应用诸如卵磷脂的包衣，通过维持所需的颗粒大小(在分散体的情况下)，以及通过应用表面活性剂，可保持适当的流动性。
这些组合物还可含有辅剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗菌剂和抗真菌剂可确保防止微生物的作用，这些抗菌剂和抗真菌剂例如为对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等渗剂也是可取的，等渗剂例如为糖、氯化钠等。通过应用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长注射药用形式的吸收。
口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性化合物与至少一种诸如枸橼酸钠或磷酸二钙的惰性常用赋形剂(或载体)或者以下物质进行混合：(a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些络合硅酸盐和碳酸钠；(e)溶解阻滞剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况下，剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊的填料，这些胶囊使用的赋形剂诸如为乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可将诸如片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂等的固体剂型制备为具有包衣和外壳，诸如肠溶衣和本领域所熟知的其他包衣。它们可含有遮光剂，而且还可为这样的组成，使其以延迟方式在肠道的特定部分释放一种或多种活性化合物。可使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。活性化合物也可为微囊化形式，如果适宜，它可含有一种或多种上述赋形剂。
口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本技术领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯或者这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物还可包括辅剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
除了活性化合物外，悬浮液还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，或者这些物质的混合物等。
直肠给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体混合而制备栓剂，此赋形剂或载体诸如为可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在常温下呈固体，但在体温下为液体，因此可在直肠或阴道腔中熔化，并释放活性成分。
本发明局部给药的剂型包括软膏、粉剂、喷雾和吸入剂。在无菌条件下将活性成分与生理可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼用软膏、粉剂和溶液也预期在本发明的范围内。
一般情况下，他汀类药物以下列剂量给药：辛伐他汀，一般为约2.5mg-约160mg，优选为约10mg-约40mg；普伐他汀，一般为约2.5mg-约160mg，优选为约10mg-约40mg；西立伐他汀，一般为约25微克-约5mg，优选为约1mg-约3.2mg；氟伐他汀，一般为约2.5mg-约160mg，优选为约20mg-约80mg；洛伐他汀，一般为约2.5mg-约160mg，优选为约10mg-约80mg；以及阿托伐他汀，一般为约2.5mg-约160mg，优选为约10mg-约80mg。
然而也可改变所用的具体剂量。例如，剂量可取决于许多因素，包括患者的需求、所治疗病症的严重性和所用化合物的药理学活性。本领域专业技术人员熟知对特定患者的最佳剂量的确定。
对于本领域专业技术人员来说，含特定量活性组分的各种药用组合物的制备方法是已知的，或者按照本文公开内容将会是显而易见的。药用组合物制备方法的实例参见
Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
因为本发明的一个方面涉及应用活性组分的组合治疗此处所述疾病/病症，这些组分可分开应用，所以本发明还涉及将单独的药用组合物组合为药盒形式。该药盒包括两种单独的药用组合物：本发明的化合物、其前药或者此化合物或前药的盐；以及上述第二种化合物。该药盒包括容纳这些单独组合物的工具，诸如容器、分开的瓶或分开的箔包装。通常，该药盒包括应用这些单独成分的说明书。当这些单独成分优选以不同剂型(例如口服和胃肠外)给药，以不同剂量间隔给药，或者开药医生需要滴定此组合的单个成分时，这种药盒形式特别有优势。
这种药盒的实例即所谓泡眼包装。在包装业中众所周知泡眼包装，它广泛用于药用单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡眼包装通常由一片相对较硬的材料组成，其用优选透明的塑料箔覆盖。在包装过程中，在该塑料箔中形成凹陷。此凹陷具有待包装片剂或胶囊的大小和形状。然后，将片剂或胶囊置于凹陷中，并用那片相对较硬的材料，在与该凹陷形成方向相反的箔面封住此塑料箔。结果，将片剂或胶囊密封在塑料箔和硬片之间的凹陷中。此硬片的强度优选为可将片剂或胶囊从泡眼包装中取出，即通过用手在凹陷处施压，由此在凹陷处的硬片上形成开口。然后可将片剂或胶囊通过该开口取出。
在该药盒上提供一种记忆辅助器也是可取的，例如在片剂或胶囊旁标记数字的形式，由此该数字与应摄入如此标明的片剂或胶囊的方案天数相对应。这种记忆辅助器的另一种实例是印在卡片上的日历，例如以下“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二…”等。其他变化形式的记忆辅助器将是显而易见的。“日剂量”可为给定的一天中要服用的单片片剂或单个胶囊或者几个丸剂或胶囊。另外，本发明化合物的日剂量可由一片片剂或一粒胶囊组成，而第二种化合物的日剂量可由几片片剂或几粒胶囊组成，反之亦然。记忆辅助器应当反映这一点。
在本发明另一种特定实施方式中，提供了一种分配器，它被设计用于分配日剂量，按照它们预期使用的次序，一次分配一个日剂量。优选将此分配器配备有记忆辅助器，以便进一步利于方案的依从性。这种记忆辅助器的实例为机械式计数器，它可显示已被分配的日剂量数。这种记忆辅助器的另一种实例为电池供能的微芯片存储器，它与一种液晶读出装置或者声讯提示信号连接，例如可读出服用过最后日剂量的日期，和/或提醒人们何时要服用下一剂量。
制剂
本发明组合物可单独应用或者可与一种或多种治疗剂联合应用。例如，这些包括用于治疗、预防或控制阿尔茨海默氏病的其他药剂。因此这些组合物很适于便利给药于哺乳动物以预防和治疗AD。
下列实施例进一步例示本发明组合物的典型制剂。在此所用的“化合物”是指乙酰胆碱酯酶抑制剂或他汀类药物，分别包括多奈哌齐和阿托伐他汀。
制剂1
| 组分 | 含量 |
| 化合物1化合物2 | 5-80mg5-80mg |
| 苯甲酸钠 | 5mg |
| 等渗盐水 | 1000mL |
将上述组分混合并溶解在盐水中以对患者IV给药。
制剂2
| 组分 | 含量 |
| 化合物1化合物2 | 5-80mg5-80mg |
| 微晶纤维素 | 400mg |
| 硬脂酸 | 5mg |
| 二氧化硅 | 10mg |
| 糖(糖食用) | 50mg |
将上述组分混合均匀，并压成片剂，它很适于患者口服给药。
制剂3
| 组分 | 含量 |
| 化合物1化合物2 | 5-80mg5-80mg |
| 干燥淀粉 | 250mg |
| 硬脂酸镁 | 10mg |
合并上述组分，将它们碾磨成适于装填至给予患者的硬明胶胶囊中的材料。
制剂4
| 组分 | 含量％重量/(总重量) |
| 化合物1化合物2 | 5-80mg5-80mg |
| 聚乙二醇1000 | 32-75 |
| 聚乙二醇4000 | 16-25 |
通过熔化将上述组分合并，然后将其倒入模具中。
尽管对本发明的实施方式进行了说明和描述，但并不打算以这些实施方式说明和描述本发明的所有可能形式。更确切地说，说明书中所用的词语都是描述词语而非限定，而且应当清楚，在不违背本发明精神和范围的情况下，可作出各种改变。
阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
ADAS-Cog是设计用于评估AD患者认知缺损严重性的11项量表。这些项目包括单词回忆、命名物体和手指、指令遵循、解释习惯、构思习惯、定向、单词识别、口头语言能力、口头语言的理解、自发言语中的找词困难和测验指令的记忆。总分为0-70分，70分表示认知较差。为了进行此研究，在ADAS-Cog中加入另外两个项目们是延迟单词回忆和专心/随境转移。当这两个附加项目与原1始11项ADAS-Cog组合时，此手段则称为改良ADAS-Cog。
阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
ADCS-CGIC是ADCS版本的基于临床医生面谈的变化印象加护理员信息输入(CIBIC-Plus)。它是通过独立临床医生对受试者和护理员综合面谈而得出的患者功能变化的总体评估。
临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
CDR-SB是在6个领域对痴呆严重性的衡量，其评估认知和功能：记忆力、定向力、判断力和问题解决能力、社会事务、家庭和爱好及个人生活自理。
神经精神病学调查(NPI)
神经精神病学调查(NPI)是一种对常发生于痴呆受试者的行为障碍的12项量表：妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、去抑制、易激惹/不稳定、迷乱运动性活动、睡眠及食欲和进食障碍。通过与护理员进行有组织的面谈，评估这12种行为中的每一种。确定每种行为的频数(0-4)和严重性(0-3)，并相乘，总分为0-144。得分越高，表明精神病变越多。另外，还对每种行为测定护理员苦恼程度(0-5)。
阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
ADFACS是一种16项功能评估手段，它是基于临床研究中常用的器械性和基础性日常生活活动(ADL)量表。它包括6种基础性ADL(上厕所、进食、穿衣、个人卫生和梳洗、洗澡和行走)和10种器械性ADL(使用电话的能力、做家务、使用家用器具、处理金钱、购物、备餐、户内外走动能力、爱好及休闲活动、处理个人信件及处境或解释的领会)。根据与受试者护理员的面谈而对每项进行评估。每项基础性ADL得分为0(无缺损)至4分(很严重缺损)，基础性ADL总分为0-24。每项器械性ADL得分为0(无缺损)至3分(严重缺损)，器械性ADL总分为0-30。因此，所有16项ADFACS的总分为0-54。
简短精神状态检查(MMSE)：
MMSE是一种简要而广泛使用的测试，它用于评估整体认知状态。MMSE衡量所选择的认知方面，诸如记忆力、定向力、注意力、语言和习惯，分值为0-30。分值越低表示认知缺损越大。
改良阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(改良ADAS-Cog)
改良ADAS-Cog是与上述11项ADAS-Cog相同的手段，另增加了2个项目：延迟单词回忆和专心/随境转移。
临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
CDR-SB是在6个领域对痴呆严重性的衡量，其评估认知和功能：记忆力、定向力、判断力和问题解决能力、社会事务及家庭和爱好。在考虑临床访视期间完成的所有试验结果后，由受试者评估小组(不包括实施ADCS-CGIC的临床医生)商定每个领域的评分。CDR-SB合意讨论应当包括ADCS-CGIC面谈员的面谈记录和评分，但是ADCS-CGIC面谈员不参与CDR-SB讨论。合计每个领域的评分，提供综合的临床衡量，即Boxes总和。
神经精神病学调查(NPI)
神经精神病学调查(NPI)是一种对常发生于痴呆受试者的行为障碍12项量表：妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、去抑制、易激惹/不稳定、迷乱运动性活动、睡眠及食欲和进食障碍。通过与护理员进行有组织的面谈，评估这12种行为中的每一种。确定每种行为的频数(0-4)和严重性(0-3)，并相乘，总分为0-144。得分越高，表明精神病变越多。另外，还对每种行为测定护理员苦恼程度(0-5)。
阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
ADFACS是一种16项功能评估手段，它是基于临床研究中常用的器械性和基础性日常生活活动(ADL)量表。它包括6种基础性ADL(上厕所、进食、穿衣、个人卫生和梳洗、洗澡和行走)和10种器械性ADL(使用电话的能力、做家务、使用家用器具、处理金钱、购物、备餐、户内外走动能力、爱好及休闲活动、处理个人信件及处境或解释的领会)。根据与受试者护理员的面谈而对每项进行评估。每项基础性ADL得分为0(无缺损)至4分(很严重缺损)，基础性ADL总分为0-24。每项器械性ADL得分为0(无缺损)至3分(严重缺损)，器械性ADL总分为0-30。因此，所有16项ADFACS的总分为0-54。
疾病减轻
撤出阶段：
已经提出随机化撤出设计(Leber 1996，1997)，作为研究设计以评价药物所致AD进展的改变(Leber P.Observations andsuggestions on antidementia drug development. AlzheimerDisease and Associated Disorders，10(1)：S31-535；1996)。(AD)指导原则协调国际工作组支持此概念(Bodick N，Forette F，HadlerD，et al.Protocols to demonstrate the slowing of Alzheimer′sdisease progression. Position paper from the InternationalWorking Group on Harmonization of Dementia Drug Guidelines.TheDisease Progression Sub-Group.Alzheimer Dis Assoc Disord，11(suppl 3)：50-3；1997.)。在随机化撤出设计中，应用潜在疾病减轻药剂治疗足够持续时间后，撤出主动治疗(亚组受试者维持主动治疗，而一个亚组撤出)。如果此治疗(例如在此情况下为阿托伐他汀)仅具有改善症状作用，那么预期转为安慰剂的受试者的表现将会下降到一开始即为安慰剂的受试者组的表现水平。至少一项已发表的AD临床试验采用了这种设计(Rother M，Erkinjuntti T，Roessner M etal..Propentofylline in the treatment of Alzheimer′sdiseaseand vascular dementia：A review of Phase III trials.DementGeriatr Cogn Disord，9(1)：36-43；1998)。
MRI/MRS亚研究：神经影像学：磁共振成像(MRI)/磁共振波谱分析(MRS)
随着AD中认知衰退的进展，脑体积也发生相应改变，导致进行性萎缩。组织病理学和放射学研究表明AD患者和正常对照组之间，某些脑结构的大小之间存在显著差异，而且萎缩率也存在显著差异。随着疾病严重性的进展，通过应用MRI测定结构体积可监测这些改变，结构体积可作为大体萎缩的一种体内衡量指标(Kesslalc，JP，Nalcioglu O，Cotman CW.Quantification of magnetic resonancescans for hippocampal and parahippocampal atrophy inAlzheimer′s disease.Neurology，41：57；1991)。
这些差异在与记忆力和其他认知功能相关的区域最明显。研究突出表明，采用内侧颞叶结构，尤其是海马，以及脑室和整个脑体积，可监测疾病的进展(Friedhoff LT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment with controlled-release lovastatindecreases serum concentrations of human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int J Neuropsychopharmacol.，4(2)：127-30；June 2001)。具体而言，证明海马萎缩是AD敏感的早期指征，而且研究还表明其能区分轻度至中度AD与正常对照组，敏感性和特异性各为约90％。而且，已显示海马萎缩的程度与记忆力丧失严重性相关(Laasko MP，Soininen H，Partanen K et al.MRI of the hippocampus inAlzheimer′s disease：sensitivity，specificity and analysis ofthe incorrectly classified subjects.Neurolobiol Aging，19：23-31；1998)。
虽然AD治疗有了发展，但这种治疗仅仅是改善症状或是还能减轻疾病的问题仍然存在。
应用MRI扫描和特殊软件，磁共振波谱分析(MRS)可测定目标脑区域中的生化代谢物。在AD中，有研究已证明两种代谢物N-乙酰门冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)的特殊变化。NAA主要由神经元产生，它是神经元线粒体代谢的标志物，因此也是神经元完整性的标志物，有研究显示其在AD患者不同脑区域中下降(Klunk，W，Panchalingam K，Moosy J，McClure R，Pettigrew J.N-acetyl-L aspartate and otheramino acid metabolites in Alzheimer′s disease brain：apreliminary proton nuclear magnetic resonance study.Neurology，42：1578-1585；1992)。相反，MI，其在星形细胞中产生且是神经胶质增生的标志物，已表明它在此人群中升高。结合在一起，研究显示了它们鉴别轻度至中度AD患者的高度敏感性和特异性(Shonk TK，Moats R，Gifford P，Michaelis T，Mandingo JC，Izumi J，Ross BD.Probable Alzheimer′sdisease：diagnosis with proton MRspectroscopy.Radiology，195：65-72；1995)。因此，这些检测方法可作为对疾病进展和治疗反应性的监测手段。
有意义的MRI检测是整体脑萎缩和区域脑萎缩(海马萎缩)，如通过整个或区域体积的变化速率即Δ体积/时间来定义。有意义的MRS检测是额皮质和枕皮质中N-乙酰门冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和标准化NAA水平的变化，以及MI/Cr和MI/NAA和标准化MI水平的变化。
在此所用的“外周生物学标志物”指蛋白、肽和脂质，在血液中可找到它们，而且它们涉及阿尔茨海默氏病的病理生理学。
外周生物学标志物特别是β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、脑甾醇(24S-羟基胆甾醇)和S100b的血浆水平，是他汀类药物(例如阿托伐他汀)加乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)联合的疾病减轻作用的证据。载脂蛋白B(ApoB)、载脂蛋白E(ApoE)(DavignonJ，Gregg RE，Sing CE.Apolipoprotein E polymorphism andatherosclerosis.Arteriosclerosis，8：1-21；1988)、血清总胆固醇、血清LDL-C、血清VLDL-C、脑甾醇、甘油三酯和HDL-C以及RBC乙酰胆碱酯酶抑制(RBC AChE-I)是疾病减轻或进展的其它生物学标志物。
有意义的血浆生物学标志物包括血浆β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和24-羟基胆甾醇(脑甾醇)。
疾病发作前，几种家族性AD和AD患者一级亲属中血浆Aβ水平升高(Golde TE，Eckman CB，Younkin SG.Biochemical detection ofAbeta isoforms：implications for pathogenesis，diagnosis，andtreatment of Alzheimer′s disease.Biochim Biophys Acta.，26；1502(1)：172-87；26-July-2000)。这些发现意味着升高的血浆Aβ水平与AD危险性之间存在关联。对老年人群(平均年龄＞80岁)的一项回顾性研究表明血浆Aβ水平较高的受试者，在未来3年内诊断出AD的危险增加(Mayeux R，Tang MX，Jacobs DM，Manly J，Bell K，Merchant C，Small SA，Stern Y，Wisniewski HM，Mehta PD.Plasmaamyloid beta-peptide 1-42 and incipient Alzheimer′s disease.Ann Neurol.，46(3)：412-6；Sep 1999)。最近的研究表明应用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗可降低人受试者血浆Aβ水平(FriedhoffLT，Cullen EI，Geoghagen NS，Buxbaum JD.Treatment withcontrolled-release lovastatin decreases serum concentrationsof human beta-amyloid(Aβ)peptide.Int JNeuropsychopharmacol.，4(2)：127-30；June 2001)。
脑甾醇(24S-羟基胆甾醇)大部分在脑中产生(Bjorkhem I，Lutjohann D，Diczfalusy U，Stahle L，Ahlborg G，和Wahren J.Cholesterol homeostasis in human brain：turnover of24S-hydroxycholesteroal and evidence for a cerebral origin ofmost of this oxysterol in the circulation.J Lipid Res，39：1594-1600；1998)，(Bretillon L，Lutjohann D，Stahle L，WidheT，Bindl L，Eggertsen G，Diczfalusy U，Bjorkhem I)，可通过血脑屏障(61Lutjohann D，Breuer O，Ahlborg G等人，Cholesterolhomeostasis in human brain：eveidence for an age-dependent fluxof 24S-hydroxycholesterol from the brain into the circulation.Proc Natl Acad Sci USA，93：9799-9804；1996)，而且在早期发病AD患者血浆中浓度较高(Lutjohann D，Papassotiropoulos A，Bjorkhem I等人，Plasma 24S-hydroxycholesterol(cerebrosterol)is increased in Alzheimer and vascular demented patients.JLipid Res，41：195-198；2000)。Locatelli及其同事(Locatelli S，Lutjohann D，Schmidt HH，Otto C，Beisiegel U，von Bergmann K.Reduction of plasma 24S-hydroxycholesterol(cerebrosterol)levels using high-dosage simvastatin in patients withhypercholesterolemia：evidence that simvastatin affectscholesterol metabolism in the human brain.Arch Neurol.，59(2)：213-6；Feb 2002.)证明辛伐他汀降低高胆固醇血症患者血浆中的总胆固醇和脑甾醇。
S 100b是细胞间信号分子，它涉及钙水平的调节(Mrak RE，Griffin WS.The role of activated astrocytes and of theneurotrophic cytokine S 100B in the pathogenesis of Alzheimer′sdisease.Neurobiol Aging，22(6)：915-22.Review；Nov-Dec 2001)。活化的星形细胞的S 100b水平升高，由脑损伤和炎症引起。与年龄匹配的对照受试者相比，轻度至中度AD患者CSF中S 100b的水平升高(Peskind ER，Griffin WS，Akama KT，Raskind MA，Van Eldik LJ.Cerebrospinal fluid S100B is elevated in the earlier stages ofAlzheimer′s disease.Neurochem Int.，39(5-6)：409-413；Nov-Dec2001)。脑中S 100b升高也可导致血液中S 100b水平升高。
在此所用的下列术语具有所示含义。
AChE 乙酰胆碱酯酶
AD 阿尔茨海默氏病
ADAS-Cog 阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表
ADCS-CGIC 阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象
ADFACS 阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表
ADL 日常生活活动
ADRDA-NINCDS 阿尔茨海默型多重认知缺陷痴呆的阿尔茨海默氏
病诊断标准
AE 不良事件
APP 淀粉样蛋白前体蛋白
FDA 食品与药品监督管理局
ALT 丙氨酸氨基转移酶(ALAT)＝谷丙转氨酶(GPT)
ANCOVA 协方差分析
ANOVA 方差分析
ApoE 载脂蛋白E
AST 门冬氨酸氨基转移酶(ASAT)＝谷草转氨酶(GOT)
BP 血压
BPM 每分钟心搏次数
BUN 血尿素氮
CAD 冠状动脉疾病
CDR-SB 临床痴呆评分-Boxes总和
CFR 联邦法规汇编
CI 置信区间
CIBIC-Plus 基于临床医生面谈的变化印象加护理员信息输入
CGIC 变化临床总体印象
CPK 肌酸磷酸激酶
CRF 病例报告表
CRO 临床研究组织
CRP C反应蛋白
CSF 脑脊液
CT 颅脑X射线电脑断层摄影术
CVA 脑血管意外
DSM-IV 美国精神病学会精神疾病诊断统计手册第四版
-1987修订
DNA 脱氧核糖核酸
ECG 心电图
ECT 电休克疗法
EDTA 乙二胺四乙酸
EEG 脑电图
BLISA 酶联免疫吸附测定
GCP 优良临床试验规范
HAM-D 汉密尔顿抑郁量表
HDL 高密度脂蛋白
HIS Hachinski缺血指数量表
HIV 人免疫缺陷病毒
HMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶A
ICH (人用药物注册技术要求)国际协调会议
IEC 独立的伦理委员会
IPI 国际产品信息
IRB 机构审查委员会
LDL 低密度脂蛋白
LOCF 结转
MANOVA 多元方差分析
MDD 重度抑郁症
MI 肌醇
MITT 改良的意向治疗人群
MMSE 简短精神状态检查
MRI 磁共振成像
MRS 磁共振波谱分析
NAA N-乙酰门冬氨酸
NAA/Cr N-乙酰门冬氨酸肌酸比值
NPH 常压力脑积水
NPI 神经精神病学调查
NSAID 非甾体抗炎药
PI 药品说明书
PRN 必要时＝需要时
QD 一日一次
RBC 红细胞计数
RBC AChE-I 红细胞计数乙酰胆碱酯酶抑制
ROI 感兴趣区域
RPR 快速血浆恢复(regain)
RR 危险比
SAE 严重不良事件
SOP 标准操作规程
TSH 促甲状腺激素
TFT 甲状腺功能试验
ULN 正常值上限
阿尔茨海默氏型痴呆(阿尔茨海默氏病)DSM-IV诊断标准
痴呆
痴呆的特征是多重认知缺陷(包括记忆力缺陷)的发生，这些认知缺陷是由一般医学病况的直接生理作用、物质的持续作用或者多种病因(例如脑血管疾病和阿尔茨海默氏病的联合作用)引起。
诊断特征
痴呆的基本特征是多重认知缺陷的发生，这些认知缺陷包括记忆力缺陷和下面认知障碍中至少一种：失语、失用、失认或执行机能障碍。认知缺陷必须足够严重，以致引起职业或社会功能发生缺陷，而且必须表现由先前较高机能水平的减退。如果认知缺陷仅仅在谵妄期间发生，则不应诊断为痴呆。但是，如果无谵妄时有时也存在痴呆，则可同时诊断为痴呆和谵妄。在病因学上，痴呆可与一般医学病况、物质使用(包括毒素暴露)的持续作用或这些因素的组合相关。诊断痴呆需要具有记忆力缺陷，而且它是突出的早期症状(标准A1)。痴呆的个体学习新东西的能力减退，或者他们忘记先前所学的东西。大多数痴呆个体都有这两种类型的记忆力缺陷，尽管在病程早期有时难以证明忘记先前所学的东西。他们可丢失钱包和钥匙等贵重物品，可忘记炉子上正做的饭菜，可在不熟悉的附近地区迷路。在痴呆晚期，记忆力缺陷很严重，以致于可忘记他或她自己的职业、学校教育、生日、家庭成员，而且有时甚至可忘记自己的姓名。
通过要求人记住、记得、回忆和识别信息，可正式地检测记忆力。通过要求个体学习一组单词，可评价学习新信息的能力。要求个体重复单词(记住)，延迟数分钟后回忆该信息(记得、回忆)，并从多组单词中认出所记单词(识别)。学习新信息困难的个体不能得到暗示或提示(例如多选题)的帮助，因为他们最初就未能学习这些材料。
相反，主要具有提取缺陷的个体可得到暗示和提示的帮助，这是因为他们的缺损在于获取其记忆的能力。通过要求个体回忆个人信息或他们感兴趣的既往材料(例如政见、运动、娱乐)，可检测他们的久远记忆力。测定(由个体和被调查者)记忆力障碍对个体执行功能(例如工作、购物、烹饪、付帐、未迷路情况下回家的能力)的影响也是有用的。
语言功能的退化(失语)可表现为难以说出个体和物体名称(标准A2a)。失语个体的言谈可能变得含糊而空洞，带有大段拐弯抹角的措词，并过度使用不确定引用的词语，诸如“东西”和“它”。对口语和书面语言的理解和语言的重复也可受到损害。在痴呆晚期，个体可变得沉默，或者出现恶化的语言方式，特征是模仿言语(即听到什么，就重复什么)或言语重复(即反复重复声音或词语)。通过要求个体指出房间中的物体(例如领带、服装、书桌、灯)或身体部分(例如鼻子、下巴、肩膀)的名称，遵从指令(“指向门，然后指向桌子”)或者重复短语(“没有如果、和、或但是”)而检测语言。
痴呆个体可表现失用(即尽管具有完整的运动能力、感觉功能，并理解所要求的任务，但执行运动行为的能力受损)(标准A2b)。他们作应用物体的手势(例如梳头)或者执行已知运动行为(例如挥手告别)的能力将会受损。失用可导致烹饪、穿衣和画图障碍。通过要求个体执行运动功能可检测运动技能的障碍(例如展示如何刷牙、复制相交五角形、搭积木或者将棒子摆成特定图样)。
痴呆个体可出现失认(即尽管具有完整的感觉功能，但不能识别或鉴别物体)(标准A2c)。例如，个体可具有正常的视敏度，但丧失识别椅子或铅笔等物体的能力。最后，他们可能不能认识家庭成员，或者甚至是镜子中他们自己的映像。类似的是，他们可具有正常的触觉，但仅通过触摸不能区分放在他们手中的物体(例如硬币或钥匙)。
执行机能障碍是常见的痴呆表现(标准A2d)，而且尤其与额叶或相关皮层下通路的失调相关。执行机能涉及抽象思维和计划、开始、排序、监督和停止复杂行为的能力。抽象思维受损可表现为个体难以应付新任务和回避需要处理新而复杂信息的状况。
通过要求个人查找相关词语之间的相似或不同，可正式评价抽象概括能力。执行机能障碍也表现在转换心理定势、产生新的口头或非口头信息和执行系列运动活动的能力下降。执行机能的测试包括：要求个体数数至10，背诵字母表，连续减7，在1分钟内说出尽可能多的动物，或者画出由交替的m和n组成的不间断线。测定(由个体和被调查者)执行机能障碍对个体日常生活(例如工作能力、计划活动、预算)的影响也是有用的。
标准A1(记忆力缺损)和标准A2(失语、失用、失认或执行机能障碍)两者中的项目必须足够严重，以致可引起社会或职业机能(例如上学、工作、购物、穿衣、洗澡、理财和其他日常生活活动)显著缺损，而且呈现自先前执行机能水平的减退(标准B)。缺损的性质和程度可变，而且经常取决于个体的特定社会背景。相同水平的认知缺损可明显损害个体执行复杂工作的能力，而不降低执行要求较低的工作的能力。测定身体保养(例如个人卫生)、智力机能和使用器械或工具(例如电话、洗衣机)能力的公布的标准化评分量表可用于测定缺损的严重性。
如果仅仅在谵妄期间发生这些症状，则不诊断为痴呆。但是，谵妄可叠加在预先存在的痴呆上，在这种情况下则两种诊断都应当给出。
阿尔茨海默氏型痴呆
诊断特征
上面讨论了认知缺陷(标准A)和必要的缺损(标准B)。阿尔茨海默氏型痴呆的发作是逐渐的，而且涉及持续性认知减退(标准C)。因为难以获得阿尔茨海默氏病存在的直接病理学证据，所以仅在其他痴呆病因被排除的情况下才能作出诊断。具体而言，认知缺陷不是由于引起记忆力或认知进行性缺陷的其他中枢神经系统病况(例如脑血管疾病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病)、已知可引起痴呆的全身性病况(例如甲状腺机能减退、维生素B12缺乏症、HIV感染)或者物质(例如酒精)持续作用所致(标准D)。如果存在其他病因(例如颅脑创伤，使阿尔茨海默氏型痴呆恶化)，则应编码两种类型的痴呆(参见多种病因所致的痴呆，154页)。如果仅在谵妄期间出现这些症状，则不应当诊断为阿尔茨海默氏型痴呆(标准E)。
但是，谵妄可叠加在先前存在的阿尔茨海默氏型痴呆上，在这种情况下则应当表明为谵妄亚型。最后，认知缺陷不能由另一种AxisI型障碍(例如重度抑郁症或精神分裂症)更好地解释(标准F)。
阿尔茨海默氏型痴呆的诊断标准：
A.表现为下面两者的多重认知缺陷的发生
(1)记忆力缺损(学习新信息或者回忆先前所学信息的能力受损)
(2)下面认知障碍中的一种(或多种)：
(a)失语(语言障碍)
(b)失用(尽管具有完整运动功能，但执行运动活动的能力受损)
(c)失认(尽管具有完整感觉功能，但不能识别或鉴别物体)
(d)执行机能(即计划、组织、排序、抽象)障碍
B.标准A1和A2中的认知缺陷各自引起社会或职业机能的显著受损，而且呈现由先前机能水平显著下降。
C.该过程的特征是渐进性发作和持续认知减退。
D.标准A1和A2中的认知缺陷不是由于下列中任一所致：
(1)引起记忆力和认知进行性缺陷的其他中枢神经系统病况(例如脑血管疾病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、硬膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤)
(2)已知可引起痴呆的全身性病况(例如甲状腺机能减退、维生素B12或叶酸缺乏症、烟酸缺乏症、高钙血症、神经梅毒、HIV感染)
(3)物质所致病况。
E.不仅在谵妄期间发生所述缺陷。
F.所述障碍不能较好地用另一种Axis I型障碍(例如重度抑郁症、精神分裂症)解释。
类型(包括DSM-IV编码)
阿尔茨海默氏型痴呆，迟发型(65岁后发作)
290.30附带谵妄
290.20附带妄想
290.21附带情感低落
290.00无并发症
阿尔茨海默氏型痴呆，早发型(65岁或更小发作)
290.11附带谵妄
290.12附带妄想
290.13附带情感低落
290.10无并发症
阿尔茨海默氏病的临床诊断-NINCDS-ADRDA标准
A.痴呆综合征的标准
痴呆是与患者先前功能水平相比，记忆力和其他认知功能的减退，如通过行为表现上的减退病史和由临床检查和神经心理学测试注意到的异常来确定。当由于谵妄、困倦、木僵或昏迷而意识受损时，或者当其他临床异常妨碍对精神状态的充分评价时，则不能诊断痴呆。痴呆是依据行为而作出的诊断，不能由CT、脑电图或其他实验室仪器确定，尽管可通过这些方法鉴别痴呆的具体原因。
B.阿尔茨海默氏病的标准
阿尔茨海默氏病是一种进行性痴呆性疾病，通常见于中年或老年。很可能、可能和明确的阿尔茨海默氏病的临床诊断标准要点见表1。如果痴呆典型地隐袭性发作，并且进行性加重，而且如果没有可引起进行性记忆力和其他认知缺陷的其他全身或脑部疾病，则有把握作出很可能的阿尔茨海默氏病的临床诊断。必须被除外的疾病有躁狂抑郁障碍、帕金森氏病、多发梗塞性痴呆和药物中毒；可引起痴呆的不那么常见的疾病包括甲状腺疾病、恶性贫血、梅毒性脑病和其他慢性神经系统感染、硬膜下血肿、隐性脑积水、亨廷顿氏舞蹈病、Creutzfeldt-Jakob病和脑肿瘤。
诊断明确的阿尔茨海默氏病需要组织病理学证实。在其他显著疾病存在情况下，特别是如果根据临床判断，认为阿尔茨海默氏病是进行性痴呆的更可能病因时，可临床诊断可能的阿尔茨海默氏病。如果表现或病程有某些异常，则可临床诊断可能的阿尔茨海默氏病，而不能诊断很可能的阿尔茨海默氏病。通过下列标准检查方法获得应用这些标准所需的信息：病史、神经病学、精神病学和临床检查、神经心理学测试和实验室研究。
表1阿尔茨海默氏病临床诊断标准
I.很可能的阿尔茨海默氏病的临床诊断标准包括：
临床检查痴呆状态成立，且通过简短精神状态检测、Blessed痴呆量表或某些类似检查证明，而且通过神经心理学测试证实；
两种或两种以上认知领域的缺损；
记忆力和其他认知功能进行性恶化；
无意识障碍；
40至90岁发作，65岁后最多见；以及
没有本身可引起记忆力和认知进行性缺损的系统性疾病或者其他脑部疾病。
II.诊断很可能的阿尔茨海默氏病由下列支持：
特定认知功能进行性恶化，诸如语言(失语)、运动技能(失用)、感知(失认)；
日常生活活动减退和行为方式改变；
类似疾病的家族史，特别是如果得到神经病理学证实；以及
实验室结果；
正常的腰穿，通过标准技术评价，
EEG正常模式或者非特异性改变，诸如慢波活动增加，以及
CT检查发现脑萎缩迹象，并通过连续观察证明有进展。
III.排除阿尔茨海默氏病以外的痴呆病因后，与很可能的阿尔茨海默氏病诊断相一致的其他临床特征包括：
疾病进展过程中的停滞期；
抑郁、失眠、失禁、妄想、错觉、幻觉、灾难性言语、感情或身体爆发、性错乱和体重减轻的伴随症状；某些患者中的其他神经病学异常，尤其是更晚期的疾病，而且包括运动体征，诸如肌张力增加、肌阵挛或步态障碍；
晚期疾病中的癫痫发作；和
对于年龄来说正常的CT。
IV.使得很可能的阿尔茨海默氏病的诊断不确定或不可能的特征包括：
突然的卒中发作；
在病程早期出现局灶性神经病学发现，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损和共济失调；和
起病时或病程非常早期出现癫痫发作或步态障碍。
V.可能的阿尔茨海默氏病的临床诊断：
可基于以下作出：痴呆综合征，不存在足以引起痴呆的其他神经病学、精神病学或系统性疾病，而且在起病、表现或临床病程中存在变异；
可在足以产生痴呆的第二种系统性或脑部疾病存在的情况下作出诊断，此第二种疾病被认为不是引起痴呆的病因；以及
当在缺乏其他可识别的病因的情况下识别出单一的、逐渐进行性的严重认知缺损时，应当用于研究中。
VI.明确的阿尔茨海默氏病的诊断标准为：
很可能的阿尔茨海默氏病的临床标准以及
活组织检查或尸检中获得的组织病理学证据。
VII.为研究目的的阿尔茨海默氏病的分类应当指明可区分该病亚型的特征，诸如：
家族发生情况；
65岁前发病；
存在21三体；以及
帕金森氏病等其他相关疾病共存。
实验
通过本发明组合物在下面所述临床方案中的活性，表明本发明组合物可用作治疗哺乳动物(例如人)阿尔茨海默氏病或有发生AD危险的医疗药剂。
这是一项多中心、双盲、随机、平行组多阶段研究。研究了大约600名轻度至中度阿尔茨海默氏病的男性和女性受试者。治疗组分为：约300名受试者接受阿托伐他汀80mg加多奈哌齐10mg治疗，约300名受试者接受安慰剂加多奈哌齐10mg治疗。
在72周(18个月)双盲治疗期间，所有受试者均接受多奈哌齐10mg(每组300名受试者，共600名受试者)。按照1∶1比例，将这些受试者随机分为接受附加阿托伐他汀80mg或匹配的安慰剂。18个月末，将两个治疗组分开。接受安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐10mg)的受试者继续应用此药物方案。接受阿托伐他汀80mg加乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐10mg)的受试者中四分之一继续应用该药物方案。另外四分之三的受试者从阿托伐他汀80mg转为接受安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐10mg)。这些组继续该疗程8周。
对约200名受试者另外应用MRI/MRS进行评价。
这是一项多中心、双盲、随机、平行组3阶段研究。筛选前要求所有受试者服用稳定剂量的10mg多奈哌齐或者服用受试乙酰胆碱酯酶抑制剂3个月或3个月以上。
*应用任何他汀类药物和任何乙酰胆碱酯酶抑制剂可遵从类似程序。
研究访视
筛选访视1(-14天至-1天)
必须在相对于给药-14天至-1天内完成筛选。在进入研究前完成下列筛选步骤：
·获得书面知情同意书
·记录病史
·确认符合入选标准
■全面体检
■记录身高体重
■全面神经病学检查
■生命体征
■实验室评价，尿分析，化学，血液学，血清学，留存血清标本和全脂谱
■12导联心电图(ECG)
■MRI/CT扫描(仅在距筛选12个月内无先前的MRI/CT扫描可用于确认轻度至中度阿尔茨海默氏病的诊断时)
■回顾所有伴随用药
■简短精神状态检查(MMSE)
■阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
■Rosen改良Hachinski(筛选时受试者必须小于或等于4才可入选)
■指定独特的8位数受试者编号，此编号不能再分配给另一受试者
■安排下次访视时间(访视2/基线)
研究药物治疗期间的程序
访视2基线/随机化 访视2(0天)
·确认符合入选标准
·全面体检
·记录体重
·全面神经病学检查
■生命体征
■实验室评价，尿分析，化学，血液学，血浆生物学标志物取样，匿名基因分型样品，多奈哌齐水平和RBC AchE
■简短精神状态检查(MMSE)
■阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
■阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·神经精神病学调查(NPI)
·临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
·阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
·护理员负担调查表
·患者健康资源使用调查表
■给受试者指定可应用的最小随机化号码，此号码不能再分配给另一受试者
·分发访视2的研究药物
·安排下次访视(访视3/第6周)
·记录伴随用药
·记录不良事件
访视3/第6周(第42天)
·实验室评价，化学和血液学
·安排下次访视(访视4/第3月)
·记录伴随用药
·记录不良事件
访视4/第3月(第84天)
·修正的体格检查评价
·记录体重
·生命体征
·实验室评价，化学，血液学，全脂谱和血浆生物学标志物取样
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·记录访视2以来所服用的研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视4的研究药物
·安排下次访视(访视5/第6月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视5/第6月(第168天)
·生命体征
·记录体重
·实验室评价，尿分析，化学，血液学，全脂谱和血浆生物学标志物取样
·12导联心电图(ECG)
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·神经精神病学调查(NPI)
·阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
■护理员负担调查表
■患者健康资源使用调查表
·记录访视4以来所服用的研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视5的研究药物
·安排下次访视(访视6/第9月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视6/第9月(第252天)
·修改的体格检查评价
·记录体重
·生命体征
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·记录访视5以来所服用的研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视6的研究药物
·安排下次访视(访视7/第12月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视7/第12月(第336天)
·全面体检
·全面神经病学检查
·记录体重
■生命体征
■实验室评价，尿分析，化学，血液学，全脂谱和血浆生物学标志物取样
■简短精神状态检查(MMSE)
■阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
■阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·神经精神病学调查(NPI)
·临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
·阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
·护理员负担调查表
·患者健康资源使用调查表
·记录访视6以来所服用的所有研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视7的研究药物
·安排下次访视(访视8/第15月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视8/第15月(第420天)
·生命体征
·记录体重
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·记录访视7以来所服用的所有研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视8的研究药物
·安排下次访视(访视9/第18月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视9/第18月(第540天)-撤出策略第1次访视/MRI亚研究参与终点/双盲部分早期终止访视
·全面体检
·全面神经病学检查
·生命体征
·记录体重
·实验室评价，尿分析，化学，血液学，全脂谱，留存血清标本和血浆生物学标志物取样，多奈哌齐水平和RBC AChE-I
·12导联心电图(ECG)
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·神经精神病学调查(NPI)
·临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
·阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
·护理员负担调查表
·患者健康资源使用调查表
·记录访视8以来所服用的研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·分发访视9的研究药物(撤出策略用药)
·安排下次访视(访视10/第20月)
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
访视10/第20月(第560天)最后访视/撤出策略治疗组早期终止访视
·全面体检
·记录体重
·生命体征
·实验室评价，尿分析，生化，血液学，全脂水平和血浆生物学标志物取样
·12导联心电图(ECG)
·简短精神状态检查(MMSE)
·阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
·阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
·临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
·记录访视9以来所服用的研究药物
·评价对研究药物方案的依从性
·回收所有药物容器
·记录所有伴随用药
·记录不良事件
实验室测定：
测试前使受试者禁食12小时，而且在测试前一天不应进行剧烈运动和改变饮食。如果受试者未禁食，必须尽可能快地重新安排临床访视。抽取血脂标本时应使受试者体位标准化。受试者应当采取坐位(不超过5分钟)。可应用止血带(不超过2分钟)，但是必须在抽血前放开。
将进行下列实验室检查。
·血液学：血红蛋白，红细胞压积，红细胞计数，白细胞计数和血小板计数，分类计数(如果WBC异常)，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞。
·临床化学：白蛋白，葡萄糖，碱性磷酸酶，总胆红素，血尿素氮(BUN)，肌酐，尿酸，氯，钾，总蛋白，钠，磷，钙，球蛋白，乳酸脱氢酶，C反应蛋白，丙氨酸转氨酶(ALT)，天冬氨酸转氨酶(AST)和CPK。如果ALT或AST大于3倍正常值上限(ULN)，该受试者必须在1周内返回，进行复查。如果测定值仍然大于3倍ULN，该受试者应当退出研究，而且应当继续随访检测ALT/AST，直到异常消退。如果CPK大于5倍ULN，那么应当检测CPK-MB。如果CPK大于10倍ULN，那么必须排除该受试者，而且应当继续随访检测CPK，直到异常消退。
·脂质谱：总胆固醇，LDL-C，HDL-C，VLDL-C，甘油三酯和载脂蛋白(ApoE和ApoB)；不管甘油三酯水平如何，将进行直接LDL-C检测。安全性检测，保持盲态。在筛选、第3、6、12、18和20月时采集标本进行分析。
·甲状腺谱：促甲状腺激素(TSH)和血清甲状腺素(T4)(仅在筛选时)
·血清学：丙型肝炎和RPR(仅在筛选时，应用特异性检测确认阳性测定结果)
·维生素：维生素B12和RBC叶酸水平(仅在筛选时)
·血糖控制：HbA1C水平(仅在筛选时)
·尿分析：应用新鲜排泄标本的快速试纸法，评价pH、白细胞、亚硝酸盐、尿胆原、比重、蛋白质、葡萄糖、酮体和血。在筛选、基线、第6、12、18和20月时进行尿分析。
在筛选、基线、第6周、第3、6、12、18和20月时进行实验室评价(除非上面另作注明)。筛选后记录到的临床上值得注意的异常实验室检测值中(除了ALT/AST/CPK外，上面已对它们给出了指导)，研究医学监查员应当核对这些检测，并立即进行复查，而且进行随访，直到这些检查恢复至正常范围和/或找到了对这些异常的充分解释。
12导联心电图
心电图(ECG)是完整标准的12导联记录。在筛选、第6、18和20月时进行ECG检查。
生命体征、体重和身高
在筛选、基线、第3、6、9、12、15、18和20月时获得生命体征。这些包括体温(口腔)、呼吸频率、脉率、坐位测定的收缩压和舒张压。受试者静坐5分钟后进行记录。测量不含鞋的体重(kg)。筛选时记录身高(cm)。在筛选、基线、第3、6、9、12、15、18和20月时记录体重。
全面体检
在筛选、基线、第12、18和20月时进行全面体检。通过评价头、眼、耳、鼻、咽喉、颈、心脏、胸部、肺、腹部、四肢、外周脉搏、皮肤和其他注明的身体状况(乳腺、泌尿生殖和直肠为选择项)，评估总体身体状况。建立基线状态或评价症状或不良事件所需要的任何其他评估也应当进行。对于筛选后所识别的所有有临床意义的改变，必须完成不良事件表。仅在筛选时记录不含鞋的身高。每次访视时均记录体重。
体格状态评估
简要常规体格检查：在第3月和第9月进行简要体格检查，以此评估一般体格状态。必须询问受试者和护理员自从先前筛选时所作检查以来体格状态发生的变化。在每次访视时记录体重。
神经病学检查
在临床访视、筛选、基线、第12月和第18月时进行全面神经病学检查。此检查包括对脑神经(包括视野)、运动、感觉、脑干、小脑和自主神经功能的评价。
筛选CT或MRI
如果在过去12个月内未进行CT或MRI检查，则必须完成CT扫描或MRI检查。对于未参加MRI/MRS亚研究的受试者，仅在CT结果不能明确是否符合诊断标准时才需要MRI。
心理测试检查
阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)、阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)和神经精神病学调查(NPI)量表的实施，需要有资格的评价员进行。
应当在一天中几乎同一时间，由同一有资格的评价员进行所有心理测试检查。对于给定评估的所有评价员变化必须注明于受试者原始文件中。心理测验测试应当在实验室检查后进行，而且仅在受试者有机会进食后实施。
简短精神状态检查(MMSE)：
MMSE是一种简要而广泛使用的测试，它用于评估整体认知状态。MMSE衡量所选择的认知方面，诸如记忆力、定向力、注意力、语言和习惯，分值为0-30。分值越低表示认知缺损越重。在筛选、基线和第3、6、9、12、15、18和20月时进行MMSE。
阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)
ADAS-Cog是设计用于评估AD患者认知缺损严重性的11项量表。这些项目包括单词回忆、命名物体和手指、指令遵循、解释习惯、构思习惯、定向、单词识别、口头语言能力、口头语言的理解、自发言语中的找词困难和测验指令的记忆。总分为0-70分，70分表示认知较差。为了进行此研究，在ADAS-Cog中加入另外两个项目。它们是延迟单词回忆和专心/随境转移。当这两个附加项目与原始11项ADAS-Cog结合后，此方法则称为改良ADAS-Cog。必需确保受试者能够完成改良ADAS-Cog才纳入研究。在筛选、基线和第3、6、9、12、15、18和20月时进行改良ADAS-Cog。
阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
ADCS-CGIC是ADCS版本的基于临床医生面谈的变化印象加护理员信息输入(CIBIC-Plus)。它是源于独立临床医生与受试者和护理员综合面谈而形成的患者功能变化的总体评分。仅在基线时，应当采用任何其他来源的受试者临床信息，来形成基线记录，诸如其他评估组成员、病史、体格检查以及筛选和基线访视的评分量表和检测结果。总是应当分别与受试者和护理员进行面谈；首先应与受试者面谈。基线时还需要与受试者和护理员面谈的录像资料。在基线访视后，临床医生应当参考他/她的基线记录和面谈录像资料，而避免回顾其他研究步骤/结果或者与评估组其他成员讨论该受试者的情况。临床医生根据7分等级给受试者评分，评价自基线的变化程度：1-明显改善，2-中度改善，3-微小改善，4-无变化，5-微小恶化，6-中度恶化和7-明显恶化。在基线后的每次面谈和评分期间，只有这些基线记录和面谈录像资料才是临床医生可利用的(Schneider LS，Olin JT，DoodyRS，Clark CM，Morris JC，Reisberg G，Schmitt FA，Grundman M，Thomas RG，Ferris SH and the Alzheimer′s Disease CooperativeStudy.Validity and reliability of the Alzheimer′s DiseaseCooperative Study-Clinical Global Impression of Change.Alzheimer′s Dis.Assoc.Disorder，2：S 22-S32；1997)。
在不与其他研究成员商量的情况下，临床医生必须独自对变化作出判定。在每次面谈开始时，临床医生应当提醒被面谈人员避免提及他/她可能经历的任何副作用。在第3、6、9、12、15和18月时评估自基线的变化。第20月时(研究的撤出阶段结束时)对变化的评估不是相对于基线，而是相对于第18月作出。
临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)
CDR-SB是在6个领域对痴呆严重性的衡量，这些领域评估认知和功能：记忆力、定向力、判断力和问题解决能力、社会事务、家庭和爱好及个人生活自理。在考虑临床访视期间完成的所有试验结果后，由受试者评估小组(不包括实施ADCS-CGIC的临床医生)商定每个方面的评分。CDR合意讨论应当包括ADCS-CGIC面谈员的面谈记录和评分，但是ADCS-CGIC面谈员不参与CDR讨论。合计每个领域的评分，提供综合的临床衡量指标，即Boxes总和。在基线、第12、18和20月时进行CDR-SB。
神经精神病学调查(NPI)
神经精神病学调查(NPI)是一种对常发生于痴呆受试者的行为障碍的12项量表：妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、去抑制、易激惹/不稳定、迷乱运动性活动、睡眠及食欲和进食障碍。通过与护理员进行有组织的面谈，评估这12种行为中的每一种。确定每种行为的频数(0-4)和严重性(0-3)，并相乘，总分为0-144。得分越高表明精神病变越多。另外，还对每种行为测定护理员苦恼程度(0-5)。在基线、第6、12和18月时进行NPI。
阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)
ADFACS是一种16项功能评估方法，它是基于临床研究中常用的器械性和基础性日常生活活动(ADL)量表。它包括6种基础性ADL(上厕所、进食、穿衣、个人卫生和梳洗、洗澡和行走)和10种器械性ADL(使用电话的能力、做家务、使用家用器具、处理金钱、购物、备餐、户内外走动能力、爱好及休闲活动、处理个人信件、及处境或解释的领会)。根据与受试者护理员的面谈而对每项进行评估。每项基础性ADL得分为0(无缺损)至4分(很严重缺损)，基础性ADL总分为0-24。每项器械性ADL得分为0(无缺损)至3分(严重缺损)，器械性ADL总分为0-30。因此，所有16项ADFACS的总分为0-54。在基线、第6、12和18月时进行ADFACS检查。
神经影像学：脑形态学和代谢
在该MRI/MRS亚研究中，将磁共振成像(MRI)和磁共振波谱分析(MRS)用作次要效力变量，评价治疗对脑中疾病进展衡量指标的影响。在基线和访视9/第18月时进行MRI检查，评价脑体积变化(整体和区域性萎缩)。在相同访视时进行MRS检查，评价内源性脑代谢物，包括N-乙酰门冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。
关注的MRI分析是整体脑萎缩和区域脑萎缩(海马萎缩)，如通过整体或区域体积的变化速率即Δ体积/时间来定义。关注的MRS分析是额皮质和枕皮质中N-乙酰门冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和标准化NAA水平的变化，以及MI/Cr和MI/NAA和标准化MI水平的变化。考虑到获得神经影像扫描的后勤复杂性，在约200名受试者的亚组中进行这些检查。
外周生物学标志物
在研究人群中测定蛋白、肽和脂质，它们见于血液中，而且参与阿尔茨海默氏病的病理生理学。
血浆生物学标志物
关注的血浆生物学标志物包括血浆β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S100b和24S-羟基胆甾醇(脑甾醇)。在基线、第3、6、12、18和20月时采集血浆生物学标志物进行分析。
将每个受试者10mL全血的血浆部分采集至EDTA中。在-70℃快速冷冻标本并就地保存。
血清生物学标志物
测定总胆固醇、LDL-C、HDL-C、VLDL-C、甘油三酯和载脂蛋白(ApoE和ApoB)，评价受试者的脂质谱。检测血清标本中的脂质和脂蛋白。在筛选、第3、6、12、18和20月时采集血清生物学标志物进行分析。因为筛选是在距离基线访视2周内，所以将筛选标本当作基线。
多奈哌齐血浆水平和RBC乙酰胆碱酯酶抑制(RBC AChE-I)：
在基线和第18月(见附录I)采集7毫升(7mL)全血，测定受试者的RBC AChE-I。多奈哌齐血浆浓度与所测定的红细胞中的乙酰胆碱酯酶活性相关。
多奈哌齐血浆浓度的分析：
应用高效液相色谱法定量多奈哌齐浓度。在分析研究标本之前，证实测定的灵敏度、特异性和再现性。
RBC胆碱酯酶抑制的分析：
应用放射酶学方法检测红细胞中的乙酰胆碱酯酶的活性。在用于此研究前，证实该测定的灵敏度、特异性和再现性。
护理员负担和健康经济学
护理员评估-护理员负担调查表-基线
护理员评估包括通过护理员负担调查表衡量受试者护理员的负担。在基线，调查表由两个主要部分组成，即护理员时间(3个问题)和受试者膳宿(即生活状况；1个问题)。护理员时间部分由适用于基线访视前4周的问题组成。受试者膳宿部分评估目前的生活状况。
效力终点的定义
主要效力
主要效力测定和测定时间点如下：
阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)：
ADAS-Cog是设计用于评估AD患者认知缺损严重性的11项量表。这些项目包括单词回忆、命名物体和手指、指令遵循、解释习惯、构思习惯、定向、单词识别、口头语言能力、口头语言的理解、自发言语中的找词困难和测验指令的记忆。总分为0-70分，70分表示认知较差。在筛选、基线和第3、6、9、12、15、18和20月时进行ADAS-Cog。
阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)
ADCS-CGIC是ADCS版本的基于临床医生面谈的变化印象加护理员信息输入(CIBIC-Plus)。它是源于独立临床医生与受试者和护理员综合面谈而形成的患者功能变化的总体评分。仅在基线时，应当采用任何其他来源的受试者临床信息，以形成基线记录，诸如其他评估组成员、病史、体格检查以及筛选和基线访视的评分量表和检测结果。基线时还需要与受试者和护理员面谈的录像资料。在基线访视后，临床医生应当参考他/她的基线记录和面谈录像资料，而避免回顾其他研究步骤/结果或者与评估组其他成员讨论该受试者的情况。临床医生根据7分等级对受试者评分，评价自基线的变化程度：1-明显改善，2-中度改善，3-微小改善，4-无变化，5-微小恶化，6-中度恶化，7-明显恶化。在基线后的每次面谈和评分期间，只有这些基线记录和面谈录像资料可供临床医生利用(Schneider LS，Olin JT，Doody RS，Clark CM，Morris JC，Reisberg G，Schmitt FA，Grundman M，ThomasRG，Ferris SH and the Alzheimer′s Disease Cooperative Study.Validity and reliability of the Alzheimer′s Disease CooperativeStudy-Clinical Global Impression of Change.Alzheimer′s Dis.Assoc.Disorder，2：S22-S32；1997)。
在不与其他研究成员商量的情况下，临床医生必须独自对变化作出判定。在每次面谈开始时，临床医生应当提醒被面谈人员避免提及他/她可能经历的任何副作用。在第3、6、9、12、15和18月评估自基线的变化。在第20月(研究的撤出阶段结束时)对变化的评估不是相对于基线，而是相对于第18月作出。
次要效力变量-心理测验检查
次要临床效力测定和时间点如下：
简短精神状态检查(MMSE)：
MMSE是一种简要而广泛使用的测试，用于评估整体认知状态。MMSE衡量所选择的认知方面，诸如记忆力、定向力、注意力、语言和习惯，分值为0-30。分值越低表示认知缺损越重。在筛选、基线和第3、6、9、12、15、18和20月时进行MMSE。
改良的阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(改良ADAS-Cog)：
改良ADAS-Cog与上述11项ADAS-Cog相同，另增加了2个项目：延迟单词回忆和专心/随境转移。在筛选、基线和第3、6、9、12、15、18和20月时进行改良ADAS-Cog。
临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB)：
CDR-SB是在6个领域对痴呆严重性的衡量，这些领域用于评估认知和功能：记忆力、定向力、判断力和问题解决能力、社会事务及家庭和爱好。在考虑临床访视期间完成的所有试验结果后，由受试者评估小组(除外实施ADCS-CGIC的临床医生)商定每个领域的评分。CDR-SB合意讨论应当包括ADCS-CGIC面谈员的面谈记录和评分，但是ADCS-CGIC面谈员不参与CDR-SB讨论。合计每个领域的评分，提供综合的临床衡量指标，即Boxe s总和。在基线、第12、18和20月时进行CDR-SB。
神经精神病学调查(NPI)：
神经精神病学调查(NPI)是一种对常发生于痴呆受试者的行为障碍的12项量表：妄想、幻觉、激越/攻击、抑郁/病理性心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、去抑制、易激惹/不稳定、迷乱运动性活动、睡眠及食欲和进食。通过与护理员进行有组织的面谈，评估这12种行为中的每一种。确定每种行为的频数(0-4)和严重性(0-3)，并相乘，总分为0-144。得分越高，精神病变越多。另外，还对每种行为测定护理员苦恼程度(0-5)。在基线、第6、12和18月时进行NPI。
阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS)：
ADFACS是一种16项功能评估方法，它是基于临床研究中常用的器械性和基础性日常生活活动(ADL)量表。它包括6种基础性ADL(上厕所、进食、穿衣、个人卫生和梳洗、洗澡和行走)和10种器械性ADL(使用电话、做家务、使用家用器具、处理金钱、购物、备餐、户内外走动能力、爱好及休闲活动、处理个人信件及处境或解释的领会)。根据与受试者护理员的面谈而对每项进行评估。每项基础性ADL得分为0(无缺损)至4分(很严重缺损)，基础性ADL总分为0-24。每项器械性ADL得分为0(无缺损)至3分(严重缺损)，器械性ADL总分为0-30。因此，所有16项ADFACS的总分为0-54。在基线、第6、12和18月时进行ADFACS。
疾病减轻
撤出阶段：
在第18月结束时，随机接受乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)加例如阿托伐他汀的受试者，要么继续接受乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐)加阿托伐他汀，直到试验结束，要么从活性阿托伐他汀治疗中撤出，只服用多奈哌齐治疗完成研究。在研究开始前就决定这种预定的第二阶段随机化。约75％接受活性阿托伐他汀治疗的受试者将被重新随机化，从活性阿托伐他汀治疗中撤出。因此，在基线时对受试者进行随机化，以便在第18月：
a.他们继续应用匹配安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐10mg)；或者
b.他们继续应用阿托伐他汀80mg加乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐10mg；或者
a.他们从阿托伐他汀80mg治疗中撤出，从而这些受试者接受8周的匹配安慰剂加乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐10mg)。
已提出两种研究设计(Leber 1996，1997)，它们将会间接评估疾病过程的变化(57，58)。
MRI/MRS亚研究：神经影像学：磁共振成像(MRI)/磁共振波谱分析(MRS)：
在该MRI/MRS亚研究中，将磁共振成像(MRI)和磁共振波谱分析(MRS)用作次要效力变量，评价治疗对脑中疾病进展衡量指标的影响。在基线和第18月进行MRI检查，评价脑体积变化(整体和区域萎缩)。在相同访视时进行MRS检查，评价内源性脑代谢物，包括N-乙酰L-门冬氨酸(NAA)和肌醇(MI)。
关注的MRI分析是整体脑萎缩和区域脑萎缩(海马萎缩)，如通过整体或区域体积的变化速率即Δ体积/时间来定义。关注的MRS检测是额皮质和枕皮质中N-乙酰门冬氨酸/肌酸比(NAA/Cr)和标准化NAA水平的变化，以及MI/Cr和MI/NAA和标准化MI水平的变化。考虑到获得神经影像研究的后勤复杂性，在200名受试者的亚组中进行这些检查。
载脂蛋白(ApoE和ApoB)。检测血清标本的脂质和血浆生物学标志物
关注的血浆生物学标志物包括血浆β-淀粉样蛋白肽(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和24S-羟基胆甾醇(脑甾醇)。在基线、第3、6、12、18和20月时采集血浆生物学标志物进行分析。S 100b是细胞间信号分子，它涉及钙水平的调节(Mrak RE，Griffin WS.The role ofactivated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S 100Bin the pathogenesis of Alzheimer′s disease.Neurobiol Aging，22(6)：915-22.Review；Nov-Dec 2001)。活化的星形细胞的S 100b水平升高，由脑损伤和炎症引起。与年龄相当的对照受试者相比，轻度至中度AD患者CSF中S 100b的水平升高(Peskind ER，Griffin WS，Akama KT，Raskind MA，Van Eldik LJ.Cerebrospinal fluid S100Bis elevated in the earlier stages of Alzheimer′s disease.Neurochem Int.，39(5-6)：409-413；Nov-Dec 2001)。脑中S100b升高也可导致血液中S 100b水平升高。因此，评估血浆S 100b水平和药物对S 100b水平的影响。
入选/排除标准：
入选标准：
在启动任何筛选活动前，必须获得受试者、护理员和受试者法定监护人(如果适用)签署的知情同意书。如果受试者不能提供书面知情同意书，则必须在授权代表和见证人在场的情况下获得受试者的口头同意。
在原始记录和知情同意书上必须记录口头同意和那些在场者的身份。
受试者和护理员必须足够熟练地运用当地语言，而且能够可靠地完成筛选和基线的研究评估。
男性和女性门诊患者，种族不限，年龄50至90岁(含端点)。
筛选时由现场的临床医生作出符合NINCDS/ADRDA和DSM IV标准的很可能的阿尔茨海默氏病的诊断依据。在基线前必须将这些依据完全记录在受试者原始文件中。研究者必须考虑AD的严重性应是轻度至中度，且受试者在其它方面应处于良好健康状况。
最近12个月内的CT或MRI应符合很可能的阿尔茨海默氏病的诊断，而且没有任何其他有临床意义的共存病变。需要复制一份报告，将其附在CRF中。如果在最近的CT或MRI检查与筛选评价之间出现有意义的临床改变，提示发生中风或其他可能的神经病学疾病，则可在申办者同意的情况下再次进行扫描检查。
MRI/MRS亚研究：不管任何先前神经影像学研究的时间安排如何，参加MRI亚研究的受试者必须能够在基线和访视9/第18月时(或者早期终止，如果基线后至少9个月)进行研究特定的MRI。基线的MRI也可作为筛选MRI，以支持很可能的AD的诊断(包括存在临床改变提示共存病理改变可能性以及需要重复神经影像学扫描的那些受试者)。
筛选时受试者的简短精神状态检查分值(MMSE)必须在13-25(含端值)范围内。
受试者的Rosen改良Hachinski缺血(Rosen WG，Terry RD，Fuld PA，Karzman R，Peck A.Pathological Verification ofIschemic Score in Differentiation of Dementias.Ann.Neurol.，7：486-488；1980)得分≤4。[根据具体情况具体分析的原则，结合申办者意见，对于不符合Hachinski得分标准，但按照研究者的临床意见，没有多发梗塞痴呆或与脑血管疾病相关的痴呆(例如，无局灶性神经病学体征或症状，且无CVA病史)的选定受试者，可例外]
筛选时受试者实验室指标必须在正常限内，或者如果异常，但判定为无临床意义。(研究者必须将任何异常记录为“无临床意义”，即不可能引起认知缺损或医学上不稳定。)
受试者LDL-C水平必须≥100mg/dL，并≤190mg/dL，而且按照研究者意见不需要应用任何降脂药治疗血脂异常。
具有冠状动脉疾病病史或迹象的受试者应当得到医学监查员的批准。
接受稳定的饮食和/或口服降糖药和/或胰岛素治疗方案的糖尿病受试者，如果他们可以得到规律的监测，确保糖尿病得到充分控制，而且医学监查员批准，则他们可以入选。已知有糖尿病的受试者，其HbA1c水平应当＜10％，而且空腹血糖值应当≤170mg/dL。符合上述标准受试者的LDL-C值还必须≥100mg/dL，且≤130mg/dL。
受试者必须能够吞咽口服药物(片剂)。不要将片剂压碎。
如果认为右束支传导阻滞(完全或不完全)和带起搏器的受试者在临床上稳定，则他们可纳入本研究。
不排除有争议的非处方/处方认知改善剂(例如银杏、高剂量维生素E、卵磷脂、雌激素、NSAIDS)，但不应鼓励使用。如果允许使用有争议的认知改善剂，其剂量在随机化前应当保持稳定至少3个月，而且在研究期间不应当改变剂量。
排除标准：
在筛选前3个月内，接受除试验乙酰胆碱酯酶抑制剂以外的任何胆碱酯酶抑制剂治疗的受试者。
不能遵从试验方案或不能执行结果检查的受试者。
受试者患有任何活动性或有临床意义的病症，这些病症可影响研究药物的吸收、分布或代谢(例如炎性肠病、胃或十二指肠溃疡、重度乳糖不耐受)。
目前或在过去5年内符合药物或酒精滥用或依赖的DSM IV标准的受试者。
对多奈哌齐或哌啶衍生物具有明显变态反应或明显不耐受，或者已知对HMG-CoA还原酶抑制剂具有过敏反应或不耐受的受试者。
服用任何其他降脂药的受试者。
在筛选前3个月内不能耐受每天10mg多奈哌齐治疗的受试者。
筛选前30天期间献过血或血制品的受试者，或者在参加研究期间或完成研究后的四周内计划献血的受试者。
目前DSM-IV诊断重度抑郁症(MDD)，部分缓解的MDD，或者除阿尔茨海默氏病外的其他任何现有原发性精神病诊断(按照DSM-IV)的受试者。
存在癫痫发作或脑炎或者具有该病史的受试者。
CT或MRI扫描符合中风、颅内出血、团块病损或正常压力脑水肿(NPH)诊断的受试者。
MRI/MRS亚研究：
将对MRI/MRS亚研究的所有潜在受试者进行MR检查禁忌症的筛选。此亚研究将排除任何具有MR检查禁忌症(例如起搏器、神经刺激器，动脉瘤夹等)的受试者。在基线和第18月扫描时进行筛选。
具有颅脑外伤后立即出现认知缺陷病史的受试者。严重颅脑外伤伴意识丧失的受试者需要研究者进行判定(注：不排除颅脑外伤病史久远且没有认知后遗症者)。
具有深静脉血栓、肺栓塞或者任何其他血栓栓塞性疾病病史的受试者。
筛选前服用过禁止的合并药物的受试者。
目前经历任何有临床意义或者不稳定的临床病症的受试者，这些病症包括：皮肤病、血液病、肺病、心血管病、肾病、肝病、胃肠道疾病、泌尿生殖疾病、内分泌疾病、神经病(除阿尔茨海默氏病以外)。
在研究入选前5年内接受过治疗的恶性肿瘤(除了皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外)病史的受试者或者目前具有复发或转移性疾病依据的受试者。
维生素B12缺乏的受试者。但是，筛选前至少3个月接受稳定剂量的药物治疗的受试者和筛选时血清B12水平正常的受试者可以入选。研究期间必须保持剂量稳定。
筛选时BUN≥30mg/dL的受试者。
未得到控制的高血压患者(坐位舒张压＞95mmHg，和收缩压＞160mmHg)，由研究者进行评价，不管是否同时服用降压药。
研究期间禁止使用下列药物/疗法：
·所有抗血脂药物[例如烟酸、普罗布考、贝特类及其衍生物、胆汁酸螯合树脂、赛尼可、HMG-CoA还原酶抑制剂、包括欧车前亲水胶的欧车前衍生物(≥2大汤匙/天)或鱼油]。
·已知与HMG-CoA还原酶抑制剂合用可与横纹肌溶解相关的药物(例如环孢菌素、红霉素等)。如果研究期间临时需要应用这些药物，则应当适当中断研究药物。
·吡咯类抗真菌剂。
·任何免疫抑制剂(例如环孢菌素、麦考酚酸吗乙酯)。
·已知对血脂水平具有明显不良作用的药物，诸如所有类维生素A，包括异维A酸。
·如果要应用抗酸剂，不得与研究药物同时服用。允许在服用研究药物之前至少2小时或者之后2小时服用。
研究期间不允许使用下列药物作为合并用药。
镇痛剂
曲马多 Ultram
抗胆碱能剂
通用名 商品名
金刚烷胺 Symmetrel
苯托 Cogentin
赛庚啶 Periactin
双环胺 Bentyl
苯海拉明 Benadryl、Sominex 2、
Benylin
苯乙哌啶合阿托品 Lomotil
羟嗪 Vistaril、Atarax
美克洛嗪 Antivert、Bonine
枸橼酸奥芬那君 Norflex
奥昔布宁 Ditropan
普鲁氯嗪 Compazine
异丙嗪 Phenergan
三己芬迪 Artane
曲美苄胺 Tigan
抗惊厥药
通用名 商品名
卡马西平 Tegretol
氯硝西泮 Klonopin
Clozabazam
乙琥胺 Zarontin
禁止应用药物列表
非氨酯 Felbatol
左乙拉西坦 Kepra
拉莫三嗪 Lamictal
苯巴比妥
苯妥英 Dilantin
扑米酮 Mysoline
托吡酯 Topamax
丙戊酸盐 Depakene、Depakote
氨己烯酸 Sabril
抗抑郁药
通用名 商品名
阿米替林 Elavil
阿莫沙平 Asendin
安非他酮 Welbutrin、Zyban
氯丙咪嗪 Anafranil
地昔帕明 Norpramin、Pertofrane
多塞平 Sinequan
丙咪嗪 Tofranil
异卡波肼 Marplan
锂剂
马普替林 Ludiomil
米氮平 Remeron
奈法唑酮 Serzone
去甲替林 Aventyl、Pamelor
苯乙肼 Nardil
普罗替林 Vivactil
反苯环丙胺 Parnate
曲米帕明 Surmontil
禁止使用药物列表
抗精神病药
氯丙嗪 Thorazine
氟奋乃静 Prolixin，Permitil
硫利达嗪 Mellaril
洛沙平 Loxitane
氯氮平 Clozaril
吗茚酮 Moban
抗真菌剂
通用名 商品名
氟胞嘧啶 Ancobon
两性霉素B Fungizone(静脉内)、
Amphotec、AmBisome、
Abelcet
酮康唑 Nizoral
氟康唑 Diflucan
灰黄霉素 Fulvicin U/F、Grifulvin V、
Grisactin
制霉菌素 Nystatin、Mycostatin、
Nilstat
依曲康唑 Sporanox
抗帕金森氏病药物
通用名 商品名
双环哌丙醇 Akineton
溴隐亭 Parlodel
左旋多巴 Larodopa、Sinemet
硫丙麦角林 Permax
罗匹尼罗 Requip
司来吉兰 Deprenyl、Eldepryl
托卡朋 Tasmar
禁止使用药物列表
抗焦虑药
通用名 商品名
阿普唑仑 Xanax
氯氮卓盐 Tranxene
氯氮卓 Librium
地西泮 Valium
Estrazolam ProSom
氟西泮 Dalmane
氨甲丙二酯 Equanil、Equagesic、
Miltown
奥沙西泮 Serax
替马西泮 Restoril
三唑仑 Halcion
拟胆碱能药
通用名 商品名
氨基甲酰甲基胆碱 Duvoid、Urecholine
加兰他敏 Reminyl
毒扁豆碱
吡啶斯的明 Mestinon
利凡斯的明 Exelon
Tetrahydroaminoacidine(他Cognex
克林)
*除受试乙酰胆碱酯酶抑制剂化合物外
****细胞色素P450-3A4抑制剂
通用名 商品名
胺碘酮 Cordarone，Pacerone
大麻素类
西咪替丁 Tagamet
克拉霉素 Biaxin
禁止使用药物列表
克霉唑 Lotrimin、Mycelex
环孢菌素 Gengraf、Neoral、
Sandimmune
达那唑 Danocrine
红霉素 Ery-Tab
氟康唑 Diflucan
茚地那韦 Crixivan
依曲康唑 Sporanox
酮康唑 Nizoral
咪康唑
奈非那韦 Viracept
尼卡地平
诺氟沙星
奥美拉唑 Prilosec
丙氧芬 Darvon、DarvonPulvule
奎尼丁 Quinidex Extentab
Quinaglute Dura-Tab
利托那韦 Kaletra、Norvir
沙奎那维 Fortovase、Invarise
三乙酰竹桃霉素 Tao
扎鲁司特
齐留通
红霉素
通用名 商品名
红霉素碱 E-Mycin、Ery-Tab、ERYC、
Erythromycin、Erythromcin
Delayed Release、PCE
Dispertab
琥乙红霉素 Pediazole
醋磺胺异唑
禁止使用药物列表
免疫抑制剂
通用名 商品名
淋巴细胞免疫球蛋白 Atgom
Rho(D)免疫球蛋白 HypRho-D、MICRhoGAM、Rohm
硫唑嘌呤钠 Imuran
巴利昔单抗 Simulect
莫罗莫那-CD3 Ortoclone OKT3
环孢菌素 Gengraf、Neoral、
Sandimmune
霉酚酸吗啉乙酯 CellCept
达昔单抗 Zenapax
乙酸格拉默 Copaxone
他克莫司 Prograf
西罗莫司 Rapamune
脂质调节药物
通用名 商品名
烟酸/尼克酸 Niacor、Nicobid、Nicolar、
Slo-Niacin
丙丁酚 Lorelco
氯贝丁酯 Atromid-5
考来烯胺 Cholybar、Questran、
Questran(Light)、
Prevalite、LoCHOLEST
考来维仑 WelChol
盐酸考来替泊 Colestid
吉非贝齐 Lopid
鱼油(ω-3脂肪酸-仅指处方
药)
氟伐他汀 Lescol
洛伐他汀 Mevacor
普伐他汀 Pravachol
辛伐他汀 Zocor
西立伐他汀 Baychol
奥利司他 Xenical
禁止使用药物列表
非诺贝特 Tricor
右旋甲状腺素钠 Choloxin
罗苏伐他汀 Crestor
兴奋剂
通用名 商品名
苯丙胺 Dexedrine
哌甲酯 Ritalin
匹莫林 Cylert
其他药物
通用名 商品名
环苯扎林 Flexeril
二氢麦角毒甲磺酸盐 Hydergine
异维A酸 Accutane
苯氧苯酚胺 Vasodilan
美金胺 Ebixa
美索巴莫 Robaxin
二盐酸米贝地尔 Posicor
米托蒽醌 Novantrone
尼莫地平 Nimotop
奥昔布宁 Ditropan
罂粟碱 Pavabid
允许但有限制的药物
有争议的认知改善剂
不排除有争议的非处方/处方认知改善剂(例如银杏、高剂量维生素E、卵磷脂、雌激素、NSAIDS)，但应不鼓励使用。如果允许使用有争议的认知改善剂，其剂量应在随机化前至少3个月保持稳定，而且在研究过程期间不应当改变剂量。
临床实验室指标
1.全面临床实验室
血液学
RBC
血红蛋白
红细胞压积
WBC
血小板计数
白细胞分类(如果WBC异常)
中性粒细胞
淋巴细胞
单核细胞
嗜酸性粒细胞
嗜碱性粒细胞
化学
SGOT(AST)
SGPT(ALT)
碱性磷酸酶
LDH
CPK(如果CPK升高大于5倍参考值上限，则检查CPK-MB)
血尿素氮
氯
肌酐
尿酸
总蛋白
白蛋白
钠
钾
葡萄糖
球蛋白
磷
钙
HbAlc(仅在访视1)
总胆红素
C-反应蛋白
TSH水平(仅在访视1)
游离T4(仅在访视1)
B12(仅在访视1)
红细胞叶酸(仅在访视1)
血清学
丙型肝炎(仅在访视1)
RPR(仅在访视1)
脂质谱
总胆固醇
LDL-C
VLDL-C
甘油三酯
HDL-C
ApoB
ApoE
血浆取样
β-淀粉样蛋白(Aβ1-40，Aβ1-42)
S 100b
24S-羟基胆甾醇(脑甾醇)
RBC AChE-I
2.尿分析
通过快速试纸法测定：
白细胞
亚硝酸盐
尿胆原
蛋白
pH
血
比重
酮体
葡萄糖
下面表I对上面详细描述的试验方法进行概括。
附件L-研究流程图/观察计划表
方案A2581078
| 研究程序/评估 | 筛选访视1-14到-1±7天 | 基线/随机化访视20天^ | 6周访视342±7天 | 3月访视484±7天 | 6月访视5168±7天 | 9月访视6252±7天 | 12月访视7336±7天 | 15月访视8420±7天 | 18月访视9双盲早期终止504±7天^ | 20月访视10最后访视/早期终止访视560±7天 |
| 知情同意 | X | |||||||||
| 病史 | X | |||||||||
| 体格检查 | X1 | X1 | X1 | X1 | X1 | |||||
| 体格状态评价 | X2 | X2 | ||||||||
| 神经病学检查 | X | X | X | X | ||||||
| 生命体征 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 实验室评价(化学/血液学) | X8 | X | X | X | X | X | X | X | ||
| 尿分析 | X | X | X | X | X | X | ||||
| 血清脂质谱 | X | X | X | X | X | X | ||||
| 血浆生物学标志物6 | X | X | X | X | X | X | ||||
| 匿名基因分型样品7 | X | |||||||||
| 留存血清标本 | X | X | ||||||||
| 多奈哌齐和RBC AchE-I水平 | X | X |
| ECG | X | X | X | X | ||||||
| MRI/MRS仅亚研究受试者 | X^ | X4 | ||||||||
| MRI/CT扫描(仅筛选时)’ | X | |||||||||
| 伴随用药 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 不良事件 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 简短精神状态检查(MMSE) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog) | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| 阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC) | X3 | X | X | X | X | X | X | X | ||
| 神经精神病学调查(NPI) | X | X | X | X | ||||||
| 临床痴呆评分-Boxes总和(CDR-SB) | X | X | X | X | ||||||
| Rosen改良Hachinski | X | |||||||||
| 阿尔茨海默氏病功能评估和变化量表(ADFACS) | X | X | X | X | ||||||
| 护理员负担调查表 | X | X | X | X | ||||||
| 患者健康资源使用调查表 | X | X | X | X | ||||||
| 分发多奈哌齐 | X | X | X | X | X | X | X5 | |||
| 分发双盲研究药物 | X | X | X | X | X | X | X5 | |||
| 药物依从性检查 | X | X | X | X | X | X | X |
1 全面体检
2 改良体格检查
3对受试者和护理员进行基线面谈和录像
4只有当受试者在第9月或以后中断时才在第18月/早期终止访视时进行MRI/MRS检查
^应当在开始研究用药的-10天和计划访视的第18月±10天进行基线MRI/MRS扫描
5分发撤出策略药物
’在筛选访视前12月内早先的MRI/CT扫描必须诊断很可能的AD
6外周生物学标志物访视包括β-淀粉样蛋白(Aβ1-40，Aβ1-42)、S 100b和脑甾醇
7包括ApoE
8血清学仅在筛选时
Claims (10)
1.药用组合物，它包含：
a.一定量的乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；
b.一定量的他汀类药物或其药物可接受的盐；以及
c.药物可接受的载体或稀释剂。
2.权利要求1的药用组合物，它包含选自下列的固定组合：
5mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
10mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
20mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
40mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
80mg活性的他汀类药物和10mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
5mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
10mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
20mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；
40mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂；以及
80mg活性的他汀类药物和5mg活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
3.权利要求1或权利要求2的药用组合物，它包含一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
4.权利要求3的药用组合物，它包含一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐。
5.药用组合物，它包含约0.20mg-约20mg多奈哌齐或其药物可接受的盐；约5mg-约80mg阿托伐他汀或其药物可接受的盐；以及药物可接受的载体或稀释剂。
6.与第二种药用组合物一起使用在患有阿尔茨海默氏病的哺乳动物中达到阿尔茨海默氏病减轻作用的第一种药用组合物，这种阿尔茨海默氏病减轻作用大于所述第一种药用组合物和第二种药用组合物分别单独应用所达到作用的总和，其中所述第一种药用组合物含有一定量的阿托伐他汀或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂，而且其中所述第二种药用组合物含有一定量的多奈哌齐或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体或稀释剂。
7.权利要求1-6中任一项分别定义的药用组合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗阿尔茨海默氏病。
8.权利要求1-6中任一项分别定义的药用组合物在制备药物中的应用，该药物用于稳定哺乳动物阿尔茨海默氏病的症状，此动物需要稳定。
9.权利要求8中定义的应用，其中通过阿尔茨海默氏病评估量表-认知小量表(ADAS-Cog)或阿尔茨海默氏病合作研究-变化临床总体印象量表(ADCS-CGIC)评估所述稳定作用。
10.治疗或预防已被诊断为患有阿尔茨海默氏病或具有阿尔茨海默氏病危险的哺乳动物的方法，此哺乳动物将会从下面(a)和(b)两者的联合给药治疗中获益，且因此处方建议给予(a)和(b)，该方法包括给如此诊断和处方的哺乳动物施用：
(1)一定量的第一种活性组分(a)，此第一种活性组分(a)为乙酰胆碱酯酶抑制剂或其药物可接受的盐；以及
(2)一定量的第二种活性组分(b)，此第二种活性组分(b)为阿托伐他汀或其药物可接受的盐。
其中将所述第一种活性组分(a)和所述第二种活性组分(b)一起于单一药用组合物中给药，此组合物还含有药物可接受的载体或稀释剂。
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