TW200533341A - Therapeutic combination for treatment of alzheimer's disease - Google Patents

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200533341 九、發明說明： I：發日月所屬之技術領域】 本申请案主張在2004年4月16曰所提出之美國臨時專 利申請序號的，％2，！“的％ u s c·節119(e)下之優先權。 5 發明領域 本發明係關於一種可用來治療阿茲海默症的組合物。 本發明更關於一種使用此組合物來治療罹患阿茲海默症的 患者（包括人類）之方法。 【先前技術;| 10 發明背景 阿羅伊斯阿茲海默氏(Alois Alzheimer)在1906年首先 描述出在患有漸進性癡呆（現在稱為阿茲海默症(AD》的患 者之腦中獨特的神經病理學特徵（阿茲海默A. Ueber eine eigenartige erkrankung der hirnrinde. Z Gesamte Neurol 15 18 : 177 ; 1907)。已估計有超過5。/。年齡超過65歲 的個體5：癡呆影響(哈福曼(H〇fman)A，羅卡(Rocca)WA，布 連内（Brayne)C，布里泰勒(Breteler)MM，克拉克(ciarke)M， 酷迫(Cooper)B等人，癡呆在歐洲的流行程度·· ι98〇_199〇 的研究結果之合作研究。EURODEM流行程度研究小組。/加 20 J你仏撕〇/ ’ 20(3) ·· 736-748 ; 1991)。有 60至70%的癡呆歸 因於阿茲海默症（"AD”）。根據阿茲海默協會的統計，年齡 超過65歲的人有十分之一及年齡超過85歲有幾乎一半會罹 患AD。現在，有超過4百萬的美國人罹患此疾病。已估計 此數目將在2050年時增加至！千4百萬（布魯克梅爾 5 200533341 (Brookmeyer)R及葛雷（Gray)S，將慢性疾病的發生率及流行 私度投射在老化人口上的方法·應用至阿茲海默症。汾W ，19(11·12) : 1481-1493 ; 2000)。 阿茲海默症為一種慢性神經變性病，其可由在學習及 5 記憶上的認知衰退而表露。其會在腦中伴隨著散佈結構異 常（diffuse structural abnormalities)。越來越多的證據建議貝 他類殿粉(Αβ)在此多因子衰退過程中扮演重要的角色（De Strooper B及Annaert W·，類殿粉前驅蛋白質之蛋白代謝過 程及細胞生物功能。/0// 5W，113 : 1857_ 1870 ·，2000)。 10 但是，在愛默林(Emmerling)及其伙伴之回顧（愛默林MR， 史匹爵（SPiegd)K，霍爾（Hall)ED，雷文(Le vine)H，沃克 (Walker)LC，薛曰（Schwarz)RD及葛拉空（Gracon)s，阿茲海 默症在千禧年(Millennium)時的新興治療策略。新劈藥场 炻騰rghgDrw㈣，4: 35-86; 1999)中，它們將ad描述為，，… 15不再單獨視為神經傳送素不足或類澱粉沉積之疾病。而 是，一組合事件（類殿粉變性病、神經纖維病變、發炎、氧 化壓力及腦血管機能不全）來共同促成而產生此癡呆。” 乙醯膽驗酯酶抑制劑已熟知可用來治療AD。熟知的乙 酸膽驗S旨酶抑制劑實例包括多奈派齊（donepezil)(愛憶欣 20 (Aricept)®)、達丁寧(tacrine)(康耐視(Cognex)®)、利佛斯狄 明（rivastigmine)(憶思能（Exelon)®)及加蘭他敏 (galantamine)(利憶靈（Reminyl))。愛憶欣⑧揭示在下列美國 專利中，其全文完全以參考之方式併於本文：4,895,841、 5,985,864、6，140,321、6,245,911 及6,372,760。憶思能⑧揭 6 200533341 示在美國專利案號4,948,807及5,602，176中，其完全以參考 之方式併於本文。康财視⑧揭示在美國專利案號 及4,816,456中（其完全以參考之方式併於本文）。利憶靈⑧揭 示在美國專利案號4,663,318及6,099,863中，其完全以參考 5 之方式併於本文。 膽固醇在AD的發展及進展中扮演重要的角色。不同脂 質粒子之合成及分泌在末稍及腦中不同地發生。重要的 是，需要進一步研究以了解脂質粒子在AD之末稍及腦二者 中的傳輸及新陳代謝之潛在關鍵性角色（杯西傑爾 10 (Beisiegel)U及史貝克特（Spector)AA。腦中的脂質及脂蛋 台。脂類學的現代見解(Current Opinion in Lipidology)、Y2 ·· 243-244 ； 2001) ° 膽固醇會調節類澱粉前驅蛋白質（APP)及相關的Αβ製 造之進展，如可透過試管内及動物模型研究來闡明（愛默林 15 MR，史匹爵Κ，霍爾ED，雷文Η，沃克LC，薛曰RD及葛 拉空S，阿茲海默症在千禧年時的新興治療策略。舞劈襄 #，4 : 35-86 ; 1999)。在培養或動物飲食中，過量的膽固 醇會造成類澱粉前驅蛋白質（ΑΡΡ)之進展及Αβ之製造增 加。從培養或動物飲食中移除膽固醇可造成ΑΡΡ之進展及 2〇 Αβ之製造減低（貝格曼(Bergmann)C，輪次(Runz)H，佳卡拉 (Jakala)P及哈特曼(Hartmann)T。膽固醇減少之加馬分泌酶 對貝它分泌酶抑制的變化。老丰磺經病學 处/㈣，21公78 ; 2000)。史達丁類（statins)可藉由阻斷在 HMG-CoA轉換至火落酸鹽的途徑中之關鍵性步驟來抑制 7 200533341 重新合成。透過HMG-CoA-還原酶抑制劑（熟知為史達丁） 來降低膽固醇在APP之進展及Αβ之製造上具有類似的效果 (奥斯坦（Austen)BM，弗利爾斯（Frears)ER及大衛斯 (Davies)H，膽固醇向上調節在轉移細胞中中的阿貝塔 5 及 1-42之製造（Cholesterol upregulatr es production of Abeta 1-40 and 1-42 in transfected cells)。老卒方·經滅學，21 : S254 ; 2000)。 在以例如羅瓦史達丁（lovastatin)治療之正常人類患者 中，血清Αβ濃度會以劑量相依的方式減低（弗雷多夫 10 (Friedhoff)LT ’ 庫冷(Cullen)EI，喬發金(Geoghagen)NS，巴 西鮑(Buxbaum)JD，以經控制釋放的羅瓦史達丁治療來減低 人類貝它類澱粉（Αβ)胜肽的血清濃度。/咐j ，4(2) : 127-30 ; 2001 年6月）〇 這些 資料建議血清膽固醇之降低與APP及β類澱粉之減低有相 15互關連。此減低可能造成疾病發展改質及改良認知及行為 功能。 已建議血清ApoE在AD發展中的角色可不透過膽固 醇，而是更直接在Αβ團聚物上（夠狄(Golde)TE及愛克門 (Eckman)CB，膽固醇調節為治療阿茲海默症的新興對策。 20 ^ β 0^7^iM(Drug Discovery Today) ^ 6(2) ： 1049-1055 ； 2001)。年長、女性性別及家族病史為清楚的ad危險因子。 其它危險因子包括抽煙、體重、血壓及脂質值。但是，當 疾病發展時，這些危險因子的相對重要性會改變（寇啼 (Corti)MC，古洛尼克(Guralnik)JM，沙利夫(Salive)ME，哈 8 200533341 里斯(Harris)T，飛魯西(Ferrucci)L，葛蘭（Glynn)RJ，哈弗 里克(Havlik)RJ，闡明老年人在總膽固醇程度與由冠狀心臟 病死亡間的直接關係。Med，126 : 753-760 ; 1997)。通常來說，AD的診斷與早數十年的血清膽固醇提高 5 有關（奇維佩脫(Kivipelto)M，黑爾卡拉(Helkala)EL，希哈 尼南（Heanninen)T及其他，中年血管危險因子與晚年溫和的 認知力損害·一種以群體為基礎的研究。分經學 (TVwro/ogW，322 : 1447_1451 ; 2001) 〇 較早來自史帕克斯（Sparks)及其伙伴的成果（史帕克 10 斯，DL，漢沙克(Hunsaker)JC及其他，在冠狀動脈疾病、 老化及阿茲海默症中的皮質性老年斑，老允的妒·經立场學 〇/dghg)，11(6) : 601-607 ; 1990)闡明在非 瘋呆CAD患者中AD似的神經病理學病灶。流行病學的成果 已闡明在高脂肪飲食與AD風險間之關係（戴斯蒙 15 (Desmond)DW，塔帖米奇(Tatemichi)TK，帕衣克(paik)M， 史登(Stern)Y，在無中風群體中之腦血管疾病的危險因子與 認知功能的相互關係。drc/z ，50 : 162-166 ; 。 所謂的保護心臟之飲食已顯示出可減低AD發展的風險（弗 勒帖(Forette)F，蘇克斯(Seux)ML，史戴森(Staessen)JA及其 20 他，在歐洲（Syst-Eur)試驗中於隨機雙盲經安慰劑控制的收 縮期高血壓中之癡呆預防。，352 : 1347-1351 ; 1998J。 近來回顧的研究指出在使用膽固醇降低藥劑（換句話 說史達丁）、膽固醇減少及AD發展風險間有正的關係（吉克 (Jick)H，容柏格(Zornberg)GL，吉克SS，誰蝦橘(seshadri)s 9 200533341 及抓趣門（Drachman)DA ’史達丁及瘋呆的風險。w， 356 : 7627-1631 ; 2000)。 阿托瓦史達丁（atorvastatin)為史達丁種類的脂質調節 劑之成員之一，其可使用來治療血膽固醇過多。美國專利 5案號4,68丨，893(其完全以參考之方式併於本文）及美國專利 案號5,273,995(其完全以參考之方式併於本文）揭示出阿托 瓦史達丁（立普妥（Lipitor)®)。其它史達丁包括羅瓦史達 丁、弗盧瓦史達丁（fluvastatin)、西里瓦史達丁 (cerivastatin)、普拉瓦史達丁（pravastatin)、新瓦史達丁 10 (simvastatin)及羅蘇瓦史達丁（r〇suvastatin) 〇 【^明内3 發明概要 本發明提供-種醫藥組合物，其包含一定量的乙酿膽 鹼醋酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；一定量的阿托瓦史 15達丁或其醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載劑或 稀釋劑。

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本發明更提供—種用來治療罹患阿兹海默症的哺乳動 物之方法，$包括給藥至則乳祕—治療有效量的第一 S物』化&物為乙醯膽驗醋酶抑制劑或其 可接受的鹽；及—治療有效量的第二化合物，該第二化人 物為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的f D 更提供—種用來防止哺乳動物罹患阿兹海默症的方 法，其，括給藥至該哺乳動物—治療有效量的第—化合 物Λ第化σ物為乙酿膽驗醋酶抑制劑或其醫藥上可接 10 200533341 文的鹽；及-治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供-種用來治療已診斷為罹患阿兹海默症或具有 阿兹海默症風險的响乳動物之方法，該哺乳動物將由結合 5給藥下列⑷及(b)二者之治療而受惠，因此已指定給藥⑷ 及〇3)二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物—指 定量的第一活性成份⑷，該第一活性成份⑷為乙醢膽_ 酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成 份⑻，該第二活性成份(b)為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接 W受的鹽·’其中該第-活性成份⑻與該第二活性成份⑼在單 -醫藥組合物中與—醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給 藥。 更提供-種用來治療罹患阿兹海默症的哺乳動物或防 止哺乳動物罹患阿兹海默症之方法，其中該哺乳動物已由 15醫療從事者檢驗出患有阿兹海默症，且診斷為需要共同給 藥下列標示為⑷及(b)的活性成份來治療該阿兹海默症，4 活性成份包括-治療有效量的第一活性成份⑷，該第1 性成份⑷為乙醢膽驗醋酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽' 及冶療有效量的第二活性成份(b)，該第二活性成份⑼為 20阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽；其中該第—活性成 份(a)與該第二活性成份⑻在單—醫藥組合物中與一醫藥 上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 μ 更提供-種用來達成哺乳動物的治療效應之藥囊，其 包含-第-單位劑量形式，該形式包含一治療有效量的^ 11 200533341 醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上可接 受的載劑或稀釋劑；一第二單位劑量形式，該形式包含一 治療有效量的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽及一醫 藥上可接受的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二 5 劑量形式的容器工具。 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 組合物使用以在罹患阿茲海默症的哺乳動物中壤成阿兹海 默症改善效果，其中該阿茲海默症改善效果大於藉由分別 給藥該第一及第二醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中 10 該第一醫藥組合物包含一定量的阿托瓦史達丁或其醫藥上 可接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中該 第二醫藥組合物包含一定量的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫 藥上可接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 更提供一種醫藥組合物，其包含一定量的乙醯膽鹼酯 15 酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；一定量的史達丁或其醫 藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物之方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接 20 受的鹽；及一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種用來防止哺乳動物罹患阿茲海默症的方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接 12 200533341 受的鹽；及一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種用來治療已診斷為罹患阿茲海默症或具有 阿茲海默症風險之哺乳動物的方法，該哺乳動物將從結合 5 給藥下列（a)及(b)二者的治療而受惠，因此已指定將給藥（a) 及(b)二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物一指 定量之第一活性成份(a)，該第一活性成份(a)為乙醯膽鹼酯 酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成 份(b)，該第二活性成份(b)為史達丁或其醫藥上可接受的 10 鹽，其中該第一活性成份(a)與該第二活性成份(b)在單一醫 藥組合物中與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物或防 止哺乳動物罹患阿兹海默症之方法，其中該哺乳動物已由 醫療從事者檢驗出患有阿茲海默症，且診斷為需要共同給 15 藥下列標示為（a)及(b)的活性成份來治療該阿茲海默症，該 成份包含一治療有效量的第一活性成份(a)，該第一活性成 份(a)為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一 治療有效量的第二活性成份(b)，該第二活性成份(b)為史達 丁或其醫藥上可接受的鹽；其中該第一活性成份(a)與該第 20 二活性成份(b)在單一醫藥組合物中與一醫藥上可接受的載 劑或稀釋劑一起給藥。 更提供一種用來在哺乳動物中達成治療效應的藥囊， 其包含一第一單位劑量形式，該形式包含一治療有效量的 乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上可 13 200533341 接受的載劑或稀釋劑；一第二單位劑量形式，該形式包含 一治療有效量的史達丁或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上 可接受的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二劑量 形式的容器工具。 5 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 組合物使用以在罹患阿茲海默症的哺乳動物中獲得阿茲海 默症改善效果，其中該阿茲海默症改善效果大於藉由分別 給藥該第一及第二醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中 該第一醫藥組合物包含一定量的史達丁或其醫藥上可接受 10 的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中該第二醫 藥組合物包含一定量的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可 接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 本發明更提供一種醫藥組合物，其包含一定量的多奈 派齊或其醫藥上可接受的鹽；一定量的阿托瓦史達丁或其 15 醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載劑或稀释劑。 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物之方 法，其包括給藥至該嗜乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽；及 一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為阿托瓦史達 20 丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種用來防止哺乳動物罹患阿茲海默症的方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽；及 一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為阿托瓦史達 14 200533341 丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供-種用來治療已診斷為罹患阿兹海默症或具有 阿，海默症風險的哺乳動物之方法，該哺乳動物將從結合 給樂下列（a)及(b)二者之治療而受惠，因此已指定給藥⑷ 5及⑼二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物一指 定量的第-活性成份⑷，該第一活性成份⑷為多奈派齊或 其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成份⑼，該第 -活性成份(b)為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽，其 中該第-活性成份⑷與該第二活性成份⑻在單—醫藥组 1〇合物中與-醫藥上可接受的載劑或稀釋劑-起給藥。 更提供-種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物或防 j甫礼動物罹患阿㈣默症之方法，其中該哺乳動物已由 西療彳火事者檢驗出患有阿茲海默症，且診斷為需要共同給 藥下列標不為⑷及⑼的活性成份來治療該阿茲海默症，該 15成知包含一治療有效量的第一活性成份(a)，該第一活性成 伤（a)為夕奈派齊或其醫藥上可接受的鹽，·及一治療有效量 的第一活性成份(b)，該第二活性成份(b)為阿托瓦史達丁或 其醫藥上可接受的鹽；其中該第一活性成份(a)與該第二活 性成份(b)在單一醫藥組合物中與一醫藥上可接受的載劑或 20稀釋劑一起給藥。 更提供一種用來在哺乳動物中遠成治療效應的藥囊， /、匕S第一單位劑量形式，該形忒包括一治療有效量的 夕奈派齊或其醫藥上可接受的鹽及〆醫藥上可接受的載劑 或稀釋劑；一第二單位劑量形式，該形式包括一治療有效 15 200533341 量阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上可接受 的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二劑量形式的 容器工具。 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 5 組合物使用以在罹患阿兹海默症的哺乳動物中獲得一阿兹 海默症改善效果，該阿茲海默症改善效果大於藉由分別給 藥該第一及第二醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中該 第一醫藥組合物包含一定量的阿托瓦史達丁或其醫藥上可 接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中該第 10 二醫藥組合物包含一定量的多奈派齊或其醫藥上可接受的 鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 L實施方式3 較佳實施例之詳細說明 本發明提供一種醫藥組合物，其包含一定量的乙醯膽 15 鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；一定量的阿托瓦史 達丁或其醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載劑或 稀釋劑。 更提供一種上述組合物，其包含阿托瓦史達丁的半鈣 β简〇 20 更提供一種上述組合物，其包含約0.2毫克至約20毫克 的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，及約5毫克 至約80毫克的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種醫藥組合物，其包含一選自於由下列所組 成之群的固定組合：5毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物及10毫 16 200533341 克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；ι〇毫克的阿托瓦史達丁 鈣活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；20毫克 的阿托瓦史達丁約活性物及1 〇毫克的乙醯膽驗_酶抑制劑 活性物；40毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物及ίο毫克的乙醯 5 膽鹼酯酶抑制劑活性物；80毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物 10 及10毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；5毫克的阿托瓦史 達丁鈣活性物及5毫克的乙醯膽驗酯酶抑制劑活性物；1〇毫 克的阿托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制 劑活性物；20毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的乙醯 膽鹼酯酶抑制劑活性物；4〇毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物 及5宅克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；及8〇毫克的阿托瓦 史達丁妈活性物及5毫克的乙酸膽驗醋酶抑制劑活性物。 更提供#用來治療罹患P可兹海默症的哺乳動物之方 法，其，括給藥至該哺乳動物1療有效量之第一化合 15物、亥弟化合物為乙醯膽鹼唣晦抑制劑或其醫藥上可接 受的鹽；及一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種用來防止 二 法，其包括给藥至該魏動海難的方 20 物 物，該第—化合物為乙_驗~療有效里的弟一化合 受的鹽；及-治療有效量㈣抑制劑或其醫藥上可接 阿牦瓦史達丁— 〜化合物，該第二化合物為 更提供一:上可接受的鹽。 更提i、種用來治療已吟 阿茲海默症風險的哺导/、 ％辯為罹患阿茲海默症或具有 物之方法，該哺乳動物將從結合 17 200533341 給藥下列（a)及(b)二者之治療而受惠，因此已指定給藥（a) 及(b)二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物一指 1 定量的第一活性成份(a)，該第一活性成份(a)為乙醯膽驗酯 酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成 5 份(b)，該第二活性成份(b)為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接 受的鹽，其中該第一活性成份(a)與該第二活性成份(b)在單 一醫藥組合物中與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給 藥。 • 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物或防 10 止哺乳動物罹患阿茲海默症之方法，其中該哺乳動物已由 醫療從事者檢驗出患有阿茲海默症，且診斷為需要共同給 藥下列標示為（a)及(b)的活性成份來治療該阿茲海默症，其 中該成份包含一治療有效量的第一活性成份(a)，該第一活 性成份(a)為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽； 15 及一治療有效量的第二活性成份(b)，該第二活性成份(b)為 阿托瓦史達丁，或其醫藥上可接受的鹽；其中該第一活性 ® 成份(a)與該第二活性成份(b)在單一醫藥組合物中與一醫 藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 更提供一種用來在哺乳動物中達成治療效應的藥囊， 20 其包含一第一單位劑量形式，該形式包含一治療有效量乙 醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上可接 受的載劑或稀釋劑；一第二單位劑量形式，該形式包含一 治療有效量阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥 上可接受的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二劑 18 200533341 量形式的容器工具。 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 組合物使用以在罹患阿茲海默症的哺乳動物中獲得阿茲海 默症改善效果，該阿茲海默症改善效果大於藉由分別給藥 5 °亥弟一及弟一醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中該第 一醫藥組合物包含一定量的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接 义的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中該第二 西藥組合物包含一定量的乙醯膽驗酯酶抑制劑或其醫藥上 可接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 10 更長1供一種能在需要穩定的哺乳動物中穩定阿茲海默 症症狀之方法，其包括給藥至該哺乳動物一穩定量之上述 描述的醫樂組合物。 更提供一種藉由阿茲海默症評估表認知副表 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) 15 (ADAS-Cog)來評估該穩定的方法。更提供一種藉由阿茲海 默症合作研九-S品床總體印象變化尺度(Alzheimer’s Disease

Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change scale)(ADCS-CGIC)來評估該穩定之方法。 本發明仍然進一步提供一種醫藥組合物，其包含一定 20 量的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；一定量 的史達丁或其醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載 劑或稀釋劑。 更提供一種上述醫藥組合物，其包含約〇·2毫克至約20 毫克的乙醯膽驗酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽，及約5 19 200533341 毫克至約80毫克的史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種上述醫藥組合物，其包含一選自於由下列 所組成之群的固定組合：5毫克的史達丁活性物及10毫克的 乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；10毫克的史達丁活性物及10 5 毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；20毫克的史達丁活性 物及10毫克的乙酿膽驗自旨酶抑制劑活性物；40毫克的阿托 瓦史達丁鈣活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性 物；80毫克的史達丁活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制 劑活性物；5毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽驗自旨酶 10 抑制劑活性物；10毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽鹼 酯酶抑制劑活性物；20毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯 膽鹼酯酶抑制劑活性物；40毫克的史達丁活性物及5毫克的 乙醯膽鹼酯酶抑制劑活性物；及80毫克的史達丁活性物及5 毫克的乙醯膽驗S旨酶抑制劑活性物。 15 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物之方 法，其包括給藥至該哺乳動物：一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接 受的鹽；及一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 20 更提供一種用來防止哺乳動物罹患阿茲海默症的方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接 受的鹽；及一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為 史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 20 200533341 更提供一種用來治療已診斷為罹患阿茲海默症或具有 阿茲海默症風險的哺乳動物之方法，該哺乳動物將從結合 給藥下列（a)及(b)二者之治療而受惠，因此已指定給藥（幻 及(b)二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物一指 定量的第一活性成份(a)，該第一活性成份(a)為乙醯膽鹼酯 酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成 伤（b) ’该第二活性成份(b)為史達丁或其醫藥上可接受的 鹽，其中該第一活性成份(a)與該第二活性成份(b)在單一醫 藥組合物中與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 10 15 20 更提供一種用來治療罹患阿茲海默症的哺乳動物或防 j哺孔動物罹患阿茲海默症之方法，其巾該哺乳動物已由 m療《事者檢驗出患有阿兹海默症，且診斷為需要共同給 藥I歹為⑷及⑼的活性成份來治療該阿兹海默症，該 絲包含-治療有效量的第—活性成份⑷，該第—活性成 伤⑷為乙酿膽驗8旨_制劑或其醫藥上可接受的鹽；及一 社可接㈣鹽；其中該第—活性成份⑷與該第 «稀irr單—醫藥、组合物中與—醫藥上可接受的載 乂佈釋劑一起給藥。 =提供—種用來在輕動物中達成治療效應的藥囊， 二:Γ單位劑量形式，該形式包含-治療有效量的 制劑或其醫藥上可接受的鹽" 、里的史達丁或其醫藥上可接受的鹽及-醫藥上 21 200533341 可接受的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二劑量 形式的容器工具。 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 組合物使用以在罹患阿茲海默症的哺乳動物中獲得一阿茲 5 海默症改善效果，該阿茲海默症改善效果大於藉由分別給 藥該第一及第二醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中該 第一醫藥組合物包含一定量的史達丁或其醫藥上可接受的 鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中該第二醫藥 組合物包含一定量的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接 10 受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 更提供一種能在需要穩定的哺乳動物中穩定阿茲海默 症症狀之方法，其包括給藥至該哺乳動物一穩定量之上述 描述的醫藥組合物。 更提供一種上述方法，其中可藉由阿茲海默症評估表 15 認知副表(ADAS-Cog)來評估該穩定。更提供一種藉由阿茲 海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度(ADCS-CGIC)來 評估該穩定的方法。 本發明仍然進一步提供一種醫藥組合物，包含一定量 的多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽；一定量的阿托瓦史達 20 丁或其醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受的載劑或稀 釋劑。 更提供一種上述醫藥組合物，其包含阿托瓦史達丁的 半鈣鹽。更提供一種包含多奈派齊HC1的組合物。 更提供一種上述醫藥組合物，其包含約0.2毫克至約20 22 200533341 宅克的多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽，及約5毫克至約go 毫克的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 更提供一種上述醫藥組合物，其包含一選自於由下列 所組成之群的固定組合：5毫克的阿托瓦史達丁 #5活性物及 5 1〇毫克的多奈派齊活性物；1〇毫克的阿托瓦史達丁鈣活性 物及10毫克的多奈派齊活性物；20毫克的阿托瓦史達丁鈣 活性物及10毫克的多奈派齊活性物；40毫克的阿托瓦史達 丁鈣活性物及1〇毫克的多奈派齊活性物；80毫克的阿托瓦 史達丁鈣活性物及10毫克的多奈派齊活性物；5毫克的阿托 10 瓦史達丁鈣活性物及5毫克的多奈派齊活性物；10毫克的阿 托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的多奈派齊活性物；2〇毫克的 阿托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的多奈派齊活性物；4〇毫克 的阿托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的多奈派齊活性物；及80 毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物及5毫克的多奈派齊活性物。 15 更提供一種用來治療罹患阿茲海默痴的哺乳動物之方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽；及 一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為阿托瓦史達 丁或其醫藥上可接受的鹽。 2〇 更提供一種用來防止11甫乳動物惟患阿兹海默症的方 法，其包括給藥至該哺乳動物一治療有效量的第一化合 物，該第一化合物為多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽；及 一治療有效量的第二化合物，該第二化合物為阿托瓦史達 丁或其醫藥上可接受的鹽。 23 200533341 更提供一種上述方法，其包含阿托瓦史達丁的半鈣 鹽。更提供一種包含多奈派齊HC1的方法。

更提供一種用來治療已診斷為罹患阿茲海默症或具有 阿茲海默症風險的哺乳動物之方法，該哺乳動物將從結合 5給藥下列（a)&(b)二者之治療而受惠，因此已指定給藥（a) 及(b)二者，該方法包括給藥至該因此診斷的哺乳動物一指 疋里的第一活性成份(a)，該第一活性成份(a)為多奈派齊或 其醫藥上可接受的鹽；及一定量的第二活性成份⑼，該第 二活性成份(b)為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽，其 10中η亥第活性成份⑷與該第二活性成份(b)在單一醫藥組 合物中與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 更提供一種上述方法， 其中該活性成份(b)為阿托瓦史 達丁的半㈣鹽。更提供-種方法，其巾該活性成份⑷為多 奈派齊HC1 15

20 更提供-種用來治療哺乳動物之阿兹海默症的方法， 該哺乳動物已由醫療從事者檢驗患有阿茲海默症及診斷為 需要治療該阿輯默症，財法藉由共藥下列標示為 ⑻及⑻的活性成份，該成份包含—治療有效量的第—活性 成份⑷’該第—活性成份⑽乡奈料或其醫藥上可接受 的鹽；及一治療有效量的第二活性成份(b)，該第二活性成 份⑻為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽；μ 活=份⑷與該第二活性成份(b)在單—醫藥組合物中盘 一面樂上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 一、 更提仏種上述方法，其中該活性成份⑼為阿托瓦史 24 200533341 達丁的半鋪。更提供—種方法，其巾該时成份⑷為多 奈派齊HC1。 更提供一種用來在哺乳動物中達成治療效應的藥囊， 其包含一第一單位劑量形式，該形式包含_治療有效量的 多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽及—醫藥上可接受的載劑 或稀釋劑；一第二單位劑量形式，該形式包含一治療有效 量的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽及一醫藥上可接 受的載劑或稀釋劑；及一用來包含該第一及第二劑量形式 的容器工具。 八 10 15 20 更提供一種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥 組合物使用以在絲海默症的哺乳動物中獲得兹 海默症改善縣，贿«默纽善效果切如分別、: 藥該第-及第二醫藥組合物所獲得的效應之總和，其中誃 第-醫藥組合物包含-定量的阿托瓦史達丁或其醫藥上^ 接受的鹽及-醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及_ 二醫藥組合純含—定制多奈派齊或其醫藥上可錢的 鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 更提供-種能在需要穩定的哺乳動物中穩定阿茲海 症症狀之方法，其包括給藥至該哺乳動物―穩定量之上 描述的醫藥組合物。 $ 更提供-種上述方法’其中可藉由阿兹海默症評 認知副表(ADAS-Cog)_^該穩定。更提供_種上述^ 法，其中可藉由阿兹海默症合作研究_臨床總體印象變 度(ADCS-CGIC)來評估該穩定。 25 200533341 本發明的一個具體實施例為一種能在需要穩定的哺乳 動物中穩定阿茲海默症症狀之經改良的方法，其包括給藥 阿托瓦史達丁加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈派齊，其為單 獨以多奈派齊治療之改良，如可各別藉由認知及整體功能 5 來測量，特別是如可藉由阿茲海默症評估表認知副表 (ADAS-C〇g)及阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺 度(ADCS-CGIC)來評估。如使用於本文，"穩定”意謂著在 上述提出的測量(ADAS-Cog及ADCS-CGIC)中並無隨著時 間有進一步下降。 10 本發明的進一步具體實施例為一種結合史達丁而具有 AD疾病改善效果之醫藥配方，例如，阿托瓦史達丁加上乙 醯膽驗酯酶抑制劑(例如，多奈派齊）。 本發明的進一步具體實施例為一種史達丁之組合的醫 藥配方（例如，阿托瓦史達丁加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例 15如，多奈派齊)），其可明顯減慢阿茲海默症之發展及減低其 惡化。 如使用於本文，”結合治療，，意謂著將在單一醫藥組合物 中之史達丁（例如，阿托瓦史達丁）及乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例 如，多奈派齊)與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一起給藥。 20 如使用於本文，，，阿茲海默症改善效果，，或，，穩定”意謂著 在罹患AD的哺乳動物中之八!)症狀並無進一步惡化。如使 用於本文，”阿茲海默症的穩定量”意謂著在此哺乳動物中 達成此AD症狀穩定所需之劑量。 AD的其它臨床測量和AD治療法的疾病改善效果包括下 26 200533341 列：行為，如可由神經精神問卷（NeuroPsychiatric Inventory)(NPI)來測量；一般認知層次，如可由簡易智能狀態 測驗(Mini Mental Status Examination)(MMSE)來測量；整體癡 呆嚴重性，如可由臨床癡呆評分-容量總和(Clinical Dementia 5 Rating-Sum of Boxes)(CDR-SB)來測量；及每曰機能，如可由 阿茲海默症機能評估及變化尺度（Alzheimer’s Disease Functional Assessment and Change Scale)(ADFACS)來評估。 再者，透過MRI及MRS來測量腦容積及新陳代謝可提 供AD治療法的疾病改善效果之跡象。MRI測量包括整個 10 腦、心室及海馬容量。MRS測量包括N-乙醯天冬胺酸鹽 (NAA)及肌醇(ML)。疾病改質的證據可藉由在這些治療群 組間之測量差異來闡明。 再者，測量AD的周圍生物指標（特別是0_類澱粉胜肽 (Αβ1_4〇，Αβ1_42)、腦固醇(cerebr〇sterol)(24S-經基膽固醇) 15及S 100b的血漿程度）可提供AD治療法之疾病改善效果的 跡象。疾病改質的證據可藉由在這些治療群組間之測量差 異來闡明。 如使用於本文，名稱，，患者"意謂著全部的哺乳動物， 包括人類。患者之實例包括人類、牛、狗、貓、山羊、羊、 20 豬及兔。 ”治療有效量，，為-定量之本發明的化合物，當將其給 藥至患者時，可讓AD之症狀好轉。 名稱"醫藥上可接受的鹽，，指為本發明之化合物之相當 無毒的無機及有機酸或驗加成鹽。這些鹽類可在化合物的 27 200533341 最後分離及純化期間就地製備，或可藉由將自由態形式之 經純化的化合物分別與合適的有機或無機酸或驗反應及分 離因此形成的鹽而製備。典型的鹽類包括氫溴酸、氫氣酸、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、 5 油酸鹽、棕橺酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯曱 酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯 二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、 甲磺酸鹽、葡庚酸鹽、乳糖酸鹽及硫酸月桂酯鹽類及其類 似物。這些可包括以驗金及驗土金屬為主的陽離子，諸如 10 鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物；和無毒的銨、四級銨及 胺陽離子，包括（但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、 二甲基胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及其類似物。（例如，參 見伯巨（Berge)S.M·等人，’’醫藥的鹽類π，尸肋削· ， 1977 ; 66 : 1-19，其以參考之方式併於本文）。該自由鹼形 15 式可藉由將該鹽形式與一鹼接觸而再產生。雖然該自由鹼 就物理性質（諸如溶解度）來說與鹽形式不同，但對本發明之 目的來說，該鹽與其各別的自由鹼視為同等物。 本發明之組合物合適於給藥至患者，以治療、控制或 預防阿茲海默症。名稱’’治療π、’’治療中η、’’控制”防止” 20 及其類似名詞指為逆轉、減輕或抑制此名稱所應用之疾病 或症狀、或此疾病或症狀之一或多種癥候發展。如使用於 本文，這些名稱亦包括（依患者之症狀而定）防止疾病或症狀 或與疾病或症狀相關的癥候開始，包括在由該疾病或症狀 折磨之前減低該疾病或症狀或與之相關的癥候之嚴重性。 28 200533341 此在折磨前之預防或減低指為在患者不由該疾病或症狀所 折磨時給藥本發明之化合物。’1防止’’亦包括防止疾病或症 狀或與之相關的癥候復發。因此，本發明之組合物可單獨 給藥至患者或作為一組合物的一部分，其中該組合物尚包 5 括其它組分，諸如賦形劑、稀釋劑及載劑，而此全部皆在 技藝中相當熟知。該組合物可以任一種方式給藥至人類及 動物，如口服、直腸、非經腸道(靜脈内、肌肉内或皮下）、 腦池内、陰道内、腹膜内、膀胱内、局部（粉末、軟膏或滴 入)或如為口或鼻喷液。 10 合適於非經腸式注射的組合物可包括生理可接受的無 菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及能再構 成無菌可注射的溶液或分散液之無菌粉末。合適的水性及 非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、 多元醇（丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物）、其合適的混 15 合物、蔬菜油（諸如橄揽油）及可注射的有機_(諸如油酸乙 酯）。可例如使用包衣(諸如卵鱗脂）來維持適合的流動性， 在分散液的實例中則可由所需的顆粒尺寸及使用表面活性 劑來維持。 這些組合物亦可包括佐藥，諸如保存、潤溼、乳化及 20 分配劑。可藉由多種抗菌劑及抗黴菌劑來保証預防微生物 作用，例如，對羥苯甲酸【甲，丙】酯類、氣丁醇、酚、山 梨酸及其類似物。亦想要包括等張劑，例如糖類、氣化鈉 及類似物。可使用延遲吸收試劑（例如，單硬脂酸鋁及明膠) 讓該可注射的醫藥形式形成可延長吸收。 29 200533341 可用於口服給藥的固體劑量形式包括膠囊、錠劑、藥 片、粉末及細粒。在此固體劑量形式中，該活性化合物可 與下列至少一種常用的惰性物質混合：賦形劑（或載劑），諸 如檸檬酸鈉或磷酸氫二鈣；或(a)充填劑或增量劑，例如凝 5 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；（b)結合劑，例 如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶明、$

10 糖及刺槐；（C)保濕劑，例如甘油；（d)崩解劑，例如遭骑、 碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些錯合物矽駿 碳酸鈉；（e)溶解延遲劑，例如烷烴石蠟；⑴吸收加迷劍 例如四級銨化合物；（g)潤渔劑，例如絲壞醇及單硬賤妒甘 油酯；（h)吸附劑，例如高嶺土及斑脫土；及⑴潤滑劍， 如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫賤月样 醋鈉或其混合物。在膠囊、鍵劑及藥片的實例中，診叫玲 形式亦可包含緩衝劑。 嚴 15

類似型式的固體組合物亦可使用在軟及硬的填 膠囊中，而使用此賦形劑（如乳糖或牛奶糖和高分子 二醇類及其類似物)作為充填劑。 充明膠 量聚乙 可以包衣及外殼（諸如腸内包衣及其他在技藝中相火 熟知的物質）來製備該固體劑量形式，諸如錠劑、糠衣浐田 2〇膠囊:藥片及細粒。它們可包括乳濁齊j，且此組合物 為延遲方式，它們僅會在腸道的某些部分中釋放活性 物。可使用的埋入組合物之實例有聚合的物質及嘴。^ ° 虽的話，該活性化合物亦可為微膠囊形式，且含有〜。、適 種上述提及的賦形劑。 〜或多 30 200533341 用來口服給樂的液體劑量形式包括醫藥上可接受的乳 液、溶液、懸浮液、糖漿及藥液酏。除了活性化合物外， 該液體劑量形式可包括在技藝中通常使用的惰性稀釋劑， 諸如水或其它溶劑、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、 5 碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、i 3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類（特別是，棉籽油、落花生油、 玉米胚牙油、撤稅油、兔麻油及芝麻油）、甘油、四氫糠基 醇、聚乙二醇類及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯類或這些物質 之混合物及其類似物。 10 除了此惰性稀釋劑外，該組合物亦可包括佐藥，諸如 潤溼劑、乳化及懸浮劑、變甜、調味及散發香氣劑。 除了活性化合物外，該懸浮液可包含懸浮劑，例如經 乙氧基化的異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖 醇酉旨類、微晶纖維素、銘metahydroxide、斑脫土、瓊脂及 15西黃蓍膠或這些物質之混合物及其類似物。 可直腸給藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明 之化合物與合適的非刺激賦形劑或載劑（諸如可可脂、聚乙 二醇或栓劑蠟)混合而製備，其在一般溫度下為固體但是在 身體溫度下為液體，因此會在直腸或陰道腔中熔化及釋放 20 活性組分。 本發明之局部給藥的劑量形式包括軟膏、粉末、藥霧 及吸入劑。該活性組分可在無菌條件下與生理可接受的載 劑及任何防腐劑、缓衝劑或推進物（如需要的話）混合。眼用 配方 '眼用軟膏、粉末及溶液亦考慮在本發明之範圍内。 31 200533341 通常來說，可以下列的劑量量來給藥史達丁：新瓦史 達丁’通常約2.5毫克至約酬毫克及較佳⑽毫克至約仙 毫克；普拉瓦史達丁，通常約2.5毫克至約⑽毫克及較佳 約1〇毫克錢4G毫克；西里瓦史達了，通㈣25微克至約5 毫克及較佳約！毫克至約3.2毫克；弗盧瓦史達丁，通常約 2.5毫克至約16G毫克及較㈣2G毫克至物毫克；羅瓦史 達丁，通常約2.5毫克至約職克及較佳賴毫克至物

毫克；及阿托瓦史達丁，通常約2.5毫克至約⑽毫克及較 佳約10毫克至約80毫克。 10 但是’特定的使用劑量可變化。例如，該劑量可依許 多因素而定，包括患者需求、欲治療的症狀之嚴重性及欲 使用的活性化合物之藥物學。特別患者之最理想的劑量之 決定已由熟知此技藝之人士相當熟知。 含有一定量的活性成份之多種醫藥組合物的製備方法 15已熟知，或將按照此公告而由熟知此技藝之人士明瞭。例 如’醫藥組合物之製備方法可參見雷明指庆醫藥利學 (Remington's Pharmaceutical Sciences)，馬克出版公司 (Mack Publishing Company)，伊斯特（Easter)，Pa，第 15版 (1975) 〇 20 因為本發明之觀點與使用描述於本文用來治療疾病/ 症狀的活性成份之組合（其可分別給藥）有關，本發明亦關於 將個別的醫藥組合物以藥囊形式結合。該藥囊包含二種個 別的醫藥組合物：本發明之化合物、其前藥體或此化合物 或前藥體之鹽及如上所述的第二化合物。該藥囊包括用來 32 200533341 包含個別組合物的卫具，諸如容器、分隔瓶或分隔落包裳。 典型來說，該藥囊包含個別組分的給藥指導。當個別組分 幸乂^以不同劑置形式給藥(例如，口服及非經腸式）、在不同 劑量區間處給藥或當開處方的内科醫生想要滴定該組合的 5各別組分時，該藥囊形式特別優良。 15 此藥囊之實例有所謂的泡殼包裝。泡殼包裝已在包裝 工業中熟知，且已廣泛使用來包裝醫藥的單位劑量形式後 劑、膠囊及其類似物）。泡殼包裝通常由一相當硬的物質薄 片來覆蓋-較佳透明的塑膠物質落所組成。在包裝製程期 1〇間’會在該塑膠箱中形成凹處。該凹處具有欲包褒的旋劑 或缪囊之尺寸及形狀。其次，將該些錠劑或膠囊放置在凹 處中’及相當硬的物質薄片則對著該塑膠箱在與形成凹處 、向相反之&面處㈣。結果，該錠劑或膠囊會密封在 1 塑^與薄片間之凹處中。較佳的是，該薄片的強度為 月匕精由在凹處上手動施加麼力’而在該凹處位置處的薄片 令形成―開口 ’以將此㈣或膠囊從_殼包裝中移出。 然後，可經由該開口移出該錠劑或膠囊。 20 想要在該藥囊中提供一種助記法，例如，以數字形式 來標補錠劑或谬囊，其中該數字與應該攝取因此指明的 ...等等··.第二週、星期一、星期 攝食天數相符合。此助記法的另-個實例為 J在卡片上的排程’例如下列：”第一週、星期一、星期 •·π等等。其它助 =:化將容易明瞭。”每曰劑量，’可為單鍵劑或膠囊或 -的日子欲服食的數種藥片或朦囊。同樣地，本發 33 200533341 明之化合物的每日劑量可由一個錠劑或膠囊組成，同時第 二化合物的每日劑量可由數個錠劑或膠囊組成，反之亦 然。該助記法應該反映此。 在本發明的另一個特定具體實施例中，可提供一種分 5 配器，其設計成以想要使用的順序來分配一次一種的每曰 劑量。較佳的是，該分散器配備有一助記法，以便以一攝 食法來進一步促進容量彈性。此助記法的實例有機械計數 器，其可顯示出已分配的每日劑量數目。此助記法的另一 個實例為一電池提供電力的微晶片記憶體，其與一液晶讀 10 出裝置或一可聽見的提示訊號連結，例如其可讀出最後服 食的每日劑量之日期及/或提醒下次需服食該劑量的日期。 配方 本發明之組合物可單獨給藥或與一或多種治療藥物組 合著給藥。這些包括例如其它用來治療、防止或控制阿茲 15 海默症的藥劑。 因此，該組合物相當適合於方便給藥至哺乳動物以預 防及治療AD。 下列實例進一步闡明由本發明所提供的組合物之典型 配方。如使用於本文，”化合物’’意謂著乙醯膽鹼酯酶抑制 20 劑或史達丁，其各別包括多奈派齊及阿托瓦史達丁。 配方1 成份 量 化合物1 5至80毫克 化合物2 5至80毫克 苯曱酸鈉 5毫克 等滲壓的鹽液 1000毫升 34 200533341 混合上述成份，及將其溶解在鹽液中以用來ιν給藥至 患者。

配方2 成份 量 化合物1 5至80毫克 化合物2 5至80毫克 纖維素，微晶 400毫克 硬脂酸 5毫克 二氧化矽 10毫克 糖，糕餅 50亳克 均勻混合上述成份，及將其加壓成相當適合於口服給 5 藥至患者的錠劑。 配方3 成份 量 化合物1 5至80毫克 化合物2 5至80毫克 澱粉，乾燥 250毫克 硬脂酸鎂 10毫克

結合上述成份及研磨，以獲得一合適於填入將給藥至 患者的硬質明膠膠囊之物質。 配方4 成份 量重量％/(總重量） 化合物1 5至80毫克 化合物2 5至80毫克 聚乙二醇1000 32 至 75 聚乙二醇4000 16 至 25 10 經由溶化結合上述成份，然後傾入模型。 雖然已闡明及描述本發明之具體實施例，但這些具體 35 200533341 貫施例不意欲闡明及描述本發明全部可能的形式。而是， 在專利說明書中所使用的字句為說明用字句而非限制，及 需了解可製得多種變化而沒有離開本發明之精神及範圍。 ZUI海默產进^表認知副表(ADAS-Cog) 5 ADAS_c〇g為一設計來評估AD患者的認知損傷之嚴重 性的11項評分。該些項目包括言辭回憶、物體及手指命名、 遵循命令、建構練習、觀念構成練習、定向力、言辭識別、 口語能力、口語理解、在自然說話方式中的言辭發現困難 度及記憶測驗說明。總分範圍從〇-7〇，70指示出更差的認 10 知。對此研究來說，已對該ADAS-Cog加入二項額外的項 目。此為延遲的言辭回憶及專心/注意力分散度。當此二額 外的項目與ADAS-Cog的原始11項結合時，該工具將指為經 修改的ADAS-Cog。 过茲海默症合作研究-臨床總體印象#化尺度(ADC S-CGIC) 15 ADCS-CGIC為臨床醫師面談印象變化加照護人資訊 (clinician’s interview based impression of change plus caregiver input)(CIBIC-Plus)之ADCS版本。其為一種患者功 能變化的整體評分，其可透過與患者無關係的臨床醫生廣 泛面談患者及其照護人而取得。 20 臨床癍系評分-容量總和（CDR-SB) CDR-SB為一種在六個評估認知及功能的區域中來測 量癡呆嚴重性之方法，其包括：記憶、定向力、判斷及問 題解決、社交事務、家庭及嗜好、及個人護理。 神經精神問卷(NPI) 36 200533341 神經精神問卷(NPI)為一通常發生在癡呆患者中的行 為障礙之12項評分：妄想症、幻覺、精神激昂/攻擊、抑鬱 /煩躁不安、焦慮、激揚/欣快症、神情呆滯/冷淡、抑制消 除、易怒/不穩定性、運動能力異常、睡覺、及食慾胃口及 5不正常食慾障礙。透過與照護人有組織的面談來評估該12 種行為每項。測量每種行為的頻率（〇_4)及嚴重性及加 乘，總分為0-144。分數較高指示出更多精神不正常。此外， 亦可對每種行為進行照護人窘迫不適程度((μ5)測量。 Η茲海默症機能評估及變化尺度（ADFACS、 10 ADFACS為一種以在臨床研究中通常使用的工具及基 本曰常生活活動(ADL)程度為準之16項機能評估工具。其包 括6種基本ADL(上廁所、進食、梳理、個人衛生及打扮、 沐浴及走路)及10種工具ADL(使用電話、做家事、使用家用 器具、理財、購物、食物調製的能力、室内及室外逃避的 15 能力、嗜好及休閒活動、處理個人郵件、及狀況或辯解的 控制力）。每項之評估皆以與患者的照護人之面談為準。每 項基本ADL的評分分數從〇(無損傷）至4(非常嚴重的損 傷），其可提供總分0-24的基本ADL。每項工具ADL的評分 分數從0(無損傷）至3(嚴重損傷），以提供總分〇-3〇的工具 20 ADL。因此，16項的ADFACS之整體總分範圍為0-54。 __簡易智能狀熊測驗(MMSE): MMSE為一種簡易、廣泛使用的測試，其可用來評估 整體認知狀態。MMSE可測量所選擇的認知觀點，諸如記 憶、定向力、注意力、語言及練習，其分數為〇_3〇。分數 37 200533341 較低指示出較大的認知力損害。 A4修改的阿茲海默症評估表認知副表(經倏孜的ADAS-Cog): 經修改的ADAS-Cog為與上述描述之11項ADAS-Cog 相同的工具，但其加入二項：延遲的言辭回憶及專心/注意 5 力分散度。 臨床癍呆評分-笟詈總和（CDR-SB): CDR-SB為在六個評估認知及功能的區域中測量癡呆 嚴重性，其包括：記憶、定向力、判斷及問題解決、社交 事務、家庭及嗜好。每個區域的評分將由患者之評估團隊 10 (排除進行ADCS-CGIC的臨床醫生），在考慮來自於臨床探 視期間所進行之全部測試的結果後取得一致意見。C D R - S B 一致討論應該包括ADCS-CGIC面談者的面談注意事項及 評分，但是ADCS-CGIC面談者不參與CDR-SB討論。加總 在每個區域中的評分，以提供整體臨床測量（容量總和）。 15 神經精神問卷(NPD : 神經精神問卷(NPI)為一通常發生在癡呆患者的行為 障礙之12項評分：妄想症、幻覺、精神激昂/攻擊、抑鬱/ 煩躁不安、焦慮、激揚/欣快症、神情呆滯/冷淡、抑制消除、 易怒/不穩定性、運動能力異常、睡覺及食慾胃口及吃。透 20 過與照護人有組織的面談來評估12種行為每種。測量每種 行為的頻率（0-4)及嚴重性(〇-3)並加乘，總分為0-144。分數 較高指示出更多精神不正常。此外，亦對每種行為進行照 護人窘迫不適程度(0-5)之測量。 兹海默症機能評仕及變也尺度(ADFACS): 38 200533341

ADFACS為一以通常使用在臨床研究的工具及基本曰 常生活活動(ADL)程度為準之16項機能評估工具。其包括6 項基本ADL(上廁所、進食、梳理、個人衛生及打扮、沐浴 及走路)及10項工具ADL(使用電話、家事、使用家用器具、 5管理金錢、講物、食物調製、室内及室外逃避能力、嗜好 及休閒活動、處理個人郵件、及狀況或辯解的控制力）。每 項之評估皆以與患者的照護人之面談為準。每項基本ADL 的評分分數從0(無損傷）至4(非常嚴重的損傷），以提供總分 0-24的基本ADL。每項工具ADL之評分分數從〇(無損傷）至 10 ](嚴重損傷）’以提供總分0-30的工具ADL。因此，ADFACS 整體16項的總計分範圍為〇-54。 疾病改質 移除階段(withdrawal ph a μ): 已建議隨機移除設計（雷柏（Leber)1996，1997)作為研 15究設計，以評估由藥物所引起的AD發展之變化（雷柏Ρ·，在 抗癡呆藥物發展上的觀察及建議。疗茲濘蔚症炭勿嚴病症 (Alzheimer Disease and Associated Disorders) ? 10(1)： S31-S35 ; 1996)。調合指導方針(在ad上）之國際工作群組 «心了此概心（巴帝克(B〇dick)N，弗勒帖(Forette)F，哈斗勒 20 (Hadler)D等人，闡明減慢阿茲海默症發展之規則，來自調 合癡呆藥物指導方針之國際工作群組的立場聲明，疾病發 展-人小組。n(SUppi 3) : 5〇-3 ; 1997)。在該隨機移除設計中，在以可能的疾病改質劑治療 一段足夠時間後，移除有效治療組（患者次組仍然在有效治 39 200533341 療，及另一次組已移除）。若該治療(例如，於此阿托瓦史達 丁實例中）僅有一種症狀效應時，則轉換成安慰劑的患者之 行為預計將減少至從僅僅開始時於安慰劑患者群組中之行 為程度。在使用此設計之AD中，已有至少一種經公告的臨 5 床試驗（羅色(R〇ther)M，俄金將提(Erkinjimtti)T，羅愛斯那 (Roessner)M等人，普羅奔托飛玲(propentofylline)之治療阿 茲海默症及血管性癡呆：階段III試驗之回顧。

Ger/air Cog/? ，9(1) : 36-43 ; 1998)。 MRI/mrs附屬研究：神經影像：磁共振影傻(MRI)/磁共振 10 光譜(MRS) 當在AD發展中的知能減退時，其會發生同量的腦容積 改變而導致逐漸萎縮。組織病理學及放射學的研究已顯示 出在患有AD與正常控制之患者間，於某些腦結構之尺寸和 萎縮比例間有明顯差異。當疾病發展嚴重時，這些改變可 15透過使用來監視，以測量結構體積作為粗略萎縮的活 體内測量（凱斯雷克(Kesslak)，JP，奈西歐鼓(Nalci〇glu)〇， 卡特門（Cotman)CW，阿茲海默症之海馬及海馬旁萎縮的磁 共振知描之ϊ化。夺愈學(TVewro/ogy)，41 : 57 ; 1991)。 這些差異在與圮憶及其它認知功能相關的區域中最顯 20著。研究已強調利用中部顳葉結構(及特別是海馬）和心室及 整個腦容積來監視疾病發展（弗雷多夫LT，庫冷EI，喬發金 NS，巴西鮑Π3,以經控㈣放的、羅瓦史達丁來治療以減少 人類貝它類澱粉（Αβ)胜肽的血清濃度。7咐』 旋卿辦⑽/·，4(2) : 127-30 ; 2001年6月）。特別 40 200533341 是，海馬萎縮已闡明為AD敏感及為較早的指示劑，且研究 已顯示出在溫和至適當的AD與正常控制間之區別能力有 約90%的靈敏度及特異性。再者，海馬的萎縮程度已顯示 出與記憶喪失的嚴重性有相互關係(拉斯寇(Laask〇) ，梭 5伊尼冷（S〇ininen)H，帕塔冷(Partanen)K等人，阿茲海默症 之海馬的MRI:錯誤分類的患者之靈敏度、特異性及分析。 1講/_·〇/处峋，19: 23-31 ; 1998)。當發展AD之治療時， 問題仍然關於此治療是否為唯一症狀，或亦具疾病改質。 隨著使用MRI掃瞄器及特定軟體，磁共振光 10可測量在腦的感興趣區中之生化新陳代謝產物。在aD中， 研究已闡明出在二種新陳代謝產物中的特別變化：乙醯 基天冬胺酸鹽(NAA)及肌醇(ML>NAA(主要由神經元產生） 為一神經元的粒腺體新陳代謝之指標物，因此，在Ad患者 中已顯示出神經元的完整性在不同腦區域中會減少（克朗 15 克(Klunk) ’ W ’ 帕恰林根(Panchalingam)K，慕西（Moosy)J， 麥克克魯(McClure)R，佩帝格魯(Pettigrew)J，在阿兹海默 症腦中的N-乙醯基-L天冬胺酸鹽及其它胺基酸新陳代謝產 物：初步質子核磁共振研究，經學，42: 1578-1585; 1992)。 相反上，MI(其在星形細胞中產生且為神經膠質增殖病的指 20 標物）已在此群體中顯示為增加。研究已顯示出一起採用對 鑑別患有溫和至適當的AD之患者具有高靈敏度及特異性 (尚克(Shonk)TK，莫次(Moats)R，吉福特(Gifford)P，米迦 勒斯(Michaelis)T，曼丁夠（Mandingo)JC，依入米（Izumi)J， 羅絲（Ross)BD，很可能的阿茲海默症：以質子MR光譜診 41 200533341 斷。放i/#⑺W/o/ogy)，195 : 65-72 ; 1995)。因此，此測 量可提供作為疾病發展及治療反應之監視。 來自MRI的測量利益為整體腦萎縮及局部腦萎縮（海馬 萎縮），如由整體或局部容量之改變比例（△容量/時間）所定 5義。MRS的測量利益為在額葉皮質層及後腦皮質層中之N_ 乙醯天冬胺酸鹽對肌胺酸的變化(NAA/Cr)及經標準化的 NAA程度，和Ml/Cr及MI/NAA及經標準化的MI程度。 如使用於本文，’’周圍生物指標”指為蛋白質、胜肽及 脂質，其可在血液中發現及暗指者阿兹海默症的病理生理 10 症狀。 周圍生物指標（特別是β-類澱粉胜肽（Αβ1-4〇, Αβ1-42)、腦固醇(24S-經基膽固醇)及s l〇〇b的血聚程度）為 結合的史達丁（例如，阿托瓦史達丁加上乙醯膽鹼酯酶抑制 劑（例如，多奈派齊))之疾病改善效果的證據。脂蛋白本體 I5 B(ApoB)、月曰蛋白本體E(ApoE)(戴維格傻(Davignon)J，葛瑞 葛（Gregg)RE ’辛（Sing)CE，脂蛋白本體e的多晶現象及動 脈硬化症。愈廉硬，8 : 1-21 ; 1988)、 血清總膽固醇、血清LDL-C、血清VLDL_C、腦固醇、三酸 甘油脂及HDL-C]及RBC乙醯膽鹼酯酶抑制（RBC AChE-I) 2〇 為疾病改質或發展的進一步生物指標。 有興趣的血漿生物指標包括血漿|3_類澱粉胜肽 (Αβ1-40，Αβ1-42)、S 100b及24-經基膽固醇(腦固醇）。 在AD的一些家族形式中及在Ad患者的一等親中，血 漿Αβ程度會於疾病開始前提高（夠狄(G〇ide)TE，愛克門 42 200533341 (Eckman)CB，妖金（Younkin)SG，阿貝塔異構型的生化偵 測··阿兹海默症之發病原理、診斷及治療的暗示。施咖所 价叩/界沘如，26 ; 1502(1广172_87 ; 2_年7月％日）。這 些研究結果意味著昇高的血漿Αβ程度與八£)風險有關。在老 5年人口（平均年齡>80歲）的研究回顧中，顯示出具有較高血 漿Αβ私度的患者在次3年中具有增加的八〇診斷風險（馬優 克斯（Mayeux)R，坦（Tang)MX，加寇伯斯（Jac〇bs)DM，門 里（Manly)J，貝爾（Bell)K，莫強特（Merchant)c，史莫 (Small)SA，史登(Stem)Y，威斯紐斯基(Wisniewski)HM， 10美塔(Mehta)PD，血漿類澱粉貝它胜肽1-42及初期的阿茲海 默症。」，46(3) : 412-6 ; Sep 1999)。最近的研究 顯示出人類患者之血漿Αβ程度可藉由以HMG-CoA還原酶 抑制劑來治療而減低（弗雷多夫LT，庫冷EI，喬發金NS，巴 西鮑JD，以經控制釋放的羅瓦史達丁治療來減少人類貝它 15 類澱粉（Αβ)胜肽的血清濃度。/价 j ，4(2) : 127-30 ; 2001 年6月）〇 腦固醇(24S-羥基膽固醇）大部分在腦中產生（畢就克漢 (Bjorkhem)I，魯就罕（Lutjohann)D，狄次法魯西 (Diczfalusy)U，史塔厚（Stahle)L，阿厚薄格(Ahlborg)G及虫圭 20 冷(Wahren)J，在人類腦中的膽固醇體内平衡：24S-羥基膽 固醇之循環及在此循環中大部分此氧基崔醇的大腦起源證 據。J Ζ/ρΜ 7?以，39 : 1594-1600 ; 1998)，（布雷帝隆 (Bretillon)L，魯就罕D，史塔厚L，威德黑（Widhe)T，般豆 (Bindl)L，愛爵森(Eggertsen)G，狄次法魯西U，畢就克漢I)， 43 200533341 而移動穿過血腦屏障(61魯就罕D，布魯爾（Breuer)〇，阿厚 薄格G及其他，在人類腦中的膽固醇體内平衡··從腦進入循 環之24S-羥基膽固醇的年齡相依性變遷通量之証據。户 t/似，93 ·· 9799-9804 ; 1996)，且發現在患者 5 的血漿中具有較高的濃度時則AD會較早開始（魯就罕〇，帕 帕梭帝羅拋羅斯(Papassotiropoulos)，畢就克漢I及其他，血 漿24S-羥基膽固醇（腦固醇）在阿茲海默症及癡呆患者的血 管中增加。/ 及以，41 : 195-198 ; 2000)。羅卡泰利 (Locatelli)及其伙伴（羅卡泰利S，魯就罕D，西米德斯 10 (Schmidt)HH，歐托（Otto)C，杯西傑爾（Beisiegel)U，凡伯 格曼(von Bergmann)K，在患有血膽固醇過多的患者中使用 高劑量之新瓦史達丁來減低血漿24S-羥基膽固醇（腦固醇） 矛王度·新瓦史達丁影響人類腦中的膽固醇新陳代謝之證 據。drc/z ，59(2) : 213-6 ; Feb 2002)闡明新瓦史達 15 丁可減低在血膽固醇過多患者的血漿中之總膽固醇及腦固 醇。 S 100b為一細胞間的發出信號分子，其與鈣程度之調 節有關（美拉克(Mrak)RE，葛里芬(Griffin)WS，經活化的星 形細胞及神經營養的細胞素s 1〇〇1)在阿茲海默症的發病原 20理中之角色。老丰尕·經苈學，22(6): 915-22。回顧；Nov_Dec 2001)。經活化的星形細胞具有昇高的8 1〇〇b程度而會產生 腦損傷及發炎。相對於年齡相稱的對照患者來說，在溫和 至適當的Α〇患者之CSF中的S 100b程度已提高（佩斯坎 (PeskincDER，葛里芬ws，阿卡馬（Akama)KT，拉斯坎 44 200533341 (Raskind)MA，凡愛迪克(Van Eldik)LJ，腦脊髓液S 100b在 阿兹海默症的較早階段中提高。//7/.，39(5-6): 409-413 ; Nov-Dec2001)。S 100b在腦中的增加亦會造成S 100b在血液中的程度提高。 如使用於本文，下列名稱具有所顯示出的意義。

AchE 乙醯膽鹼酯酶 AD 阿茲海默症 ADAS-Cog 阿茲海默症評估表認知副表 ADCS-CGIC 阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 10 ADFACS 阿茲海默症機能評估及變化尺度 ADL 曰常生活活動 ADRDA-NINCDS 阿茲海默氏型式多認知缺損的癡呆之阿茲海默症 診斷準則 AE 副作用 15 APP 類殿粉前驅蛋白質 FDA 食品藥物管理局 ALT 丙胺酸轉胺酶(ALAT)=麩胺酸丙酮酸轉胺酶(GPT) ANCOVA 協方差分析 ANOVA 變異分析 20 ApoE 脂蛋白本體E AST 天冬胺酸鹽轉胺酶(asat)=麩胺酸草醯乙酸轉胺 酶(GOT) BP 血壓 BPM 每分鐘的搏動 25 BUN 血液尿素氮 CAD 冠狀動脈病 CDR-SB 臨床癡呆評分-容量總和 CFR 聯邦條例法典 45 200533341

Cl 信賴區間 CIBIC-Plus 臨床醫師面談印象變化加照護人資訊 CGIC 臨床的整體印象變化 CPK 肌酸酐磷酸激酶 5 CRF 個案報告書 CRO 臨床研究組織 CRP C反應性蛋白質 CSF 腦脊髓液 CT 顱側電腦斷層X射線照像術 10 CVA 腦血管意外 DSM-IV 美國精神病協會的心理病症之診斷及統計手冊， 第四版-1987修訂 DNA 去氧核糖核酸 ECG 電圖 15 ECT 腦電盪療法 EDTA 乙二胺四醋酸鹽 EEG 腦波圖 ELISA 酵素連結的免疫吸附試驗 GCP 優良臨床試驗規範 20 HAM-D 哈米爾頓(Hamilton)抑營量表 HDL 高密度脂蛋白 HIS 哈金斯基(Hachinski)缺血量表 HIV 人類免疫缺乏病毒 HMG-CoA 羥曱基戊二酸共酵素A 25 ICH 國際法規協合會 IEC 獨立倫理委員會 IPI 國際產品資訊 IRB 機構審查委員會 LDL 低密度脂蛋白 46 200533341 LOCF 最後觀察向前歸入 MANOVA 多元的變異分析 MDD 重度憂鬱症 MI 肌醇

5 MITT MMSE MRI MRS NAA 10 NAA/Cr NPH NPI NSAID PI 15 PRN QD RBC RBC

經修改的意向治療母體 簡易智能狀態測驗 磁共振影像 磁共振光譜 N-乙醯天冬胺酸鹽 N_乙醯天冬胺酸鹽對肌胺酸 常壓性水腦 神經精神問卷 非類固醇抗炎性藥物 包裝說明書 視情況而定=在如必需的基礎下 每曰 紅血球計數 AChE-I紅血球計數乙醯膽驗S旨酶抑制

ROI φ 20 RPR RR 感興趣區 快速血漿恢復 風險比率 SAE 嚴重副作用 SOP 標準操作程序 TSH 曱狀腺促進激素

25 TFT ULN 曱狀腺功能測試 正常上限 阿茲海默氏型式的癡呆（阿茲海默症）之DSM-IV診斷準則 癡呆 47 200533341 癡呆之特徵為發展出多重認知缺損（包括記憶缺損），直 :於-般醫療症狀的直接生理效應、物質的持續影響或 夕重病源(例如，腦血管疾病及阿兹海默症 3 診斷特徵 〜％)。 療呆的基本特徵為發展出多重認知缺 缺損及下列至少-種的認知障礙：失語症、失=括 、广 ‘天用症、失热 ;正〆執仃功能障礙。認知缺損必需足夠嚴 10 15 20 診知缺損唯—發生在譫妄病程期間時，則應該不 則可Γ疑呆。但是，當未顯現譫妄時，若有時顯現癡呆時， 狀、二斷為癡呆及譫妄二者。癡呆之病原可與-般醫療症 ^使用的持續影響（包括毒素曝露）或這些因素之組合 ^關。療呆之診斷需要記憶缺損且其為顯著的較早癥候（; 則Α1)。患有癡呆的個體其學習新事物之能力會減弱，或它 們會忘記先前學習的事物。患有癡呆的大部分個體具有二 .、、損开乂式，雖然在病症較早期間有時會難以闡明喪 2先刖學習的事物。他們會失去貴重物品(如皮夾及錄匙）、 L、D己在火爐上的食物烹調廚具及遺失在不熟識的鄰近區域 中。在癡呆的後階段中，記憶缺損會如此嚴重而讓人忘記 他或她的職業、學校教育、生日、家庭成員及有時甚至名 字。 °己丨思可藉由詢問該人之表達、保留、回憶及識別資訊 式地測試。學習新資訊的能力可藉由詢問個體學習所 列出的子彙來評估。個體需要重覆字彙（表達）、在延遲數分 48 200533341 鐘後回憶資訊（滯留，回憶）及從多重列出中識別字彙（識 別）。患有學習新資訊困難的個體無法藉由提示或提醒（例 如，多重選擇之問題）來幫助，因為他們最初時並不學習該 事物。 5 比較上，患有初始回想困難的個體可藉由提示及提醒 來幫助，因為其損傷的是存取其記憶的能力。間接記憶可 藉由詢問個體回憶個人資訊或過去個體發現興趣的事物 (例如，政治、運動、娛樂）來測試。亦可有用地測量（從個 體及消息提供者）記憶障礙在個體功能上的衝擊（例如，工 10 作、購物、烹調、付款、返家沒有遺失的能力）。 語言功能之退化（失語症）可由難以念出個體及物體之 名稱而表露（準則A2a)。患有失語症之個體的語言會變成模 糊不清或無義意，與長的婉轉措辭及過多地使用不確定關 係名稱(諸如’’事情"及’’其’’）。亦會失去口語及書寫文字之理 15 解及語言之重覆。在癡呆的後階段時，個體會沉默或具有 退化的語言範型，其特徵為模仿語言（即，重覆所聽到）或言 語重覆症（即，再三重覆聲音或名稱）。言語可藉由詢問個體 在房間中的物體(例如，領帶、衣服、桌子、燈）或身體部分 (例如，鼻、下巴、肩膀)之名稱、遵循命令(’’指向門然後桌 20 子’’）或重覆慣用語("無若及/或但是來測試。 患有癡呆的個體可顯示出失用症（即，減弱執行運動能 力之能力（雖然運動能力完整）、感覺功能及需要的工作之理 解)(準則A2b)。他們將減弱用手使用物體的能力（例如，梳 頭髮）或執行熟知運動的能力（例如揮手道別）。失用症可促 49 200533341 成烹調、梳理及繪圖能力不足。運動技巧障礙可藉由詢問 個體執行運動功能(例如，顯示出如何刷牙、複製交叉五邊 形、組合積木或以特定設計安排竹棒)來測試。 患有癡呆的個體會顯示出失認症（即，難以識別或鑑別 5 物體，雖然感覺功能完整)(準則A2c)。例如，個體可具有正 常視力’但是失去識別物體（諸如椅子或錯筆）的能力。最 後，它們無法識別家庭成員或甚至其自己在鏡子中的反射 影像。類似地，它們具有正常的觸覺知覺，但是無法藉由 單獨接觸來鑑別放置在其手上的物體(例如，硬幣或輸匙）。 1〇 執行功能障礙為癡呆的共同病癥(準則A2d)，特別可與 額葉或相關的皮質下途徑之病症有關。執行功能包括抽象 思考的能力，及計劃、開始、串連、監視及停止複雜行為。 抽象思考損傷可由個體具有難以妥善處理新穎的工作及避 免需要新及複雜資訊進展的狀況而表露。 15 抽象能力可藉由詢問該人士發現在相關名稱間之類似 處或差異來正式評估。執行功能障礙亦可在轉移心向、產 生新言辭或非言辭資訊及執行一系列運動能力的能力減低 上明瞭。執行功能之測試包括詢問個體以計數到、朗誦 字母、減去7系列、在i分鐘内儘可能描述出許多動物或繪 2〇製由交替的m及η所組成之連續線。亦可有用地測量(從個體 及消息提供者）執行功能障礙在個體之每日生活上的衝= (例如，工作、平面活動、預算能力）。 在準則Α1(記憶缺損)及準則Α2(失語症、失用症、失列 症或執行功能障礙)二者中之項目必需嚴重到足以在社: 50 200533341 或職業功能（例如，走釗風> ^ 作、構物、梳理、沐浴、 处、力二匕日常生活活動）中造成明顯的損傷，及必兩 =不出從先前魏程度減退(準闕。損傷的本纽程度二 且經常依個體的特別社交環境而定。相同的認^ 知吾程度會賴減弱讀進行複雜玉作的能力，而非需要 車又V的工作。可使用標準公告的評分程度來測量生理維

10 (例如’個人衛生）H力能及使用傢俱或卫具(例如，電 話、洗衣機）的能力，以測量損傷的嚴重性。 电 料些癥候唯-發生在擔妄病程期間時，則不診斷為 癡呆。但I譫妄可疊印在事祕在的癡呆上，在此實例 中應該提供二者之診斷。 PT絲海默症型式的療呆 診斷特徵 上述討論認知缺損（準則Α)及所需的損傷（準則Β)。阿 15茲海默症型式的癡呆開始時為逐漸的，且包括連續的知能 減退(準則C)。因為難以獲得阿茲海默症存在的直接病理證 據，故僅可在已排除癡呆的其它病源時做出該診斷。特別 疋，该認知缺損不由於其它會在記憶或認知上造成漸進性 缺損的中央神經系統症狀（例如，腦血管疾病、帕金森氏 20 (Parkinson’s)症、亨 丁頓氏（Huntington’s)症）、熟知會造成 癡呆的系統性症狀(例如，甲狀腺機能減退、維他命B12缺 陷、HIV感染）或物質的持續影響(例如，醇X準則。若有 其它病原（例如頭部外傷惡化阿兹海默氏型式的癡呆）時，二 種癡呆型式應該編出規則（參見由於多重病源的癡呆，第 51 200533341 154頁）。若癥候唯一發生在譫妄期間時，則應該不診斷為 阿茲海默症型式的癡呆（準則E)。 但是’擔妄可疊印在事先存在的阿茲海默症型式之癡 呆中，在此貫例中，應該指為含有譫妄的亞型。最後，該 5 δ忍知缺扣不好由另一種軸RAxis I)病症說明（例如，重度憂 鬱症或精神分裂症)(準則F)。 阿茲海默症型式癡呆的診斷準則： A·由下列二者表露的多重認知缺損之發展： ⑴記憶缺損（學習新資訊或回憶先前學習的資訊之能力 1〇 減弱）； 下列一種（或多種)認知障礙： (a) 失語症（語言障礙）； (b) 失用症（進订運動能力的能力減弱，雖然運動功能 完整）； 15

ZU )失認症(難以識別或鑑別物體，雖然感覺功能完整)； ⑷執行功能障礙(即，計劃、組織'定序、抽取)； B.在準則~及八2中的認知 上m 損母種會在社交或職業功能 退?成月蝴傷，及顯示出明顯從先前的功能程度減 ，丙程之特徵為逐漸開始及連續 D.在準則W中的認知缺損不由=減退。 ⑴其它會在記憶及認知上造錢;;列任何—種： , 攻希進性缺損的中央神經 ^症狀⑽如，腦歸麵1輕歧頓 症、硬膜下血腫、常祕水腦、腦遽瘤）；、 52 200533341 (2) 已熟知會造成癡呆的系統性症狀(例如，甲狀腺機能減 退、維他命匕2或葉酸缺乏、菸鹼酸缺乏、高鈣血症、 神經梅毒、HIV感染）； (3) 物質引起的症狀。 E·該缺損不唯一在譫妄病程期間發生。 F.6玄P早礙不好由另一種轴I病症說明（例如，重度憂營症、精 神分裂症）。 型式（包括DSM-IV規則） 阿茲海默症型式癡呆，晚期開始(在年齡65歲後開始） 10 15 20 290.30含有譫妄 290.20含有妄想症 290.21含有沮喪的情緒 290.00不複雜 阿兹海默症型式癡呆，較早開始(在年齡65歲或較低開始） 290.11含有譫妄 290.12含有妄想症 290.13含有沮喪的情緒 290.10不複雜 阿兹海默症的臨床診斷捕標準 △•癌呆症候群之準g丄 。癡呆為魏及其它認知功能減退(與患者先前的功能 )士可由性成的減退過程及由臨床檢驗及神經心 理學測試所指明的異常來測量。當意識由譫妄、困倦、恍 惚或視覺迷亂損害時或#其它臨床異f防止適當的心理狀 53 200533341 態評估時，則無法診 益法由根據行為來診斷而 ”，、凌甶包月齒断層X射線昭 來測量，㈣^_定或其它實驗說明 可由這些™ 命的為1漸進性癡呆病症’其通常發生在生 斷的臨床能、可能及明確的㈣海默症之診 則概述在表丨。若有典型隱伏的癡呆開始與發 ^ 可能說明漸進性記憶及其它認知缺損的系 10 15 20 吟或月61疾病％ ’可大膽做出很可能的阿茲海默症之臨床 :斷。在必需排除的病症當中，其包括躁狂憂鬱症、帕金 :氏症 '多發性腦梗塞癡呆及藥物中毒；較不常遇到但會 造成療呆的病症包括甲狀腺疾病、惡性貧血、梅毒性腦疾 病及其它忮性傳染神經系統、硬膜下血腫、隱性水腦、亨 貝氏病、柯貝一氏病（Creutzfeldt-Jakob disease)及腦腫瘤。 明確的阿兹海默症之診斷需要組織病理確定。可於其 匕明顯的疾病存在下做出可能的阿茲海默症之臨床診斷， #寸別疋若（在臨床判斷上）阿茲海默症考慮為該漸進性癡呆 的更類似原因時。若該表現或病程稍微異常時，可使用可 月b而非很可能的阿茲海默症之臨床診斷。可藉由標準檢驗 方去來獲得需要施加這些準則的資訊：醫療病史；神經學； 精神病學及臨床檢驗；神經心理學測試；及實驗研究。 表1。阿茲海默症的臨床診斷準則 I·报可能的阿茲海默症之臨床診斷的準則包括： 藉由臨床檢驗來建立癡呆狀態及藉由簡易心理測驗、 54 200533341 文祝福的癡呆裎度(Blessed Dementia Scale)或一些類似的 檢驗來文件化，及藉由神經心理學測試來確定； 在二或更多個認知區域中缺損； 漸進性惡化記憶及其它認知功能； 無意識障礙； 在年齡40及9〇歲之間開始，大部分經常在年齡65歲之 後；及 缺乏本身可此說明在記憶及認知上的漸進性缺損之系 統性病症或其它腦疾病。 10 15

Π·很可能的阿茲海默症之診斷可由下列支持： 特定的認知功能之漸進性退化，諸如語言（失語症）、運 動技巧（失用症）及觀念（失認症）； 正 曰常生活活動減弱及改變行為範型； 贫類似病症的家族歧’特別是若經神經病理學註實的 及實驗結果； 正常腰椎穿刺術，如由標準技術評估； 諸如慢波活性增 在EEG中正常範型或非特定改變 加；及 20 大腦萎縮在CT上的證據 文件。 且藉由-系列觀察提供發展 其它與很可能 在病症發展期 HI·在排除除了阿茲海默症外的癡呆原因後， 的阿始海默症診斷一致之臨床特徵包括· 間的南丘； 55 200533341 與抑鬱、失眠症、失禁、妄想症、錯覺、幻覺、毁滅 性言辭、感情或生理爆發、性病及體重減低相關的癥候； 在某些患者中之其它神經異常，特別是更後階段的疾病’ 其包括運動跡象’諸如肌肉緊張度増加、肌陣攣病或步綠 障礙； “ 在後階段中的癲癇發作；及 年齡的CT正常。 IV.使很可此的阿兹海默症之診斷不明確或不太可能的特徵 包括： 突然的中風開始； 病灶神經發現，諸如輕偏癱、感覺喪失、視覺範圍缺 才貝及在較早病症期間的共濟不能；及 在病症開始或非常早的期間之癲癇發作或步態障礙。 V·可能的阿茲海默症之臨床診斷： 在缺乏其它足以造成癡呆的神經學、精神病學或系統 性病症下，及在開始、在表現或在臨床病程巾之變化存在 下，可根據癡呆症候群做此診斷； 足以產生癡呆的第二系統性或腦病症存在下（其不視 為癡呆原因），可做此診斷；及 在缺乏其它可辨認的原因下，當鑑別單一逐漸發展的 嚴重認知缺損時，應該使用在調查研究中。 VI·明確的阿茲海默症之診斷準則： 很可能的阿茲海默症之臨床準則；及 k活體組織切片或剖檢所獲得之組織病理學證據。 56 200533341 V i L研究目的用之阿兹海默症的分類應該具體指定出特 徵’其可區別該病症的亞型，諸如· 家族發生； 在年齡65前開始； 5 存在三染色體-21 ;及 共存在其它有Μ的錄，諸如帕金森氏病。 實驗 可由本發明之組合物在下列描述的臨床規則中之活性 來闡明利用本發明之組合物作為治療哺乳動物（例如人類） 10 的阿茲海默症或AD發展風險之藥劑。 此為一具有階段的多中心、雙盲、隨機、平行群組研 究。研究大約600個溫和至適當的阿茲海默症之男性及女性 人類患者。治療群組分成大約300個患者，其治療方式為80 毫克的阿托瓦史達丁加上1〇毫克的多奈派齊；及大約300個 15 患者，其治療方式為安慰劑加上10毫克的多奈派齊。 在72週（18個月）的雙盲治療期間，全部患者皆接受10 毫克的多奈派齊(每個部門300名患者，總共600名患者）。將 這些患者以1 : 1的比率隨意分配，以接受加入80毫克的阿 托瓦史達丁或相配的安慰劑。在18個月結束時，分隔治療 2〇 部門。接受安慰劑加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑（多奈派齊1〇毫 克）的患者繼續進行此藥物攝食法。四分之一接受80毫克的 阿托瓦史達丁加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑（多奈派齊10毫克） 的患者繼續進行此藥物攝食法。其它四分之三患者從80毫 克的阿托瓦史達丁轉換成接受安慰劑加上乙醯膽鹼酯酶抑 57 200533341 制劑（多奈派齊10毫克）。該群組繼續此病程8週。 大約200名患者額外地由MRI/MRS評估。 此為一3階段之多中心、雙盲、隨機、平行群組研究。 全部患者皆需要在篩選前取食穩定劑量10毫克的多奈派齊 5 或該標的乙醯膽驗i旨酶抑制劑大於等於3個月。 篩選-14天 雙盲治療 雙肓移除 至-1天 階段72週 階段8週 *可使用任何史達丁及任何乙醯膽鹼酯酶抑制劑遵循類似 的程序。 研究訪問 10 篩選訪問1(-14至-1天） 必需在-14至-1天内進行藥物給藥篩選。在引入研究 前，進行下列篩選程序： •獲得書面知情同意書 •記錄醫療病史 15 •證實與引入標準相符合 •完成生理檢驗 •記錄身高及體重 •完成神經病學檢驗 •生命表徵 20 •實驗室評估、尿分析、化學、血液學、血清學、收集 血清樣品及全脂質曲線 58 200533341 • 12線心電圖（ECG) • MRI/CT掃描（只有在篩選的12個月内無法獲得先前 MRI/CT掃描，以證實溫和至適當的阿茲海默症診斷）。 •回顧全部的合併藥品 5 •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •羅森(Rosen)經修改的哈金斯基(在内含於篩選時，患者 必需少於或等於4) •分配獨特的8位數患者編號，此編號必需不會分配至另 10 一個患者。 •計劃下一次訪問（訪問2/基線） 在研究藥物治療期間的程序 訪問2基線/隨機訪問2(0天） •證實與引入標準相符合 15 •完成生理檢驗 •記錄體重 •完成神經病學檢驗 •生命表徵 •貫驗室评估、尿分析、化學、血液學、採取血漿生物 20 指標樣品、無名的基因型（anonymized genotyping)樣 品、多奈派齊程度及RBCAChE •簡易智能狀態測驗(mmse) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿兹海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 59 200533341 (ADCS-CGIC) •神經精神問卷(NPI) •臨床癡呆評分-容量總和（CDR-SB) •阿茲海默症機能評估及變化尺度(ADFACS) 5 •照護人負擔問卷 •患者保健來源使用問卷 •分配最低可獲得的隨機數字。此數字必需不會再分配 至另一名患者。 •分配訪問2用的研究藥品 10 •計劃下一次訪問（訪問3/6週） •記錄合併藥品 •記錄副作用 訪問3/6週(42天） •實驗室評估、化學及血液學 15 •計劃下一次訪問（訪問4/3個月） •記錄合併藥品 •記錄副作用 訪問4/3個月（84天） •經修改的生理檢驗評估 20 •記錄體重 •生命表徵 •實驗室評估、化學、血液學、全脂質曲線及採取血漿 生物指標樣品 •簡易智能狀態測驗(MMSE) 60 200533341 •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 (ADCS-CGIC) •記錄從訪問2時所採食的研究藥品 5 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 •收集全部的藥品容器 •分配訪問4用的研究藥品 •計劃下一次訪問（訪問5/6個月） ••記錄全部的合併藥品 10 •記錄副作用 訪問5/6個月（168天） •生命表徵 •記錄體重 •實驗室評估、尿分析、化學、血液學、全脂質曲線及採 15 取血漿生物指標樣品 • 12線心電圖（ECG) ® •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表（ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 20 (ADCS-CGIC) •神經精神問卷(NPI) •阿茲海默症機能評估及變化尺度(ADFACS) •照護人負擔問卷 •患者保健來源使用問卷 61 200533341 •記錄從訪問4所採食的研究藥品 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 •收集全部的藥品容器 •分配訪問5用的研究藥品 5 •計劃下一次訪問（訪問6/9個月） •記錄全部的合併藥品 •記錄副作用 訪問6/9個月（252天） •經修改的生理檢驗評估 10 •記錄體重 •生命表徵 •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 15 (ADCS-CGIC) •記錄從訪問5所採食的研究藥品 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 •收集全部的藥品容器 •分配訪問6用的研究藥品 20 •計劃下一次訪問（訪問7/12個月） •記錄全部的合併藥品 •記錄副作用 訪問7/12個月（336天） •完成生理檢驗 62 200533341 •完成神經病學的檢驗 •記錄體重 •生命表徵 •實驗室評估、尿分析、化學、血液學、全脂質曲線及 5 血漿生物指標採取樣品 •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 _ (ADCS-CGIC) 10 •神經精神問卷(NPI) •臨床癡呆評分-容量總和（CDR-SB) •阿茲海默症機能評估及變化尺度(ADFACS) •照護人負擔問卷 •患者保健來源使用問卷 15 •記錄從訪問6所採食的全部研究藥品 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 ® •收集全部的藥品容器 •分配訪問7用的研究藥品 •計劃下一次訪問（訪問8/15個月） 20 •記錄全部的合併藥品 •記錄副作用 訪問8/15個月（420天） •生命表徵 •記錄體重 63 200533341 •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 (ADCS-CGIC) 5 •記錄從訪問7所採食的全部研究藥品 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 •收集全部的藥品容器 •分配訪問8用的研究藥品 •計劃下一次訪問（訪問9/18個月） 10 •記錄全部合併藥品 •記錄副作用 訪問9/18個月（504天）-移除操縱第一訪問/MRI附屬研究參 與結束/雙盲部分的較早終止訪問 •完成生理檢驗 15 •完成神經病學檢驗 生命表徵 •記錄體重

•實驗室評估、尿分析、化學、血液學、全脂質曲線、 收集血清樣品及採取血漿生物指標樣品、多奈派齊程 20 度及RBC AChE-I • 12線心電圖（ECG) •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表（ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 64 200533341 (ADCS-CGIC) •神經精神問卷(NPI) •臨床癡呆評分-容量總和（CDR-SB) •阿茲海默症機能評估及變化尺度(ADFACS) 5 •照護人負擔問卷 •患者保健來源使用問卷 •記錄從訪問8所採食的研究藥品 •評估研究藥品攝食法的容量彈性 •收集全部的藥品容器 10 •分配訪問9用的研究藥品（移除操縱藥品） •計劃下一次訪問（訪問10/20個月） •記錄全部合併藥品 •記錄副作用 訪問10/20個月（560天）最後訪問/移除操縱治療方式的較早 15 終止訪問 •完成生理檢驗 •記錄體重 •生命表徵 •實驗室評估、尿分析、化學、血液學、全脂質曲線及 20 採取血漿生物指標樣品 • 12線心電圖（ECG) •簡易智能狀態測驗(MMSE) •阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog) •阿茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度 65 200533341 (ADCS-CGIC) •臨床癡呆評分_容量總和（cdr_sb) •記錄從訪問9所採食的研究藥品 • 古研究藥品攝食法的容量彈性 5 •收集全部的藥品容器 •記錄全部的合併藥品 •記錄副作用 實驗測量： 患者在測試前禁食12小日寺，及在測試前那天應該無劇 10烈運動及無飲食改變。若患者未禁食，必需儘快重新安排 臨床訪問。抽取血液脂質時，應該標準化患者的姿態。患 者應該在坐著位置（不超過5分鐘）。可使用止血帶（不超過2 分鐘），但是必需在血液抽出前釋放。 欲進行下列實驗室測試。 15 · 血紅素、血球容積、紅血球計數、白血球及血 小板計數，區別（若WBC異常）包括嗜中性白血球、淋巴 細胞、單核白血球、嗜伊紅血球及嗜鹼細胞。 •仏床化曼:白蛋白、葡萄糖、鹼性磷酸酶、總膽紅素、 血液尿素氮(bun)、肌酸酐、尿酸、氯化物、钟、總蛋 2〇 自冑、鈉、磷、鈣、球蛋白、乳酸鹽脫氫酶、C反應性 蛋白質、丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸鹽轉胺酶(AST) 及CPK。若ALT或AST〉正常上限(uLN)3x時，則患者必 需在1週内返回重覆測試。若值仍然>3xULn時，應該將 該患者從研究中移除，及應該繼續之後的Alt/AST測量 66 200533341 直到異常已解決。若CPK>5xULN時，則應該進# CPK-MB。若CPK>10xULN時，則必需排除該患者， 及 應該繼續之後的CPK測量直到異常已解決。 •脂質曲線:I悤膽固醇、LDL_C、HDL-C、VLDL-γ — l、二酉曼 將進行直接 甘油脂及脂蛋白本體類（ApoE及ΑροΒ) LDL_C測量而不管三酸甘油脂程度。盲目的安全性、、則 量。將在篩選（第3、6、12、18及20個月）下收集樣σ用 以分析。

• i狀腺曲線,:甲狀腺促進激素（TSH)及血清甲狀腺素 1〇 (T4)(僅在篩選時） ’、 •在盘曼··肝炎C及RPR(欲証實正的測試，僅有特定的測 試篩選）。 ' •生佐全：維他命及RBC葉酸鹽程度(僅有_選）。 • : HbAf程度(僅有篩選） 15 新鮮排放的樣品之浸潰片，以評估PH、白血球、 亞硝酸鹽、尿膽質原、比重、蛋白質、葡萄糖、嗣類及 血液。將在篩選(基線、第6、12、18及2〇個幻下進 分析。 〜在筛廷(基線、第6週、3、6、12、18及20個月）下進行 口平估（除非上述另有提及）。在篩選後所提到之臨床診 斷、、著一苇的貝驗室測試值（除了 ALT/AST/CPK外，其提供 上述的指導^、士 、千）中’該測試應該由研究醫療監視認可及立 即重覆及遵德，亩$,丨甘1 直㈡其已返回正常範圍及/或已發現該異常 的適當說明。 67 200533341 12線心電圖 心電圖（ECG)為一完整、標準 6 旱的12線記錄。在_選（第 18及20個月）下進行ECO。 生命表徵、體重及身高 5 10 15 在篩選(基線、第3、6、9、 得生命表徵。料將包括在“_5、18及2G個月）下獲 … 歲括在丄者位置時測量的體溫(口 )、呼 吸速率、脈博速率、收縮及舒 J 血峻。在患已 後進行記錄。測量沒有鞋子的赞 特p ― )體重（公斤）。在篩選下以公分 i己錄身南。在篩選(基線、第3 月）下記錄體重。 9、12、15、18及20個 完整的生理檢驗 在筛選(基線、第12、18及2〇個月）下進行完整的生理檢 驗。藉由評估頭、眼睛、耳朵、鼻子、咽喉、頸、心臟、 胸、肺、腹部、四肢、末稍脈博、皮膚及其它注意的生理 症狀Μ選擇#、生殖泌尿及直腸)來評估_般身體狀況。 亦應4進行建立基線狀態或評估療候或Μ所需的任何其 匕#估。全部變化在篩選後必需皆鑑別為臨床顯著，以完 成AE形式。僅在篩選下記錄沒有鞋子的身高。記錄在每次 訪問時的體重。 生理狀態評估 簡短的生理檢驗程序··藉由在第3及9個月時的簡短生 理檢驗來評估—般生理狀態。必需詢問患者及照護人在筛 選時與先W完成的檢驗有關之生理狀態改變。記錄在每次 訪問時的體重。 20 200533341 神經病學檢驗 在臨床訪問篩選(基線、第12及18個月）下進行完整的神 經病學檢驗。此檢驗包括評估顱側神經（包括視覺範圍）、運 動、感覺、腦幹、小腦及自律功能。

5 篩選CT或MRI 若未在過去12個月内進行，則必需完成cT掃描或 MRI。對未參與MRI/MRS附屬研究的患者來說，只有CT結 果對付合#斷準則模菱兩可時才需要MRi。 心理測置檢驗 10 對阿茲海默症評估表認知副表(ADAS-Cog);阿茲海默 症合作研究-臨床總體印象變化尺度(ADCS-CGIC);及神經 精神問卷(ΝΠ)程度之管理需要一公認的評分者。 相同的公認評分者應該在該天的大約相同時間處進行 全部的心理測量檢驗。評分者必需在患者的來源文件中提 15到所提供的評估之全部改變。應該在實驗室測試後且僅在 患者已有機會進食後進行心理測量測試。 1_易智能狀態驗(MMSE) MMSE為一簡短、廣泛使用來評估整體認知狀態的測 試。MMSE會測量所選擇的認知觀點，諸如記憶、定向力、 20注意力、語言及練習，其分數為0-30。較低的分數指示出 較大的認知力損害。在篩選（基線及第3、6、9、12、15、 18及20個月）下進行MMSE。 m每默疲評認知副表(AD AS-Cog) ADAS-Cog為一設計來評估ad患者的認知損傷之嚴重 69 200533341 性的11項評分。該項目包括言辭回憶、物體及手指命名、 遵循命令、建構練習、觀念構成練習、定向力、言辭識別、 口語能力、口語理解、在自然說話方式中的言辭發現困難 度及記憶測驗說明。總分範圍從0-70，而70指示出更差的 5 認知。對此研究來說，已對該ADAS-Cog加入二項額外項 目。這些為延遲言辭回憶及專心/注意力分散度。當這二項 額外項目與原始的11項ADAS-Cog結合時，此工具將指為經 修改的ADAS-Cog。該研究要包括需要保証患者能夠完成經 修改的ADAS-Cog。在篩選(基線及第3、6、9、12、15、18 10 及20個月）下進行該經修改的ADAS-Cog。 阿茲海默症合作研究-臨床總體印辱#化尺彦（ADCS-CGIC) ADCS-CGIC為臨床醫師面談印象變化加照護人資訊 (CIBIC-Plus)的ADCS版本。其為一患者功能變化的整體評 分，其可透過與患者無相互關係的臨床醫生廣泛面談患者 15及照護人而取得。僅有在基線時，應該使用來自任何其它 來源之關於患者的臨床資訊以產生基線注意事項，諸如其 它評估團隊成員、醫療病史、生理檢驗，及來自篩選及基 線訪問之評分分數及測試結果。將總是分別面談患者及照 護人；首先面談患者。在基線時亦需要對患者及照護人之 20面談進行錄影。在基線訪問後，臨床醫生應該提出他/她的 基線注意事項及經錄影的面談，但是防止檢閱其它研究程 序/結果或與評估團隊的其它成員討論患者。臨床醫生在7 點評分上評比患者，以評估從基線的改變程度·丨_顯著改 良、2-適當改良、3-最小改良、‘無改變、5_最小惡化、6- 70 200533341 適當惡化及7-顯著惡化。臨床醫生在每次後基線面談及評 分之進行期間僅可獲得這些基線注意事項及經錄影的面談 (施耐得（Schneider)LS，歐零(Olin)JT，杜底(D〇〇dy)RS，克 拉克（Clark)CM，莫里斯（Morris)JC，瑞斯堡（Reisberg)G， 5史密特（Shmitt)FA，固朗得門（Grundman)M，湯瑪斯 (Thomas)RG，菲力士(Ferris)SH及阿兹海默症合作研究。阿 茲海默症合作研究-臨床總體印象變化尺度之正確性及信 辕良。Alzheimer’s Dis. Assoc· Disorder，2·· S22-S32·，\99Ί)。 臨床醫生必需單獨判斷關於沒有諮詢的其它工作人員 1〇之變化。在每次面談開始時，臨床醫生應該告誡該面談， 以節制提到他/她會經歷到的任何副作用。在第3、6、9、 12、15及18個月時製得與基線變化之評估。相對於基線（而 非相對於第18個月）製得在第2〇個月（在研究的移除階段之 最後處）時的變化評估。

15 分_容詈總和（CDR-SFH CDR_SB為在六個評估認知及功能的區域中測量癡呆 厭重性：記憶、定向力、判斷及問題解決、社交事務、家 庭及嗜好及個人護理。每個區域之評分將由患者的評估團 隊(排除進行ADCS-CGIC的臨床醫生），在考慮來自於臨床 20訪問期間所進行的全部測試之結果後取得一致意見。cdr 致对論應該包括面談注意事項及ADCS-CGIC面談者的 砰刀，但是ADCS-CGIC面談者不參與。加總在每 们區域中的評分，以提供整體臨床測量，容量總和。在基 線、第12、18及20個月處進行CDR-SB。 71 200533341 技經精神問ΚΝΡΠ 神經精神問卷(ΝΡΙ)為一通常發生在癡呆患者中的行 為障礙之12項評分：妄想症、幻覺、精神激昂/攻擊、抑鬱 /煩躁不安、焦慮、激揚/欣快症、神情呆滯/冷淡、抑制消 5 除、易怒/不穩定性、運動能力異常、睡覺及食慾胃口及不 正常食慾障礙。透過與照護人有組織的面談，評估該12種 行為每種。測量每種行為之頻率（0-4)及嚴重性（〇-3)及加 乘，總分0-144。分數較高指示出更多精神不正常。此外， 亦對每種行為進行照護人窘迫不適程度（0-5)測量。在基 1〇 線、第6、12及18個月時進行ΝΡΙ。 Η茲海默症機能評估及#化尺唐(ADFAC S) ADFACS為一以通常在臨床研究中所使用之工具及基 本曰常生活活動(ADL)評分為準的16項機能評估工具。其包 括6項基本ADL(上廁所、進食、梳理、個人衛生及打扮、 15 沐浴及走路)及1〇項工具ADL(使用電話的能力、做家事、使 用家用器具、理財、購物、食物調製、室内及室外逃避能 力、嗜好及休閒活動、處理個人郵件及狀況或辯解的控制 力）。每項之評估皆以患者照護人的面談為基礎。每項基本 ADL的評分分數從0(無損傷）至4(非常嚴重損傷），以提供基 20本ADL總分0-24。每項工具ADL的評分分數從0(無損傷）至 3(嚴重損傷），以提供工具ADL總分0-30。因此，整體16項 的ADFACS之總分範圍為0-54。在基線、第6、12及18個月 處進行ADFACS。 神經影像：腦形態學及新陳代謝 72 200533341 在此MRI/MRS附屬研究中，將使用磁共振影像(MRI) 及磁共振光譜(MRS)作為二級療效變數，以評估疾病在腦中 發展之治療效應的度量。在基線及在訪問9/18個月下進行 MRI，以評估腦容積改變（整體及局部萎縮）。在訪問同時進 5 行MRS，以評估内生性腦新陳代謝產物，包括N-乙醯天冬 胺酸鹽(NAA)及肌醇(ML)。 MRI的分析利益為整體腦萎縮及局部腦萎縮（海馬萎 縮）’如由整體或局部容量的改變比例（△容量/時間）所定 義。MRS的分析利益為在額葉皮質層及後腦皮質層中的N-10乙醯天冬胺酸鹽對肌胺酸之變化(NAA/Cr)及經標準化的 NAA程度，和ΜΙ/Cr及ΜΙ/NAA及經標準化的]vq程度。在大 約200名患者的子群中進行這些，以提供所獲得的神經影像 掃描之邏輯複雜性。 周圍生物指標 15 在研究群體中測量蛋白質、胜肽及脂質，其可在血液 中發現及與阿茲海默症的病理生理學有牽連。 血漿生物指標 有興趣的血漿生物指標包括血漿卜類澱粉胜肽 (Αβ1-40，Αβ1-42)、S 100b及24-羥基膽固醇(腦固醇）。在基 20線、第3、6、12、18及20個月處收集血漿生物指標物用以 分析。 在EDTA中收集每個患者來自1〇毫升全血的血漿部 分。在-70°C下快速冷凍該些樣品及貯存在該處。 血清生物指標： 73 200533341 藉由下列測^:來评估患者的脂質曲線：總膽固醇、 LDL-C、HDL-C、VLDL-C、三酸甘油脂及脂蛋白本體類 (ApoE及ΑροΒ)。進行脂質及脂蛋白之血清樣品試驗。在筛 選（第3、6、12、18及20個月）下收集血清生物指標物用以分 5析。筛選樣品視為基線，因為該筛選在基線訪問的二週内 進行。 多奈派齊血漿程度及RBC乙醯膽鹼酯睡nKRBC： AehF_n : 在基線及第18個月時收集7毫升的全血（參見附錄J)，用 以測量患者的RBC AChE-I。多奈派齊的血漿濃度與在紅血 10 球中所測量的乙醯膽鹼酯酶活性有相互關連。 多奈派齊血漿濃廑之分妍： 使用尚效能液體層析方法來定量多奈派齊濃度。在分 析研究樣品前，文件化該試驗靈敏度、特異性及再現能力。 RBC膽驗酯酶抑制之分析： 15 額放騎學方法，測量在紅輕巾的乙_驗醋酶 活性。在使用於此研究中之前，文件化該試驗靈敏度、特 異性及再現能力。 照護人負擔及健康經濟 照護人評估-照護人負擔問| -華碑 20 肖護人評估包括來自照護人負擔問卷之患者照護人負 擔的測篁。在基線處，該問卷由二個主要部分組成，照護 人時間（3個問題)及患者調節（即，現存狀況；Η固問題）。該 照護人時間部分由合適於4週前述基線訪問的問題所組 成。該患者調節部分則評估現在的現存狀況。 74 200533341 療效終點之定義 主要療效 主要療效測量及測量時間點如下： 阿茲海默症評诂夹認轸副表（ADAS-Cog) L 5 A D A S - C o g為一設計來評估AD患者的認知損傷之嚴重 性的11項評分。該些項目包括言辭回憶、物體及手指命名、 遵循命令、建構練習、觀念構成練習、定向力、言辭識別、 口語能力、口語理解、在自然說話方式中的言辭發現困難 度及記憶測驗說明。總分範圍為0-70，而70指示出更差的 10 認知。在篩選（基線及第3、6、9、12、15、18及20個月）下 進行ADAS-Cog。 兹海默症合作研究-臨床總體印氮#化尺度(ADCS-CGIC) : _ ADCS-CGIC為臨床醫師面談印象變化加照護人資訊 (CIBIC-Plus)的ADCS版本。其為一患者功能變化的整體評 15 分，其可透過與患者並無關係的臨床醫生廣泛面談患者及 照護人而取得。僅在基線處，應該使用來自任何其它來源 關於患者的臨床資訊，以產生基線注意事項，諸如其它評 估團隊成員、醫療病史、生理檢驗及來自篩選及基線訪問 的評分分數及測試結果。在基線時，亦需要錄影該患者及 20 照護人的面談。在基線訪問後，臨床醫生應該提出他/她的 基線注意事項及經錄影的面談，但是要防止檢閱其它研究 程序/結果或與評估團隊的其它成員討論患者。臨床醫生以 7點評分來評比患者，以評估從基線的改變程度·· μ顯著改 良，2-適當改良，3-最小改良，4-無改變，5-最小惡化，6- 75 200533341 適當惡化，7-顯著惡化。臨床醫生在每次後基線面談及評 分的進行期間僅可獲得這些基線注意事項及經錄影的面談 (施耐得LS，歐零JT，杜底RS，克拉克CM，莫里斯jC，瑞 斯堡G，史密特PA，固朗得門Μ，湯瑪斯以(}，菲力士811及 5阿茲海默症合作研究。阿茲海默症合作研究-臨床總體印象 受化尺度之正確性及#賴度。乂匕心如以》乃以da% Disorder 9 2 ^ S22-S32 ； 1997) 〇 臨床醫生必需單獨判斷關於沒有諮詢的其它工作人員 之變化。在每次面談開始時，臨床醫生應該告誡應試者， 10以節制提及他/她會經歷的任何副作用。在第3、6、9、12、 15及18個月處評估與基線之變化。不相對於基線而是相對 於第18個月來評估在第20個月（在移除階段研究的最後處) 時的改變。 二級療效變數-心理測量檢驗 15 二級臨床療效測量及時間點如下·· 遗i智能狀態測驗(MMSE、： MMSE為一簡短、廣泛使用來評估整體認知狀態的測 試。MMSE會測量所選擇的認知觀點，諸如記憶、定向力、 庄思力、語言及練習，其分數為〇_3〇。較低的分數指示出 20較大的認知力損害。在篩選(基線及第3、6、9、12、15、 18及20個月）下進行MMSE。

經修改的ADAS-Cog為一與上述描述的11項 ADAS-Cog相同之工具，但其加入二個項目_延遲言辭回憶 76 200533341 及專心/注意力分散度。在篩選(基線及第3、6、9、12、15、 18及20個月）下進行該經修改的ADAS-C〇g。 _臨床癡呆評分-容量總和: CDR-SB為在六個評估認知及功能的區域中測量癡呆 5嚴重性：記憶、定向力、判斷及問題解決、社交事務及家 庭及嗜好。每個區域之評分由患者的評估團隊(排除進行 ADCS-CGIC的臨床醫生），在考慮來自於臨床訪問期間所進 行之全部測試的結果後取得一致意見。CDR-SB—致討論靡 該包括ADCS-CGIC面談者的面談注意事項及評分，但是 10 ADCS-CGIC面談者不參與CDR_SB討論。加總在每個區域 中的評分，以提供整體臨床測量，容量總和。在基線、第 12、18及20個月下進行CDR-SB。 技經精神問憙mpn : 神經精神問卷(NPI)為一通常發生在癡呆患者中的行 15為障礙之12項評分：妄想症、幻覺、精神激昂/攻擊、抑鬱 /煩縣不女、焦慮、激揚/欣快症、神情呆滞/冷淡、抑制消 除、易怒/不穩定性、運動能力異常、睡覺及食慾胃口及吃。 透過與Α?、ό蒦人有組織的面談’評估該12種行為每種。測量 每種行為的頻率（0-4)及嚴重性(0-3)及加乘，總分為〇_144。 20較高的分數指示出更多精神不正常。此外，亦對每種行為 進行照護人窘迫不適程度(0-5)測量。在基線、第6、12及18 個月下進行ΝΡΙ。 蓋海默症機能評估及#化尺度（ADFACS): ADFACS為一以通常在臨床研究中使用的工具及基本 77 200533341 曰常生活活動(ADL)程度為準之16項機能評估工具。其包括 6項基本ADL(上廁所、進食、梳理、個人衛生及打於、 浴及走路)及10項工具ADL(使用電話、做家事、使用用^ 具 '管理金錢H食物_ '室内及室外逃避能力了

10 嗜好及休閒活動、處理個人郵件及狀況或辯解的控制力 每項之評估皆以患者的照護人之面談為基礎。每項基本 ADL的評分分數為〇(無損傷）至4(非常嚴重損傷），以提供總 分0-24的基本ADL。每項工具ADL的評分分數從〇(無損傷) 至3(嚴重損傷），以提供總分0-30的工具ADL。因此，整體 16項ADFACS的總分範圍為0-54。將在基線、第6、12及18 個月下進行ADFACS。 疾病改質 移除階段： 在第18個月完成時，隨機接受乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例 如，（多奈派齊))加上例如阿托瓦史達丁之患者將繼續接受 乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如，（多奈派齊))加上阿托瓦史達丁 直到試驗完成，或從有效的阿托瓦史達丁治療移除及完成 研究同時僅採取多奈派齊治療。將在研究開始之前決定此 預定的第二階段隨機化。大約75%在有效的阿托瓦史達丁 20 治療中的患者將再隨機化從有效的阿托瓦史達丁治療移 除。因此，患者將在基線時隨機化，以便在第18個月時， 它們可進行下列任一種： a·繼續相配的安慰劑加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如，10毫 克的多奈派齊）；或 78 200533341 b.繼續80毫克的阿托瓦史達丁加上乙酿膽鹼能晦抑制劑(例 如，10毫克的多奈派齊）；或 a.從以80毫克的阿托瓦史達丁治療中移除，以便該患者接受 8週相配的安慰劑加上乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如，丨〇毫克 5 的多奈派齊）。 已建議二種研究設計（雷柏1996, 1997)，其將間接評估 在疾病病程中的變化(57’58)。 MEJ/MRS附屬研究：神經影彳磁共振 光譜(MRS) 10 在此MRI/MRS附屬研究中，將使用磁共振影像(MRI) 及磁共振光譜(M R S)作為二級療效變數，來評估疾病在腦中 發展之治療效應的度量。在基線及在第18個月時進行 MRI，以評估腦容積改變（整體及局部萎縮）。在訪問同時進 行MRS，以評估内生性腦新陳代謝產物，包括沐乙醯基L-15 天冬胺酸鹽(NAA)及肌醇(ML)。 自MRI的測量利益為整體腦萎縮及局部腦萎縮（海馬 萎縮），如由整體或局部容量的改變比例(△容量/時間）所定 義。MRS的測量利益為在額葉皮質層及後腦皮質層中N—乙 醯天冬胺酸鹽對肌胺酸(NA A/Cr)之改變及經標準化的ΝΑ A 20 程度，和ΜΙ/Cr及ΜΙ/NAA及經標準化的MI程度。在200位 患者的子群中進行這些，以提供所獲得的神經影像研究之 邏輯複雜性。 Ιϋ白本體（ApoE及ΑροΒ)。脂質及^漿味物指標之血清様 品試驗 79 200533341 有興趣的血漿生物指標包括血漿β_類澱粉胜肽 (Αβ1-40，Αβ1-42)、S 100b及24-羥基膽固醇(腦固醇）。在基 線、第3、6、12、18及20個月時收集血漿生物指標用以分 析。S 100b為一細胞間的發出信號分子，其與辦程度之調 5節有關。美拉克RE，葛里芬WS，經活化的星形細胞及神經 營養的細胞素S 100b在阿茲海默症發病原理中的角色，老 卒#，經苈學，22(6) : 915-22，回顧；Nov-Dec 2001。經活 化的星形細胞具有提昇的S i〇〇b程度，其會造成腦損傷及 發炎。相對於年齡相稱的控制患者，s 1〇〇b在溫和至適當 10的AD患者之CSF中的程度會提高。佩斯坎£尺，葛里芬ws， 阿卡馬KT，拉斯坎ΜΑ，凡愛迪克lj，腦脊髓液s l〇〇b在較 早階段的阿茲海默症中會昇高。，39(5_6): 409-413 ; Nov-Dec 2001。S 100b在腦中增加亦會造成在血 液中的S 100b程度提昇。因此，評估在血漿中8 1〇〇b的程度 15 及藥品在S 100b程度上的衝擊。 内含/排除標準： 内含準則： •在開始任何篩選活動前，必需從患者、照護人及患者的 法定監護人(若適當的話）處獲得書面知情同意書。若患 20 者無法提供書面知情同意書時，必需於公認代理人及見 証人存在下從患者獲得口頭同意。 口頭同意之文件化及那些存在的身分必需製得在來源文 件中和在同意形式上。 •患者及照護人必需足夠精通當地語言及能在筛選及基線 80 200533341 日守可罪地完成研究評估。 任何種族、包含50至90歲的年齡 •男性及女性門診病人 範圍。 •女性必需在開始研究前已經歷自然開始或外科更年期且 5 ^Τ、、Ί6個月。自然更年期定義為自然終止印巢功 ^ +更年^疋義為兩側卵巢切除但含有完整的子宮。 很可月匕的阿紙海默症之診斷證據與由部纟醫生㈣ physi_M _選時所製得的歸奶a及 IV準則致。此證據必需在基線前完全文件化在患者的 〇來源文件中。研究員必需考慮到該AD的嚴重性為溫和至 適田’及患者其它方面的健康情形良好。 最L個月内的CT或MRI與很可能的阿兹海默症診斷 結果一致，且沒有任何其它臨床明顯的共病（comorbid) 病里症狀將而要報告複本且應該附加至⑶^。若開始 15日夺在最後01或MRI的時間與篩選評估之間有明顯的中 風或其它可能的神經病之臨床變化跡象時，可由輔導員 認可來進行重覆掃描。 幽趣_^:參與MRm屬研究的患者必需能在 基線及在訪問9/18個月（或若至少9個月後基線時的較早 2〇終止）時進行特定研究的應1，衫任何先前的神經影像 研究之時機。在基線時的MRI亦提供為筛選画，以支 持很可能的AD之診斷（包括已有臨床變化而建議具共病 病狀的可能性及需要重覆神經影像掃描之那些患者）。 •在篩選時，患者的簡易智能狀態測驗計分_se)必需在 81 200533341 13-25(包含）的範圍内。 •在篩選前，患者必需已取食穩定劑量的10毫克多奈派齊 大於等於3個月。 •患者不取食任何抗高血脂藥品。 5 患者之羅森經修改的哈金斯基缺血（羅森WG，泰瑞 (Terry)RD，發得（Fuld)PA，卡曰門（Karzman)R，沛克 (Peck)A。在癡呆的區別中缺血計分之病理註明。 ，7 : 486_488 ; 1980)程度小於等於4。[對所選擇 難以符合哈金斯基計分準則的患者來說，輔導員可在個 1〇 例基礎上有例外產生，但是該患者(在研究員的臨床主張 中）不具有多發性腦梗塞癡呆或與腦血管疾病相關的癡 呆（例如，無病灶神經病癥跡象或癥候及無CVA病史)]。 •患者的實驗室發現必需在正常極限内，或若異常的話， 則其在篩選時的臨床判斷不明顯。（任何異常必需由研究 15 員文件化，如為，，臨床不明顯，，，即，不可能造成認知力 損害或醫療不穩定性。） •患者之LDL-C程度必需大於等於100毫克/分升及小於等於 190毫克/分升，及在研究員的見解中不需要以任何降脂 質藥物來治療該異常脂血症。 20 •具有冠狀動脈疾病病史或證據之患者應該由醫療監視認 可0 患有糖尿病但其已進行穩定的飲食攝食法及/或口服 血糖過低藥劑及/或胰島素之患者亦合格，其限制為需規則 地監視他們，以保証有適當的糖尿病控制及由醫療監視認 82 200533341 可。患有熟知的糖尿病之患者的HbA/程度應該<10%及禁 食血清葡萄糖值小於等於170毫克/分升。符合上述準則的 患者之LDL-C值亦必需大於等於100毫克/分升及小於等於 130毫克/分升。 5 •患者必需能夠呑下口服藥品（錠劑）。不必壓碎錠劑。 •患者的生命表徵必需考慮為年齡正常。患者的篩選12線 ECG必需闡明顯著正常的竇性節律。將允許由研究員文 件化為臨床不明顯的較小異常（包括竇性心搏徐緩小於 等於每分鐘50次搏動）。具有臨床明顯但是穩定ECG異常 10 之患者僅有在輔導員文件（例如，電話、書寫）允許下才 可進入試驗。 •具有右分枝束阻斷（完全或部分)及心律調節器之患者可包 含在研究中，若其視為臨床穩定的話。 •患者必需具有相同可信賴的照護人或家庭成員，其同意 15 伴隨著患者進行全部經排程的訪問，提供關於患者的資 訊(如此規則所需要）及保証隨著藥品計劃表的承諾。照 護人必需為一固定及可信賴的消息提供者，且必需每週 已與患者接觸至少5天及每週有最少10個小時清醒。此接 觸應該由研究員判斷為足以保証準確的報導患者的行為 20 及他/她進行日常生活活動的能力。 •患者將沒有感覺(例如，損害聽覺或視覺）或運動困難而防 止其參與全部的研究觀點。 [准許柺杖（手杖）或步行者。] •患者在經協助的現存狀況下，若（在研究員的見解中及隨 83 200533341 著來自醫療監視的認可）他/她有機會進行及評估如在 ADFACS中詳細指明的全部日常生活活動時。此現存狀 況預計將在此病程研究内維持。 •不排除推定的非規定/規定之認知增強劑（例如，銀杏、高 劑量維他命E、卵磷脂、動情激素、NSAIDS)，但是應該 不鼓勵。若允許推定的認知促進劑時，該劑量應該在隨 機化前已穩定至少3個月及應該不在病程研究期間改變。 排除準則： •在篩選的3個月内，除了測試乙醯膽鹼酯酶抑制劑外，已 接受任何膽鹼酯酶抑制劑治療的患者。 •無法遵從規則或進行結果測量的患者。 具有任何活性或臨床明顯的症狀而會影響研究藥物之吸 收、分佈或新陳代謝(例如，腸道發炎疾病、胃或十二指 腸潰瘍、嚴重的乳糖不耐)之患者。 15

20 •現在或在過去五年内已符合!^^之藥物或醇濫用或依 賴性準則的患者。 •對多奈派齊或㈣衍生物過敏或日_不耐或已熟知 對HMG-CoA還原酶抑制劑過敏或不耐之患者。 •服用任何其它降脂質劑之患者。 ’在篩選前，在3個月内對每天1〇毫克的多奈派齊治瘃目 不耐授性之蛊去。 赞具有 •在師選前已參與任何其它㈣研究或出售產』 伴隨著或在30天内或5倍半生期(視哪個較長）。 •具有在研究週_間需要料由研究規_ 的藥物 84 200533341 來治療之可能性的患者。 •在篩選前30天期間已捐獻血液或血液產品，或計劃捐獻 血液同時參與研究或在研究完成後在四週内的患者。 •具有重度憂鬱症（MDD)、MDD部分緩解之現在仍河召 5診斷或任何除了阿㈣默症外之現在原發性精神病診斷 (如為每個DSM-IV)之患者。 •排除癡呆併發其它器官疾病或具有譫妄的阿兹海默症 (DSM 290.30或290.11)之患者。精神病症狀(例如，抑鬱、 焦慮、妄想症)在AD中很平常，但是應該排除具有明顯 1〇 嚴重的症狀使得他們成為另一種同時發生的診斷結果之 根據的患者。 •在研究員的判斷下，現在顯示明顯自殺風險的患者。 •在研究員的判斷下，將需要腦電盪療法(ECT)治療之患者。 •具有不穩定的精神病癥候之患者，其在研究員的見解中可 15 能需要在治療精神異常的藥品上做較大的調整或修改。 具有癲癇病或細炎病史或存在有癲癇病或腦炎之患者。 CT或MRI掃描與中風、顧内出血、腫塊或常壓性水腦(NpH) 之診斷一致的患者。 MRI/MRS附屬研交: 20 對全部可能的MRI/MRS附屬研究之患者進行MR檢驗 的禁忌症篩選。將從附屬研究中排除任何具有…^檢驗禁忌 症（例如，心律調節器、神經電極刺激器、動脈瘤夾等等） 之患者。將對基線及第18個月的掃描二者進行篩選。 •患有由於除了阿茲海默症外的原因之癡呆的患者。這些 85 200533341 包括中毒、酒精或血管病源及醫療病症，諸如HIV、帕 金森氏症、路易體(Lewy Body)癡呆、亨丁頓氏症、比克 氏病、柯賈二氏病及神經梅毒。 •具有立即在頭部外傷後認知缺損病史的患者。具有喪失 5 意識之嚴重頭部外傷的患者則需要研究員做判斷。（注 意·不排斥沒有認知後遺症的頭部外傷之間接病史。） •在研究病程内住院治療或居住在特護療養院之患者或先 别進入療養院的患者。 •具有深部靜脈栓塞、肺部栓塊或任何其它讀栓塞病症 10 病史之患者。 在師k刖已採食禁止的合併藥品之患者。 現在、工歷任何臨床明顯或不穩定的醫療症狀之患者，包 括：皮膚疾病、血液疾病、肺部疾病、心血管疾病、腎 臟疾病、肝臟疾症、眼田产 15 20 、 知月病、生殖泌尿疾病、内分泌疾 病、神經病（除了阿茲海默症外）。 •在筛選前，在3個月内已罹患嚴重感染或主要外科手術的 患者(例如，敗▲^ A、旭狀動脈血管修復術、冠狀動脈分 流移植、髖關節置換手術）。 •在引入研料，在㈣具有紐 礎或鱗狀㈣Μ皮料）K有再發或㈣之現 在證據的患者。 &科秒『生疾病二 •具有維他命b12缺 已服用穩定劑量的率：v:疋，在筛選前至少3個月 勺桌口口及在篩選時呈右提 度的患者將合格/4·^血清_ 兩遍及_究轉該穩定劑量。 200533341 •具有未經控制的甲狀腺機能減退及甲狀腺功能宄進之患 者。在篩選前已服用至少3個月穩定劑量的藥品，而在筛 選時具有正常TSH及自由射4之患者視為正狀腺及 將合格。必需遍及該研究維持該穩定劑量。 5 •具有損害的肝臟功能之患者，如可由在篩選時ast(sgot) 或ALT(SGPT)2正常上限3·〇倍顯示出，但是不限於。 •在篩選時BUN大於等於30毫克/分升的患者。 •在筛選時，血清肌酸酐大於等於3·〇毫克/分升或任何蛋白 尿大於’’微量”存在於尿分析之患者。 10 •在篩選時，CPK(肌酸酐磷酸激崦)> 正常上限範圍5倍的患者。 •在最近6個月内進行脂質降低治療的患者。 •血清三酸甘油脂程度大於等於5〇〇毫克/分升的患者。 •具有未經控制的高血壓（坐著時的舒張Βρ>95毫米汞柱及 收縮>160毫米汞柱)之患者，如由研究員評估，不管同時 15 取食或未取食抗高血壓劑。 •在調查者的判斷下，任何其它會增加患者風險或減少符 合研究目標所需的資料信賴度之症狀。 在研究期間禁止下列藥品/療法： •全部的抗高血脂藥品[例如於驗酸、丙丁紛、纖維酸衍生 20 物及衍生物、膽汁酸多價螯合樹脂、羅氏鮮(Xenical)、 HMG-CoA還原酶抑制劑、歐車前衍生物（包括美塔穆西 (Metamucil)(>2大湯匙每天))或魚油]。 •在與HMG-CoA還原酶抑制劑組合中，熟知與橫紋肌溶解 相關的藥物（例如，環孢黴素、紅黴素等等）。若在研究 87 200533341 期間暫時需要這些藥物時，應該適當中斷研究藥品。 • ϋΥϋ坐抗黴菌劑。 •任何免疫抑制劑（例如環孢黴素、霉酚酸嗎琳乙酯 (mycophenolate mofetil))。 5 •熟知在脂質程度上具有明顯副作用的藥物，諸如全部的 類視色素，包括異全反視黃酸。 •若欲使用制酸劑時，不與研究藥物同時取食。其允許至 少在取食研究藥物前2小時或後2小時取食。 •纟研究期間，不允許下列藥品作為合併藥品。

10 反胺苯環醇 總稱名稱 止痛劑 阿村(Ultram) 抗副交感神經劑 市場名稱⑧ 金剛烷胺 辛美催而(Symmetrel) 苯托品 可捷(Cogentin) 赛庚啶 貝利阿可汀(Periactin) 雙環胺 本托(Bentyl) 苯海拉明 苯那君(Benadryl)，索明内(Sominex)2，苯 諾林(Benylin) 含有阿托品的氰苯哌酯 止瀉寧(Lomotil) 經口丼 維斯答里(Vistaril)，阿泰樂(Atarax) 美耳敏(meclizine) 安泰弗(Antivert)，波寧(Bonine) 鄰甲苯海拉明檸檬酸鹽 諾菲克斯(Nor flex) 鹽酸羥丁寧 尿多靈(Ditropan) 普魯氯畊 康帕。井(Compazine) 普魯米近(promethazine) 非那根(Phenergan) 鹽酸苯海索(trihexyphenidyl) 阿丹(Artane) 三甲氧苯醯胺 太口更(Tigan) 88 200533341

鎮痙攣蕖 總稱名稱 市場名稱® 胺甲醯氮萆 癲通(Tegretol) 氣硝安定 克隆諾平(Klonopin) 克羅巴忍(clozabazam) 乙琥胺 柴浪丁(Zarontin) 禁止藥品表列 非氨醋(felbamate) 非巴妥(Felbatol) 雷維帝蕊騰(levitiracetam) 凱普拉(Kepra) 拉莫三井(lamotrigine) 樂命達(Lamictal) 苯巴比妥 苯妥英(phenytoin) 癲能停(^Dilantin) 普里米酮(primidone) 邁蘇靈(Mysoline) 妥比那梅(topiramate) 妥泰(Topamax) 丙戊酸鹽 帝拔癲(Depakene)，帝拔扣(Depakote) 氨己晞酸(vigabatrin) 赦癲易（Sabril) 抗抑鬱劑 總稱名稱 市場名稱® 阿米替林(amitriptyline) 愛拉維(Elavil) 氯哌氧萆 阿珊丁 (Asendin) 丁胺苯丙酮 威不春(Welbutrin)，芝拌(Zyban) 氣丙咪畊 安拿芬尼(Anafranil) 去甲丙咪畊 諾波明(Norpramin)，破托芬(Pertofrane) 多慮平(doxepin) 神寧健(Sinequan) 丙σ米_ 妥服腦(Tofranil) 異唑肼 悶可樂(Marplan) 鋰 麥普替林(maprotiline) 路滴美(Ludiomil) 米氮平(mirtazapine) 樂活憂(Remeron) 奈法。坐酮(nefazodone) 施榮(Serzone) 去甲替林(nortriptyline) 阿煩托(Aventyl)，帕美樂(Pamelor) 苯乙肼 拿狄(Nardil) 普羅替林(protriptyline) 維瓦帝(Vivactil) 89 200533341 反本環丙胺 帕内特(Parnate) 二曱丙咪畊 蛇蒙地(Surmontil)

氯丙 ^(chlorpromazine) 氟奮乃靜(fluphenazine) 甲硫噠啡 克塞平(loxapine) 氯氮平(clozapine) 嗎淋吲酮 禁止藥品表列 拉精神病劍 索瑞精(Thorazine) 普羅里辛(Prolixin)，薄米帝(Permitil) 美拉里(Mellaril) 羅西坦(Loxitane) 可致律(Clozaril) 摩奔(Moban) 總稱名稱 氟胞嘧啶 兩性黴素B _ 康σ坐(ketoconazole) 版康 ^(fluconazole) 灰黃黴素 制真菌素 抗擻菌劑 市場名稱②

愛錯康 °坐(itraconazole) 安扣邦(Ancobon) {方治黴靜脈注射劑（Fungizone Intravenous)，安發特(Ampiiotec)，安必 松(AmBisome)，阿貝西特(Abelcet) 仁山利舒(Nizoral) 大扶康(Diflucan) 發維新（Fulvicin)U/F，葛利弗紋 (Grifulviny^，葛利沙丁(Grisactin) 寧畜定(Nystatin)，滅菌靈(Mycostatin)，尼 爾吏塔(Nilstat) 斯皮仁諾(Sporanox) 抗帕金森氏症刺 總稱名稱 市場名稱⑧ 二環己丙醇 漠克莉普汀(bromocriptine) 左旋多巴(levodopa) 硫丙麥角林(pergolide) 羅平财若(ropinerol) 丙炔苯丙胺 托卡朋(tolcapone) 安得寧(Akineton) 保乳調(Parlodel) 左多巴(Larodopa)，心靈美(Sinemet) 波美克斯(Permax) 力必平(requip) 迪普蘭諾(Deprenyl)，愛迪普(Eldepryl) 答是美(Tasmar) 90 200533341 禁止藥品表列 抗焦慮劑

總稱名稱 市場名稱⑧ 三°坐安定 贊安諾(Xanax) 克羅曰佩(chlorazepate) 慮適寧(Tranxene) 甲胺二氮革 利眠寧(Librium) 苯曱二氮箪 須寧(Valium) 愛斯σ坐安定(estrazolam) 普羅松(ProSom) 氟胺安定 達門内(Dalmane) 胺甲丙二酯 依垮尼(Equanil)，依垮潔西(Equageic)，眠 爾通(Miltown) 去曱羥基安定 誰洛斯(Serax) 羥基安定 雷斯托斯(Restoril) 三〇坐苯二氮萆 酣樂欣(Halcion) 擬膽鹼藥 總稱名稱 市場名稱⑧ 貝膽驗(bethanecol) 杜弗依得(Duvoid)，烏拉膽驗(Urecholine) 力口蘭他敏(galantamine) 毋爲旦驗 利憶靈(Reminyl) ϋ 比咬斯的明(pyridostigmine) 美定隆(Mestinon) 利佛斯狄明(rivastigmine) 憶思能(Exelon) 四氫胺基阿西定 康耐視 (tetrahydroaminoacidine)(達丁寧） *除非該患者測試乙醯膽鹼酿 i酶抑制劑化合物。 * * * *細胞色素P450-3 A4抑制劑 總稱名稱 市場名稱⑧ 乙胺碘呋酮 臟得樂(Cordarone)，佩斯隆(Pacer〇ne) 大麻驗類 甲腈咪胍 泰胃美(Tagamet) 克拉黴素(clarithromycin) 拜阿辛(Biaxin) 91 200533341

禁止藥品表列 氯三苯甲口米唾(clotrimazole) 羅催明(Lotrimin)，麥西雷(Mycelex) 環孢黴素 吉格瑞福(Gengraf)，新山地明(Neoral) ’ 山地明(Sandimmune) 炔羥雄烯異噚唑 炔睪醇(Danocrine) 紅黴素 愛瑞錠(Ery-Tab) 氟康唑 大扶康 因地那韋(indinavir) 克滤滿(Crixivan) 愛錯康唾 斯皮仁諾 酮康唾 仁山利舒 雙氣苯咪唑 維拉赛特(nelfinavir) 維拉赛特(Viracept) 硝咄胺曱酯 若富新(norfloxacin) 奥美拉 °坐(omeprazole) 普利樂(Prilosec) 丙氧吩 達芳(Darvon)，達芳帕芙(Darvon Pulvule) 奎尼丁 (quinidine) 奎尼戴依坦錠(Quinidex Extentab)，奎納估 徐放釋錠(Quinaglute Dura-Tab) 利托那維亞(ritonavir) 快利佳(Kaletra)，諾憶亞(Norvir) 沙奎那亞(saquinavir) 服妥美(Fortovase) ’ 因伐來斯(invarise) 三乙酰竹桃黴素 陶(Tao) 熱發羅卡斯特(zafirlukast) 齊留通(zileuton) 紅黴素 總稱名稱 市場名稱⑧ 1徽素驗 ^遇新’愛，錠，_fcRYC ,紅黴 素延遲釋放，PCE分散旋 琥珀酸乙酯紅黴素 沛帝。坐(Pediazole) 乙醯基磺胺異哼唑 92 5 200533341 總稱名稱 禁止藥品表列 免疫抑制劑 市場名稱® 淋巴球免疫球蛋白 Rho(D)免疫球蛋白 吖嗔平(azathiopane)鈉 巴希里喜馬伯(basiliximab) 母羅蒙那伯(m\iromonab)-CD3 環孢黴素 霉酚酸嗎啉乙酯 達克利入馬伯(daclizumab) 葛雷帝拉莫(glatiramer)醋酸酯 泰克利瑪(tacrolimus) 西羅利瑪(sirolimus) 阿特貢(Atgom) HypRlio-D，MICRhoGAM，榮(Rohm) 移護寧(Imuran) 新睦樂(Simulect) 歐特克隆(〇rtoclone)OKT3 吉格瑞福，新山地明，山地明 山喜多(Cellcept) 羅植平(Zenapax) 窥帕松(Copaxone) 普樂可復(Prograf) 斥消寧(Rapamune) 總稱名稱 脂質調節藥物 市場名稱® 於驗酸（niacin)/於驗酸尼阿扣(Niacor)，尼古畢(Nicobid)，尼古 …‘·· ·’、 樂(l^Jicolar)，史洛於驗酸fslo-Niacin) 羅雷扣(Lorelco) (nicotinic-acid) 丙丁酚 氯苯丁酯 消膽胺(cholestyramine) 知雷西飛冷(colesevelam) 降脂2號樹脂(colestipol)氫氯酸 吉非羅齊(gemfibrozil) 安妥明(Atromid)-5 丘利巴(Cholybar)，貴舒醇(Questran)，貴 舒醇（Questran)(輕的），普利伐賴 (Prevalite)，羅丘雷斯#(LoCholest) 威釦(WelChol) 庫列狄(Colestid) 洛脂(Lopid) 魚油(歐美加(〇mega)-3脂肪酸-唯一規定） 弗盧瓦史達丁 羅瓦史達丁 普拉瓦史達丁 新瓦史達丁 西里瓦史達丁 讓你酷(orlistat) 益脂可(Lescol) 美乏脂(Mevacor) 普拉固(Pravachol) 素果(Zocor) 貝固（Baychol) 羅氏鮮 93 200533341

禁止藥品表列 非諾貝特(fenofibrate) 催克(Tricor) 右旋甲狀腺素鈉 克羅辛(Choloxin) 羅蘇瓦史達丁 可定(Crestor) 興奮藥 總稱名稱 市場名稱⑧ 安非他命 迪西卷(Dexedrine) 哌醋曱酯 利他能(Ritalin) 苯異妥英(pemoline) 塞洛德(Cylert) 其它藥劑 總稱名稱 市場名稱® 環苯紮林(cyclobenzaprine) 弗雷蛇若(Flexeril) 甲石黃酸二氫麥角驗（ergoloid喜得鎮(Hydergine) mesylates) 異全反視黃酸 阿古坦(Accutane) 苯氧丙酚胺 發梭帝蘭(Vasodilan) 二甲金剛胺 愛必沙(Ebixa) 胺甲酸愈創木酚甘油醚酯 舒筋靈(Robaxin) 美貝地爾(mibefradil)二鹽酸 波西叩(Posicor) 米托山聰(mitoxantrone) 諾凡 _ (Novantrone) 尼莫第平(nimodipine) 尼莫 _(Nimotop) 鹽酸羥丁寧 尿多靈(Ditropan) 罌粟鹼 帕發畢(Pavabid) 允許但有限制之藥品： 5 推定的認知增強劑 不排除推定之非規定/規定的認知增強劑（例如銀杏、高 劑量維他命E、卵磷脂、動情激素、NSAIDS)，但是應該不 鼓勵。若允許推定的認知促進劑時，在隨機化之前該劑量 應該已穩定至少3個月且在研究病程期間應該不改變。 94 200533341 臨床的貫驗室蒼數 1.完整的臨床實驗

血液學 RBC 血紅素 血球容積 WBC 血小板計數 區別(若WBC異常) 嗜中性白血球 淋巴細胞 單核白血球 嗜伊紅血球 嗜驗細胞 15 20

25 化學 SGOT(AST) SGPT(ALT) 鹼性磷酸酶 LDH CPK(CPK-MB，若CPK提高大於5倍參考上限) 血液尿素氮 氯化物 肌酸酐 尿酸 總蛋白質 白蛋白 鈉 鉀 葡萄糖 球蛋白 磷 鈣 HbAlc(僅有在訪問1) 總膽紅素 95 30 200533341 c反應性蛋白質 TSH程度(僅有在訪問1) 自由態T4(僅有在訪問1) Β12(僅有在訪問1) 5 RBC葉酸鹽(僅有在訪問1) 血清學 肝炎C(僅有在訪問1) RPR(僅有在訪問1) 10 15

脂質曲線 總膽固醇 LDL-C VLDL-C 三酸甘油脂 HDL-C ΑροΒ ApoE 血漿樣品 β-類澱粉(Αβ 1-40, Αβ 1-42) S-100b 20

24S-羥基膽固醇(腦固醇） RBC AChE-I 2.尿分析 藉由白血球浸潰片測量 亞硝酸鹽 25 尿膽質原

蛋白質 pH 血液 比重 30 酮 葡萄糖 96 200533341

οοδιοο*η.<Νν5·^<«ΐτ難癍/画雜裤械穿.lt£ 丧柃褒駟忘^理4*1P?T钿絢潆一 4^1- 第20個月 訪問10 最後訪問/較 早終止訪問 560±7天 X X X X X X X X 第1 8個月 訪問9 雙盲 較早終止 504±7八夭 X X X X X X X X X X < X X 第丨5個月 訪問8 420士7天 1 X X 第12個月 訪問7 , 336土7天丨 1 X X X X X X X X 第9個月 訪問6 252±*7 天 rsi X X 第6個月 訪問5 168土7天 X X X X X X X fN X X X X X 第6訪問3 42±7 天 X X 基線/隨機 訪問.2 第0八天 V X X X X X X X < X X 篩選訪問1 -14 至-1 士7 天 i X X X X X ob X X X X X X X 研究程序/評估 知情同意書 j 醫療病史 生理檢驗 生理狀態評估 神經病學檢驗 生命表徵 實驗室評估(化學/血液學） 展分析 血清脂質曲線 也漿生物指標6 無名的基因型樣品7 收集歸檔血清樣品 多奈派齊及RBC AChE-丨程度 ECG 僅有MRI/MRS附屬研究患者 MRI/CT掃描（僅有在篩選 時 合併藥品 97 200533341

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X x X 副作用 簡易智能狀態測驗(MMSE) 阿茲海默症評估表認知副表 i^AS：Cog),__________________| ^ JL) 鉍 。 ύ^ή 坊α t黎:S 神經精神問卷(NPI) 臨床癡呆評分-容量總和 (CDR-SB) 羅森經修改的哈金斯基 阿茲海默症機能評估及變化 尺度(ADFACS) 照護人負擔問卷 患者保徤來源使用問卷 分配多奈派齊 分配雙盲研究藥品 藥物容量彈性檢查 ^银泼喵枇準釙呶名8 tQodv龙初卜 敏囵«wqool 5二3寸二:〇.<0可1公<粢荽親^^如泛^容雔琛矣^11135:韧^9 邛-槪替嫉逛狯03令5 -^ - ^ ^ ^ &oe « ^ ^ S:按^^^錨知您赞缴^當智蜿硪呎回^婵啣^你^^^^二^芝^^舍^函^一摊婵守 #榮¥赛«鳞硪 w γ«淫 ¥ % trn 讓逛則f¥s^f>wf(N 褒洚劫划噠^一 98 200533341

【圖式簡單說明i (無） 【主要元件符號說明】 (無） 99

Claims (1)

1. 200533341 十、申請專利範圍： 1. 一種醫藥組合物，其包含： a.—定量的乙醯膽驗酯酶抑制劑或其醫藥上可接受 的鹽； 5 b.—定量的史達丁或其醫藥上可接受的鹽；及 c. 一種醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其包含一選自於 由下列所組成之群的固定組合： 5毫克的史達丁活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶抑制劑 10 活性物； 10毫克的史達丁活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶 抑制劑活性物； 20毫克的史達丁活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶 抑制劑活性物； 15 40毫克的阿托瓦史達丁鈣活性物及10毫克的乙醯 膽驗酯酶抑制劑活性物； 80毫克的史達丁活性物及10毫克的乙醯膽鹼酯酶 抑制劑活性物； 5毫克的史達丁活性物及5毫克的乙酸膽驗酯酶抑 20 制劑活性物； 10毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽鹼酯酶抑 制劑活性物； 20毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽鹼酯酶抑 制劑活性物； 100 200533341 40毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽鹼酯酶抑 制劑活性物；及 80毫克的史達丁活性物及5毫克的乙醯膽鹼酯酶抑 制劑活性物。 5 3.如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其包含一定量 的阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 4. 如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其包含一定量的 多奈派齊或其醫藥上可接受的鹽 5. —種醫藥組合物，其包含約0.20毫克至約20毫克的多奈 10 派齊或其醫藥上可接受的鹽；約5毫克至約80毫克的阿 托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽；及一醫藥上可接受 的載劑或稀釋劑。 6. —種第一醫藥組合物，其可用來與一第二醫藥組合物使 用以在罹患阿茲海默症的哺乳動物中獲得阿茲海默症 15 改善效果，該阿茲海默症改善效果大於藉由分別給藥該 第一及第二醫藥組合物所獲得之效應的總和，其中該第 一醫藥組合物包含一定量的阿托瓦史達丁或其醫藥上 可接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑，及其中 該第二醫藥組合物包含一定量的多奈派齊或其醫藥上 20 可接受的鹽及一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 7. —種如申請專利範圍第1-6項之任何一項的醫藥組合物 之用途，其可用來製造能治療阿茲海默症用之藥劑。 8. —種如申請專利範圍第1-6項之任何一項的醫藥組合物 之用途，其可用來製造一能在需要穩定的哺乳動物中穩 101 200533341 定阿茲海默症症狀的藥劑。 9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中可藉由阿茲海默症 評估表認知副表(ADAS-Cog)或藉由阿茲海默症合作研 究-臨床總體印象變化尺度（ADCS-CGIC)來評估該穩 5 定。 10. —種用來治療已診斷為罹患阿茲海默症或具有阿茲海 默症風險之哺乳動物或防止哺乳動物罹患阿茲海默症 之方法，該哺乳動物將從結合給藥下列（a)及(b)二者之 治療而受惠，因此已指定給藥（a)及(b)二者，該方法包 10 括給藥至該因此診斷及指定的哺乳動物： 1. 一定量的第一活性成份(a)，該第一活性成份(a) 為乙醯膽鹼酯酶抑制劑或其醫藥上可接受的鹽；及 2. —定量的第二活性成份(b)，該第二活性成份(b) 為阿托瓦史達丁或其醫藥上可接受的鹽。 15 其中該第一活性成份(a)與該第二活性成份(b)在單 一醫藥組合物中與一醫藥上可接受的載劑或稀釋劑一 起給藥。 102 200533341 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：