CN102584698B - 一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用。所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物如式(I)或式(II)所示结构式，其中，R1和R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、环己基、苯基或卤代苯基；X为
所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景；所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备路线简单，成本低廉，环境污染小，适合进行大规模的工业化生产；
Description
技术领域
本发明属于医药与化工领域，具体涉及一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
阿尔茨海默症(Alzheimers disease，AD)又叫老年性痴呆或早老性痴呆，是一种慢性进行性中枢神经系统退行行疾病，主要特征是记忆力减退、认知障碍、运动障碍、严重时会逐渐丧失独立生活能力等，并伴随有一系列精神病症状。关于该病的发病机理有几种假说，其中胆碱能损伤假说得到普遍认同，胆碱能神经功能降低是AD发病的主要机制。乙酰胆碱能系统功能减退与乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)的活性密不可分。AChE是一种含537个氨基酸的蛋白酶，主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(ACh)，而中止神经冲动的传递，故AChE又称乙酰胆碱水解酶(acetylcholine hydrolase)。大量的临床药物实验也证明，很多有效的治疗AD的药物都为乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs)。因此制备和发现结构新颖，活性强的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物。所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物具有显著的抑制乙酰胆碱酯酶活性，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。
本发明的另一目的在于提供所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物，所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式：
其中，R1和R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、环己基、苯基或卤代苯基；
其中，X为
所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)
与乙酰乙酸乙酯反应，得到
(2)
与NBS在光照的条件下制备
(3)
在碱的作用下与相应的仲胺或相应的含氮杂环化合物反应，得到所述式(I)或式(II)的化合物。
作为一种优选方案，步骤(1)中，所述
优选为通过
在FeSO4的催化下与氨水反应制备得到。
作为一种优选方案，步骤(3)中，所述碱优选为碳酸钾。
所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景；所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备路线简单，成本低廉，环境污染小，适合进行大规模的工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。
中间体的合成方法如下：
1、邻氨基苯甲醛的合成
称取100g FeSO4·7H2O(360mmol)置于250mL的三颈烧瓶中，加入80mL水，机械搅拌下使之溶解，滴加4～5滴浓盐酸，在剧烈搅拌下加入5.5g(36mmol)邻硝基苯甲醛1，慢慢加热使反应体系温度升高到90℃，反应液由蓝色逐渐变为黄色，继续反应两分钟加入25mL浓氨水，反应液立即变为黑色，将30mL浓氨水分三次每隔2分钟加10mL，加毕两分钟后进行水蒸气蒸馏，滤除固化物，馏分在冰水冷却下析出产物，抽虑，将母液盐析，再抽虑，得到黄色固体目标化合物2(即邻氨基苯甲醛)；产率：50～59％，m.p.：34～36℃。IR(KBr，cm-1)3468(s)，3353(s)，3059(w)，2831(w)，2748(w)，1666(s)，1619(m)，1556(m)，1481(m)，1206(s)，1158(m)，883(s)，753(m)，665(w).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H，-CHO)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.28(t，J＝6.8Hz，1H，Ar-H)，6.72(t，J＝6.8Hz，1H，Ar-H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.12(s，2H，Ar-NH2)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ194.1，149.9，135.7，135.2，118.8，116.3，116.0。
2、2-甲基-3-喹啉酸乙酯的合成
称取化合物2(邻氨基苯甲醛)0.242g(2mmol)，乙酰乙酸乙酯0.39g(3mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入配制好的1N HCl溶液2mL，50℃下搅拌反应，用TLC(GF254，硅胶)跟踪反应至反应完毕，停止加热，待反应液冷却至室温用1N NaOH中和至中性，过滤出固体，用水洗涤，干燥得粗产品，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液减压蒸馏，得第二部分粗产品，合并粗产品，过柱得到白色固体目标产物3(即2-甲基-3-喹啉酸乙酯)。产率：85～90％，熔点：70～71℃。IR(KBr，cm-1)3054(w)，2981(w)，2931(w)，1723(s)，1621(m)，1595(m)，1489(m)，1423(m)，1376(m)，1250(s)，868(m)，787(m)，749(m).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H，Qu-H)，8.01(d，J＝7.6Hz，1H，Qu-H)，7.82(d，J＝6.0Hz，1H，Qu-H)，7.50(s，1H，Qu-H)，4.41(d，J＝6.4Hz，2H，-CH2-)，2.97(s，3H，Qu-CH3)，1.42(t，J＝6.4Hz，3H，-CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.4，158.4，148.5，139.8，131.6，128.5，128.4，126.5，125.7，123.9，61.4，25.6，14.3。
所述1N HCl为取浓盐酸(36质量％)1mL稀释到9mL水中。
所述1N NaOH为称取400mg NaOH溶解到10mL水中。
3、2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯的合成
光照条件下，将化合物3(2-甲基-3-喹啉酸乙酯)5.4g(25mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)5.7g(32mmol)置于250mL的圆底烧瓶中，加入140mL氯仿，电磁搅拌下升温至60℃下反应，用TLC(GF254，silicagel)跟踪反应至反应无变化为止，冷却，抽虑除去固体，滤液用旋转蒸发仪蒸馏浓缩得黄(红)色固体产物4(即2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯)，过柱得纯产物，产率：60％，熔点：128～129.5℃。IR(KBr，cm-1)3066(w)，2982(w)，2936(w)，1717(s)，1616(m)，1561(m)，1428(m)，1275(s)，1255(s)，1064(m)，876(m)，803(m)，762(m).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(s，1H，Qu-H)，8.03(d，J＝8.4 52Hz，1H，Qu-H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，7.76(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H，Ou-H)，5.16(s，2H，Qu-CH2-O)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H，O-CH2-)，1.44(t，J＝7.2Hz，1H，-CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.5，156.0，148.3，140.9，132.0，129.1，128.4，127.8，126.5，122.9，61.8，33.7，14.2。
实施例1化合物A1的合成
量取化合物N-甲基苯胺1.5mL置于15mL的圆底烧瓶中，加入2mL乙腈或DMF搅拌使之均匀，加入K2CO30.25g，搅拌30min后加入化合物4(2-溴甲基-3-喹啉酸乙酯)2.0g，升温至80℃下回流，用TLC跟踪反应至反应完毕，停止反应冷却至室温，抽虑除去固化物，用CH2Cl2洗涤三次，所得滤液减压蒸馏，用乙酸乙酯/石油醚＝1/20过柱得到纯化合物A1，黄色固体Rf＝0.19(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20，v/v)。
化合物A1黄色固体，产率92％，m.p.79-80℃；IR(KBr，cm-1)v：3062(w)，2980(w)，2901(w)，1720(vs)，1599(s)，1506(s)，1422(s)，1368(m)，1254(s)，1125(m)，1059(m)，748(s)，691(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，2.99(s，3H，N-CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，5.04(s，2H，Ar-CH2-N)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.53(s，1H，Qu-H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(d，J＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.3，39.9，57.7，61.6，108.7，114.8，124.2，126.0，127.1，128.3，129.4，131.4，131.5，139.4，148.2，149.3，157.5，166.7；ESI-MS m/z calcd for C20H20N2O2(M+)：320.15；Found：321.22[M+H]+；Anal.Calcd for C20H20N2O2：C，74.98；H，6.29；N，8.74.Found：C，74.95；H，6.35；N，8.66。
实施例2化合物A2的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-甲基-N-(3-氯苯基)胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A2。
白色固体，产率87％，m.p.82-84℃；IR(KBr，cm-1)v：3068(w)，2977(w)，2904(w)，1718(vs)，1596(m)，1500(vs)，1368(w)，1251(m)，1125(w)，1059(m)，808(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(t，J＝6.8Hz，3H，-CH3)，3.05(s，3H，N-CH3)，4.34(q，J＝6.8Hz，2H，-OCH2-)，5.09(s，2H，Qu-CH2-N)，6.65(t，J＝10.0Hz，2H，Ar-H)，6.79(s，1H，Ar-H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H，Qu-H)，7.74(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H，Qu-H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，8.64(s，1H，Qu-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.2，39.6，57.3，61.6，111.1，112.8，116.4，124.0，126.0，127.1，128.2，129.4，129.7，131.4，134.7，139.6，148.2，151.3，157.3，166.7；ESI-MS m/zcalcd for C20H19ClN2O2(M+)：354.11；Found：355.23[M+H]+；Anal.Calcd for C20H19ClN2O2：C，67.70；H，5.40；N，7.89.Found：C，67.61；H，5.58；N，7.65。
实施例3化合物A3的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-甲基-N-(4-氯苯基)胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A3。
白色固体，产率89％；IR(KBr，cm-1)v：3035(w)，2990(w)，2891(w)，1719(vs)，1591(s)，1501(vs)，1424(m)，1335(w)，1251(s)，1124(m)，1058(m)，8052(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(t，J＝6.4Hz，3H，-CH3)，3.02(s，3H，N-CH3)，4.33(q，J＝6.0Hz，2H，-OCH2-)，5.05(s，2H，Qu-CH2-)，6.74(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.55(t，J＝6.8Hz，1H，Qu-H)，7.75(t，J＝7.6Hz，1H，Qu-H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H，Qu-H)，8.60(s，1H，Qu-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.2，39.9，57.8，61.6，114.4，121.7，124.3，126.0，127.1，128.2，128.6，129.3，131.4，139.3，148.1，148.9，157.5，166.8；ESI-MS m/z calcd for C20H19ClN2O2(M+)：354.11；Found：355.26[M+H]+；Anal.Calcd for C20H19ClN2O2：C，67.70；H，5.40；N，7.89.Found：C，67.51；H，5.12；N，7.98。
实施例4化合物A4的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-甲基-N-(4-氟苯基)胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A4。
白色固体，产率84％，m.p.82-83℃；IR(KBr，cm-1)v：3058(w)，2981(w)，2903(w)，1719(vs)，1620(w)，1516(vs)，1367(m)，1230(s)，1125(m)，813(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.32(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3)，2.93(s，3H，N-CH3)，4.29(q，J＝6.8Hz，2H，-OCH2-)，4.97(s，2H，Qu-CH2-)，6.81(d，J＝4.4Hz，2H，Ar-H)，6.89(t，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.55(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.73(m，1H，Qu-H)，7.84(d，J＝7.6Hz，1H，Qu-H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，8.54(s，1H，Qu-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.2，40.3，58.6，61.6，115.1，115.3，124.8，126.1，127.1，128.2，129.2，131.3，138.9，147.1，148.0，154.7，157.9，167.1；ESI-MS m/z calcdfor C20H19FN2O2(M+)：338.14；Found：339.23[M+H]+。
实施例5化合物A5的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-甲基-N-(4-溴苯基)胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A5。
白色固体，产率90％，m.p.118-120℃；IR(KBr，cm-1)v：3015(w)，2975(w)，2858(w)，1714(vs)，1591(m)，1504(s)，1422(w)，1378(w)，1251(m)，1125(m)，1010(m)，801(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3)，3.01(s，3H，N-CH3)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H，-OCH2-)，5.04(s，2H，Qu-CH2-N)，6.66(d，J＝2.4Hz，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H，Ar-H)，7.22(s，1H，Ar-H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，8.59(s，1H，Qu-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.3，39.8，57.6，61.6，108.7，114.7，124.2，126.0，127.1，128.2，129.3，131.4，131.5，139.4，148.1，149.3，157.5，166.7；ESI-MS m/z calcd for C20H19BrN2O2(M+)：398.06；Found：399.26[M+H]+；Anal.Calcd for C20H19BrN2O2：C，60.16；H，4.80；N，7.02.Found：C，59.25；H，5.06；N，7.36。
实施例6化合物A6的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-乙基苯胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A6。
白色固体，产率89％，m.p.64-65℃；IR(KBr，cm-1)v：3061(w)，2976(m)，2929(w)，1719(vs)，1619(s)，1598(s)，1506(m)，1373(m)，1251(s)，1199(s)，1125(m)，1058(m)，749(s)，691(w)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，2.99(s，3H，N-CH3)，4.26(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，5.04(s，2H，Ar-CH2-N)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.18(t，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.53(s，1H，Qu-H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.03(d，J＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.54(s，1H，Ar-H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：14.3，39.9，57.7，61.6，108.7，114.8，124.2，126.0，127.1，128.3，129.4，131.4，131.5，139.4，148.2，149.3，157.5，166.8；ESI-MS m/z calcd for C21H22N2O2(M+)：334.17；Found：335.29[M+H]+；Anal.Calcd for C21H22N2O2：C，75.42；H，6.63；N，8.38.Found：C，75.55；H，6.98；N，8.45。
实施例7化合物A7的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-烯丙基-N-苯基胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A7。
白色固体，产率81％，m.p.62-64℃；IR(KBr，cm-1)v：3061(w)，2979(w)，2989(w)，1719(vs)，1619(w)，1597(s)，1505(s)，1427(w)，1368(w)，1250(s)，1125(m)，1057(s)，958(w)，918(w)，748(s)，691(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3)，4.08(s，2H，N-CH2-)，4.32(q，J＝6.8Hz，2H，-OCH2-)，5.09(s，2H，Qu-CH2-)，5.16(t，J＝17.2Hz，2H，-CH＝C-H)，5.84～5.95(m，1H，-CH＝C-H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，7.53(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.73(t，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H，Ar-H)，8.60(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.2，54.5，55.5，61.6，113.7，116.2，117.0，124.4，126.1，126.9，128.2，128.8，129.4，131.2，134.3，139.2，148.2，149.4，158.0，166.9；ESI-MS m/z calcd for C22H22N2O2(M+)：346.17；Found：347.23[M+H]+；Anal.Calcd for C22H22N2O2：C，76.28；H，6.40；N，8.09.Found：C，76.75；H，6.58；N，8.36。
实施例8化合物A8的合成
制备方法同实施例1，所不同用N-环己烯基-N-苯基胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A8。
白色固体，产率，m.p.85-86℃；IR(KBr，cm-1)v：3060(w)，2932(m)，2853(w)，1719(vs)，1619(m)，1596(m)，1504(s)，1451(w)，1393(w)，1260(m)，1124(w)，1059(m)，746(m)，692(w)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.31(t，J＝7.2Hz，7H，-CH3 and-CH2-)，1.56(d，J＝12.4Hz，2H，-CH2-)，1.72(d，J＝7.6Hz，2H，-CH2-)，1.98(d，J＝7.6Hz，2H，-CH2-)，3.54(s，1H，N-CH-)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H，-OCH2-)，5.03(s，2H，Qu-CH2-N)，6.71(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.14(t，J＝7.2Hz，2H，Ar-H)，7.43～7.47(m，1H，Qu-H)，7.63～7.67(m，1H，Qu-H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H，Qu-H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，8.57(s，1H，Qu-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：14.2，26.0，26.3，30.8，52.6，59.8，61.6，116.7，117.9，124.3，126.0，126.8，128.2，128.6，129.4，131.1，139.2，148.2，150.0，159.3，167.2；ESI-MS m/z calcdfor C25H28N2O2(M+)：388.22；Found：389.30[M+H]+；Anal.Calcd forC25H28N2O2：C，77.29；H，7.26；N，7.21.Found：C，76.75；H，6.98；N，7.16。
实施例9化合物A9的合成
制备方法同实施例1，所不同用二乙基胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A9。
黄色固体，产率95％；IR(KBr，cm-1)v：3054(w)，2957(w)，2932(w)，2871(w)，2813(w)，1748(w)，1732(w)，1624(vs)，1456(s)，1385(m)，1251(s)，1125(m)，1060(m)，1012(m)，963(m)，758(m)，626(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.73-0.76(t，J＝8.0Hz，6H，-CH3)，1.36-1.43(m，7H，-CH2-，-CH3)，2.42-2.45(t，4H，-CH2NCH2-)，4.17(s，2H，Ar-CH2-N)，4.36-4.42(q，2H，-OCH2-)，7.52-7.56(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.72-7.76(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.82-7.84(d，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，8.06-8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.36(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.8，159.6，147.3，137.5，130.8，128.9，128.1，126.8，126.2，61.3，60.7，55.3，19.0，14.3，11.8；ESI-MS m/z calcd for C19H26N2O2(M+)：314.2；Found：315.46[M+H]+；Anal.Calcd for C19H26N2O2：C，72.58；H，8.33；N，8.91.Found：C，72.38；H，8.40；N，8.72。
实施例10化合物A10的合成
制备方法同实施例1，所不同用二烯丙基胺代替N-甲基苯胺，得到化合物A10。
无色油状物，产率89％；IR(KBr，cm-1)v：3072(w)，2978(w)，2926(w)，2814(w)，2814(w)，1726(vs)，1620(s)，1599(w)，1567(w)，1491(w)，1426，1245(s)，1198(m)，1126(m)，1061(s)，995(m)，920(m)，756(m)，625(w)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.45(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，3.10-311(d，J＝4.0Hz，4H，-CH2-)，4.18(s，2H，Ar-CH2-N)，4.39-4.44(q，2H，-OCH2-)，5.08-5.13(t，J＝8.0Hz，4H，-C＝CH2)，5.76-5.87(m，2H，-HC＝C)，7.54-7.57(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.78(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.83-7.85(d，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，8.06-8.08(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.39(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.9，147.5，137.6，134.9，130.9，129.0，128.1，126.9，126.2，117.7，105.0，61.4，59.5，56.1，31.0，14.3；ESI-MS m/z calcd for C19H22N2O2(M+)：310.17；Found：311.38[M+H]+；Anal.Calcd for C19H22N2O2：C，73.52；H，7.14；N，9.03；Found：C，73.38；H，7.40；N，9.32。
实施例11化合物B1的合成
制备方法同实施例1，所不同用1，2，3，4-四氢异喹啉代替N-甲基苯胺，得到化合物B1。
白色固体，产率87％，m.p.96-97℃；IR(KBr，cm-1)v：3058(w)，2922(w)，2797(w)，1725(vs)，1619(w)，1426(m)，1366(w)，1243(m)，1127(w)，1062(m)，748(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(t，J＝7.2Hz，3H，-CH3)，2.73(t，J＝7.2Hz，2H，-CH2-)，2.79(t，J＝5.2Hz，2H，-CH2-)，3.72(s，2H，Ar-CH2-N)，6.95(d，J＝6.4Hz，1H，Ar-H)，7.03～7.10(m，3H，Ar-H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.77(q，J＝4.04Hz，J＝1.20Hz，1H，Qu-H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H，Qu-H)，8.40(s，1H，Qu-H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ：14.0，29.2，50.2，55.9，61.4，63.0，125.4，125.9，126.4，126.7，127.0，128.1，128.5，129.0，130.9，134.3，134.9，137.7，147.5，158.4，167.9；ESI-MS m/z calcd for C22H22N2O2(M+)：346.17 Found：347.30[M+H]+；Anal.Calcd for C22H22N2O2：C，76.28；H，6.40；N，8.09.Found：C，75.92；H，6.58；N，8.26。
实施例12化合物B2的合成
制备方法同实施例1，所不同用吗啉代替N-甲基苯胺，得到化合物B2。
白色固体，产率92％，m.p.64-65℃；IR(KBr，cm-1)v：3060(w)，2959(w)，2928(w)，2853(w)，2807(w)，1725(vs)，1619(s)，1600(s)，1566(s)，1491(m)，1453(s)，1214(m)，1118(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45-1.42(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，2.47(s，4H，-CH2-N-CH2-)，3.62(s，4H，-CH2-O-CH2-)，4.06(s，2H，Ar-CH2-N)，4.38-4.43(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，7.54-7.58(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.78(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.83-7.85(d，1H，Qu-H)，8.05-8.07(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.42(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.9，157.7，147.5，138.0，131.1，129.0，128.2，127.1，126.4，126.3，67.1，63.7，61.5，53.4，14.4；ESI-MS m/z calcdfor C14H20N2O3(M+)：300.15；Found：301.45[M+H]+；Anal.Calcd forC14H20N2O3：C，67.98；N，9.33；H，6.71.Found：C，67.56；N，9.78；H，7.03。
实施例13化合物B3的合成
制备方法同实施例1，所不同用咪唑代替N-甲基苯胺，得到化合物B3。
白色固体，产率82％，m.p.101-102℃；IR(KBr，cm-1)v：3060(w)，2989(w)，1714(vs)，1619(s)，1566(s)，1491(s)，1453(s)，1367(m)，1253(s)，1127(m)，1060(m)，767(s)，662(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.43(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，4.39-4.44(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，5.81(s，2H，Ar-CH2-N)，6.99(s，1H，N-CHCH-N)，7.05(s，1H，N-CHCH-N)，7.59-7.62(t，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.69(s，1H，NCHN)，7.80-7.83(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.88-7.90(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.04-8.07(d，J＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.82(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.6，154.7，148.5，141.0，138.2，132.3，129.3，128.6，128.5，127.9，126.4，122.2，119.8，61.9，51.5，14.3；ESI-MS m/z calcd for C16H15N3O2(M+)：281.12；Found：282.28[M+H]+；Anal.Calcd for C16H15N3O2：C，68.31；H，5.37；N，14.94.Found：C，67.96；H，5.80；N，14.52。
实施例14化合物B4的合成
制备方法同实施例1，所不同用4-甲基咪唑代替N-甲基苯胺，得到化合物B4。
白色固体，产率89％，m.p.74-75℃；IR(KBr，cm-1)v：3060(w)，2979(w)，2917(w)，2862(w)，1716(vs)，1619(s)，1565(s)，1491(s)，1428(s)，1365(m)，1249(s)，1157(m)，1060(m)，768(s)，632(m)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.44(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，2.15(s，3H，-CH3)，4.39-4.44(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，5.73(s，2H，Ar-CH2-N)，6.73(s，1H，N-CHC-N)，7.57(s，1H，N-CH-N)，7.59-7.63(t，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.80-7.84(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.88-7.90(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.07-8.09(d，J＝12.0Hz，1H，Ar-H)，8.81(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.6，154.9，148.5，140.9，137.6，137.3，132.2，129.3，128.5，127.8，126.4，122.3，116.1，61.8，51.5，14.3，13.6；ESI-MS m/z calcd forC17H17N3O2(M+)：295.13；Found：296.31[M+H]+；Anal.Calcd forC17H17N3O2：C，69.14；H，5.80；N，14.23.Found：C，68.70；H，6.19；N.14.68。
实施例15化合物B5的合成
制备方法同实施例1，所不同用苯并咪唑代替N-甲基苯胺，得到化合物B5。
白色固体，产率86％。m.p.124-125℃；IR(KBr，cm-1)v：3057(w)，2979(w)，2934(w)，1716(vs)，1618(s)，1565(s)，1493(s)，1458(s)，1427(s)，1364(m)，1177(m)，1202(s)，1127(m)，1060(m)，765(s)，744(s)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38-1.42(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，4.39-4.44(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，6.08(s，2H，Ar-CH2-N)，7.19(s，2H，Ar-H)，7.55-7.58(t，1H，Ar-H)，7.60(s，2H，Ar-H)，7.77-7.80(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.85-7.87(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.02-8.04(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.19(s，1H，N-CH-N)，8.80(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.7，154.2，148.3，144.7，143.6，140.9，134.5，132.3，129.4，128.5，127.9，126.4，122.7，122.2，121.9，120.0，110.8，61.9，50.2，14.3；ESI-MSm/z calcd for C20H17N3O2(M+)：331.13；Found：332.28[M+H]+；Anal.Calcd for C20H17N3O2：C，72.49；H，5.17；N，12.68.Found：C，72.01；H，5.58；N，12.99。
实施例16化合物B6的合成
制备方法同实施例1，所不同用4-甲基苯并咪唑代替N-甲基苯胺，得到化合物B6。
白色固体，产率95％，m.p.219-220℃；IR(KBr，cm-1)v：3049(w)，2978(w)，1711(vs)，1616(s)，1588(s)，1561(s)，1519(s)，1428(s)，1364(m)，1254(s)，1197(m)，1124(s)，1057(m)，875(s)，732(s)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.49(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，2.63(s，3H，-CH3)4.46-4.51(q，J＝8.0Hz，2H，-OCH2-)，5.98(s，2H，Ar-CH2-N)，7.10-7.16(m，2H，Ar-H)，7.19-7.21(d，J＝12Hz，1H，Ar-H)，7.52-7.55(t，1H，Ar-H)，7.66-7.70(t，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，7.73-7.75(d，J＝8Hz，2H，Ar-H)，7.85-7.87(d，J＝8Hz，1H，Ar-H)，8.85(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：165.9，153.9，148.4，141.7，140.7，135.6，132.1，129.6，128.3，127.6，126.1，122.0，121.83，118.45，109.35，61.88，47.98，14.33，13.94；ESI-MSm/z calcd for C21H19N3O2(M+)：345.2；Found：346.35[M+H]+，690.85[2M+H]+；Anal.Calcd for C21H19N3O2：C，73.03；H，5.54；N，12.17.Found：C，72.84；H，5.80；N，12.39。
实施例17化合物B7的合成
制备方法同实施例1，所不同用四氢吡咯代替N-甲基苯胺，得到化合物B7。
白色固体，产率85％，m.p.76-78℃；IR(KBr，cm-1)v：3060(w)，2965(w)，2873(w)，2791(w)，1726(vs)，1620(s)，1600(s)，1566(s)，1491(s)，1425(s)，1348(m)，1242(s)，1215(m)，1126(m)，1062(m)，756(m)，626(m)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.45(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3)，1.75(s，4H，pyrrolidine-H)，2.58(s，4H，pyrrolidine-H)，4.23(s，2H，Ar-CH2-N)，4.36-4.42(q，2H，-OCH2-)，7.54-7.57(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.74-7.76(t，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.83-7.85(d，J＝8.0Hz，1H，Qu-H)，8.09-8.11(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，8.45(s，1H，Ar-H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：167.7，147.7，138.0，130.9，129.1，128.1，126.8，126.2，61.4，60.8，53.9，23.7，14.2；ESI-MS m/z calcd for C17H20N2O2：284.15；Found：285.30[M+H]+；Anal.Calcd for C17H20N2O2：C，71.81；H，7.09；N，9.85.Found：C，71.35；H，7.40；N，10.28。
实施例18本发明所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制作用
硫代乙酰胆碱为底物，化学标记的5，5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)为显色剂，在样品管中测定样品对AchE抑制活性。其反应式为：
硫代乙酰胆碱+H2O+AchE→CH3CO-AchE+硫代胆碱硫代胆碱+5，5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)→5-硫-2-硝基苯甲酸
硫代乙酰胆碱被乙酰胆碱脂酶水解后产生硫代胆碱，能与5，5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)反应，生成的5-硫-2-硝基苯甲酸可在412nm处产生特征紫外吸收。
取7支样品管，分别加入30uL 4mg/mL 5，5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，分别加入0，5，10，15，20，30，50uL 1.0mM的样品溶液，用0.1M pH8.0磷酸盐缓冲溶液定容到950uL，分别加入10uL的1.0mg/mL的，乙酰胆碱脂酶溶液，并在37℃保温15min。立即加入40uL2mg/mL硫代乙酰胆碱溶液，摇匀后立即测量其在412nm处的A值(An)。参比用0.1M pH8.0磷酸缓冲溶液。
未加样相对酶活力＝(An/Acontrol)×100
以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得各种化合物的IC50值(抑制酶活力50％时的抑制剂浓度)。所测结果如表1所示：
表1 2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物抗乙酰胆碱酯酶抑制作用
a阳性对照药物他克林
从表1中可以看出，A1-A5结构的活性数据可以看出，在苯环上有卤素取代基有利于提高该系列化合物的乙酰胆碱酯酶活性，在苯环4-位取代时其抑制活性按照F＜Cl＜Br依次升高。对于苯环上为同一取代基Cl时，其间位取代产物活性要优于对位取代，抑制活性最好可以达到2.3μM。由此也说明选择在喹啉母核的2-位进行修饰是有效的。另外从表中B1-B7还可以看出，在喹啉母核2-位引入刚性的含氮杂环结构并不能获得理想的活性，由此说明，可能柔性的含氮结构更能很好的切合酶的立体构型。
从实施例18可以看出，本发明所述的2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，特别是化合物A2～A5、A7～A10，其IC50值在10以下，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。
Claims (5)
1.一类2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物，其特征在于，所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物具有如式(I)或式(II)所示结构式：
其中，R1和R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、环己基、苯基或卤代苯基；
其中，X为
2.如权利要求1所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)
与乙酰乙酸乙酯反应，得到
(2)与NBS在光照的条件下制备
(3)
在碱的作用下与相应的仲胺或相应的含氮杂环化合物反应，得到所述式(I)或式(II)的化合物。
3.如权利要求2所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述
为通过
在FeSO4的催化下与氨水反应制备得到。
4.如权利要求2所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为碳酸钾。
5.权利要求1所述2-取代-3-喹啉酸乙酯化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| US5650410A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives and derivatives therefor |
| CN1681791A (zh) * | 2002-07-16 | 2005-10-12 | 普拉纳生物技术有限公司 | 8－羟基喹啉衍生物 |
-
2012
- 2012-01-19 CN CN 201210019443 patent/CN102584698B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5650410A (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives and derivatives therefor |
| CN1681791A (zh) * | 2002-07-16 | 2005-10-12 | 普拉纳生物技术有限公司 | 8－羟基喹啉衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Alexey S.Degtyarenko et al.Chlorotrimethylsilane-Mediated Friedlander Synthesis of 2-(a-Chloroalkyl)quinoline Derivatives.《Synthesis》.2007,(第24期),3891-3895. |
| Chlorotrimethylsilane-Mediated Friedlander Synthesis of 2-(a-Chloroalkyl)quinoline Derivatives;Alexey S.Degtyarenko et al;《Synthesis》;20071031(第24期);3891-3895 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102584698A (zh) | 2012-07-18 |
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