CN103664917B - 一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑取代噁唑啉或2‑取代噁嗪的新方法，以腈和氨基乙醇或3‑氨基‑1‑丙醇为原料，在无溶剂条件下，用可循环利用的硫来诱导合成2‑取代噁唑啉和2‑取代噁嗪。本发明方法具有成本低廉，反应流程简单，反应条件温和，反应时间短，产率较高等优点，适宜于工业化生成。

Description

一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-取代噁唑啉或噁嗪的合成方法，属于有机化学领域。
背景技术
2-取代噁唑啉和2-取代噁嗪是含氮杂环化合物中重要的代表物。作为医药、农药、染料和具有生物活性物质合成的关键中间体, 2-取代噁唑啉和2-取代噁嗪的应用越来越广泛。例如，2-取代噁唑啉存在于各种重要的药物分子中。如地夫可特是一种具有抗炎、抗过敏作用的药物；2-取代噁嗪是许多药用物质的关键结构单元。如乙酰胆碱脂酶抑制剂是具有抑制酶活性的物质，临床主要用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。强心苷类似物是重要的治疗心脏病的药物。目前2-取代噁唑啉和2-取代噁嗪的合成方法大致可分为两大类：其中一类是以羧酸、醛、酰胺、脂等为原料，以Ersorb-4、离子液体/氯化铟、NBS、KF(40%)/Al2O3等为催化剂的合成。另一类是以腈为原料，以K-10/KSF、H3PW12O40等为催化剂的合成。而目前常用的方法是以腈为原料的合成。现有合成方法不能用来合成双噁嗪，同时还存在反应时间长，温度高，产率较低，催化剂复杂，试剂腐蚀性强等不足。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺简单、反应条件温和、生产成本低、环境污染小、易于大规模工业化生产的合成2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的新方法。
本发明采用的技术方案如下：
结构式（I）所示化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤，
R独立地选自芳香基Ar及取代芳香基R1-Ar、杂环基，所述的杂环基为吡啶基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪基，
R1为C1～C5的烷基、卤素基、氨基、氰基、硝基、噁唑基、噁嗪基，
n为1或2，
S表示单质硫，
以方程式（II）所示的腈与氨基乙醇或3-氨基-1-丙醇在硫诱导下无溶剂反应得到结构式（I）所示化合物。
上述反应中腈与氨基乙醇或3-氨基-1-丙醇摩尔比为1:1~1:6，腈与硫的摩尔比为1:0.05~1:0.2，反应温度为100~120oC，反应时间为3~11小时。
本发明提出了一种在硫诱导下腈和氨基乙醇或3-氨基-1-丙醇反应合成2-取代噁唑啉和2-取代噁嗪的简单方便廉价的合成法，该方法明具有以下优点：
1、工艺流程简单，反应条件温和，原料成本相对廉价，有利于工业化生产；
2、本发明所用的硫可经简单过滤回收，洗涤，干燥后可继续使用，重复使用8次后，无明显的产率下降。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
2-取代噁唑啉的合成：以1a, 1d, 1k, 1l为例进行详细说明。
2-(3-吡啶基)噁唑啉（1a）的合成
将0.5mmol 3-氰基吡啶、1.0mmol氨基乙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热9h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到白色固体57.6mg，产率为78%。
表征数据：Mp: 68-69oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.16 (s, 1H, ArH),8.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H, ArH), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ArH), 7.36 (dd, J =7.9, 4.9 Hz, 1H, ArH), 4.47 (t, J = 9.5 Hz, 2H, CH2), 4.10 (t, J = 9.6 Hz,2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163.5, 152.8, 150.3, 136.3, 124.7,124.0, 68.6, 55.8; IR (cm-1, KBr):2908, 1653, 1591, 1358, 1262, 1079, 933,818, 703; MS (EI): m/z = 148 [M]+。
2-苯基噁唑啉（1d）的合成
将0.5mmol苯甲腈、1.0mmol氨基乙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热9h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (3:1) 硅胶柱层析，得到无色液体55.1 mg，产率为75%。
表征数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH),7.50 – 7.35 (m, 3H, ArH), 4.43 (t, J = 9.5 Hz, 2H, CH2), 4.06 (t, J = 9.5 Hz,2H, CH2); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 165.6, 132.2, 129.3, 129.1, 128.7, 68.5,55.9; IR (cm-1, KBr): 2936, 1649, 1603, 1496, 1360, 1260, 1079, 944, 779, 694;MS (EI): m/z = 147 [M]+。
2-(4-氰基苯基)噁唑啉（1k）的合成
将0.5mmol对苯二腈、0.5mmol氨基乙醇和0.025mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热4h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到白色固体64.5 mg，产率为75%。
表征数据：Mp: 117-118oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.3Hz, 2H, ArH), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 4.48 (t, J = 9.6 Hz, 2H, CH2),4.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.9, 132.0,131.7, 128.6, 118.2, 114.5, 67.8, 55.0; IR (cm-1, KBr): 2932, 2225, 1650,1608, 1503, 1363, 1262, 1069, 938, 847, 667; MS (EI): m/z = 172 [M]+。
2, 2'-(1, 4-亚苯基)双噁唑啉（1l）合成
将0.5mmol对苯二腈、3.0mmol氨基乙醇和0.1mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为120oC加热11h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到白色固体85.3 mg，产率为79%。
表征数据：Mp: 247-248oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (s, 4H, ArH),4.45 (t, J = 9.6 Hz, 4H, 2CH2), 4.08 (t, J = 9.6 Hz, 4H, 2CH2); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 164.9, 131.1, 129.0, 68.6, 55.9; IR (cm-1, KBr): 2932, 1642,1413, 1364, 1255, 1080, 941, 685; MS (EI): m/z = 216 [M]+。
发明人进行了相应的对比试验，在不加硫而其它条件与上述实施例相同的情况下合成1a, 1d, 1k, 1l，产率依次为5%、6%、7%、7%。
实施例2
2-取代噁嗪的合成：以2a, 2d, 2k, 2l为例进行详细说明。
2-(3-吡啶基)噁嗪（2a）的合成
将0.5mmol 3-氰基吡啶、1.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热6h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到黄色液体71.3 mg，产率为88%。
表征数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (s, 1H, ArH), 8.63 (dd, J =4.8, 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.16 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H, ArH), 7.29 (ddd, J =8.0, 4.8, 0.6 Hz, 1H, ArH), 4.41 – 4.34 (m, 2H, CH2), 3.61 (t, J = 5.9 Hz,2H, CH2), 1.99 (dt, J = 11.3, 5.8 Hz, 2H, CH2); 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ153.7, 150.8, 148.3, 134.2, 129.6, 122.7, 65.1, 42.4, 21.6; IR (cm-1, KBr):2939, 2859, 1656, 1690, 1474, 1416, 1351, 1287, 1136, 1107, 806, 711; MS(EI): m/z = 162 [M]+。
2-苯基噁嗪（2d）的合成
将0.5mmol苯甲腈、1.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热7h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (3:1) 硅胶柱层析，得到无色液体67.6 mg，产率为84%。
表征数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H,ArH), 7.44 – 7.35 (m, 3H, ArH), 4.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H, CH2), 3.64 (t, J =5.9 Hz, 2H, CH2), 2.04 – 1.97 (m, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.6,134.0, 130.3, 128.0, 126.8, 65.2, 42.6, 21.9; IR (cm-1, KBr): 3061, 2927,2856, 1725, 1653, 1580, 1494, 1472, 1449, 1380, 1272, 780, 696; MS (EI): m/z= 161 [M]+。
2-(4-氰基苯基)噁嗪（2k）的合成
将0.5mmol对苯二腈、0.5mmol 3-氨基-1-丙醇和0.025mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热3h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL 乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到白色固体76.2 mg，产率为82%。
表征数据：Mp: 114-115oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 8.5Hz, 2H, ArH), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 4.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2),3.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 2.08 – 1.96 (m, 2H, CH2); 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ 154.0, 138.1, 131.8, 127.4, 118.7, 113.6, 65.4, 42.8, 21.7; IR (cm-1, KBr): 3405, 2936, 2861, 2226, 1651, 1562, 1501, 1472, 1454, 1408, 1348,1282, 1270, 1136, 1102, 848; MS (EI): m/z =186 [M]+。
2, 2'-(1, 4-亚苯基)双噁嗪（2l）的合成
将0.5mmol对苯二腈、3.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.1mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为120oC加热10h。反应结束后（TLC监测）冷却至室温。加入6mL乙酸乙酯滤除硫。蒸出乙酸乙酯浓缩后用乙酸乙酯 / 石油醚 (1:1) 硅胶柱层析，得到白色固体98.8 mg，产率为81%。
表征数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 12.0 Hz, 4H, ArH),4.44 (dd, J = 9.1, 3.7 Hz, 4H, 2CH2), 3.71 – 3.63 (m, 4H, 2CH2), 2.10 – 1.98(m, 4H, 2CH2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.4, 135.6, 126.5, 65.2, 42.6,21.7; IR (cm-1, KBr): 2965, 2888, 2854, 1650, 1128, 1099, 862; MS (EI): m/z =244 [M]+; HRMS: m/z calcd for C14H16N2O2+H+: 245.13 [M+H]+; found: 245.1362。
发明人进行了相应的对比试验，在不加硫而其它条件与上述实施例相同的情况下合成2a, 2d, 2k, 2l，产率依次为7%、8%、8%、9%。
实施例3
硫的重复利用次数以2-(3-吡啶基)噁唑啉的合成为例进行详细说明。
与实施例1类似，不同之处在于：在合成2-(3-吡啶基)噁唑啉的过程中加入回收的已使用过3次的硫，其余反应条件相同。2-(3-吡啶基)噁唑啉产率为76%。
与实施例1类似，不同之处在于：在合成2-(3-吡啶基)噁唑啉的过程中加入回收的已使用过5次的硫，其余反应条件相同。2-(3-吡啶基)噁唑啉产率为73%。
与实施例1类似，不同之处在于：在合成2-(3-吡啶基)噁唑啉的过程中加入回收的已使用过8次的硫，其余反应条件相同。2-(3-吡啶基)噁唑啉产率为70%。

Claims (8)

1.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol 3-氰基吡啶、1.0mmol氨基乙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热9h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫，蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到白色固体57.6mg，产率为78%。
2.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol苯甲腈、1.0mmol氨基乙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热9h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫，蒸出乙酸乙酯浓缩后用3:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到无色液体55.1 mg，产率为75%。
3.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol对苯二腈、0.5mmol氨基乙醇和0.025mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热4h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫，蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1的乙酸乙酯与石油醚硅胶柱层析，得到白色固体64.5 mg，产率为75%。
4.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol对苯二腈、3.0mmol氨基乙醇和0.1mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为120oC加热11h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫，蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到白色固体85.3 mg，产率为79%。
5.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol 3-氰基吡啶、1.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热6h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫，蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到黄色液体71.3 mg，产率为88%。
6.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol苯甲腈、1.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.05mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热7h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫；蒸出乙酸乙酯浓缩后用3:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到无色液体67.6 mg，产率为84%。
7.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol对苯二腈、0.5mmol 3-氨基-1-丙醇和0.025mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为100oC加热3h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫；蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到白色固体76.2 mg，产率为82%。
8.一种2-取代噁唑啉或2-取代噁嗪的合成方法，其特征在于：将0.5mmol对苯二腈、3.0mmol 3-氨基-1-丙醇和0.1mmol硫加入到25mL的圆底烧瓶中，在搅拌条件下反应温度为120oC加热10h；TLC监测反应结束后冷却至室温，加入6mL 乙酸乙酯滤除硫；蒸出乙酸乙酯浓缩后用1:1乙酸乙酯 / 石油醚硅胶柱层析，得到白色固体98.8 mg，产率为81%。
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