CN106748638A - 一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于氟烷基取代芳烃制备技术领域，特别涉及一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法。该方法以三氟乙基源试剂(I)和芳基硼酸Ar‑B（OH）2(II)为原料，采用便宜易得的镍催化剂和吡啶类配体为催化体系，实现三氟乙基向芳环基团的高效引入，从而制备获得三氟乙基取代芳烃化合物。本方法不仅反应条件温和，可操作性强，原料成本低，反应规模易于扩大，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

Description

一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法
技术领域
本发明属于氟烷基取代芳烃制备技术领域，特别涉及一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法。
背景技术
氟作为元素周期表中电负性最大的元素，具有极强的吸电子能力和较小的原子体积，可以显著调控有机分子的物理、化学以及生物学性质，因而在在药物分子修饰及材料改性等领域得到广泛应用。目前在医药产品和农药化学品中，含氟化合物分别约占据20％和30％，并且所占比例还呈现出逐渐增加的趋势。在众多含氟基团中，具有强吸电子能力的三氟甲基备受药物设计者青睐。一些含三氟甲基的药物已经上市销售，如治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗II型糖尿病的药物Januvia和治疗关节炎的药物Celebrex等。
三氟乙基(CF3CH2)架构上内嵌三氟甲基，可作为三氟甲基(CF3)延长碳链的衍生基团，具有区别于三氟甲基的独特物理、化学以及生物学性质，是药物设计中一个备受重点关注的基团。近年来，国内外研究学者以三氟乙基(CF3CH2)整体直接引入芳环为目标，采用交叉偶联技术，发展了若干直接引入三氟乙基(CF3CH2)的合成反应。例如：2012年，胡金波等人发展了钯催化的芳基硼酸(酯)与三氟碘乙烷(CF3CH2I)交叉偶联技术，一步实现芳基硼酸(酯)的三氟乙基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51(4),1033)。但是该反应需要使用昂贵的钯催化剂和双膦配体作为催化体系，成本太高，并不适用于大规模工业生产。2014年，Ackermann小组利用邻位定向基团导向的C-H键活化手段，在镍催化剂作用下实现了芳烃与三氟碘乙烷(CF3CH2I)的偶联(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(9),2477)。需要指出：该C-H键活化反应需要导向基团的协助，大大限制了底物的适用范围；反应所需的高温也对底物官能团耐受性产生不利影响。随后，王建波等人又发展了无金属催化的2,2,2-三氟重氮乙烷与芳基硼酸偶联反应(Eur.J.Org.Chem.2014,2014(21),4477)。该法虽然不需要过渡金属催化体系协助，但是反应涉及到2,2,2-三氟重氮乙烷这一危险易爆的反应中间体，大大制约了工业生产的安全性。
不难看出，以上方法均存在催化剂成本高、底物局限性大、反应试剂危险性高等缺点。因此，进一步发展简洁、高效、安全、适于大规模生产的三氟乙基取代芳烃化合物制备技术具有重要研究意义。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供一种成本低廉、工艺简便、生产安全可靠的的三氟乙基取代芳烃化合物制备方法。
为了实现以上发明目的，本发明的技术方案是：
一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
以三氟乙基源试剂(I)和芳基硼酸Ar-B(OH)2(II)为原料，在镍催化剂和吡啶类配体的催化体系作用下，使用弱碱活化芳基硼酸，一定温度、溶剂和氮气氛围下充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到三氟乙基取代芳环化合物。反应方程式如下所示：
作为可选方式，三氟乙基源试剂与芳基硼酸物质的量之比为1：1-2.0；所述镍催化剂与三氟乙基源试剂物质的量之比为1-20.0：100；所述吡啶类配体与三氟乙基源试剂物质的量之比为1-20.0：100；所述弱碱与三氟乙基源试剂物质的量之比为1.5-4.0：1；所述三氟乙基源试剂的物质的量与反应溶剂体积之比为1：1-20mol·L-1。该投料比和溶剂用量经济合算、节约成本。
作为可选方式，三氟乙基源试剂(I)为2-碘-1,1,1-三氟乙烷、2-氯-1,1,1-三氟乙烷(HCFC-133a)中的任意一种。优选为价格低廉的2-氯-1,1,1-三氟乙烷(HCFC-133a)。
作为可选方式，芳基硼酸试剂Ar-B(OH)2(II)的Ar为苯基、C1-4的烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基、C1-4酰基取代苯基、C1-4烷氧酰基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、萘基或吡啶基。所述的C1-4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；所述的C1-4的烷氧基是指甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；所述的C1-4酰基是指甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述的C1-4烷氧酰基是指甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基或丁氧酰基。
作为可选方式，镍催化剂为Ni(cod)2、NiCl2(DME)、NiBr2(DME)和Ni(acac)2中的任意一种。优选NiBr2(DME)。
作为可选方式，吡啶类配体为吡啶、2,2′-联吡啶、4,4′-二甲基-2,2′-联吡啶、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶、邻二氮菲、α,α,α-三联吡啶中的任意一种。优选2,2′-联吡啶。
作为可选方式，弱碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氟化铯和氟化钾中的任意一种。优选磷酸钾。
作为可选方式，反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或者它们的混合物。优选乙二醇二甲醚或二甲亚砜。
作为可选方式，分离提纯步骤为：氟谱监测确定反应终点后，滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗；滤液倒入水中，使用乙醚萃取水相，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂，残留物经重结晶或硅胶柱层析分离得到三氟乙基取代芳烃化合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(一)、以廉价易得的三氟乙基源试剂(I)和芳基硼酸(II)为原料，在贱金属镍催化剂/吡啶类配体的催化体系作用下，使用无机弱碱活化芳基硼酸，在极性溶剂中搅拌生成三氟乙基取代芳烃化合物。
(二)、本方法不仅反应条件温和、操作简洁、原料和催化剂成本低，而且底物官能团兼容性好、反应规模易于扩大、产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g，150mmol)、无水醋酸钠(24.61g，300mmol)，加入溶剂四氢呋喃(300mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、吡啶(1.58g，20mmol)和Ni(cod)2(2.75g，10mol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为32％(产物2,2,2-三氟乙基苯沸点低，未进行纯化及分离产率计算)。
实施例2：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(15.85g，130mmol)、无水磷酸钾(74.29g，350mmol)，加入溶剂二氧六环(250mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(1.56g，10mmol)和NiCl2(DME)(2.20g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为60％。
实施例3：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(15.85g,130mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂甲苯(200mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、α,α,α-三联吡啶(4.34g，10mmol)和Ni(acac)2(2.57g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应18小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为38％。
实施例4：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(21.95g,180mmol)、无水碳酸铯(65.16g，200mmol)，加入溶剂二氧六环(250mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、邻二氮菲(1.80g，10mmol)和NiBr2(DME)(3.09g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为29％。
实施例5：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水碳酸钾(30.41g,220mmol)，加入溶剂2-甲基四氢呋喃(200mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(1.56g，10mmol)和NiBr2(DME)(3.09g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为64％。
实施例6：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水氟化钾(17.40g,300mmol)，加入溶剂N,N-二甲基乙酰胺(200mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(1.56g，10mmol)和NiBr2(DME)(3.09g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为24％。
实施例7：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水碳酸钠(21.20g,200mmol)，加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(500mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(1.72g，11mmol)和NiBr2(DME)(3.09g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为40％。
实施例8：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水磷酸钾(53.07g，250mmol)，加入溶剂二甲亚砜(200mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(1.72g，11mmol)和NiBr2(DME)(3.09g，10mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应12小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为85％。
实施例9：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(180mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应18小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为84％。
实施例10：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(180mL)搅拌均匀后，再依次加入2-碘-1,1,1-三氟乙烷(20.99g，100mmol)、2,2′-联吡啶(0.16g，1mmol)和NiBr2(DME)(1mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应36小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为74％。
实施例11：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为81％。
实施例12：
化合物2,2,2-三氟乙基苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入苯硼酸(18.29g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，加入三氟甲苯，使用氟谱内标法监测反应终点，并确定反应粗产率为76％。
实施例13：
化合物1-叔丁基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入对叔丁基苯硼酸(26.71g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物16.87g，产率为78％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),3.33(q,J＝10.9Hz,2H),1.33(s,9H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.97(t,J＝10.9Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ151.27,130.06,127.35(q,J＝2.7Hz),126.14(q,J＝276.6Hz),125.83,39.93(q,J＝29.6Hz),34.75,31.50.
实施例14：
化合物1-甲氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入对甲氧基苯硼酸(22.79g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物16.16g，产率为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.90-6.87(m,2H),3.80(s,3H),3.29(q,J＝10.8Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-66.44(t,J＝10.8Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ159.65,131.46,126.11(q,J＝276.6Hz),122.35(q,J＝2.8Hz),114.27,55.42,39.57(q,J＝29.7Hz).
实施例15：
化合物1-苄氧基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入对苄氧基苯硼酸(34.21g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物21.83g，产率为82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(d,J＝7.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.0Hz,2H),7.37-7.33(m,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.00-6.97(m,2H),5.07(s,2H),3.31(q,J＝10.9Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-66.31(t,J＝10.9Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ158.87,137.02,131.49,128.83,128.24,127.68,126.08(q,J＝276.7Hz),122.63(q,J＝2.8Hz),115.19,70.21,39.57(q,J＝29.7Hz).
实施例16：
化合物6-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧六环-6-硼酸(27.00g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物17.45g，产率为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.3Hz,1.8Hz,1H),4.23(s,4H),3.24(q,J＝10.8Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-66.26(t,J＝10.8Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ143.71,143.69,126.02(q,J＝276.7Hz),123.35,121.60,119.20,117.60,64.50,64.48,39.64(q,J＝29.8Hz).
实施例17：
化合物2-(2,2,2-三氟乙基)萘的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入2-萘硼酸(25.80g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶纯化后，得到产物18.29g，产率为87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.88-7.84(m,3H),7.79(s,1H),7.55-7.51(m,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),3.54(q,J＝10.8Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-66.79(t,J＝10.5Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ133.47,133.08,129.70,128.59,128.00,127.90,127.80,126.61,126.54,126.13(q,J＝277.0Hz),40.54(q,J＝29.7Hz).
实施例18：
化合物1-(2,2,2-三氟乙基)萘的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入2-萘硼酸(25.80g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂二甲亚砜(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的二甲亚砜溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶纯化后，得到产物16.19g，产率为77％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(dd,J＝7.4Hz,1.8Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.5Hz,6.8Hz,1.4Hz,1H),7.54(ddd,J＝8.0Hz,6.9Hz,1.1Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),3.87(q,J＝10.6Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-64.66(t,J＝10.6Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ134.09,132.54,129.66,129.28,129.05,126.82,126.61(q,J＝2.3Hz),126.33(q,J＝276.3Hz),126.10,125.46,123.79,36.94(q,J＝30.0Hz).
实施例19：
化合物4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲腈的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入对氰基苯硼酸(22.04g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物13.33g，产率为72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),3.42(q,J＝10.5Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.55(t,J＝10.6Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ135.50(q,J＝2.8Hz),132.65,131.16,125.33(q,J＝277.0Hz),118.52,112.56,40.42(q,J＝30.3Hz).
实施例20：
化合物4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入4-甲氧羰基苯硼酸(27.00g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物16.36g，产率为75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.40(q,J＝10.7Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.62(t,J＝10.7Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.84,135.28(q,J＝2.6Hz),130.42,130.24,130.10,125.62(q,J＝276.9Hz),52.40,40.35(q,J＝30.0Hz).
实施例21：
化合物4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醛的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入4-甲酰基苯硼酸(22.49g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物13.17g，产率为70％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.01(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),3.44(q,J＝10.6Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.47(t,J＝10.6Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ191.89,136.92(q,J＝2.8Hz),136.33,131.10,130.18,125.52(q,J＝277.0Hz),40.52(q,J＝30.0Hz).
实施例22：
化合物4-(2,2,2-三氟乙基)苯乙酮的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入4-乙酰基苯硼酸(24.60g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物14.96g，产率为74％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.93(dt,J＝8.3Hz,2.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),3.41(q,J＝10.7Hz,2H),2.58(s,3H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.57(t,J＝10.6Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.74,137.06,135.45(q,J＝2.7Hz),130.63,128.84,125.60(q,J＝277.0Hz),40.33(q,J＝30.0Hz),26.81.
实施例23：
化合物2-甲氧基-3-(2,2,2-三氟乙基)吡啶的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(22.94g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经硅胶柱层析分离后，得到产物14.91g，产率为78％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.13(dd,J＝5.0Hz,1.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),6.86(dd,J＝7.3Hz,5.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.40(q,J＝10.8Hz)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-65.50(t,J＝10.8Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ162.62,147.01,140.09,126.02(q,J＝277.3Hz),116.93,113.48(q,J＝2.8Hz),53.86,33.62(q,J＝30.6Hz).
实施例24：
化合物4-(2,2,2-三氟乙基)喹啉的制备
氮气氛围下，在封管中依次加入4-喹啉硼酸(25.95g,150mmol)、无水磷酸钾(42.45g，200mmol)，加入溶剂乙二醇二甲醚(100mL)搅拌均匀后，再依次加入2-氯-1,1,1-三氟乙烷的乙二醇二甲醚溶液(1mol/L,100mL)、2,2′-联吡啶(0.78g，5mmol)和NiBr2(DME)(1.54g，5mmol)，密封后在80℃的油浴中搅拌反应30小时，冷却反应液至室温，用硅藻土砂芯漏斗滤除反应液中的不溶物，少量乙醚冲洗，收集滤液。向滤液中加入600mL水，乙醚萃取水相(400mL×3)，合并有机相，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发回收溶剂，残留物经重结晶纯化后，得到产物17.31g，产率为82％。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.24(s,1H),8.49(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4Hz,6.9Hz,1.2Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),3.79(q,J＝10.4Hz,2H)；19F NMR(470MHz,CDCl3):δ-64.71(t,J＝10.3Hz,3F)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ153.63,145.63,135.21,131.25,128.63,127.63,125.92(q,J＝277.6Hz),122.93,120.48,34.60(q,J＝30.9Hz).
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (9)

1.一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
以三氟乙基源试剂和芳基硼酸Ar-B（OH）2为原料，在镍催化剂和吡啶类配体的催化体系作用下，使用弱碱活化芳基硼酸，在一定温度、反应溶剂和氮气氛围下充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到三氟乙基取代芳环化合物。
2.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述三氟乙基源试剂与芳基硼酸物质的量之比为1：1-2.0；所述镍催化剂与三氟乙基源试剂物质的量之比为1-20.0：100；所述吡啶类配体与三氟乙基源试剂物质的量之比为1-20.0：100；所述弱碱与三氟乙基源试剂物质的量之比为1.5-4.0：1；所述三氟乙基源试剂的物质的量与反应溶剂体积之比为1：1-20 mol·L-1。
3.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述的三氟乙基源试剂为2-碘-1,1,1-三氟乙烷或2-氯-1,1,1-三氟乙烷。
4.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述芳基硼酸试剂Ar-B（OH）2(II)中的Ar为苯基、C1-4的烷基取代苯基、C1-4烷氧基取代苯基、C1-4酰基取代苯基、C1-4烷氧酰基取代苯基、氰基取代苯基、硝基取代苯基、萘基或吡啶基；所述C1-4的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基；所述C1-4的烷氧基为甲氧基、乙氧基或叔丁氧基；所述C1-4的酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基；所述C1-4的烷氧酰基为甲氧酰基、乙氧酰基、丙氧酰基或丁氧酰基。
5.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述的镍催化剂为Ni(cod)2、NiCl2(DME)、NiBr2(DME)和Ni(acac)2中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述吡啶类配体为吡啶、2,2´-联吡啶、4,4´-二甲基-2,2´-联吡啶、4,4´-二叔丁基-2,2´-联吡啶、邻二氮菲和α,α,α-三联吡啶中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述的弱碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氟化铯、氟化钾中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或其混合物。
9.根据权利要求1所述的一种三氟乙基取代芳烃化合物的制备方法，其特征在于所述分离提纯步骤为：反应至终点后，滤除反应液中的不溶物；滤液倒入水中，使用乙醚萃取水相，合并有机相，有机相依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发去除溶剂，残留物经重结晶或用硅胶柱层析分离得到三氟乙基取代芳烃化合物。
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