JPS58189165A - 抗菌剤 - Google Patents
抗菌剤Info
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- JPS58189165A JPS58189165A JP6988783A JP6988783A JPS58189165A JP S58189165 A JPS58189165 A JP S58189165A JP 6988783 A JP6988783 A JP 6988783A JP 6988783 A JP6988783 A JP 6988783A JP S58189165 A JPS58189165 A JP S58189165A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は薬理活性、特に抗菌剤としての活性を4Iする
化合物に関する。 と3 じ1・f1キシキノリンおよびぞれらのある桶の
誘導体は医薬、特にイの抗菌作用の効能J3よび、特に
ダラム陽性菌に対する効能によって使用され(きた。こ
のグラム陽性抗菌活性は、カチオンCLI 2 + 、
Fe2+およびFe3+のいずれかの存在を必要と)る
ことか報告されており、その抗#A活性部分はこの様な
金属カチオンと8−ヒドロキシ1ノリンまたはその誘導
体間ぐ形成される」ンルックスの存在が必要であること
が報告され(いる[アトリーン・アルバート(メチュウ
1ン)毬、セレクティブ・トキシティ、第4版、196
8f4.第331−343頁]。8−ヒドロキシ1ノリ
ンおよびイの誘導体はまた、寄生虫および菌の感染症の
処置に使用されてきた。しかしながら、ある種の経口使
用が寄生虫感染症、例えばア七1ビアシスの処置に使用
されてきたにもかかわらず、この化合物の非経口使用が
血清による不活性化のためにとり止められているため、
通常8−ヒドロキシキノリンおよびその誘導体は局部使
用、例えば皮膚病の処置に限定されていた。さらに抗菌
剤としくのこの化合物の使用は、ダラム陽性菌感染粕の
処置に土として限定されていた。 8 ヒト11−Fシキノリン誘導体の医薬としCの1l
llIlliIに関するこのやや低減した状況、および
ぞれがゲノム陽性菌に対する活性を発現するためにはC
u2+、)e2+またはFeづ(の存在が必要(パある
という報告にもかかわらず、本発明者はある種の8−ヒ
1ζ[」キシキノリン誘導体と鉄または銅以外の特定の
金属との」ンルックメの活性を検−1し、これらの新規
な」ンプレックスがト述の限定’cL L/に抗菌剤と
しCかなり自習であることを見出した。この」ンゾレッ
クスは、相当する無金属8 ヒト[1キシキノリンより
も著しく高い抗菌作用を小すのみならず、ダラム陰性菌
に対してもがなりのレベルの活性を示し、さらにインじ
ボに非軽]]的に投すした時、活性を4している。 したか・ノ(本発明は、5−および7−位の−hまた(
よ両りにハロゲン置換基、および/または21Qにハ1
1ゲン化/ル↓ル基を4−4する8−ヒト[1キシキノ
Qンの環置換誘導体のインジウムとのコンプレックスに
関する。 本発明の好ましいコンルックスは、8−ヒドロキシ4−
ノリン誘導体2分子とインジウム1原子の結合を含む。 このようなコンプレックスにおい−(,31dliのイ
ンジウムカチオンは反応OH−+O−を通しくその誘導
体の各分子の8−ヒドロキシ基から誘導されるアニオン
によって部分的に中和され、コンプレックスを形成する
が、中和を完全にするためには、別の1価の生理学的に
許容し得るアニオンが必要とされる。このようなアニオ
ンは例えば、塩化物イオンのごときハライドイオンであ
ってもよく、あるいは他の生理学的に許容し得るアニA
”ン、例えば、特に該コンプレックスの水溶性を増強し
、メタンスルホン酸、イセチオン酸等のごとき酸から誘
導されるものから選定されるものeあってもよい。本発
明はインジウム:8−ヒト[lギシキノリン誘導体の比
率が1:2以外の」ンゾレツクスを排除するものではな
く、また、l 11 :31と種々の8−ヒドロキシキ
ノリン誘導体との化学−論的反応の分光法的研究ぐは、
種々の他の」ンルックスの溶液中での形成、例えば中性
化を完成ζるための2価の、または2個の1価の生理学
的に許容し得るアニオンを必要とする1:1」ンlレッ
クスの形成を示しくいるが、8−ヒト11キシ1−ノリ
ンそれ自体の場合と比べて1:3」ンlレックス(これ
は、別のiAンの存在なしに中性(・あるという利点を
右づるが)を形成づるのはより困!’1l(−あると思
われる。しかしながら1:2−コンプレックスは一般に
、最も安定な形ぐあると伝じられ(いるが、7−J−ビ
ー8−ヒト■−1シ1ノリン5−スル/I−ン酸とのニ
ーコンプレックスの、1うに帛にそう−(゛あるとは限
らず、例えばこの化合物は1 二2−jンゾレツクスを
形成するであろうが、に5」ンゾレツクスが最も安定な
形のよう(゛ある。したかつC1固体の1:2」ン/レ
ックスまたはlnj+の1モル当罐と8−ヒドロヤシ1
ノリン誘導体の2tル当崩から形成された」ンlレック
スを含む溶液のいずれかを使用することが通帛好ましい
。、 ハト1置換基挨基を含むハ[Jケン類のうらでヨード、
特に塩A基が有用ぐあるが、フッ素および、特に臭4基
も有用ぐある。5.7−ジハロゲン化誘導体または5−
モノハロゲン化誘導体のごとき5−位にお番)るハロゲ
ンIF!/Aはしばしば最も有用である。ハ[」ゲン化
アルキル置換基の場合は、フッ素化基が最も興味深く、
ハロゲン化アルキル基は好ましくは低級アルキル(C+
〜Ca)mであり、例えばハロゲン化メチル基、例えば
トリノルオロメチル基等が好ましい。 8−ヒドロキシキノリン誘導体は、2またはそれ以1の
異なったハロゲン原子を含んでいてもよく、5−および
/または7−ハ[1ゲン置換基および2−ハ[」ゲン化
アルキル置換基を含んでいてもよく、ハ[−lゲン置換
基は一般により好ましい。他のタイプの置換基が5−ま
たは7−位および/または他の環状庚県原子の位置(2
−位を含んでいてもよい)にも存在してよいが、窒素原
子1.:隣接りる置換は通常の形の」ンブレツクスの形
成を阻IFL、その代わりに他の形のコンプレックス、
例えばインジウム=8−ヒドロキシキノリン誘導体の1
;6比の」ンブレツクス(これはより小さいレベルの活
性しか有さない)の形成をもたらすことが1能(゛ある
。この理由から2 置換8 ヒドロキシキノリン誘導体
(この位置に〕10ゲン(E、アル1ル置換基を自づる
ものを含む)は、本発明の目的にと・)(、このような
置換基をhしなし)誘導体に比べ、それはど有用ではな
い。 別の置換基としく1ないしそれ以[のメチルのことき低
級//アルール基、例えば2−メチル基、を含んC゛い
(もよいが、特に有用な基はこの誘導体tこより人さい
水溶性を与えるイオン性のもの(・あるか、この付加置
換基もまた、■−述のごとく活性を減少りると解づべさ
ぐある。このようなイオン性の基(よ、カルボキシル基
およびスルホン酸基等(・あり、どれらは遊離の酸(C
02HおよびSO,]l(>または生理学的に許容・し
得る塩、例えばアル/Jり金属(例えばツートリウム)
またCよノノンL−ウムししくはアンモニウムカチAン
ーぐ形成され/、m塩(′あつ(もよい。塩形成に五つ
(水溶性を^めるだめの他の機会は、コンプレックス中
の各8 ヒl;’ [14シュ1ノリン誘導体分子のヒ
ト[」キシル樋か通常−」ンlレックス形成に影響し、
塩形成における窒素のローン・ベアー・ルクトOンを巻
き込んCコンプレックス形成に悪影響を及ぼすので制限
される。 本発明の典型的なコンプレックスの例は、5−クロ[l
−8〜ヒドロギシキノリン、7−りOD −8−ヒドロ
キシキノリン、5,7−ジクo 、o −8−ヒト[3
キシキノリン、5−クロロ−7−ヨード−8−ヒドロキ
シキノリン、5.7−ジヨードー8−ヒト[]キシキノ
リン、5,7−ジプ0t−8−ヒドロキシキノリン、7
−ブロモ−5−クロ1」−8−ヒドロキシキノリンおよ
び7−ヨード−8−ヒドロキシキノリン5−スルホン酸
のインジウムコンプレックスおよびそれらの生理学的に
許容し得る塩等である。これらの化合物の2−メチル誘
導体、例えば5,7−ジクロo−2−メチル−8−ヒト
01シキノリンのインジウムコンプレックスおよび2
トリノルAOメチルー8−ヒト[]キシ1ノリンおよび
2−メチル基が2−トリフルオロメチル基によって置換
された@述の2−メチル化合物の同族体のインジウムコ
ンプレックスに〕い(も特ka己載Jる。 このコンプレックスは、便宜的には8−ヒト01シキノ
リン誘導体およびその適当なインジウム塩、例えばイン
ジウムハライドおよび特にインジウムハライド、通常は
3水和物、lr+CI!、3 ・31120を相りに溶
解する適当な溶剤中ぐ、適当な比率、例えば塩:誘導体
のモル比に2の割合で反応させることにより調製される
。二]ンルックスが中和を達成するため付加的なアニオ
ンを含む時は、インジウム塩をそれ自体このアニオンと
しく供給し”(ちよいが、所望ならば最初にコンプレッ
クスを形成し)ご後、別のアーオンを入れることも可能
(ある。誘導体とインジウム塩の反応に適し/、:m剤
tよアル−コールおよびケi〜ンのごとき有機溶剤−C
′あり、インツウムク1]リドは有機溶媒に対しかなり
のレベル(・溶解性をhしているので6用(ある21代
わりに水性混合溶媒を使用しくもよく、例えば希塩酸中
のインジウム塩を8−ヒト目−1シ1ノリン誘導体1タ
ノール溶液または8−ヒトL11シ1ノリン誘導体のジ
メチルスルホキシド溶液と混合4る。]ンブレックスを
形成ケるための反応は通常、室温で急速に起こり、例え
ば通常30分で十分て−ある。使用する溶剤、反応試剤
およびその濃度によって、沈澱を反応溶液から生じさせ
(もよい。例えばエタノールまたはジメチルスルホキシ
ド溶液を水で希釈することによって生ずる。 あるいはそれに代えて、溶剤を真空で除去し」ンプレッ
クスを残してもよい。場合によってコンプレックスを結
晶形態で得てもよい。 種々の5−および/または7−ハロゲン化8−ヒドロキ
シキノリンへの合成ルートは、文献に記載されている。 2−トリフルオロメチル−8−ヒドロキシキノリンは、
マーチら、ジャーナル・A)・メfイシナル・ケミスト
91.19フ3年。 11.337−342の方法によって調製しくもよく、
他の2−トリフルオ[1メチル基を含む誘導体を同様の
h法によって調製してもよい。一般に8−ヒト[Jキシ
キノリン銹導体の調製にaする技術に記載されたh法お
よびインジウムコンプレックスの調製に関しく上述した
方法の変形を貢望により使用しくもよく、これらは当業
者にとって明らかKih法である。 ヒ1〜および動物投与のための医薬として使用する本発
明−1ンlレックスの調剤は種々の方法によ〕((jな
っ(よいが、通常生理学的に許容し得る希釈剤またはギ
νすや−の使用を含む。コンプレックスは例えは、非駁
1]投与のため水または油の溶液、懸濁液または」−ン
ルジ」ンとしC適用しくもよく、したかつ(この組成物
シよ好ましくは無菌性および発熱性物質をhざないもの
Cある。このlン/レックスはまた、経口投ちに調剤し
くもよく、より一般的には通常の固形キ1?す)7−物
質、例λは澱粉、−ツクド−ス、デキス1〜リンおよび
7ヅネシウムスブ/レート中に加える。別の調剤は、1
、 )’ Llゾール、外薬、7Jシ1剤および局部処
理の!こめに適当なりリーム、ローシコンまたはドロワ
/’としくもよい。 この組成物は便宜的には単位投与形態、例えば141位
投与暢まlこは単位投与量の倍数もしくは約数偽金む分
割形態に調剤してもよい。しかしながら、投もレベルは
特定のコンプレックスおよび使用される処置の形に従っ
て大幅に変わる。一般的な指釘として特に組織処置に関
するものとしく過当なレジタは1〜20+++o/ka
のレベルで、例えば2゜5あるいは5〜101Mk!I
Iで適当な期間、例えば5〜IOH間毎日投与し、必要
により、休止期間後しばしば繰返4゜しかしながら、あ
る環境においてはこれよりも高い、あるいは低い投与レ
ベルが適当なこともある。 本発明−】ンプレックスを含む組成物は、細菌感染症の
処置に有用である。即ち、このコンプレックスはグラム
陽性菌に対する活性の点で興味があり、特にスタフィロ
コッカスおよびストレプトコッカスに属するものに対し
有効である。スタフィロコッカス・アウレウスおよびス
タフィロコッカス・エビfルミディスに関するインビト
ロ試験では、インジウムコンプレックスの活性が、相当
りる8−ヒドロキシキノリンの金属を有しない誘導体の
それよりも著しく高いレベルの活性を示す。 さらにこのコンプレックスは、ダラム陰性菌、特に嫌気
性−よりも好気性菌、例えば種々のエンテ■バクJす)
lヒ11、例えば1シJ、リビア、クレlシ1う、7’
l LJバクターおよびサルモネラ等に刺しA帛に有
用な活性を示づ。しかしながら、この本発明」ン/レッ
クス、特に特定の」ン/レックス番よこれらのバクテリ
アのある種のものよつC生ずる感染症の処置に他のもの
によるよりも、より有用である。1即ら、例えば・一般
に、クレブシ1ノ・ニウモニ/1、エシエリヒ/・コリ
およびサルモネラ・タイノイメリウムに対する」ンゾレ
ツクスの粘性レベルは、しばしばシュードモナス・71
ルギノ−11に対りるよりも人きいことが解つIこ 、
。 全身的使用に加え(、金属を自しない化合物と責なり、
インジウムコンプレックスが適しくいる非I!11投ら
を含め(、この−1ンブレツク又は局部的な0用、例え
ばグラム陰性−および特にグラムFM悟感染症の処置、
例えば脂漏性皮膚炎の処置のための皮膚への局部使用に
も有用であり、この使用においてもこのインジウムコン
プレックスはそのより^い活性の由に金属を有しない化
合物と比較して、著しい利点をもたらす。先に述べたご
とく、局所投与用調剤はクリーム、ローション等であっ
てよく、局所投与用処方の例は、有形材料、例えばバッ
チ等である。これは体の特定の部分C゛皮膚貼着しでも
よく、それによってこの材料からの放出により、その位
置でインジウムコンプレックスを投与させる。 ダラム陰性菌感染症と特に関連があり、かつ処置を経口
投与によって必要とされる部所に行なう他の用途は、腸
の感染症の処置、例えばイー・」りによって起こる胃腸
炎、チフス熱、ビブ
化合物に関する。 と3 じ1・f1キシキノリンおよびぞれらのある桶の
誘導体は医薬、特にイの抗菌作用の効能J3よび、特に
ダラム陽性菌に対する効能によって使用され(きた。こ
のグラム陽性抗菌活性は、カチオンCLI 2 + 、
Fe2+およびFe3+のいずれかの存在を必要と)る
ことか報告されており、その抗#A活性部分はこの様な
金属カチオンと8−ヒドロキシ1ノリンまたはその誘導
体間ぐ形成される」ンルックスの存在が必要であること
が報告され(いる[アトリーン・アルバート(メチュウ
1ン)毬、セレクティブ・トキシティ、第4版、196
8f4.第331−343頁]。8−ヒドロキシ1ノリ
ンおよびイの誘導体はまた、寄生虫および菌の感染症の
処置に使用されてきた。しかしながら、ある種の経口使
用が寄生虫感染症、例えばア七1ビアシスの処置に使用
されてきたにもかかわらず、この化合物の非経口使用が
血清による不活性化のためにとり止められているため、
通常8−ヒドロキシキノリンおよびその誘導体は局部使
用、例えば皮膚病の処置に限定されていた。さらに抗菌
剤としくのこの化合物の使用は、ダラム陽性菌感染粕の
処置に土として限定されていた。 8 ヒト11−Fシキノリン誘導体の医薬としCの1l
llIlliIに関するこのやや低減した状況、および
ぞれがゲノム陽性菌に対する活性を発現するためにはC
u2+、)e2+またはFeづ(の存在が必要(パある
という報告にもかかわらず、本発明者はある種の8−ヒ
1ζ[」キシキノリン誘導体と鉄または銅以外の特定の
金属との」ンルックメの活性を検−1し、これらの新規
な」ンプレックスがト述の限定’cL L/に抗菌剤と
しCかなり自習であることを見出した。この」ンゾレッ
クスは、相当する無金属8 ヒト[1キシキノリンより
も著しく高い抗菌作用を小すのみならず、ダラム陰性菌
に対してもがなりのレベルの活性を示し、さらにインじ
ボに非軽]]的に投すした時、活性を4している。 したか・ノ(本発明は、5−および7−位の−hまた(
よ両りにハロゲン置換基、および/または21Qにハ1
1ゲン化/ル↓ル基を4−4する8−ヒト[1キシキノ
Qンの環置換誘導体のインジウムとのコンプレックスに
関する。 本発明の好ましいコンルックスは、8−ヒドロキシ4−
ノリン誘導体2分子とインジウム1原子の結合を含む。 このようなコンプレックスにおい−(,31dliのイ
ンジウムカチオンは反応OH−+O−を通しくその誘導
体の各分子の8−ヒドロキシ基から誘導されるアニオン
によって部分的に中和され、コンプレックスを形成する
が、中和を完全にするためには、別の1価の生理学的に
許容し得るアニオンが必要とされる。このようなアニオ
ンは例えば、塩化物イオンのごときハライドイオンであ
ってもよく、あるいは他の生理学的に許容し得るアニA
”ン、例えば、特に該コンプレックスの水溶性を増強し
、メタンスルホン酸、イセチオン酸等のごとき酸から誘
導されるものから選定されるものeあってもよい。本発
明はインジウム:8−ヒト[lギシキノリン誘導体の比
率が1:2以外の」ンゾレツクスを排除するものではな
く、また、l 11 :31と種々の8−ヒドロキシキ
ノリン誘導体との化学−論的反応の分光法的研究ぐは、
種々の他の」ンルックスの溶液中での形成、例えば中性
化を完成ζるための2価の、または2個の1価の生理学
的に許容し得るアニオンを必要とする1:1」ンlレッ
クスの形成を示しくいるが、8−ヒト11キシ1−ノリ
ンそれ自体の場合と比べて1:3」ンlレックス(これ
は、別のiAンの存在なしに中性(・あるという利点を
右づるが)を形成づるのはより困!’1l(−あると思
われる。しかしながら1:2−コンプレックスは一般に
、最も安定な形ぐあると伝じられ(いるが、7−J−ビ
ー8−ヒト■−1シ1ノリン5−スル/I−ン酸とのニ
ーコンプレックスの、1うに帛にそう−(゛あるとは限
らず、例えばこの化合物は1 二2−jンゾレツクスを
形成するであろうが、に5」ンゾレツクスが最も安定な
形のよう(゛ある。したかつC1固体の1:2」ン/レ
ックスまたはlnj+の1モル当罐と8−ヒドロヤシ1
ノリン誘導体の2tル当崩から形成された」ンlレック
スを含む溶液のいずれかを使用することが通帛好ましい
。、 ハト1置換基挨基を含むハ[Jケン類のうらでヨード、
特に塩A基が有用ぐあるが、フッ素および、特に臭4基
も有用ぐある。5.7−ジハロゲン化誘導体または5−
モノハロゲン化誘導体のごとき5−位にお番)るハロゲ
ンIF!/Aはしばしば最も有用である。ハ[」ゲン化
アルキル置換基の場合は、フッ素化基が最も興味深く、
ハロゲン化アルキル基は好ましくは低級アルキル(C+
〜Ca)mであり、例えばハロゲン化メチル基、例えば
トリノルオロメチル基等が好ましい。 8−ヒドロキシキノリン誘導体は、2またはそれ以1の
異なったハロゲン原子を含んでいてもよく、5−および
/または7−ハ[1ゲン置換基および2−ハ[」ゲン化
アルキル置換基を含んでいてもよく、ハ[−lゲン置換
基は一般により好ましい。他のタイプの置換基が5−ま
たは7−位および/または他の環状庚県原子の位置(2
−位を含んでいてもよい)にも存在してよいが、窒素原
子1.:隣接りる置換は通常の形の」ンブレツクスの形
成を阻IFL、その代わりに他の形のコンプレックス、
例えばインジウム=8−ヒドロキシキノリン誘導体の1
;6比の」ンブレツクス(これはより小さいレベルの活
性しか有さない)の形成をもたらすことが1能(゛ある
。この理由から2 置換8 ヒドロキシキノリン誘導体
(この位置に〕10ゲン(E、アル1ル置換基を自づる
ものを含む)は、本発明の目的にと・)(、このような
置換基をhしなし)誘導体に比べ、それはど有用ではな
い。 別の置換基としく1ないしそれ以[のメチルのことき低
級//アルール基、例えば2−メチル基、を含んC゛い
(もよいが、特に有用な基はこの誘導体tこより人さい
水溶性を与えるイオン性のもの(・あるか、この付加置
換基もまた、■−述のごとく活性を減少りると解づべさ
ぐある。このようなイオン性の基(よ、カルボキシル基
およびスルホン酸基等(・あり、どれらは遊離の酸(C
02HおよびSO,]l(>または生理学的に許容・し
得る塩、例えばアル/Jり金属(例えばツートリウム)
またCよノノンL−ウムししくはアンモニウムカチAン
ーぐ形成され/、m塩(′あつ(もよい。塩形成に五つ
(水溶性を^めるだめの他の機会は、コンプレックス中
の各8 ヒl;’ [14シュ1ノリン誘導体分子のヒ
ト[」キシル樋か通常−」ンlレックス形成に影響し、
塩形成における窒素のローン・ベアー・ルクトOンを巻
き込んCコンプレックス形成に悪影響を及ぼすので制限
される。 本発明の典型的なコンプレックスの例は、5−クロ[l
−8〜ヒドロギシキノリン、7−りOD −8−ヒドロ
キシキノリン、5,7−ジクo 、o −8−ヒト[3
キシキノリン、5−クロロ−7−ヨード−8−ヒドロキ
シキノリン、5.7−ジヨードー8−ヒト[]キシキノ
リン、5,7−ジプ0t−8−ヒドロキシキノリン、7
−ブロモ−5−クロ1」−8−ヒドロキシキノリンおよ
び7−ヨード−8−ヒドロキシキノリン5−スルホン酸
のインジウムコンプレックスおよびそれらの生理学的に
許容し得る塩等である。これらの化合物の2−メチル誘
導体、例えば5,7−ジクロo−2−メチル−8−ヒト
01シキノリンのインジウムコンプレックスおよび2
トリノルAOメチルー8−ヒト[]キシ1ノリンおよび
2−メチル基が2−トリフルオロメチル基によって置換
された@述の2−メチル化合物の同族体のインジウムコ
ンプレックスに〕い(も特ka己載Jる。 このコンプレックスは、便宜的には8−ヒト01シキノ
リン誘導体およびその適当なインジウム塩、例えばイン
ジウムハライドおよび特にインジウムハライド、通常は
3水和物、lr+CI!、3 ・31120を相りに溶
解する適当な溶剤中ぐ、適当な比率、例えば塩:誘導体
のモル比に2の割合で反応させることにより調製される
。二]ンルックスが中和を達成するため付加的なアニオ
ンを含む時は、インジウム塩をそれ自体このアニオンと
しく供給し”(ちよいが、所望ならば最初にコンプレッ
クスを形成し)ご後、別のアーオンを入れることも可能
(ある。誘導体とインジウム塩の反応に適し/、:m剤
tよアル−コールおよびケi〜ンのごとき有機溶剤−C
′あり、インツウムク1]リドは有機溶媒に対しかなり
のレベル(・溶解性をhしているので6用(ある21代
わりに水性混合溶媒を使用しくもよく、例えば希塩酸中
のインジウム塩を8−ヒト目−1シ1ノリン誘導体1タ
ノール溶液または8−ヒトL11シ1ノリン誘導体のジ
メチルスルホキシド溶液と混合4る。]ンブレックスを
形成ケるための反応は通常、室温で急速に起こり、例え
ば通常30分で十分て−ある。使用する溶剤、反応試剤
およびその濃度によって、沈澱を反応溶液から生じさせ
(もよい。例えばエタノールまたはジメチルスルホキシ
ド溶液を水で希釈することによって生ずる。 あるいはそれに代えて、溶剤を真空で除去し」ンプレッ
クスを残してもよい。場合によってコンプレックスを結
晶形態で得てもよい。 種々の5−および/または7−ハロゲン化8−ヒドロキ
シキノリンへの合成ルートは、文献に記載されている。 2−トリフルオロメチル−8−ヒドロキシキノリンは、
マーチら、ジャーナル・A)・メfイシナル・ケミスト
91.19フ3年。 11.337−342の方法によって調製しくもよく、
他の2−トリフルオ[1メチル基を含む誘導体を同様の
h法によって調製してもよい。一般に8−ヒト[Jキシ
キノリン銹導体の調製にaする技術に記載されたh法お
よびインジウムコンプレックスの調製に関しく上述した
方法の変形を貢望により使用しくもよく、これらは当業
者にとって明らかKih法である。 ヒ1〜および動物投与のための医薬として使用する本発
明−1ンlレックスの調剤は種々の方法によ〕((jな
っ(よいが、通常生理学的に許容し得る希釈剤またはギ
νすや−の使用を含む。コンプレックスは例えは、非駁
1]投与のため水または油の溶液、懸濁液または」−ン
ルジ」ンとしC適用しくもよく、したかつ(この組成物
シよ好ましくは無菌性および発熱性物質をhざないもの
Cある。このlン/レックスはまた、経口投ちに調剤し
くもよく、より一般的には通常の固形キ1?す)7−物
質、例λは澱粉、−ツクド−ス、デキス1〜リンおよび
7ヅネシウムスブ/レート中に加える。別の調剤は、1
、 )’ Llゾール、外薬、7Jシ1剤および局部処
理の!こめに適当なりリーム、ローシコンまたはドロワ
/’としくもよい。 この組成物は便宜的には単位投与形態、例えば141位
投与暢まlこは単位投与量の倍数もしくは約数偽金む分
割形態に調剤してもよい。しかしながら、投もレベルは
特定のコンプレックスおよび使用される処置の形に従っ
て大幅に変わる。一般的な指釘として特に組織処置に関
するものとしく過当なレジタは1〜20+++o/ka
のレベルで、例えば2゜5あるいは5〜101Mk!I
Iで適当な期間、例えば5〜IOH間毎日投与し、必要
により、休止期間後しばしば繰返4゜しかしながら、あ
る環境においてはこれよりも高い、あるいは低い投与レ
ベルが適当なこともある。 本発明−】ンプレックスを含む組成物は、細菌感染症の
処置に有用である。即ち、このコンプレックスはグラム
陽性菌に対する活性の点で興味があり、特にスタフィロ
コッカスおよびストレプトコッカスに属するものに対し
有効である。スタフィロコッカス・アウレウスおよびス
タフィロコッカス・エビfルミディスに関するインビト
ロ試験では、インジウムコンプレックスの活性が、相当
りる8−ヒドロキシキノリンの金属を有しない誘導体の
それよりも著しく高いレベルの活性を示す。 さらにこのコンプレックスは、ダラム陰性菌、特に嫌気
性−よりも好気性菌、例えば種々のエンテ■バクJす)
lヒ11、例えば1シJ、リビア、クレlシ1う、7’
l LJバクターおよびサルモネラ等に刺しA帛に有
用な活性を示づ。しかしながら、この本発明」ン/レッ
クス、特に特定の」ン/レックス番よこれらのバクテリ
アのある種のものよつC生ずる感染症の処置に他のもの
によるよりも、より有用である。1即ら、例えば・一般
に、クレブシ1ノ・ニウモニ/1、エシエリヒ/・コリ
およびサルモネラ・タイノイメリウムに対する」ンゾレ
ツクスの粘性レベルは、しばしばシュードモナス・71
ルギノ−11に対りるよりも人きいことが解つIこ 、
。 全身的使用に加え(、金属を自しない化合物と責なり、
インジウムコンプレックスが適しくいる非I!11投ら
を含め(、この−1ンブレツク又は局部的な0用、例え
ばグラム陰性−および特にグラムFM悟感染症の処置、
例えば脂漏性皮膚炎の処置のための皮膚への局部使用に
も有用であり、この使用においてもこのインジウムコン
プレックスはそのより^い活性の由に金属を有しない化
合物と比較して、著しい利点をもたらす。先に述べたご
とく、局所投与用調剤はクリーム、ローション等であっ
てよく、局所投与用処方の例は、有形材料、例えばバッ
チ等である。これは体の特定の部分C゛皮膚貼着しでも
よく、それによってこの材料からの放出により、その位
置でインジウムコンプレックスを投与させる。 ダラム陰性菌感染症と特に関連があり、かつ処置を経口
投与によって必要とされる部所に行なう他の用途は、腸
の感染症の処置、例えばイー・」りによって起こる胃腸
炎、チフス熱、ビブ
【」オ・」レラによっ(起こるコレ
ラおよびシゲラによっ−(起こる赤痢等の処置である。 本発明化合物は細菌感染症の処置に特に興味深いが、爽
菌および、特に寄生虫感染の処置にも有用であり、これ
らは細菌感染症の処置に対してI述したのとほぼ同様の
方法によって使用される。 本発明を以上の実施例によって説明する。 1: インジ ムコンプレックスの 製1:2」ンIレ
ックスをIna+と8−ヒト0キシ1ノリン誘導体:5
−クロロ−8−ヒドロキシキノリン:5.フージクロ【
」−8−ヒト0キシtノリン;5−り〔」ロー7−ヨー
ド−8−ヒドロキシキノリン;および5,7−ジニ1−
ビー8−ヒト(]4シキノリンとから調製する。それぞ
れの場合におい(塩化インジウム3水和物(In Cl
−3・ こ3 ト12 0:0. 137Q
、 0. 51 、 lot )
と1m、matの8 じド【]キシ4ノリン誘導
体をジメチルスル小シイド(20戴)に−緒に溶解し、
」レゾレックス0.51M溶液を得る。」2弟2の8−
じドL1キシキノリン誘導体の化学式を以上に小4: 塩化インジウム3水和物(1,37a 、 5.0m
、 mol )および5.7−ジクロロ−8−ヒトL】
キシキノリン(2,14g、101101O)をエタノ
ール(200戴)中に一緒に溶解し、この溶液をロータ
リー・エバポレーター上ぐ濃縮し乾燥する。得られた黄
色ガラス状物質を生麺の1タノール中に溶解し、次いで
水を注意深く加えることにより、1月払品し、実施例1
に示した#I造式をhする5、7−ジクロロ−8−ヒト
Oキシキノリンインジウム」ンプレツクスを得る。得ら
れた−」ンブレックスは光沢のある黄色粉末であり、融
点は340℃以上であった。このコンプレックスは水に
あまり溶解しないが、広範囲の有機溶剤に容器に溶解す
る。 種々のインジウム」ンプレックスの溶液につい一〇スタ
ノイロコツカス・アラ・レウス(ヒトの単離物)、土シ
1リヒア・」す(018:col v” )およびクレ
ブシェラ・ニウモニアエに対する最少抑制濃1t(MI
C)を測定するために種々の実験を(Jない、これらを
相当する金属を含まない化合物のMIC鎮と比較した。 このニコンゾレックスは実施例1に記載の溶液中Cgj
A製しlJo但し、7−」−ト“ 8 ヒドロキシキノ
リン5−スルボン酸の1ンゾレツクスの場合には、金属
を含まない化合物の5七ル当−を塩化インジウム3水和
物と反応さU、そのfd’aを水C調製した。金属を含
まない化合物の?d液を相当づるー」ンゾレックスにつ
い(使用しIこのと)0]じ溶剤中で・調製した。 使用培地は、1へリゾチカーぜ・ソイ・11」スと庚醒
水系ノ1−リウム6%W/V水溶液の9:1混合物から
成る。培地は1戯当り約104供試菌をバルク接種し、
5.0かアリクA−トを殺菌した2 (3rm 容器中
に分散し、これに試験溶液0.052dを加えN +1
この試験溶液はインジウムニ」ンルツクスまたは金属を
含まない化合物の原溶液から希釈により(得られたもの
であり、μM1度の適当な範囲にした。コントロール試
料は試験溶液を加えflあるいは試験溶液の溶剤のみを
加えC調製した。1 容器をロータリーシェーカー上で、空気中5%G O2
の雰囲気下ぐ37℃で18時間イン李ユベートした(炭
酸水素ナトリウムとCO2を除くと、より高いM2O値
が得られた)。各試験化合物に対して種々のII痘の試
料を検討し、生育が認められない最も低い化合物濃度を
測定した。このようにして得られたMIC値を表−1に
示す。表−1の結果からインジウムコンプレックスは金
属を右しない化合物と比べて低いMIC値を有すること
が解る(−jント[j−ルは溶剤が菌の生育に明らかな
影響を有さないことを示している)。 1ス・アウレウスに関しC1スタフイ[」コツカス・1
ビfルミス(ヒトからの単離物)に関しては一般的に同
じような結采が得られた。 5.7 ジクロロ−8−ヒドロキシキノリンのインジウ
ム」ンルックスと金属を含まない化合物のイー・i”1
1J (018、C01v+)、ケイ・ニラ七ニア丁お
よびニス・アウレウス(ヒトからの単11に対するイン
ビボの活性を比較するための試験を1)なった。投与溶
液を以上の通り′m製、した: (1)b、7−ジクロロ−8−ヒト【」キシ4−ノリン
2当鰻を15mM InCj13−3H20グリセロ
一ル1%v/v含有エタノール溶液中に溶解した。この
溶液の1.0厭アリクオートを滅菌1ニバーリル・−」
ンテブーを用い、貞空で・乾燥し、得られた残漬を炭酸
水素Jトリウム1曵W/V含自殺1i1i10.15M
塩化ナトリウム水溶液の15戴C処理し、この同形物を
ソニクーションで分散しI、。最終的な調剤の0.2戴
投与は、25aのマウス中、・I 、 6 mQ/’
k(lの投りに相当する。 (2)3)、7 ジク[−11,I −8−ヒドロキ
シキノリン6.41111をジメチルスルホキシド0.
05zdを添加し−C湿潤し、この湿潤物質に炭酸水素
ノトリウム1%W ′vを含む殺菌した塩化ナトリウム
0.15M水溶液15広を加え、次いで゛この固形物を
ソーゲージ」ンによって分散した。最終調剤の0.2戯
投与は、25(lの7ウスにJ3い(3゜4B・kりの
投!]に引当する。 23・・25(lのオスまたはメスのバークス(par
ks) マウス5 VL!のグループをイー・コリ8゜
0X10iう、ケイ・ニラ七ニア土3.5X105、お
よびニス・アウレウス7.0X10Bの1つを腹腔内?
1射することによって感染させた。それぞれの/l v
JJt、未0.15M塩化ノトリウム水溶液中、10%
v、’vのトリブチカーぜ・ソイ・10ス0゜2112
中に分散されたものぐあり、マウスの3グルーlGよぞ
れぞれの生物によって感染しIこ。ぞれそれの生物に対
し、感染マウスの3グループの1つをインジウムコンプ
レックスの懸濁液0.2dL’腹腔内圧射することによ
り処置し、一方第2のグルー1は、同様に金属を含有し
ない化合物の懸濁液0.2版で同様にして処理した。こ
の処理はイー・」り感染の場合は、1日当り2回で11
]、ケイ・ニラ七ニアエ感染の場合には、1日当り2回
(−4F−1および1ス・アウレウス感染の場合は、1
日当り2回℃2日間行なった。夫々の場合においC,マ
ウスの第3のグループは処理しなかった。 7日月で゛死亡した数およびグループ中の化C率を表−
2に承り。表−2中、それぞれの場合におい(インジウ
ムコンプレックスは、金属を含有しない化合物よりも非
常に高い抗菌性効果を示づことが理解される。
ラおよびシゲラによっ−(起こる赤痢等の処置である。 本発明化合物は細菌感染症の処置に特に興味深いが、爽
菌および、特に寄生虫感染の処置にも有用であり、これ
らは細菌感染症の処置に対してI述したのとほぼ同様の
方法によって使用される。 本発明を以上の実施例によって説明する。 1: インジ ムコンプレックスの 製1:2」ンIレ
ックスをIna+と8−ヒト0キシ1ノリン誘導体:5
−クロロ−8−ヒドロキシキノリン:5.フージクロ【
」−8−ヒト0キシtノリン;5−り〔」ロー7−ヨー
ド−8−ヒドロキシキノリン;および5,7−ジニ1−
ビー8−ヒト(]4シキノリンとから調製する。それぞ
れの場合におい(塩化インジウム3水和物(In Cl
−3・ こ3 ト12 0:0. 137Q
、 0. 51 、 lot )
と1m、matの8 じド【]キシ4ノリン誘導
体をジメチルスル小シイド(20戴)に−緒に溶解し、
」レゾレックス0.51M溶液を得る。」2弟2の8−
じドL1キシキノリン誘導体の化学式を以上に小4: 塩化インジウム3水和物(1,37a 、 5.0m
、 mol )および5.7−ジクロロ−8−ヒトL】
キシキノリン(2,14g、101101O)をエタノ
ール(200戴)中に一緒に溶解し、この溶液をロータ
リー・エバポレーター上ぐ濃縮し乾燥する。得られた黄
色ガラス状物質を生麺の1タノール中に溶解し、次いで
水を注意深く加えることにより、1月払品し、実施例1
に示した#I造式をhする5、7−ジクロロ−8−ヒト
Oキシキノリンインジウム」ンプレツクスを得る。得ら
れた−」ンブレックスは光沢のある黄色粉末であり、融
点は340℃以上であった。このコンプレックスは水に
あまり溶解しないが、広範囲の有機溶剤に容器に溶解す
る。 種々のインジウム」ンプレックスの溶液につい一〇スタ
ノイロコツカス・アラ・レウス(ヒトの単離物)、土シ
1リヒア・」す(018:col v” )およびクレ
ブシェラ・ニウモニアエに対する最少抑制濃1t(MI
C)を測定するために種々の実験を(Jない、これらを
相当する金属を含まない化合物のMIC鎮と比較した。 このニコンゾレックスは実施例1に記載の溶液中Cgj
A製しlJo但し、7−」−ト“ 8 ヒドロキシキノ
リン5−スルボン酸の1ンゾレツクスの場合には、金属
を含まない化合物の5七ル当−を塩化インジウム3水和
物と反応さU、そのfd’aを水C調製した。金属を含
まない化合物の?d液を相当づるー」ンゾレックスにつ
い(使用しIこのと)0]じ溶剤中で・調製した。 使用培地は、1へリゾチカーぜ・ソイ・11」スと庚醒
水系ノ1−リウム6%W/V水溶液の9:1混合物から
成る。培地は1戯当り約104供試菌をバルク接種し、
5.0かアリクA−トを殺菌した2 (3rm 容器中
に分散し、これに試験溶液0.052dを加えN +1
この試験溶液はインジウムニ」ンルツクスまたは金属を
含まない化合物の原溶液から希釈により(得られたもの
であり、μM1度の適当な範囲にした。コントロール試
料は試験溶液を加えflあるいは試験溶液の溶剤のみを
加えC調製した。1 容器をロータリーシェーカー上で、空気中5%G O2
の雰囲気下ぐ37℃で18時間イン李ユベートした(炭
酸水素ナトリウムとCO2を除くと、より高いM2O値
が得られた)。各試験化合物に対して種々のII痘の試
料を検討し、生育が認められない最も低い化合物濃度を
測定した。このようにして得られたMIC値を表−1に
示す。表−1の結果からインジウムコンプレックスは金
属を右しない化合物と比べて低いMIC値を有すること
が解る(−jント[j−ルは溶剤が菌の生育に明らかな
影響を有さないことを示している)。 1ス・アウレウスに関しC1スタフイ[」コツカス・1
ビfルミス(ヒトからの単離物)に関しては一般的に同
じような結采が得られた。 5.7 ジクロロ−8−ヒドロキシキノリンのインジウ
ム」ンルックスと金属を含まない化合物のイー・i”1
1J (018、C01v+)、ケイ・ニラ七ニア丁お
よびニス・アウレウス(ヒトからの単11に対するイン
ビボの活性を比較するための試験を1)なった。投与溶
液を以上の通り′m製、した: (1)b、7−ジクロロ−8−ヒト【」キシ4−ノリン
2当鰻を15mM InCj13−3H20グリセロ
一ル1%v/v含有エタノール溶液中に溶解した。この
溶液の1.0厭アリクオートを滅菌1ニバーリル・−」
ンテブーを用い、貞空で・乾燥し、得られた残漬を炭酸
水素Jトリウム1曵W/V含自殺1i1i10.15M
塩化ナトリウム水溶液の15戴C処理し、この同形物を
ソニクーションで分散しI、。最終的な調剤の0.2戴
投与は、25aのマウス中、・I 、 6 mQ/’
k(lの投りに相当する。 (2)3)、7 ジク[−11,I −8−ヒドロキ
シキノリン6.41111をジメチルスルホキシド0.
05zdを添加し−C湿潤し、この湿潤物質に炭酸水素
ノトリウム1%W ′vを含む殺菌した塩化ナトリウム
0.15M水溶液15広を加え、次いで゛この固形物を
ソーゲージ」ンによって分散した。最終調剤の0.2戯
投与は、25(lの7ウスにJ3い(3゜4B・kりの
投!]に引当する。 23・・25(lのオスまたはメスのバークス(par
ks) マウス5 VL!のグループをイー・コリ8゜
0X10iう、ケイ・ニラ七ニア土3.5X105、お
よびニス・アウレウス7.0X10Bの1つを腹腔内?
1射することによって感染させた。それぞれの/l v
JJt、未0.15M塩化ノトリウム水溶液中、10%
v、’vのトリブチカーぜ・ソイ・10ス0゜2112
中に分散されたものぐあり、マウスの3グルーlGよぞ
れぞれの生物によって感染しIこ。ぞれそれの生物に対
し、感染マウスの3グループの1つをインジウムコンプ
レックスの懸濁液0.2dL’腹腔内圧射することによ
り処置し、一方第2のグルー1は、同様に金属を含有し
ない化合物の懸濁液0.2版で同様にして処理した。こ
の処理はイー・」り感染の場合は、1日当り2回で11
]、ケイ・ニラ七ニアエ感染の場合には、1日当り2回
(−4F−1および1ス・アウレウス感染の場合は、1
日当り2回℃2日間行なった。夫々の場合においC,マ
ウスの第3のグループは処理しなかった。 7日月で゛死亡した数およびグループ中の化C率を表−
2に承り。表−2中、それぞれの場合におい(インジウ
ムコンプレックスは、金属を含有しない化合物よりも非
常に高い抗菌性効果を示づことが理解される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、5−および7−位の一方または両方にハロゲン置換
量、および/または2−位にハロゲン化アルキル置換基
を有する8−ヒドロキシキノリンの環置換誘導体のイン
ジウムコンプレックス。 2、5−および7−位の一方または両方にハロゲン置換
基を有する8−ヒドロキシキノリンの環置換誘導体のイ
ンジウムコンプレックス。 3、5−位と7−位の一方または両方にハロゲン置換基
を有し、かつ該置換基が塩素、沃素および臭素から選ば
れたものである第2項記載のコンプレックス。 4、8−ヒドロキシキノリン誘導体が5−および/また
は7−位にのみ置換されている第3項記載の−Jコンプ
レックス 5、8−ヒドロキシキノリン誘導体が5−クロ「」−8
−ヒト【」キシ4−ノリン、7−り0ロー8ヒト[1−
iシ:4ノリン、5,7 ジクop −8−ヒドロキシ
キノリン、5−り【、+ n−7−=ヨードー8 ヒト
【11シ4ノリン、5,7−ジョービー8ヒト【」4シ
キノリン、5.7−ジ10モー8−ヒト[1,キシ4ノ
リン、7−ブLJL−5−クロ1]−8ヒ1−〔」キシ
キノリン、および7−3−ビー8ヒト11 、、%シキ
ノリン5−スルホン酸およびぞれらの生理学的に許容し
得る塩から選ばれた第4項記載の」コンプレックス。 6、 ノツ素化低級アルギル置換基を2−位に有づる
第1項記載の」ンIレックス。 7、 トリノルオロメチル置換基を2−位にもする第
1項記載の:]コンプレックス 8、8 ヒト[」キシキノリン誘導体が2−トリノルA
L1メJル 8−ヒドロキシキノリンぐある第7項記載
の]ンIレックス。 9、 lnJ’:8−ヒト0.1シ一1ノリン誘導体
をtル比1:2の割合で含む中性:lンlレックスぐあ
る第116〜第8項いずれかに記載の二]ンIレックス
。 10、5−クロロ−7−ヨード−8−ヒト【−」キシキ
ノリン、5.7−ジプロモー8−ヒドロキシキノリン、
5.7−ジヨードー8−ヒドロキシキノリンまたは7−
ヨード−8−ヒト[Jキシキノリン5−スルボン酸の1
:2インジウムコンプレツクスである第9項記載のコン
プレックス。 11、 5.7−ジクロロ−8〜ヒドロキシキノリンの
1:2インジウムコンプレツクスである第9項記載の」
ンプレックス。 12、5−および7−位の一方または両りにハロゲン置
換基、および/または2−位にハロゲン化アル4−ル置
換基を有する8−ヒドロキシキノリンの環置換誘導体を
Ina+イオン類と反応させることを特徴とする該誘導
体のインジウムコンプレックスの製造方法。 13 、 l n a+イオン類がインジウムトリ
ハライドによって供給される第12項記載の方法。 14、5−と7−位の一方または一方にハロゲン置換基
、および/または2−位にハロゲン化アル1ル置換基を
有づる8−ヒドロキシキノリンの環mMkx導体のイン
ジウム=」ンゾレックスと1理学的に許容し得る希釈剤
または4−11リヤーを含む医薬組成物、。 15、 局部処置に適した形態にした第141n記載の
医薬組成物。 ′16. 軟^またはシt/ンゾー(・ある第15項記
載の医薬用組成物。 17、 皮膚へのltI[用に作られ、かつインジウム
−]ンノルツクスを組み込んだ第15項記載の医薬用組
成物、。 18、 細菌感染症の処置に使用づる、5−および7−
f☆の−hまたは両りにハ[」ゲン置換基、J3よひ、
ま/Jは2−位にハロゲン化フルキル置換kl−4する
8 じドUキシキノリンの環置換誘導1本のインシ・シ
ムとの二1ンプレックス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8211680 | 1982-04-22 | ||
GB8211680 | 1982-04-22 | ||
GB8226157 | 1982-09-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58189165A true JPS58189165A (ja) | 1983-11-04 |
JPH049784B2 JPH049784B2 (ja) | 1992-02-21 |
Family
ID=10529868
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6988783A Granted JPS58189165A (ja) | 1982-04-22 | 1983-04-19 | 抗菌剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58189165A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006504646A (ja) * | 2002-07-16 | 2006-02-09 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 8−ヒドロキシキノリン誘導体 |
-
1983
- 1983-04-19 JP JP6988783A patent/JPS58189165A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006504646A (ja) * | 2002-07-16 | 2006-02-09 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 8−ヒドロキシキノリン誘導体 |
JP4694834B2 (ja) * | 2002-07-16 | 2011-06-08 | プラナ バイオテクノロジー リミティッド | 8−ヒドロキシキノリン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH049784B2 (ja) | 1992-02-21 |
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